CN103073519A - 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法 - Google Patents

一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103073519A
CN103073519A CN2012105896172A CN201210589617A CN103073519A CN 103073519 A CN103073519 A CN 103073519A CN 2012105896172 A CN2012105896172 A CN 2012105896172A CN 201210589617 A CN201210589617 A CN 201210589617A CN 103073519 A CN103073519 A CN 103073519A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
dexpramipexole
hydrochloride
tetrahydro benzothiazol
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012105896172A
Other languages
English (en)
Inventor
闫起强
郭夏
宋雪梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd filed Critical Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority to CN2012105896172A priority Critical patent/CN103073519A/zh
Publication of CN103073519A publication Critical patent/CN103073519A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，有机溶剂中将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。

Description

一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及制备右旋普拉克索盐酸盐(式I)的制备方法。
Figure BSA00000833777800011
背景技术
盐酸普拉克索(左旋)是德国勃林格殷格翰公司研制的抗帕金森症药物，1997年首次在美国上市，2007年在我国上市其片剂。右旋普拉克索，英文名为dexpramipexole，为盐酸普拉克索(左旋)的光学异构体，其药用效能早期未引起重视，近些年发现其在治疗运动神经元疾病领域有一定的疗效，逐渐引起人们的注意。目前右旋普拉克索的制备方法主要是通过拆分试剂从消旋的普拉克索中拆分出右旋普拉克索，代表文献是WO201110959，EP1884514和WO201002214。以上拆分方法存在反应条件苛刻，产品光学活性低和反应收率低的缺点，实际上并不适用。在CN1834092中，提出一种制备盐酸普拉克索(左旋)的方法，即在氮气保护下和四氢呋喃中，用NaBH4和BF3组合还原剂将2-氨基-6S-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，所得的2-氨基-6S-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐，我们借鉴以上合成方法，设计了以下合成右旋普拉克索的路线：
Figure BSA00000833777800021
即在有机溶剂中和惰性气体保护下，一定反应温度下，使用还原剂将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，分离出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。该方法具有原料简单易得，反应条件温和，易于控制，产品收率高的特点。
发明内容
本发明提供一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法，其步骤在于，在有机溶剂和惰性气体保护下，一定的反应温度下，使用还原剂将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，分离出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。
Figure BSA00000833777800022
所述的有机溶剂包括四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环，其中优选四氢呋喃。所述惰性气体为氮气和氩气，优选氮气。所述反应温度在-40-100℃之间，其中优选25℃。所使用的催化剂为KBH4和BF3组合物，NaBH4和BF3组合物，KBH4和ZnCl2组合物和氢化铝锂，其中优选NaBH4和BF3组合物。2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐，其特征在于将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶用有机溶剂中，通入HCl气或加入HCl水溶液，分离，纯化得到右旋普拉克索盐酸盐。其中所用的有机溶剂包括C1-C10液体醇和液体酮，优选甲醇和丙酮。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
在氮气保护下，将0.75gNaBH4和200mL无水THF加入到500ml三口瓶中，室温搅拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后加入100mL5摩尔/升的BF3乙醚溶液，滴毕，在室温下反应7小时，反应结束，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
实施例2：
在氮气保护下，将0.6gKBH4和300mL无水THF加入到500ml三口瓶中，室温搅拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后加入100mL5摩尔/升的BF3乙醚溶液，滴毕，在室温下反应9小时，反应结束，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
实施例3：
在氮气保护下，将0.8gKBH4和200mLDMF加入到500ml三口瓶中，室温搅拌下，加入0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后加入0.5g氯化锌，加完，在室温下反应14小时，反应结束，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
实施例4：
在500ml三口瓶中，加入4g氢化铝锂和100ml四氢呋喃，室温搅拌30分钟，三次换气，充入氮气保护反应体系，降温，在0-5℃，缓缓滴加0.05mol2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的100ml四氢呋喃溶液，滴毕，在0-5℃下反应7小时，待原料反应完，后处理得到2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
实施例5：
在100ml三口瓶中，加入3g以上方法制得得2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和50ml甲醇，室温搅拌30分钟，往反应体系中通入氯化氢气体30分钟，通毕，室温搅拌15小时，析出的固体抽滤，用少量甲醇洗，干燥，得到右旋普拉克索盐酸盐。
实施例6：
在100ml三口瓶中，加入3g以上方法得到的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和60ml丙酮，室温搅拌30分钟，往反应体系中加入1ml浓盐酸，室温搅拌15小时，析出的固体抽滤，用少量丙酮洗，干燥，得到右旋普拉克索盐酸盐。

Claims (10)

1.一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法，其特征在于：在有机溶剂中和惰性气体保护下，使用还原剂将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑还原成2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，分离出的2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐。
Figure FSA00000833777700011
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：有机溶剂选自四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六环中的一种或几种的混合溶剂。
3.根基权利要求2的方法，其特征在于：有机溶剂优选四氢呋喃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于：惰性气体优选氮气。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：反应温度在-40-100℃。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于：反应温度优选25℃。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所使用的催化剂为KBH4和BF3组合物，NaBH4和BF3组合物，KBH4和ZnCl2组合物，氢化铝锂，优选NaBH4和BF3组合物。
9.根据权利要求1的方法，2-氨基-6R-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触得到右旋普拉克索盐酸盐，其特征在于将2-氨基-6R-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于有机溶剂中，通入HCl气或加入HCl水溶液，分离，纯化得到右旋普拉克索盐酸盐。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于：有机溶剂为C1-C10液体醇和液体酮中一种或几种的混合，其中优选甲醇和丙酮。
CN2012105896172A 2012-12-21 2012-12-21 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法 Pending CN103073519A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012105896172A CN103073519A (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012105896172A CN103073519A (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103073519A true CN103073519A (zh) 2013-05-01

Family

ID=48150238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105896172A Pending CN103073519A (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103073519A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214427A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京万全阳光医药科技有限公司 一种右旋普拉克索的晶型及其用途
CN103698436A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 四川科伦药业股份有限公司 盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法
CN104031002A (zh) * 2014-06-09 2014-09-10 福建科瑞药业有限公司 一种普拉克索的合成工艺
CN104496936A (zh) * 2015-01-07 2015-04-08 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索的制备方法
CN105753812A (zh) * 2016-03-28 2016-07-13 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法
CN105936628A (zh) * 2016-03-28 2016-09-14 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1834092A (zh) * 2005-03-15 2006-09-20 姜能桥 盐酸普拉克索的制备方法
CN101585818A (zh) * 2009-06-08 2009-11-25 上海医药工业研究院 一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法
CN101676272A (zh) * 2008-09-17 2010-03-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种普拉克索的制备方法
CN102442972A (zh) * 2011-10-18 2012-05-09 济南富创医药科技有限公司 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1834092A (zh) * 2005-03-15 2006-09-20 姜能桥 盐酸普拉克索的制备方法
CN101676272A (zh) * 2008-09-17 2010-03-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种普拉克索的制备方法
CN101585818A (zh) * 2009-06-08 2009-11-25 上海医药工业研究院 一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法
CN102442972A (zh) * 2011-10-18 2012-05-09 济南富创医药科技有限公司 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLAUS S. SCHNEIDER ET AL.: "Dopamine Autoreceptor Agonists: Resolution and Pharmacological Activity of 2,6-Diaminotetrahydrobenzot hiazole and an Aminothiazole Analogue of Apomorphine", 《J. MED. CHEM.》 *
金华等: "盐酸普拉克索的合成研究", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214427A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京万全阳光医药科技有限公司 一种右旋普拉克索的晶型及其用途
CN103698436A (zh) * 2013-12-30 2014-04-02 四川科伦药业股份有限公司 盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法
CN103698436B (zh) * 2013-12-30 2015-06-03 四川科伦药业股份有限公司 盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法
CN104031002A (zh) * 2014-06-09 2014-09-10 福建科瑞药业有限公司 一种普拉克索的合成工艺
CN104031002B (zh) * 2014-06-09 2016-06-22 福建科瑞药业有限公司 一种普拉克索的合成工艺
CN104496936A (zh) * 2015-01-07 2015-04-08 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索的制备方法
CN105753812A (zh) * 2016-03-28 2016-07-13 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法
CN105936628A (zh) * 2016-03-28 2016-09-14 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法
CN105753812B (zh) * 2016-03-28 2017-12-08 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法
CN105936628B (zh) * 2016-03-28 2018-03-27 赤峰赛林泰药业有限公司 盐酸普拉克索中间体的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103073519A (zh) 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法
CN111511722B (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
CN104961715B (zh) 一种达格列净的制备方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
US20220204529A1 (en) Method for preparing lornoxicam
CN108218672A (zh) 金属化物/钯化合物催化还原体系在脱烯丙基反应及氘代反应中的应用
CN104478877A (zh) 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN102351783B (zh) 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的合成方法
CN109232178A (zh) 制备高纯度羟基酪醇的新方法
CN104072565A (zh) 一种高收率的17α-羟基黄体酮的简捷制备方法
CN101941981B (zh) 催化剂组合物以及用于制备法罗培南钠的方法
CN102180914A (zh) 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN103739545B (zh) 一种简便的维生素b6的制备方法
CN101125834A (zh) 一种合成抗艾滋病药物依法韦仑的方法
CN101570511B (zh) 莫扎伐普坦的制备方法
CN103788010A (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN105175364A (zh) 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
CN105017044A (zh) 一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法
CN102464661A (zh) 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
CN102180865B (zh) 一种兰索拉唑的合成方法
CN114605492A (zh) 一种帕罗韦德中间体的制备方法
CN101475491B (zh) N-取代的1,2-二苯乙胺类化合物及其合成方法
CN102993131A (zh) 一种邻氯环己醇环化制备环氧环己烷的方法
CN105198838A (zh) 一种瑞格列奈的制备方法
CN106866324A (zh) 一种碳硼烷基高氯酸铵的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130501