CN105753812A - 盐酸普拉克索中间体的合成方法 - Google Patents

盐酸普拉克索中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，将酸性离子液体、硼氢化钾加入到溶剂中，构成还原体系；在还原体系中加入(S)?2?氨基?6?丙酰胺基?4,5,6,7?四氢苯并噻唑，进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用酸性离子液体作为还原剂，反应条件温和，避免使用易燃易爆或者剧毒的还原剂，并且设备成本低，操作简单，具有重要的应用价值。

Description

盐酸普拉克索中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
背景技术
盐酸普拉克索(Pramipexoledihydrochloride)，化学名称是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C10H17N3S·2HCl·H2O，商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：
(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体，目前国内外对其合成方法均有研究，专利文件WO2006097014，采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，硼氢化钠和BF3乙醚溶液进行还原反应，反应过程生成硼烷直接参与反应，避免了硼烷的保存以及运输，这种工艺缺点是反应过程生成硼烷，同时BF3剧毒，遇潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。
公开专利201510006650.1同样采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其易燃易爆的还原试剂，在运输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成本加高，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体即(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成方法，该方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得的特点
本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)在惰性气体的保护下，将酸性离子液体、硼氢化钾加入到溶剂中，构成还原体系；
(2)在还原体系中加入(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。
其中，酸性离子液体包括溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐、1-甲基咪唑硫酸氢盐、1-甲基咪唑磷酸二氢盐、N-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐、N-(3-磺酸基丙基)吡啶硫酸氢盐、N-(4-磺酸基丁基)吡啶硫酸氢盐中的一种或多种。
其中，酸性离子液体、硼氢化钾、(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为:0.1:2.0:1.0～0.5:2.0:1.0。
其中，合成方法还包括位于步骤(2)之后的步骤：
(3)反应结束后，将反应后溶液降温至-5～15℃，并滴入浓盐酸；
(4)3～5h后，用碳酸钾调节反应后溶液的PH至9～10，依次通过浓缩、萃取得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
其中，溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的3.0～8.0倍。
其中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及甲基叔丁基醚中的一种。
其中，惰性气体为氮气。
其中，步骤(1)和步骤(2)之间还包括步骤：
(21)对构成的还原体系搅拌4～8小时；
步骤(2)包括：
反应温度为30±5℃，反应时间为3～5小时。
其中，步骤(4)包括：
搅拌3～5h，用30％碳酸钾调节反应后溶液的PH值至9～10，浓缩至无液体流出，将浓缩后产物溶于乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，析出类白色固体，经抽滤、干燥，得盐酸普拉克索中间体的合成方法。
其中，步骤(3)包括：
滴入的浓盐酸的量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的1.1～1.5倍。
其中，硼氢化钠与底物反应生成中间体，继续与底物进行加成反应，然后在酸性条件下脱水生成碳正离子，再结合一个氢负离子即可得到亚甲基化合物。
具体机理如下：
与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
(1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，通过酸性离子液体，强化硼氢化钾的还原性，将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑还原成为盐酸普拉克索中间体，提高了盐酸普拉克索的制备效率，具有重要的应用价值。
(2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用酸性离子液体作为还原剂，反应条件温和，避免使用易燃易爆或者剧毒的还原剂，并且设备成本低，操作简单，具有重要的应用价值。
具体实施例
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括步骤：
(1)在惰性气体的保护下，将酸性离子液体、硼氢化钾加入到溶剂中，构成还原体系；
(2)在还原体系中加入(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。
(3)反应结束后，将反应后溶液降温至-5～15℃，并滴入浓盐酸；
(4)3～5h后，用碳酸钾调节反应后溶液的PH至9～10，依次通过浓缩、萃取得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
其中，酸性离子液体、硼氢化钾、(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为:0.1:2.0:1.0～0.5:2.0:1。
步骤(1)中，溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的3.0～8.0倍。
另外，步骤(1)和步骤(2)中，酸性离子液体包括溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐、1-甲基咪唑硫酸氢盐、1-甲基咪唑磷酸二氢盐、N-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐、N-(3-磺酸基丙基)吡啶硫酸氢盐、N-(4-磺酸基丁基)吡啶硫酸氢盐中的一种或多种。步骤(4)中用于萃取的溶剂和步骤(1)中的溶剂可以为同一物质，该溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及甲基叔丁基醚中的一种，也可以为不同物质，例如可以为乙酸乙酯。另外，步骤(1)中的惰性气体为氮气。
为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法进行具体、详细的描述。
实施例1合成方法1
合成方法1具体包括步骤：
(1)在氮气保护下，将0.1mol1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐溶于800ml无水四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)再向还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至35℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后的溶液冷却至-5℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸的反应后溶液在室温下搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得到(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相80.3g，收率为76.2％。
实施例2合成方法2
合成方法2具体包括步骤：
(1)在氮气保护下，0.5mol1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐溶于800ml乙醚中，加入53.94g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)再在还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至25℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后溶液冷却至-10℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸的反应后溶液，在室温下搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝10，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相82.5g，收率为78.3％。
实施例3合成方法3
合成方法3具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，0.5molN-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐溶于800ml甲基四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)在还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至30℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-15℃，加入125g浓盐酸。
(4)室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相84.3g，收率为80.1％。
实施例4合成方法4
合成方法4具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将0.5molN-(4-磺酸基丁基)吡啶硫酸氢盐溶于800mlN-甲基吡咯烷酮中，加入53.94g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)向还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至25℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后溶液冷却至-5℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸的反应后溶液在室温下搅拌1h，然后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝10，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相83.2g，收率为79.0％。
实施例5合成方法5
合成方法5具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将0.5mol1-甲基咪唑磷酸二氢盐溶于800ml无水四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)向还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至35℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后溶液冷却至-15℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸后的反应后溶液室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9.5，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相82.5g，收率为78.3％。
实施例6合成方法6
合成方法6具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将0.1mol溴化1-丁基-3-甲基咪唑溶于800ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入107.88g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)向还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑225g，体系升温至25℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后溶液冷却至-15℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸后的反应后溶液室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9.5，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相160.5g，收率为76.1％。
实施例7合成方法7
合成方法7具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将0.5molN-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐溶于800mlN-甲基吡咯烷酮中，加入107.88g硼氢化钾，构成还原体系。
(21)将还原体系在室温下搅拌2小时。
(2)向还原体系中加入中间体(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑225g，体系升温至25℃，反应8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)将反应后溶液冷却至-15℃，加入125g浓盐酸。
(4)将加入浓盐酸后的反应后溶液室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9.5，浓缩至无液体流出，将得到的粘稠物溶于200ml乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，体系析出类白色固体，抽滤，干燥，得(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑粗相168.2g，收率为79.7％。
综上所述，本发明的具有有益效果：
(1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，通过酸性离子液体，强化硼氢化钾的还原性，将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑还原成为盐酸普拉克索中间体，提高了盐酸普拉克索的制备效率，具有重要的应用价值。
(2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用酸性离子液体作为还原剂，反应条件温和，避免使用易燃易爆或者剧毒的还原剂，并且设备成本低，操作简单，具有重要的应用价值。
上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在惰性气体的保护下，将酸性离子液体、硼氢化钾加入到溶剂中，构成还原体系；
(2)在还原体系中加入(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
酸性离子液体包括溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐、1-甲基咪唑硫酸氢盐、1-甲基咪唑磷酸二氢盐、N-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐、N-(3-磺酸基丙基)吡啶硫酸氢盐、N-(4-磺酸基丁基)吡啶硫酸氢盐中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，
酸性离子液体、硼氢化钾、(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为:0.1:2.0:1.0～0.5:2.0:1.0。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括位于所述步骤(2)之后的步骤：
(3)反应结束后，将反应后溶液降温至-5～15℃，并滴入浓盐酸；
(4)3～5h后，用碳酸钾调节反应后溶液的PH至9～10，依次通过浓缩、萃取得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
5.如权利要求1或2所述的中间体的合成方法，其特征在于，
溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的3.0～8.0倍。
6.如权利要求1或2所述的中间体的合成方法，其特征在于，
溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及甲基叔丁基醚中的一种。
7.如权利要求1或2所述的中间体的合成方法，其特征在于，
惰性气体为氮气。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)之间还包括步骤：
(21)对构成的还原体系搅拌4～8小时；
所述步骤(2)包括：
反应温度为30±5℃，反应时间为3～5小时。
9.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：
搅拌3～5h，用30％碳酸钾调节反应后溶液的PH值至9～10，浓缩至无液体流出，将浓缩后产物溶于乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，析出类白色固体，经抽滤、干燥，得盐酸普拉克索中间体的合成方法。
10.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：
滴入的浓盐酸的量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的1.1～1.5倍。
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