CN105936629B - 盐酸普拉克索中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系；将(S)‑2‑氨基‑6‑丙酰胺基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。

Description

盐酸普拉克索中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
背景技术
盐酸普拉克索(Pramipexoledihydrochloride)，化学名称是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C10H17N3S·2HCl·H2O，商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：
(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体，目前国内外对其合成方法均有研究，专利文件WO2006097014，采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，硼氢化钠和BF3乙醚溶液进行还原反应，反应过程生成硼烷直接参与反应，避免了硼烷的保存以及运输，这种工艺缺点是反应过程生成硼烷，同时BF3剧毒，遇潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。
公开专利201510006650.1同样采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其易燃易爆的还原试剂，在运输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成本加高，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系；
(2)将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。
其中，路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锂中的一种。
其中，路易斯酸、硼氢化钾和(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为1:1:1～3:3:1。
其中，步骤(2)之后还包括：
(3)将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至-5～-15℃，并滴入浓盐酸；
(4)3～5h后，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并用溶剂萃取分液，有机相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
其中，溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的4.0～10.0倍。
其中，步骤(1)和步骤(2)之间还包括：
(21)对还原体系进行搅拌4～8h；
步骤(2)包括：将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系后，升温至回流，保持回流4～8个小时，至反应结束。
其中，步骤(4)包括：
室温搅拌1～2h后，升温至回流，保持回流1～4h后降至室温，然后调整PH值。
其中，步骤(4)包括：
使用30％的碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并萃取分液，有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中 间体的粗相。
其中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种。
其中，惰性气体包括氮气。
与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
(1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用路易斯酸提高硼氢化钾的活性，使其还原性等同或大于硼氢化钠，进而提高了(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的还原效率，提高了盐酸普拉克索的合成量，具有重要的市场价值。
(2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。
(3)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用硼氢化钾作为反应物，并配合路易斯酸催化，配合各项反应条件的控制，可以达到与硼氢化钠同样的还原效果，不但反应条件简单而且设备成本和反应物成本相对较低，避免了使用的硼氢化钠造价贵，且易潮解的缺陷，具有重要的应用价值。
具体实施例
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括步骤：
(1)在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系。
(21)对还原体系进行搅拌1～3h；
(2)将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系 中进行反应，制得盐酸普拉克索中间体；
步骤(2)还包括：将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系后，升温至回流，生成盐酸普拉克索中间体，保持回流4～8个小时，至反应结束，制得普拉克索中间体。
(3)将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至-5～-15℃，并滴入浓盐酸。进一步地，步骤(3)为反应结束后，将反应溶液降温至-10℃，并滴入浓盐酸。
(4)3～5h后，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并用溶剂萃取分液，有机相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。具体地，步骤(4)包括使用30％的碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并萃取分液，有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
步骤(4)还包括：室温搅拌1～2h后，升温至回流，保持回流1～4h后降至室温，然后用碳酸钾溶液调整PH值。
其中，路易斯酸、硼氢化钾和(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为1.0:1.0:1.0～3:3:1。
溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的4.0～10.0倍。
路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锂中的一种。
溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种。
惰性气体为氮气。
为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法进行具体、详细的描述。
实施例1 合成方法1
合成方法1具体包括步骤：
(1)氮气保护下，将37.4g氯化锂溶于800ml四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，三乙胺50g。
(2)室温下搅拌2小时。
(3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至回流，保持回流8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-5℃，加入125g浓盐酸。
(4)室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体78.5g，收率为74.7％。
实施例2 合成方法2
合成方法2具体包括步骤：
(1)氮气保护下，将56.1g无水氯化锂溶于800ml无水四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，三乙胺50g。
(21)室温下搅拌2小时，再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至回流，保持回流8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-5℃，加入125g浓盐酸。
(4)室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体80.5g，收率为76.4％。
实施例3 合成方法3
合成方法3具体包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将74.8g无水氯化锂溶于800ml无水四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，三乙胺50g。
(2)室温下搅拌2小时，再将加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7- 四氢苯并噻唑112.5g，体系升温至回流，保持回流5小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-5℃，加入125g浓盐酸。
(4)室温搅拌1h后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体82.3g，收率为78.2％。
实施例4 合成方法4
合成方法4具体包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将409.5g氯化锌溶于800ml甲基四氢呋喃中，加入162g硼氢化钾，三乙胺50g。
(2)室温下搅拌1小时。
(3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑225g，体系升温至回流，保持回流6小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-10℃，加入125g浓盐酸；
(4)室温搅拌2h后升温至回流，保持回流1小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝9，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体粗体164.58g，收率为78.0％。
实施例5 合成方法5
合成方法5具体包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将133.5g氯化铝溶于800ml甲基四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，三乙胺50g。
(2)室温下搅拌3小时。
(3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑225g， 体系升温至回流，保持回流7小时，利用TLC跟踪反应至结束。
(3)体系冷却至-15℃，加入125g浓盐酸。
(4)室温搅拌2h后升温至回流，保持回流1小时。体系降至室温后，用30％碳酸钾水溶液调节pH＝10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体粗体162.9g，收率为77.2％。
对比例1 参见CN 102442972
将(S)(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(227.33g,1mol)加入到四氢呋喃(2270ml)中，搅拌使其溶解，然后快速加入硼氢化钠(37.83g，1mol)搅拌，然后降温至-30℃，然后在-30～-5℃下缓慢滴加I2(101.52g，0.40mol)与四氢呋喃253.8ml(I2的质量浓度为40％)的溶液，滴毕，缓慢升温至40℃，保温反应6h，然后冷却至10℃以下，先滴加水18ml，避免反应过于激烈，然后滴加质量分数为37％的盐酸454ml然后缓慢升温至40℃，保持30min，然后用减压蒸馏的方法回收四氢呋喃，回收完毕后，剩余溶液用30％氢氧化钠溶液调节pH＝12，析出大量固体，降温至10℃以下，搅拌30min，用布氏漏斗抽滤，水600ml洗涤2次，40℃鼓风烘干得白色固体(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(197.64g，摩尔收率93.52％)。
通过对比可知，本发明的盐酸普拉克索中间体的制备方法与对比例的反应设备均是常规的实验制备设备，并且二者的反应条件均是非常容易达到，并且最后反应的收率接近，由此可知，运用本发明的方法，完全可以用硼氢化钾代替硼氢化钠进行盐酸普拉克索中间体的制备，从而避免了硼氢化钠价格贵、易潮解不易保存的特点。
综上所述，本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，具有以下有益效果：
(1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用路易斯酸提高硼氢化钾的活性，使其还原性等同或大于硼氢化钠，进而提高了(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的还原效率，提高了盐酸普拉克索的合成量，具有重要的市场价值。
(2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。
(3)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用硼氢化钾作为反应物，并配合路易斯酸催化，配合各项反应条件的控制，可以达到与硼氢化钠同样的还原效果，不但反应条件简单而且设备成本和反应物成本相对较低，避免了使用的硼氢化钠造价贵，且易潮解的缺陷，具有重要的应用价值。
上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在惰性气体的保护下，将硼氢化钾、路易斯酸和三乙胺加入到溶剂中，形成还原体系；
（2）将（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反应，制得盐酸普拉克索中间体；
所述步骤（1）和步骤（2）之间还包括：（21）对还原体系进行搅拌4~8h；
所述步骤（2）包括：将（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体系后，升温至回流，保持回流4~8个小时，至反应结束；
（3）将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至-5~-15℃，并滴入浓盐酸；
（4）室温搅拌1~2h后，升温至回流，保持回流1~4h后降至室温，然后调整pH值，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并用溶剂萃取分液，有机相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相；
路易斯酸为氯化铝、氯化锂中的一种；
溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种；
路易斯酸、硼氢化钾和（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为1:1:1～3:3:1。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
溶剂的体积用量为（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的4.0～10.0倍。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）包括：
使用30%的碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9～10，并萃取分液，有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
惰性气体包括氮气。
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