CN103724291B

CN103724291B - 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法

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Publication number: CN103724291B
Application number: CN201310745141.1A
Authority: CN
Inventors: 吴松; 童元峰; 杨庆云; 邓愉凤; 王朝阳; 葛建华; 姜晓艳; 赵同华; 赵栋; 胡思玉; 王利春; 王晶翼; 程志鹏; 刘革新; 刘思川
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-30
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2033-12-30
Also published as: CN103724291A

Abstract

本发明提供了式I所示盐酸普拉克索有关物质B的合成方法。本发明方法合成得到的盐酸普拉克索有关物质B，纯度高，可直接用于对盐酸普拉克索中有关物质的质量控制；另外，本发明合成方法，操作简便，原料易得，且反应条件温和，重复性良好，适宜于有关物质B的生产。

Description

盐酸普拉克索有关物质B的合成方法

技术领域

本发明涉及盐酸普拉克索有关物质B的合成方法。

背景技术

盐酸普拉克索（Pramipexoledihydrochloride，II），化学名称是（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙基氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O，商品名森福罗。临床上用于用于治疗特发性帕金森病的体征和症状。目前，中国无合法的原料药来源。

欧洲药典中提到的盐酸普拉克索的有关物质有5个：有关物质A、B、C、D、E。结构分别为：

有关物质的存在直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中主成分及有关物质的质量控制有着重要的意义。

目前部分盐酸普拉克索的有关物质已有相关合成报道，但对于盐酸普拉克索有关物质B的合成未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便的盐酸普拉克索有关物质B的合成方法。

本发明提供了式I所示盐酸普拉克索有关物质B的合成方法，

包括如下步骤：

（a）(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(III)与丙酰氯反应得到(S)-2,6-二丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（IV），

（b）化合物（IV）还原得到目标化合物（I），

其中，步骤（a）是在碱作用下进行的；步骤（b）是在还原剂作用下进行的。

进一步地，所述碱为有机碱或无机碱，其中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基，无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷或硼氢化钠/碘。

其中，碱优选为三乙胺，还原剂优选为氢化铝锂。

更进一步地，丙酰氯与化合物III的摩尔比大于2:1，优选为（3～2）:1，更优选为2.2：1；丙酰氯与碱的质量比为1:（1.5～1），优选为1:（1～1.3），更优选1:1.1或1:1.2；还原剂与化合物IV的质量比大于3:1，优选为（4～6）：1，更优选为4.7：1。

其中，步骤（a）中所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；步骤（b）中所用溶剂四氢呋喃或乙醚。进一步，两步骤反应的溶剂均选择四氢呋喃。

优选地，本发明使用无水溶剂，如无水四氢呋喃或无水乙醚等。

进一步地，步骤（a）中，化合物III与溶剂的质量与体积比为1:15～16,优选1:15；步骤（b）中，化合物IV与溶剂的质量与体积比为1:25～35，优选为1：30。

其中，步骤（a）中反应温度为0-40℃；步骤（b）中反应温度为0-80℃。

其中，各反应步骤中还包括精制操作；其中，步骤（a）的精制操作如下：待反应结束后，除去溶剂，加入无机碱溶液并调节pH至9～10，析出固体，洗涤，取固体即得化合物IV；

步骤（b）的精制操作如下：待反应结束后，除去溶剂，加入乙酸乙酯-水萃取，收集乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯-石油醚进行结晶，取固体，即得式I化合物。

本发明方法合成得到的盐酸普拉克索有关物质B，纯度高，可直接用于对盐酸普拉克索中有关物质的质量控制；另外，本发明合成方法，操作简便，原料易得，且反应条件温和，重复性良好，适宜于有关无物质B的生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1：有关物质B（即式I化合物）的合成

（一）(S)-2,6-二丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（IV）的合成

将1.0g(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（III）悬浮于15ml无水四氢呋喃中，加入三乙胺1.3g，室温搅拌下滴加丙酰氯1.2g和无水四氢呋喃5ml的混合液，室温搅拌3.5小时。反应完毕后加水10ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，用25%NaOH调pH至9-10，搅拌30min，析出固体，过滤，滤饼用水洗至7-8，干燥后得到1.23g白色固体，直接进行下一步反应。

（二）：(S)-2,6-二丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（I）的合成

取1.0g化合物（IV）悬浮于30ml无水四氢呋喃中，分批加入0.8g氢化铝锂，滴加完毕后升温至回流搅拌3小时。慢慢滴加无水乙醇5ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水各20ml，分液，乙酸乙酯20ml萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，剩余物加入乙酸乙酯少量，再加入石油醚，放置冰箱冷藏室析出白色固体，过滤，干燥后得到固体450mg。HPLC检测纯度98%以上。

经鉴定，所得化合物为盐酸普拉克索有关物质B，其结构式见式I，

检测数据如下：

¹HNMR（CDCl₃，300MHz）：5.10（s，1H），3.18（t，2H），2.98（m，1H），2.85（m，1H），2.65（m，4H），2.42（m，1H），2.00（m，1H），1.51-1.66（m，5H），0.94（m，6H）。ESI-MS：m/z254[M+H]⁺。

实施例2：有关物质B（即式I化合物）的合成

（一）(S)-2,6-二丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（IV）的合成

将2.3g(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（III）悬浮于35ml无水四氢呋喃中，加入三乙胺3.0g，室温搅拌下滴加丙酰氯2.5g和无水四氢呋喃12ml的混合液，室温搅拌3.5小时。反应完毕后加水25ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，用25%NaOH调pH至9-10，搅拌30min，析出固体，过滤，滤饼用水洗至7-8，干燥后得到2.67g白色固体，直接进行下一步反应。

（二）：(S)-2,6-二丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（I）的合成

取1.5g化合物（IV）悬浮于45ml无水四氢呋喃中，分批加入1.53g氢化铝锂，滴加完毕后升温至回流搅拌3小时。慢慢滴加无水乙醇7.5ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水各30ml，分液，乙酸乙酯30ml萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，剩余物加入乙酸乙酯少量，再加入石油醚，放置冰箱冷藏室析出白色固体，过滤，干燥后得到固体667mg。HPLC检测纯度98%以上。

实施例3：有关物质B（即式I化合物）的合成

（一）(S)-2,6-二丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（IV）的合成

将1.3g(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（III）悬浮于20ml无水四氢呋喃中，加入三乙胺2.2g，室温搅拌下滴加丙酰氯1.8g和无水四氢呋喃6.5ml的混合液，室温搅拌3.5小时。反应完毕后加水13ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，用25%NaOH调pH至9-10，搅拌30min，析出固体，过滤，滤饼用水洗至7-8，干燥后得到1.61g白色固体，直接进行下一步反应。

（二）：(S)-2,6-二丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（I）的合成

取1.0g化合物（IV）悬浮于30ml无水四氢呋喃中，分批加入0.68g氢化铝锂，滴加完毕后升温至回流搅拌3小时。慢慢滴加无水乙醇5ml淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水各20ml，分液，乙酸乙酯20ml萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，剩余物加入乙酸乙酯少量，再加入石油醚，放置冰箱冷藏室析出白色固体，过滤，干燥后得到固体417mg。HPLC检测纯度96%以上。

小结与分析：

（1）在前期预实验中发现，第一步反应中，丙酰氯用量是关键，丙酰氯与III的摩尔比例小于2:1时，反应收率显著降低，一般情况下比例在1:1以上，均能生成目标物，只是收率高低的差别，当反应比例高于3时，对反应收率无影响。

（2）第二步反应中，还原剂氢化铝锂与IV的摩尔比例是反应成败关键，比例低于3时，产率很低，几乎得不到目标物，当反应比例大于4时，收率显著提升，当大于5时，收率变化不明显。

（3）此外，两步反应所用溶剂的水分含量也对收率有明显影响，同样条件下，含水量越低，收率越高，因此，本发明中优选使用无水有机溶剂。

综上所述，本发明方法合成得到的盐酸普拉克索有关物质B，纯度高，可直接用于对盐酸普拉克索中有关物质的质量控制；另外，本发明合成方法，操作简便，原料易得，且反应条件温和，重复性良好，适宜于有关无物质B的生产。

Claims

1.式I所示盐酸普拉克索有关物质B的合成方法，

包括如下反应步骤：

(a)(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(III)与丙酰氯反应得到(S)-2,6-二丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(IV)，

(b)化合物(IV)还原得到目标化合物(I)，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(a)是在碱作用下进行的；步骤(b)是在还原剂作用下进行的。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为有机碱或无机碱，其中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基，无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷或硼氢化钠/碘。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与化合物III的摩尔比大于2:1。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与化合物III的摩尔比为(3～2):1。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与化合物III的摩尔比为2.2：1。

7.根据权利要求1-6任一所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与碱的质量比为1:(1.5～1)。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与碱的质量比为1:(1～1.3)。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：丙酰氯与碱的质量比为1:1.1或1:1.2。

10.根据权利要求1-6任一所述的合成方法，其特征在于：还原剂与化合物IV的质量比大于3:1。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于：还原剂与化合物IV的质量比为(4～6)：1。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：还原剂与化合物IV的质量比为4.7：1。

13.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(a)中所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；步骤(b)中所用溶剂四氢呋喃或乙醚。

14.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，化合物III与溶剂的质量与体积比为1:15～16；步骤(b)中，化合物IV与溶剂的质量与体积比为1:25～35。

15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，化合物III与溶剂的质量与体积比为1:15；步骤(b)中，化合物IV与溶剂的质量与体积比为1：30。

16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(a)中反应温度为0-40℃；步骤(b)中反应温度为0-80℃。

17.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：各反应步骤中还包括精制操作；其中，步骤(a)的精制操作如下：待反应结束后，除去溶剂，加入无机碱溶液并调节pH至9～10，析出固体，洗涤，取固体即得化合物IV；

步骤(b)的精制操作如下：待反应结束后，除去溶剂，加入乙酸乙酯-水萃取，收集乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯-石油醚进行结晶，取固体，即得式I化合物。