CN105732539A - 一种普拉克索氧化杂质及其制备分离方法与应用 - Google Patents

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杨新华
廖明毅
王霞
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Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种式Ⅰ所示的普拉克索杂质及其制备方法与应用。其制备方法是将普拉克索在反应溶剂中和氧化剂反应得到。式Ⅰ化合物可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索的原料或制剂的纯度控制。

Description

一种普拉克索氧化杂质及其制备分离方法与应用
技术领域
本发明涉及一种普拉克索的氧化杂质及其制备方法与应用。
背景技术
普拉克索(Pramipexole)是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，并具有完全的内在活性，对其中的D3受体有优先亲和力。盐酸普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。其结构式如下：
本发明制备出一种氧化杂质，其结构如式Ⅰ所示，化学名为(S)-6-(羟基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺，该化合物可以作为杂质对照品控制普拉克索原料药或者其制剂的纯度。
关于该杂质及其制备分离方法与应用，国内外尚未有报道。
发明内容
本发明的一方面是提供一种新化合物，化学名称为：(S)-6-(羟基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺。
结构经核磁共振谱和质谱确证，数据说明如下。
1.质谱(MS)显示本品的[M+H]+峰的质核比为228，表明本品的分子量为227，相比普拉克索分子量多16。
2.1H-NMR和13C-NMR
氢谱测定结果
碳谱测定结果
本发明的另一方面是提供一种式Ⅰ化合物(S)-6-(羟基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺的制备方法。所述方法包括以下步骤：
普拉克索在反应溶剂中与氧化剂反应，然后加还原剂淬灭反应。
所述反应溶剂为甲醇、乙醇的一种或几种；氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸的一种或几种；还原剂为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的一种或几种。普拉克索与氧化剂摩尔投料比为1：2～20，优选1:2～10；还原剂与氧化剂摩尔投料比为1:1；反应温度控制在20℃～70℃，优选40℃～50℃；反应结束后加入还原剂淬灭，反应温度控制在20℃～70℃，优选40℃～50℃。
本发明再另一方面提供所述Ⅰ化合物，其制备方法为使用高效制备液相色谱进行分离，色谱条件为：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：10mol/l碳酸氢铵水溶液；B：乙腈；10％～40％B；梯度洗脱，分离纯化。
本发明的第四方面是提供制备的式Ⅰ化合物(S)-6-(羟基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺，可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制的应用。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
实施例1
将普拉克索(10g，0.0474mol)、甲醇(200ml)和30％双氧水(50ml，0.5mol)混合搅拌，加热50℃反应1小时，滴加入亚硫酸钠(63g，0.5mol)溶于水500ml的溶液，减压蒸馏除去甲醇，剩余水溶液加入乙酸乙酯2×300ml萃取，乙酸乙酯减压浓缩得固体8.3g，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相A：10mol/L碳酸氢铵水溶液；B：乙腈，梯度洗脱，10％～40％B，30分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.61克，HPLC纯度99.5％。
实施例2
将普拉克索(10g，0.0474mol)、乙醇(200ml)和30％双氧水(10ml，0.1mol)混合搅拌，加热70℃反应1小时，滴加入亚硫酸氢钠(10.4g，0.1mol)溶于水208ml的溶液，减压蒸馏除去乙醇，剩余水溶液加入乙酸乙酯2×300ml萃取，乙酸乙酯减压浓缩得固体7.8g，样品采用制备液相(色谱柱为碳十八键合硅胶柱，流动相A：10mol/l碳酸氢铵水溶液；B：乙腈，梯度洗脱，10％～40％B，30分钟；流速80ml/min)分离得到产物0.57克，HPLC纯度99.6％。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ所示结构的化合物：
2.一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：
以普拉克索为起始原料，在反应溶剂中和氧化剂反应，然后加还原剂淬灭反应，经后处理得到。
3.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：所述淬灭反应还原剂为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：普拉克索与氧化剂摩尔投料比为1：2～20，优选1:2～10。
7.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：还原剂与氧化剂摩尔投料比为1:1。
8.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为20℃～70℃，优选40℃～50℃。
9.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，使用高效制备液相色谱方法进行分离，色谱条件为：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：10mol/l碳酸氢铵水溶液；B：乙腈；梯度洗脱，分离纯化。
10.权利要求1所述的式Ⅰ化合物作为有关物质检测用对照品，在制备普拉克索原料药或者普拉克索制剂的质量控制中的应用。
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