CN108088931B - 一种盐酸普拉克索片剂有关物质质量控制方法 - Google Patents

一种盐酸普拉克索片剂有关物质质量控制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种盐酸普拉克索片剂有关物质质量控制方法，包括以下步骤：1)供试品溶液制备；2)空白辅料溶液制备；3)对照品贮备溶液制备；4)照品溶液制备；5)光降解定位溶液的制备；6)检测。

Description

一种盐酸普拉克索片剂有关物质质量控制方法
技术领域
本发明属于药物检测领域，具体涉及一种盐酸普拉克索片剂有关物质质量控制方法。
背景技术
帕金森病的老年患者，普遍存在吞咽药物较为困难的问题，所以需要整片吞咽的片剂在老年患者服药过程中会有不便。口腔崩解片与普通片相比，无需用水也无 需咀嚼，将药物置于舌上，遇到唾液会迅速崩解成细微颗粒，随着吞咽唾液进入 胃部。药物溶出速率快，所以具有起效快、生物利用度高的特性。
盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，其在药理学上为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。用于治疗帕金森氏病和多动腿综合征等 疾病。目前，上市剂型有普通片和缓释片，上市规格较多，普通片有0.125mg、 0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg和1.5mg等多个规格，盐酸普拉克索缓释片有0.375 mg、0.75mg、1.5mg、2.25mg、3mg、3.75mg和4.5mg等多个规格。
普拉克索普通片进口品森福罗，所用辅料为：甘露醇，玉米淀粉，胶态二氧化硅，聚维酮和硬脂酸镁。
本发明中盐酸普拉克索化学名为(s)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑一水合二盐酸，分子式为C10H19Cl2N3S·H2O，分子量为302.27，化学式如下所 示：
Figure BDA0001534041760000011
本发明中，如未另外说明，以下所提及的盐酸普拉克索是指分子式C10H19Cl2N3S.H2O所表示的普拉克索二盐酸一水合物。
普拉克索原料药和制剂相对稳定，但是仍不可避免的在其制备和存储过程中产生一些杂质，即降解杂质和工艺杂质，目前已知的降解杂质和工艺杂质如下表所示：
Figure BDA0001534041760000012
Figure BDA0001534041760000021
Figure BDA0001534041760000031
经研究发现，现有片剂中所用辅料玉米淀粉，对于制剂中有关物质检测方法产生干扰，具体表现为在262nm，326nm，240nm波长下检测均会产生一系列的干扰峰。
发明内容
本发明提供一种含有玉米淀粉的盐酸普拉克索片剂的HPLC检测方法，可避免上述干扰，为此本发明提供一种检测方法，所述方法包括以下步骤：
1)供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片加乙腈-甲醇＝9:1v/v溶液溶解，过滤， 滤液挥干，加入甲酸铵缓冲液使残渣溶解，滤过，续滤液作为供试品溶液；
2)空白辅料溶液制备；取盐酸普拉克索空白片加乙腈-甲醇＝9:1v/v溶液溶解，过滤，滤液挥干，加入甲酸铵缓冲液使残渣溶解，滤过，续滤液作为空白辅料溶 液；
3)对照品贮备溶液制备：称取对照品SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、 杂质T和2-氨基苯并噻唑分别加入甲醇使溶解，作为相对应的对照品贮备溶液；
4)照品溶液制备：量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS和盐 酸普拉克索对照品贮备溶液，再量取SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、 BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液，于流动相A中，作为 对照品溶液；
5)光降解定位溶液的制备：取盐酸普拉克索原料药加流动相溶解，容器使用非 玻璃容器，置紫外光灯下照射48小时，取出，加入杂质SND855BS对照品贮备溶 液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的定位溶液；
6)检测：分别取供试品溶液、空白辅料溶液、对照品溶液和光降解定位溶液注 入高效液相色谱仪，记录色谱图；根据色谱图按外标法分别计算各成分的百分含 量；
其中色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为甲酸铵缓冲液(pH4.8-pH5.0)， 流动相B为甲醇；流速为0.9ml/min-1.1ml/min；柱温30℃-35℃；检测波长 分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％)
0 99 1
5 99 1
38 44 56
40 99 1
50 99 1
优选的，本发明所述方法包括以下步骤：
1)供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重， 于研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具塞试管 中，加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙 烯滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液，滤液放置 30℃水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶 解，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；
2)空白辅料溶液制备；取盐酸普拉克索空白片20片，精密称定，计算平均 片重，于研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具 塞试管中，加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚 四氟乙烯滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液，滤 液放置30℃水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使 残渣溶解，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为空白辅料溶液；
3)对照品贮备溶液制备：另分别精密称取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、 杂质T和2-氨基苯并噻唑各10mg，分别置于11个100ml量瓶中，加入甲醇适量使 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相对应的对照品贮备溶液；
4)照品溶液制备：分别精密量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液各1ml，再分别精密量取SND1117BS、BI-II546CL、 BI-IO460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液各0.6ml，同 置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
5)光降解定位溶液的制备：取盐酸普拉克索原料药约10mg置50ml量瓶中， 加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml并转移至非玻璃(石英或透明塑 料材质)容器中，置紫外光灯下照射48小时，取出，加入0.1ml杂质SND855BS 对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的定位溶液；
6)分别精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、光降解定位溶液和对照品溶 液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
在262nm波长处检测杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II751XX 与杂质2-氨基苯并噻唑；
在326nm波长处检测杂质BI-II546CL；
在240nm波长处检测杂质Z、杂质V、杂质BI-IO 460BS和杂质T；
按外标法分别计算各成分的百分含量。
本发明所述普拉克索片剂，处方组成如下：
Figure BDA0001534041760000051
本发明所述的方法，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH5.0)，流动相B为甲醇；
流速为1.0ml/min；
柱温35℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
Figure BDA0001534041760000061
或者
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH4.8)，流动相B为甲醇；
流速为1.1ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
Figure BDA0001534041760000062
或者
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH5.0)，流动相B为甲醇；
流速为0.9ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％)
0 99 1
5 99 1
38 44 56
40 99 1
50 99 1
本发明按外标法分别计算杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质 BI-II546CL、杂质BI-IO 460BS、杂质BI-II751XX、杂质T与杂质2-氨基苯并噻 唑相当于盐酸普拉克索标示量的百分含量，其中BI-II820BS不得过0.5％，其他 均不得过0.3％；以盐酸普拉克索对照品按外标法计算杂质Z、杂质V相当于盐 酸普拉克索标示量的百分含量，含杂质Z不得过2.0％，杂质V不得过1.0％；杂 质总量不得过5.0％。
SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2三个杂质为工艺杂质，仅用于定位，在 此处不对其限度进行研究。
所述甲酸铵缓冲液(pH5.0)的配制方法：取甲酸铵31.5g，加水适量使溶解并 稀释至1000ml，用甲酸调节pH值至5.0，摇匀，即得，作为流动相A。
有关物质计算公式：
杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II546CL、杂质BI-IO 460BS、杂质 BI-II751XX、杂质T与杂质2-氨基苯并噻唑的含量计算公式为：
杂质量(％)＝(Au/As)×(Cs/Cu)×100×(W/标示量)
式中：Cs为杂质对照品溶液浓度(mg/ml)；
Cu为供试品溶液浓度(mg/ml)；
Au为供试品溶液中杂质峰面积；
As为对照品溶液中杂质峰面积；
W为平均片重，mg；
杂质Z、杂质V的含量计算公式为：
杂质量(％)＝(Au/As)×(Cs/Cu)×100×(W/标示量)
式中：Cs为盐酸普拉克索对照品(一水合物)溶液浓度(mg/ml)
Cu为盐酸普拉克索一水合物供试品溶液浓度(mg/ml)
Au为供试品溶液中杂质Z、杂质V的峰面积
As为对照品溶液中盐酸普拉克索峰面积
W为平均片重，mg
总杂质量(％)＝∑杂质量(％)
通过以下试验说明本专利申请的技术效果：
试验一、供试品溶液制备步骤比较
方法1：按本发明实施例1所述方法进行供试品空白辅料溶液制备，分别在 240nm，262nm，326nm波长下记录色谱图。
方法2：供试品空白辅料溶液制备步骤如下，分别在240nm，262nm，326nm波 长下记录色谱图：
供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重，于 研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具塞试管中， 加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜 过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。为供试品溶液。
所得色谱图如附图1-附图3所示，从图中可以看出，按方法2所述方法制备供 试品溶液后，所得色谱图上干扰峰众多。
试验二、方法学验证试验
本专利建立盐酸普拉克索片有关物质质量控制方法，通过系统适应性对照品 对色谱柱和色谱条件进行了筛选，初步验证了该方法的系统适应性，并进一步进 行有关物质方法学验证。
(1)专属性试验
将盐酸普拉克索片经过酸、碱、氧化、高温、光照破坏后，考察降解产物与 主成分峰分离度，检测主成分峰纯度。
空白贮备溶液：称取空白片细粉8.7126g置100ml量瓶中，加50ml pH5.0 甲酸铵缓冲溶液溶解并超声处理30分钟，离心10分钟(3000r/min)，取上清液 用0.45μm有机相滤膜滤过，即得。
样品贮备溶液：称取盐酸普拉克索片细粉8.7156g(约相当于盐酸普拉克索 20mg)置100ml量瓶中，加50ml pH5.0甲酸铵缓冲溶液溶解并超声处理30分 钟，离心10分钟(3000r/min)，取上清液用0.45μm有机相滤膜滤过，即得。
未破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作 为未破坏样品溶液与空白溶液。
高温破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，90℃下放置12小时，取出放冷至室温，加pH5.0 甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为高温破坏的样品溶液和空白溶液。
氧化破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，分别加入1ml30％双氧水室温放置12小时，取 出放冷至室温，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为氧化破坏溶液 的样品溶液和空白溶液。
酸破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，分别加入1ml 1mol/l盐酸溶液，60℃水浴放置 12小时，取出放冷至室温，加入1ml 1mol/l氢氧化钠溶液中和，再加pH5.0甲 酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为氧化破坏的样品溶液和空白溶液。
碱破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，分别加入1ml 1mol/l氢氧化钠溶液，60℃水浴 放置12小时，取出放冷至室温，加入1ml 1mol/l盐酸溶液中和，加pH5.0甲酸 铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为碱破坏的样品溶液和空白溶液。
光照破坏样品溶液与空白溶液：精密量取空白贮备溶液和样品贮备溶液各 5ml，分别转移至10ml量瓶中，4500lx光照箱放置60小时，取出，在紫外灯下 照射16小时，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为光照破坏的样 品溶液和空白溶液。
精密量取上述溶液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，数据评价见下表。
Figure BDA0001534041760000091
Figure BDA0001534041760000101
经过强制降解试验，色谱条件能够将破坏后的杂质检出，而且主成分峰前后 峰的分离度符合要求，表明确定的色谱条件的专属性符合要求。
(2)线性
精密称取杂质SND1117BS 11.26mg、BI-II820BS 10.50mg、盐酸普拉克索10.26mg、2-氨基苯并噻唑10.77mg、BI-II546CL 10.20mg、杂质T 10.62mg， BI-IO460BS10.69mg分别转移置7个10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇 匀，作为相对应的对照品贮备液。精密称取BI-II751XX 10.45mg，转移置100ml 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为BI-II751XX对照品贮备液。精密 量取SND1117BS对照品贮备液0.6ml、BI-II820BS对照品贮备液1.0ml、盐酸普拉 克索对照品贮备液4.0ml、2-氨基苯并噻唑对照品贮备液0.6ml、BI-II546CL对照品 贮备液0.6ml、杂质T对照品贮备液0.6ml，BI-IO460BS对照品贮备液0.6ml、 BI-II751XX对照品贮备液6ml，转移置100ml量瓶中，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀 释至刻度，摇匀，作为线性对照品贮备溶液。依次精密量取线性对照品贮备溶液2ml、 1.5ml、1.2ml、1ml、0.8ml、0.6ml、0.4ml、0.2ml、0.1ml至9个10ml量瓶中，加 pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，作为线性对照品溶液。量取上述溶液各 80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。用测定浓度与对应的峰面积进行线性方程回归， 数据评价见下表。
Figure BDA0001534041760000102
Figure BDA0001534041760000111
Figure BDA0001534041760000121
结果显示，SND1117BS在浓度0.011μg/ml～1.335μg/ml范围内呈现良好线性 关系，BI-II820BS在浓度0.011μg/ml～1.945μg/ml范围内呈现良好线性关系， BI-II751XX在浓度0.012μg/ml～1.156μg/ml范围内呈现良好线性关系，2-氨基苯 并噻唑在浓度0.011μg/ml～1.270μg/ml范围内呈现良好线性关系，杂质T在浓度 0.015μg/ml～1.273μg/ml范围内呈现良好线性关系，盐酸普拉克索在浓度 0.059μg/ml～8.192μg/ml范围内呈现良好线性关系，BI-IO460BS在浓度 0.009μg/ml～1.247μg/ml范围内呈现良好线性关系，BI-II546CL在浓度 0.005μg/ml～1.190μg/ml范围内呈现良好线性关系，线性相关系数(r)均在0.999 以上。
(3)检测限与定量限
在本实验条件下，将杂质对照品溶液稀释进样检测，以信噪比S/N＝10计算， 确定各个杂质和盐酸普拉克的定量限，并连续制备6份定量限溶液，量取上述溶 液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。数据见下表。
Figure BDA0001534041760000122
Figure BDA0001534041760000131
以信噪比S/N＝3计算，确定各个杂质和盐酸普拉克的检测限，并连续制备2 份检测限溶液，量取上述溶液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。数据见下 表。
Figure BDA0001534041760000132
(4)精密度
精密度验证中包括重复性、中间精密度和重现性，按验证要求，进行重复性 和中间精密度验证评价。由于样品中杂质含量很低，所以向样品中加入限度水平 的杂质，作为供试品溶液。
精密称取杂质BI-II751XX 10.18mg、杂质SND1117BS 10.40mg、BI-II820BS10.29mg和2-氨基苯并噻唑10.09mg，分别置4个10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释 至刻度，摇匀，作为对应的杂质对照贮备溶液。分别精密量取配制好的BI-II751XX 杂质对照贮备液0.6ml、杂质SND1117BS0.6ml和BI-II820BS杂质对照贮备液1ml 置于100ml量瓶中，再精密量取并加入线性项下配制的BI-II546CL、杂质T和 BI-IO460BS对照品贮备液各0.6ml，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀， 作为杂质对照品溶液Ⅰ。
精密称取杂质SND855BS 10.58mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至 刻度，摇匀，作为杂质SND855BS对照品贮备溶液。精密称取杂质BI-II292CL2 10mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质BI-II292CL2 对照品贮备溶液。精密称取杂质HB1755CL 10.00mg，置10ml量瓶中，加甲醇 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质HB1755CL对照品贮备溶液。
精密量取杂质SND1117BS、2-氨基苯并噻唑、BI-II546CL、杂质T， BI-IO460BS对照品贮备液各0.6ml、BI-II751XX 0.6ml，SND855BS、 HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS、盐酸普拉克索对照品贮备溶液1ml， 置于100ml量瓶中，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml 至10ml量瓶中，加pH5.0甲酸铵缓冲溶液稀释至刻度，作为有关物质对照品溶 液。
精密称取盐酸普拉克索片(1604271)细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg) 六份置编号具塞试管中，加杂质对照品溶液Ⅰ0.5ml，加入乙腈-甲醇(9:1)溶液 5ml，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋 洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲 液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为 供试品溶液。
另外精密称取空白片细粉约210mg置具塞试管中，加入乙腈-甲醇(9:1)溶 液5ml，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1) 淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓 冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作 为空白溶液。精密量取有关物质对照品溶液、辅料空白溶液及供试品溶液各80μl 注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法评价杂质量，数据评价见下表。
Figure BDA0001534041760000141
从数据评价看，RSD均小于6％，重现性良好。
中间精密度：由实验人员Ⅱ精密称取盐酸普拉克索片(1604271)适量(约 相当于盐酸普拉克索1mg)六份，分别置具塞试管中，分别精密加入杂质对照品 溶液Ⅰ0.5ml，然后加入5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷， 用0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。 滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5 分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另外精密称取辅料细粉210mg，置具塞试管中，加入5ml乙腈-甲醇(9:1) 溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1) 淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸 铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取 续滤液作为空白溶液。精密量取有关物质对照品溶液、辅料空白溶液及供试品溶 液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法评价杂质量，数据评价见 下表。
Figure BDA0001534041760000142
Figure BDA0001534041760000151
从数据评价看，RSD均小于16％，中间精密度良好。
(5)供试品溶液和对照品溶液稳定性考察
精密量取精密度项下有关物质对照品溶液80μl注入液相色谱仪，记录色谱 图；将此溶液放置0、4、8、12、16、20、24小时后测定，并计算峰面积RSD 值。数据评价见下表。
Figure BDA0001534041760000152
从数据评价表明，有关物质对照品溶液在目前考察的24小时内稳定。
精密称取盐酸普拉克索片(1604271)细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg) 置具塞试管中，加入5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用 0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。 滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5 分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另外精密称取空白片细粉210mg(约相当于盐酸普拉克索1mg)置具塞试管 中，加入5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜 过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30 度水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶 解，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为辅料空白溶液。精密量取辅料空白溶 液及供试品溶液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，将此溶液放置0、4、8、 12、16、20、24小时后测定，数据评价见下表。
Figure BDA0001534041760000161
从数据评价表明，有关物质供试品溶液在目前考察的24小时内是稳定的。
(6)杂质准确度验证
精密称取盐酸普拉克索片细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)共10份， 置编号的具塞试管中，②～④精密加入0.4ml精密度项下杂质对照品溶液Ⅰ；⑤ ～⑦号精密加入0.5ml精密度项下杂质对照品溶液Ⅰ；⑧～⑩精密加入0.6ml精 密度项下杂质对照品溶液Ⅰ，①为未加样的回收率样品。将以上样品分别加入 5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜过滤，分 2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30度水浴上， 加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm 的滤膜滤过，取续滤液。①为未加样的回收率样品溶液；②～④为80％浓度水平 加样回收率样品溶液，⑤～⑦为100％浓度水平加样回收率样品溶液，⑧～⑩为120％ 浓度水平加样回收率样品溶液。空白溶液同法制备。
精密量取对照品溶液80μl注入液相色谱仪，连续测定3次，记录色谱图； 再精密量取各回收率样品溶液80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。数据评价见 下表。
杂质SND1117BS回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000171
杂质BI-II820BS回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000172
杂质BI-II751XX回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000173
杂质2-氨基苯并噻唑回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000181
BI-IO460BS回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000182
杂质T回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000183
BI-II546CL回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000184
Figure BDA0001534041760000191
验证数据表明，已知杂质在杂质限度的80％～115％范围内，回收率良好。
参照检测限与定量限项下杂质定量限对照品溶液配制过程，制备杂质定量限 对照品溶液。精密称取盐酸普拉克索片(1604271批)细粉适量(约相当于盐酸 普拉克索1mg)共4份，置编号的具塞试管中，②～④精密加入5ml杂质定量限 对照品溶液；①为未加样的回收率样品。将以上样品分别加入5ml乙腈-甲醇(9:1) 溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm滤膜过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1) 淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30度水浴上，加热挥干，加入甲酸 铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm的滤膜滤过，取 续滤液。①为未加样的回收率样品溶液；②～④为定量限浓度水平加样回收率样 品溶液。空白溶液同法制备。
精密量取对照品溶液80μl注入液相色谱仪，连续测定3次，记录色谱图； 再精密量取定量限回收率样品溶液和未加样的回收率样品溶液各80μl注入液相 色谱仪，记录色谱图。数据评价见下表。
各已知杂质定量限水平回收率验证结果
Figure BDA0001534041760000192
Figure BDA0001534041760000201
有关物质供试品溶液制备过程为了消除辅料干扰，需经过溶剂提取、滤膜过滤 和水浴蒸干等过程，较为复杂。参照药品质量标准分析方法验证指导原则(中国 药典2015年版四部通则9101)中规定：在基质复杂、组分含量低于0.01％及多成 分等分析中，回收率限度可适当放宽限度，所以将本品定量限水平各已知杂质(含 量均低于0.10ppm)回收率限度由70％～125％放宽至70％～150％，RSD％放宽至 不超过25％。将限度由125％放宽至150％实际上也是将杂质高估，不会影响样品质 量及安全性评价。
验证数据表明，已知杂质在各自定量限水平回收率良好。
(7)耐用性验证
耐用性进行了柱温、流动相pH、流速微调及不同品牌的色谱柱的验证，以 考察条件的微小变动对系统适应性试验的影响，具体的验证过程如下：
按表中的考察条件，精密量取精密度项下有关物质对照品溶液80μl注入液 相色谱仪，记录色谱图。数据见下表。
耐用性系统适应性(分离度)结果
Figure BDA0001534041760000202
Figure BDA0001534041760000211
结果表明，柱温、流动相pH、不同品牌的色谱柱对系统适应性结果影响较 大，而流速的微小变化对系统适应性的影响较小。
附图说明：
附图1：不同供试品溶液制备方法空白辅料在262nm波长下色谱图比较：方法2 空白辅料溶液图(上)和方法1空白辅料溶液图(下)；
附图2：不同供试品溶液制备方法空白辅料在240nm波长下色谱图比较：方法2 空白辅料溶液图(上)和方法1空白辅料溶液图(下)；
附图3：不同供试品溶液制备方法空白辅料在326nm波长下色谱图比较：方法2 空白辅料溶液图(上)和方法1空白辅料溶液图(下)；
附图4：实施例1光降解杂质定位色谱图；
附图5：实施例1其他杂质对照品定位色谱图；
附图6A：实施例1检测结果色谱图；
附图6B：实施例1检测结果色谱图；
附图6C：实施例1检测结果色谱图；
附图7A：实施例2检测结果色谱图；
附图7B：实施例2检测结果色谱图；
附图7C：实施例2检测结果色谱图；
附图8A：实施例3检测结果色谱图；
附图8B：实施例3检测结果色谱图；
附图8C：实施例3检测结果色谱图；
具体实施方式：
本发明用以下实施例做进一步阐述，但并不局限于下述实施例。
实施例1：
色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm ×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH5.0)，流动相B为甲醇；
流速为1.0ml/min；
柱温35℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％)
0 99 1
5 99 1
38 44 56
40 99 1
50 99 1
对照品溶液中各成分峰的分离度应符合要求；另取盐酸普拉克索原料药约 10mg置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml并转移至 非玻璃(石英或透明塑料材质)容器中，置紫外光灯下照射48小时，取出，加 入0.1ml杂质SND855BS对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的 定位溶液。光降解杂质定位溶液中杂质Z和杂质SND855BS的分离度应符合要 求。
测定方法：
避光操作。
供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重，于 研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具塞试管中， 加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜 过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30℃水 浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用 0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
同法制备空白辅料溶液；
对照品贮备溶液制备：另分别精密称取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、 杂质T和2-氨基苯并噻唑各10mg，分别置于11个100ml量瓶中，加入甲醇适量使 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相对应的对照品贮备溶液。
对照品溶液制备：分别精密量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液各1ml，再分别精密量取SND1117BS、 BI-II546CL、BI-IO460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液 各0.6ml，同置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
分别精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、光降解定位溶液和对照品溶液各 80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在262nm波长处检测杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II751XX 与杂质2-氨基苯并噻唑；
在326nm波长处检测杂质BI-II546CL；
在240nm波长处检测杂质Z、杂质V、杂质BI-IO 460BS和杂质T。
光降解定位溶液色谱图见附图4和对照品溶液色谱图见附图5，所得检测结 果色谱图，见附图6A-附图6C：
实施例2：
色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm ×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH4.8)，流动相B为甲醇；
流速为1.1ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％)
0 99 1
5 99 1
38 44 56
40 99 1
50 99 1
对照品溶液中各成分峰的分离度应符合要求；另取盐酸普拉克索原料药约 10mg置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml并转移至 非玻璃(石英或透明塑料材质)容器中，置紫外光灯下照射48小时，取出，加 入0.1ml杂质SND855BS对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的 定位溶液。光降解杂质定位溶液中杂质Z和杂质SND855BS的分离度应符合要 求。
测定方法：
避光操作。
供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重，于 研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具塞试管中， 加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜 过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30℃水 浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用 0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
同法制备空白辅料溶液；
对照品贮备溶液制备：另分别精密称取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、 杂质T和2-氨基苯并噻唑各10mg，分别置于11个100ml量瓶中，加入甲醇适量使 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相对应的对照品贮备溶液。
对照品溶液制备：分别精密量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液各1ml，再分别精密量取SND1117BS、 BI-II546CL、BI-IO460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液 各0.6ml，同置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
分别精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、光降解定位溶液和对照品溶液各 80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在262nm波长处检测杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II751XX 与杂质2-氨基苯并噻唑；
在326nm波长处检测杂质BI-II546CL；
在240nm波长处检测杂质Z、杂质V、杂质BI-IO 460BS和杂质T。
所得检测结果色谱图，见附图7A-附图7C：
实施例3：
色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18MGⅡ150mm ×4.6mm，5μm)；
流动相A为甲酸铵缓冲液(pH5.0)，流动相B为甲醇；
流速为0.9ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％)
0 99 1
5 99 1
38 44 56
40 99 1
50 99 1
对照品溶液中各成分峰的分离度应符合要求；另取盐酸普拉克索原料药约 10mg置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml并转移至 非玻璃(石英或透明塑料材质)容器中，置紫外光灯下照射48小时，取出，加 入0.1ml杂质SND855BS对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的 定位溶液。光降解杂质定位溶液中杂质Z和杂质SND855BS的分离度应符合要 求。
测定方法：
避光操作。
供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重，于 研钵中研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索1mg)，置具塞试管中， 加5ml乙腈-甲醇(9:1)溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜 过滤，分2次用乙腈-甲醇(9:1)淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液。滤液放置30℃水 浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液(pH5.0)5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用 0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
同法制备空白辅料溶液；
对照品贮备溶液制备：另分别精密称取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、 杂质T和2-氨基苯并噻唑各10mg，分别置于11个100ml量瓶中，加入甲醇适量使 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相对应的对照品贮备溶液。
对照品溶液制备：分别精密量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、 BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液各1ml，再分别精密量取SND1117BS、 BI-II546CL、BI-IO460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液 各0.6ml，同置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
分别精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、光降解定位溶液和对照品溶液各 80μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在262nm波长处检测杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II751XX 与杂质2-氨基苯并噻唑；
在326nm波长处检测杂质BI-II546CL；
在240nm波长处检测杂质Z、杂质V、杂质BI-IO 460BS和杂质T。
所得检测结果色谱图，见附图8A-附图8C。

Claims (6)

1.一种含有玉米淀粉的盐酸普拉克索片剂的HPLC检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片加乙腈-甲醇＝9:1v/v溶液溶解，过滤，滤液挥干，加入甲酸铵缓冲液使残渣溶解，滤过，续滤液作为供试品溶液；
2)空白辅料溶液制备；取盐酸普拉克索空白片加乙腈-甲醇＝9:1v/v溶液溶解，过滤，滤液挥干，加入甲酸铵缓冲液使残渣溶解，滤过，续滤液作为空白辅料溶液；
3)对照品贮备溶液制备：称取对照品SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑分别加入甲醇使溶解，作为相对应的对照品贮备溶液；
4)对照品溶液制备：量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液，再量取SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液，于流动相A中，作为对照品溶液；
5)光降解定位溶液的制备：取盐酸普拉克索原料药加流动相溶解，容器使用非玻璃容器，置紫外光灯下照射48小时，取出，加入杂质SND855BS对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的定位溶液；
6)检测：分别取供试品溶液、空白辅料溶液、对照品溶液和光降解定位溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图；根据色谱图按外标法分别计算各成分的百分含量；
其中色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为甲酸铵缓冲液，pH4.8-pH5.0，流动相B为甲醇；流速为0.9ml/min-1.1ml/min；柱温30℃-35℃；检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
Figure FDA0002623424660000011
Figure FDA0002623424660000021
所述各杂质结构如下：
Figure FDA0002623424660000022
Figure FDA0002623424660000031
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)供试品溶液制备：取盐酸普拉克索片20片，精密称定，计算平均片重，于研钵中研细，精密称取细粉适量，约相当于盐酸普拉克索1mg，置具塞试管中，加5ml体积比为9:1的乙腈-甲醇溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜过滤，分2次用体积比为9:1的乙腈-甲醇，淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液，滤液放置30℃水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液，pH5.0，5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；
2)空白辅料溶液制备；取盐酸普拉克索空白片20片，精密称定，计算平均片重，于研钵中研细，精密称取细粉适量，约相当于盐酸普拉克索1mg，置具塞试管中，加5ml体积比为9:1的乙腈-甲醇溶液，超声20分钟，取出放冷，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜过滤，分2次用体积比为9:1的乙腈-甲醇，淋洗滤渣，每次1ml，合并滤液，滤液放置30℃水浴上，加热挥干，加入甲酸铵缓冲液，pH5.0，5.0ml，超声5分钟使残渣溶解，用0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为空白辅料溶液；
3)对照品贮备溶液制备：另分别精密称取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS、盐酸普拉克索、SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑各10mg，分别置于11个100ml量瓶中，加入甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相对应的对照品贮备溶液；
4)对照品溶液制备：分别精密量取SND855BS、HB1755CL、BI-II292CL2、BI-II820BS和盐酸普拉克索对照品贮备溶液各1ml，再分别精密量取SND1117BS、BI-II546CL、BI-IO 460BS、BI-II751XX、杂质T和2-氨基苯并噻唑对照品贮备溶液各0.6ml，同置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
5)光降解定位溶液的制备：取盐酸普拉克索原料药约10mg置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml并转移至石英或透明塑料材质，容器中，置紫外光灯下照射48小时，取出，加入0.1ml杂质SND855BS对照品贮备溶液，摇匀，作为光降解杂质Z和杂质V的定位溶液；
6)分别精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、光降解定位溶液和对照品溶液各80μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
在262nm波长处检测杂质SND1117BS、杂质BI-II820BS、杂质BI-II751XX与杂质2-氨基苯并噻唑；
在326nm波长处检测杂质BI-II546CL；
在240nm波长处检测杂质Z、杂质V、杂质BI-IO 460BS和杂质T；
按外标法分别计算各成分的百分含量。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述普拉克索片剂，处方组成如下：
处方 0.25mg/片 1.0mg/片 普拉克索二盐酸盐一水合物，以普拉克索计 0.25g 1.0g 甘露醇 61.0g 122.0g 玉米淀粉 40.0g 80.0g 二氧化硅 1.75g 3.0g 硬脂酸镁 2.0g 4.0g 共制 1000片 1000片 理论单片片重 105mg 210mg
。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，资生堂CAPCELL PAK C18 MGⅡ 150mm×4.6mm，5μm；
流动相A为甲酸铵缓冲液，pH5.0，流动相B为甲醇；
流速为1.0ml/min；
柱温35℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％) 0 99 1 5 99 1 38 44 56 40 99 1 50 99 1
。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，资生堂CAPCELL PAK C18 MGⅡ 150mm×4.6mm，5μm；
流动相A为甲酸铵缓冲液，pH4.8，流动相B为甲醇；
流速为1.1ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％) 0 99 1 5 99 1 38 44 56 40 99 1 50 99 1
。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，资生堂CAPCELL PAK C18 MGⅡ 150mm×4.6mm，5μm；
流动相A为甲酸铵缓冲液，pH5.0，流动相B为甲醇；
流速为0.9ml/min；
柱温30℃；
使用阵列二极管检测器检测，检测波长分别为240nm、262nm与326nm；
洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(V/V％) 流动相B(V/V％) 0 99 1 5 99 1 38 44 56 40 99 1 50 99 1
。
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