CN114989034B - 一种碘海醇杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种碘海醇杂质的合成方法，以碘海醇为起始原料，于溶剂乙二醇单甲醚中在催化剂对甲苯磺酸催化下与乙酸酐缓慢发生酯化反应生成目标物，再经过脱溶、脱盐及大孔树脂分离纯化，得到纯度高的目标物(实施例1目标物纯度为97％以上)。本发明酯化反应机理简单清晰，利用简单的合成及物理纯化方式即可得到纯度高的目标物，且所用物料易得，方便了碘海醇质量研究。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种碘海醇杂质的合成方法。
背景技术
产品名称：5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)氨基]-N-[3-(乙酰氧基)-2-羟丙基]-N'-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺
英文名称：
5-[Acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-N-[3-(acetoxy)-2-hydroxypropyl]-N'-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide
分子式：C21H28I3N3O10
分子量：863.2
结构式：
此杂质为碘海醇EP10.0中的杂质O，是碘海醇质量研究中必须要研究的一个杂质，目前并没有公开的合成方法，不利于碘海醇质量研究。本发明将填补该杂质合成的技术空白，以便碘海醇质量研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种碘海醇杂质的合成方法，以解决现有技术不足。
本发明采用以下技术方案：
一种碘海醇杂质的合成方法，包括如下步骤：以碘海醇为起始原料，于溶剂乙二醇单甲醚中在催化剂对甲苯磺酸催化下与乙酸酐缓慢发生酯化反应，再经过脱溶、脱盐及大孔树脂分离纯化，得到目标物；
目标物结构式如下：
进一步地，具体包括如下步骤：
于反应容器中加入碘海醇、5-9倍碘海醇质量的乙二醇单甲醚、0.1-0.3倍碘海醇摩尔量的对甲苯磺酸，升温至60-80℃，搅拌溶清；溶清后，缓慢加入0.9-1.2倍碘海醇摩尔量的乙酸酐，乙酸酐加料过程中保持60-80℃及搅拌，乙酸酐加料结束后继续于60-80℃下搅拌2-8h；反应结束后降温至10-30℃，将体系pH调至6.0-7.0；浓缩掉乙二醇单甲醚，用2-4倍碘海醇质量的水将浓缩物溶解，再在电渗析中将电导率降至500μs以下，后通过大孔树脂，以甲醇与水混合作为洗脱剂，进行柱分离，目标收集液浓缩后得到目标物。
更进一步地，乙酸酐分15-25次加入，每次间隔0.8-1.2h。
更进一步地，大孔树脂包括LX-12、LX-16、LX-18或XAD1600N。
更进一步地，洗脱剂中甲醇梯度缓慢上升：从纯水开始，然后每次按1％v甲醇的上升比例进行上升，至目标物开始洗出则维持该甲醇比例至原料点即碘海醇消失，再直接上升至20％v甲醇，停止上升，维持20％v甲醇直至洗脱结束。
本发明的有益效果：
本发明以碘海醇为起始原料，于溶剂乙二醇单甲醚中在催化剂对甲苯磺酸催化下与乙酸酐缓慢发生酯化反应生成目标物，再经过脱溶、脱盐及大孔树脂分离纯化，得到纯度高的目标物(实施例1目标物纯度为97％以上)。
本发明酯化反应机理简单清晰，利用简单的合成及物理纯化方式即可得到纯度高的目标物，且所用物料易得，方便了碘海醇质量研究。
附图说明
图1为实施例1目标物MS图谱。
图2为实施例1目标物HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种碘海醇杂质的合成方法，包括如下步骤：以碘海醇为起始原料，于溶剂乙二醇单甲醚中在催化剂对甲苯磺酸催化下与乙酸酐缓慢发生酯化反应，再经过脱溶、脱盐及大孔树脂分离纯化，得到目标物；
目标物结构式如下：
具体包括如下步骤：
于反应容器中加入碘海醇、5-9倍碘海醇质量的乙二醇单甲醚、0.1-0.3倍碘海醇摩尔量的对甲苯磺酸，升温至60-80℃，搅拌溶清；溶清后，缓慢加入0.9-1.2倍碘海醇摩尔量的乙酸酐，乙酸酐分15-25次加入，每次间隔0.8-1.2h，乙酸酐加料过程中保持60-80℃及搅拌，乙酸酐加料结束后继续于60-80℃下搅拌2-8h；反应结束后降温至10-30℃，将体系pH调至6.0-7.0；浓缩掉乙二醇单甲醚，用2-4倍碘海醇质量的水将浓缩物溶解，再在电渗析中将电导率降至500μs以下，后通过大孔树脂，大孔树脂包括LX-12、LX-16、LX-18或XAD1600N，以甲醇与水混合作为洗脱剂，进行柱分离，洗脱剂中甲醇梯度缓慢上升：从纯水开始，然后每次按1％v甲醇的上升比例进行上升(即分别为0％v甲醇、1％v甲醇、2％v甲醇、3％v甲醇……)，至目标物开始洗出则维持该甲醇比例至原料点即碘海醇消失，再直接上升至20％v甲醇，停止上升，维持20％v甲醇直至洗脱结束；目标收集液浓缩后得到目标物。
本发明反应路线如下：
实施例1
在250ml四口反应瓶中，投入100g乙二醇单甲醚，0.75g(4.4mmol)对甲苯磺酸，15g(18.3mmol)碘海醇，升温至75℃，保持搅拌直至溶清，溶清过程大约需要2h；全部溶清后，高精度天平分20次加入乙酸酐，每次间隔1h左右，共计1.87g(18.3mmol)乙酸酐(加乙酸酐整个过程也需要保持搅拌)，乙酸酐加料结束后，继续搅拌4h(直至降温前维持在70-75℃)；然后降温至10℃，用工业液碱(质量百分数30％)调pH至6.5-7.0；当体系pH为6.5-7.0(接近中性或中性)后，于水浴80℃、真空度不低于-0.08mpa条件下在旋转蒸发仪上减压浓缩，直至恒重；于常温条件下，用60g去离子水将浓缩物溶解，再在电渗析中将电导率降至500μs以下，后通过LX-12大孔树脂，以甲醇与水混合作为洗脱剂，进行柱分离，柱分离全程通过TLC监控(甲醇V：氯仿V＝3：1作为展开剂)；其中，洗脱剂中甲醇梯度缓慢上升(此处以TLC结果来判断上升速度)：从纯水开始，然后每次按1％v甲醇的上升比例进行上升(即分别为0％v甲醇、1％v甲醇、2％v甲醇、3％v甲醇……)，至目标物开始洗出则维持该甲醇比例至原料点(碘海醇)消失，再直接上升至20％v甲醇，停止上升，维持20％v甲醇直至洗脱结束；洗脱结束后将目标物收集液全部收集在一起，于水浴65℃、真空度不低于-0.08mpa条件下在旋转蒸发仪上浓缩，直至恒重，用料匙将瓶中物料刮出即得到目标物，总重3.74g(4.33mmol)，MS图谱如图1所示，HPLC图谱如图2所示，HPLC纯度大于97％。
Claims (3)
1.一种碘海醇杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以碘海醇为起始原料，于溶剂乙二醇单甲醚中在催化剂对甲苯磺酸催化下与乙酸酐缓慢发生酯化反应，再经过脱溶、脱盐及大孔树脂分离纯化，得到目标物；
目标物结构式如下：
；
具体包括如下步骤：
于反应容器中加入碘海醇、5-9倍碘海醇质量的乙二醇单甲醚、0.1-0.3倍碘海醇摩尔量的对甲苯磺酸，升温至60-80℃，搅拌溶清；溶清后，缓慢加入0.9-1.2倍碘海醇摩尔量的乙酸酐，乙酸酐分15-25次加入，每次间隔0.8-1.2h，乙酸酐加料过程中保持60-80℃及搅拌，乙酸酐加料结束后继续于60-80℃下搅拌2-8h；反应结束后降温至10-30℃，将体系pH调至6.0-7.0；浓缩掉乙二醇单甲醚，用2-4倍碘海醇质量的水将浓缩物溶解，再在电渗析中将电导率降至500μs以下，后通过大孔树脂，以甲醇与水混合作为洗脱剂，进行柱分离，目标收集液浓缩后得到目标物。
2.根据权利要求1所述的一种碘海醇杂质的合成方法，其特征在于，大孔树脂是LX-12、LX-16、LX-18或XAD1600N。
3.根据权利要求1所述的一种碘海醇杂质的合成方法，其特征在于，洗脱剂中甲醇梯度缓慢上升：从纯水开始，然后每次按1% v甲醇的上升比例进行上升，至目标物开始洗出则维持该甲醇比例至原料点即碘海醇消失，再直接上升至20% v甲醇，停止上升，维持20% v甲醇直至洗脱结束。
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