CN112125957B

CN112125957B - 一种醋酸卡泊芬净的制备方法

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Publication number: CN112125957B
Application number: CN201910550221.9A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 陈波; 王秀龙
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2019-06-24
Filing date: 2019-06-24
Publication date: 2023-07-28
Anticipated expiration: 2039-06-24
Also published as: CN112125957A

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净的制备方法。本发明采用3,4‑二氢吡喃作为羟基保护剂，并采用硼氢化钠/碘为还原剂，采用微通道进行反应生成中间体2。中间体2再与乙二胺反应生成卡泊芬净，反应完毕后加入冰醋酸反应得到醋酸卡泊芬净。本发明的制备方法安全环保，收率高，减少了双还原杂质的产生。

Description

一种醋酸卡泊芬净的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净的制备方法。

背景技术

卡泊芬净(Caspofungin)是由默克公司开发的，一种全新作用机制的棘白菌素类抗真菌剂，也是首个上市(2001年2月)的棘白菌素类药物。其化学名称为：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N₂-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]棘白菌素B₀。分子式为C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅，结构式如下所示：

卡泊芬净是FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，一直备受关注，关于其合成及相关文献报道已有很多，其合成均是以生物发酵产物纽莫康定B₀为起始原料。合成路线根据酰胺还原的不同可分为两类：一是酰胺脱水变氰基后由氢气还原；二是硼烷直接还原。总结有关卡泊芬净合成研究的相关文献，可以归纳为如下几条典型路线。

合成路线一：在US5378804和EP620232专利中公布了以下路线：以纽莫康定B0为原料，在无水条件非质子溶剂与烷基硫醇或芳基硫醇发生取代反应，然后经过硫酸氢钾复合盐(OXONE)等氧化剂氧化得到砜中间体，最后与乙二胺在无水非质子溶剂中发生取代反应得到卡泊芬净。具体合成路线如下所示。

该工艺路线较长，反应复杂且收率第，每步反应均需通过色谱法分离得到，生产成本高。

合成路线二：

在WO02083713，US2010168415A，EP1785432，WO2010064219A等多篇专利

报道了以下路线：首先使用三聚氯氰对纽莫康定B0的伯酰胺键进行脱水成氰基，然后一次进行苯硫酚和乙二胺的取代反应，最后用氢气将氰基还原成伯氨得到卡泊芬净。合成路线如下：

该路线在路线一的基础上对乙二胺取代反应进行简化。缩短了反应路线，大大降低了生产成本。但是纽莫康定B0的脱水反应重复性很差，总收率很低不适合工业化生产。

合成路线三：

专利WO9624613等专利中，其提出的工艺路线是首先用BH3·SMe2将纽莫康定B0的伯酰胺键还原为氨基，然后在TFA的活化下与苯硫酚发生取代反应，最后再与乙二胺发生取代反应得到卡泊芬净。合成路线如下：

该工艺进一步缩短了制备路线，然而各步反应收率都较低且立体选择性比较差，副产物较多。

合成路线四：

在WO9747645等专利中公开了一种新的路线，先用苯硼酸将纽莫康定B0的两处临羟基保护起来，通过3A分子筛回流脱水后用BH3·SMe2进行还原，再在TFA作用下与苯硫酚发生取代反应，最后与乙二胺取代得卡泊芬净。该路线引入苯硼酸进行保护，相对提高了取代反应的选择性，但总收率依然较低。合成路线如下：

在合成路线四的基础上，2007年William R Leonard提出了以下路线：用苯硼酸将两对邻羟基进行保护后，在三氟甲磺酸的活化下使用苯硫酚进行取代反应，接着在苯硼酸和BSTFA保护下用硼烷的二甲硫醚溶液进行酰胺的还原反应，最后与乙二胺发生取代反应得到卡泊芬净。该路线把还原和硫代的顺序进行了调整，进一步提高了还原收率。BSTFA的引入，缓解了还原过程中反应液形成凝胶的现象，有助于反应的继续进行，但是还原反应时间长，不可避免的产生双还原杂质，双还原杂质进一步参与反应脱除保护剂最终引入到目的产物中且后处理难以去除。

中间体双还原杂质

总结以上现有技术的合成路线，存在着纽莫康定B₀转化率低，立体选择性差，使用苯硫酚保护基，苯硫酚具有特殊刺激性臭味且剧毒，不环保难以工业化生产。硼烷还原选择性差，易产生双还原杂质等缺陷。因此，需要提供一种安全环保，收率高，双还原杂质产生少的的卡泊芬净的制备方法。

发明内容

为了解决现有技术的缺陷，本发明提供一种安全环保、收率高、杂质少的卡泊芬净的制备方法。

本发明的发明目的是这样实现的。

一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：

1)纽莫康定B₀与3,4-二氢吡喃反应生成中间体1；

2)中间体1与还原剂反应生成中间体2；

3)中间体2与乙二胺反应生成卡泊芬净，再加入冰醋酸反应即可得到醋酸卡泊芬净。其合成路线如下：

优选地，步骤(1)中，反应溶剂为乙腈，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，二氯甲烷中的一种或两种混合溶剂，优选二氯甲烷，乙腈中的一种或组合。

优选地，步骤(1)中，反应催化剂为三乙胺对甲苯磺酸盐、双(乙腈)氯化钯、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)中的一种或者两种，优选吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)。

优选地，步骤(1)中，纽莫康定B0与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1～1.8；纽莫康定B0与催化剂的摩尔比为1:0.15～0.4。

优选地，步骤(1)中反应温度为-20～-10℃。

优选地，步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠和碘的混合物。

优选地，步骤(2)中，采用微通道反应器进行反应。

优选地，步骤(2)中，反应溶剂为四氢呋喃或甲醇。

优选地，步骤(2)中硼氢化钠与碘的摩尔比为2～5:1，更加优为2～3:1，进一步优选为2.2:1。

优选地，步骤(2)中间体1与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4，更加优选1:2.4。

优选地，步骤(2)的反应温度为10～25℃。

优选地，步骤(3)反应溶剂为四氢呋喃，异丙醇，乙腈。

优选地，步骤(3)中，中间体2与乙二胺的质量体积比为1:5～20(g/ml)。

优选地，步骤(3)的反应温度为20～30℃。

以下内容进一步详述本发明卡泊芬净的制备方法：

一种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤:

1)中间体1的制备：

N₂保护下，将纽莫康定B0溶解在有机溶剂中，加入苯硼酸、3,4-二氢吡喃，催化剂，搅拌均匀，降温至-20～-10℃，搅拌反应至结束，加入纯化水淬灭，过滤得固体干燥即得中间体1；

2)中间体2的制备：

a、中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备：将中间体1溶在四氢呋喃中，加入苯硼酸，搅拌溶解，安装3A分子筛回流除水设备，控温80～85℃回流反应，反应结束降至室温待用；

b、硼氢化钠溶液的配制：将硼氢化钠溶解或悬浮于四氢呋喃或甲醇中，待用。

c、碘溶液的配制：将碘溶解在四氢呋喃或甲醇溶剂中，搅拌溶解待用；

d、将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液与碘溶液分别泵入微通道反应器进行反应，反应完毕后，收集微通道反应器出口流出液，滴加盐酸终止反应，减压浓缩，得中间体2；

3)醋酸卡泊芬净的制备：

向反应瓶中加入乙二胺，搅拌下加入有机溶剂，控制温度20～30℃，缓慢加入中间体2，氮气保护下，20～30℃反应，HPLC检测反应终点，反应结束将至室温，将反应液与冰醋酸同时加入至预冷的纯化水中，搅拌反应10～30min，反应结束后经后处理即可得到醋酸卡泊芬净。

优选地，步骤1)中，溶解纽莫康定B0的溶剂选自乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，二氯甲烷中的一种或两种混合溶剂，优选二氯甲烷或乙腈中的一种或组合。

优选地，步骤1)中，所述的催化剂为三乙胺对甲苯磺酸盐、双(乙腈)氯化钯、吡啶对甲苯磺酸盐中的一种或者组合，优选吡啶对甲苯磺酸盐。

优选地，步骤1)中纽莫康定B0与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1～1.8；纽莫康定B0与催化剂的摩尔比为1:0.15～0.4。

优选地，步骤2)中，中间体1与苯硼酸的摩尔比为1:1～1.2。

优选地，步骤2)中，3A分子筛用量为中间体1质量的1～3倍。

优选地，步骤2)中，硼氢化钠与碘的摩尔比为2～3:1，进一步优选为2.2:1。

优选地，步骤2)中，中间体1与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4，进一步优选为1：2.4。

优选地，步骤2)中反应液在微通道反应器中停留时间由料液的进液量和微通道反应器的内容量(每块微通道板的持液量乘以连成的板数)来控制。料液的进液由各自独立的计量泵控制，流量范围均可在1～100mL/min调节。微通道的板通过串联连接，可根据试验予以增加或减少，控制反应液在微通道反应器停留时间为30～300s，优选为30～60s。

本发明不限制微通道反应器的型号，材质等，任何可用于实施本发明技术方案的微通道反应器均可。

优选地，步骤3)所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或几种。

优选地，步骤3)所述的后处理方式可采用常规的方法或公知的技术进行后处理。例如可将醋酸卡泊芬净的反应溶液加入硅藻土搅拌甩滤，醋酸水溶液淋洗，甩滤收集滤液；再经C18反相色谱进行纯化，反相填料为DAISO SP-100-10-ODS-P色谱填料，用乙腈-0.1％醋酸水溶液梯度洗脱，洗脱液经纳滤、冻干得固体醋酸卡泊芬净。

本发明采用采用3,4-二氢吡喃作为羟基保护剂，避免了毒性物质甲苯硫酚或苯硫酚的使用。并采用硼氢化钠作为还原剂，在碘的催化作用下反应生成中间体2，进一步采用微通道反应器进行反应，微通道反应料液持续向前流动，避免了硼氢化钠和中间体1在碘的催化下过渡还原生成中间体2双还原杂质，进一步减少醋酸卡泊芬净双还原杂质的产生，并且为进一步的纯化过程减轻压力。反应时间由釜式反应的数小时缩短到十几秒至几分钟内，大大缩短了工艺时间，可以通过连续化、设备规模化实现生成能力的完全扩增。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但以下实施例仅用做例证的目的，不用来限制本发明的保护范围。

以下实施例所用的微通道反应器为福路威玻璃微反应器，玻璃材质。本发明不限制微通道反应器，任何可用于实施本发明技术方案的微通道反应器均可。以下实施例中所用的试剂与原料如无特殊说明均可通过商业途径获得。

实施例1中间体1的制备

向反应瓶中依次加入乙腈(400ml)、纽莫康定B0(21.3g，0.02mol)、苯硼酸(4.88g，0.04mol)、3,4-二氢吡喃(3.0g，0.036mol)吡啶对甲苯磺酸盐PPTs(2.0g，0.008mol)搅拌溶解，降温至-20～-10℃，氮气保护下搅拌反应，HPLC检测纽莫康定B0含量≤1％停止反应，加入400ml醋酸钠溶液(质量分数6.4％)淬灭反应，搅拌1h后过滤，收集固体并在50～60℃下干燥6～8h，即得中间体1，摩尔收率94.4％，HPLC纯度96.5％。

实施例2中间体1的制备

向反应瓶中依次加入四氢呋喃(500ml)、纽莫康定B0(21.3g，0.02mol)、苯硼酸(4.88g，0.04mol)、3,4-二氢吡喃(2.5g，0.03mol)三乙胺对甲苯磺酸盐(1.1g，0.004mol)搅拌溶解，降温至-20～-10℃，氮气保护下搅拌反应，HPLC检测纽莫康定B0含量≤1％停止反应，加入400m醋酸钠溶液(质量分数6.4％)淬灭反应，搅拌1h后过滤，收集固体并在50～60℃下干燥6～8h，即得中间体1，摩尔收率92.6％，HPLC纯度95.8％。

实施例3中间体1的制备

向反应瓶中依次加入甲基叔丁基醚(300ml)、纽莫康定B0(21.3g，0.02mol)、苯硼酸(2.93g，0.024mol)、3,4-二氢吡喃(1.7g，0.02mol)双乙腈氯化钯(0.8g，0.003mol)搅拌溶解，降温至-20～-10℃，氮气保护下搅拌反应，HPLC检测纽莫康定B0含量≤1％停止反应，加入400ml醋酸钠溶液(质量分数6.4％)淬灭反应，搅拌1h后过滤，收集固体并在50～60℃下干燥6～8h，即得中间体1，摩尔收率91.4％，HPLC纯度96.8％。

实施例4中间体1的制备

向反应瓶中依次加入二氯甲烷(400ml)、纽莫康定B0(21.3g，0.02mol)、苯硼酸(3.66g，0.03mol)、3,4-二氢吡喃(2.5g，0.03mol)吡啶对甲苯磺酸盐PPTs(1.5g，0.006mol)搅拌溶解，降温至-20～-10℃，氮气保护下搅拌反应，HPLC检测纽莫康定B0含量≤1％停止反应，加入400ml醋酸钠溶液(质量分数6.4％)淬灭反应，搅拌1h后过滤，收集固体并在50～60℃下干燥6～8h，即得中间体1，摩尔收率95.2％，HPLC纯度92.9％。

实施例5中间体1的制备

向反应瓶中依次加入甲基四氢呋喃(400ml)、纽莫康定B0(21.3g，0.02mol)、苯硼酸(4.88g，0.04mol)、3,4-二氢吡喃(2.5g，0.03mol)吡啶对甲苯磺酸盐PPTs(1.5g，0.006mol)搅拌溶解，降温至-20～-10℃，氮气保护下搅拌反应，HPLC检测纽莫康定B0含量≤1％停止反应，加入400ml醋酸钠溶液(质量分数6.4％)淬灭反应，搅拌1h后过滤，收集固体并在50～60℃下干燥6～8h，即得中间体1，摩尔收率93.9％，HPLC纯度95.8％。

实施例6中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

向2L反应瓶中依次四氢呋喃(500ml)、中间体1(23.0g，0.02mol)、苯硼酸(3.0g，0.024mol)搅拌溶解，安装回流除水设备(3A分子筛30g)，控温80～85℃回流反应，检测反应体系水分含量小于0.2％时即为终点，反应结束降至室温待用。

(b)硼氢化钠溶液的配制

向2L反应瓶中将硼氢化钠(7.6g，0.2mol)加入四氢呋喃(800ml)中，搅拌溶解，备用。

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(5.1g，0.02mol)溶解在四氢呋喃(750ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为5ml/min，碘溶液的流量为15ml/min，控制反应温度为20℃，串联3块模块，持液量为30ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为60s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率80.3％，HPLC纯度95.7％，中间体2双还原杂质含量0.1％。

实施例7中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

向2L反应瓶中依次四氢呋喃(500ml)、中间体1(23.0g，0.02mol)、苯硼酸(2.4g，0.02mol)搅拌溶解，安装回流除水设备(3A分子筛45g)，控温80～85℃回流反应，检测反应体系水分含量小于0.2％时即为终点，反应结束降至室温待用。

(b)硼氢化钠溶液的配制

向2L反应瓶中将硼氢化钠(7.6g，0.2mol)加入甲醇(800ml)中，搅拌溶解，备用。

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(5.1g，0.02mol)溶解在甲醇(750ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为10ml/min，碘溶液的流量为30ml/min，控制反应温度为10℃，串联5块模块，持液量为50ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为90s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率79.6％，HPLC纯度94.7％，中间体2双还原杂质含量0.13％。

实施例8中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

向2L反应瓶中依次四氢呋喃(500ml)、中间体1(23.0g，0.02mol)、苯硼酸(3.0g，0.024mol)搅拌溶解，安装回流除水设备(3A分子筛25g)，控温80～85℃回流反应，检测反应体系水分含量小于0.2％时即为终点，反应结束降至室温待用。

(b)硼氢化钠溶液的配制

向2L反应瓶中将硼氢化钠(9.1g，0.24mol)加入甲醇(1000ml)中，搅拌溶解，备用。

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(4.1g，0.016mol)溶解在甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为5ml/min，碘溶液的流量为25ml/min，控制反应温度为25℃，串联4块模块，持液量为40ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为30s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率82.6％，HPLC纯度95.2％，中间体2双还原杂质含量0.11％。

实施例9中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

向2L反应瓶中依次四氢呋喃(500ml)、中间体1(23.0g，0.02mol)、苯硼酸(3.0g，0.024mol)搅拌溶解，安装回流除水设备(3A分子筛45g)，控温80～85℃回流反应，检测反应体系水分含量小于0.2％时即为终点，反应结束降至室温待用。

(b)硼氢化钠溶液的配制

向2L反应瓶中将硼氢化钠(3.0g，0.08mol)加入四氢呋喃(750ml)中，搅拌溶解，备用。

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(4.1g，0.016mol)溶解在甲醇(750ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为15ml/min，碘溶液的流量为15ml/min，控制反应温度为20℃，串联4块模块，持液量为40ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为300s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率77.4％，HPLC纯度94.6％，中间体2双还原杂质含量0.21％。

实施例10中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

(b)硼氢化钠溶液的配制

向2L反应瓶中将硼氢化钠(2.5g，0.064mol)加入甲醇(1000ml)中，搅拌溶解，备用。

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(7.6g，0.03mol)溶解在甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为15ml/min，碘溶液的流量为15ml/min，控制反应温度为20℃，串联4块模块，持液量为40ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为45s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率84.1％，HPLC纯度96.3％，中间体2双还原杂质含量0.08％。

实施例11中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

(b)硼氢化钠溶液的配制

(c)碘溶液的配制

向2L反应瓶中，将碘(14.2g，0.06mol)溶解在甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后备用。

(d)将中间体1的苯硼酸络合物反应液、硼氢化钠溶液、碘溶液通过各自泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定中间体1的苯硼酸络合物反应液流量为10ml/min，硼氢化钠溶液的流量为15ml/min，碘溶液的流量为15ml/min，控制反应温度为20℃，串联4块模块，持液量为40ml，反应液在微通道反应器中的反应时间为60s。收集反应流出液，减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。摩尔收率83.3％，HPLC纯度90.2％，中间体2双还原杂质含量0.36％。

实施例12醋酸卡泊芬净的制备

向1L的反应瓶中加入乙二胺(57ml)，搅拌下缓慢加入异丙醇(57ml)，控温20～30℃下缓慢加入中间体2(11.4g，0.01mol，HPLC纯度90.2％，中间体2双还原杂质含量0.36％)，氮气保护下，20～30℃搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应结束后向反应体系中加入200ml预冷的0～5℃冰醋酸与水(体积比为2.3:1)的混合溶液淬灭反应，控制pH6～7，搅拌10～30min，滤除固体，所得溶液即为醋酸卡泊芬净粗品溶液。摩尔收率92.3％，HPLC纯度90.2％，醋酸卡泊芬净双还原杂质含量0.35％。

实施例13醋酸卡泊芬净的制备

向1L的反应瓶中加入乙二胺(228ml)，搅拌下缓慢加入乙腈(228ml)，控温20～30℃下缓慢加入中间体2(11.4g，0.01mol，HPLC纯度96.3，中间体2双还原杂质含量0.08％)，氮气保护下，20～30℃搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应结束后向反应体系中加入200ml预冷的0～5℃冰醋酸与水(体积比为2.3:1)的混合溶液淬灭反应，控制pH6～7，搅拌10～30min，滤除固体，所得溶液即为醋酸卡泊芬净粗品溶液。摩尔收率93.8％，HPLC纯度91.7％，醋酸卡泊芬净双还原杂质含量0.10％。

实施例14醋酸卡泊芬净的制备

向1L的反应瓶中加入乙二胺(150ml)，搅拌下缓慢加入四氢呋喃(150ml)，控温20～30℃下缓慢加入中间体2(11.4g，0.01mol，HPLC纯度96.3，中间体2双还原杂质含量0.08％)，氮气保护下，20～30℃搅拌反应，HPLC检测反应终点，反应结束后向反应体系中加入200ml预冷的0～5℃冰醋酸与水(体积比为2.3:1)的混合溶液淬灭反应，控制pH6～7，搅拌10～30min，滤除固体，所得溶液即为醋酸卡泊芬净粗品溶液。摩尔收率90.7％，HPLC纯度93.4％，醋酸卡泊芬净双还原杂质含量0.13％。

实施例15醋酸卡泊芬净的精制

将DAISO SP-100-10-ODS-P色谱填料(50g)经正丁醇预处理后装柱(高径比12.5:1)，将醋酸卡泊芬净粗品溶液泵入色谱柱中，(醋酸卡泊芬净浓度3mg/ml，上样量500ml)(进样量≤5g，按醋酸卡泊芬净滤液含量计算)，采用含乙腈-0.1％醋酸水溶液梯度洗脱，梯度为0～40min，20％乙腈；40～60min，80％乙腈；61～65min，20％乙腈。收集含有醋酸卡泊芬净的流出液。将上述流出液中控制0～20℃加入乙酸叔丁酯进行析晶，加入完毕后养晶0.5～2h，过滤，滤饼用氮气吹干即得醋酸卡泊芬净精制品1.30g，HPLC纯度99.5％，没有检测到醋酸卡泊芬净双还原杂质。

对比实施例1：

搅拌下于反应瓶中加入500ml乙腈，通入氮气保护，加入21.3g纽莫康定B0和4.58g苯硼酸，搅拌10min后，加入7g对甲苯硫酚，降温，料液温度控制在-20～-15℃，反应2h，缓慢滴加8.45g三氟甲磺酸，滴加过程中料液温度控制在-20～-15℃，滴加结束后，料液温度控制在-20～-15℃搅拌反应4h，HPLC检测反应完后后加入醋酸钠溶液(质量分数6.4％)升温，控制料液温度为20～30℃搅拌反应2h，降温，控制料液温度-5～0℃搅拌20min，抽滤，滤饼用预冷的0～5℃的乙腈/水溶液搅拌洗涤10min。将所得湿品25～35℃鼓风干燥12h，所得固体粉碎，25～35℃真空干燥12h，即得式II化合物，收率86.1％，纯度89.7％。

对比实施例2

搅拌下向反应瓶中加入200ml四氢呋喃，氮气保护下，加入10g式II化合物，搅拌10min后，加入1.45g苯硼酸，升温，料液温度控制在65～75℃使溶剂通过分子筛干燥塔回流反应4h后，降温至20～30℃，加入6.6gN，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，加毕，料液温度控制在20～30℃搅拌反应1.5h后，降温至-10℃～-5℃，加入43ml硼烷四氢呋喃溶液，加毕，-5～0℃继续搅拌3h，反应结束后，向反应液缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液40ml，滴加过程中控制料液温度-5～10℃。滴加结束后，料液温度控制在-5～10℃继续搅拌反应2.5h，反应结束后，加入预冷的0～5℃的乙腈，搅拌10min后，抽滤得固体，即得式III化合物，收率65.6％，纯度84.7％，式III化合物双还原杂质含量2.6％。

对比实施例3中间体2的制备

(a)中间体1的苯硼酸络合物反应液的制备

(b)硼氢化钠溶液的配制

(c)碘溶液的配制

(d)向反应器中加入中间体1的苯硼酸络合物反应液，硼氢化钠溶液及碘的甲醇溶液，-5～0℃下搅拌反应，HPLC检测反应终点，将反应液减压浓缩至无液体流出，剩余浓缩物用5倍体积乙醇溶解，缓慢滴加10倍体积的乙腈，抽滤得白色固体即为中间体2。收率70.1％，纯度89.3％，中间体2双还原杂质含量1.8％。

Claims

1.一种醋酸卡泊芬净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)纽莫康定B0与3,4-二氢吡喃反应生成中间体1；

2)中间体1与还原剂采用微通道反应器进行反应生成中间体2；

3)中间体2与乙二胺反应生成卡泊芬净，再加入冰醋酸反应即可得到醋酸卡泊芬净；其合成路线如下：

步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠和碘的混合物；硼氢化钠与碘的摩尔比为2～5:1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为乙腈，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，二氯甲烷中的一种或两种混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷，乙腈中的一种或组合。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应催化剂为三乙胺对甲苯磺酸盐、双(乙腈)氯化钯、吡啶对甲苯磺酸盐中的一种或者两种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化钠与碘的摩尔比为2～3:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化钠与碘的摩尔比为2.2:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体1与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体1与硼氢化钠的摩尔比为为1：2.4。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为10～25℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应溶剂为四氢呋喃，异丙醇或乙腈。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为20～30℃。