CN112028856B - 一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，包括如下制备步骤：以（E）3,4,5‑三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料，在碱的作用下发生反应，生成中间体c（E）N,N‑（2‑羟乙基）‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺，然后羟基在二氯亚砜作用下，进行氯化，得到中间体d（E）N,N‑（2‑氯乙基）‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺，再与e α‑氨基乙酰吡咯啶进行反应，生成桂哌齐特。本发明合成路线优势：（1）所有原料成本低，在市场上容易获取；（2）大大简化工艺后处理步骤，容易控制，可实现工业化生产且降低了工艺成本。
Description
技术领域
本发明属于化药合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法。
背景技术
本品为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。
马来酸桂哌齐特的化学名称：（E）-1-{4-[（3’,4’,5’-三甲氧基肉桂酰基）]1-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。
其结构式如下：
现有工艺路线：
现有的合成路线有以下缺点：现有的合成方法是将（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯与1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应合成，而哌嗪成本偏高，且后续的处理很繁琐。
本发明所要解决的技术问题：（1）降低工艺成本；（2）简化工艺后处理步骤，便于控制，实现工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种原料成本低、工艺路线简单的马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明一种马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法，具体方案为：
本发明所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，包括如下制备步骤：以（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料，在碱的作用下发生反应，生成中间体c（E）N,N-（2-羟乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，然后羟基在二氯亚砜作用下，进行氯化，得到中间体d（E）N,N-（2-氯乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，再与e α-氨基乙酰吡咯啶进行反应，生成桂哌齐特。
发明路线：
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾，；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯=1：2.0：0.5~1：3.0：1.0。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜=1：2.0~3.0。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，桂哌齐特的合成：反应条件：反应物料摩尔比：中间体d：α-氨基乙酰吡咯啶e：碘化钠=1：0.8~1.2：0.005~0.015。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯= 1：2.5：0.8。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜= 1：2.3。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，桂哌齐特的合成：反应条件：反应物料摩尔比：中间体d：α-氨基乙酰吡咯啶e：碘化钠= 1：1.0：0.01。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，具体制备工艺为：
（1）中间体c的合成：
在氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷、 二乙醇胺，无水碳酸钠，加毕，搅拌，降温，然后将（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕反应6-8h，TLC点板跟踪，反应结束后，真空抽滤，滤除二氯甲烷，滤饼中加入水，搅拌洗涤三次，然后在45-50℃下，烘干得到。
（2）中间体d的合成：
在氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷、中间体c、加毕，降温，缓慢滴入二氯亚砜，滴毕，在该温度下反应4-6h，TLC跟踪至原料基本反应完，然后将反应液倒入到碳酸氢钠水溶液中，搅拌淬灭，分液，二氯甲烷层用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，减压浓缩二氯甲烷，得到中间体d粗品。
（3）桂哌齐特的合成：
在氮气保护下，向反应瓶中加入二异丙基乙基胺，碘化钠，中间体d，α-氨基乙酰吡咯啶e，升温，反应8-10h，TLC跟踪至原料基本反应完，减压浓缩二异丙基乙基胺，加入到甲醇中，升温，搅拌1-2h，冷却减压过滤，滤饼用甲醇淋洗，然后将滤饼加入到反应瓶中，加水搅拌洗涤，再减压抽滤，常压干燥，得到桂哌齐特。
目前，马来酸桂哌齐特的常见生产工艺路线有如下二种：
路线一：（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯与1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备(见路线一)。该方法所存在的一个显著缺陷是后处理操作复杂，难以控制，三废污染严重，同时1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪成本较高，不易工业化生产。路线一：
路线二：以哌嗪和氯乙酰吡咯为起始原料，合成1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，然后再与（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应生成目标化合物（见路线二）。该路线增加了1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备步骤，但上两个乙酰吡咯的副产物，不可避免，为后续的纯化增加了难度；路线二
本发明路线与上述两条路线相比较具有以下明显的优越性：
（1）本路线工艺路线和后处理步骤大大简化，反应条件不苛刻，也易于控制，可实现工业化生产；
（2）本路线采用的原料均是市场上容易获取的，且价格相对来说偏低，节省了成本。
具体实施方式
为进一步说明本发明技术方案，下面实施例不以任何形式限制本发明范围。
实施例1
本发明合成反应具体步骤如下：
（1）
在氮气保护下，向三口反应瓶中加入二氯甲烷（400g）、 二乙醇胺（105.1g，1mol），无水碳酸钠（264.0g，2.5mol），加毕，搅拌，降温到0℃左右，然后将（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（204.8g，0.8mol）的二氯甲烷溶液（370g）缓慢滴加到反应瓶中，加毕反应6-8h，TLC点板跟踪，反应结束后，真空抽滤，滤除二氯甲烷，滤饼中加入水，搅拌洗涤三次，然后在45-50℃下，烘干得到239.3g，92%。
（2）
在氮气保护下，向三口反应瓶中加入二氯甲烷（1196.5g）、中间体c（239.3g，0.74mol）、加毕，降温到0℃左右，缓慢滴入二氯亚砜（202.3g，1.70mol），滴毕，在该温度下反应4-6h，TLC跟踪至原料基本反应完，然后将反应液倒入到0℃左右的碳酸氢钠水溶液中，搅拌淬灭，分液，二氯甲烷层用水（300g）洗涤二次，再用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩二氯甲烷，得到中间体d粗品240.5g，90%。
（3）
在氮气保护下，向双口反应瓶中加入二异丙基乙基胺（117.4g），碘化钠（1g，0.0067mol），中间体d（240.5g，0.67mol），α-氨基乙酰吡咯啶e（85.8g，0.67mol），升温到110℃，反应6-10h，TLC跟踪至原料基本反应完，减压浓缩二异丙基乙基胺，加入到甲醇中，升温到55℃，搅拌1-2h，冷却减压过滤，滤饼用甲醇淋洗，然后将滤饼加入到反应瓶中，加水搅拌洗涤，再减压抽滤，在45-50℃下常压干燥，得到桂哌齐特237.6g，85%。
试验例
引用：马来酸桂哌齐特改进的制备方法 CN200610103455实施例1：
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪 的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解， 再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继 续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入 2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中 和至pH 8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水 洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状 产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃℃，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)：δ1.88 (m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H， piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidine N(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)， δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75 (d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
Claims (7)
1.一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：以（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料，在碱的作用下发生反应，生成中间体c （E）N,N-（2-羟乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，然后羟基在二氯亚砜作用下，进行氯化，得到中间体d （E）N,N-（2-氯乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，再与e α-氨基乙酰吡咯啶 进行反应，生成桂哌齐特。
2.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯=1：2.0：0.5~1：3.0：1.0。
3.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜=1：2.0~3.0。
4.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于桂哌齐特的合成：反应条件：反应物料摩尔比：中间体d：α-氨基乙酰吡咯啶e：碘化钠=1：0.8~1.2：0.005~0.015。
5.根据权利要求2所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯= 1：2.5：0.8。
6.根据权利要求3所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜= 1：2.3。
7.根据权利要求4所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，其特征在于桂哌齐特的合成：反应条件：反应物料摩尔比：中间体d：α-氨基乙酰吡咯啶e：碘化钠= 1：1.0：0.01。
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