CN112028856B - 一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,包括如下制备步骤:以(E)3,4,5‑三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料,在碱的作用下发生反应,生成中间体c(E)N,N‑(2‑羟乙基)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺,然后羟基在二氯亚砜作用下,进行氯化,得到中间体d(E)N,N‑(2‑氯乙基)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺,再与e α‑氨基乙酰吡咯啶进行反应,生成桂哌齐特。本发明合成路线优势:(1)所有原料成本低,在市场上容易获取;(2)大大简化工艺后处理步骤,容易控制,可实现工业化生产且降低了工艺成本。
Description
技术领域
本发明属于化药合成领域,具体涉及一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法。
背景技术
本品为钙离子通道阻滞剂,通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内,使血管平滑肌松弛,脑血管、冠状血管和外周血管扩张,从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶,使cAMP数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性,提高其通过细小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量,改善脑的代谢。
马来酸桂哌齐特的化学名称:(E)-1-{4-[(3’,4’,5’-三甲氧基肉桂酰基)]1-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。
其结构式如下:
现有工艺路线:
现有的合成路线有以下缺点:现有的合成方法是将(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯与1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应合成,而哌嗪成本偏高,且后续的处理很繁琐。
本发明所要解决的技术问题:(1)降低工艺成本;(2)简化工艺后处理步骤,便于控制,实现工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种原料成本低、工艺路线简单的马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明一种马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法,具体方案为:
本发明所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,包括如下制备步骤:以(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料,在碱的作用下发生反应,生成中间体c(E)N,N-(2-羟乙基)-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺,然后羟基在二氯亚砜作用下,进行氯化,得到中间体d(E)N,N-(2-氯乙基)-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺,再与e α-氨基乙酰吡咯啶进行反应,生成桂哌齐特。
发明路线:
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,中间体C的合成反应条件:(1)反应用到的碱:无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾,;(2)反应物料摩尔比:二乙醇胺:无水碳酸钠:酰氯=1:2.0:0.5~1:3.0:1.0。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,中间体d的合成反应条件:反应物料摩尔比:中间体c:二氯亚砜=1:2.0~3.0。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,桂哌齐特的合成:反应条件:反应物料摩尔比:中间体d:α-氨基乙酰吡咯啶e:碘化钠=1:0.8~1.2:0.005~0.015。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,中间体C的合成反应条件:(1)反应用到的碱:无水碳酸钠;(2)反应物料摩尔比:二乙醇胺:无水碳酸钠:酰氯= 1:2.5:0.8。
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所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,桂哌齐特的合成:反应条件:反应物料摩尔比:中间体d:α-氨基乙酰吡咯啶e:碘化钠= 1:1.0:0.01。
所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,具体制备工艺为:
(1)中间体c的合成:
在氮气保护下,向反应瓶中加入二氯甲烷、 二乙醇胺,无水碳酸钠,加毕,搅拌,降温,然后将(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中,加毕反应6-8h,TLC点板跟踪,反应结束后,真空抽滤,滤除二氯甲烷,滤饼中加入水,搅拌洗涤三次,然后在45-50℃下,烘干得到。
(2)中间体d的合成:
在氮气保护下,向反应瓶中加入二氯甲烷、中间体c、加毕,降温,缓慢滴入二氯亚砜,滴毕,在该温度下反应4-6h,TLC跟踪至原料基本反应完,然后将反应液倒入到碳酸氢钠水溶液中,搅拌淬灭,分液,二氯甲烷层用水洗涤,再用饱和食盐水洗涤,减压浓缩二氯甲烷,得到中间体d粗品。
(3)桂哌齐特的合成:
在氮气保护下,向反应瓶中加入二异丙基乙基胺,碘化钠,中间体d,α-氨基乙酰吡咯啶e,升温,反应8-10h,TLC跟踪至原料基本反应完,减压浓缩二异丙基乙基胺,加入到甲醇中,升温,搅拌1-2h,冷却减压过滤,滤饼用甲醇淋洗,然后将滤饼加入到反应瓶中,加水搅拌洗涤,再减压抽滤,常压干燥,得到桂哌齐特。
目前,马来酸桂哌齐特的常见生产工艺路线有如下二种:
路线一:(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯与1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备(见路线一)。该方法所存在的一个显著缺陷是后处理操作复杂,难以控制,三废污染严重,同时1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪成本较高,不易工业化生产。路线一:
路线二:以哌嗪和氯乙酰吡咯为起始原料,合成1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪,然后再与(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应生成目标化合物(见路线二)。该路线增加了1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备步骤,但上两个乙酰吡咯的副产物,不可避免,为后续的纯化增加了难度;路线二
本发明路线与上述两条路线相比较具有以下明显的优越性:
(1)本路线工艺路线和后处理步骤大大简化,反应条件不苛刻,也易于控制,可实现工业化生产;
(2)本路线采用的原料均是市场上容易获取的,且价格相对来说偏低,节省了成本。
具体实施方式
为进一步说明本发明技术方案,下面实施例不以任何形式限制本发明范围。
实施例1
本发明合成反应具体步骤如下:
(1)
在氮气保护下,向三口反应瓶中加入二氯甲烷(400g)、 二乙醇胺(105.1g,1mol),无水碳酸钠(264.0g,2.5mol),加毕,搅拌,降温到0℃左右,然后将(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(204.8g,0.8mol)的二氯甲烷溶液(370g)缓慢滴加到反应瓶中,加毕反应6-8h,TLC点板跟踪,反应结束后,真空抽滤,滤除二氯甲烷,滤饼中加入水,搅拌洗涤三次,然后在45-50℃下,烘干得到239.3g,92%。
(2)
在氮气保护下,向三口反应瓶中加入二氯甲烷(1196.5g)、中间体c(239.3g,0.74mol)、加毕,降温到0℃左右,缓慢滴入二氯亚砜(202.3g,1.70mol),滴毕,在该温度下反应4-6h,TLC跟踪至原料基本反应完,然后将反应液倒入到0℃左右的碳酸氢钠水溶液中,搅拌淬灭,分液,二氯甲烷层用水(300g)洗涤二次,再用饱和食盐水洗涤一次,减压浓缩二氯甲烷,得到中间体d粗品240.5g,90%。
(3)
在氮气保护下,向双口反应瓶中加入二异丙基乙基胺(117.4g),碘化钠(1g,0.0067mol),中间体d(240.5g,0.67mol),α-氨基乙酰吡咯啶e(85.8g,0.67mol),升温到110℃,反应6-10h,TLC跟踪至原料基本反应完,减压浓缩二异丙基乙基胺,加入到甲醇中,升温到55℃,搅拌1-2h,冷却减压过滤,滤饼用甲醇淋洗,然后将滤饼加入到反应瓶中,加水搅拌洗涤,再减压抽滤,在45-50℃下常压干燥,得到桂哌齐特237.6g,85%。
试验例
引用:马来酸桂哌齐特改进的制备方法 CN200610103455实施例1:
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪 的制备
将800克3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中,搅拌溶解, 再于15~20℃下,逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪,加毕,继 续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇,静置,分出水层。有机层中加入 2000毫升5%稀盐酸溶液提取,集合酸、水溶液,慢慢滴加入20%氢氧化钠溶液,中 和至pH 8~9后,2000毫升二氯甲烷提取三次,集合二氯甲烷溶液,用200毫升水 洗涤二氯甲烷溶液2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸出溶剂至干,得到透明的粘稠状 产品,室温固化,重996克,熔点106~109℃℃,收率76.5%。1H NMR(CDCl3):δ1.88 (m,2H,pyrrolidine-CH2-),δ1.97(m,2H,pyrrolidine-CH2-),δ2.66(宽s,2H, piperazine N(CH2)2),δ3.19(s,2H,-CH2CO),δ3.49[m,4H,pyrrolidine N(CH2)2],δ3.73(宽s,2H,piperazine NCH2),δ3.81(宽s,2H,piperazine NCH2), δ3.88(s,3H,OCH3),δ3.90(s,6H,2×OCH3),δ6.73(s,2H,ArH),δ6.75 (d,1H,-CH=),δ7.59(d,1H,-CH=)。
Claims (7)
1.一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于包括如下制备步骤:以(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料,在碱的作用下发生反应,生成中间体c (E)N,N-(2-羟乙基)-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺,然后羟基在二氯亚砜作用下,进行氯化,得到中间体d (E)N,N-(2-氯乙基)-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺,再与e α-氨基乙酰吡咯啶 进行反应,生成桂哌齐特。
2.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于中间体C的合成反应条件:(1)反应用到的碱:无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾;(2)反应物料摩尔比:二乙醇胺:无水碳酸钠:酰氯=1:2.0:0.5~1:3.0:1.0。
3.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于中间体d的合成反应条件:反应物料摩尔比:中间体c:二氯亚砜=1:2.0~3.0。
4.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于桂哌齐特的合成:反应条件:反应物料摩尔比:中间体d:α-氨基乙酰吡咯啶e:碘化钠=1:0.8~1.2:0.005~0.015。
5.根据权利要求2所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于中间体C的合成反应条件:(1)反应用到的碱:无水碳酸钠;(2)反应物料摩尔比:二乙醇胺:无水碳酸钠:酰氯= 1:2.5:0.8。
6.根据权利要求3所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于中间体d的合成反应条件:反应物料摩尔比:中间体c:二氯亚砜= 1:2.3。
7.根据权利要求4所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法,其特征在于桂哌齐特的合成:反应条件:反应物料摩尔比:中间体d:α-氨基乙酰吡咯啶e:碘化钠= 1:1.0:0.01。
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