CN112778189A - （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 - Google Patents

（3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及(3R,4S)‑N‑取代基‑3‑羧酸‑4‑乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼。用于合成(3R,4S)‑N‑取代基‑3‑羧酸‑4‑乙基吡咯烷的中间体的结构式如下：
Figure DDA0002462854080000011
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。该中间体，能够更快速的形成(3R,4S)‑N‑取代基‑3‑羧酸‑4‑乙基吡咯烷，且制备得到的(3R,4S)‑N‑取代基‑3‑羧酸‑4‑乙基吡咯烷M‑2收率和纯度均较高。

Description

(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕 替尼
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼。
背景技术
乌帕替尼(Upadacitinib)是一种JAK1抑制剂，临床同于治疗中重度活动性类风湿性关节炎患者，其结构式如下：
Figure BDA0002462854060000011
在合成乌帕替尼的过程中，(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷是其重要的合成原料或者中间体，而现有技术中要形成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的一般是利用化学拆分或者手性催化合成，例如，专利号为：WO2019016745的专利进行化学拆分，但是手性拆分效果差，且损失大，容易降低产率和纯度；专利号为WO2017066775的专利进行手性催化，但是该反应仍然有产率低，纯度低的问题。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼。利用该中间体能够快速合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷，且该合成工艺能够显著提升(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的产率和纯度，合成条件易于实现。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体，其结构式如下：
Figure BDA0002462854060000021
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
在可选的实施方式中，R1为C1-C8烷基；
优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；
优选地，R1为乙基；
优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
优选地，R2为对甲苯磺酰基。
第二方面，本发明实施例提供一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体的制备方法，包括：利用原料反应形成M-3；
优选地，利用M-2反应形成M-3，其中，M-2的结构式如下：
Figure BDA0002462854060000022
其中，R1为烷基；
优选地，形成M-3的步骤包括：
将M-2和R2-X在第一催化剂的作用下，进行取代反应，其中，X表示卤素；
优选地，在-5至5℃的范围内将R2-X和第一催化剂与M-2进行混合，而后升温至20-30℃再进行反应；
优选地，M-2和R2-X的摩尔比为1:1.1-1.3；
优选地，第一催化剂为氢化物，优选为碱金属氢化物，优选为氢化钠。
第三方面，本发明实施例提供一种(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，合成工艺包括以下步骤：利用上述的M-3反应形成M-6，其中，M-6的结构式如下：
Figure BDA0002462854060000031
其中，R2为取代磺酰基。
在可选的实施方式中，合成工艺包括以下步骤：
利用M-3形成中间体M-4，而后再利用M-4形成M-6；其中，M-4的结构式分别如下所示：
Figure BDA0002462854060000032
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
在可选的实施方式中，合成工艺包括以下步骤：
利用M-2进行取代反应形成M-3；
而后利用M-3反应形成M-4；
接着，利用M-4进行水解反应形成M-5；
而后利用M-5形成M-6；
其中，M-5的结构式如下所示：
Figure BDA0002462854060000041
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
在可选的实施方式中，R1为C1-C8烷基；
优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；
优选地，R1为乙基；
优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
优选地，R2为对甲苯磺酰基。
在可选的实施方式中，形成M-4的步骤包括：将M-3与还原剂、第二催化剂进行反应；
优选地，在-5至5℃的范围内将还原剂与M-3和第二催化剂混合，而后升温至20-30℃再进行反应；
优选地，所述M-3和所述还原剂的摩尔比为1:6-8；
优选地，所述还原剂为硼氢化物或金属单质；
优选地，所述硼氢化物为NaBH3CN或NaBH(OAc)3；
优选地，所述金属单质为锌或锂；
优选地，所述第二催化剂为酸类物质或碱性物质；
优选地，所述酸类物质为取代有机酸或无机酸；
优选地，所述取代有机酸为三氟乙酸；
优选地，所述无机酸为盐酸；
优选地，所述碱性物质为液氨；
优选地，形成M-5的步骤包括：将M-4与水解剂进行水解反应；
优选地，所述水解剂为氢氧化物，优选为氢氧化钠；
优选地，形成M-6的步骤包括：
将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后反应形成M-6；
优选地，将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后在80-100℃,0.45-0.55MPa的条件下进行氢化反应；
优选地，胺类试剂为三乙胺；
优选地，第三催化剂为(S)-Ru(OAc)2(SEGPHOS)。
第四方面，本发明实施例提供一种上述用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体在制备M-4、M-5、M-6和乌帕替尼中的应用，其中，M-4、M-5和M-6的结构式与上述记载的结构式相同。
第五方面，本发明实施例提供一种其通过上述前述实施方式任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到。
第六方面，本发明实施例提供一种乌帕替尼，其通过上述前述实施方式任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到。
本发明实施例具有以下有益效果：本发明实施例通过形成一种新的中间体，能够更快速的形成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷，且制备得到的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷M-2收率和纯度均较高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的M-3的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1提供的M-4的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例1提供的M-6的质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
首先，本发明实施例提供一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体，其结构式如下：
Figure BDA0002462854060000061
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。该中间体能够更快速地构建(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的骨架，提升后续合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的收率和纯度。
其中，R1为C1-C8烷基，优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；优选地，R1为乙基；优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；优选地，R2为对甲苯磺酰基。R2采用上述取代磺酰基在M-3形成M-4的还原过程中起到促进作用，提升原子利用率，提升产率，若R2为其他基团，则M-3无法反应形成M-4。
本发明实施例提供一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体的制备方法，包括：利用M-2反应形成M-3，其中，M-2的结构式如下：
Figure BDA0002462854060000071
其中，R1为烷基。
具体地，将M-2和R2-X在第一催化剂的作用下，进行取代反应，其中，X表示卤素，在-5至5℃的范围内将R2-X和第一催化剂与M-2进行混合，而后升温至20-30℃，再进行反应；其中，M-2和R2-X的摩尔比为1:1.1-1.3；第一催化剂为氢化物，优选为碱金属氢化物，优选为氢化钠。采用上述条件能够保证M-2形成M-3，有利于化合物骨架以及后续中间体的形成，提升产物的产率。
需要说明的是，M-2形成M-3主要进行的是取代反应，而氢化物作为催化剂，除了本发明限定的上述氢化物，其他氢化物，例如氰化钾或者其他可以使得取代反应进行的催化剂也可采用，并属于本发明的保护范围。且M-2可以通过购买得到，或者可以参照现有技术合成得到，例如可以参考Tetrahedron Letters No.52,pp 5337-5340,1972，合成M-2。
本发明实施例还提供一种(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，该合成的方程如下：
Figure BDA0002462854060000072
具体地合成工艺包括以下步骤：
利用上述合成得到的M-3反应形成M-6，其中，M-6的结构式如下：
Figure BDA0002462854060000081
其中，R2为取代磺酰基。本发明利用M-3能够快速形成M-6，提升合成的收率以及形成的M-6的纯度。
具体地，本发明实施例中利用M-3形成中间体M-4，而后再利用M-4形成M-6；其中，M-4的结构式分别如下所示：
Figure BDA0002462854060000082
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。优选地，R1为C1-C8烷基，优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；优选地，R1为乙基；优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；优选地，R2为对甲苯磺酰基。先利用M-3形成M-4，使得五元环中的两个双键形成一个双键，能够快速构建化合物的骨架，减少杂质的形成，提升产量。
具体地，利用M-3反应形成M-4的步骤包括：
将M-3与还原剂、第二催化剂进行反应；例如，在-5至5℃的范围内将还原剂与M-3和第二催化剂混合，而后升温至20-30℃，再进行反应；其中，所述M-3和所述还原剂的摩尔比为1:6-8；所述还原剂为硼氢化物或金属单质；所述硼氢化物为NaBH3CN或NaBH(OAc)3；所述金属单质为锌或锂；所述第二催化剂为酸类物质或碱性物质；所述酸类物质为取代有机酸或无机酸；所述取代有机酸为三氟乙酸；所述无机酸为盐酸；所述碱性物质为液氨。采用上述条件能够保证两个双键的断裂以及新的双键的形成，而不会发生过度还原，有利于后续中间体以及手性的形成，并提升产物的产率。
进一步地，接着，利用M-4进行水解反应形成M-5；其中，M-5的结构式如下所示：
Figure BDA0002462854060000091
其中，R2为取代磺酰基，优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种，最优选地，R2为对甲苯磺酰基。
具体地，形成M-5的步骤包括：将M-4与水解剂进行水解反应；其中，所述水解剂为氢氧化物，优选为氢氧化钠。水解剂其实就是可以使得M-4发生水解反应的试剂，除了本发明实施例限定的氢氧化钠，还可以是其他的氢氧化物，例如氢氧化钾等，当然也可以是其他能够使得M-4发生水解反应的试剂，例如氢化钠等。
最后利用M-5形成M-6，具体地步骤是：将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后反应形成M-6；将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后在80-100℃,0.45-0.55MPa的条件下进行氢化反应；其中，胺类试剂为三乙胺；第三催化剂为(S)-Ru(OAc)2(SEGPHOS)。采用上述反应能够保证双键的断裂以及手性的形成，继而形成M-6，同时，提升M-6的产率的纯度。
需要说明的是，本发明实施例中每合成一个产物后，都要对反应液进行后处理，例如调节pH、萃取、洗涤、浓缩、纯化以及干燥等，而这些操作都是本领域技术人员公知的常规的后处理操作，本发明实施例不再进行详述。
综上所述，本发明实施例通过上述合成方法能快速构建化合物骨架，且合成路线短，原子利用率高，有利于提升终产物的产率，且在合成过程中可能地减少反应物残留或者杂质形成，提升终产物的纯度。
本发明实施例还提供上述M-3也就是合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体在制备M-4、M-5、M-6和乌帕替尼中的应用，此处记载的M-4、M-5和M-6的结构式与上述记载的结构式相同，为同一种物质。
同时，本发明实施例还提供种其通过上述前述实施方式任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到以及利用上述前述实施方式任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到的乌帕替尼，具体地，参照下述反应式进行反应：
Figure BDA0002462854060000101
实施例1
制备M-3：
向反应瓶中加入1.67g(0.01mol)M-2(R1＝CH2CH3)，10ml DMF,降温至0℃，加入0.52g(0.013mol)60％氢化钠，将2.56g(0.013mol)对甲苯磺酰氯/5ml DMF液滴入反应体系中，室温反应2小时左右，至反应完毕。降温至5℃，加入45ml水，用30ml*3二氯甲烷萃取，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得2.5g，收率78％。
形成的M-3的核磁氢谱图参见图1，具体如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.17(m,3H),1.27～1.30(m,3H),2.37(s,3H),2.63～2.69(m,2H),4.22～4.27(m,2H),6.88(s,1H),7.30～7.35(m,2H),7.72(s,1H),7.76～7.78(m,2H)。
制备M-4：
向反应瓶中加入4.5g(0.014mol)M-3，50ml三氟乙酸，100ml二氯甲烷，降温至0℃，分次加入6.16g(0.098mol)氰基硼氢化钠，维持反应温度0℃，加料完毕，室温反应10小时。向反应液中加入150ml水，用80ml*3二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得3.4g，收率76％。
形成的M-4的核磁氢谱图参见图2，具体如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz):0.98～1.02(m,3H),1.24～1.27(m,3H),2.42(s,3H),2.51～2.57(m,2H),4.12～4.17(m,2H),4.18～4.21(m,2H),4.22～4.26(m,2H),7.32～7.34(m,2H),7.71～7.73(m,2H)。
制备M-5:
向反应瓶中加入10g(0.031mol)M-4，110ml四氢呋喃，10ml 30％氢氧化钠溶液，室温搅拌反应8小时，至反应完毕。用稀盐酸调节反应液pH至2～3，析出固体，过滤，得7.5g，收率82％。
制备M-6：
向反应瓶中加入5.0g(0.017mol)M-5，0.5g(0.6mmol)(S)-Ru(OAc)2(SEGPHOS)，1.97g(0.019mol)三乙胺，500ml甲醇，气体置换3次，在0.5MPa，90℃条件下进行氢化反应，24小时至反应结束。反应完毕，过滤，减压蒸除溶剂，加入250ml二氯甲烷，依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标物3.88g，收率77％，手性纯度99％。
形成的M-6的质谱图参见图3，具体如下：MS：[M+1]298.1。
实施例2：
制备M-3：
向反应瓶中加入1.53g(0.01mol)M-2(R1＝CH3)，10ml DMF,降温至-5℃，加入0.52g(0.013mol)60％氢化钠，将1.49g(0.013mol)甲磺酰氯/5ml DMF液滴入反应体系中，20℃条件下反应2小时左右，至反应完毕。降温至0℃，加入45ml水，用30ml*3二氯甲烷萃取，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得1.68g，收率74％。
制备M-4：
向反应瓶中加入3.2g(0.014mol)M-3(R1＝CH3)，50ml三氟乙酸，100ml二氯甲烷，降温至5℃，分次加入6.16g(0.098mol)氰基硼氢化钠，维持反应温度-5～5℃，加料完毕，20℃条件下反应8小时。向反应液中加入150ml水，用80ml*3二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得2.3g，收率72％。
实施例3：
制备M-3：
向反应瓶中加入1.67g(0.01mol)M-2(R1＝Et)，10ml DMF,降温至5℃，加入0.48g(0.012mol)60％氢化钠，将2.36g(0.012mol)对甲苯磺酰氯/5ml DMF液滴入反应体系中，30℃条件下反应2小时左右，至反应完毕。降温至10℃，加入45ml水，用30ml*3二氯甲烷萃取，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得2.55g，收率79％。
制备M-4：
向反应瓶中加入4.5g(0.014mol)M-3(R1＝Et)，50ml三氟乙酸，100ml二氯甲烷，降温至0℃，分次加入7.04g(0.112mol)氰基硼氢化钠，维持反应温度-5～5℃，加料完毕，30℃条件下反应10小时。向反应液中加入150ml水，用80ml*3二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得3.3g，收率74％。
实施例4：
制备M-3：
向反应瓶中加入1.67g(0.01mol)M-2(R1＝Et)，10ml DMF,降温至5℃，加入0.44g(0.011mol)60％氢化钠，将2.17g(0.011mol)对甲苯磺酰氯/5ml DMF液滴入反应体系中，30℃条件下反应2小时左右，至反应完毕。降温至10℃，加入45ml水，用30ml*3二氯甲烷萃取，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得2.42g，收率75％。
制备M-4：
向反应瓶中加入4.5g(0.014mol)M-3，50ml三氟乙酸，100ml二氯甲烷，降温至-5℃，分次加入5.28g(0.084mol)氰基硼氢化钠，维持反应温度-5～5℃，加料完毕，30℃条件下反应10小时。向反应液中加入150ml水，用80ml*3二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得3.3g，收率74％。
对比例
制备(M-3)’，(M-3)’结构式如下所示：
Figure BDA0002462854060000141
R2为CBZ。
向反应瓶中加入1.67g(0.01mol)M-2(R1＝Et)，30ml二氧六环，降温至0℃，将2.7g(0.011mol)苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺加入反应体系中，室温条件下反应30小时左右，至反应完毕。降温至10℃，加入45ml水，用60ml*3二氯甲烷萃取，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化，得1.5g，收率52％。
制备(M-4)’：
向反应瓶中加入4.2g(0.014mol)(M-3)’，50ml三氟乙酸，100ml二氯甲烷，降温至0℃，分次加入7.04g(0.112mol)氰基硼氢化钠，维持反应温度-5～5℃，加料完毕，30℃条件下反应10小时。向反应液中加入150ml水，用80ml*3二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，检测无主产物生成。
说明更换M-3的R2取代基，会导致M-4不能正常形成，继而影响后续产物的形成。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0002462854050000011
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
2.根据权利要求1所述的一种用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体，其特征在于，R1为C1-C8烷基；
优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；
优选地，R1为乙基；
优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
优选地，R2为对甲苯磺酰基。
3.一种权利要求1所述的用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体的制备方法，其特征在于，包括：利用原料反应形成中间体M-3；
优选地，利用M-2反应形成M-3，其中，M-2的结构式如下：
Figure FDA0002462854050000012
其中，R1为烷基；
优选地，形成M-3的步骤包括：将M-2和R2-X在第一催化剂的作用下，进行取代反应，其中，X表示卤素；
优选地，在-5至5℃的范围内将R2-X和第一催化剂与M-2进行混合，而后升温至20-30℃再进行反应；
优选地，M-2和R2-X的摩尔比为1:1.1-1.3；
优选地，第一催化剂为氢化物，优选为碱金属氢化物，优选为氢化钠。
4.一种(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，其特征在于，合成工艺包括以下步骤：
利用权利要求1所述的中间体M-3反应形成M-6，其中，M-6的结构式如下：
Figure FDA0002462854050000021
其中，R2为取代磺酰基。
5.根据权利要求4所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，其特征在于，合成工艺包括以下步骤：
利用M-3形成中间体M-4，而后再利用M-4形成M-6；其中，M-4的结构式分别如下所示：
Figure FDA0002462854050000022
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基；
优选地，合成工艺包括以下步骤：
利用M-2进行取代反应形成M-3；
而后利用M-3反应形成M-4；
接着，利用M-4进行水解反应形成M-5；
而后利用M-5形成M-6；
其中，M-5的结构式如下所示：
Figure FDA0002462854050000031
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
6.根据权利要求4或5所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，其特征在于，R1为C1-C8烷基；
优选地，R1为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；
优选地，R1为乙基；
优选地，R2为甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
优选地，R2为对甲苯磺酰基。
7.根据权利要求4所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺，其特征在于，形成M-4的步骤包括：
将M-3与还原剂、第二催化剂进行反应；
优选地，在-5至5℃的范围内将还原剂与M-3和第二催化剂混合，而后升温至20-30℃再反应；
优选地，所述M-3和所述还原剂的摩尔比为1:6-8；
优选地，所述还原剂为硼氢化物或金属单质；
优选地，所述硼氢化物为NaBH3CN或NaBH(OAc)3；
优选地，所述金属单质为锌或锂；
优选地，所述第二催化剂为酸类物质或碱性物质；
优选地，所述酸类物质为取代有机酸或无机酸；
优选地，所述取代有机酸为三氟乙酸；
优选地，所述无机酸为盐酸；
优选地，所述碱性物质为液氨；
优选地，形成M-5的步骤包括：将M-4与水解剂进行水解反应；
优选地，所述水解剂为氢氧化物，优选为氢氧化钠；
优选地，形成M-6的步骤包括：
将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后反应形成M-6；
优选地，将M-5、第三催化剂和胺类试剂混合后在80-100℃,0.45-0.55MPa的条件下进行氢化反应；
优选地，胺类试剂为三乙胺；
优选地，第三催化剂为(S)-Ru(OAc)2(SEGPHOS)。
8.权利要求1所述的用于合成(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的中间体在制备M-4、M-5、M-6和乌帕替尼中的应用，其中，M-4、M-5和M-6的结构式分别如下：
Figure FDA0002462854050000041
以及
Figure FDA0002462854050000042
其中，R1为烷基，R2为取代磺酰基。
9.一种(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷，其特征在于，其通过上述权利要求4-7任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到。
10.一种乌帕替尼，其特征在于，其通过上述权利要求4-7任一项所述的(3R,4S)-N-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷的合成工艺制备得到。
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