CN117645643A - 一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法。合成方法至少包括如下步骤：在相转移催化剂的作用下，环磷腺苷钠与卤化丁酰反应，生成二丁酰环磷腺苷钠，卤化丁酰选自正丁酰氯或/和正丁酰溴，相转移催化剂选自环状冠醚类、季铵盐类、叔胺类或/和季膦盐类。本发明使用卤化丁酰代替丁酸酐与环磷腺苷钠反应制备二丁酰环磷腺苷钠，降低了酰化试剂的使用量，简化了反应的后处理工艺流程，提高收率，提升产品质量与稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法。
背景技术
二丁酰环磷腺苷钠是由日本第一制药株式会社（Daiichi Sankyo CompanyLimited）于1984年首次在日本申请上市的药品，目前国内尚无该药品上市销售的报道。注射用二丁酰环磷腺苷钠可治疗术后休克和严重心力衰竭，软膏剂型的钠盐则主要用于治疗褥疮等皮肤病。该公司开发的原研路线以环磷腺苷为起始物料，经三乙胺成盐后与丁酸酐反应，得到二丁酰环磷腺苷粗品，再通过阳离子交换树脂得到二丁酰环磷腺苷钠。该工艺使用大量的丁酸苷作为丁酰化试剂，因此会造成后续纯化工艺的复杂，导致产品产率降低，杂质增加，并会对产品质量的稳定性带来影响；且所用到的离子交换树脂交换容量低、收率低、成本高，不利于工业化生产。
目前，国内鲜有文献报道二丁酰环磷腺苷钠的合成方法报道，主要是关于二丁酰环磷腺苷钙的合成方法，即在二丁酰环磷腺苷钠合成工艺基础上将成盐所用的钠改为氯化钙成盐，得到二丁酰环磷腺苷钙，但是按照目前文献报道的工艺操作所得到的产品的化学纯度还无法达到药用要求；虽然也有文献报道可利用喷雾干燥和柱层析等分离纯化技术获得产品纯度达99.0%的最终产品，但是这类纯化工艺操作复杂，劳动量大，对设备要求高，成本高，无法满足企业化生产的要求。
因此，寻找出一条生产成本更低、杂质量更少、化学纯度更高的二丁酰环磷腺苷钠生产工艺的研究具有重大的现实意义。
发明内容
针对二丁酰环磷腺苷钠后处理复杂的技术问题，本发明提供一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法。
本发明技术方案如下：
一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法，反应路线如下：
；
式中X为Cl或Br；
合成方法至少包括如下步骤：
在相转移催化剂的作用下，环磷腺苷钠与卤化丁酰反应，生成二丁酰环磷腺苷钠，卤化丁酰选自正丁酰氯或/和正丁酰溴，相转移催化剂选自环状冠醚类、季铵盐类、叔胺类或/和季膦盐类。
进一步的，以环磷腺苷钠的加入量计，卤化丁酰的加入量为2-3当量。
进一步的，将环磷腺苷钠加入溶剂中，再加入卤化丁酰、三乙胺和相转移催化剂，在保护气氛下反应，反应温度为反应温度为85-90℃，HPLC显示原料完全转化后停止反应，减压蒸馏至不出溶剂，得到棕色粘稠固体。通过减压蒸馏将反应溶剂蒸出，降低了丁酸副产物的生成。
进一步的，向反应得到的棕色粘稠固体中加入丙酮并搅拌，析出晶体，过滤，收集滤饼干燥，即得二丁酰环磷腺苷钠粗品。
进一步的，合成方法还包括对二丁酰环磷腺苷钠粗品的重结晶，具体方法如下：
向二丁酰环磷腺苷钠粗品中加入丙酮，使二丁酰环磷腺苷钠完全溶解，再加入活性炭，搅拌后过滤，向滤液中再次加入丙酮，析出晶体，过滤，收集滤饼并用丙酮洗，干燥即得。
进一步的，溶剂为甲苯。
进一步的，以环磷腺苷钠的加入量计，三乙胺的加入量为2-3当量。
进一步的，以环磷腺苷钠的加入量计，相转移催化剂的加入量为0.05-0.1当量。
进一步的，保护气氛为氮气气氛、氦气气氛或氩气气氛中的至少一种。
进一步的，环磷腺苷钠由环磷腺苷与氢氧化钠反应制得，具体方法如下：
将环磷腺苷加入水中搅匀，然后加入氢氧化钠搅拌反应至环磷腺苷完全溶解，加入无水乙醇搅拌结晶，离心，收集滤饼，干燥得环磷腺苷钠。
进一步的，以环磷腺苷的加入量计，氢氧化钠的加入量为1-1.2当量。
本发明的有益效果在于：
环磷腺苷钠通过丁酰化生成二丁酰环磷腺苷钠，难点在于反应物环磷腺苷钠在有机溶剂中溶解度很低，通常需要使用大量的丁酸酐做溶剂，这会导致后处理大量的丁酸副产物产生，同时也会造成一丁酰环磷腺苷钠杂质的生成，不利于产品的纯化。本发明使用卤化丁酰代替丁酸酐与环磷腺苷钠反应制备二丁酰环磷腺苷钠，降低了酰化试剂的使用量，简化了反应的后处理工艺流程，提高收率，提升产品质量与稳定性。同时，对于环磷腺苷钠溶解度不良的问题，本发明采用相转移催化剂的方式，加速了非均相体系里底物的有效碰撞，提供了反应效率，缩短了反应时间。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1制备的二丁酰环磷腺苷钠产品的核磁H谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法，反应路线如下：
；
具体步骤如下：
（1）环磷腺苷与氢氧化钠反应：称取环磷腺苷100g，加入25g水，搅匀，再缓缓加入40% NaOH搅拌反应，使之完全溶解，加入无水乙醇搅拌结晶，离心，收集滤饼，50℃下真空干燥6小时，得环磷腺苷钠。
（2）环磷腺苷钠与丁酰氯反应：将65g正丁酰氯、58g三乙胺加入0.5L甲苯中，再将100g环磷腺苷钠分批加入，再加入1.5g吡啶，N2保护下85℃反应约6h，HPLC显示原料完全转化后停止反应，减压蒸馏至不出溶剂，得到棕色粘稠固体。
（3）纯化：将多批次步骤（2）得到的棕色粘稠固体合批，加入80%（V/V）的丙酮水溶液2L，搅拌30分钟后再加入5L丙酮，析出晶体，过滤，滤饼直接50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠粗品112g，产率为80%，经HPLC检测，粗品纯度为99.3%。
（4）重结晶：向步骤（3）得到的112g二丁酰环磷腺苷钠粗品中滴加80%（V/V）的丙酮水溶液1L，使二丁酰环磷腺苷钠粗品完全溶解，再加入1g针状活性炭，搅拌30分钟后过滤，向滤液中加入3L丙酮，析出晶体，过滤，收集滤饼用5L丙酮洗，50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠106g，收率95%。
对制得的二丁酰环磷腺苷钠进行核磁检测，1H NMR (D2O,600 MHz): δ 8.70 (s,1H), 8.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.74 (d,J= 6.0Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.59 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.54 (q,J= 7.2 Hz,2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.01 (t,J= 6.0 Hz, 3H), 0.97 (t,J=6.0 Hz, 3H)。
实施例2
一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法，反应路线如下：
；
具体步骤如下：
（1）环磷腺苷与氢氧化钠反应：称取环磷腺苷100g，加入25g水，搅匀，再缓缓加入40% NaOH搅拌反应，使之完全溶解，加入无水乙醇搅拌结晶，离心，收集滤饼，50℃下真空干燥6小时，得环磷腺苷钠。
（2）环磷腺苷钠与丁酰氯反应：将65g正丁酰氯、58g三乙胺加入0.5L甲苯中，再将100g环磷腺苷钠分批加入，再加入5g 18-冠醚-6，N2保护下85℃反应约6h，HPLC显示原料完全转化后停止反应，减压蒸馏至不出溶剂，得到棕色粘稠固体。
（3）纯化：将多批次步骤（2）得到的棕色粘稠固体合批，加入80%（V/V）的丙酮水溶液2L，搅拌30分钟后再加入5L丙酮，析出晶体，过滤，滤饼直接50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠粗品110g，产率为79%，经HPLC检测，粗品纯度为99.2%。
（4）重结晶：向步骤（3）得到的110g二丁酰环磷腺苷钠粗品中滴加80%（V/V）的丙酮水溶液1L，使二丁酰环磷腺苷钠粗品完全溶解，再加入1g针状活性炭，搅拌30分钟后过滤，向滤液中加入3L丙酮，析出晶体，过滤，收集滤饼用5L丙酮洗，50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠102g，收率93%。
实施例3
（1）环磷腺苷与氢氧化钠反应：称取环磷腺苷100g，加入25g水，搅匀，再缓缓加入40% NaOH搅拌反应，使之完全溶解，加入无水乙醇搅拌结晶，离心，收集滤饼，50℃下真空干燥6小时，得环磷腺苷钠。
（2）环磷腺苷钠与丁酰溴反应：将92g正丁酰溴、58g三乙胺加入0.5L甲苯中，再将100g环磷腺苷钠分批加入，再加入1.5g吡啶，N2保护下85℃反应约6h，HPLC显示原料完全转化后停止反应，减压蒸馏至不出溶剂，得到棕色粘稠固体。
（3）纯化：将多批次步骤（2）得到的棕色粘稠固体合批，加入80%（V/V）的丙酮水溶液2L，搅拌30分钟后再加入5L丙酮，析出晶体，过滤，滤饼直接50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠粗品114g，产率为82%，经HPLC检测，粗品纯度为99.4%。
（4）重结晶：向步骤（3）得到的114g二丁酰环磷腺苷钠粗品中滴加80%（V/V）的丙酮水溶液1L，使二丁酰环磷腺苷钠粗品完全溶解，再加入1g针状活性炭，搅拌30分钟后过滤，向滤液中加入3L丙酮，析出晶体，过滤，收集滤饼用5L丙酮洗，50℃鼓风干燥12h，得到二丁酰环磷腺苷钠108g，收率95%。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种二丁酰环磷腺苷钠的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
；
式中X为Cl或Br；
合成方法至少包括如下步骤：
在相转移催化剂的作用下，环磷腺苷钠与卤化丁酰反应，生成二丁酰环磷腺苷钠，卤化丁酰选自正丁酰氯或/和正丁酰溴，相转移催化剂选自环状冠醚类、季铵盐类、叔胺类或/和季膦盐类。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以环磷腺苷钠的加入量计，卤化丁酰的加入量为2-3当量。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成方法具体为将卤化丁酰、三乙胺加入溶剂中，再加入环磷腺苷钠和吡啶，在保护气氛下反应，反应温度为85-90℃，HPLC显示原料完全转化后停止反应，减压蒸馏至不出溶剂，得到棕色粘稠固体。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，向反应得到的棕色粘稠固体中加入丙酮并搅拌，析出晶体，过滤，收集滤饼干燥，即得二丁酰环磷腺苷钠粗品。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，合成方法还包括对二丁酰环磷腺苷钠粗品的重结晶，具体方法如下：
向二丁酰环磷腺苷钠粗品中加入丙酮，使二丁酰环磷腺苷钠完全溶解，再加入活性炭，搅拌后过滤，向滤液中再次加入丙酮，析出晶体，过滤，收集滤饼并用丙酮洗，干燥即得。
6.如权利要求3-5任一项所述的合成方法，其特征在于，溶剂为甲苯。
7.如权利要求3-5任一项所述的合成方法，其特征在于，相转移催化剂为吡啶。
8.如权利要求3-5任一项所述的合成方法，其特征在于，三乙胺的加入量为2-3当量，吡啶的加入量为0.05-0.1当量。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，环磷腺苷钠由环磷腺苷与氢氧化钠反应制得。
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