CN116947616A - 一种维生素k1的纯化方法 - Google Patents
一种维生素k1的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116947616A CN116947616A CN202310927903.3A CN202310927903A CN116947616A CN 116947616 A CN116947616 A CN 116947616A CN 202310927903 A CN202310927903 A CN 202310927903A CN 116947616 A CN116947616 A CN 116947616A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- vitamin
- solvent
- purifying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 title claims abstract description 32
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- FRXPDEZCWCPLIH-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)CC)=CC=CC2=C1 FRXPDEZCWCPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CC=CC2=C1 VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- AMUCOYPKTLXIST-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-carboxyethyl)naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CC=C(CCC(O)=O)C2=C1 AMUCOYPKTLXIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067787 Coagulation factor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000014763 coagulation protein disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
- C07C46/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种维生素K1的纯化方法,该纯化方法包括以下步骤:步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应,得式Ⅱ化合物,反应路线如下:步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂,析晶,收集固体,加入碱的饱和溶液,在醇类溶剂中反应后,用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤,即得维生素K1;其中,R1选自H、C1‑C3的烷基;R2的结构式如下:本发明具有的优点是使用化学法对式I化合物进行纯化,通过对醇羟基引入保护基,使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物,同时除掉醇羟基被取代的其他杂质,对式II化合物结晶纯化后,再进行脱羧保护,得到的目标产物维生素K1。
Description
技术领域
本发明涉及维生素K1技术领域,尤其涉及一种维生素K1的纯化方法。
背景技术
维生素K1为促凝血药,用于各种原因引起的维生素K依赖性凝血因子过低导致的凝血障碍和中度梗阻性黄疸(胆、胰疾病)等伴有凝血功能改变及其他出血性疾病;杂质是药品的关键质量属性,会对药品的安全性及有效性造成严重的影响,控制药品的杂质是药品合成过程中贯穿原料及中间体等整个合成工艺过程中重要研究课题。
目前文献报道(WO2016060670A、US2014060925W、TW2016/15603)维生素K1的主要合成路线为以2-甲基-1,4-萘醌为原料,先对1,4位的酮进行保护生成式III化合物,再脱去一个保护基生成式IV化合物,式IV化合物与植物醇生成式I化合物,然后式I化合物再通过水解氧化的反应生成目标产物维生素K1。
但在合成过程中化合物2制备式I化合物时得到的化合物较为粘稠,纯度较低,从式I化合物的收率40-47%(Anal.Chem.,2005,77(3),757–763)可知该步骤合成时产生一定的杂质(Helv.Chim.Acta,1990,73(5),1276-1299),不易纯化,且该杂质会影响目标产物维生素K1的纯度及收率。对维生素K1的纯化问题是制备维生素K1原料药的难题,文献报道的有效方法较少,专利(CN111574348B,2020)报道了通过制备色谱层析法实现了对杂质的纯化,但该方法不易大规模生产且仪器设备价格较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一种维生素K1的纯化方法,使用化学法对式I化合物进行纯化,通过对醇羟基引入保护基,使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物,同时除掉醇羟基被取代的其他杂质,对式II化合物结晶纯化后,再进行脱羧保护,得到的目标产物维生素K1。
本发明是通过以下技术方案实现的:提供一种维生素K1的纯化方法,该纯化方法包括以下步骤:
步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应,得式Ⅱ化合物,反应路线如下:
步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂,析晶,收集固体,加入碱的饱和溶液,在醇类溶剂中反应后,用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤,即得维生素K1;
其中,R1选自H、C1-C3的烷基;R2的结构式如下:
通过上述技术方案,将式I化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中室温反应10~12h,用反应溶剂萃取浓缩,得式II化合物;将式加入精制溶剂,加热溶解,降温析晶,过滤收集固体,加入碱的饱和溶液,在醇类溶剂中一定温度下反应4.5~6h,反应完毕后旋干,用正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶,过滤,得目标产物维生素K1。
具体地,式Ⅰ化合物以及式Ⅰ化合物合成式Ⅱ化合物的合成路径如下:
并且,式I化合物在碱的作用下具有更强的亲核性,进攻被活化后的羰基,最后离去一分子酸,形成一分子酯。
进一步地,在步骤1)中,所述式I化合物与丙酸酐的摩尔比为1:1.5~2.5。
通过上述技术方案,式I化合物与丙酸酐最优摩尔比为1:2,反应收率相对较高。
进一步地,在步骤1)中,所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
通过上述技术方案,采用上述有机溶剂有利于产品的溶解,反应生成的产物可更好的收集在该溶剂中,有利于产品的后处理。
进一步地,在步骤2)中,所述精制溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂。
通过上述技术方案,采用上述精制溶剂有利于酯化后产品的极性变小,在甲醇及乙腈的混和溶剂中,产品的溶解度随温度变化明显,更有利于重结晶。
进一步地,在步骤2)中,所述甲醇和乙腈的体积比为60~90:10~40。
通过上述技术方案,甲醇和乙腈的最优体积比为90:10,重结晶步骤的产率相对较高。
进一步地,在步骤2)中,所述析晶温度为-5℃~10℃。
通过上述技术方案,析晶温度为上述数值时,产品在该温度下溶解度相对较低,可最大程度上将目标产品结晶出来。
进一步地,在步骤2)中,所述碱的饱和溶液为氢氧化钾或氢氧化钠在水中的饱和溶液。
通过上述技术方案,采用上述上述碱的饱和溶液萘环上的酯可更好的水解,有利于产物的生成。
进一步地,在步骤2)中,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种。
通过上述技术方案,上述效果最佳的醇类溶剂为甲醇。
进一步地,在步骤2)中,正庚烷与乙酸乙酯的体积比为20~60:40~80。
通过上述技术方案,正庚烷与乙酸乙酯最佳的体积比为35:65,在乙酸乙酯中加入部分正庚烷可以调节溶剂的极性,增加杂质在溶剂中的溶解度,达到在结晶时产品析出,杂质不析出的目的。
本发明的有益效果在于:本发明在合成维生素K1时,在式I化合物阶段即开始纯化,减少杂质引入至目标产物的可能,使用化学法对式I化合物进行纯化,通过对醇羟基引入保护基,使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物,同时除掉醇羟基被取代的其他杂质,对式II化合物结晶纯化后,再进行脱羧保护,得到的目标产物维生素K1再通过简单的纯化就可以得到单杂小于0.1%的高纯度合格产品。
附图说明
图1为实施例1中维生素K1的液相图谱。
具体实施方式
下面将结合发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
将0.495g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基乙酸酯)与0.195g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml二氯甲烷中室温反应10h,用二氯甲烷萃取浓缩后,得到的式II化合物(4-乙酰氧基-3-甲基-2-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)粗品,加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(60:40),加热使溶解,降温至室温析晶,过滤,收集固体加入2ml KOH饱和溶液,以及10ml甲醇,在55℃下反应6h,反应完毕后旋干,用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(20:80)重结晶,过滤,取滤饼烘干,得维生素K1 0.384g,纯度99.72%,收率85.3%。
如图1所示,经对式I化合物增加一步保护和脱保护的转化后,除杂效果明显,最终产品经重结晶即可产品纯度在99%以上,单杂均小于0.1%。
实施例2
将0.510g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)与0.261g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml三氯甲烷中室温反应12h,用三氯甲烷萃取浓缩后,得到的式II化合物(2-甲基-3-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1,4-二基二丙酸酯)粗品,加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(75:25),加热使溶解,降温至室温析晶,过滤,收集固体加入2ml KOH饱和溶液,以及10ml乙醇,在65℃下反应5.5h,反应完毕后旋干,用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(35:65)重结晶,过滤,取滤饼烘干,得维生素K1 0.415g,纯度99.65%,收率91.9%。
实施例3
将0.495g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基乙酸酯)与0.326g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml1,2二氯乙烷中室温反应10h,用1,2二氯乙烷萃取浓缩后,得到的式II化合物(4-乙酰氧基-3-甲基-2-((7R,11R,E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)粗品,加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(90:10),加热使溶解,降温至室温析晶,过滤,收集固体加入2ml NaOH饱和溶液,以及10ml正丁醇,在80℃下反应4.5h,反应完毕后旋干,用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(60:40)重结晶,过滤,取滤饼烘干,得维生素K1 0.402g,纯度99.55%,收率89.2%。
结果分析:通过对比实施例1-3可知,该纯化方法对最终产品除杂效果较好,通过提前一步将式I化合物转化为晶型更好的式II化合物,同时除掉醇羟基被取代的其他杂质,并对式II化合物进行简单的精制后再进行制备维生素K1,得到的产品经1步精制后即得合格产品,纯度均在99%以上,且收率在85%以上。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种维生素K1的纯化方法,其特征在于,该纯化方法包括以下步骤:
步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应,得式Ⅱ化合物,反应路线如下:
步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂,析晶,收集固体,加入碱的饱和溶液,在醇类溶剂中反应后,用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤,即得维生素K1;
其中,R1选自H、C1-C3的烷基;R2的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤1)中,所述式I化合物与丙酸酐的摩尔比为1:1.5~2.5。
3.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤1)中,所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,所述精制溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,所述甲醇和乙腈的体积比为60~90:10~40。
6.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,所述析晶温度为-5oC~10oC。
7.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,所述碱的饱和溶液为氢氧化钾或氢氧化钠在水中的饱和溶液。
8.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法,其特征在于,在步骤2)中,正庚烷与乙酸乙酯的体积比为20~60:40~80。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310927903.3A CN116947616A (zh) | 2023-07-26 | 2023-07-26 | 一种维生素k1的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310927903.3A CN116947616A (zh) | 2023-07-26 | 2023-07-26 | 一种维生素k1的纯化方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116947616A true CN116947616A (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=88450875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310927903.3A Pending CN116947616A (zh) | 2023-07-26 | 2023-07-26 | 一种维生素k1的纯化方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116947616A (zh) |
-
2023
- 2023-07-26 CN CN202310927903.3A patent/CN116947616A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0390054A (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
CN112521299B (zh) | 一种普瑞巴林中间体的制备方法 | |
CN109180436A (zh) | 一种间苯三酚的合成方法 | |
CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
CN113710655B (zh) | 氟哌啶醇的纯化方法 | |
CN116947616A (zh) | 一种维生素k1的纯化方法 | |
CN113666889B (zh) | 一种10-甲氧基多西他赛的制备方法 | |
CN113372190B (zh) | 一种以3-氨基-1-金刚烷醇制备1,3-金刚烷二醇的方法 | |
EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
CN108409561B (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法 | |
CN109651234B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
CN113004230A (zh) | 一种呋塞米及其纯化方法 | |
CN107011254B (zh) | 一种2-氨基-4-甲基吡啶的合成及其纯化方法 | |
CN111100042A (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
CN115073313B (zh) | 一种硫酸特布他林杂质c的合成方法 | |
CN113698341B (zh) | 一种吡啶的纯化方法 | |
CN112409420B (zh) | 一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法 | |
JP3291987B2 (ja) | O,s−ジメチル−n−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
CN116354855B (zh) | 一种西维来司他钠的制备方法 | |
CN114181078B (zh) | 一种3-羟基-2-萘甲酸苯酯的精制方法 | |
CN114075258B (zh) | 一种氢化可的松的制备方法 | |
CN110698523B (zh) | 一种化学合成β-熊果苷的方法 | |
CN117865927A (zh) | 一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法 | |
CN108069971B (zh) | 一种普拉曲沙中间体的精制方法 | |
CN118005509A (zh) | 十八烷二酸单叔丁酯的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |