CN118005509A - 十八烷二酸单叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，该十八烷二酸单叔丁酯的合成方法包括：将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应，生成中间体I；将所述中间体I还原得到中间体II；将所述中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯，得到十八烷二酸二叔丁酯；将所述十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解，得到十八烷二酸单叔丁酯。该合成方法可行且可控、成本低、产率高，工艺条件温和，安全性高，污染小，反应副产物亲水性较好，容易去除，操作条件低，适合于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及索马鲁肽制备技术领域，具体而言，涉及一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法。
背景技术
索马鲁肽是全球第一个也是唯一一个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物，索马鲁肽片剂已获得美国FDA批准，用以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，目前全球销售额约40亿美元。其中，索马鲁肽中间体用于合成索马鲁肽侧链并应用于合成索马鲁肽原料药。
目前索马鲁肽侧链的重要中间体之一为十八烷二酸单叔丁酯，其已公开的工艺路线中大多以十八烷二酸为主原料，进行叔丁酯化反应，一是十八烷二酸成本高，市面流通少，不易得，二是存在生成单酯选择性较差的问题。此外，也有一些合成路线是先合成十八烷二酸再合成十八烷二酸单叔丁酯，其存在选择性问题，整体收率较低，同时一些合成工艺中还使用甲苯试剂，甲苯蒸汽能与空气形成爆炸性混合物，有刺激性，含有毒性、麻醉性，属于3类致癌物，危险性较高，还存在大量酸性废气，有害于环境，不利于工业化大批量生产。因此，亟需一种安全性高，收率高的十八烷二酸单叔丁酯的合成方法。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种索马鲁肽侧链重要中间体—十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，以改善上述技术问题。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，其合成路线如下：
其合成步骤包括：
将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应，生成中间体I；
将所述中间体I还原得到中间体II；
将所述中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯，得到十八烷二酸二叔丁酯；
将所述十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解，得到十八烷二酸单叔丁酯。
本发明具有以下有益效果：通过创新性地引入新的原料丙二酸二叔丁酯与十四烷二酸为起始原料，从合成十八烷二酸变为合成十八烷二酸二叔丁酯后再合成终产品，该新的合成方法过程可行且可控、成本低、产率更高，且反应副产物亲水性较好，容易去除，无需使用甲苯等有害试剂，具有较高的操作安全性，污染性小，适合大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1得到的十八烷二酸单叔丁酯的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1得到的十八烷二酸单叔丁酯的氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明提供的一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法进行具体说明。
本发明的一些实施方式提供了一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，其合成路线如下：
具体地，一些实施方式中，其合成步骤包括：
S1、将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应，生成中间体I。
一些实施方式中，将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯在缩合剂和催化剂存在的溶液体系中进行反应。
具体地，一些实施方式中，将十四烷二酸与所述丙二酸二叔丁酯加入溶剂中，搅拌降温至-2℃～1℃，然后控制温度于5℃以下加入缩合剂，加入完毕15min～25min后再加入催化剂进行反应。
一些实施方式中，缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂，示例性地，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。一些实施方式中，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。通过采用以上特定的缩合剂和催化剂使得缩合反应具有较佳的反应效果，反应条件较为温和，产品收率较高。
一些实施方式中，进行缩合反应的溶液体系的溶剂为有机溶剂，示例性地，有机溶剂为二氯甲烷。
一些实施方式中，十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯的摩尔比为1：(2～2.4)，例如1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.3或1：2.4等。一些实施方式中，十四烷二酸与缩合剂、催化剂的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)，优选地，十四烷二酸与缩合剂、催化剂的摩尔比为1：(2～4)：(2～4)。
通过对十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯、缩合剂以及催化剂的优化，可以使得产品的纯度和收率达到较佳的提高。
一些实施方式中，在反应完成后，产品含有一些副产物以及未反应的原料，需要纯化，因此，将反应后的溶液进行水洗，分离有机相后干燥，然后将有机相固体分离后，浓缩液相得到所述中间体I；更优选地，采用pH为2～3的盐酸进行水洗。需要说明的是，具体固液分离方式为抽滤。
一些实施方式中，反应时间为1h～3h，例如1h、1.5h、2h、2.5h或3h等。
示例性地，将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应得到中间体I的具体操作为：将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯加入二氯甲烷，搅拌降温至0℃，再控温5℃以下加入EDCI，加毕20min后加入DMAP；反应时间为1-3h，加入弱盐酸水洗，分层，有机相干燥后抽滤，浓缩得中间体I。
S2、将中间体I还原得到中间体II。
具体地，一些实施方式中，将中间体I在还原剂和催化剂存在的溶液体系中进行反应。
一些实施方式中，中间体I和还原剂的摩尔比为1：(1.5～2)，例如1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9或1：2等。
一些实施方式中，还原得到中间体II的溶液体系采用的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，第一溶剂为四氢呋喃，第二溶剂为乙醇、叔丁醇和异丙醇中的至少一种，示例性地，第二溶剂为乙醇。需要说明的是，在还原得到中间体II的反应过程中，溶剂的选取对于其产品的纯度以及收率有一定的影响。进一步地，一些实施方式中，第一溶剂和所述第二溶剂的质量比为(5～7)：1，例如5：1、6：1或7：1等。
一些实施方式中，还原反应于室温下进行，还原反应的时间为2h～4h，例如2h、2.5h、3h、3.5h、或4h等。
一些实施方式中，还原反应结束后加水淬灭，再萃取分层，将分离得到的有机相固液分离后浓缩，然后重结晶得到所述中间体II。具体地，萃取分层是加入二氯甲烷来进行萃取分层。
需要说明的是，重结晶的过程对于中间体II纯度和收率都有一定的影响，特别是结晶溶剂的选择影响更为明显。因此，一些实施方中，重结晶得到中间体II包括：将浓缩得到的中间体II粗品加入乙腈进行重结晶，升温至35℃～45℃搅拌至固体完全溶解，再降温至-5℃～5℃，固液分离后，固体用乙腈洗涤，然后烘干。
示例性地，将中间体I还原得到中间体II的具体操作为：将中间体I、硼氢化钠加入有机溶剂中，加入催化剂I2，室温下反应，反应时间为2-4h,反应结束后加水淬灭，加入二氯甲烷萃取分层，有机层抽滤浓缩，重结晶得到中间体Ⅱ。其中，重结晶的方法为：中间体Ⅱ粗品加入乙腈进行重结晶，40℃升温搅拌至固体完全溶解，再缓慢降温至-5～5℃，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，烘干。
S3、将中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯，得到十八烷二酸二叔丁酯。
具体地，一些实施方式中，将中间体II和冰乙酸在有机溶剂中反应。
一些实施方式中，为了使得反应物之间的反应充分有效的进行，中间体II和冰乙酸的反应在搅拌条件下进行。中间体II和冰乙酸的反应时间为4h～6h，例如4h、4.5h、5h、5.5h或6h等。
一些实施方式中，中间体II、冰乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：(4～6)：(2～8)，优选地，中间体II、冰乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：5：(2～8)，更优选地，中间体II、冰乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：5：(4～6)。
进一步地，一些实施方式中，有机溶剂选自二氯甲烷和/或四氢呋喃。
一些实施方式中，为了将反应后的产物纯化，将中间体II和冰乙酸反应后的溶液浓缩，重结晶得到十八烷二酸二叔丁酯；具体的重结晶方法为：将浓缩得到的十八烷二酸二叔丁酯粗品加入乙腈进行重结晶，升温至35℃～45℃搅拌至固体完全溶解，再降温至-5℃～5℃，固液分离后，固体用乙腈洗涤，然后烘干。
示例性地，将中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯，得到十八烷二酸二叔丁酯的具体操作为：将中间体Ⅱ、冰乙酸加入有机溶剂升温搅拌反应，反应时间为4-6h，反应结束后浓缩反应溶剂，重结晶得到十八烷二酸二叔丁酯。其中，结晶操作为：将浓缩得到的十八烷二酸二叔丁酯粗品加入乙腈进行重结晶，40℃升温搅拌至固体完全溶解，再缓慢降温至-5～5℃，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，烘干。
S4、将十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解，得到十八烷二酸单叔丁酯。
具体地，一些实施方式中，将十八烷二酸二叔丁酯和LiOH在溶液体系中进行水解反应。
一些实施方式中，十八烷二酸二叔丁酯和LiOH的摩尔比为1：(1～7)，例如1：4、1：5或1：6等，优选摩尔比为1：(3～7)，更优选1：5。
一些实施方式中，水解反应的溶液体系采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇和叔丁醇中的至少一种。
一些实施方式中，水解反应的时间为3h～4h，例如3h、3.5h或4h等。
一些实施方式中，为了除去水解后的副产物等，需要进行纯化操作，即将水解反应后的溶液进行固液分离，在分离的液体中加入二氯甲烷，再采用pH为2～3的盐酸水洗后，分层，将有机层干燥后过滤浓缩，重结晶得到所述十八烷二酸单叔丁酯。
具体地，一些实施方式中，重结晶得到十八烷二酸单叔丁酯包括：将浓缩得到的十八烷二酸单叔丁酯粗品加入正庚烷进行重结晶，先升温至固体完全溶解，再降温至室温，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，烘干。
示例性地，将十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解得到十八烷二酸单叔丁酯的具体操作为：将十八烷二酸二叔丁酯、LiOH加入溶剂中，室温下反应3～4h，反应结束后抽滤，滤液加二氯甲烷，弱盐酸水洗，分层，有机层干燥，抽滤浓缩，重结晶得到十八烷二酸单叔丁酯。其中，重结晶的方法为：将浓缩得到的粗品加入正庚烷进行重结晶，先升温至固体完全溶解，再降温至室温，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，烘干。
进一步地，本发明的一些实施方式提供了一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，其合成路线如下：
需要说明的是，该合成路线具体的操作过程和反应参数参见前述实施方式，在此不再赘述。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例给出了一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，其具体包括以下步骤：
将将十四烷二酸(0.1mol)和丙二酸二叔丁酯(0.22mol)和500g二氯甲烷溶液放入三口反应瓶中，降温至0℃加入EDCI(0.3mol)，反应20min后，加入DMAP(0.3mol)；自然回温反应至终点，加入PH＝2-3的弱盐酸水200ml洗涤，分层，有机相用无水硫酸镁干燥10min，抽滤，浓缩得中间体I(0.097mol)，为类白色固体，收率97％。
将中间体I(0.097mol)、硼氢化钠(0.15mol)、四氢呋喃420g、乙醇70g投入三口反应瓶中，搅拌加入碘(0.05mol)，室温反应3h，反应结束后加水淬灭，加入二氯甲烷萃取分层，有机层抽滤浓缩得固体，加入乙腈180g，40℃升温搅拌至固体完全溶解，再缓慢降温至0℃搅拌30min，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，烘干得中间体II(0.078mol)，收率为80.4％。
将中间体II(0.078mol)，将冰乙酸244.5g、二氯甲烷195.6g投入三口瓶中，室温反应5h，反应完后浓缩溶剂得固体，加入乙腈100g，40℃升温搅拌至固体完全溶解，再缓慢降温至0℃，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，烘干得十八烷二酸二叔丁酯(0.063mol)，为白色固体粉末，收率为80.8％。
将十八烷二酸二叔丁酯(0.063mol)、LiOH(0.315mol)、400ml叔丁醇投入三口反应瓶中，室温下反应3h，反应结束后抽滤，滤液加二氯甲烷400ml，弱盐酸水400ml洗涤，分层，有机层无水硫酸镁干燥10min，抽滤浓缩，加入正庚烷120g，先升温至固体完全溶解，再降温至室温，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，烘干得到十八烷二酸单叔丁酯(0.047mol)，白色固体，收率74.6％；纯度98.89％，见图1；氢谱见图2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),2.16(dt,J＝8.5,7.3Hz,4H),1.47(dt,J＝8.7,4.4Hz,4H),1.38(s,9H),1.23(s,24H)。
实施例2
本实施例同样以化合物十四烷二酸(1eq)与丙二酸二叔丁酯(2.2eq)为底物，二氯甲烷作反应溶剂，EDCI为缩合剂，DMAP为催化剂，其不同于实施例1仅在于，缩合剂和催化剂的摩尔当量不同，其采用的不同当量和实施例的当量的对应中间体I的纯度和收率结果如表1所示。
表1
从本实施例的中间体I的合成中，摩尔比十四烷二酸：丙二酸二叔丁酯：EDCI：DMAP的最佳比例为1：2.2：3：3。
实施例3
本实施例不同于实施例1之处仅在于，对合成中间体II的反应溶剂进行调整，其对应的中间体II的纯度和收率如表2所示。
表2
从本实施例中间体II的合成中，最佳反应溶剂为四氢呋喃与乙醇比例为5～7：1的混合溶剂。
实施例4
本实施例不同于实施例1之处仅在于，对合成中间体II的结晶溶剂进行调整，其和实施例1对应的中间体II的纯度和收率如表3所示。
表3
| 序号 | 溶剂 | 结晶状态 | 纯度 | 收率 |
| 1 | 乙酸乙酯 | 未析出晶体 | - | - |
| 2 | 甲基叔丁基醚 | 正常 | 96.9％ | 82.8％ |
| 3 | 乙腈 | 正常 | 99.0％ | 80.4％ |
| 4 | 异丙醇 | 未析出晶体 | - | - |
| 5 | 正庚烷 | 晶型较差 | 94.9％ | 78.6％ |
从本实施例中间体II的合成中，最佳结晶溶剂为乙腈。
实施例5
本实施例不同于实施例1之处仅在于，对合成中间体十八烷二酸二叔丁酯的反应条件进行调整，其和实施例1对应的十八烷二酸二叔丁酯的纯度和收率如表4所示。
表4
从本实施例十八烷二酸二叔丁酯的合成中，最佳反应条件为：按照质量比，中间体Ⅱ：乙酸：有机溶剂＝1：5：4～6，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。
实施例6
本实施例不同于实施例1之处仅在于，对合成目标产物十八烷二酸单叔丁酯反应使用的碱的种类和用量进行调整，其对应的十八烷二酸二叔丁酯的纯度和收率如表4所示。
表4
从本实施例十八烷二酸单叔丁酯的合成中，反应最佳用碱为：氢氧化锂，与十八烷二酸二叔丁酯最佳摩尔比为5：1。
综上所述，该合成方法创新地引入新的原料丙二酸二叔丁酯，十四烷二酸价格低廉，属于大化工产品，易得到；从合成十八烷二酸变为合成十八烷二酸二叔丁酯后再合成终产品，引入新原料后，每一步中间体都不一样，为一条全新的合成路线，此路线合成过程可行且可控、成本低、产率更高，工艺条件更温和，反应副产物亲水性较好，容易去除，后处理简单，易操作，操作安全性高，污染更小，适合于大规模生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种十八烷二酸单叔丁酯的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
其合成步骤包括：
将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应，生成中间体I；
将所述中间体I还原得到中间体II；
将所述中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯，得到十八烷二酸二叔丁酯；
将所述十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解，得到十八烷二酸单叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应包括：将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯在缩合剂和催化剂存在的溶液体系中进行反应；
优选地，所述十四烷二酸与所述丙二酸二叔丁酯的摩尔比为1：(2～2.4)，更优选地为1：2.2；
优选地，所述十四烷二酸与所述缩合剂、所述催化剂的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)，更优选地为1：(2～4)：(2～4)，最优选为1：3：3；
优选地，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂，更优选地，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
优选地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
优选地，所述溶液体系的溶剂为有机溶剂，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；
优选地，反应时间为1h～3h。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，将十四烷二酸与丙二酸二叔丁酯缩合反应包括：将所述十四烷二酸与所述丙二酸二叔丁酯加入溶剂中，搅拌降温至-2℃～1℃，然后控制温度于5℃以下加入所述缩合剂，加入完毕15min～25min后再加入所述催化剂进行反应；
优选地，在反应完成后，进行水洗，分离有机相后干燥，然后将有机相固体分离后，浓缩液相得到所述中间体I；更优选地，采用pH为2～3的盐酸进行水洗。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述中间体I还原得到中间体II包括：将所述中间体I在还原剂和催化剂存在的溶液体系中进行反应；
优选地，所述中间体I和所述还原剂的摩尔比为1：(1.5～2)；
优选地，还原得到所述中间体II的溶液体系采用的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂为四氢呋喃，所述第二溶剂为乙醇、叔丁醇和异丙醇中的至少一种，更优选地，所述第二溶剂为乙醇，进一步优选地，所述第一溶剂和所述第二溶剂的质量比为(5～7)：1；
优选地，还原剂选用硼氢化钠，催化剂选用I2；
优选地，还原反应于室温下进行；
优选地，还原反应的时间为2h～4h。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，还原反应结束后加水淬灭，再萃取分层，将分离得到的有机相固液分离后浓缩，然后重结晶得到所述中间体II；
优选地，所述萃取分层是加入二氯甲烷来进行萃取分层；
优选地，重结晶得到所述中间体II包括：将浓缩得到的中间体II粗品加入乙腈进行重结晶，升温至35℃～45℃搅拌至固体完全溶解，再降温至-5℃～5℃，固液分离后，固体用乙腈洗涤，然后烘干。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述中间体II脱除侧链甲酸叔丁酯包括：将所述中间体II和冰乙酸在有机溶剂中反应；
优选地，所述中间体II和所述冰乙酸的反应在搅拌条件下进行；
优选地，所述中间体II和所述冰乙酸的反应时间为4h～6h；
优选地，所述中间体II、所述冰乙酸和所述有机溶剂的摩尔比为1：(4～6)：(4～6)；
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，将所述中间体II和所述冰乙酸反应后的溶液浓缩，重结晶得到所述十八烷二酸二叔丁酯；
优选地，将浓缩得到的十八烷二酸二叔丁酯粗品加入乙腈进行重结晶，升温至35℃～45℃搅拌至固体完全溶解，再降温至-5℃～5℃，固液分离后，固体用乙腈洗涤，然后烘干。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述十八烷二酸二叔丁酯在碱性条件下选择性水解包括：将所述十八烷二酸二叔丁酯和LiOH在溶液体系中进行水解反应；
优选地，所述十八烷二酸二叔丁酯和所述LiOH的摩尔比为1：(1～7)，更优选1：(3～7)，最优选1：5；
优选地，水解反应的溶液体系采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇和叔丁醇中的至少一种；
优选地，水解反应的时间为3h～4h。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，将水解反应后的溶液进行固液分离，在分离的液体中加入二氯甲烷，再采用pH为2～3的盐酸水洗后，分层，将有机层干燥后过滤浓缩，重结晶得到所述十八烷二酸单叔丁酯；
优选地，重结晶得到所述十八烷二酸单叔丁酯包括：将浓缩得到的十
八烷二酸单叔丁酯粗品加入正庚烷进行重结晶，先升温至固体完全溶解，
再降温至室温，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，烘干。
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