CN115433081A - 一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，所述制备方法包括将丙二酸二乙酯、1‑溴丙烷、有机强碱和有机溶剂混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯；在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次。本发明提供的方法，制备二丙基丙二酸二乙酯的反应时间短，目标产物纯度高，收率高，同时降低了用料成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法。
背景技术
丙戊酸钠是用于治疗癫痫的重要药物，丙戊酸钠可以提高脑内GABA(γ-氨基丁酸)和多巴胺的浓度，同时促进血清素系统的代谢。据推测，该药物GABA浓度的上升是由于抑制了GABA-t和SSA-dh，同时激活了GAD。丙戊酸钠的作用机制尚未确立，但对神经传达物质的作用，通过抑制脑内系赋活显示非常有力的作用。公开文献报道，合成丙戊酸钠的主流路线以丙二酸二乙酯(1)为原料，在乙醇钠作用下与1-溴丙烷反应生成二丙基丙二酸二乙酯(2)，接着在氢氧化钠溶液中水解后酸化，得到二丙基丙二酸，再在140～180℃下脱羧，得到丙戊酸(3)，再与氢氧化钠成盐得到丙戊酸钠。其中，二丙基丙二酸二乙酯(2)是合成丙戊酸钠的重要中间体。
CN103183612A中记载了一种二丙基丙二酸二酯的制备方法，在醇溶剂中，在有机强碱，如甲醇钠、乙醇钠的条件下，以丙二酸二酯和1-溴丙烷为原料制备二丙基丙二酸二酯，该制备过程耗时达7～9小时，需要2.5～5当量的碱和1-卤代正丙烷(参见说明书，第6、7页，[0039]、[0055]段)。
发明人发现现有技术制备二丙基丙二酸二乙酯存在至少以下问题：
1、丙二酸二乙酯与溴丙烷反应过程中，生成大量的副产物溴化钠，以固体形式悬浮在反应体系中，影响反应进程。
2、需添加过量有机强碱和溴丙烷，如2.5～5当量，远大于理论需求量2.0当量，一方面增加了物料成本，另一方面溴丙烷是基因毒性物质，过量的溴丙烷残留在废液中对环境造成污染。
3、引入第二个正丙基时较困难，导致部分中间态产物即单取代不能继续烷基化为双取代。一方面需要更长的反应时间，另一方面反应不完全的单取代中间产物的残留，影响二丙基丙二酸二乙酯的纯度，甚至影响原料药丙戊酸钠的质量。
目前本领域急需一种新的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，以解决现有制备方法中反应时间长、生产成本高和纯度低的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法。针对生成的副产物溴化钠影响反应进程的问题，本发明以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为起始原料，在有机溶剂中，在有机强碱作用下反应生成二丙基丙二酸二乙酯。在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次，以将悬浮在反应溶液中的固态溴化钠除去，使反应更加完全。针对有机强碱和溴丙烷所用当量远大于理论需求，增加了物料成本的问题，本发明在对反应溶液过滤至少1次的基础上，调整有机强碱和1-溴丙烷的所用当量至2.2～2.5当量之间，便可获得实际得率较高的目标产物，与理论需求当量2.0当量接近，降低了物料成本，避免了有机强碱和1-溴丙烷过量剩余。针对反应时间长，单取代杂质含量高影响目标产物的纯度的问题，本发明通过对反应溶液过滤至少1次、调整物料投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)及有机溶剂和有机强碱的种类，可进一步促进中间态产物继续烷基化为双取代目标产物，以此来缩短反应时间及提高二丙基丙二酸二乙酯的含量和实际得率。
具体而言，本发明提供的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，包括：将丙二酸二乙酯、1-溴丙烷、有机强碱和有机溶剂混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯；在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次。本发明通过对反应溶液至少过滤1次、优选调整物料组合，解决了现有制备方法中反应时间长、生产成本高、目标产物含量和目标产物实际得率低以及单取代杂质含量高的问题。同时本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类如优选为无水乙醇和乙醇钠，进一步的缩短了反应时间，降低了生产成本，提高了目标产物含量和目标产物实际得率，同时进一步降低了单取代杂质含量。
作为优选，所述过滤的次数为至少2次，优选为3次～5次，更优选为3次或5次。
作为优选，丙二酸二乙酯、1-溴丙烷和有机强碱的物质的量的比为1：2.0～3.0：2.0～3.0，优选为1：2.0～2.5：2.0～2.5，更优选为1：2.2～2.4：2.2～2.4，最优选为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4。
作为优选，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，优选为无水乙醇或无水甲醇。
作为优选，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾中的一种或多种，优选为乙醇钠或甲醇钠。
进一步优选，所述有机强碱及所述1-溴丙烷在反应前一次性加入，或在过滤后补加至反应所需当量，优选为在过滤1次后补加至反应所需当量；所述有机强碱及所述1-溴丙烷的补加当量均为0～0.5当量，优选为0.2～0.3当量。
作为优选，反应温度为50～100℃，优选为60～80℃。
在一些优选实施方案中，反应时间为1～5h，优选为2～3h。
进一步优选，在反应时间为0.4～4.5h后，进行过滤，优选为在反应时间为0.5～2h后，进行过滤。
进一步优选，过滤间隔时间为0.3～2h，优选为0.5～1h。
根据本发明提供的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，以特定的反应溶液过滤条件、物料投料比及有机溶剂和有机强碱的种类的组合方案，各条件相互作用以提升综合效果。一方面，与对反应溶液未过滤的相比，本发明对反应溶液过滤至少1次，可将悬浮在反应溶液中的固态溴化钠除去，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，分别可达94％和87％以上，同时降低单取代杂质含量至1.5％以下。二是调整过滤次数，如过滤次数为3次或5次时，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量，可分别提高至93.17％和94.30％，提高目标产物实际得率，可分别提高至85.81％和87.89％，同时降低单取代杂质量，可分别降低至1.85％和1.48％。三是调整所需物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，同时对反应溶液过滤至少1次，最优为过滤3次或5次，可显著缩短反应时间，可缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％、87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。四是调整有机溶剂的种类，如有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇，同时对反应溶液过滤至少1次，最优为过滤3次或5次，可有效缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94％和87％以上，同时降低单取代杂质含量至1.5％以下。五是调整有机强碱的种类，如有机强碱为乙醇钠或甲醇钠，同时对反应溶液过滤至少1次，最优为过滤3次或5次，可将反应时间缩短至2～3h，目标产物含量和目标产物实际得率可分别提高至94％和87％以上，同时单取代杂质量可降低至1.5％以下；而将氢氧化钠作为碱，其目标产物含量和目标产物实际得率都较低，分别为53.46％和45.82％，单取代杂质含量较高，为26.35％，效果较差，在对反应溶液过滤至少1次的条件下，有机强碱更适用于制备二丙基丙二酸二乙酯。本发明通过调整对反应溶液的过滤次数，如过滤3次或5次，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如调整投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至90％和85％以上，同时降低单取代杂质含量，可降低至3％以下，大大提高了制备效率；此外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如分别调整为无水乙醇和乙醇钠，可进一步缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时可进一步降低单取代杂质含量，降低至1.48％。
本发明的有益效果至少在于：本发明通过对反应溶液过滤至少1次，优选过滤3次或5次，调整物料投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.0～2.5：2.0～2.5，可显著缩短反应时间至2～3h，显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，分别提高至90％和85％以上，同时显著降低单取代杂质含量至3％以下。另外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如有机溶剂和有机强碱分别为无水乙醇和乙醇钠，进一步缩短了反应时间，可缩短至2h，提高了目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时进一步降低了单取代杂质含量，可降低至1.48％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中需要使用的附图作简单介绍，显而易见，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例5中粗品HPLC检测结果；
图2为对比例1中粗品HPLC检测结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
本发明实施例中，目标产物实际得率计算方法如下：目标产物实际得率＝粗品收率×目标产物含量×100％，例如：实施例1的粗品收率为84.9％，目标产物含量为90.53％，则目标产物实际得率为84.9％×90.53％×100％＝76.86％。
实施例1
250mL三口烧瓶中加入60mL无水乙醇，搅拌下加入丙二酸二乙酯16.0g(0.1mol，1.0eq)，乙醇钠17.0g(0.25mol，2.5eq)，1-溴丙烷30.7g(0.25mol，2.5eq)，回流反应2h。有大量白色固体析出，冷却至室温，将固体过滤除掉，滤液转移至250mL三口烧瓶中继续回流反应1h。冷却至室温，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到粗品20.7g，收率84.9％。HPLC检测粗品纯度。
所得粗品中单取代杂质含量仅为2.23％，目标产物含量达到90.53％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.5：2.5，所有物料一次性添加，反应溶液过滤1次，回流反应共计3h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例2
与实施例1的区别在于：改变投料方式及反应时间，投料方式为在反应前将投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.0：2.0的原料加入至无水乙醇中，反应2h，过滤后补加0.5当量的乙醇钠和1-溴丙烷，继续反应0.5h。
得到粗品20.8g，粗品收率85.1％，所得粗品中单取代杂质含量仅为2.15％，目标产物含量达到91.15％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.5：2.5，1-溴丙烷和乙醇钠分批加入，先加入2.0当量，再补加0.5当量，对反应溶液过滤1次，回流反应共计2.5h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例3
与实施例1的区别在于：改变乙醇钠和1-溴丙烷加入当量分别为2.2当量；改变投料方式及反应时间，投料方式为在反应前将投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.0：2.0的原料加入至无水乙醇中，反应2h，过滤后补加0.2当量的乙醇钠和1-溴丙烷，继续反应0.5h。
得到粗品22.2g，粗品收率91.0％，所得粗品中单取代杂质含量仅为2.14％，目标产物含量达到92.73％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：乙醇钠：1-溴丙烷)为1：2.2：2.2，1-溴丙烷和乙醇钠分批加入，先加入2.0当量，补加量为0.2当量，对反应溶液过滤1次，回流反应共计2.5h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例4
与实施例1的区别在于：改变有机溶剂和有机强碱分别为无水甲醇和甲醇钠；改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：甲醇钠)为1：2.3：2.3；改变丙二酸二乙酯、无水甲醇的用量分别为0.2mol、120mL；改变投料方式为将投料比(丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-溴丙烷)为1：2.0：2.0的原料加入至无水甲醇中反应，过滤后补加甲醇钠和1-溴丙烷各0.3当量。
得到粗品43.1g，粗品收率88.4％。所得粗品中单取代杂质含量仅为2.93％，目标产物含量达到91.26％。可见，以无水甲醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：甲醇钠)为1：2.3：2.3，1-溴丙烷和甲醇钠分批加入，先加入2.0当量，补加量为0.3当量，对反应溶液过滤1次，回流反应共计3h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例5
与实施例1的区别在于：改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4；改变丙二酸二乙酯和无水乙醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为回流反应0.5h后，冷却至60℃，过滤后继续回流反应0.5h，再重复过滤操作2次，即总过滤次数为3次。
得到粗品44.9g，粗品收率92.1％，所得粗品中单取代杂质含量仅为1.85％，目标产物含量达到93.17％(粗品HPLC检测结果见图1)。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤3次，回流反应共计2h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例6
与实施例1的区别在于：改变有机溶剂和有机强碱分别为无水甲醇和甲醇钠；改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：甲醇钠)为1：2.4：2.4；改变丙二酸二乙酯和无水甲醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为回流反应0.5h后，冷却至60℃，过滤后回流反应0.5h，再重复过滤操作2次，即总过滤次数为3次。
得到粗品42.2g，粗品收率86.5％，所得粗品中单取代杂质含量仅为2.12％，目标产物含量达到92.45％。可见，以无水甲醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：甲醇钠)为1：2.4：2.4，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤3次，回流反应共计2h，此条件下，双取代可反应完全。
实施例7
与实施例1的区别在于：改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：5：5；改变丙二酸二乙酯和无水乙醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为回流反应0.5h后，冷却至60℃，过滤后继续回流反应0.5h，再重复过滤操作2次，即总过滤次数为3次。
得到粗品45.3g，粗品收率92.7％，所得粗品中单取代杂质含量仅为1.96％，目标产物含量达到93.12％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：5：5，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤3次，回流反应共计2h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例8
与实施例1的区别在于：改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2；改变丙二酸二乙酯和无水乙醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为60℃反应0.5h后，将反应溶液中的固体过滤除掉，60℃反应0.5h，再重复上述过滤后反应操作4次，即总过滤次数为5次。
得到粗品45.5g，粗品收率93.2％，所得粗品中单取代杂质含量仅为1.48％，目标产物含量达到94.30％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤5次，60℃反应共计3h，此条件下，双取代可反应完全。
实施例9
与实施例1的区别在于：改变物料加入量为丙二酸二乙酯0.2mol、无水乙醇120mL；改变反应条件为60℃反应0.5h后，将反应溶液中的固体过滤除掉，60℃反应0.5h，再重复上述过滤后反应操作4次，即总过滤次数为5次。
得到粗品45.2g，粗品收率92.5％，所得粗品中单取代杂质含量仅为1.96％，目标产物含量达到92.58％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.5：2.5，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤5次，60℃反应共计3h，此条件下，双取代可反应完全。
实施例10
与实施例1的区别在于：改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2；改变丙二酸二乙酯和无水乙醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为60℃反应0.5h后，将反应溶液中的固体过滤除掉，60℃反应0.5h，再重复上述过滤后反应操作9次。
得到粗品44.9g，粗品收率91.8％，所得粗品中单取代杂质含量仅为1.41％，目标产物含量达到94.35％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤10次，60℃反应共计5.5h，此条件下，双取代可反应完全。
实施例11
与实施例1的区别在于：改变有机溶剂为四氢呋喃120mL；改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4；改变丙二酸二乙酯投料量为0.2mol；改变反应条件为回流反应0.5h后，冷却至60℃，过滤后回流反应0.5h，再重复过滤操作2次，即总过滤次数为3次。
得到粗品41.2g，粗品收率84.3％，所得粗品中单取代杂质含量为2.85％，目标产物含量达到90.41％。可见，以四氢呋喃为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤3次，回流反应共计2h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例12
与实施例1的区别在于：改变有机溶剂和有机强碱分别为叔丁醇和叔丁醇钠；改变投料方式及反应时间，投料方式为在反应前将投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：叔丁醇钠)为1：2.0：2.0的物料加入至叔丁醇中，回流反应2h，冷却至60℃，过滤后补加0.5当量的叔丁醇钠和1-溴丙烷，继续回流反应0.5h。
得到粗品21.1g，粗品收率86.5％，所得粗品中单取代杂质含量为2.15％，目标产物含量达到90.16％。可见，以叔丁醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：叔丁醇钠)为1：2.5：2.5，1-溴丙烷和叔丁醇钠分批加入，反应前加入2.0当量，再补加量0.5当量，对反应溶液过滤1次，回流反应共计2.5h，在此条件下，双取代可反应完全。
实施例13
与实施例1的区别在于：改变有机强碱为无机强碱氢氧化钠；改变投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：氢氧化钠)为1：2.4：2.4；改变丙二酸二乙酯和无水乙醇的用量分别为0.2mol和120mL；改变反应条件为回流反应0.5h后，冷却至60℃，过滤后继续回流反应0.5h，再重复过滤操作2次，即总过滤次数为3次。
得到粗品41.9g，粗品收率85.7％，所得粗品中单取代杂质含量为26.35％，目标产物含量为53.46％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：氢氧化钠)为1：2.4：2.4，反应物料一次性添加，对反应溶液过滤3次，回流反应共计2h，在此条件下，虽然粗品收率达到了85.7％，但其中包括单取代杂质26％以上，目标产物丙二酸二乙酯仅为53.46％，若以目标产物计，此步收率仅为45.82％。
对比例1
以公开号为CN103183612A的实施例2中的制备方法进行操作，具体如下：500mL三口瓶中加入乙醇60mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、乙醇钠8.5g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和乙醇钠2.1g(31.8mmo1，0.5eq)，再回流反应4h。降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL*2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品12.5g，粗品收率82.0％。HPLC检测粗品纯度。与实施例2的区别在于，对比例1未对反应溶液过滤，反应时间为9h，而实施例2对反应溶液过滤1次，反应时间为2.5h。如图2所示，对比例1所得粗品中单取代杂质含量为16.62％，双取代目标产物的含量为78.37％。可见，以无水乙醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.5：2.5，1-溴丙烷和乙醇钠分批加入，反应前加入2.0当量，补加量为0.5当量，反应过程中未对析出固体进行过滤，即使反应了共9h，还有大量单取代中间体未反应，虽然粗品收率达到了82.0％，但其中包括单取代杂质16％以上，目标产物丙二酸二乙酯仅为78.37％，若以目标产物计，此步收率仅为64.26％。
对比例2
以公开号为CN103183612A的实施例1中的制备方法进行操作，具体如下：500mL三口瓶中加入叔丁醇60mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、叔丁醇钾14g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和叔丁醇钾3.5g(31.8mmo1，0.5eq)，再回流反应3h。降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL*2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品14.06g，粗品收率92.0％。HPLC检测粗品纯度。与实施例12的区别在于，对比例2未对反应溶液过滤，反应时间为8h，而实施例12对反应溶液过滤1次，反应时间为2.5h。对比例2所得粗品中单取代杂质含量为14.78％，双取代目标产物的含量为79.56％。可见，以叔丁醇为溶剂，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：叔丁醇钾)为1：2.5：2.5，1-溴丙烷和叔丁醇钾分批加入，反应前加入2当量，补加量为0.5当量，反应过程中未对析出固体进行过滤，即使反应了共8h，还有大量单取代中间体未反应，虽然粗品收率达到了92.0％，但其中包括单取代杂质14％以上，目标产物丙二酸二乙酯仅为79.56％，若以目标产物计，此步收率仅为73.20％。
实施例1～13和对比例1～2具体实验数据见表1。
表1实施例1～13和对比例1～2实验数据
*实施例1～11和对比例1的投料比为丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：甲醇钠/乙醇钠；实施例12和对比例2的投料比为丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：叔丁醇钠；实施例13的投料比为丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：氢氧化钠。
实施例1-13和对比例1-2比对分析：
由表1可知，本发明通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，如过滤次数为1次、3次或5次，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至90％和85％以上，同时降低单取代杂质含量，可降低至3％以下，大大提高了制备效率；此外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如有机溶剂和有机强碱分别为无水乙醇和乙醇钠，可进一步缩短反应时间，缩短至g2h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时可进一步降低单取代杂质含量，降低至1.48％。
Ⅰ.通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，如调整过滤次数为3次或5次，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量可降低至1.48％。
Ⅱ.通过调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
Ⅲ.通过调整有机溶剂的种类，如有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可有效缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
Ⅳ.通过调整有机强碱的种类，如有机强碱为乙醇钠或甲醇钠，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可有效缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
V.调整物料的投料方式(一次性加入所有反应所需物料或分批次加入反应所需物料)对反应制备时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量影响不显著。
本发明通过调整对反应溶液的过滤次数，如过滤1次、3次或5次，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至90％和85％以上，同时降低单取代杂质含量，可降低至3％以下，大大提高了制备效率；此外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如有机溶剂和有机强碱分别为无水乙醇和乙醇钠，能够进一步缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时可进一步降低单取代杂质含量，降低至1.48％。
具体分析如下：
(1)过滤对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响
本发明通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，可以促进反应进程，反应时间缩短至2～3h，目标产物含量和目标产物实际得率可分别提高至94.30％、87.89％，单取代杂质含量可降低至1.48％，大大提高了制备效率。详细描述见下。
在对反应溶液过滤1次的条件下，实施例3为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(补加0.2eq)；反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率和单取代杂质含量分别为2.5h、92.73％、84.38％、2.14％。
在对反应溶液过滤3次的条件下，实施例5为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4；反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率和单取代杂质含量分别为2h、93.17％、85.81％、1.85％。
在对反应溶液过滤5次的条件下，实施例8为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2；反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率和单取代杂质含量分别为3h、94.30％、87.89％、1.48％。
在不同的过滤次数条件下，如过滤1次、3次和5次，其中，过滤5次(实施例8)为最优，其反应时间缩短至3h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至94.30％和87.89％，单取代杂质含量降低至1.48％。
具体如下：
1)对反应溶液未过滤与对反应溶液过滤至少1次比对
本发明对反应溶液过滤至少1次，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，可显著提高目标产物含量，提高至90％以上，能够有效提高目标产物实际得率至76％以上，同时可显著降低单取代杂质含量，降低至3％以下。具体描述见以下。
Ⅰ.实施例2(过滤1次)与对比例1(未过滤)相比
实施例2对反应溶液过滤1次，对比例1对反应溶液未过滤，两者其他条件相同，前者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率剂单取代杂质含量分别为2.5h、91.15％、77.57％、2.15％，而后者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率剂单取代杂质含量分别为9h、78.37％、64.26％、16.62％。
因此，与对反应溶液未过滤(对比例1)的相比，对反应溶液过滤1次(实施例2)显著缩短了反应时间、提高了目标产物含量和目标产物实际得率，同时降低了单取代杂质含量。具体如表2所示。
表2实施例2和对比例1比对
Ⅱ.实施例12(过滤1次)和对比例2(未过滤)相比
实施例12对反应溶液过滤1次，对比例2对反应溶液未过滤，两者其他条件相同，前者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率剂单取代杂质含量分别为2.5h、90.16％、77.99％、2.15％，而后者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率剂单取代杂质含量分别为8h、79.56％、73.20％、14.78％。
因此，与对反应溶液未过滤(对比例2)的相比，对反应溶液过滤1次(实施例12)显著缩短了反应时间、提高了目标产物含量，有效的提高了目标产物实际得率，同时显著的降低了单取代杂质含量。具体如表3所示。
表3实施例12和对比例2比对
2)在对反应溶液过滤1次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(实施例3)为最优
实施例1～4和实施例12对反应溶液的过滤次数均为1次，所以将实施例1-4和实施例12之间相互比较，以研究对反应溶液过滤1次对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响。
实施例1～4和实施例12对反应溶液过滤的次数均为1次，结果显示实施例3为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(补加0.2eq)，反应时间缩短至2.5h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至92.73％、84.38％，同时，单取代杂质降低至2.14％，具体见表4。
表4实施例1～4、12比对
3)在对反应溶液过滤3次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4(实施例5)为最优
实施例5～6、实施例11和实施例13对反应溶液的过滤次数均为3次，因而本发明将实施例5～6、实施例11和实施例13相互比对，以研究过滤3次对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响。
实施例5～6、实施例11和实施例13对反应溶液过滤的次数均为3次，结果显示实施例5为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4，反应时间缩短至2h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至93.17％、85.81％，同时，单取代杂质含量降低至1.85％。具体见表5。
表5实施例5～6、11及3比对
4)在对反应溶液过滤5次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(实施例8)为最优
实施例8和实施例9对反应溶液的过滤次数均为5次，因而本发明将实施例8和实施例9进行比对，以研究过滤5次对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响。
实施例8和实施例9对反应溶液的过滤次数均为5次，结果显示实施例8为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2，反应时间缩短至3h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至94.30％、87.89％，单取代杂质含量降低至1.48％。具体见表6。
表6实施例8和实施例9比对
5)与过滤1次或3次相比，过滤5次且投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(实施例8)最优
本发明还研究了不同过滤次数对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响，因而，本发明将过滤1次(实施例3)、过滤3次(实施例5)和过滤5次(实施例8)相互比对，以得出对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量影响最优的方案。
在不同的过滤次数下，如过滤1次(实施例3)、过滤3次(实施例5)和过滤5次(实施例8)，结果显示过滤5次(实施例8)为最优，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至94.30％、87.89％，单取代杂质含量降低至1.48％。具体见表7。
表7实施例3、实施例5和实施例8比对
6)对反应溶液过滤10次和过滤5次的效果相近，但过滤10次反应时间增加2.5h，反应时间长
由实施例10(过滤10次)和实施例8(过滤5次)相比可知，对反应溶液的过滤次数无限制增加，并不能显著提高目标产物含量和目标产物实际得率及同时降低单取代杂质含量，反而增加了反应时间。详细描述见下。
实施例8的过滤次数为5次，实施例10的过滤次数为10次，两者的其他反应条件相同，前者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为3h、94.30％、87.89％、1.48％，而后者的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为5.5h、94.35％、86.67％、1.41％。具体见表8。
表8实施例8和实施例10比对
综上，通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，可以促进反应进程，提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时降低单取代杂质含量，大大提高了制备效率。
(2)投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响
本发明比较了不同投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，在不同的过滤条件下，对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响，结论如下：
Ⅰ.相对于投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.3：2.3或1：2.5：2.5的实施例1、2和实施例4，在过滤1次的条件下，投料比为1：2.2：2.2(实施例3)为最优实施方案；其反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为2.5h、92.73％、84.38％、2.14％。
Ⅱ.投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.4：2.4的实施例5、实施例6和实施例11，过滤为3次，反应时间均为2h，目标产物含量都在90％以上，目标产物实际得率都在76％以上，单取代杂质都在3％以下，其中实施例5为最优实施方案：其反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为2h、93.17％、85.81％、1.85％。
Ⅲ.相对于投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.5：2.5，在过滤5次的条件下，投料比为1：2.2：2.2(实施例8)为最优实施方案：其反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为3h、94.30％、87.89％、1.48％。
综上，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，同时对反应溶液过滤至少1次，可有效缩短反应时间至2～3h，显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％、87.89％，同时显著降低单取代杂质含量，可降低至1.48％，大大提高了制备效率。具体描述见下。
1)在对反应溶液过滤1次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)1：2.2：2.2(实施例3)为最优
实施例1～4和实施例12对反应溶液的过滤次数均为1次，其投料比(丙二酸二乙酯：有机强碱：1-溴丙烷)存在差异，因而，本发明将实施例1～4和实施例12相互比对，以研究在过滤1次的条件下，不同的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响。
实施例1～4和实施例12对反应溶液的过滤次数均为1次，结果显示实施例3为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2(补加0.2eq)，可有效缩短反应时间至2.5h，提高目标产物含量和目标产物实际得率分别至92.73％、84.38％，降低单取代杂质含量至2.14％。具体见表9。
表9实施例1～4和12比对
2)在对反应溶液过滤3次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)1：2.4：2.4(实施例5)为最优
实施例5～6和实施例11对反应溶液的过滤次数均为3次，因而本发明将实施例5～6和实施例11相互比对，以得出在过滤3次的条件下反应效果最优的实施方案。
实施例5～6和实施例11对反应溶液过滤的次数均为3次，结果显示实施例5为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.4：2.4，反应时间缩短至2h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至93.17％、85.81％，单取代杂质含量降低至1.85％。具体见表10。
表10实施例5～6和11比对
3)在对反应溶液过滤5次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)1：2.2：2.2(实施例8)为最优
实施例8和实施例9对反应溶液过滤的次数均为5次，两者投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)存在差异，因而，本发明将实施例8和实施例9进行比对，以研究在过滤5次的条件下，不同的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响。
实施例8和实施例9对反应溶液过滤的次数均为5次，结果显示实施例8(过滤5次)为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)为1：2.2：2.2，反应时间缩短至3h，目标产物含量和目标产物实际得率分别提高至94.30％、87.89％，单取代杂质含量降低至1.48％；而实施例9的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为3h、92.58％、85.63％、1.96％。具体见表11。
表11实施例8和实施例9比对
综上，在过滤1次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)1：2.2：2.2(实施例3)为最优；在过滤3次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)1：2.4：2.4(实施例5)为最优；在过滤5次的条件下，投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)1：2.2：2.2(实施例8)为最优。另外，在不同的过滤条件下，如过滤1次、3次和5次，其中，过滤5次(实施例8)为最优，其投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)为1：2.2：2.2，有效短了反应时间，缩短至3h，显著提高了目标产物含量和目标产物实际得率，分别提高至94.30％、87.89％，显著降低了单取代杂质含量，降低至1.48％。
(3)无机强碱(如氢氧化钠)不适用制备二丙基丙二酸二乙酯；在过滤至少1次的条件下，添加过量的有机强碱和1-溴丙烷对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著
本发明证实了在过滤至少1次的条件下，无机强碱(如氢氧化钠)不适用制备二丙基丙二酸二乙酯，采用有机强碱能够显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够显著降低单取代杂质含量；另外，还证实了在过滤次数(如过滤3次)确定的条件下，添加过量的有机强碱(如乙醇钠)和1-溴丙烷对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著。具体描述见下。
1)无机强碱不适用于制备二丙基丙二酸二乙酯
无机强碱(如氢氧化钠)和有机强碱(如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)相比，在过滤至少1次的条件下，采用无机强碱制备二丙基丙二酸二乙酯的目标产物含量和目标产物实际得率较低，单取代杂质含量较高；而采用有机强碱能够显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够显著降低单取代杂质含量；详细分析见下。
实施例13和实施例1～6、实施例8～9、实施例11～12主要区别在于碱的种类，实施例13采用无机强碱(氢氧化钠)，实施例1～6、实施例8～9、实施例11～12采用有机强碱(甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)。
实施例13(氢氧化钠)的目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为53.46％、45.82％、26.35％；而实施例1～6、实施例8～9、实施例11～12(甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)的目标产物含量和目标产物实际得率均分别在90％、76％以上，单取代杂质含量均在3％以下。具体见表12。
表12实施例1～6、实施例8～9和实施例11～13比对
2)添加过量的有机强碱和1-溴丙烷对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著
在过滤次数(如过滤3次)确定的条件下，添加过量的有机强碱(如乙醇钠)和1-溴丙烷对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著。详细分析见下。
实施例5(过滤3次)和实施例7(过滤3次)的区别在于投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：乙醇钠)，实施例5的投料比为1：2.4：2.4，而实施例7的投料比为1：5：5。
实施例5(过滤3次)的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为2h、93.17％、85.81％、1.85％；而实施例7(过滤3次)的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为2h、93.12％、86.32％、1.96％。具体见表13。
表13实施例5和实施例7比对
综上，在过滤至少1次的条件下，采用有机强碱(如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)能够显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够显著降低单取代杂质含量；此外，在过滤次数(如过滤3次)确定的条件下，添加过量的有机强碱(如乙醇钠)和1-溴丙烷对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著。
(4)有机溶剂对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响
本发明证实了，在过滤至少1次的条件下，以无水乙醇或无水甲醇为有机溶剂，可有效缩短反应时间，提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时降低单取代杂质含量。具体描述见下。
1)采用无水乙醇为有机溶剂，能够有效缩短反应时间，显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时可显著降低单取代杂质含量
将实施例1～3、5、8～9(无水乙醇)，实施例4、6(无水甲醇)，实施例11(四氢呋喃)和实施例12(叔丁醇)相比，在过滤至少1次的条件下，以无水乙醇为有机溶剂的实施例8能够有效缩短反应时间，缩短至3h，可显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，分别提高至94.30％和87.89％，同时可有效降低单取代杂质含量，降低至1.48％。具体见表14。
表14实施例1～6、8～9和11～12比对
2)采用无水甲醇为有机溶剂，能够有效缩短反应时间，提高目标产物含量，同时能够有效降低单取代杂质含量
与实施例11(四氢呋喃、过滤3次)及实施例12(叔丁醇、过滤1次)相比，以无水甲醇为有机溶剂的实施例6(过滤3次)能够有效缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量，提高至92.45％，同时降低单取代杂质含量，降低至2.12％；具体见表15。
表15实施例6、11和12比对
综上，在过滤至少1次的条件下，以无水乙醇或无水甲醇为有机溶剂，能够有效缩短反应时间，提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够降低单取代杂质含量。
(5)有机强碱对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响
本发明证实了，在至少过滤1次的条件下，以乙醇钠或甲醇钠为有机强碱，能够有效缩短反应时间，提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够降低单取代杂质含量。具体描述见下。
1)采用乙醇钠为有机强碱能够有效缩短反应时间，显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时有效降低单取代杂质含量
与实施例1～3、5、9、11(乙醇钠)、实施例1和6(甲醇钠)、实施例12(叔丁醇钠)相比，在过滤至少1次的条件下，以乙醇钠为有机强碱(实施例8)能够有效缩短反应时间，缩短至3h，可显著提高目标产物含量和目标产物实际得率，分别提高至94.30％和87.89％，同时可有效降低单取代杂质含量，降低至1.48％。具体见表16。
表16实施例1～6、8～9和11～12比对
2)采用甲醇钠为有机强碱，能够有效缩短反应时间，提高目标产物含量，同时能够有效降低单取代杂质含量
与实施例12(叔丁醇钠)相比，以甲醇钠为有机强碱的实施例6能够有效缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量，提高至92.45％。具体见表16。
表16实施例6和12比对
综上，在过滤至少1次的条件下，以乙醇钠或甲醇钠为有机强碱，能够有效缩短反应时间，提高目标产物含量和目标产物实际得率，同时能够降低单取代杂质含量。
(6)投料方式对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著
本发明证实了，在过滤至少1次的条件下，两种投料方式，即一种是将反应所需物料一次性加入有机溶剂中(如实施例1)，另一种是将所需物料分批次加入有机溶剂中(如实施例2)，对反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量的影响不显著。具体描述见下。
实施例1和实施例2的主要区别在于投料方式，实施例1是将反应所需物料一次性加入有机溶剂中，而实施例2是分批次将反应所需物料加入有机溶剂中。
实施例1(一次性添加物料，过滤1次)的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为3h、90.53％、76.86％、2.23％；实施例2(分批次添加物料，过滤1次)的反应时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量分别为2.5h、91.15％、77.57％、2.15％。具体见表17。
表17实施例1和实施例2比对
小结：本发明通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，如过滤次数为3次或5次，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至90％和85％以上，同时降低单取代杂质含量，可降低至3％以下，大大提高了制备效率；此外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如有机溶剂和有机强碱分别为无水乙醇和乙醇钠，可进一步缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时可进一步降低单取代杂质含量，降低至1.48％。
Ⅰ.通过对反应过程生成的溴化钠固体进行至少1次的过滤，如调整过滤次数为3次或5次，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量可降低至1.48％。
Ⅱ.通过调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
Ⅲ.通过调整有机溶剂的种类，如有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可有效缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
Ⅳ.通过调整有机强碱的种类，如有机强碱为乙醇钠或甲醇钠，同时对反应溶液过滤至少1次，优选为3次或5次，可有效缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。
V.调整物料的投料方式(一次性加入所有反应所需物料或分批次加入反应所需物料)对反应制备时间、目标产物含量、目标产物实际得率及单取代杂质含量影响不显著。
本发明通过调整对反应溶液的过滤次数，如过滤1次、3次或5次，调整物料的投料比(丙二酸二乙酯：1-溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至90％和85％以上，同时降低单取代杂质含量，可降低至3％以下，大大提高了制备效率；此外，本发明通过调整有机溶剂和有机强碱的种类，如有机溶剂和有机强碱分别为无水乙醇和乙醇钠，能够进一步缩短反应时间，缩短至2h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％和87.89％，同时可进一步降低单取代杂质含量，降低至1.48％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括：将丙二酸二乙酯、1-溴丙烷、有机强碱和有机溶剂混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯；在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次。
2.根据权利要求1所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述过滤的次数为至少2次，优选为3次～5次。
3.根据权利要求1或2所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，丙二酸二乙酯、1-溴丙烷和有机强碱的物质的量的比为1：2.0～3.0：2.0～3.0，优选为1：2.0～2.5：2.0～2.5，更优选为1：2.2～2.4：2.2～2.4，最优选为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4。
4.根据权利要求1～3任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，优选为无水乙醇或无水甲醇。
5.根据权利要求1～4任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾中的一种或多种，优选为乙醇钠或甲醇钠。
6.根据权利要求1～5任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述有机强碱及所述1-溴丙烷在反应前一次性加入，或在过滤后补加至反应所需当量，优选为在过滤1次后补加至反应所需当量；所述有机强碱及所述1-溴丙烷的补加当量均为0～0.5当量，优选为0.2～0.3当量。
7.根据权利要求1～6任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，反应温度为50～100℃，优选为60～80℃。
8.根据权利要求1～7任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，反应时间为1～5h，优选为2～3h。
9.根据权利要求8所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，在反应时间为0.4～4.5h后，进行过滤，优选为在反应时间为0.5～2h后，进行过滤。
10.根据权利要求2～9任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，过滤间隔时间为0.3～2h，优选为0.5～1h。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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