CN103183612A - 二丙基丙二酸二酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种二丙基丙二酸二酯的制备方法。该方法包括：在有机反应溶剂中，以碱为催化剂，使丙二酸二酯和1-卤代正丙烷发生反应，从而制得二丙基丙二酸二酯，其反应式如以下反应式(I)所示：

反应式(I)其中，R₁、R₂各自独立地为选自1-5个碳原子的直链或支链烷烃；X为卤素；所述碱为MO-R₃，其中R₃为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，M为钠或钾。本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本发明的反应无需添加相转移催化剂，反应速度快，后处理简单，可直接在下一步反应中使用，适合于药用中间体的合成。

Description

二丙基丙二酸二酯的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体而言，涉及一种二丙基丙二酸二酯的制备方法。

背景技术

二丙基丙二酸二酯是一类重要的化学药物中间体，其结构式如下所示，二丙基丙二酸二酯可用于合成治疗精神类疾病的药物丙戊酸钠、丙戊酸半钠。

美国专利文献US 5856569中记载了以下制备方法：使用的起始物为烷基羰基乙酸酯，双烷基化的产物水解后，经脱羰基得到丙戊酸。反应路线如下：

该方法存在以下缺点：

1.反应在有机相(溴丙烷)和水相(氢氧化钠、水)两相系统中进行，需要使用大量的相转移催化剂。例如，在该专利文献的实施例中使用了四丁基溴化铵(TBABr)作为相转移催化剂，相转移催化剂与反应物烷基羰基乙酸酯的摩尔比为0.06∶0.05。相转移催化剂的使用增加了后处理的工作量，对产品的质量和收率也有影响，相转移催化剂本身也污染环境。

2.反应中的溴丙烷与反应物烷基羰基乙酸酯的摩尔比为(0.5+0.249)∶0.05，溴丙烷的用量是反应物烷基羰基乙酸酯用量的15倍左右，使用了大大过量的卤丙烷，大量浪费原料，增加了生产成本，并且过量的溴丙烷的后处理复杂，影响产品质量和收率。

3.反应所需时间很长，需要45个小时以上。

科技文献：唐汉华，方大为，许新华.氢氧化铯作用下α-烷基(或α，α-二烷基)丙二酸二乙酯的合成〔J〕.合成化学，2009，17(4)：480-482中公开了以下反应路线：

在该反应中使用的碱是无机碱氢氧化铯(CsOH)，并以二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂。该方法存在以下缺点：氢氧化铯是无机物中碱性最强的物质，腐蚀性极强，属于危险品，不适用于工业化生产中使用；该反应为固/液两相反应，而氢氧化铯在DMF中溶解性不好，因此反应所需时间长；DMF的沸点高，反应结束后很难通过旋蒸除去，需要大量的水洗，增加反应成本，影响产品质量。

印度专利申请No.2006 MU01618公开了以下反应：

在该反应中使用了金属钠，使用叔丁醇作为反应溶剂，该方法存在以下缺点：金属钠化学性质非常活泼，可与氧反应且易燃，不便于储存和使用，不利于安全生产，不适合用于工业化大生产；金属钠在叔丁醇中溶解性不好，该反应为固/液两相反应，反应所需时间长。

美国专利申请公开No.20060148722公开了以下反应：

美国专利申请公开No.20050215488公开了以下反应：

以上两个反应都使用氢化钠作为碱，使用二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，反应过夜。上述两个方法的缺点在于：氢化钠性质活泼，对水敏感，储存和使用不方便，不适用于工业化大生产，不利于安全生产；氢化钠在DMF中溶解性不好，反应为固/液两相反应，反应所需时间长；DMF沸点高，作为溶剂在反应结束后很难通过旋蒸除去，需要大量的水洗，增加了反应成本，影响了产品质量。

科技文献Chemistry Preprint Server，Organic Chemistry，1-9，CPS：orgchem/0212001；2002中公开了以下反应：

该反应使用氢氧化钾(KOH)作为碱，1-正-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(174501-64-5)作为溶剂和相转移催化剂，该方法的缺点为：反应在两相系统中进行，需要使用大量的相转移催化剂，1-正-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐作为溶剂和相转移催化剂价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产；两相系统的反应时间较长，通常需要25个小时以上。

科技文献Synthesis，(1)，54-5；1985公开了以下反应：

该方法的缺点为：反应在有机相和水相两相系统中进行，需要使用大量的相转移催化剂，在该方法中使用了苄基三乙基氯化铵(TEBAC)作为相转移催化剂，相转移催化剂增加了后处理的工作量，对产品的质量和收率也有影响，相转移催化剂本身也污染环境；反应需要使用过量的卤丙烷，浪费原料，增加成本，并且过量的溴丙烷的后处理也很麻烦，影响产品质量和收率；反应时间所需很长，两相反应至少需要25个小时以上。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种二丙基丙二酸二酯的制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种二丙基丙二酸二酯的制备方法，其包括：

1)在有机反应溶剂中，以碱为催化剂，使丙二酸二酯和1-卤代正丙烷发生反应，从而制得二丙基丙二酸二酯，其反应式如以下反应式(I)所示：

反应式(I)

其中，R₁、R₂各自独立地为选自1-5个碳原子的直链或支链烷烃；X为卤素；所述碱为MO-R₃，其中R₃为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，M为钠或钾。

(2)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的碱为选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的一种；优选地，所述的碱为叔丁醇钾。

(3)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的有机反应溶剂为醇；优选地，所述的醇为选自甲醇、乙醇、正丁醇以及叔丁醇中的一种；更优选地，所述的醇为叔丁醇。

(4)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的R₁、R₂各自独立地为选自1-3个碳原子的直链或支链烷烃；优选地，所述的R₁、R₂各自独立地为甲基或者乙基；优选地，所述的R₁、R₂相同。

(5)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的X选自氯、溴或碘；优选地，所述的X为溴。

(6)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的丙二酸二酯与所述的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2-5)；优选地，所述的丙二酸二酯与所述的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2.5-5)。

(7)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的丙二酸二酯与所述的碱的摩尔比为1∶(2-5)；优选地，所述的丙二酸二酯与所述的碱的摩尔比为1∶(2.5-5)。

(8)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的1-卤代正丙烷与所述的碱的摩尔比为1∶1。

(9)根据(1)所述的制备方法，其中，所述的碱和所述的有机反应溶剂选自由以下组合所组成的组中：叔丁醇钾和叔丁醇、乙醇钠和乙醇、甲醇钠和甲醇、以及叔丁醇钠和叔丁醇；优选地，所述的碱为叔丁醇钾，所述的有机反应溶剂为叔丁醇。

(10)根据(1)-(9)中任一项所述的制备方法，其中，所述的制备方法还包括：

2)对步骤1)得到的反应产物进行过滤，收集滤液并蒸干，从而得到二丙基丙二酸二酯粗品。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

本发明的反应是在有机均相系统中进行的，无需添加相转移催化剂，简化了反应和后处理步骤，提高了反应效率。本反应在9小时之内即可反应完全，大幅降低了反应时间，降低了生产成本。此外，本发明的方法大幅降低了反应中所需添加的卤代烷的量，从而反应结束后无需蒸馏除去过量的卤代烷，简化了后处理步骤，适合于药用化合物的中间体的合成。

本发明的产品收率高，收率可达70％以上，其中，优选方案叔丁醇钾-叔丁醇的收率可达90％以上，反应产物可直接在下一步反应中使用，因此，本发明的反应降低了生产成本，适合于工业化大生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明人通过大量实验发现：在二丙基丙二酸二酯的制备反应中，当采用MO-R₃作为碱时，反应能够在有机均相系统中进行，而无需添加相转移催化剂，提高了催化效率，其中R₃为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，M为钠或钾。

根据本发明的一种实施方案，提供了一种二丙基丙二酸二酯的制备方法，其包括：

1)在有机反应溶剂中，以碱为催化剂，使丙二酸二酯和1-卤代正丙烷发生反应，从而制得二丙基丙二酸二酯，其反应式如以下反应式(I)所示：

反应式(I)

其中，R₁、R₂各自独立地选自1-5个碳原子的直链或支链烷烃，优选为1-3个碳原子的直链或支链烷烃，更优选为甲基或者乙基，以及优选的是，所述的R₁、R₂相同；X为卤素，优选为氯、溴、或碘，更优选为溴；所述碱为MO-R₃，其中R₃为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，M为钠或钾。

优选地，该反应在加热回流条件下进行。

该反应可以进行7-9小时，优选8小时，以使反应完全。

优选地，丙二酸二酯选自：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲酯丙酯、丙二酸丁酯戊酯。

优选地，二丙基丙二酸二酯选自：二丙基丙二酸二甲酯、二丙基丙二酸二乙酯、二丙基丙二酸甲酯丙酯、二丙基丙二酸丁酯戊酯。

优选地，所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的一种，更优选为叔丁醇钾。

优选地，所述的反应溶剂为醇；更优选为甲醇、乙醇、正丁醇以及叔丁醇中的一种；进一步优选为叔丁醇。

由于所述的碱MO-R₃在醇溶剂中溶解度非常好，所以烷基化反应是在有机相均相系统中进行的，特别适合制备二丙基丙二酸二酯。优选叔丁醇钾作为碱、叔丁醇作为反应溶剂；或者乙醇钠作为碱、乙醇作为反应溶剂；或者甲醇钠作为碱、甲醇作为反应溶剂；或者叔丁醇钠作为碱、叔丁醇作为反应溶剂。更优选叔丁醇钾作为碱、叔丁醇作为反应溶剂。

其中叔丁醇钾作为碱、叔丁醇作为反应溶剂时，产品收率可达到90％以上，明显比用乙醇钠作为碱、乙醇作为反应溶剂、或甲醇钠作为碱、甲醇作为反应溶剂时收率高，并且也明显比应用叔丁醇钠作为碱、叔丁醇作为反应溶剂时反应收率高。

优选地，所述的丙二酸二酯与所述的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2-5)，更优选为1∶(2.5-5)。

优选地，所述的丙二酸二酯与所述的碱的摩尔比为1∶(2-5)，更优选为1∶(2.5-5)。

优选地，所述的1-卤代正丙烷与所述的碱的摩尔比为1∶1。

还优选地，丙二酸二酯、1-卤代正丙烷、碱的摩尔比为1∶(2-5)∶(2-5)，更优选为1∶(2.5-5)∶(2.5-5)。

优选地，1-卤代正丙烷和碱可以1次加入反应体系中，也可以分2次或更多次加入。

优选地，所述的制备方法还包括：

2)对步骤1)得到的反应产物进行过滤，收集滤液并浓缩，从而得到二丙基丙二酸二酯粗品。

优选地，在步骤2)中对步骤1)得到的反应产物进行抽滤，得到滤饼，对滤饼用有机溶剂(如：乙酸乙酯)进行洗涤，收集洗涤液并与滤液合并，用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，并进行浓缩和干燥，从而得到二丙基丙二酸二酯粗品。

根据本发明的一个实施方案，所述方法的具体步骤可以是(但不限于)：丙二酸二酯在有机反应溶剂中与1-卤代正丙烷和碱混合(丙二酸二酯与起始投料量的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2-4)；丙二酸二酯与起始投料量的碱的摩尔比为1∶(2-4)；1-卤代正丙烷与碱的摩尔比为1∶1)，加热至回流，丙二酸二酯与1-卤代正丙烷发生烷基化反应，当反应进行5小时后，再补加1-卤代正丙烷和碱(1-卤代正丙烷和碱各自补加量为各自起始投料量的1/4)，继续反应完全；抽滤，滤饼使用有机溶剂(如：乙酸乙酯)洗涤，合并滤液和洗涤液，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，浓缩滤液，干燥，得到二丙基丙二酸二酯；所述反应溶剂为醇溶剂，所述碱为MO-R₃，其中，R₃为1-4个碳的直链或支链烷烃，M为钠或钾。

以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

在以下实施例中，所述的收率计算公式为：(实际产品质量/理论产品质量)×100％。

在以下实施例中，所述的纯度计算方法采用的是面积归一化法。

在以下实施例中，所述的eq为摩尔当量。

实施例1

叔丁醇钾作为碱，叔丁醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二乙酯。

500mL三口瓶中加入叔丁醇50mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、叔丁醇钾14g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和叔丁醇钾3.5g(31.8mmol，0.5eq)，再过3小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液得粗品14.06g，粗品收率92％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例2

乙醇钠作为碱，乙醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二乙酯。

500mL三口瓶中加入乙醇60mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、乙醇钠8.5g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和乙醇钠2.1g(31.8mmol，0.5eq)，再过4小时TLC监测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品12.77g，粗品收率83.6％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例3

甲醇钠作为碱，甲醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二乙酯。

500mL三口瓶中加入甲醇55mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、甲醇钠6.75g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和甲醇钠1.69g(31.8mmol，0.5eq)，再过3.5小时TLC监测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品12.25g，粗品收率80.2％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例4

叔丁醇钾作为碱，叔丁醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二甲酯。

500mL三口瓶中加入叔丁醇50mL，搅拌下加入丙二酸二甲酯10g(75.7mmol，1.0eq)、1-溴丙烷18.5g(151.4mmol，2.0eq)、叔丁醇钾17g(151.4mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷4.6g(37.8mmol，0.5eq)和叔丁醇钾4.25g(37.8mmol，0.5eq)，再过3.5小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品14.79g，粗品收率90.5％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例5

乙醇钠作为碱，乙醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二甲酯。

500mL三口瓶中加入乙醇60mL，搅拌下加入丙二酸二甲酯10g(75.7mmol，1.0eq)、1-溴丙烷18.5g(151.4mmol，2.0eq)、乙醇钠10.3g(151.4mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷4.6g(37.8mmol，0.5eq)和乙醇钠2.6g(37.8mmol，0.5eq)，再过3.5小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品12.83g，粗品收率78.5％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例6

甲醇钠作为碱，甲醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二甲酯。

500mL三口瓶中加入甲醇60mL，搅拌下加入丙二酸二甲酯10g(75.7mmol，1.0eq)、1-溴丙烷18.5g(151.4mmol，2.0eq)、甲醇钠8.2g(151.4mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷4.6g(37.8mmol，0.5eq)和甲醇钠2.05g(37.8mmol，0.5eq)，再过4小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品12.49g，粗品收率76.4％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例7

叔丁醇钠作为碱，叔丁醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二乙酯。

500mL三口瓶中加入叔丁醇50mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷15.3g(125mmol，2.0eq)、叔丁醇钠14g(125mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷3.8g(31.8mmol，0.5eq)和叔丁醇钠3.5g(31.8mmol，0.5eq)，再过3小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品11.73g，粗品收率76.8％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例8

甲醇钠作为碱，甲醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸甲酯丙酯。

500mL三口瓶中加入甲醇60mL，搅拌下加入丙二酸甲酯丙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-氯丙烷30.6g(250mmol，4.0eq)、甲醇钠13.5g(250mmol，4.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-氯丙烷7.6g(63.6mmol，1eq)和甲醇钠3.38g(63.6mmol，1eq)，再过3.5小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品10.77g，粗品收率70.5％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例9

乙醇钠作为碱，乙醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸丁酯戊酯。

500mL三口瓶中加入乙醇60mL，搅拌下加入丙二酸丁酯戊酯10g(45.5mmol，1.0eq)、1-碘丙烷11.2g(91mmol，2.0eq)、乙醇钠10.3g(151.4mmol，2.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-碘丙烷2.8g(22.8mmol，0.5eq)和乙醇钠2.6g(37.8mmol，0.5eq)，再过3.5小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，得粗品10.05g，粗品收率72.3％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

实施例10

叔丁醇钾作为碱，叔丁醇作为反应溶剂，制备2，2-二丙基丙二酸二乙酯。

500mL三口瓶中加入叔丁醇50mL，搅拌下加入丙二酸二乙酯10g(62.5mmol，1.0eq)、1-溴丙烷30.6g(250mmol，4.0eq)、叔丁醇钾28g(250mmol，4.0eq)，升温至回流，5小时后补加1-溴丙烷7.6g(63.6mmol，1.0eq)和叔丁醇钾7.0g(63.6mmol，1.0eq)，再过3小时取样TLC检测反应完全，降至室温后抽滤，滤饼使用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，自来水洗滤液两次(50mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗滤液两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干滤液得粗品14.01g，粗品收率91.7％，不需要进一步纯化就可直接用于下步反应。

Claims (10)

1.一种二丙基丙二酸二酯的制备方法，其包括：

1)在有机反应溶剂中，以碱为催化剂，使丙二酸二酯和1-卤代正丙烷发生反应，从而制得二丙基丙二酸二酯，其反应式如以下反应式(I)所示：

反应式(I)

其中，R₁、R₂各自独立地为选自1-5个碳原子的直链或支链烷烃；X为卤素；所述碱为MO-R₃，其中R₃为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，M为钠或钾。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的碱为选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的一种；优选地，所述的碱为叔丁醇钾。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的有机反应溶剂为醇；优选地，所述的醇为选自甲醇、乙醇、正丁醇以及叔丁醇中的一种；更优选地，所述的醇为叔丁醇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的R₁、R₂各自独立地为选自1-3个碳原子的直链或支链烷烃；优选地，所述的R₁、R₂各自独立地为甲基或者乙基；优选地，所述的R₁、R₂相同。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的X选自氯、溴或碘；优选地，所述的X为溴。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的丙二酸二酯与所述的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2-5)；优选地，所述的丙二酸二酯与所述的1-卤代正丙烷的摩尔比为1∶(2.5-5)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的丙二酸二酯与所述的碱的摩尔比为1∶(2-5)；优选地，所述的丙二酸二酯与所述的碱的摩尔比为1∶(2.5-5)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的1-卤代正丙烷与所述的碱的摩尔比为1∶1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的碱和所述的有机反应溶剂选自由以下组合所组成的组中：叔丁醇钾和叔丁醇、乙醇钠和乙醇、甲醇钠和甲醇、以及叔丁醇钠和叔丁醇；优选地，所述的碱为叔丁醇钾，所述的有机反应溶剂为叔丁醇。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其中，所述的制备方法还包括：

2)对步骤1)得到的反应产物进行过滤，收集滤液并蒸干，从而得到二丙基丙二酸二酯粗品。