CN104327098B - 一种头孢他美酸二异丙胺盐 - Google Patents

一种头孢他美酸二异丙胺盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢他美酸二异丙胺盐及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：将式(6)化合物(Z)·２·(2·氨基噻唑·4·基)·２·甲氧亚胺乙酸进行氨基保护得到式(5)化合物，对式(5)化合物的羧基进行活化，得到式(4)化合物，然后与式(3)化合物3·甲基·７·氨基8·氧代·５·硫杂·1·氮杂双环[4.2.3]辛·２·烯·２·甲酸(7·ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物，式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物，本发明的工艺路线设计合理，反应步骤简洁，易于规模化生产，同时本发明头孢他美酸二异丙胺盐性质稳定，纯度高。

Description

一种头孢他美酸二异丙胺盐
技术领域
本发明涉及一种头孢他美酸二异丙胺盐及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
盐酸头孢他美酯是头孢他美的口服前体药，化学名：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，化学式如下：
盐酸头孢他美酯是第三代口服头孢菌素前体药，属头孢菌素的先行产品，由日本武田制药公司研制，自1992年上市以来，已在世界各国应用。本品口服后在体内迅速被肠壁和肝脏中酯酶水解为具有抗菌活性的头孢他美(Cefetamet)而发挥作用，头孢他美对革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑菌和杀菌作用，鉴于本品具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。
盐酸头孢他美酯的一般合成路线是以3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)为原料，氨基保护后与氨噻唑乙酰氯结合，再水解脱保护基得到头孢他美，头孢他美与特戊酸卤甲酯发生酯化反应合成头孢他美酯，但是该合成方法工艺复杂，制备出的头孢他美酸的纯度难以保证，亦或是并且头孢他美钠的性质不稳定，见光和接触空气容易变质，导致产品的质量难以保证。
文献《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合成路线大都采用两步合成法，其中第一步以3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯)为原料合成头孢他美酸，进而在强酸或强碱性条件下与特戊酸卤甲酯反应合成头孢他美酯，合成路线如下：
上述已公开的文献中，关键中间体头孢他美均以无机盐形式或者以游离酸的形式存在。根据已有文献和我们的实践经验，该关键中间体的质量与纯度直接影响到制备头孢他美酯的收率与质量。在头孢他美酯的合成过程中，过多使用无机强碱与强酸，将对头孢烯羧酸母核骨架产生破坏作用。此外，使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑。参见，例如，化学文摘(ChemicalAbstracts)，1989，11，19243。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢他美酸二异丙胺盐及其制备方法，本发明提供的头孢他美酸二异丙胺盐，性质稳定，可方便的合成头孢他美酯。
本发明提供的头头孢他美酸二异丙胺盐，结构如式(1)所示：
本发明提供的头孢他美酸二异丙胺盐，根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的命名规则，命名为：(Z)-7-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二异丙胺盐，分子式为：C25H38N6O7S2。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸进行氨基保护得到式(5)化合物，对式(5)化合物的羧基进行活化，得到式(4)化合物，然后与式(3)化合物3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物，式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物，合成路线如下：
进一步地，上述所述头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的式(5)化合物；
步骤二：氨基保护的式(5)化合物与羧基活化试剂在缚酸剂存在下反应，得到羧基活化的式(4)化合物，所述的羧基活化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、五溴化磷、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对钾苯磺酰氯中的一种或多种；
步骤三：将上述所述步骤二得到的式(4)化合物与式(3)化合物3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物；
步骤四：式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物。
其中：步骤一所用的式(6)化合物、二碳酸二叔丁酯与碘的摩尔比例为：1.0∶1.0～2.0∶0.05～0.15。
其中：步骤一所用的溶剂可为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，优选二氯甲烷。
其中：步骤二所用的羧基活化试剂为二氯亚砜或甲磺酰氯。
其中：步骤二所用的缚酸剂为三乙胺或二异丙胺。
上述所述步骤二所用的溶剂可为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙酸乙酯。
上述所述步骤二所用的反应温度为-30℃-0℃，处于对收率和能耗的综合考虑，上述所述步骤二所用的反应温度优选为-15℃-5℃，最优选为-10℃。
步骤二所用的式(5)化合物与羧基活化试剂及缚酸剂的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.5。
上述所述步骤三所用的溶剂可为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙酸乙酯。
上述所述步骤三所用的反应温度为-30℃-0℃，处于对收率和能耗的综合考虑，上述所述步骤三所用的反应温度优选为-15℃-5℃，最优选为-10℃。
其中：步骤四所用的式(2)化合物与二异丙胺的摩尔比为1.0∶1.0～1.5。
上述所述步骤四所用的反应温度为-10℃-10℃，优选为0℃。
进一步地，上述所述头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，上述步骤二、步骤三可以合并，进行一锅法反应。
本发明提供的头孢他美酸二异丙胺盐可作为中间体，用于制备盐酸头孢他美酯。
本发明的有益效果：
(1)本发明的工艺路线设计合理，反应步骤简洁，
(2)本发明头孢他美酸二异丙胺盐性质稳定，纯度高。
(3)本发明操作简便，易于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明。由于已经根据本发明优选的下述实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
实施例1
式(5)化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的制备
将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸2.01g(10mmol)，二碳酸二叔丁酯2.18g(10mmol)和碘0.25g(1mmol)于反应瓶中，加入10ml二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应完毕后，向反应体系中加入10ml水，取有机相，水相用二氯甲烷提取三次，每次10ml，合并有机层，干燥，蒸出溶剂，得到式(5)化合物2.79g，收率92.7％。
式(4)化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸甲磺酸酐的制备
取3.01g(10mmol)式(4)化合物于反应瓶中，加入1.41ml(1.01g，10mmol)二异丙胺，30ml乙酸乙酯，冷却到-10℃，缓慢滴加0.84ml(1.25g，0.11mol)甲基磺酰氯，在此温度下搅拌30min，得式(3)混合酸酐溶液，备用。
式(2)化合物的制备
向式(3)的混合酸酐溶液缓慢滴加由2.14g(10mmol)3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、10ml甲醇和1.41ml(1.01g，10mmol)二异丙胺所组成的溶液。保持反应液在-10℃持续搅拌反应2小时。反应完毕后，加水搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH到2-4，弃去水层，有机相再以水洗涤，干燥有机相，蒸出溶剂，得淡黄色固体物质4.77g，收率95.8％。
式(1)化合物的制备
取式(2)化合物4.98g(10mmol)，加入20ml乙酸乙酯，溶液冷却到0℃，加入1.55ml(1.11g，11mmol)二异丙胺，搅拌30min逐渐有白色固体析出，自然升温至25℃抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得5.98g粉末状白色固体收率100％，HPLC(归一法)纯度：98.7％；元素分析，计算值：C，50.15；H，6.40；N，14.04；O，18.71；S，10.71；实际值：C，50.14；H，6.39；N，14.01；O，18.68；S，10.69；高分辨质谱，理论值：598.2243，实测值：598.2239；1HNMR(500MHz，D2O)：d7.22(s，1H)，5.65(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，5.06(d，J＝4.8Hz，1H，H6)，4.03(s，3H)，3.16(m，2H)，2.26-2.18(m，2H)，1.82(s，3H)，1.48(s，9H，CH3)，1.22(d，J＝6.4Hz，12H，CH3)。
实施例2
式(5)化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的制备
将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸2.01g(10mmol)，二碳酸二叔丁酯2.18g(10mmol)和碘0.25g(1mmol)于反应瓶中，加入10ml二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应完毕后，向反应体系中加入10ml水，取有机相，水相用二氯甲烷提取三次，每次10ml，合并有机层，干燥，蒸出溶剂，得到式(5)化合物2.85g，收率94.7％。
式(2)化合物的制备
取3.01g(10mmol)式(4)化合物于反应瓶中，加入1.41ml(1.01g，10mmol)二异丙胺，30ml乙酸乙酯，冷却到-10℃，缓慢滴加0.84ml(1.25g，0.11mol)甲基磺酰氯，在此温度下搅拌30min，得式(3)混合酸酐溶液，向式(3)的混合酸酐溶液缓慢滴加由2.14g(10mmol)3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、10ml甲醇和1.41ml(1.01g，10mmol)二异丙胺所组成的溶液。保持反应液在-10℃持续搅拌反应2小时。反应完毕后，加水搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH到弱酸性，弃去水相，有机相再以水洗涤，干燥有机相，蒸出溶剂，得淡黄色固体物质4.74g，收率95.4％。
式(1)化合物的制备
取式(2)化合物4.98g(10mmol)，加入20ml乙酸乙酯，溶液冷却到0℃，加入1.55ml(1.11g，11mmol)二异丙胺，搅拌30min逐渐有白色固体析出，自然升温至25℃抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得5.98g粉末状白色固体收率100％，HPLC(归一法)纯度：99.1％；。
实施例3
式(5)化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的制备
将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸20.1g(0.1mol)，二碳酸二叔丁酯24.0g(0.11mol)和碘1.25g(5mmol)于反应瓶中，加入10ml二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应完毕后，向反应体系中加入10ml水，取有机相，水相用二氯甲烷提取三次，每次10ml，合并有机层，干燥，蒸出溶剂，得到式(5)化合物27.9g，收率92.7％。
式(2)化合物的制备
取30.1g(0.1mol)式(4)化合物于反应瓶中，加入14.1ml(10.1g，0.1mol)二异丙胺，300ml乙酸乙酯，冷却到-10℃，缓慢滴加8.4ml(12.5g，0.11mol)甲基磺酰氯，在此温度下搅拌30min，得式(3)混合酸酐溶液，向式(3)的混合酸酐溶液缓慢滴加由21.4g(0.1mol)3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、50ml甲醇和14.1ml(10.1g，0.1mol)二异丙胺所组成的溶液。保持反应液在-10℃持续搅拌反应2小时。反应完毕后，加水搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH到弱酸性，弃去水相，有机相再以水洗涤，干燥有机相，蒸出溶剂，得淡黄色固体物质46.8g，收率94.1％。
式(1)化合物的制备
取式(2)化合物49.8g(0.1mol)，加入200ml乙酸乙酯，溶液冷却到0℃，加入15.5ml(11.1g，0.11mol)二异丙胺，搅拌30min逐渐有白色固体析出，自然升温至25℃抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得59.9g粉末状白色固体收率100％，HPLC(归一法)纯度：97.9％；。
实施例4
式(5)化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸的制备
将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸20.1g(0.1mol)，二碳酸二叔丁酯24.0g(0.11mol)和碘1.25g(5mmol)于反应瓶中，加入10ml二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应完毕后，向反应体系中加入10ml水，取有机相，水相用二氯甲烷提取三次，每次10ml，合并有机层，干燥，蒸出溶剂，得到式(5)化合物27.7g，收率92.0％。
式(2)化合物的制备
取30.1g(0.1mol)式(4)化合物于反应瓶中，加入14.1ml(10.1g，0.1mol)二三乙胺，300ml乙酸乙酯，冷却到-10℃，缓慢滴加13.0g(0.11mol)二氯亚砜，在此温度下搅拌30min，得式(3)酰氯溶液，向式(3)的酰氯溶液缓慢滴加由21.4g(0.1mol)3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、50ml甲醇和14.1ml(10.1g，0.1mol)三乙胺所组成的溶液。保持反应液在-5℃持续搅拌反应3小时。反应完毕后，加水搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH到弱酸性，弃去水相，有机相再以水洗涤，干燥有机相，蒸出溶剂，得淡黄色固体物质44.6g，收率89.6％。
式(1)化合物的制备
取式(2)化合物49.8g(0.1mol)，加入200ml乙酸乙酯，溶液冷却到0℃，加入15.5ml(11.1g，0.11mol)二异丙胺，搅拌30min逐渐有白色固体析出，自然升温至25℃抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得59.9g粉末状白色固体收率100％，HPLC(归一法)纯度：98.5％。

Claims (10)

1.一种N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐，其特征在于，其结构如式1所示：
2.如权利要求1所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸进行Boc氨基保护得到式(5)化合物；对式(5)化合物的羧基进行活化，得到式(4)化合物；然后与式(3)化合物3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物；式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物，合成路线如下：
3.如权利要求2所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的式(5)化合物；
步骤二：氨基保护的式(5)化合物与羧基活化试剂在缚酸剂存在下反应，得到羧基活化的式(4)化合物，所述的羧基活化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、五溴化磷、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对钾苯磺酰氯中的一种或多种；
步骤三：将上述所述步骤二得到的式(4)化合物与式(3)化合物3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物；
步骤四：式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物。
4.如权利要求3所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤二、步骤三可以合并，进行一锅法。
5.如权利要求3所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤一所用的式(6)化合物、二碳酸二叔丁酯与碘的摩尔比例为：1:1.0～2.0:0.05～0.15。
6.如权利要求3所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤二所用的式(5)化合物与羧基活化试剂及缚酸剂的摩尔比为：1:1.0～1.5:1.0～1.5。
7.如权利要求3所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤四所用的式(2)化合物与二异丙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.5，反应温度为-10℃-10℃。
8.如权利要求3或4所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，所用的羧基活化试剂为二氯亚砜或甲磺酰氯。
9.如权利要求3或4所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，所用的缚酸剂为三乙胺或二异丙胺。
10.如权利要求1所述的N-Boc保护的头孢他美酸二异丙胺盐在制备盐酸头孢他美酯中的应用。
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CN1903860A (zh) * 2005-07-25 2007-01-31 四川抗菌素工业研究所有限公司 溶媒法制备高纯度头孢他美钠工艺及医药用途
CN101935325A (zh) * 2010-09-19 2011-01-05 海南新中正制药有限公司 盐酸头孢吡肟的制备方法

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