ES2871811T3 - Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos - Google Patents

Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos Download PDF

Info

Publication number
ES2871811T3
ES2871811T3 ES12876006T ES12876006T ES2871811T3 ES 2871811 T3 ES2871811 T3 ES 2871811T3 ES 12876006 T ES12876006 T ES 12876006T ES 12876006 T ES12876006 T ES 12876006T ES 2871811 T3 ES2871811 T3 ES 2871811T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
rivaroxaban
group
racemic mixture
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12876006T
Other languages
English (en)
Inventor
Rao Dodda Mohan
Reddy Buthukuri Venkat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symed Labs Ltd
Original Assignee
Symed Labs Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symed Labs Ltd filed Critical Symed Labs Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2871811T3 publication Critical patent/ES2871811T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Un proceso de una sola etapa para preparar rivaroxabán, 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4- il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida, de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, que comprende: a) hacer reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, con un agente sulfonilante de fórmulas Va o Vb: **(Ver fórmula)** en las que 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido; para producir un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III: **(Ver fórmula)** en la que R es como se ha definido anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto de éster sulfonílico de fórmula III con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona de fórmula II: **(Ver fórmula)** o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo, para producir el rivaroxabán de fórmula I o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso novedoso, comercialmente viable e industrialmente ventajoso para la preparación de rivaroxabán, con alto rendimiento y pureza, utilizando intermedios novedosos.
Antecedentes de la invención
La Publicación PCT N.° WO01/47919A1 (que corresponde a la patente equivalente de EE. UU. N.° US 7.585.860) divulga varios derivados de oxazolidinona y sus sales, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y métodos de uso de los mismos. Estos compuestos son anticoagulantes que inhiben el factor de coagulación sanguíneo Xa con mayor selectividad. Entre ellos, rivaroxabán, 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida, actúa como inhibidor del factor de coagulación Xa y se utiliza como agente para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos tromboembólicos, en particular infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusiones y reestenosis después de angioplastia o bypass aortocoronario, ictus, accidentes isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas. El rivaroxabán está representado por la siguiente fórmula estructural I:
Figure imgf000002_0001
Bayer vende el rivaroxabán con el nombre comercial de Xarelto® y se administra por vía oral en forma de comprimidos que contienen 10 mg de rivaroxabán.
Diversos procesos para la preparación de rivaroxabán, sus intermedios y compuestos relacionados se divulgan en las patentes de Estados Unidos números 7.585.860; 7.351.823 y 7.816.355; las Publicaciones PCT números WO2011/012321, WO2011/080341 y WO2011/098501; y J. Med. Chem. 2005, 48, 5900-5908.
De acuerdo con la Patente de EE. UU. N.° 7.585.860 (en lo sucesivo denominada la patente '860), el rivaroxabán se prepara haciendo reaccionar 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil] morfolin-3-ona con cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo en presencia de cantidades en exceso de piridina. Según el proceso ilustrado en el ejemplo 44 de la patente '860, el rivaroxabán se prepara mediante la adición gota a gota de cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo a una solución de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona en piridina a 0 °C bajo argón, seguido de la eliminación del enfriamiento con hielo y agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación mezclando con agua. Después de la adición de diclorometano y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de diclorometano/metanol) para producir rivaroxabán.
De acuerdo con la Patente de EE. UU. N.° 7.351.823 (en lo sucesivo denominada la patente '823), el rivaroxabán se prepara haciendo reaccionar la sal clorhidrato de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil] morfolin-3-ona con cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo en presencia de una base orgánica, preferentemente carbonato de sodio, en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en éter, alcohol, cetona y agua o en una mezcla de los mismos. Según el proceso ilustrado en la patente '823, la preparación de rivaroxabán se lleva a cabo en tres etapas. De acuerdo con la primera etapa, se prepara cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo haciendo reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico con cloruro de tionilo en tolueno a una temperatura de 75 a 80 °C. De acuerdo con la segunda etapa, la sal clorhidrato de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il] fenil]morfolin-3-ona se hace reaccionar con 5- cloruro de clorotiofeno-2-carbonilo (solución con una concentración al 30 % en tolueno) en presencia de carbonato de sodio en una mezcla de disolventes que contiene agua y acetona para producir rivaroxabán bruto. En la tercera etapa, el producto bruto que contiene disolvente se purifica mediante recristalización en ácido acético.
Los procesos para la preparación de rivaroxabán descritos en la técnica anterior mencionada presentan desventajas tales como el uso de materiales altamente peligrosos como cloruro de tionilo y piridina, y el uso de procedimientos tediosos y engorrosos como bajas temperaturas, múltiples etapas del proceso, purificaciones cromatográficas en columna, múltiples aislamientos/recristalizaciones, recristalización utilizando ácidos corrosivos como el ácido acético, lo que da como resultado un rendimiento y una calidad de producto deficientes. Los métodos que implican purificaciones cromatográficas en columna son generalmente indeseables para operaciones a gran escala, lo que hace que el proceso sea comercialmente inviable.
El principal inconveniente de los procesos para la preparación de rivaroxabán descritos en la técnica anterior antes mencionada es que los procesos implican el uso de cloruro de ácido intermedio altamente corrosivo e inestable, cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo. El uso de este intermedio de cloruro de ácido inestable no es recomendable para operaciones de escalado debido a dificultades de manejo. Además, el proceso para la preparación del intermedio de cloruro de ácido requiere el uso de reactivos altamente peligrosos y tóxicos como el cloruro de tionilo, fosgeno y cloruro de oxalilo, que son altamente corrosivos y peligrosos para el medio ambiente. La manipulación de estos reactivos es muy difícil en operaciones a escala comercial.
El proceso para la preparación de rivaroxabán descrito en la patente '860 implica el uso de cantidades excesivas de piridina, que es una sustancia química altamente tóxica y peligrosa para la salud humana.
Basándose en los inconvenientes mencionados anteriormente, se ha encontrado que los procesos de la técnica anterior no son adecuados para la preparación de rivaroxabán a escala de laboratorio y en operaciones a escala comercial.
Sigue existiendo la necesidad de un proceso mejorado, comercialmente viable y respetuoso con el medio ambiente de preparación de rivaroxabán con alto rendimiento y pureza, para resolver los problemas asociados con los procesos descritos en la técnica anterior, y que serán adecuados para la preparación a gran escala. Las propiedades deseables del proceso incluyen condiciones no peligrosas, ecológicas y reactivos fáciles de manejar, menos etapas del proceso, períodos de tiempo de reacción reducidos, coste reducido, mayor simplicidad, mayor pureza y mayor rendimiento del producto, lo que permite la producción de rivaroxabán con alta pureza y con alto rendimiento.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el rivaroxabán de fórmula I se puede preparar en un proceso de una sola etapa, con alta pureza y con alto rendimiento, haciendo reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico o una sal del mismo con un agente sulfonilante para producir un intermedio de éster sulfonílico, que a continuación se condensa con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona o una sal de adición de ácido del mismo para producir rivaroxabán.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un proceso eficiente, industrialmente ventajoso y respetuoso con el medio ambiente para la preparación de rivaroxabán, con alto rendimiento y con alta pureza química y enantiomérica, utilizando intermedios novedosos. El proceso divulgado en el presente documento evita los procedimientos tediosos y engorrosos de los procesos anteriores, resolviendo así los problemas asociados con los procesos descritos en la técnica anterior, lo que es más conveniente para operar a escala de laboratorio y en operaciones a escala comercial.
Como se ha descrito en el presente documento son compuestos de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000003_0001
en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, la presente invención también abarca el uso de intermedios de éster sulfonílico de fórmula III divulgados en el presente documento para preparar rivaroxabán o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.
El proceso para la preparación de rivaroxabán divulgado en el presente documento tiene las siguientes ventajas respecto a los procesos descritos en la técnica anterior:
i) el proceso se lleva a cabo en una sola etapa utilizando intermedios novedosos, e implica tiempos de reacción más cortos y cantidades reducidas de reactivos y disolventes;
ii) el proceso evita el uso de productos químicos peligrosos y corrosivos como piridina, cloruro de tionilo y el intermedio cloruro de ácido inestable;
iii) el proceso evita el uso de procedimientos tediosos y engorrosos como purificaciones cromatográficas en columna, múltiples aislamientos/recristalizaciones y recristalizaciones que utilizan ácidos corrosivos tal como el ácido acético;
iv) el proceso implica métodos de elaboración sencillos y procesos de aislamiento sencillos, y hay una reducción de los desechos químicos;
v) la pureza del producto aumenta sin purificaciones adicionales; y
vi) aumenta el rendimiento global del producto.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un aspecto, se proporciona un proceso de una sola etapa para preparar rivaroxabán, 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida, de fórmula I:
Figure imgf000004_0001
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, que comprende:
a) hacer reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico de fórmula IV:
Figure imgf000004_0002
IV
o una sal del mismo,
con un agente sulfonilante de fórmula Va o Vb:
Figure imgf000004_0003
en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido; para producir un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000004_0004
en donde R es como se ha definido anteriormente; y
b) hacer reaccionar el compuesto de éster sulfonílico de fórmula III con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona de fórmula II:
Figure imgf000004_0005
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo, para producir el rivaroxabán de fórmula I o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.
La fórmula estructural de rivaroxabán contiene un centro quiral y, por lo tanto, existe como dos isómeros ópticos, es decir, enantiómeros (isómeros R y S). El proceso divulgado en el presente documento abarca la preparación de ambos enantiómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
El término "alquilo", como se utiliza en el presente documento, denota un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. El alquilo puede estar sustituido con uno o más "grupos cicloalquilo". Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y n-pentilo.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en el presente documento, denota un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "aralquilo", como se utiliza en el presente documento, denota un grupo aril-alquilo en donde el arilo y el alquilo son como se ha descrito en el presente documento. Aralquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo.
El término "arilo", como se utiliza en el presente documento, denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en el presente documento. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, tolilo o naftilo.
Específicamente, el grupo 'R' en los compuestos de Fórmulas III, Va y Vb se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, fenilo, p-tolilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-clorobencilo, y similares; y lo más específicamente, R es metilo o p-tolilo.
El uso de los compuestos de éster sulfonílico de fórmula III en el proceso para la fabricación de rivaroxabán, o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, es novedoso y forma un aspecto adicional de la presente invención.
En una realización, el proceso de una sola etapa divulgado en el presente documento se lleva a cabo en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes.
Los ejemplos de disolvente usados en el proceso de una sola etapa incluye un hidrocarburo clorado, un éster, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un disolvente aprótico polar, un nitrilo, un alcohol, y mezclas de los mismos; y lo más específicamente un disolvente hidrocarburo clorado.
Específicamente, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ferc-butil metilo, formiato de etilo, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, éter diisopropílico, metil ferc-butil éter, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, acetonitrilo, propionitrilo, 4-metilmorfolina, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, isopropanol, nbutanol, y mezclas de los mismos. Un disolvente más específico es diclorometano.
En una realización, el proceso de una sola etapa divulgado en el presente documento se lleva a cabo en presencia de una base. Específicamente, la base es una base orgánica o inorgánica, y lo más específicamente una base orgánica.
Los ejemplos de bases orgánicas incluyen trimetilamina, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 1 -alquilimidazol. Bases orgánicas específicas son 1 -alquilimidazol y 4-(N,N-dimetilamino)piridina, y más específicamente 1-metilimidazol.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxidos, alcóxidos, bicarbonatos y carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos. Bases inorgánicas específicas son hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de litio, ferc-butóxido sódico, isopropóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio. En una realización, se usa la base, en el proceso divulgado en el presente documento, en una relación de aproximadamente 1 a 4 equivalentes, específicamente de aproximadamente 1,5 a 3,5 equivalentes, con respecto al compuesto de fórmula IV con el fin de garantizar una evolución adecuada de la reacción.
En otra realización, el ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico de fórmula IV se usa en forma de una sal. La sal del compuesto de fórmula IV se deriva de una base orgánica o inorgánica seleccionada del grupo como se ha descrito anteriormente. Específicamente, la sal del compuesto de fórmula IV se deriva de una base orgánica.
Ejemplos de sales de adición de ácido del compuesto amina de fórmula II incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, propionato, oxalato, succinato, maleato, fumarato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato y tartrato.
El proceso de una sola etapa global se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15 °C a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente usado, específicamente a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 50 °C y más específicamente a una temperatura de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 30 °C. El tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 15 horas, específicamente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, y más específicamente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas.
La masa de reacción que contiene el rivaroxabán de fórmula I obtenido se puede someter al procesamiento habitual tal como un lavado, una extracción, una evaporación, un ajuste del pH etc., seguido por aislamiento y/o recristalización en un disolvente apropiado por métodos convencionales tales como enfriamiento, sembrado, eliminación parcial del disolvente de la solución, adición de un anti-disolvente a la solución, evaporación, destilación al vacío, o una combinación de los mismos.
El disolvente usado para el aislamiento/recristalización del rivaroxabán puro de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en agua, acetona, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetato de etilo, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, ácido acético, y mezclas de los mismos. Más específicamente, el disolvente es una mezcla de agua y diclorometano.
En una realización, el aislamiento se lleva a cabo añadiendo agua a la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C y más específicamente a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. Después de completar el proceso de adición, la masa resultante se agita a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C durante al menos 10 minutos, y lo más específicamente a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas.
El sólido obtenido se recoge por filtración, filtración al vacío, decantación, centrifugación, filtración que emplea medios de filtración de un gel de sílice o celite, o una combinación de los mismos.
El intermedio de éster sulfonílico de fórmula III empleado para la reacción de acoplamiento divulgada en el presente documento permite que el producto se aísle y purifique fácilmente, produciendo de este modo un producto con un rendimiento total del 85-95 %.
El rivaroxabán de alta pureza, o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, obtenido por el proceso anterior se puede secar además en, por ejemplo, un secador de bandeja al vacío, un secador al vacío Rotocon, un secador de paletas al vacío o una Rotavapor para planta piloto, para reducir aún más los disolventes residuales. El secado se puede llevar a cabo a presión reducida hasta que el contenido de disolvente residual se reduzca a la cantidad deseada, tal como una cantidad que esté dentro de los límites dados por las directrices de la Conferencia internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de Productos farmacéuticos de uso humano ("ICH").
En una realización, el secado se lleva a cabo a presión atmosférica o presiones reducidas, tal como inferior a aproximadamente 200 mm Hg, o inferior a aproximadamente 50 mm Hg, a temperaturas tales como de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 90 °C, y específicamente de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 85 °C. El secado se puede llevar a cabo durante cualquier período de tiempo deseado que alcanza el resultado deseado, tal como tiempos de aproximadamente 1 a 20 horas. El secado también se puede llevar a cabo durante períodos de tiempo más cortos o más largos dependiendo de las especificaciones del producto. Las temperaturas y presiones se seleccionarán en función de la volatilidad del disolvente que se utilice y lo anterior debe considerarse solo como una guía general. El secado se puede llevar a cabo de forma adecuada en un secador de bandeja, horno de vacío, horno de aire o usando un secador de lecho fluidizado, secador instantáneo por centrifugación, secador instantáneo y similares.
En otra realización, el rivaroxabán de alta pureza obtenido mediante el proceso divulgado en el presente documento tiene una pureza total, incluye una pureza tanto química como enantiomérica, superior a aproximadamente el 99 %, específicamente superior a aproximadamente 99,5 %, más específicamente superior a aproximadamente 99,9 %, y lo más específicamente superior a aproximadamente 99,95 % medido por HPLc . Las purezas mediante HPLC se midieron según el método y las condiciones descritas en la columna-2 de la página N.° 5905 de J. Med. Chem. 2005, 48, 5900-5908.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un proceso para preparar rivaroxabán de fórmula I:
Figure imgf000007_0001
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000007_0002
en donde R es como se ha definido anteriormente;
con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona de fórmula II:
Figure imgf000007_0003
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo, para producir el rivaroxabán de fórmula I o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.
Como se ha descrito en el presente documento es un proceso para preparar un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000007_0004
en donde R es como se ha definido anteriormente; que comprende hacer reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico de fórmula IV:
Figure imgf000007_0005
o una sal del mismo, con un agente sulfonilante de fórmula Va o Vb:
Figure imgf000007_0006
en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido; para producir un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III.
Como se ha descrito en el presente documento es un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000008_0001
en donde 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido.
Específicamente, el grupo 'R' en los compuestos de Fórmula III se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, fenilo, p-tolilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-clorobencilo, y similares; y lo más específicamente, R es metilo o p-tolilo.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de rivaroxabán
Se añadió 1-metilimidazol (24,6 g, 0,3 mol) a una suspensión agitada de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (16,25 g, 0,1 mol) en diclorometano (162 ml) a 0-5 °C y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (12 g, 0,105 mol) en diclorometano (40 ml) a la solución anterior a -5 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -5 °C para producir una masa de reacción que contenía el intermedio de éster sulfonílico, seguido de la adición por partes de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona (29,1 g, 0,1 mol, pureza quiral: 99,9 %). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25­ 30 °C, seguido de la adición de agua (162 ml) y a continuación agitación durante 15 minutos. El sólido separado se filtró, se lavó con diclorometano (50 ml) y agua (100 ml), y el material húmedo resultante se secó a 80-85 °C durante 3 a 5 horas para producir 39,2 g de rivaroxabán puro como un sólido cristalino blanco. (Rendimiento teórico: 90 %; Pureza por HPLC: 99,9 %; y Pureza quiral por HPLC: 99,9 %).
Ejemplo 2
Preparación de rivaroxabán
Se añadió 4-(N,N-dimetilamino)piridina (36,6 g, 0,3 mol) a una suspensión agitada de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (16,25 g, 0,1 mol) en diclorometano (162 ml) a 0-5 °C y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una mezcla de cloruro de p-toluenosulfonilo (19,05 g, 0,1 mol) y diclorometano (50 ml) a la solución anterior a -5 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -5 °C para producir una masa de reacción que contenía el intermedio de éster sulfonílico, seguido de la adición por partes de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona (29,1 g, 0,1 mol, pureza quiral: 99,9%). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25-30 °C, seguido de la adición de agua (162 ml) y a continuación agitación durante 15 minutos. El sólido separado se filtró, se lavó con diclorometano (50 ml) y agua (100 ml), y el material húmedo resultante se secó a 80-85 °C durante 3 a 5 horas para producir 37,3 g de rivaroxabán puro como un sólido cristalino blanco. (Rendimiento teórico: 85,6 %; Pureza por HPLC: 99,9 %; y Pureza quiral por HPLC: 99,9 %).
Ejemplo 3
Preparación de rivaroxabán
Se añadió 1-metilimidazol (20,5 g, 0,25 mol) a una suspensión agitada de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (16,25 g, 0,1 mol) en diclorometano (162 ml) a 0-5 °C y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de anhídrido metanosulfónico (17,4 g, 0,1 mol) en diclorometano (40 ml) a la solución anterior a -5 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -5 °C para producir una masa de reacción que contenía el intermedio de éster sulfonílico, seguido de la adición por partes de 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona (29,1 g, 0,1 mol, pureza quiral por HPLC: 99,85 %). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25-30 °C, seguido de la adición de agua (162 ml) y a continuación agitación durante 15 minutos. El sólido separado se filtró, se lavó con diclorometano (50 ml) y agua (100 ml), y el material húmedo resultante se secó a 80­ 85 °C durante 3 a 5 horas para producir 38,5 g de rivaroxabán puro como un sólido cristalino blanco. (Rendimiento teórico: 88,4 %; Pureza por HPlC: 99,8 %; y Pureza quiral por HPLC: 99,85 %).
Ejemplo 4
Preparación de 5-cloro-N-[[(2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida (rivaroxabán racémico)
Se añadió 1-metilimidazol (24,6 g, 0,3 mol) a una suspensión agitada de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (16,25 g, 0,1 mol) en diclorometano (162 ml) a 0-5 °C y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (12 g, 0,105 mol) en diclorometano (40 ml) a la solución anterior a -5 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -5 °C para producir una masa de reacción que contenía el intermedio de éster sulfonílico, seguido de la adición por partes de 4-[4-[5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona racémica (29,1 g, 0,1 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25-30 °C, seguido de la adición de agua (162 ml) y a continuación agitación durante 15 minutos. El sólido separado se filtró, se lavó con diclorometano (50 ml) y agua (100 ml), y el material húmedo resultante se secó a 80-85 °C durante 3 a 4 horas para producir 39,1 g de 5-cloro-N-[[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida racémica pura como un sólido cristalino de color blanco (Rendimiento teórico: 90 %; Pureza por HPLC: 99,9 %).
Todos los intervalos divulgados en el presente documento son inclusivos y combinables.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de una sola etapa para preparar rivaroxabán, 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2-carboxamida, de fórmula I:
Figure imgf000010_0001
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, que comprende:
a) hacer reaccionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico de fórmula IV:
Figure imgf000010_0002
o una sal del mismo, con un agente sulfonilante de fórmulas Va o Vb:
Figure imgf000010_0003
en las que 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido;
para producir un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000010_0004
en la que R es como se ha definido anteriormente;
b) hacer reaccionar el compuesto de éster sulfonílico de fórmula III con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona de fórmula II:
Figure imgf000010_0005
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo, para producir el rivaroxabán de fórmula I o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el grupo 'R' en los compuestos de fórmulas III, Va y Vb se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, fenilo, ptolilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 3-nitrofenilo y 4-clorobencilo.
3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el grupo 'R' en los compuestos de fórmulas III, Va y Vb es metilo o ptolilo.
4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el proceso de una sola etapa se lleva a cabo en presencia de un disolvente o de una mezcla de disolventes.
5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en un hidrocarburo clorado, un éster, un éter cíclico, un éter alifático, un hidrocarburo, un disolvente aprótico polar, un nitrilo, un alcohol, y mezclas de los mismos.
6. El proceso de la reivindicación 5, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de ferc-butil metilo, formiato de etilo, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, éter diisopropílico, metil ferc-butil éter, monoglima, diglima, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, acetonitrilo, propionitrilo, 4-metilmorfolina, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, y mezclas de los mismos.
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el disolvente es diclorometano.
8. El proceso de la reivindicación 1, en donde el proceso de una sola etapa se lleva a cabo en presencia de una base, en donde la base es una base orgánica o inorgánica; y en donde la sal del compuesto de fórmula IV se deriva de una base orgánica o inorgánica.
9. El proceso de la reivindicación 8, en donde la base es una base orgánica; y en donde la sal del compuesto de fórmula IV se deriva de una base orgánica.
10. El proceso de la reivindicación 8, en donde la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en trimetilamina, tributilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 1-alquilimidazol; y en donde la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de litio, ferc-butóxido sódico, isopropóxido de sodio y terc-butóxido de potasio.
11. El proceso de la reivindicación 10, en donde la base orgánica es 1-alquilimidazol o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
12. El proceso de la reivindicación 11, en donde la base orgánica es 1-metilimidazol.
13. El proceso de la reivindicación 1, en donde el proceso de una sola etapa global se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15 °C a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente usado.
14. El proceso de la reivindicación 13, en donde el proceso de una sola etapa global se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 30 °C.
15. Un proceso para preparar rivaroxabán de fórmula I:
Figure imgf000011_0001
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de éster sulfonílico de fórmula III:
Figure imgf000011_0002
en la que 'R' es un grupo alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido; con 4-[4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]morfolin-3-ona de fórmula II:
Figure imgf000012_0001
o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo, o una sal de adición de ácido del mismo, para producir el rivaroxabán de fórmula I o una forma estereoquímicamente isomérica o una mezcla racémica del mismo.
ES12876006T 2012-05-02 2012-05-02 Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos Active ES2871811T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2012/000321 WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2012-05-02 Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2871811T3 true ES2871811T3 (es) 2021-11-02

Family

ID=49514278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12876006T Active ES2871811T3 (es) 2012-05-02 2012-05-02 Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9376427B2 (es)
EP (1) EP2844654B1 (es)
CN (1) CN104487436B (es)
AR (1) AR090910A1 (es)
AU (1) AU2012378913B2 (es)
BR (1) BR112014027248B1 (es)
CA (1) CA2871339C (es)
CY (1) CY1124179T1 (es)
ES (1) ES2871811T3 (es)
IL (1) IL235420A (es)
WO (1) WO2013164833A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014049552A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103558326B (zh) * 2013-11-12 2014-10-15 江苏正大清江制药有限公司 高效液相色谱法测定利伐沙班片中利伐沙班含量的方法
IN2014MU00072A (es) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
IN2014CH00290A (es) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
CN107778303B (zh) * 2016-08-27 2020-03-24 鲁南制药集团股份有限公司 利伐沙班的精制方法
ES2923932T3 (es) 2017-01-04 2022-10-03 Unichem Lab Ltd Un procedimiento mejorado para la preparación de rivaroxabán que implica un intermedio novedoso

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
ES2425183T3 (es) * 2007-08-14 2013-10-11 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados de oxazolidinonas sustituidas
US8309547B2 (en) * 2009-04-28 2012-11-13 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
ES2905760T3 (es) 2009-07-31 2022-04-12 Krka D D Novo Mesto Procedimientos para la cristalización del rivaroxabán
WO2011080341A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
WO2012156983A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
CN102250077B (zh) * 2011-06-15 2013-11-13 浙江工业大学 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2871339A1 (en) 2013-11-07
EP2844654A4 (en) 2017-12-06
CY1124179T1 (el) 2022-05-27
US9376427B2 (en) 2016-06-28
US20150126733A1 (en) 2015-05-07
CA2871339C (en) 2016-08-23
AU2012378913A1 (en) 2014-11-13
AR090910A1 (es) 2014-12-17
BR112014027248A2 (pt) 2017-06-27
EP2844654A1 (en) 2015-03-11
BR112014027248B1 (pt) 2021-01-26
WO2013164833A1 (en) 2013-11-07
AU2012378913B2 (en) 2017-04-13
CN104487436B (zh) 2017-05-24
IL235420A (en) 2017-02-28
CN104487436A (zh) 2015-04-01
EP2844654B1 (en) 2021-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2871811T3 (es) Proceso mejorado para preparar rivaroxabán utilizando intermedios novedosos
ES2393692T3 (es) Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios
JP6325978B2 (ja) リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
JP6285968B2 (ja) （２ｓ，５ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸のナトリウム塩およびその調製
JP2014513711A (ja) チオフェン−２−カルボキサミドを得る方法
JP7158060B2 (ja) テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］フラン－２（３Ｈ）－ケトン誘導体、その製造、及び医薬品製造におけるその使用
ES2394973T3 (es) Procedimiento para la preparación estereoselectiva de (-)-halofenato e intermedios para el mismo
CN104592143B (zh) 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
NO161853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser.
EA014559B1 (ru) Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)
ES2351605T3 (es) Compuesto de benzotiazin-3-ona e intermedio para el mismo.
CN104478833A (zh) 一种(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
CN104327098B (zh) 一种头孢他美酸二异丙胺盐
JP2007517797A (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
CN109678900B (zh) 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用
CN112645863A (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
ES2891549T3 (es) Proceso para la síntesis de intermedios de nebivolol
US9586913B2 (en) Processes for the preparation of linezolid using novel intermediates
ES2293587T3 (es) Procedimiento de sintesis e intermediarios de benzoxatiepinas.
JP5207518B2 (ja) ３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−ｎ，ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンの製造プロセス
CN111909067B (zh) 一种d-青霉胺的有机全合成方法
ES2714312T3 (es) Proceso para separar diésteres de ciclopropilo
JP6836780B2 (ja) テトラフルオロベンゾオキサチアン化合物およびその製造方法
TW202235408A (zh) 化合物
CN102115466B (zh) 一类磺内酰胺类化合物及其制备方法和中间体