JP6325978B2 - リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 - Google Patents
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Description
IP.com.Journalおいて2009年に公表された文献(IPCOM000199058D)には、式
本発明は、示した一般式に相当する上記方法で使用される中間体及び上記方法の好適な具体例において生成された中間体にも係る。
式12の4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン又はその式rac12のラセミ体、又はその式3のS−鏡像体塩又はその一般式rac3のラセミ体(ここで、HnXは、1価又は多価の有機又は無機の酸であり;nは1、2又は3であり;Xは酸残基イオンである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させるか;又は
第1工程において、一般式14のS−鏡像化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は水素又は保護基であり、ただし、少なくともZ1は水素以外である)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式12のS−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第2工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させるか;又は
第1工程において、一般式20のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第2工程において、得られた一般式14のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、生成物を還元し、このようにして得られた式12のS−鏡像体塩基又はラセミ体を分離し、
第3工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させるか;又は
第1工程において、一般式19のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式5の4−(4−アミノフェニル)−モルホリン−3−オンと反応させ、
第2工程において、一般式20のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第3工程において、得られた一般式14のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式12のS−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第4工程において、このようにして得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させるか;又は
第1工程において、一般式11のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、一般式 Z1Z2NH(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)の化合物と反応させ、
第2工程において、このようにして得られた一般式19の化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式5の4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オンと反応させ、
第3工程において、得られた一般式20のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第4工程において、一般式14のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式12のS−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第5工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させるか;又は
第1工程において、一般式9のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、L2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、得られた一般式10のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、L2は上記のとおりである)、必要であれば、式
第2工程において、一般式10のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(L2は上記と同意義である)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、一般式 Z1Z2NHの化合物と反応させ、
第3工程において、一般式14のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体(Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式12のS−鏡像体塩基又は任意にその塩を単離し、
第4工程において、このようにして得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させる
ことを含んでなり、ただし、一般式3において、nが1であり及びXが塩素である場合には、カップリング剤はN,N’−カルボニル−ジイミダソール以外である。
本発明は、一般式20のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、Z1及びZ2は水素又は保護基であり、ただし、少なくともZ1は水素以外であり、及び好ましくは、Z1及びZ2はベンジルである)の製法にも係り、該方法は、一般式19のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の原料を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式5の4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オンと反応させることを含んでなる。
−一般式 Z1Z2NH;
一般式19、20及び14において、Z1及びZ2は、水素又は保護基、すなわち、一般的なアミノ保護基(例えば、ベンジル、置換ベンジル、p−メトキシ−ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、又は3級ブトキシカルボニル)であり、ただし、少なくともZ1は水素以外であり、及びZ1及びZ2は、好ましくは、ベンジルである;
−一般式3において、HnXは、1価又は2価の有機又は無機の酸(ここで、nは1、2又は3であり、及びXは酸残基イオンである)。有機酸としては、例えば、スルホン酸及びカルボン酸、好ましくは、1価のカルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸)が使用され、無機酸としては、例えば、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素が使用される;
−一般式9及び10において、L2は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。
−式5の4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オン
−式11の(2S)−クロロメチル−オキシラン(周知の名称:エピクロルヒドリン)
−式16のN−ベンジル−1−フェニルメチンアミン(周知の名称:ジベンジルアミン)
−式17の(2S)−N,N−ジベンジル−1−オキシラン−2−イル−メタンアミン
−式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸、及び
−式1のリバロキサバン
は従来技術から公知であり、化合物1、5、11、16及び15は商業的に入手可能である。
−式18の4−(4−{[(2R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−アミノ}−フェニル)−モルホリン−3−オン
−式13の4−(4−{(5S)−5−[(ジベンジルアミノ)メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−3−オン、及び
−式3bの4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−3−オン酢酸塩
及びそのラセミ体は、従来技術から公知になっていない。
−式5の4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オン
−式11の(2S)−クロロメチル−オキシラン(周知の名称:(S)−エピクロルヒドリン)
−式16のN−ベンジル−1−フェニルメチンアミン(周知の名称:ジベンジルアミン)
−式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸、及び
−式1のリバロキサバン
は従来技術から公知であるか、又は商業的に入手可能である。
−式9aの4−{4−[((2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式9bの4−{4−[((2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン(式9においてL2が臭素である化合物である)
−式9cの4−{4−[((2R)−3−ヨード−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン(式9においてL2がヨウ素である化合物である)
−式10aの4−{4−[(5R)−5−クロロメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式10bの4−{4−[(5R)−5−ブロモメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン、及び
−式10cの4−{4−[(5R)−5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−モルホリン−3−オン
は、国際特許出願公開WO2010/124385における一般式に含まれるが、その調製には言及されておらず、及びこれら化合物の同定に好適な物理常数は開示されていない。
−式13の4−(4−{(5S)−5−(ジベンジルアミノ−メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル−モルホリン−3−オン、及び
−式3の4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩
は、従来技術から公知である。
−式9aSの4−{4−[((2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式10aSの4−{4−[(5S)−5−クロロメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式10cSの4−{4−[(5S)−5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−モルホリン−3−オン
−式13Rの4−(4−{(5R)−5−(ジベンジルアミノ−メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル−モルホリン−3−オン、及び
−式3bRの4−{4−[(5R)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩
は、従来技術において開示されていない。
−式rac9の4−{4−[(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式rac10aの4−{4−[5−クロロメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン
−式rac10cの4−{4−[5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−モルホリン−3−オン
−式rac13の4−{4−[5−(ジベンジルアミノ−メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン、及び
−式rac3bの4−{4−[5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩
は、従来技術において開示されていない。
式3bの化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、特に、医薬品工業の製造方法の中間体としての使用に適している。本発明の方法に従って調製する場合、前記化合物は、再結晶することなく、傑出した化学純度(99.5%)及び高い鏡像体純度(99.9%)、非常に高い収率(98%)で調製される。
−式15の化合物は固状及び結晶性であるが、式4の化合物は、取り扱いが困難な粘稠な物質である;
−式15の化合物は安定であるが、式4の化合物は容易に加水分解し、0〜5℃において保存する場合であっても、保存の間に、その有効量が徐々に減少する;
−式15の化合物の調製では、不快な臭いを有し、除去が困難である腐食性の塩化チオニルの使用を排除でき、塩化チオニル反応において形成される、環境に対して有害な毒性のガスを使用する処理を回避できる;
−合成ルートが1工程短い;
−式15の化合物は、式4の化合物よりもかなり安価な反応体である。
2−プロパノール40ml中にジベンジルアミン(式16の化合物)49.25g(48ml、0.25モル)を含有する0℃の溶液に、(S)−エピクロロヒドリン(式11の化合物)25.44g(21.56ml、0.275モル)を、撹拌下で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。反応混合物に2−プロパノール90mlを添加し、混合物を0℃に冷却した。反応混合物に、水酸化カリウム112.0g(2.0モル)を少量ずつ添加し、温度を0℃に維持し、添加終了後、反応混合物をさらに30分間撹拌し、その後、蒸留水250ml及びヘキサン100mlを添加した。相を分離し、水層を、各回、水150mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を真空下で除去した。このようにして、オイル状の所望の生成物62g(98.5%)を得た(HPLC純度:95.8%、e.e.:99.15%)
IR(フィルム):3062,2797,1494,1453,746,699cm−1
1HNMR(CDCl3,500MHz):7.38(m,4H),7.30(m,4H),7.22(m,2H),3.79(d,J=13.7Hz,1H),3.56(d,J=13.6Hz,1H),3.06(m,1H),2.75(dd,J1=3.7Hz,J2=13.7Hz,1H),2.65(dd,J1=4.2Hz,J2=4.9Hz,1H),2.43(dd,J1=6.2Hz,J2=13.7Hz,1H),2.39(dd,J1=2.7Hz,J2=4.9Hz,1H)ppm
13CNMR(CDCl3,125MHz):139.3,128.8,128.2,126.9,58.9,55.8,51.0,45.0ppm
式C17H19NO(M:253.35)についての元素分析:
理論値 C:80.60;H:7.56;N:5.53%
測定値 C:78.90;H:8.04;N:5.45%
旋光度:[α]20 D=+5.12°(588nm/20℃;c=0.05g/10cm3DMSO)
2−プロパノール150ml及び蒸留水5mlの混合物中に、25℃において、4−アミノ−フェニル−モルホリノン(式5の化合物)19.2gを懸濁し、その後、(2S)−N,N−ジベンジル−1−オキシラン−2−イル−メタンアミン(式17の化合物)25.3g(0.1モル)を添加した。反応混合物を80〜82℃に加熱し、この温度で44時間撹拌した。18時間の時点で、反応混合物に、(2S)−N,N−ジベンジル−1−オキシラン−2−イル−メタンアミン12.6g(0.05モル)を添加した。44時間後、反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷冷浴中、1時間撹拌して、沈殿した固体を濾取した。濾紙上で、生成物を2−プロパノール50mlで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体生成物23.4g(53%)を得た(HPLC純度:98.4%、e.e.:99.4%、融点:179〜180℃)。
IR(KBr):3372,1623,1528,1103,749,699
HNMR (DMSO,a400):7.37(m,4H),7.32(m,4H),7.24(m,2H),7.01(〜d,J=8.7Hz,2H),6.53(〜d,J=8.5Hz,2H),5.37(bt,J=5.8Hz,1H),4.68(d,J=4.8Hz,1H),4.13(s,2H),3.93(m,2H),3.85(m,1H),3.67(d,J=13.7Hz,2H),3.60(m,2H),3.53(d,J=13.7Hz,2H),3.15(m,1H),2.75(m,1H),2.50(m,2H)
CNMR:165.89,147.66,139.42,130.34,128.82,128.31,126.98,126.54,111.98,67.91,67.10,63.72,58.57,57.87,49.76,48.25,39.70
式C27H31N3O3(M:445.57)についての元素分析:
理論値 C:72.78;H:7.01;N:9.43%
測定値 C:72.39;H:6.97;N:9.49%
旋光度:[α]20 D=−13.83°(588nm/20℃;c=0.1g/10cm3DMSO)
方法I
トルエン70ml中に、25℃において、4−(4−{[(2R)−3−ジベンジルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−フェニル)−モルホリン−3−オン(式18の化合物)23g(51ミリモル)及びN,N’−カルボニルジイミダゾール10.19g(63ミリモル)を懸濁した。混合物を80〜83℃に加熱し、この温度において20時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、エタノール230mlを滴加した。反応混合物を放置して室温に冷却し、氷冷浴中、1時間撹拌した。その後、沈殿した固体物質を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体物質22.3g(93%)を得た(HPLC純度:99.92%、e.e.:100%、融点:154〜155℃)。
IR(KBr):1732,1653,1521,1415cm−1
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):7.48(d,J=9.1Hz,2H),7.39(d,J=9.1Hz,2H),7.36(m,4H),7.32(m,4H),7.24(m,2H),4.83(m,1H),4.20(s,2H),4.03(m,1H),3.97(m,2H),3.72(m,2H),3.68(d,J=4.39Hz,2H),3.65(d,J=13.8Hz,2H),3.57(m,1H),2.80(m,1H),2.74(m,1H)ppm.
13CNMR(DMSO−d6,100MHz):166.1,154.3,139.0,137.2,136.6,128.9,128.4,127.2,126.0,118.5,71.3,67.9,63.6,58.3,55.9,49.2,48.2ppm.
式C28H29N3O4(M:471.56)についての元素分析
理論値 C:71.32;H:6.20;N:8.91%
測定値 C:70.95;H:6.30;N:9.09%
旋光度:[α]20 D=−19.7°(588nm/20℃;c=0.1g/10cm3DMSO)
方法II
トルエン70ml中に、25℃において、4−(4−{[(2R)−3−ジベンジルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−フェニル)−モルホリン−3−オン(式18の化合物)23g(51ミリモル)及びN,N’−カルボニルジイミダゾール10.19g(63ミリモル)を懸濁した後、直ちに混合物を沸点まで加熱したことを除いて、方法Iに記載したとおりに操作した。
氷酢酸200ml中に、室温において、4−(4−{(5S)−5−(ジベンジルアミノ−メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−3−オン(式13の化合物)18.28g(0.039モル)を溶解した。溶液に、10%パラジウム−炭触媒1.8gを添加し、オートクレーブ中、水素圧10バールで、24時間水素化を行った。水素化の完了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて乾燥し、エタノール100mlずつで4回、75ミリバールで留去した。このようにして得られた残渣に、エタノール50mlを添加し、混合物を、冷浴中、30分間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、濾紙上で、エタノール30mにて洗浄して、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の生成物13.28g(98%)を得た。
融点:142〜143℃
IR(KBr):2557,1747,1725,1650,1524,1413cm−1
1HNMR(DMSO−d6,500MHz):7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),5.27(br s,3H),4.65(m,1H),4.19(s,2H),4.08(m,1H),3.96(m,2H),3.87(m1H),3.71(m,2H),2.88(m,2H),1.88(s,3H)ppm
13CNMR(DMSO−d6,125MHz):172.5,166.1,154.5,137.1,136.9,126.1,118.4,73.7,67.9,63.7,49.2,47.3,44.1,21.6ppm.
式C16H21N3O6(M:351.36)についての元素分析
理論値 C:54.70;H:6.02;N:11.96%
測定値 C:54.42;H:6.05;N:12.00%
旋光度:[α]20 D=−29.65°(588nm/20℃;c=0.1g/10cm3DMSO)
水1.6ml中に炭酸ナトリウム0.13g(11.25ミリモル)を含む溶液を、撹拌しながら10℃に冷却し、その後、4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(式3bの化合物)0.35g(1.0ミリモル)及びアセトン0.7mlを添加した。反応混合物を、8〜12℃に保ち、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩化物(4)の32.5容量%トルエン溶液0.62gを添加し、その後、トルエン0.7mlを添加した。反応混合物を50℃に温め、アセトン0.7mlを添加し、混合物を、さらに30分間、50〜55℃において撹拌した。反応混合物を26℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、水5ml及びアセトン2.5mlで洗浄し、赤外線ランプで恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物0.38g(87%)を得た(HPLC純度:98.8%、融点:227℃)。生成物を5.7倍量の氷酢酸から再結晶化し、白色の最終生成物0.32gを得た(HPLC純度:99.5%、融点229℃)。
方法I
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)11.9g(12ミリモル)及びN,N’−カルボニル−ジイミダゾール1.9g(12ミリモル)を、乾燥したアセトニトリル50mlに溶解した。反応混合物を、50〜55℃において、1時間撹拌し、その後、この温度において、炭酸ナトリウム0.78g(7.5ミリモル)、4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(3b)3.4g(9.67ミリモル)及び蒸留水1mlを添加した。反応混合物を、50℃において、1時間撹拌し、室温に冷却するまで放置した。固体物質を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物3.65g(86.5%)を得た。粗成生物を、氷酢酸22mlから再結晶し、白色の最終生成物3.24gを得た(HPLC純度:99.3%、融点:230〜231℃)。
方法II
塩基としてトリエチルアミン0.8g(8ミリモル)を用いたことを除いて、方法Iに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物(33.42g、81%)の質は、方法Iで得られた粗生成物と同一であった。
方法III
酸結合試薬を用いなかったことを除いて(方法Iでは、炭酸ナトリウムを添加している)、方法Iに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物(3.25g、77%)の質は、方法Iで得られた粗生成物と同一であった。
4−アミノ−フェニル−モルホリン(式5の化合物)10.0g(50ミリモル)及び臭化リチウム2.0gを、25℃において、2−プロパノール65ml及び蒸留水26mlの混合物に懸濁した。その後、N,N−ジベンジル−l−オキシラン−2−イル−メタンアミン(式17の化合物のラセミ体)13.0g(50ミリモル)を添加した。反応混合物を58〜62℃に温め、この温度において、48時間撹拌した。18時間の時点で、N,N−ジベンジル−l−オキシラン−2−イル−メタンアミン4.0g(15.7ミリモル)を、42時間の時点で、N,N−ジベンジル−l−オキシラン−2−イル−メタンアミン2.0g(7.9ミリモル)を、さらに添加した。48時間後、反応混合物を放置して室温まで冷却し、沈殿した生成物を濾取し、蒸留水及び2−プロパノールの2:5混合物15mlで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体生成物18.8g(84%)を得た(融点:154〜155°C)。
方法I
4−(4−{[2R/−3−ジベンジルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−フェニル)−モルホリン−3−オン(式18の化合物のラセミ体)0.90g(2ミリモル)及びN,N’−カルボニル−ジイミダゾール0.338g(3ミリモル)を、25℃のトルエン10mlに懸濁した。反応混合物を加熱沸騰させ、ついで、2時間、加熱沸騰させた後、室温に冷却し、エタノール2.5mlを添加した。反応混合物を、氷冷水浴で、1時間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、赤外線浴で恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体物質0.3g(68%)を得た(融点:133〜137℃)。
方法II
4−{4−[5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(rac10c)3.3g(0.083モル)を、ジベンジルアミン87cm3中で撹拌し、その後、炭酸セシウム1.73g(0.0053モル)を添加した。反応混合物を、80℃において、35時間反応させ、炭酸セシウムを濾過し、ジベンジルアミンを留去した。油状の残渣(7.9g)を、ジエチルエーテル40cm3と撹拌し、25℃において、一夜撹拌して、結晶化させた。生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして、126〜128℃で融解する粗生成物3.6g(93.5%)を得た。粗生成物を、メタノール105mlから再結晶化し、所望の白色生成物1.7g(75%)を得た(融点:146〜148℃)。
IR,1HNMR及び13CNMRデータは、化合物13Rのデータと同一であった。
式13の4−(4−{5−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−3−オン(ラセミ体)0.30g(0.64ミリモル)を、室温において、メタノール12cm3及びギ酸0.12cm3の混合物に溶解した。溶液中に、10%パラジウム−炭触媒溶液0.03gを添加し、混合物を、水素圧10バール下、オートクレーブ内で水素化した。水素化を44時間行い、その後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣に、エタノール10cm3を添加し、沈殿生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色固体の題記化合物0.12g(67%)を得た(融点:113〜115℃)。
式13の4−(4−{(5S)−5−[ジベンジルアミノ−メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−yl}−フェニル)−モルホリン−3−オン(ラセミ体)5.15g(10.90ミリモル)を、室温において、氷酢酸100mlに溶解した。溶液に、10%パラジウム−炭触媒0.5gを添加した。水素圧10バール下、室温において、24時間水素化を行った。ついで、反応混合物を40℃に温め、触媒を濾去した。濾液を蒸発乾固し、残渣から、エタノールを、50cm3ずつで4回、75ミリバールにおいて留去した。このようにして得られた残渣に、エタノール30cm3を加え、混合物を、冷浴中、30分間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、濾紙上において、エタノール25cm3で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色、固体の題記化合物3.80g(99.2%)を得た(HPLC純度:99.7%、融点:145〜146℃)。
方法I
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)1.9g(11,7ミリモル)及びN,N’−カルボニル−ジイミダゾール1.9g(11.7ミリモル)を、乾燥したアセトニトリル50ml中に溶解した。反応混合物を、50〜55℃において、1時間撹拌し、ついで、室温に冷却するまで放置した。この温度において、この溶液に、水中に炭酸ナトリウム(9.3ミリモル)0.78g及び4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−l,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(3b)3.2g(69.1ミリモル)を含有する室温の溶液17ml及びアセトニトリル10mlを滴加した。反応混合物を、50〜55℃において、1時間撹拌し、ついで、氷冷水浴中、冷却し、1/2時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、各回、蒸留水10mlにて3回及びアセトン20mlにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物2.33g(59%)を得た(HPLC純度:99.47%)。
粗生成物を氷酢酸14mlから結晶化し、リバロキサバン2.04g(70%)を得た(HPLC純度:99.85%、融点:230〜231℃)。
方法II
塩基としてN,N’−ジイソプロピル−エチルアミン1.23g(9.5ミリモル)を用いたことを除いて、方法Iに記載したとおりに操作した。このようにして得られた粗生成物(2.17g,55%)の質は、方法Iで得られた粗生成物と同一であった。
トリエチルアミン1.51g(15ミリモル)及びジクロロメタン15mlの混合物に、室温において、クロロギ酸エチル0.81g(7.5ミリモル)を滴加した。反応混合物に、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)0.8g(5ミリモル)及びジクロロメタン5mlを滴加した。反応混合物を、室温において、1時間撹拌し、その後、4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン塩酸塩(3a)1.64g(5ミリモル)を添加した。反応混合物を、室温において、30分間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、氷酢酸10mlに懸濁し、懸濁液を、沸騰するまで加熱し、10分間撹拌した。溶液を、室温に冷却するまで放置し、ついで、スパチュラ1さじのリバロキサバン(1)を接種し、氷冷下、20分間撹拌した。沈殿した白色の生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物0.80g(37%)を得た(融点:230〜233℃)。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)0.16g(1ミリモル)を、乾燥したアセトニトリル4mlに添加した。懸濁液に、N,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド0.13g(1ミリモル)を、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温において、30分間撹拌し、その後、溶液を、室温において、乾燥したアセトン4cm3中に4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン−塩酸塩(3a)0.33g(1ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム0.10g(1.25ミリモル)を含有する混合物に滴加した。反応混合物を、50℃において、4.5時間撹拌し、ついで、沸点まで加熱して、この温度において、6時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、固体の生成物を、蒸留水25cm3ずつで2回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物0.24g(56%)を得た(融点:230〜233℃)。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)0.16g(1ミリモル)及びトリエチルアミン0.25g(2.5ミリモル)を、乾燥したジクロロメタン8ml中に添加し、このようにして得られた混合物に、クロロギ酸エチル0.16g(1ミリモル)を室温で滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、得られた溶液を、乾燥ジクロロメタン4cm3中に4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン−塩酸塩(3a)0.33g(1ミリモル)を含有する混合物に添加した。反応混合物を、室温に冷却するまで放置し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。このようにして得られた残渣を、アセトン2ml及び蒸留水3cm3の混合物中で、20分間撹拌した。得られたベージュ色の個体を濾取し、蒸留水0.5cm3ずつで2回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物0.10g(23%)を得た(融点:230〜235℃)。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)1.9g(11.7ミリモル)及びNN’−カルボニル−ジイミダゾール1.9g(11.7ミリモル)を、乾燥させたアセトニトリル50mlに溶解した。反応混合物を、50〜55℃において、1時間撹拌し、その後、炭酸ナトリウム0.78g(9.3ミリモル)、4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン塩酸塩3.27g(10ミリモル)及び蒸留水1mlを添加した。反応混合物を、50℃において、1時間撹拌し、氷冷浴中、さらに0.5時間撹拌して冷却した。沈殿した固体を濾取し、水10mlずつで3回、及び乾燥したアセトン10mlで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物3.9g(77%)を得た。この粗生成物を氷酢酸24mlから再結晶した。このようにして、リバロキサバン3.34g(86%)を得た(HPLC:99.0%、融点:229〜230℃)。
乾燥したテトラヒドロフラン8ml中に、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)0.16g(1ミリモル)、N,N’−カルボニル−ジイミダゾール0.16g(1ミリモル)、炭酸水素ナトリウム0.10g(11,25ミリモル)及び4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン−塩酸塩(3a)0.33g(1ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃に温め、この温度において、13時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた。残渣を、アセトン5ml、トルエン3cm3、及び蒸留水1cm3の混合物中で、20分間撹拌した。沈殿した白色個体を濾取し、アセトンと蒸留水との1:1混合物で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物0.32g(74%)を得た(HPLC純度:98.7%、融点:230〜233℃)。
方法I
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(15)0.16g(1ミリモル)及び4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン−酢酸塩(3b)0.35g(1ミリモル)を、室温において、N,N’−ジメチル−ホルムアミド6mlに溶解した。この溶液に、炭酸ナトリウム0.078g(0.93ミリモル)を添加し、その後、50%プロピルホスホン酸無水物(T3P)のN,N’−ジメチルホルムアミド溶液35mlを滴加した。反応混合物を50〜55℃に温め、この温度において、19時間撹拌した。反応混合物に、2℃の蒸留水20cm3を添加し、混合物を、氷冷水浴中で、1時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、蒸留水1mlずつで3回、アセトン1mlで1回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物0.01g(23%)を得た。
方法II
塩基として、トリエチルアミン0.106g(1.05ミリモル)を用いたことを除いて、方法Iに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物(0.09g、21%)の質は、方法Iで得られた粗生成物と同一であった。
4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オン(5)25g(0.13モル)をアセトニトリル200mlと蒸留水40mlとの混合物に、撹拌しながら懸濁し、その後、(S)−エピクロロヒドリン0.5ml(11.93g、0.13モル)を添加した。混合物を50〜55℃に温め、その後、淡い茶色の溶液を、6時間撹拌し、さらに、(S)−エピクロロヒドリン10.5mlを添加した。6時間後、混合物に、(S)−エピクロロヒドリン2.62ml(2.3g)を添加し、6時間ごとに4回添加した。最後の添加後、混合物を3時間撹拌した。アセトニトリルを真空で留去し、酢酸エチルを添加して、共沸蒸留により、水を2相系から除去した。蒸留が進行すると、生成物は淡いベージュ色の懸濁液として混合物から沈殿した。生成物を、温度−15〜−20℃において一夜結晶化し、ついで、濾過し、0〜5℃の酢酸エチルを用いて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、融点135−137℃、化学純度94.9%、キラル純度(HPLC)99.5%の淡いベージュ色の生成物25.81g(70%)を得た。
粗生成物をヘキサン150mlに懸濁し、懸濁液を温め、高温の懸濁液に、撹拌しながら、アセトン500mlを添加して溶解させた。混合物を25℃に冷却するまで放置し、0〜2℃において、1時間、結晶化が起こるまで撹拌した。混合物を濾過し、生成物を濾取し、生成物を、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物17.8g(69%)を得た(融点:138〜139℃、化学純度:98.2%、キラル純度(HPLC):99.5%。)
IR(KBr):3377,1627,1604,1531,1345,1126
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.61(d,J=8.6Hz,2H),5.68(t,J−5.8Hz,1H),5.32(d,J=5.1Hz,1H),4.13(s,2H),3.92(m,2H),3.85(m,1H),3.68(m,1H),3.60(m,3H),3.18(m,1H),3.06(m,1H)
13C−NMR(DMSO−d6,125MHz):165.91,147.44,130.56,126.63,112.09,68.94,67.89,63.71,49.74,48.10,46.67
式C13H17ClN2O3(M:284.75)についての元素分析:
理論値:C54.84%;H6.02%;Cl12.45%;N9.84%
測定値:C54.87%;H6.15%;Cl12.35%;N9.88%
旋光度:[α]20 D=+2.0°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
式9aSの4−{4−[((2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン21.2g(0.07モル)を、トルエン190cm3と1−メチル−2−ピロリドン22.3cm3との混合物に、撹拌しながら懸濁させ、その後、CDI15.09g(0.099モル)を添加した。混合物を、80〜82℃において、20分間撹拌し、ついで、60℃に冷却したエタノール43mlを滴下して、混合物を緩やかに25℃に冷却した。これにより、生成物が沈殿し始めた。混合物を、この温度において、50時間撹拌し、その後、混合物を、半分量になるまで蒸留して、温度−15〜−20℃において、一夜結晶化した。生成物を濾取し、0〜5℃のアセトンで洗浄し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物17.1g(74%)を得た(融点:148〜150°C、化学純度:99.5%、キラル純度(HPLC):99.76%)。
IR(KBr):1743,1660,1521,1313,1229,1122
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),5.02(m,1H),4.22(m,1H),4.19(s,2H),4.01(m,1H),3.97(m,2H),3.95(m,1H),3.85(m,1H),3.72(m,2H)
13C−NMR(DMSO−d6,125MHz):166.10,153.94,137.31,136.37,126.12,118.46,71.27,67.87,63.61,49.14,47.54,46.31
式C14HI5ClN2O4(M:310.74)についての元素分析:
理論値 C:54.11%;H:4.87%;Cl:11.41%;N:9.02%
測定値 C:54.01%;H:4.89%;Cl:11.37%;N:9.05%
旋光度:[α]20 D=+52.26°(588nm/20℃;c=0,1g/10mlDMSO)
4−{4−[(5S)−5−クロロメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(10aS)117g(0.05モル)を、アセトニトリル340ml中に懸濁し、その後、ヨウ化ナトリウム122.65g(0.082モル)を添加した。反応混合物を加熱し、15時間沸騰させ、さらにヨウ化ナトリウム41.3g(0.28モル)を添加した。反応混合物を加熱し、15時間沸騰させ、さらに、ヨウ化ナトリウム20.65g(0.14モル)を添加した。反応混合物を加熱し、7時間沸騰させた。アセトニトリルを留去し、黄色の結晶残渣に、ジクロロメタン200ml及び水100mlを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン100mlずつで2回洗浄した。合わせた有機相を、水100mlずつで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黄色物質を、水130ml中で、一夜撹拌した。ほとんど白色の懸濁液を濾取し、水で洗浄し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物21.2g(96%)を得た(融点:158〜161℃、化学純度(HPLC):95.4%、キラル純度:99.4%)。
IR(KBr):1738,1659,1518,1312,1231,1121
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),4.73(m,1H),4.21(m,1H),4.19(s,2H),3.97(m,2H),3.72(m,2H),3.68(m,1H),3.62(dd,J1=5.1Hz,J2=10.8Hz,1H),3.57(dd,J1=4.6Hz,J2=10.8Hz,1H)
13C−NMR(DMSO−d6,125MHz):166.09,153.81,137.31,136.38,126.11,118.52,70.94,67.87,63.61,50.56,49.15,9.92
式C14H15IN2O4(M:402.19)についての元素分析:
理論値:C:41.81%;H:3.76%;N:6.97%
測定値:C:42.2%;H:3.75%;N:7.09%
旋光度:[α]20 D=+52.74°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
4−{4−[(5S)−5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(10cS)20.0g(0.05モル)を、ジベンジルアミン(12)533ml中で撹拌し、その後、炭酸セシウム10.33g(0.03モル)を添加した。80℃において、反応を35時間行った。炭酸セシウムを濾去し、ジベンジルアミンを、140℃、0.2バールにおいて留去した。茶色の油状残渣(55.65g)をジエチルエーテル150mlに採取し、25℃において、一夜撹拌して、結晶化した。淡いベージュ色の物質を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。このようにして、題記化合物20.15g(86%)を得た(融点:128〜133℃、化学純度:85.5%、光学純度(HPLC):97.5%)。
粗生成物をエタノール260mlから再結晶し、濾過し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして精製した生成物17.97g(87%)を得た(融点:153〜155℃、化学純度:99.9%、キラル純度(HPLC):99.9%)。
IR(KBr):1733,1653,1521,1415,1128
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):7.48(d,J=9.1Hz,2H),7.39(d,J=9.1Hz,2H),7.36(m,4H),7.32(m,4H),7.24(m,2H),4.83(m,1H),4.20(s,2H),4.03(m,1H),3.97(m,2H),3.72(m,2H),3.68(d,2H),3.65(d,J=13.8Hz,2H),3.57(m,1H),2.80(m,1H),2.74(m,1H)
13C−NMR(DMSO−d6,100MHz):166.11,154.32,139.00,137.18,136.64,128.88,128.41,127.20,126.03,118.46,71.27,67.89,63.63,58.32,55.92,49.18,48.19
式C28H29N3O4(M:471.56)についての元素分析:
理論値:C:71.32%;H:6.20%;N:8.91%
測定値:C:70.86%;H:6.28%;N:8.92%.
旋光度:[α]20 D=+19.32°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
式13Rの4−(4−{(5R)−5−(ジベンジルアミノ−メチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−3−オン17.48g(0.037モル)を、室温において、氷酢酸190cm3に溶解した。この溶液に、10%パラジウム−炭触媒11.72gを添加した。オートクレーブ中、水素圧10バール、室温において、24時間水素化を行った。水素化を完了した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固し、残渣から、75ミリバールにおいて、エタノールを、100cm3ずつ3回留去した。得られた白色の懸濁液を濾過し、湿った濾過ケーキを、0〜5℃の冷浴を使用することによって、エタノール100cm3中で、30分間撹拌した。純白の生成物を濾取し、濾紙上において、0〜5℃のエタノール30mlにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の生成物11.97g(92%)を得た(HPLC純度:99.91%、鏡像体純度99.9%、融点:142〜152℃)
生成物のIR,1HNMR及び13CNMRスペクトル特性は、化合物3bと同一であった。
式C16H21N3O6(M:351.36)についての元素分析:
理論値:C:54.7%;H:6.02%;N:11.96%
測定値:C:54.27%;H:6,11%;N:11.8%
旋光度:[α]20 D=+28.77°(588nm/20℃;c−0.1g/10mlDMSO)
水51ml中に炭酸ナトリウム3.7g(0.035モル)を含有する溶液を、撹拌しながら、10℃に冷却し、その後、4−{4−[(5R)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−yl]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(3bR)10.0g(0.0028モル)、水3cm3及びアセトン23cm3を添加した。溶液を濾過し、その後、温度8〜12℃において、濃度36.1g/100m3の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩酸塩のトルエン溶液16.6cm3(式4の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩酸塩5.97g(0.033モル)に相当)を添加した。反応混合物を50℃に温め、その後、アセトン25cm3を添加し、混合物を、さらに30分間、50〜53℃において撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、アセトン20mlずつで3回、水20cm3ずつで3回、再度、アセトン20mlずつで2回洗浄した。このようにして、粗生成物11.98g(97%)(融点:231〜234℃)が得られ、得られた生成物を6.2倍量の氷酢酸から再結晶化した。このようにして、最終生成物20.7g(93%)を得た(HPLC純度:99.93%、鏡像体純度:99.9%、融点:231〜234℃)。
式C19H18ClN3O5S(M:435.89)についての元素分析:
理論値:C:52.36%;H:4.16%;Cl:8.13%;N:9.64%;S:7.36%
測定値:C:52.08%;H:4.29%;Cl:8.17%;N:9.37%;S:7.43%
旋光度:[α]20 D=+41.02°(588nm/20℃;c=0,1g/10mlDMSO)
4−(4−アミノフェニル)−モルホリン−3−オン(5)10.4g(0.054モル)を、アセトニトリル84ml及び蒸留水17mlの混合物に、撹拌しながら懸濁し、その後、(R)−エピクロロヒドリン(11)4.4ml(5.0g,0.054モル)を添加した。反応混合物を50〜52℃に温め、淡褐色の溶液を6時間撹拌し、その後、さらに(R)−エピクロロヒドリン4.4mlを添加した。6時間後から、6時間毎に4回、(R)−エピクロロヒドリン1.1ml(1.25g,0.0135モル)ずつを添加した。最後の(R)−エピクロロヒドリンを添加した後も、反応を、さらに3時間継続した。混合物を60℃に温め、この温度において、さらに3時間撹拌した。アセトニトリルを真空で留去し、2相の残渣に酢酸エチルを加え、共沸蒸留を行った。蒸留の進捗に伴い、生成物が沈殿し、淡黄色の懸濁液を形成した。温度−15〜−20℃において、結晶化を一夜行った。生成物を濾取し、0〜5℃の酢酸エチルで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、所望の粗生成物10.3g(67%)を得た(融点:132〜134℃、化学純度:95.1%、キラル純度(HPLC):98.2%)。
粗生成物をヘキサン35ml中に懸濁し、懸濁液を温め、熱い懸濁液に、アセトン169mlを、懸濁しながら、生成物が溶解するまで滴加した。混合物を放置して25℃に冷却し、0〜2℃において、1時間撹拌しながら、結晶化を行った。生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物8.16g(82%)を得た(融点:137〜139℃、化学純度:98%、キラル純度(HPLC):98.2%)。
生成物のIR,1HNMR及び13CNMRスペクトル特性データは、化合物9aSと同一であった。
式C13H17ClN2O3(M:284.75)についての元素分析:
理論値:C:54.84%;H:6.02%;Cl:12.45%;N:9.84%
測定値:C:54.77%;H:6.09%;Cl:12.50%;N:9.87%
旋光度:[α]20 D=−2.5°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
式(9a)の4−{4−[((2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン7.9g(0.028モル)を、トルエン71ml及び1−メチル−2−ピロリドン12mlの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、CDI5.6g(0.035モル)を添加した。混合物を、80−82℃において、20分間反応させ、ついで、1時間、加熱沸騰させた。混合物を60℃まで冷却し、エタノール15mlを滴加した。混合物をゆっくりと25℃に冷却し、これにより、生成物が混合物から沈殿し始めた。混合物を、この温度において、50時間撹拌し、その後、半分の用量になるまで蒸留した。温度−15〜−20℃において、一夜結晶化させた。生成物を濾取し、0〜5℃のアセトンにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物6.9g(80%)を得た(融点:143〜146℃、化学純度:94.6%、キラル純度(HPLC):99.59%)。
生成物のIR,1HNMR及び13CNMRデータは、化合物10aSと同一であった。
式C14H15ClN2O4(M:310.74)についての元素分析:
理論値:C:54.11%;H:4.87%;Cl:11.41%;N:9.02%
測定値:C:54.17%;H:5.05%;Cl:11.13%;N:9.39%
旋光度:[α]20 D=−53.49°(588nm/20℃;c=0,1g/10mlDMSO)
4−{4−[(5R)−5−クロロメチル−2−オキソ−l,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(10)6.5g(0.02モル)を、アセトン130ml中で撹拌し、その後、ヨウ化ナトリウム46.89g(0.31モル)を添加した。反応混合物を加熱して、15時間沸騰させ、その後、ヨウ化ナトリウム15.79g(0.11モル)を添加した。反応混合物を、さらに15時間撹拌し、さらに、ヨウ化ナトリウム7.89g(0.053モル)を添加して、混合物を加熱して、7時間沸騰した。混合物を濾過し、アセトニトリルを留去し、黄色の結晶残渣に、ジクロロメタン200ml及び水200mlを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン30mlずつで3回抽出した。有機相を合わせ、水70mlで3回洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥し、蒸発させた。得られた黄色の結晶性物質を、水60ml中で一夜撹拌した。ほぼ白色の懸濁液を濾取し、水20mlずつで3回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物8.0g(95.2%)を得た(融点:154〜157℃、化学純度:95.87%、キラル純度:99.7%(HPLC))。
生成物の1HNMR及び13CNMRスペクトル特性は、化合物10cSと同一であった。
式C14H15IN2O4(M:402.19)についての元素分析:
理論値:C:41.81%;H:3.76%;N:6.97%
測定値:C:42.04%;H:3.84%;N:7.17%.
旋光度:[α]20 D=−53.55°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
4−{4−[(5R)−5−ヨードメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(10c)7.0g(0.017モル)を、ジベンジルアミン(12)187mlに懸濁した。その後、炭酸セシウム3.62g(0.011モル)を添加し、80℃において、反応を35時間続けた。炭酸セシウムを濾去し、ジベンジルアミンを、圧力0.2ミリバールにおいて、140℃で留去した。茶色の油状残渣を、ジエチルエーテル70mlとともに一夜撹拌した。淡いベージュ色の物質を濾取し、エーテル30mlずつで2回洗浄し、乾燥した。このようにして、題記化合物7.78g(94.8%)を得た(融点:140〜145℃、化学純度:90.3%、キラル純度(HPLC):98.5%)。
粗生成物(7.5g)をエタノール115mlから再結晶し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した(収量6.2g(82.7%)、融点:154〜156℃、化学純度:99.4%、キラル純度(HPLC):99.9%)。
生成物のIR、1HNMR及び13CNMRスペクトル特性は、化合物13Rと同一であった。
式C28H29N3O4(M:471.56)についての元素分析:
理論値:C:71.32%;H:6.20%;N:8.91%
測定値:C:71.59%;H:6.28%;N:8.91%
旋光度:[α]20 D=−20.02°(588nm/20℃;c=0.1g/10mlDMSO)
水16.5ml中に炭酸ナトリウム1.11g(0.01モル)を含有する溶液を、撹拌しながら、10℃に冷却し、その後、4−{4−[(5S)−5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(3b)3.0g(0.0085モル)、蒸留水0.9ml及びアセトン6.9mlを添加した。反応混合物に、8〜12℃において、36.1%5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩化物(4)トルエン溶液5mlを添加した。反応混合物を50℃に温め、アセトン7.5mlを添加し、混合物を、50〜55℃において、さらに30分間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、アセトン15mlずつで3回、水15mlずつで3回、再度、アセトン15mlずつで3回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物3.4g(91.4%)を得た(HPLC純度:99.61%、融点:229〜232℃)。
粗生成物を氷酢酸21mlから再結晶した。白色の題記化合物2.99g(88%)を得た(HPLC純度:99.88%、融点:230〜232℃)。
4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オン(5)2.4gを、エタノール424ml及び蒸留水12mlの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、ラセミエピクロロヒドリン0.98ml(1.16g,0.013モル)を添加した。混合物を、25℃において、72時間保存し、その後、ラセミエピクロロヒドリン0.42mlを添加した。24時間後、さらに、ラセミ化エピクロロヒドリン0.42mlを添加した。反応を24時間継続し、反応混合物を水145ml中に注加し、混合物を、撹拌しながら、酢酸エチル145mlにて抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチル75mlずつで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、活性炭で浄化し、濾過した。粘稠な懸濁液が形成されるまで、濾液を蒸留した。混合物を25に冷却し、0〜5℃のアセトンで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物2.0g(62%)を得た(融点:152〜153℃)。
生成物のIR、1HNMR及び13CNMRデータは、化合物9aSと同一であった。
式rac9aのラセミ4−{4−[(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−3−オン1.66g(0.0058モル)を、トルエン16.5ml及び1−メチル−2−ピロリドン2.5mlの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、CDI11.15g(0.007モル)を添加した。混合物を、80−82℃において、20分間反応させ、その後、1時間、加熱沸騰させた。混合物を放置して60℃に冷却し、エタノール3mlを滴加した。混合物をゆっくりと25℃に冷却した。生成物が沈殿し始めた。混合物を、この温度において、48時間撹拌し、濾取し、0〜5℃のアセトンにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物1.69g(94%)を得た(融点:188〜191℃)。
生成物のIR、1HNMR及び13CNMRデータは、化合物10aSと同一であった。
4−{4−[(5−クロロメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン(rac10a)4.0g(0.013モル)を、アセトニトリル100ml中で撹拌し、その後、ヨウ化ナトリウム28.92g(0.087モル)を添加した。反応混合物を、15時間、加熱沸騰させた。さらに、ヨウ化ナトリウム13.02g(0.087モル)を添加し、反応混合物を加熱して、さらに15時間沸騰させた。濾過後、アセトニトリルを留去し、黄色の結晶性残渣に、ジクロロメタン50ml及び水25mlを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相を、ジクロロメタン25mlずつで2回抽出した。合わせた有機層を、水25mlずつで3回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。このようにして得られた黄色の結晶性物質を、水30ml中で一夜撹拌した。ほぼ白色の懸濁液を濾取し、水で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物4.18g(80%)を得た(融点:167〜168℃)。
生成物のIR、1HNMR及び13CNMRデータは、化合物10cSと同一であった。
式rac3bのラセミ4−{4−[5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩0.5g(0.0015モル)を、蒸留水10ml中に、撹拌しながら懸濁した。混合物を5〜10℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pHを10〜11に調製した。反応混合物を、25℃において、20時間撹拌し、ジクロロメタン20mlを添加した。30分間撹拌させた後、相を分離した。水相をジクロロメタン10mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。このようにして、題記の塩基0.33g(80%)を得た(HPLC純度:99.12%、融点:147〜149℃)
式C14H17N3O4(M:291.31)についての元素分析:
理論値:C:57.72%;H:5.88%;N:14.42%
測定値:C:57.35%;H:6.04%;N:14.32%.
水9ml中に炭酸ナトリウム0.64g(0.006モル)を含有する溶液を、冷却しながら、10℃に冷却し、その後、4−{4−[5−アミノメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オン酢酸塩(rac3b)1.8g(0.005モル)、水0.6ml及びアセトン1.8mlを添加した。溶液を濾過し、8〜12℃において、トルエン3ml中に5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩化物(式4の化合物)を36.1g/100mlの濃度で含有する溶液(これは、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸塩化物1.07g(0.059モル)に相当する)を添加した。反応混合物を50℃に温め、その後、アセトン5mlを添加し、50〜53℃において、さらに30分間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。沈殿した生成物を濾取し、アセトン5mlずつで3回、水5mlずつで3回、再度、アセトン5mlずつで2回洗浄した。このようにして、題記の化合物1.75g(83%)を得た(融点:229〜231℃)。生成物を6.2倍量の氷酢酸から再結晶した。このようにして、題記の化合物1.50g(86%)を得た(融点:230〜233℃)。
Claims (12)
- 医薬活性成分である下記の式
a)下記の式
の4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−3−オンの酢酸塩又はそのラセミ体を、ラセミ体の出発物質として使用する場合は、ラセミ分割した後、カップリング剤の存在下、下記の式の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させること
b)第1工程において、下記の一般式
c)第1工程において、一般式20
第2工程において、得られた一般式14のS−鏡像体化合物(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)から保護基を除去し、その後、このようにして得られた式12のS−鏡像体塩基に酢酸を添加し、式3bの酢酸塩を単離し、
第3工程において、得られた式3bの酢酸塩を、カップリング剤の存在下、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させること;又は
d)第1工程において、一般式19
第2工程において、このようにして得られた式20のR−鏡像体化合物(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)を、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第3工程において、得られた式14のS−鏡像体化合物から前記保護基を除去し、その後、このようにして得られた式12のS−鏡像体塩基に酢酸を添加し、式3bの酢酸塩を単離し、
e)第1工程において、式11
第2工程において、一般式19のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割した後、式5の4−(4−アミノフェニル)−モルホリン−3−オンと反応させ、
第3工程において、得られた一般式20のR−鏡像体化合物(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)を、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第4工程において、得られた一般式14(ここで、Z1及びZ2は上記のとおりである)のS−鏡像体化合物から保護基を除去し、その後、このようにして得られた式12のS−鏡像体塩基に酢酸を添加し、式3bの酢酸塩を単離し、
第5工程において、得られた式3bの酢酸塩を、カップリング剤の存在下、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸と反応させることを含む、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}−メチル)−チオフェン−2−カルボキサミド(リバロキサバン)を製造する方法。 - 前記一般式14において、Z1及びZ2がベンジルである請求項1のb)、c)、d)又はe)に記載の製法。
- 一般式20において、Z1及びZ2がベンジルである請求項1のc)、d)又はe)に記載の製法。
- 一般式19において、Z1及びZ2がベンジルである請求項1のd)又はe)に記載の製法。
- 一般式Z1Z2NHにおいて、Z1及びZ2がベンジルである請求項1のe)に記載の製法。
- 式3bの酢酸塩と、式15の5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸との反応において、カップリング剤として、クロロギ酸エチルエステル、N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(DCC)、トリプロピルホスホン酸無水物(T3P)、又はN,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド(DIC)を使用し、反応を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムから成る群から選択された有機又は無機の塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物から成る群から選択された有機溶媒又は前記有機溶媒と水との混合物中、0〜110℃において行う請求項1に記載の製法。
- 一般式20のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体の、一般式14のS−鏡像体化合物又はそのラセミ体への転化(ここで、Z1及びZ2は、水素又は、ベンジル;置換ベンジル;p−メトキシ−ベンジル;ベンジルオキシカルボニル、又は3級ブトキシカルボニルから選択される一般的なアミノ保護基であり、ただし、少なくともZ1は水素以外である)において、カルボニル基を導入できる試薬として、N,N’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用し、反応を、好適な溶媒中で行う請求項1に記載の製法。
- 一般式19のR−鏡像体化合物又はそのラセミ体(ここで、Z1及びZ2は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともZ1は水素以外である)及び式5の4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オンの反応を、プロトン性溶媒又は溶媒混合物又はプロトン性溶媒と水との混合物中、0〜150℃において、0.5〜60時間で行う請求項1に記載の製法。
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