HU230985B1 - Új kapcsolási eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására - Google Patents

Description

ÚJ KAPCSOLÁSI ELJÁRÁS GYÓGYSZERHATÓANYAG ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya új kapcsolási eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya új kapcsolási eljárás a rivaroxaban nemzetközi szabadnevű S-klór-A⁷({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)feni1j-l,3~oxazolidin-5-il}metil)tiofén-2karboxamid előállítására 4- {4-[(5S)-5-(amínometil)-2~oxo- 1,3~oxazolidin-3iljfenil}morfolin-3-on vagy ennek valamely sója és 5-klórtiofé.n-2-karbonsav reakciójával.

Ismeretes, hogy a rivaroxaban Xa koagulációs faktor inhibitor mechanizmusú hatóanyag mélyvénás trombózis, miokardiális infarktus, angina pectoris, artériás occlusio, artériás restenosis és tüdőembólia kezelésére.

A rivaroxabant először Straub és munkatársai írták le az EP 1261606 számú európai szabadalomban. A szabadalom védi a szubsztituált oxazolidinek széles körét, az általános képletbe a rivaroxaban is beleesik. Az oltalom kiterjed továbbá ezen származékok előállítására. Az eljárást a szabadalom szintén általános képletekkel ismerteti, így konkrétan a rivaroxaban előállítása és fizikai-kémiai jellemzése nincs leírva, és az eljárás összhozama sem állapítható meg. Az általános receptek alapján az 1 képletü rivaroxaban előállítását a szabadalom feltalálói az 1. ábrán látható úton végzik. Eszerint a rivaroxabannak megfelelő konfiguráció az (5)-epiklórhidrinből előállítható 2 képletü (S> glicídil-ftálimidből, szisztematikus kémiai nevén 2-[(25)-oxirán-2-ilmetil]-lí/-izomdol1,3(2/Z)-dion-bóI ered. A szintézis utolsó lépésében a leírt általános recept szerint a 3a képletü 4~{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-3-il]fenil}moríblin-3-on hidroklorid sót a 4 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsavkloriddaI kapcsolva kapják az 1 képletü rivaroxabant. A kapcsolási reakciót a feltalálók piridinben végzik. Az eljárás hátránya, hogy a végső kapcsolási lépést az igen drága 5-klórtiofén-2-karbonsavkloriddaI végzik, az erősen mérgező, igen kellemetlen szagú piridint alkalmazva oldószerként. További hátrányt jelent, hogy az 5-klórtiofén-2-karbonsavklorid sűrűn folyó, nehezen kezelhető olaj. Igen könnyen bomlik, 0-5 °C-on tárolva is gyorsan 5-klórtíofén-2karbonsavvá hidrolizál, így előállítása után nem tárolható, azonnal fel kell használni, ami különösen üzemi gyártás esetén - nehezíti a technológiát. Az 5-klórtiofén-2IIJIIII··

SZTNH-100190058 karbonsavkloríd előállítása 5-kiórtíofén-2-karbonsavbóI történik tionil-klorid alkalmazásával, mely utóbbi reagens szintén kellemetlen szagú, agresszív, környezetre és egészségre ártalmas vegyület. A reakció végén a maradék tionil-klorid eltávolításáról is gondoskodni kell, ami további desztillációs lépést tesz szükségessé.

Az EP 1583761 számú európai szabadalom feltalálói a fentitől teljesen eltérő, 2. ábrán látható szintézisutat újak le az 1 képletű rivaroxaban előállítására, ebben királis kiindulási anyagként a (25)-3-aminopropán-l,2-diol hidroklorid sója szolgál. A szabadalom védi az eljárás egyes lépéseit és bizonyos közti termékeit Az eljárás összhozama mindössze 37 %. Az 5-kIórtiofén-karbonil szerkezeti részlet bevitelére ez az eljárás is 5-klórtiofén-2karbonsavkloridot használ. Ennek hátrányait a fentiekben részleteztük.

A WO 2005/026135 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a fenti két bejelentésben is szereplő 5 képletű 4-(4-aminofenil)morfolin-3~on intermedier előállítását írják le a 3. ábrán látható módon. A bejelentés a 6 képletű 4-(4-nitrofenil)~3-morfblínon alifás alkoholban történő katalitikus hidrogénezését védi. Ez annyiban különbözik az EP 1261606 számú európai szabadalomban leírt módszertől, hogy ott a katalitikus hidrogénezést tetrahidrofuránban végezték.

A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (ekvivalense a DE 102004002044 számú német szabadalmi bejelentés) a 4. ábrán látható szintézisutat alkalmazza a rivaroxaban előállítására. A szintézisút gyakorlatilag megegyezik az alapszabadalmi, 1. ábrán látható úttal, azzal a különbséggel, hogy a feltalálók egyes lépések hozamait javították a reakciókörülmények optimalizálásával. A bejelentés oltalmat igényel az 1 képletű rivaroxaban előállítására a 3a képletű 4-{4-[(5.S)-5-(aminometíI)-2~ oxo-l,3-oxazolidin~3~il]fenil}morfolin-3-on hidroklorid só 4 képletű 5-klórtÍofén-2karbonsavkloriddal való kapcsolásával éter, alkohol vagy keton típusú oldószerben, vízben, vagy ezek elegyében, szervetlen bázis jelenlétében. A kapcsolási reakció oldószereként előnyösen az aceton-viz elegyet, szervetlen bázisként a nátrium-hidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy nátrium-karbonátot, különösen előnyösen a nátrium-karbonátot emeli ki. A reakcíósor korábbi lépéseit az utolsó, kapcsolási lépésre vonatkozó igénypont aligcnypontjaiként védi a bejelentés. A kapcsolási lépésben a 3a képletű sóból nátriumkarbonáttal in situ felszabadítják a bázist, majd vizet és acetont adnak hozzá, és 8-12 °C-on csepegtetik hozzá a 4 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavkloríd kb. 30 t%-os toluolos oldatát.

°C-on acetont adnak hozzá, tovább reagáltatják, majd 25 °C-ra hűtik, és kiszűrik az 1 képletű rivaroxabant. Az eljárásban használt 5-klórtioíén-2-karbonsavklorid reagens hátrányait a fentiekben részleteztük. Az eljárás további hátránya, hogy a ftalil védőcsoport eltávolítását metilamin nagy feleslegével (4,4 ekv) lehet csak elvégezni, ami a módszert gazdaságtalanná teszi.

A WO 2007/039132 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (.1) új, polimorf II módosulatát védi. A bejelentés szerint az alapszabadalomban (EP 1261606) és az EP 1583761 számú európai szabadalomban leírt eljárások polimorf I módosulathoz vezetnek. A polimorf I olvadáspontja 230 C és 4-szer rosszabb az oldhatósága, mint a polimorf 11-nek (op.: 195-203 °C). A bejelentés további módosulatokat is leír: az amorfot (a kristályos forma olvasztásával és az olvadék gyors lehűtésével), a polimorf ΠΙ-at (op.: 127 °C), a hidráiét (4 % víz), az AMnetil-pirrolidon (NMP) szolvátot (18 % NMP), és a THF zárványvegyületet (5-7 % THF).

A WO 2009/149851 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (1) fél ekvivalens malonsavval alkotott kokristályát, ennek előállítását és gyógyászati alkalmazását ismerteti.

A WO 2010/075631 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy új rivaroxaban (1) polimorf formát, az APO-A-t írják le, amelyet polimorf I~ből állítanak elő. Az új polimorfot DSC és XRD mérésekkel jellemzik, A leírt két példában az APÓ-A polimorfot rivaroxaban polimorf I metil-izobutil-ketonban, ill. metil-izobutil-keton és dimetilacetamid elegyében való szuszpendálássál állítják elő 100-115 °C-on.

Az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2010-ben megjelentetett publikáció (IPCOM000195906D) az 5 képletű 4-(4-aminofenil)-3-morfolmon előállításával foglalkozik a 6 képletű 4-(4-nitrofeml)-3-morfolinonból kiindulva. A szerzők a katalitikus hidrogénezés elkerülése végett dolgoztak ki új redukciós módszert, melynek során a redukciót fémmel vagy fém sóval végzik sav jelenlétében. Az előnyösen alkalmazott fém cink vagy vas, a sav sósav, az oldószer alkohol vagy alkohol-víz elegy. A legjobb leírt hozam 78 %>

Az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2009-ben megjelentetett publikáció (I.PCOM000190589D) a 12 képletű 4-{4-[(5.S)-5-(aminometiI)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3il]fénil}morfol.ín-3-on I, II, II, IV kristályos formáinak, továbbá a mezilát (A kristályos forma), tartarát (B forma), foszfát (C), citrát (D), szulfát (E), 5-klór-tiofén karbonsavval képzett só (F), fomarát (G), tozilát (H), maleát (J), hidrogén-bromid (K) sók leírását tartalmazza XR.D felvételekkel.

A WO 2OK.V124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxabannak és enantiometjének új szintézisvariációit írja le. Ezeket, illetve a szubsztituensek jelentéseit az

5. ábra mutatja. Az .1 képletű rivaroxaban előállítására vonatkozó konkrét példák a 7 általános képletű vegyűlet és a 8 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavamid reakciójával vannak leírva. A reakcióban alkalmazott bázis a három leírt példában butil-lítium (hozam: 62 %), LiCl-Bt/OK (hozam; 32 %), illetve LiHMDS (hozam: 64 %), A leírt példák I. gramm alatti léptékűek, így gyártó eljárásként történő alkalmazásuk bizonytalan. Az ebben a lépésben, illetve a korábbiakban kapott termékeket a feltalálók minden esetben kromatográfiával tisztítják, mely módszer gyártási léptékű méretnövelésre nem alkalmas.

A WO 2010/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az általános előállítási ábráján (Id. 5. ábra) feltünteti a 9 és 10 általános képletű vegyületeket, melyekben L² jelentése halogénatom, vagy aikil-, vagy arilszulfoniloxi csoport. A 10 képletű vegyületböl formálisan a 8 képletű 5-klórtiofén~2~karbonsavamiddal történő reakcióban előállítható az 1 képletű rivaroxaban. Valójában a 9 és 10 képletű vegyűletek egyikének előállítását, illetve fizikai-kémiai jellemzését sem hja le a bejelentés, így az általános szintézisábra ezen ága csak, elméleti lehetőségként veti léi ezt az eljárásváltozatot. Tovább gyengíti a bejelentés ezen részét az a kísérleti tapasztalatunk, mely szerint az általunk előállított, igen jó kilépő csoporttal rendelkező 10c képletű vegyűlet (10 képletű vegyűlet, ahol I? jelentése 1) nem reagált a 8 képletű araiddal, szerves és szervetlen bázisok (KOBu‘, piridin) alkalmazása mellett, egészen erélyes körülmények (90 °C, DMF) között sem.

A WO 2011/012321 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárásokat közöl az .1 képletű rivaroxaban, kristályosítással történő tisztításának módozataira, illetve nagy kémiai tisztaságú rivaroxaban előállítására. A bejelentés a 6. ábrán látható módon példát ad az 1 képletű vegyűlet előállítására oly módon, hogy a feltalálók a 11 képletű 5-klórtiofén~2karbonsavat és A^fA’~karbonildiimidazoIt (1,2 ekv), trietilamint (1,2 ekv) és a 3a képletű sósavas sót (1,03 ekv) dimetil-fonnamidban reagál tátják egymással. Az eljárás a 3a képletű vegyületre számítva nagy veszteséggel, mindössze 72 %-os hozammal adja a nyers rivaroxabant, amely további tisztításra szorul. A tisztított termék hozama a 3a képletű vegyületre számítva 61 %. A tennék tisztaságát a bejelentés nem közli.

A fentiekben ismertetett megoldások közül az ÉP 1261606 számú európai szabadalomban és a WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett előállítási mód hátrányai a következők:

Az EP 1261606 számú európai szabadalom feltalálói a kapcsolási reakciót az erősen mérgező, igen kellemetlen szagú piridin oldószerben végzik. A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (ekvivalense a DE 102004002044 számú német szabadalmi bejelentés) a reakció javított változatát írja le. A kapcsolási reakció oldószereként előnyösen az aceton-víz elegyet, szervetlen bázisként a nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogénkarbonátot vagy nátrium-karbonátot, különösen előnyösen a nátriumkarbonátot emeli ki. A kapcsolási lépésre leírt konkrét példában a 3a képletű sóból nátrium-karbonáttal in situ felszabadítják a bázist, majd vizet és acetont adnak hozzá, és 812 ”C-on a csepegtetik hozzá a 4 képletű 5-klórtiofén-2“karbonsavklorid kb. 30 t%-os tohiolos oldatát. 50 °C-on acetont adnak hozzá, tovább reagáltatják, majd 25 °C-ra hűlik, és kiszűrik az 1 képletű rivaroxabant. A piridint (mint oldószert és savmegkötőt) tehát ipari szempontból előnyösebb anyagokkal váltották ki.

Mindkét eljárás hátránya, hogy a kapcsolást az igen drága 4 képletű 5-klórtiofén-2karbonsavkloriddal végzik. További hátrányt jelent, hogy az 5-klórtiofén-2karbonsavklorid sűrűn folyó, nehezen kezelhető olaj. Igen könnyen bomlik, 0-5 °C-on tárolva is gyorsan a 11 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavvá hidrolízál, így előállítása után nem tárolható, azonnal fel kell használni, ami - különösen üzemi gyártás esetén -- nehezíti a technológiát. Az 5-klórtiofén~2-karbonsavklorid előállítása a .11 képletű 5-klórtiofén-2karbonsavból történik tioníl-klorid alkalmazásával a 7. ábrán látható módon, mely utóbbi reagens szintén kellemetlen szagú, agresszív vegyűlet. Az előállítási reakció végén a .maradék tioml-klorid eltávolításáról is gondoskodni kell, ami további desztillációs lépést tesz szükségessé. A savklorid képzés melléktermékeként keletkező hidrogén-klorid és kéndioxid gázok elnyeletése és kezelése szintén technológiai nehézséget jelent, és környezetvédelmi aggályokat vet fel.

Bár a WO 2011/01232'1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szerepel példa a 3a képletű sósavas só és all képletű 5-klórtiofén-2-karbonsav reakciójára, a hozam (61 %) a fentiekben részletezett módon mindössze közepesnek mondható, messze elmarad a 4 savkloriddal végrehajtott acílezésekétől. Továbbá az sem derül ki a bejelentésből, hogy a kapott termék tisztasága megfelel-e a gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott követelményeknek.

A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor célunk egy új, a fenti hátrányokat kiküszöbölő, jó hozamú, nagy tisztaságú terméket eredményező, ipari léptékben is alkalmazható kapcsolási lépés, és az annak optimális lejátszódásához szükséges paraméterek kidolgozása volt. Ezt a célt úgy kívántuk elérni, hogy a 3 általános képletű 4- {4-[(55)-5-(aminometil)-

2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]ténil}Tnorfolin-3-on sót - mely képletben H_nX jelentése egy,vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1,2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) -, vagy a 12 képletű 4-{4-[(55)-5~(aminometil)-2-oxo-l,3-oxaz.olidin-3il]fenil}morfolin~3~on szabad bázist alakítjuk 1 képletű rivaroxaban hatóanyaggá.

A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepődve tapasztaltuk, hogy amennyiben a reakciókörülményeket és a reagenseket megfelelően választjuk meg, akkor az 1 képletű rivaroxabant jó hozammal tudjuk kinyerni, és ily módon a kitűzött cél elérhető. Eszerint a kapcsolási reakciót - ami az 1 képletű rivaroxaban előállításának utolsó, acilezési lépése közvetlenül, a 4 képletű savkloridnál lényegesen kevésbé reaktív 11 képletű savval hajtjuk végre oly módon, hogy a 3 általános képletű sót - mely képletben Ι Ι_ΏΧ jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) vagy a 12 képletű szabad bázist a 11 képletű 5-klórtíofén~2karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót valamely kapcsoló ágens, előnyösen klórhangyasavészterek, N.N’-diizopropil-karbodíímid (DIC), A^?W -dieiklohexil-karbodiimid, triptopilfoszfonsav-anhidrid (T3P) vagy jVjW-karbonil-diimidazol (CDI), különösen előnyösen klórhangyasav-etilészter vagy CDI jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben, diklórmetánban, aeetonban, toluolban, tetrahidrofüránban vagy ezek elegyében dolgozunk. A reagáltaíást 0-110°C, előnyösen 4070 °C közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szerves vagy szervetlen bázis, különösen előnyösen trietilamin, diizopropil-etíl-amín, nátrium-karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében.

A találmány tehát új kapcsolási eljárás az 1 képletü 5-klór-A-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3oxomorfolin-4-il)fénil]-l,3-oxazolidin~5-il}metil)tÍofén-2-karboxamid gyógyszerhatóanyag előállítására. Az eljárás jellemzője, hogy a 12 képletü 4-{4-((55)-5(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-íl]fenil}morfblin-3-ont vagy annak valamely 3 általános képletü sóját - mely képletben H_nX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) -, a 11 képletü 5-klórtioten-2-karbonsavval reagáltatjuk kapcsoló ágens jelenlétében. Amennyiben a 3 általános képletben n értéke 1 és X jelentése klór, abban az esetben a kapcsoló ágens A',Aⁿkarbonil-diimidazoltól eltérő.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös célszerű megvalósítása esetén 3 általános képletü vegyületként előnyösen a 3b képletü ecetsavas sót használjuk.

A találmány szerinti eljárás másik előnyös megvalósítása esetén a kapcsoló ágens klórhangyasav-észter, A’, A' -diizopropil-karbodiimid (DIC), N, .A’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidríd (T3P) vagy ALV-karbonil-diimídazol (CDI), előnyösen klórhangyasav-etilészter vagy CDI.

A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a reakciót szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen trietilamin, diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a reakciót szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben, diklórmetánban, acetonban, toluolban, tetrahidroíüránban vagy ezek elegyében végezzük.

A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a reakciót 0-110 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány továbbá a 12 képletü 4-{4-[(55)-5-(ammometil)-2-oxOl,3-oxazolidin-3i 1] fenil} morfolin-3 -on vegyület.

A találmány továbbá a 3 általános képletű 4-{4-[(55)-5-(aminomctil)-2-oxo>1,3~ oxazolídin-3-íl]fenil}morfolin-3-oű sók - mely képletben H_nX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n értéke 1, akkor X jelentése klórtól eltérő.

A találmány továbbá a 3b képletű 4-{4-[(55)~5-(ammometil)-2-oxo-l,3~oxazolidi.n-3il]fenil}morfolm-3-on ecetsavas só.

A rivaroxaban szintézisére a jelen találmány szerint kidolgozott előnyős, új kapcsolási eljárást a 8. ábra mutatja. A reakció kiindulási anyagaként tetszőleges H_nX' savval képzett savaddíciós só (3 általános képletű vegyűlet - mely képletben H_t!X jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion)), előnyösen a 3b képletű ecetsavas só, vagy maga a 12 képletű szabad bázis, a 4-{4-[(5S)~5~(aminometiI)-2-oxo-l,3~oxazolidin-3-il]fenil}mortblin-3-on szolgál. A reakció lejátszódásához a sav előzetes aktiválása szükséges valamely kapcsoló ágenssel, erre a célra például klórhangyasav-észterek, /V,zV'-diizopropil-karbodiimíd (DIC), ALVdiciklohexil-karbodiimid (DCC), AUV’-karboníl-diimidazol (CDI) és tripropilfoszfonsavanhidrid (T3P) használhatók.

A találmány szerinti kapcsolási eljárás lényege, legáltalánosabb megfogalmazása szerint a 3 általános képletű 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidín-3-il]fenil}morfolin-3~ on sók - mely képletben H_nX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) vagy a 12 képletű 4- {4[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazol.ídin-3~il]feml}morfblin-3-on képletű szabad bázis reagáltatása all képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavval, az 1 képletű rivarox*aban előállítása céljából.

A találmány szerinti kapcsolási reakció egy előnyös konkrét megvalósítása esetén, kiindulási anyagként a 3b képletű ecetsavas sót alkalmazzuk. A 3b képletű vegyűlet ugyanis magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyűlet, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztítermékeként. A 3b képletű vegyületet előnyösen ecetsavas közegben állítjuk elő, így a feldolgozás során a terméket közvetlenül ecetsavas só formájában (3b képletű vegyűlet) preparáljuk. Ugyanakkor a 3b képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy az irodalomból ismert, vagy jelen bejelentésben leírt szintezi suták valamelyikével kapott 4- {4- [(5S)~5-(anúnometiI)-2-oxo~ 1,3~ox azolidin -3 íl]fenil|morfoIin-3-ont (12 képletü vegyület) ecetsav hozzáadásával 3b képletü sóvá alakítjuk,

A találmány szerinti kapcsolási reakció egyik lehetséges megvalósítási módja az 1 képletü rivaroxaban előállítása a 3 általános képletü 4- [4-((55)-5-(aminometil)-2-oxo~ 1,3oxazolidin-3-il]fenil}morfolm-3-on sók - mely képletben H_nX jelentése egy,- vagy többértékü szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) és a 11 képletü 5-kIórtiofén-2-karbonsav reakciójával.

A HjjX-szel jelölt sav tehát lehet egy- vagy többértékü szerves vagy szervetlen sav.

Szerves sav lehet pl. szulíbnsav, karbonsav, előnyösen egyértékű karbonsav, ezen belül főként hangyasav, ecetsav, propionsav, vaj sav, stb.

Szervetlen sav lehet pl, kénsav, kénessav, salétromsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid.

A 3 általános képletü vegyületek közül - mely képletben H_aX jelentése a fenti - előnyösen a 3b képletü ecetsavas sót alkalmazzuk.

A találmány szerinti kapcsolási reakció egy másik lehetséges megvalósítási módja az 1 képletü rivaroxaban előállítása a 12 képletü 4-{4-[(55)-5-(aminometil)~2~oxo-13oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-on és a 11 képletü 5-klórtíofén-2~karbonsav reakciójával.

Az 1 képletü vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a 3 általános képletü vegyületet mely képletben H_ftX jelentése a fenti - vagy a 12 képletü vegyületet, előnyösen a 3b képletü vegyületet 11 képletü 5-klórtíofén-2-fairbonsavval reagáltatjuk, valamely kapcsoló ágens, előnyösen klórhangyasav-észterek, A'.X -diizepropil-karbodiimid (D1C), Α(Χdiciklohexil-karbodiimid, tripropilfbszfonsav-anhidrid (T3P) és ALV -karbonil-diimldazo! (CDI), különösen előnyösen klórhangyasav-etilészter vagy CDI jelenlétében. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben, diklórmeiánban, aeetonhan, tokióiban, tetrahidroforánban vagy ezek elegyében, 0-100 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen trietilamin, dlizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében.

A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a kapcsolási reakció során reakciópartaerként alkalmazott 11 képletü sav több tulajdonságát tekintve előnyösebb a 4 képletü savklorídnál:

- a 11 képletü vegyület szilárd, kristályos, míg a 4 képletü vegyület sűrűn folyó, nehezen kezelhető, nehezen bemérhető olaj,

- a 1.1 képletü vegyület stabil, míg a 4 képletü vegyület könnyen hidrolizál, tartalma tárolás közben folyamatosan csökken, még 0-5 °C-on tárolva is,

- a .1.1 képletü vegyület előállítására használt korrozív, kellemetlen szagú, mérgező és a reakciót követően nehezen eltávolítható tionil-klorid használata kiküszöbölhető, és a tioml-kloridos reakcióban keletkező mérgező, környezetszennyező gázok kezelése elkerülhető,

- egy lépéssel rövidebb a szintézisút.

- a 11 képletü vegyület lényegesen olcsóbb reagens, mint a 4 képletü vegyület.

A találmány szerinti megoldás másik előnye, hogy a 3b képletü ecetsavas só magas olvadáspontú, stabil, jól kristályosodó, jól szűrhető, könnyen tisztítható vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeként.

A találmány szerinti megoldás további, a WO 2011/012321 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, leírt, szintén 11 képletü 5-klőrtiofén-2~karbo.nsavat alkalmazó eljárással szemben fennálló előnyei, hogy az abban leírtaknál alkalmasabb oldószer választással, és megfelelő reakció körülmények, illetve a sósavas sónál előnyösebb 3b képletü ecetsavas só alkalmazásával a WO 2011/012321 sz. bejelentésben leírt 72 %-os nyers hozammal szemben akár 87 %-os termelés is elérhető, illetve átkristályosítás után az összhozam a WO 2011/012321 számú bejelentésben 61 %, míg a jelen eljárás szerint 70 %. A WO 2011/012321 bejelentés a kapott termék tisztaságát nem közli, a jelen találmány szerinti termék HP LC tisztasága 99,32 %.

A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy alkalmazásával a rivaroxaban hatóanyag jó termeléssel állítható elő, továbbá úgy találtuk, hogy a keletkező rivaroxaban nagy tisztaságú.

LI

Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

1. példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3b képletű vegyületböl

1,9 g (11,7 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (11) és 1,9 g (11,7 mmol) A\A-karbomldiimidazolt oldunk 50 cm³ szárított acetonitrilben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 50-55 °C-on> majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 0,78 g (9,3 mmol) nátrium-karbonát és 3,2 g (9,1 mmol) 4-(4-((55)-5(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-on acetát (3b) 17 cm³ vízzel és 10 cm³ acetonitrillel készült, szobahőmérsékletű oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 -55 °C-on kevertetjük 1 órán keresztül, majd jeges-vizes hűtőfürdőben lehűtjük, és 0,5 órán keresztül kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 3x10 cm³ desztillált vízzel, majd 10 cm³ acetonnal mossuk, és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítva 2,33 g (59 %) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,47 %.

A nyersterméket 14 cm³ jégecetből átkristályosítva 2,04 g (70 %) rivaroxaban! kapunk 99,85 %-os HPLC tisztaságban.

Op. 230-231 °C.

2. példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3b képletű vegyületböl

1,9 g (11,7 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (11) és 1,9 g (11,7 mmol) ALV'-karboníldiimidazolt oldunk 50 cm* szárított acetonitrilben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 50-55 °C-on, majd hozzáadunk 0.78 g (9,3 mmol) nátrium-karbonátot, 3,4 g (9,7 mmol) 4-{4-((55)-5-(amino.metil)-2-oxo~l,3-oxazolidin-3-il]feml}morfolÍn-3-on acetátot (3b) és 1 cm* desztillált vizet. A reakcióelegyet 50 °C-on kevertetjük 1,5 órán keresztül, majd jeges-vizes hűtőfürdőben lehűtjük, és 0,5 órán keresztül kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 3x10 cm³ desztillált vízzel, majd 10 cm³ acetonnal mossuk, és infralámpa alatt sűlyállandóságíg szárítva 3,65 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek HPLC tisztasága 96,97 %.

A nyersterméket 22 cm³ jégecetből átkristályosítva 2,92 g (80 %) rivaroxabant kapunk 99,32 %-os HPLC tisztaságban.

Op. 230-231 °C.

3. példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3a képletű vegyüietből

1,51 g (15 romol) trietil-amin és 15 cm³ díklórmetán elegyéhez 0,81 g (7,5 romol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyhez csepegtetjük 0,8 g (5 romol) 5-klórtiofén~2-karbonsav (11) 5 cm³ diklórmetánnal készült elegyét. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,64 g (5 mmol) 4-(4-[(55)-5-(ammoroetil)-2-oxo- l,3-oxazolídin-3-il]fenil}morfolín-3-on hidroklorídot (3a). A reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A keletkezett trietílamin hidroklorid sót szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 10 cm³ jégecetben szuszpendáljuk, majd forrási hőmérsékletre melegítjük, és 10 percig kevertetjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, beoltjuk spatulányi rivaroxaban (1) kristállyal, majd jeges hűtés közben kevertetjük 20 percig. A kivált fehér színű szilárd anyagot szűrjük, ínfralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,80 g (37 %) cím szerinti terméket kapunk.

Op. 230-233 °C.

4. példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3a képletű vegyüietből

0,16 g (1 mmol) 5-klórtiofén-2~karbonsavat (11) bemérünk 4 cm³ szárított acetonitrilbe. Az így kapott szuszpenzióhoz argonáram alatt 0,13 g (1 mmol) AA' -diizopropilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 0,33 g (1 mmol) 4-{4-[(5<S)-5~(aminonietíl)-2-oxo-l,3-oxazolidín-3-irjfeniI)morfolín~3-on hidroklorid (3a), és 0,10 g (.1,25 mmol) nátríum-hidrogénkarbonát 4 cm³ szárított acetonitrillel készült elegyéhez csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 °Con kevertetjük 4,5 órán keresztül, majd forráspontra melegítjük és 6 órán keresztül kevertetjük. ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a szilárd anyagot szögük, 2x2,5 cm^J desztillált vízzel mossuk, Ínfraiámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,24 g (56 %) cím szerinti terméket kapunk.

Op. 230-233 °C.

5. példa

Rivaroxaban (.1 képletü vegyüíet) előállítása 3a képletü vegyületből

0,16 g (1 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (11) és 0,25 g (2,5 mmol) trietil-amint mérünk be 8 cm'’ szárított, díklórmetánba. Az így kapott elegyhez 0,16 g (1 mmol) klórhangyasavfenilésztert csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 0,33 g (1 mmol) 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2~oxo- l,3-oxazolidm-3-il]fenil)morfolin-3-on hidroklorid (3a) 4 cm³ szárított diklórmetánnal készült elegyéhez. A reakcióelegyet forrás! hőmérsékletre melegítjük, és 7 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, a keletkezett trietilamin hidroklorid sót szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 2 cm³ aceton és 3 cm³ desztillált víz elegyében 20 percig kevertetjük. A fehér színű szilárd anyagot szűrjük, 2x0,5 cm desztillált vízzel mossuk, ínfraiámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,10 g (23 %) cím szerinti terméket kapunk.

Op. 230-235 °C.

6. példa

Rivaroxaban (1 képletü vegyüíet) előállítása 3a képletü vegyületből

1,9 g (11,7 mmol) 5-klórtíofén-2-karbonsavat (1.1) és 1,9 g (11,7 mmol) Ν,Ν’-karbonildiimidazolt oldunk 50 cm³ szárított acetomtrílbcn. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 50-55 °C-on, majd hozzáadunk 0,78 g (9,3 mmol) nátrium-karbonátot, 3,27 g (10 mmol) 4- {4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolídin-3-il]fenil }morfolin-3-on hidrogén-kloridot (3a) és 1 crn’ desztillált vizet. A reakcióelegyet 50 °C-on kevertetjük 1 órán keresztül, majd jeges-vizes hütőfíirdőben lehűtjük, és 0,5 órán keresztül kevertetjük, A kivált szilárd anyagot szűrjük, 3*10 cm³ desztillált vízzel, majd 10 cm³ acetonnal mossuk, és ínfraiámpa alatt súlyállandóságig szárítva 3,9 g (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

A nyersterméket 24 cm jégecetből átkrístalyosítva 3,34 g (86 %) rívaroxabant kapunk 99,0 %-os HPLC tisztaságban.

Op. 229-230 °C.

7« példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3a képletű vegyületből cm' szárított tetrahidrofuránba 0,16 g (1 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (TI), 0,16 g (1 mmol) N,N -karbonil-diimidazolt, 0,10 g (1,25 mmol) nátrium-hidrogénkarbonátot és 0,3.s g (1 mmol) 4-{4-[(55)-5~(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolídin-3-il]fenir|morfolin-3-on hidrokloridot (3a) mérünk be. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, és 13 órán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezt kővetően a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot. 5 cm’’ aceton, 3 cm³ toluol és 1 cm³ desztillált víz elegyében 20 percig kevertetjük. A kivált fehér színű szilárd anyagot szűrjük, 3 cm³ aceton és desztillált víz 1:1 arányú elegyével mossuk, és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,32 g (74 %) cím szerinti terméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 98,7 %.

Op. 230-233 °C,

8. példa

Rivaroxaban (1 képletű vegyület) előállítása 3b képletű vegyületből

0,16 g (1 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (11) és 0,35 g (1 mmol) 4-{4-[(5Ó)-5(amínometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-íl]fenil}morfólin-3-on acetátot (3b) oldunk 6 cm³ AiA^’-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,078 g (0,93 mmol) nátrium-karbonatot adunk, majd argon áram alatt 1,35 cm³ propilfoszfbnsav-anhídríd (T3P) 50 %-os AL/V -dimetil-formamidos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 5055 -’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 19 órán keresztül. Ezt követően a reakcíóelegyhez 20 cm'’ 2 °C hőmérsékletű desztillált vizet adunk, és jeges-vizes hütőfÖrdőben 1 órán keresztül kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 3x1 cm³ desztillált, vízzel, majd 1 cm³ acetonnal mossuk, és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítva 0,1 g (23 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.

9. példa

4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-íl]íénil}morfolin-3-on acetát (3b képletű vegyület) előállítása

A (2S>MAMibenziL1 -oxirán-2-il-metánamm előállítása

49,25 g (48 cm³; 0,25 mól) dibenzílamin 40 cm³ 2-propanollal készült oldatához csepegtetünk 25,44 g (21,56 cm³; 0,275 mól) (Sj-epiklórhidrint 0 °C-on, kevertetés mellett. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyhez 90 cm³ 2-propanolt adunk, és 0 °C-ra hűljük. A reakcióelegyhez részletekben 112,0 g (2,0 mól) kálium-hidroxidot adunk, a hőmérsékletet 0 °C-on tartva, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük. 250 cm³ desztillált víz és 150 cm³ hexán hozzáadása után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 3><I00 cm³ hexánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 2x150 an³ vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva 62 g (99 %) terméket kapunk színtelen olajként, melynek HPLC tisztasága 95,8 %; e.e. 99,15 %.

& 4-(4- {[(2R)-3-(dibenzilamino)-2-hídroxi-propil]amino)fenil)morfolm-3-on előállítása

19,2 g (0,1 mól) 4-amino-femhnorfolinont 150 cm³ 2-propanol és 5 cm³ desztillált víz elegyében szuszpendálunk 25 °C-on, és kevertetés mellett 25,3 g (0,1 mól) (2.$·)-Λ^?,Λdibenzil-1-oxirán-2-il-metánamint adunk hozzá. Ezután az elegyet 80-82 °C-ra melegítjük, és 44 órán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A 18. órában további 12,6 g (0,05 mol) (2>S)-M'V-dibenzil-l-oxiran-2-il-metdnammt adunk a reakcióelegyhez. A 44. óra után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, jeges vizes hűtőfürdőben kevertetjük 1 órán keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A terméket a szűrőn 50 cm³ 2propanollal mossuk, és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 23,4 g (53 %) fehér színű szilárd terméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 98,4 %; e.e. 99,40 %.

Op.: 179-180 °C.

C 4-(4- {(55)-5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il}fenil)morfolin-3-on előállítása g (51 mmol) 4-(4-{[(2^)-3-(dibenzilamíno)-2-hidroxi-propil]amino}fénii)morfolin-3ont és 10,19 g (63 mmol) N,N’-karbonildiimidazolt 70 cm³ toluolban szuszpendáltmk 25 °C-on. Az elegyet forráspontra melegítjük, és egy órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet 60 °C-ra hütjük, és 230 cm³ etil-alkoholt csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, jeges vizes hűtőfürdöben kevertetjük 1 órán keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 22,3 g (93 %) fehér színű szilárd anyagot kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,92 %; e.e. 100 %.

Op.: 154-155 °C.

A 4~(4-{(55)-5-[(díbenzilamino)metil]-2~oxo-.l,3-öxazolídin-3-íl}fé.nil)morfolÍn-3-on aeetát (3 b) előállítása

18,28 g (38,7 mmol) 4-(4-{(5S)-5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolídin-3,il}fenil)morfolin-3-ont 200 cm³ jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 1,8 g 10 %-os csontszenes Pd katalizátort adunk, és autoklávban 10 bar H> nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékról 4x100 cm/ etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott, maradékhoz 50 cm³ etanolt adunk és hűtőfürdöben kevertetjük. 30 percen keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szögük. A szűrön 45 cm³ etanollal mossuk, és infralámpa alatt tömegállandóságig szárítjuk. 13,45 g (99 %) cím szerinti terméket kapunk törttehér színű szilárd anyagként, melynek HPLC tisztasága 99,5 %; e.e 100 %.O

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Kapcsolási eljárás az I képletű 5-klór-A~({(55)-2-oxo~3-(4-(3-oxomorfblin-4-il)féml]l,3~oxazoIidin-5-il}metil)tiofén-2-karboxamid gyógyszerhatóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3b képletű 4- {4-((55)-5-( aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolídin-3-il]fenil}mor.folm-3~ou ecetsavas sőt a 11 képletű 5-klórtiofén~2-karbonsavval reagáltatjuk kapcsoló ágens jelenlétében.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsoló ágens valamely klórhangyasav-észter, AÓV'-diízopropil-karbodiimid (DIC), A,A^? '-diciklohexil-karbodiimid (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidrid (T3P) vagy ΑζΑ'-karbonil-diimidazo! (CDI).
3. 3. Az 1.-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben, 0-110°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietilammt, díizopropil-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot; szerves oldószerként acetomtrilí, diklórmetánt, acetont, toíuolt, tetrahidroíüránt vagy ezek ©legyét alkalmazzuk; és a reakciót 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. 5. A 3b képletű 4-{4“((5>S)-5-(am.mometil)~2-oxo-13-oxazoIidin-3-il]feniI}morfoIin-3-on ecetsavas só.