JP3462858B2 - 新規ベンゼンスルホンアミド化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ベンゼンスルホンアミド化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゼンスル
ホンアミド化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組
成物に関する。
ホンアミド化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組
成物に関する。
【０００２】ベンゼンスルホンアミド鎖を有する化合物
は、そのＮＯ産生特性及びそのトロンボキサンＡ2（Ｔ
ＸＡ2）レセプターアンタゴニスト特性に関してEP86456
1に、同様にＴＸＡ2レセプターアンタゴニスト特性に関
してEP648741に記載されている。
は、そのＮＯ産生特性及びそのトロンボキサンＡ2（Ｔ
ＸＡ2）レセプターアンタゴニスト特性に関してEP86456
1に、同様にＴＸＡ2レセプターアンタゴニスト特性に関
してEP648741に記載されている。
【０００３】本発明の化合物は、ＴＸＡ2レセプターア
ンタゴニスト及び５ＨＴ2セロトニン作動性アンタゴニ
スト特性をもたらす新規構造を有している。
ンタゴニスト及び５ＨＴ2セロトニン作動性アンタゴニ
スト特性をもたらす新規構造を有している。
【０００４】血小板凝集及び血管痙攣は、病因学及びア
テローム血栓性心血管障害の発生に重要な役割を果た
す。アラキドン酸代謝物であるＴＸＡ2及び神経伝達物
質であるセロトニン（５ＨＴ）は、ともに強力な血管収
縮剤であり、そして血小板活性化を誘導又は増強するこ
とができ、その凝集をもたらす。ＴＸＡ2の血管収縮及
び前凝集作用は、ＴＰレセプターと呼ばれる膜レセプタ
ーの介在によってもたらされ（Medicinal Research Rev
iews, 1991, 11, 5, p.503）、一方セロトニンのそれ
は、５ＨＴ1又は５ＨＴ2レセプターの介在によってもた
らされる（T.I.P.S., 1991, 121, p.223）。研究計画
は、ＴＸＡ2の産生及び／又は活性化をブロックする薬
剤を見出すことを目的として行い、選択的ＴＰレセプタ
ーアンタゴニスト、ＴＸＡ2合成酵素阻害剤、又は両方
の特性を示す混合剤の開発をもたらした（Medicinal Re
search Reviews, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 15
8）。ＴＸＡ2と同様に、セロトニンも血小板及び血管収
縮を刺激することによって作用し、そしてその活性は、
アテローム血栓性障害で増加することが見出されてい
る。
テローム血栓性心血管障害の発生に重要な役割を果た
す。アラキドン酸代謝物であるＴＸＡ2及び神経伝達物
質であるセロトニン（５ＨＴ）は、ともに強力な血管収
縮剤であり、そして血小板活性化を誘導又は増強するこ
とができ、その凝集をもたらす。ＴＸＡ2の血管収縮及
び前凝集作用は、ＴＰレセプターと呼ばれる膜レセプタ
ーの介在によってもたらされ（Medicinal Research Rev
iews, 1991, 11, 5, p.503）、一方セロトニンのそれ
は、５ＨＴ1又は５ＨＴ2レセプターの介在によってもた
らされる（T.I.P.S., 1991, 121, p.223）。研究計画
は、ＴＸＡ2の産生及び／又は活性化をブロックする薬
剤を見出すことを目的として行い、選択的ＴＰレセプタ
ーアンタゴニスト、ＴＸＡ2合成酵素阻害剤、又は両方
の特性を示す混合剤の開発をもたらした（Medicinal Re
search Reviews, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 15
8）。ＴＸＡ2と同様に、セロトニンも血小板及び血管収
縮を刺激することによって作用し、そしてその活性は、
アテローム血栓性障害で増加することが見出されてい
る。
【０００５】トロンボキサンを活性化する過程及びセロ
トニンを活性化する過程の両者を妨害する化合物のアイ
デアは、臨床医に極めて有用である。このような生成物
は、血小板の活性化及び血管痙攣の両者に対するより完
全な防御を与えるという利点がある。したがって、この
ような生成物は、ＴＸＡ2及び５−ＨＴの増加した活性
に関連した病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテロー
ム性心血管障害、狭心症、脳卒中、レイノー病並びに喘
息及び気管支痙攣、同様に片頭痛及び静脈障害の処置に
用いることが可能である。
トニンを活性化する過程の両者を妨害する化合物のアイ
デアは、臨床医に極めて有用である。このような生成物
は、血小板の活性化及び血管痙攣の両者に対するより完
全な防御を与えるという利点がある。したがって、この
ような生成物は、ＴＸＡ2及び５−ＨＴの増加した活性
に関連した病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテロー
ム性心血管障害、狭心症、脳卒中、レイノー病並びに喘
息及び気管支痙攣、同様に片頭痛及び静脈障害の処置に
用いることが可能である。
【０００６】本発明は、 式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
【０００８】〔式中、
⇒ｎは、１〜３の整数であり、
⇒ｍは、０〜６の整数であり、
⇒Ｒaは、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルキ
ルオキシ基を表し、 ⇒Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、ヒドロキ基又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
ペルハロアルキル基を表し、 ⇒Ｒ3は、水素原子又はアルキル、アリールアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、若しくはシクロア
ルキル基を表し、 ⇒Ｔ1は、アルキレン、Ｏ−アルキレン、アルキレン−
Ｏ−又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルキレン基を表し、 ⇒Ｇは、Ｇ1又はＧ1−Ｔ2−Ａ−基 （式中、 ＊Ａは、アリール基を表し、 ＊Ｔ2は、結合又はアルキレン、−Ｏ−アルキレン、ア
ルキレン−Ｏ−若しくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基を表し、 ＊Ｇ1は、−ＮＲ4Ｒ5基（式中、Ｒ4及びＲ5は、独立し
て、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換
されたヘテロアリール若しくは場合により置換されたヘ
テロアリールアルキル基を表す）を表すか、又はＧ
1は、５〜７個の環員を有する下記式：
Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルキ
ルオキシ基を表し、 ⇒Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、ヒドロキ基又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
ペルハロアルキル基を表し、 ⇒Ｒ3は、水素原子又はアルキル、アリールアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、若しくはシクロア
ルキル基を表し、 ⇒Ｔ1は、アルキレン、Ｏ−アルキレン、アルキレン−
Ｏ−又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルキレン基を表し、 ⇒Ｇは、Ｇ1又はＧ1−Ｔ2−Ａ−基 （式中、 ＊Ａは、アリール基を表し、 ＊Ｔ2は、結合又はアルキレン、−Ｏ−アルキレン、ア
ルキレン−Ｏ−若しくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基を表し、 ＊Ｇ1は、−ＮＲ4Ｒ5基（式中、Ｒ4及びＲ5は、独立し
て、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換
されたヘテロアリール若しくは場合により置換されたヘ
テロアリールアルキル基を表す）を表すか、又はＧ
1は、５〜７個の環員を有する下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】（式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子又はＣ
Ｈ若しくはＣＨ2基を表し、Ｒ6は、水素原子又はアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、場合により置換されたアリールカルボニ
ル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキ
ル、場合により置換されたジアリールアルキル、場合に
より置換されたジアリールアルケニル、場合により置換
された（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘ
テロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロア
リールカルボニル若しくは場合により置換されたヘテロ
アリールカルボニルアルキル基を表す）のヘテロシクロ
アルキル基を表す （ここで、 − 用語“アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖を意味し、 − 用語“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有
し、そして１〜３個の２重結合を含む鎖を意味し、 − 用語“アルキレン”は、他に特定しない限り、１〜
６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状の２価の基を意
味し、 − 用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を
含む飽和の環式の基を意味し、 − 用語“アリール”は、フェニル又はナフチル基を意
味し、 − 用語“ヘテロアリール”は、不飽和若しくは部分的
に飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウから選ばれ
た１〜５個のヘテロ原子を含む４〜１１個の環員を有す
る単環式又は２環式の基を意味し、 − 用語“ジアリールアルキル”及び“ジアリールアル
ケニル”は、それぞれ、上記で定義されたとおりの２個
の同一か又は異なるアリール基で置換された、上記で定
義されたとおりのアルキル及びアルケニル基を意味し、 − アリール、アリールアルキル、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルキ
ル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びヘテロ
アリールカルボニルアルキルに関して、用語“置換され
た”は、当該基が、芳香族部分においてハロゲン原子、
アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基
（場合により、１又は２個のアルキル基で置換されてい
る）の１つ以上によって置換されていることを意味する
（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル
基は、オキソ基によって置換されていてもよい）〕の化
合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー、ある
いは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加塩に
関する。
Ｈ若しくはＣＨ2基を表し、Ｒ6は、水素原子又はアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、場合により置換されたアリールカルボニ
ル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキ
ル、場合により置換されたジアリールアルキル、場合に
より置換されたジアリールアルケニル、場合により置換
された（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘ
テロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロア
リールカルボニル若しくは場合により置換されたヘテロ
アリールカルボニルアルキル基を表す）のヘテロシクロ
アルキル基を表す （ここで、 − 用語“アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖を意味し、 − 用語“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有
し、そして１〜３個の２重結合を含む鎖を意味し、 − 用語“アルキレン”は、他に特定しない限り、１〜
６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状の２価の基を意
味し、 − 用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を
含む飽和の環式の基を意味し、 − 用語“アリール”は、フェニル又はナフチル基を意
味し、 − 用語“ヘテロアリール”は、不飽和若しくは部分的
に飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウから選ばれ
た１〜５個のヘテロ原子を含む４〜１１個の環員を有す
る単環式又は２環式の基を意味し、 − 用語“ジアリールアルキル”及び“ジアリールアル
ケニル”は、それぞれ、上記で定義されたとおりの２個
の同一か又は異なるアリール基で置換された、上記で定
義されたとおりのアルキル及びアルケニル基を意味し、 − アリール、アリールアルキル、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルキ
ル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びヘテロ
アリールカルボニルアルキルに関して、用語“置換され
た”は、当該基が、芳香族部分においてハロゲン原子、
アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基
（場合により、１又は２個のアルキル基で置換されてい
る）の１つ以上によって置換されていることを意味する
（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル
基は、オキソ基によって置換されていてもよい）〕の化
合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー、ある
いは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加塩に
関する。
【００１１】薬学的に許容し得る酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、カンファー酸等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、カンファー酸等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１２】薬学的に許容し得る塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【００１３】好ましい本発明の化合物は、ｎが２であ
る。
る。
【００１４】別の好ましい本発明の化合物は、ｍが２で
ある。
ある。
【００１５】本発明の有利な実施態様は、Ｒ3が水素原
子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】別の本発明の有利な実施態様は、Ｒaがヒ
ドロキシ基である式（Ｉ）の化合物に関する。
ドロキシ基である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】式（Ｉ）の化合物においては、Ｇ1は、好
ましくは、下記式
ましくは、下記式
【００１８】
【化１３】
【００１９】のヘテロシクロアルキル基を表す。例え
ば、ピペリジン、ピロール、ピペラジン等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
ば、ピペリジン、ピロール、ピペラジン等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００２０】有利には、Ｇ1基において、Ｒ6は、アルキ
ル（例えばメチル）、アリールカルボニル（例えばベン
ゾイル）、アリールカルボニルアルキル（例えばベンゾ
イルメチル）、ジアリールアルケニル（例えばビスフェ
ニルメチレン）、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル
（例えば（フェニル）（ヒドロキシ）メチル）、アリー
ル（例えばフェニル）及びヘテロアリール、これらの基
のそれぞれは、官能基部分が存在するときはそれらの官
能基部分において、場合により置換されている。有利に
は、その選ばれた置換基は、ハロゲン原子又はアルコキ
シ基である。
ル（例えばメチル）、アリールカルボニル（例えばベン
ゾイル）、アリールカルボニルアルキル（例えばベンゾ
イルメチル）、ジアリールアルケニル（例えばビスフェ
ニルメチレン）、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル
（例えば（フェニル）（ヒドロキシ）メチル）、アリー
ル（例えばフェニル）及びヘテロアリール、これらの基
のそれぞれは、官能基部分が存在するときはそれらの官
能基部分において、場合により置換されている。有利に
は、その選ばれた置換基は、ハロゲン原子又はアルコキ
シ基である。
【００２１】好ましいヘテロアリール基の中では、特に
１，２−ベンゾイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチ
アゾール等が挙げられる。
１，２−ベンゾイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチ
アゾール等が挙げられる。
【００２２】本発明の特に有利な実施態様は、式（Ｉ）
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ２であり、Ｒaは、ヒド
ロキシ基を表し、Ｒ2及びＲ3それぞれは、水素原子を表
し、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、そしてＧ1は、下記式
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ２であり、Ｒaは、ヒド
ロキシ基を表し、Ｒ2及びＲ3それぞれは、水素原子を表
し、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、そしてＧ1は、下記式
【００２３】
【化１４】
【００２４】（式中、Ｙは、窒素原子又は−ＣＨ若しく
はＣＨ2基を表し、Ｒ6は、アルキル、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルケニ
ル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれる）のヘテロシクロアルキ
ル基を表す）の化合物に関する。
はＣＨ2基を表し、Ｒ6は、アルキル、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルケニ
ル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれる）のヘテロシクロアルキ
ル基を表す）の化合物に関する。
【００２５】本発明の好ましい化合物の中では、特に３
−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝−３−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸及び３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸を挙
げることができる。
−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝−３−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸及び３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸を挙
げることができる。
【００２６】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、ここでこの方法は、式（II）：
も関し、ここでこの方法は、式（II）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＴ1は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ′aは、直鎖又は分
岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、そしてＸ1は、
脱離基を表す）の化合物を出発物質として用い − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）について
定義したとおりのＧ1基を表す）を得ることを所望する
ときは、式Ｇ1Ｈの化合物と塩基性媒体中で処置し、式
（Ｉ）の特別な場合である式（Ｉ／ａ）：
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ′aは、直鎖又は分
岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、そしてＸ1は、
脱離基を表す）の化合物を出発物質として用い − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）について
定義したとおりのＧ1基を表す）を得ることを所望する
ときは、式Ｇ1Ｈの化合物と塩基性媒体中で処置し、式
（Ｉ）の特別な場合である式（Ｉ／ａ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｔ1及びＧ1は、式（Ｉ）について定義したとおりであ
る）の化合物を得るか、又は − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）について
定義したとおりのＧ1−Ｔ2−Ａ−基を表す）を得ること
を所望するときは、式ＨＯ−Ｔ2−Ａ−ＧR（式中、Ｔ2
及びＡは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｇ
Rは、基質中に存在する脱離基Ｘ1の求核性置換をもたら
すことができるために選ばれた反応基を表す）の化合物
と塩基性媒体中で処置し、式（IV）：
Ｔ1及びＧ1は、式（Ｉ）について定義したとおりであ
る）の化合物を得るか、又は − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）について
定義したとおりのＧ1−Ｔ2−Ａ−基を表す）を得ること
を所望するときは、式ＨＯ−Ｔ2−Ａ−ＧR（式中、Ｔ2
及びＡは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｇ
Rは、基質中に存在する脱離基Ｘ1の求核性置換をもたら
すことができるために選ばれた反応基を表す）の化合物
と塩基性媒体中で処置し、式（IV）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｔ1、Ａ及びＴ2は、上記で定義したとおりである）の化
合物を得、このヒドロキシ基を脱離基又はハロゲン原子
に変換し、式（Ｖ）：
Ｔ1、Ａ及びＴ2は、上記で定義したとおりである）の化
合物を得、このヒドロキシ基を脱離基又はハロゲン原子
に変換し、式（Ｖ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｔ1、Ａ及びＴ2は、上記で定義したとおりであり、Ｘ2
は、脱離基をあらわす）の化合物を得、式（Ｖ）の化合
物を式（Ｉ）について定義したとおりである式Ｇ1Ｈ、
Ｇ1の化合物と塩基性媒体中で処理し、式（Ｉ）の特別
な場合である式（Ｉ／ｂ）：
Ｔ1、Ａ及びＴ2は、上記で定義したとおりであり、Ｘ2
は、脱離基をあらわす）の化合物を得、式（Ｖ）の化合
物を式（Ｉ）について定義したとおりである式Ｇ1Ｈ、
Ｇ1の化合物と塩基性媒体中で処理し、式（Ｉ）の特別
な場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３５】
【化１９】
【００３６】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｔ1、Ｔ2、Ａ及びＧ1は、上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合
物を分子中に存在する反応基によって酸性又は塩基性媒
体中で、エステル官能基の加水分解に付し、式（Ｉ）の
特別な場合である式（Ｉ／ｃ）：
Ｔ1、Ｔ2、Ａ及びＧ1は、上記で定義したとおりであ
る）の化合物を得、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合
物を分子中に存在する反応基によって酸性又は塩基性媒
体中で、エステル官能基の加水分解に付し、式（Ｉ）の
特別な場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴ
1は、上記で定義したとおりであり、Ｇは、式（Ｉ）で
定義したとおりである）の化合物を得、化合物（Ｉ
ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、そしてこれを： − 必要に応じ、従来の精製技術によって精製すること
ができ、 − 場合により、従来の分離技術によってそれらのステ
レオマーに分離し、 − 所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基との
付加塩に変換する（ここで、合成に必要な異なるエステ
ルに再度変換することができる、カルボキシルエステル
である−ＣＯ−Ｒ′aを対応する酸に加水分解すること
ができることは、上記過程の間のどの時点においても適
切であると考える）ことを特徴とする。
1は、上記で定義したとおりであり、Ｇは、式（Ｉ）で
定義したとおりである）の化合物を得、化合物（Ｉ
ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、そしてこれを： − 必要に応じ、従来の精製技術によって精製すること
ができ、 − 場合により、従来の分離技術によってそれらのステ
レオマーに分離し、 − 所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基との
付加塩に変換する（ここで、合成に必要な異なるエステ
ルに再度変換することができる、カルボキシルエステル
である−ＣＯ−Ｒ′aを対応する酸に加水分解すること
ができることは、上記過程の間のどの時点においても適
切であると考える）ことを特徴とする。
【００３９】本発明は、活性成分として式（Ｉ）の１つ
の化合物を、それ自身としてか又は１種以上の不活性で
無毒の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせ
て含む医薬組成物にも関する。
の化合物を、それ自身としてか又は１種以上の不活性で
無毒の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせ
て含む医薬組成物にも関する。
【００４０】本発明による医薬組成物としては、特に経
口、非経口又は経鼻投与のための、錠剤、糖衣錠、舌下
錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、座剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤等を挙げることができる。
口、非経口又は経鼻投与のための、錠剤、糖衣錠、舌下
錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、座剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤等を挙げることができる。
【００４１】有効投与量は、患者の年齢及び体重、疾病
の種類及び重篤度、並びに経口、経鼻、経直腸又は非経
口であることができる投与経路によっても変動する。一
般に、単位投与量は、２４時間当たり１〜３回の投与の
処置について０．１mg〜５００mgの範囲である。
の種類及び重篤度、並びに経口、経鼻、経直腸又は非経
口であることができる投与経路によっても変動する。一
般に、単位投与量は、２４時間当たり１〜３回の投与の
処置について０．１mg〜５００mgの範囲である。
【００４２】下記の実施例は、本発明を例示するがいか
なる方法にも限定されない。
なる方法にも限定されない。
【００４３】用いた出発物質は、既知の生成物又は既知
の方法によって製造された生成物である。
の方法によって製造された生成物である。
【００４４】
【実施例】調製Ａ：メチル ３−（３−（ブロモメチ
ル）−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕ア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート 工程ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 四酸化オスミウムを２−メチル−２−プロパノールに含
む溶液２．５ｇ（２．５重量％）、次いで過ヨウ素酸ナ
トリウム２０ｇを、メチル ３−（６−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−ビニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノア
ート（EP864561に記載されている）１０ｇ（２３mmol）
をジオキサン１００mL及び水５０mLの混合物に含む溶液
に周囲温度で加えた。周囲温度で１晩攪拌後、この溶液
を濾過し、次いで濾液を濃縮した。この残査をジクロロ
メタンに溶解して得、水で洗浄し、有機相を乾燥し、濃
縮し、次いで溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物（６０／４０）を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィーによって精製し、目的化合物を得た。
ル）−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕ア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート 工程ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 四酸化オスミウムを２−メチル−２−プロパノールに含
む溶液２．５ｇ（２．５重量％）、次いで過ヨウ素酸ナ
トリウム２０ｇを、メチル ３−（６−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−ビニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノア
ート（EP864561に記載されている）１０ｇ（２３mmol）
をジオキサン１００mL及び水５０mLの混合物に含む溶液
に周囲温度で加えた。周囲温度で１晩攪拌後、この溶液
を濾過し、次いで濾液を濃縮した。この残査をジクロロ
メタンに溶解して得、水で洗浄し、有機相を乾燥し、濃
縮し、次いで溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物（６０／４０）を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィーによって精製し、目的化合物を得た。
【００４５】工程ｂ：メチル ３−（６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート ホウ水素化ナトリウム１ｇ（２．６mmol）を、上記工程
に記載された生成物４ｇ（９．２mmol）をメタノール１
００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度
で３０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶
液を添加し、そしてメタノールの大部分を蒸発させた
後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を
乾燥し、濃縮した。溶出液として酢酸エチル／シクロヘ
キサン混合物（５０／５０）を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、目的生成物を得た。 工程ｃ：メチル ３−（３−（ブロモメチル）−６−
｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ノアート トリフェニルホスフィン２．２３ｇ（８．５mmol）、次
いで、ゆっくりと四臭化炭素２．８３ｇ（８．５mmol）
をジクロロメタン２５mLに含む溶液を、上記工程に記載
された生成物３．１０ｇ（７．１mmol）をジクロロメタ
ン５０mLに含む溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で１
時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。溶出液としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物
を得た。
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート ホウ水素化ナトリウム１ｇ（２．６mmol）を、上記工程
に記載された生成物４ｇ（９．２mmol）をメタノール１
００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度
で３０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶
液を添加し、そしてメタノールの大部分を蒸発させた
後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を
乾燥し、濃縮した。溶出液として酢酸エチル／シクロヘ
キサン混合物（５０／５０）を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、目的生成物を得た。 工程ｃ：メチル ３−（３−（ブロモメチル）−６−
｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ノアート トリフェニルホスフィン２．２３ｇ（８．５mmol）、次
いで、ゆっくりと四臭化炭素２．８３ｇ（８．５mmol）
をジクロロメタン２５mLに含む溶液を、上記工程に記載
された生成物３．１０ｇ（７．１mmol）をジクロロメタ
ン５０mLに含む溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で１
時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。溶出液としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物
を得た。
【００４６】調製Ｂ：メチル ３−（３−（３−ブロモ
プロピル）−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパノアート 工程ａ：tert−ブチル ３−（７−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−〔２−（メトキシ
カルボニル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）−２−プロペノアート トリ−ｏ−トリルホスフィン１．２５ｇ（４mmol）、ト
リエチルアミン８．５mL、酢酸パラジウム２３０mg（１
mmol）及び酢酸tert−ブチル９mLを、メチル３−（３−
ブロモ−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート（EP864561に記載されている）１０
ｇ（２０．５mmol）をＤＭＦ２５０mLに含む溶液に加え
た。この反応混合物を１１０℃で８時間攪拌した。次に
溶媒を蒸発させ、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル（８０／２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、目的生成物を得た。
プロピル）−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパノアート 工程ａ：tert−ブチル ３−（７−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−〔２−（メトキシ
カルボニル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）−２−プロペノアート トリ−ｏ−トリルホスフィン１．２５ｇ（４mmol）、ト
リエチルアミン８．５mL、酢酸パラジウム２３０mg（１
mmol）及び酢酸tert−ブチル９mLを、メチル３−（３−
ブロモ−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパノアート（EP864561に記載されている）１０
ｇ（２０．５mmol）をＤＭＦ２５０mLに含む溶液に加え
た。この反応混合物を１１０℃で８時間攪拌した。次に
溶媒を蒸発させ、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル（８０／２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、目的生成物を得た。
【００４７】工程ｂ：メチル ３−（〔３−（２−tert
−ブトキシカルボニル）エチル〕−６−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 塩化コバルト六水和物０．８７ｇ（３．６mmol）、次い
で、ホウ水素化ナトリウム１．１ｇ（２．９mmol）を１
部ずつ、上記工程に記載された生成物７．５ｇ（１４mm
ol）をメタノール１００mLに含む溶液に加えた。この反
応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次に濾過した。溶
媒を蒸発させ、次いで残査を溶出液としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（８０／２０）を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、目的生成物を得た。
−ブトキシカルボニル）エチル〕−６−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 塩化コバルト六水和物０．８７ｇ（３．６mmol）、次い
で、ホウ水素化ナトリウム１．１ｇ（２．９mmol）を１
部ずつ、上記工程に記載された生成物７．５ｇ（１４mm
ol）をメタノール１００mLに含む溶液に加えた。この反
応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次に濾過した。溶
媒を蒸発させ、次いで残査を溶出液としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（８０／２０）を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、目的生成物を得た。
【００４８】工程ｃ：３−（７−｛〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−４−〔２−（メトキシカ
ルボニル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）プロパン酸 上記工程に記載された生成物６．４ｇ（１２mmol）をト
リフルオロ酢酸５０mLに含む溶液を周囲温度で１２時間
攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、次いで残査を酢酸エチ
ルにとった。有機相をブラインで洗浄し、蒸発乾固し
た。溶出液としてジクロロメタン／メタノール混合物
（９８／２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し生成物を得た。
ニル）スルホニル〕アミノ｝−４−〔２−（メトキシカ
ルボニル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）プロパン酸 上記工程に記載された生成物６．４ｇ（１２mmol）をト
リフルオロ酢酸５０mLに含む溶液を周囲温度で１２時間
攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、次いで残査を酢酸エチ
ルにとった。有機相をブラインで洗浄し、蒸発乾固し
た。溶出液としてジクロロメタン／メタノール混合物
（９８／２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し生成物を得た。
【００４９】工程ｄ：メチル ３−（６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）プロパノアート １ＭのＢＨ3／ＴＨＦのＴＨＦ溶液９mLを、上記工程に
記載された生成物２．８ｇ（５．２mmol）をＴＨＦ８０
mLに含む溶液に周囲温度でゆっくりと加えた。反応物を
周囲温度で１晩攪拌後、水１０mLを加えた。溶媒の大部
分を蒸発させ、次いで残査を酢酸エチルにとった。次
に、有機相をブラインで洗浄し、蒸発乾固し、目的生成
物を得た。
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）プロパノアート １ＭのＢＨ3／ＴＨＦのＴＨＦ溶液９mLを、上記工程に
記載された生成物２．８ｇ（５．２mmol）をＴＨＦ８０
mLに含む溶液に周囲温度でゆっくりと加えた。反応物を
周囲温度で１晩攪拌後、水１０mLを加えた。溶媒の大部
分を蒸発させ、次いで残査を酢酸エチルにとった。次
に、有機相をブラインで洗浄し、蒸発乾固し、目的生成
物を得た。
【００５０】工程ｅ：メチル ３−（６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（３−ブロ
モプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパノアート この生成物を、上記工程に記載された化合物を出発物質
として用い調製Ａ、工程ｃに記載の方法によって得た。
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（３−ブロ
モプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパノアート この生成物を、上記工程に記載された化合物を出発物質
として用い調製Ａ、工程ｃに記載の方法によって得た。
【００５１】調製Ｃ：メチル ３−（６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（｛４−
〔２−（トシルオキシ）エチル〕フェノキシ｝メチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パノアート 工程ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−〔４−（２−ヒドロキ
シエチル）フェノキシメチル〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 水素化ナトリウム１６５mg（４．２mmol）（鉱油中に６
０％）、次に調製Ａに記載された生成物１．０５ｇ
（２．１mmol）をＴＨＦ５０mLに含む溶液、及びクラウ
ンエーテルＣ18-6１．１１ｇを、２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エタノール０．５８ｇ（４．２mmol）をＴＨ
Ｆ１００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を還流
で１時間加熱した。ＴＨＦの大部分を蒸発させ、次いで
混合物を加水分解し、１Ｎ塩酸を用いて酸性pHに調整し
た。ジクロロメタンで抽出後、乾燥し、溶出液として酢
酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、目的
化合物を得た。
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（｛４−
〔２−（トシルオキシ）エチル〕フェノキシ｝メチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パノアート 工程ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−〔４−（２−ヒドロキ
シエチル）フェノキシメチル〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 水素化ナトリウム１６５mg（４．２mmol）（鉱油中に６
０％）、次に調製Ａに記載された生成物１．０５ｇ
（２．１mmol）をＴＨＦ５０mLに含む溶液、及びクラウ
ンエーテルＣ18-6１．１１ｇを、２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エタノール０．５８ｇ（４．２mmol）をＴＨ
Ｆ１００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を還流
で１時間加熱した。ＴＨＦの大部分を蒸発させ、次いで
混合物を加水分解し、１Ｎ塩酸を用いて酸性pHに調整し
た。ジクロロメタンで抽出後、乾燥し、溶出液として酢
酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、目的
化合物を得た。
【００５２】工程ｂ：メチル ３−（６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（｛４−
〔２−（トシルオキシ）エチル〕フェノキシ｝メチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パノアート 塩化トシル１ｇ（５．４mmol）、次にピリジン０．５mL
を、上記工程で得られた生成物０．７５ｇ（１．３５mm
ol）をジクロロメタン５０mLに含む溶液に加えた。周囲
温度で１晩攪拌後、この混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾
燥した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物（６０／４０）を溶出液として
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
目的化合物を得た。
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（｛４−
〔２−（トシルオキシ）エチル〕フェノキシ｝メチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パノアート 塩化トシル１ｇ（５．４mmol）、次にピリジン０．５mL
を、上記工程で得られた生成物０．７５ｇ（１．３５mm
ol）をジクロロメタン５０mLに含む溶液に加えた。周囲
温度で１晩攪拌後、この混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾
燥した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物（６０／４０）を溶出液として
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
目的化合物を得た。
【００５３】調製Ｄ：（２，３−ジメトキシ）（４−ピ
ペリジニル）メタノール 工程ａ：１−ベンジル−４−ピペリジニルカルボキサミ
ド イソニペコトアミド２０ｇ（１５６mmol）、炭酸カリウ
ム３２．４ｇ（２３４mmol）、ヨウ化カリウム２ｇ（１
２mmol）及びベンジルブロミド１８．６mL（１５６mmo
l）をアセトニトリル４００mLに含む混合物を灌流で５
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで残査をジクロロ
メタン／水混合物にとった。デカントした後、ジクロロ
メタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
ペリジニル）メタノール 工程ａ：１−ベンジル−４−ピペリジニルカルボキサミ
ド イソニペコトアミド２０ｇ（１５６mmol）、炭酸カリウ
ム３２．４ｇ（２３４mmol）、ヨウ化カリウム２ｇ（１
２mmol）及びベンジルブロミド１８．６mL（１５６mmo
l）をアセトニトリル４００mLに含む混合物を灌流で５
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで残査をジクロロ
メタン／水混合物にとった。デカントした後、ジクロロ
メタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
【００５４】工程ｂ：１−ベンジル−４−ピペリジルカ
ルボニトリル 上記工程に記載された生成物２６ｇ（１１９mmol）をオ
キシ塩化リン８３mL（８９０mmol）及び塩化ナトリウム
１７ｇ（２９０mmol）の混合物に１部ずつ加えた。この
混合物を灌流で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を
濃縮水酸化アンモニウム溶液７５mLに注ぎ込んだ。ジク
ロロメタンで抽出後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
ルボニトリル 上記工程に記載された生成物２６ｇ（１１９mmol）をオ
キシ塩化リン８３mL（８９０mmol）及び塩化ナトリウム
１７ｇ（２９０mmol）の混合物に１部ずつ加えた。この
混合物を灌流で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を
濃縮水酸化アンモニウム溶液７５mLに注ぎ込んだ。ジク
ロロメタンで抽出後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
【００５５】工程ｃ：１−ベンジル−４−ピペリジルカ
ルバルデヒド １Ｍのジイソブチルアルミニウム水素化物のヘキサン溶
液１２０mLを、上記工程に記載された生成物２２ｇをＴ
ＨＦ５００mLに含む溶液に０℃で加えた。この混合物を
周囲温度で２時間攪拌した。１０％塩酸溶液で加水分解
後、この混合物を濃縮水性水酸化ナトリウム溶液で中和
した。ジエチルエーテルで抽出後、乾燥し、次いで蒸発
によって溶媒を除去し、シクロヘキサン／酢酸エチル混
合物（５０／５０）を溶出液として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た。
ルバルデヒド １Ｍのジイソブチルアルミニウム水素化物のヘキサン溶
液１２０mLを、上記工程に記載された生成物２２ｇをＴ
ＨＦ５００mLに含む溶液に０℃で加えた。この混合物を
周囲温度で２時間攪拌した。１０％塩酸溶液で加水分解
後、この混合物を濃縮水性水酸化ナトリウム溶液で中和
した。ジエチルエーテルで抽出後、乾燥し、次いで蒸発
によって溶媒を除去し、シクロヘキサン／酢酸エチル混
合物（５０／５０）を溶出液として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た。
【００５６】工程ｄ：（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール １．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３２．５
mLをベラトロール７．０７ｇ（５１mmol）をＴＨＦ１５
０mLに含む溶液に０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、
この反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで上記工程に
記載された生成物８．６ｇ（４２mmol）をＴＨＦ２００
mLに含む溶液を加えた。−７８℃で１時間攪拌を続け
た。周囲温度に戻った後、この混合物を水で加水分解
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。溶出液と
して酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
で精製後、目的生成物を得た。
ル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール １．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３２．５
mLをベラトロール７．０７ｇ（５１mmol）をＴＨＦ１５
０mLに含む溶液に０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、
この反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで上記工程に
記載された生成物８．６ｇ（４２mmol）をＴＨＦ２００
mLに含む溶液を加えた。−７８℃で１時間攪拌を続け
た。周囲温度に戻った後、この混合物を水で加水分解
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。溶出液と
して酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
で精製後、目的生成物を得た。
【００５７】工程ｅ：（２，３−ジメトキシフェニル）
（４−ピペリジル）メタノール 上記工程に記載された生成物７．５ｇ（２２mmol）、パ
ラジウム−炭（１０％）及びギ酸アンモニウム５．５ｇ
（８７mmol）をメタノール１５０mL及び水３０mLに含む
混合物を灌流で１時間加熱した。周囲温度に戻った後、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残査をジクロロメタンにと
り、pHが１０になるまで２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
た。ジクロロメタンで抽出後、乾燥し、蒸発によって溶
媒を除去し、目的生成物を得た。
（４−ピペリジル）メタノール 上記工程に記載された生成物７．５ｇ（２２mmol）、パ
ラジウム−炭（１０％）及びギ酸アンモニウム５．５ｇ
（８７mmol）をメタノール１５０mL及び水３０mLに含む
混合物を灌流で１時間加熱した。周囲温度に戻った後、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残査をジクロロメタンにと
り、pHが１０になるまで２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
た。ジクロロメタンで抽出後、乾燥し、蒸発によって溶
媒を除去し、目的生成物を得た。
【００５８】調製Ｅ：２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェノール 工程ａ：エチル ４−（２−ヒドロキシフェニル）−１
−ピペラジニルカルボキシラート エチルクロロホルマート１５mL（１５６mmol）を２−
（１−ピペラジニル）フェノール１８ｇ（１００mmol）
をジクロロメタン２５０mLに含む溶液に加えた。周囲温
度で１時間攪拌後、この混合物を加水分解し、次にジク
ロロメタンで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸溶液で洗浄
し、乾燥した。濃縮に続いて、得られた残査をエーテル
から再結晶させ、目的生成物を得た。
ニル）フェノール 工程ａ：エチル ４−（２−ヒドロキシフェニル）−１
−ピペラジニルカルボキシラート エチルクロロホルマート１５mL（１５６mmol）を２−
（１−ピペラジニル）フェノール１８ｇ（１００mmol）
をジクロロメタン２５０mLに含む溶液に加えた。周囲温
度で１時間攪拌後、この混合物を加水分解し、次にジク
ロロメタンで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸溶液で洗浄
し、乾燥した。濃縮に続いて、得られた残査をエーテル
から再結晶させ、目的生成物を得た。
【００５９】工程ｂ：エチル ４−〔２−（トシルオキ
シ）フェニル〕−１−ピペラジニルカルボキシラート 塩化パラ−トルエンスルホニル２５ｇ（１３０mmol）及
びトリエチルアミン２０mLを、上記工程に記載された生
成物２３ｇ（９１mmol）をジクロロメタン１００mLに含
む溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で７２時間攪拌
後、溶媒を蒸発させた。溶出液として酢酸エチル／シク
ロヘキサン混合物（３０／７０）を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、目的生成物を得た。
シ）フェニル〕−１−ピペラジニルカルボキシラート 塩化パラ−トルエンスルホニル２５ｇ（１３０mmol）及
びトリエチルアミン２０mLを、上記工程に記載された生
成物２３ｇ（９１mmol）をジクロロメタン１００mLに含
む溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で７２時間攪拌
後、溶媒を蒸発させた。溶出液として酢酸エチル／シク
ロヘキサン混合物（３０／７０）を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、目的生成物を得た。
【００６０】工程ｃ：〔２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）フェノール〕４−トルエンスルホナート 水素化リチウムアルミニウム３ｇ（７９mmol）を上記工
程に記載された生成物２３．２ｇ（５７mmol）をＴＨＦ
１００mLに含む溶液に０℃で加えた。この混合物を周囲
温度で２時間攪拌し、次に加水分解した。濃縮及びジク
ロロメタンで抽出後、有機層を乾燥し、次いで濃縮し、
目的生成物を得た。
ジニル）フェノール〕４−トルエンスルホナート 水素化リチウムアルミニウム３ｇ（７９mmol）を上記工
程に記載された生成物２３．２ｇ（５７mmol）をＴＨＦ
１００mLに含む溶液に０℃で加えた。この混合物を周囲
温度で２時間攪拌し、次に加水分解した。濃縮及びジク
ロロメタンで抽出後、有機層を乾燥し、次いで濃縮し、
目的生成物を得た。
【００６１】工程ｄ：２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェノール 上記工程に記載された生成物１８ｇ（５２mmol）及び水
酸化カリウム４４ｇ（７８５mmol）をエタノール４００
mLに含む混合物を還流下２時間加熱した周囲温度に戻っ
た後、１Ｎ塩酸を用いてpHを７に調整した。濃縮に続い
て、混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を
乾燥し、濃縮し、目的生成物を得た。
ニル）フェノール 上記工程に記載された生成物１８ｇ（５２mmol）及び水
酸化カリウム４４ｇ（７８５mmol）をエタノール４００
mLに含む混合物を還流下２時間加熱した周囲温度に戻っ
た後、１Ｎ塩酸を用いてpHを７に調整した。濃縮に続い
て、混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を
乾燥し、濃縮し、目的生成物を得た。
【００６２】調製Ｆ：４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェノール この生成物を、工程ａの２−（１−ピペラジニル）フェ
ノールを４−（１−ピペラジニル）フェノールに替え
て、調製Ｅに記載された方法によって得た。
ニル）フェノール この生成物を、工程ａの２−（１−ピペラジニル）フェ
ノールを４−（１−ピペラジニル）フェノールに替え
て、調製Ｅに記載された方法によって得た。
【００６３】実施例１：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パン酸 段階ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ノアート ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジントシラート
６．５ｇ（１７．３mmol）及び炭酸カリウム２．４ｇ
（１７．３mmol）を、メチル ３−〔６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−
｛〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕
プロパノアート（EP864561に記載されている）をＤＭＦ
１００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を還流で
１時間加熱し、次に濃縮した。残査をジクロロメタンに
とり、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し、次いで濃
縮し、次に溶出液としてジクロロメタン／メタノール／
アンモニア混合物（９８／２／０．２）を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た。 段階ｂ：３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 上記工程に記載された生成物２．２ｇ（３．５mmol）の
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．５mLの存在下で、
灌流で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、次い
で濾液を濃縮した。水１００mLを加え、次いで酢酸を用
いてpHを５に調整した。次に生成した沈殿を濾別し次い
でジクロロメタンから再結晶させ、表題化合物を得た。 融点：２１０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６２．８９ ５．８７ ４．４６ ４．８２
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パン酸 段階ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ノアート ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジントシラート
６．５ｇ（１７．３mmol）及び炭酸カリウム２．４ｇ
（１７．３mmol）を、メチル ３−〔６−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−
｛〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕
プロパノアート（EP864561に記載されている）をＤＭＦ
１００mLに含む溶液に加えた。この反応混合物を還流で
１時間加熱し、次に濃縮した。残査をジクロロメタンに
とり、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し、次いで濃
縮し、次に溶出液としてジクロロメタン／メタノール／
アンモニア混合物（９８／２／０．２）を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た。 段階ｂ：３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 上記工程に記載された生成物２．２ｇ（３．５mmol）の
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．５mLの存在下で、
灌流で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、次い
で濾液を濃縮した。水１００mLを加え、次いで酢酸を用
いてpHを５に調整した。次に生成した沈殿を濾別し次い
でジクロロメタンから再結晶させ、表題化合物を得た。 融点：２１０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６２．８９ ５．８７ ４．４６ ４．８２
【００６４】実施例２：３−〔６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛４−
〔（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル｝エチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパン酸 目的生成物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを調製Ｄに記載された化合物
に替えて、実施例１に記載された方法によって得た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６３ ６．４６ ４．１７ ４．７８ 実測値 ６２．１３ ７．００ ４．１７ ４．６４
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛４−
〔（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル｝エチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパン酸 目的生成物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを調製Ｄに記載された化合物
に替えて、実施例１に記載された方法によって得た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６３ ６．４６ ４．１７ ４．７８ 実測値 ６２．１３ ７．００ ４．１７ ４．６４
【００６５】実施例３： ３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的生成物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イルベンゾ〔ｄ〕イソキサゾールに替えて、
実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１２５℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．９２ ５．５１ ６．５６ ５．０１ 実測値 ６１．３３ ５．４５ ６．３６ ４．９１
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的生成物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イルベンゾ〔ｄ〕イソキサゾールに替えて、
実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１２５℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．９２ ５．５１ ６．５６ ５．０１ 実測値 ６１．３３ ５．４５ ６．３６ ４．９１
【００６６】実施例４：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イルベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール塩酸塩に替
えて、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：２３２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．４０ ５．３８ ６．４０ ９．７７ 実測値 ６０．１７ ５．３６ ６．３９ ９．５０
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イルベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール塩酸塩に替
えて、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：２３２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．４０ ５．３８ ６．４０ ９．７７ 実測値 ６０．１７ ５．３６ ６．３９ ９．５０
【００６７】実施例５：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを３−ピペラジン−１−イル
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール塩酸塩に替えて、実施例１
に記載された方法によって得た。
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを３−ピペラジン−１−イル
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール塩酸塩に替えて、実施例１
に記載された方法によって得た。
【００６８】実施例６：３−（３−（２−｛４−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジニ
ル｝エチル−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートをビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレンピペリジンに替えて、実施例１に記載され
た方法によって得た。 融点：２４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６６．４２ ５．５７ ３．９７ ４．５５ 実測値 ６６．２７ ５．５２ ４．０５ ４．３２
（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジニ
ル｝エチル−６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートをビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレンピペリジンに替えて、実施例１に記載され
た方法によって得た。 融点：２４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６６．４２ ５．５７ ３．９７ ４．５５ 実測値 ６６．２７ ５．５２ ４．０５ ４．３２
【００６９】実施例７：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛３−〔２
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−１
−ピロリジニル｝エチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（３−ピロリジニル）エタノン塩酸塩に替え
て、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６３．７９ ５．７９ ４．５２ ４．９９
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛３−〔２
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−１
−ピロリジニル｝エチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（３−ピロリジニル）エタノン塩酸塩に替え
て、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６３．７９ ５．７９ ４．５２ ４．９９
【００７０】実施例８：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−２−｛２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パン酸 目的化合物を、３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアートをメ
チル ３−〔６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−２−（２−｛〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアート（EP864561に
記載されている）に替えて、実施例１に記載された方法
によって得た。 融点：２２３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６３．１４ ５．８０ ４．５６ ５．１７
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−２−｛２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロ
パン酸 目的化合物を、３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアートをメ
チル ３−〔６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ル〕アミノ｝−２−（２−｛〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアート（EP864561に
記載されている）に替えて、実施例１に記載された方法
によって得た。 融点：２２３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．２０ ５．７９ ４．４７ ５．１１ 実測値 ６３．１４ ５．８０ ４．５６ ５．１７
【００７１】実施例９：３−（６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 目的化合物を、３−〔６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアートを調
製Ａに記載された生成物に替えて、実施例１に記載され
た方法によって得た。 融点：１４７℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６９ ５．５９ ４．５９ ５．２３ 実測値 ６２．９９ ５．４９ ４．４８ ５．１７
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 目的化合物を、３−〔６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノアートを調
製Ａに記載された生成物に替えて、実施例１に記載され
た方法によって得た。 融点：１４７℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６９ ５．５９ ４．５９ ５．２３ 実測値 ６２．９９ ５．４９ ４．４８ ５．１７
【００７２】実施例１０：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸 目的化合物を、メチル３−〔６−｛〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｂに記載された生成物に替えて、実施例１に
記載された方法によって得た。 融点：１１８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．６９ ５．９７ ４．３７ ５．００ 実測値 ６３．５５ ６．０２ ４．３７ ４．９８
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸 目的化合物を、メチル３−〔６−｛〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｂに記載された生成物に替えて、実施例１に
記載された方法によって得た。 融点：１１８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．６９ ５．９７ ４．３７ ５．００ 実測値 ６３．５５ ６．０２ ４．３７ ４．９８
【００７３】実施例１１：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸 目的化合物を、メチル ３−〔６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−
メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｂに記載された生成物に、また４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジントリラートを（４−フル
オロフェニル）ピペラジンに替えて、実施例１に記載さ
れた方法によって得た。
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）プロパン酸 目的化合物を、メチル ３−〔６−｛〔（４−クロロフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−
メチルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｂに記載された生成物に、また４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジントリラートを（４−フル
オロフェニル）ピペラジンに替えて、実施例１に記載さ
れた方法によって得た。
【００７４】実施例１２：３−｛６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−〔（４−｛２−
〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル｝フェノキシ）メチル〕−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル｝プロパン酸 目的化合物を、メチル３−〔６−｛〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｃに記載された生成物に替えて、実施例１に
記載された方法によって得た。 融点：１９６℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．５２ ５．７７ ３．８２ ４．３７ 実測値 ６４．８９ ６．２９ ３．８４ ４．３４
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−〔（４−｛２−
〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル｝フェノキシ）メチル〕−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフチル｝プロパン酸 目的化合物を、メチル３−〔６−｛〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−３−（２−｛〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕オキシ｝エチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル〕プロパノア
ートを調製Ｃに記載された生成物に替えて、実施例１に
記載された方法によって得た。 融点：１９６℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．５２ ５．７７ ３．８２ ４．３７ 実測値 ６４．８９ ６．２９ ３．８４ ４．３４
【００７５】実施例１３：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 段階ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 調製Ａに記載された生成物１．３０ｇ（２．６mmol）、
調製Ｅに記載された生成物０．５ｇ（２．６mmol）、水
酸化ナトリウム２００mg（５．２mmol）及びクラウンエ
ーテルＣ18-6６７０mgの混合物を灌流で２時間加熱し
た。混合物を冷却した後、酢酸２mLを加え、次いで反応
混合物を濃縮した。残査をジクロロメタンにとり、次い
で水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで溶出
液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合
物（９５／５／０．５）を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、目的化合物を得た。 段階ｂ：３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、上記工程に記載された化合物を出発物質
として用いて、実施例１に記載された方法によって得
た。 融点：１２２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．２５ ６．０７ ７．０２ ５．３６ 実測値 ６１．５２ ６．０９ ６．８４ ５．２２
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 段階ａ：メチル ３−（６−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパノアート 調製Ａに記載された生成物１．３０ｇ（２．６mmol）、
調製Ｅに記載された生成物０．５ｇ（２．６mmol）、水
酸化ナトリウム２００mg（５．２mmol）及びクラウンエ
ーテルＣ18-6６７０mgの混合物を灌流で２時間加熱し
た。混合物を冷却した後、酢酸２mLを加え、次いで反応
混合物を濃縮した。残査をジクロロメタンにとり、次い
で水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで溶出
液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合
物（９５／５／０．５）を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、目的化合物を得た。 段階ｂ：３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、上記工程に記載された化合物を出発物質
として用いて、実施例１に記載された方法によって得
た。 融点：１２２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．２５ ６．０７ ７．０２ ５．３６ 実測値 ６１．５２ ６．０９ ６．８４ ５．２２
【００７６】実施例１４：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 目的化合物を、工程ａにおいて、調製Ｅに記載された生
成物を調製Ｆに記載された生成物に替えて、実施例１３
に記載された方法によって得た。 融点：１４８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．２５ ６．０７ ７．０２ ５．３６ 実測値 ６１．９４ ６．３６ ６．６６ ５．１１
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパ
ン酸 目的化合物を、工程ａにおいて、調製Ｅに記載された生
成物を調製Ｆに記載された生成物に替えて、実施例１３
に記載された方法によって得た。 融点：１４８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．２５ ６．０７ ７．０２ ５．３６ 実測値 ６１．９４ ６．３６ ６．６６ ５．１１
【００７７】実施例１５：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−イル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペラジントシラートを４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペラジン塩酸塩に替え
て、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．３２ ５．５４ ４．２８ ９．７９ 実測値 ６２．０１ ５．３６ ４．２８ ９．８０
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−イル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペラジントシラートを４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペラジン塩酸塩に替え
て、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．３２ ５．５４ ４．２８ ９．７９ 実測値 ６２．０１ ５．３６ ４．２８ ９．８０
【００７８】実施例１６：３−（６−｛〔（４−クロロ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イル−１Ｈ−インダゾールジヒドロクロリド
に替えて、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．０１ ５．６８ ８．７７ ５．０２ 実測値 ６１．９８ ５．７４ ８．７０ ４．８３
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）プロパン酸 目的化合物を、工程ａの４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジントシラートを６−フルオロ−３−ピペリ
ジン−４−イル−１Ｈ−インダゾールジヒドロクロリド
に替えて、実施例１に記載された方法によって得た。 融点：１４２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．０１ ５．６８ ８．７７ ５．０２ 実測値 ６１．９８ ５．７４ ８．７０ ４．８３
【００７９】薬理試験
実施例Ａ：ヒトにおける血小板凝集
静脈血を、実験前の少なくとも１４日間アスピリンを飲
まなかったヒトボランティアから入手した。血液を、ク
エン酸ナトリウム（０．１０９M）で処理して採取した
（血液９容量についてクエン酸１容量）。血小板豊富血
漿（ＰＲＰ）を２００ｇで１０分間の遠心分離（２０
℃）によって得た。血小板数は、平均で２５００００Ｐ
Ｌ／mm3であった。ＰＲＰを試験まで室温で保管し、２
時間以内に使用した。ＴＸＡ2アゴニストＵ４６６１９
を１μMの濃度で、５−ヒドロキシトリプタミンを１０
μMの濃度（０．３μMアデノシン２リン酸及び１μMア
ドレナリンの存在下）で用いた。
まなかったヒトボランティアから入手した。血液を、ク
エン酸ナトリウム（０．１０９M）で処理して採取した
（血液９容量についてクエン酸１容量）。血小板豊富血
漿（ＰＲＰ）を２００ｇで１０分間の遠心分離（２０
℃）によって得た。血小板数は、平均で２５００００Ｐ
Ｌ／mm3であった。ＰＲＰを試験まで室温で保管し、２
時間以内に使用した。ＴＸＡ2アゴニストＵ４６６１９
を１μMの濃度で、５−ヒドロキシトリプタミンを１０
μMの濃度（０．３μMアデノシン２リン酸及び１μMア
ドレナリンの存在下）で用いた。
【００８０】本発明の化合物は、ＴＸＡ2アゴニスト、
同じく５−ヒドロキシトリプタミンによって誘導された
血小板凝集を阻害した。実施例の方法では、実施例４の
化合物のＩＣ50値は、２種の標的についてそれぞれ１７
０nM及び２３０nMであった。この値は、本発明の化合物
がＴＸＡ2及びセロトニンの２種の活性化経路において
平均した態様で強力な血小板抗凝集剤であることを示し
た。
同じく５−ヒドロキシトリプタミンによって誘導された
血小板凝集を阻害した。実施例の方法では、実施例４の
化合物のＩＣ50値は、２種の標的についてそれぞれ１７
０nM及び２３０nMであった。この値は、本発明の化合物
がＴＸＡ2及びセロトニンの２種の活性化経路において
平均した態様で強力な血小板抗凝集剤であることを示し
た。
【００８１】医薬組成物
活性成分５mgを含む各１０００錠の製造のための処方
実施例４の化合物 ５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495
Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08
9/10 9/10
11/06 11/06
11/08 11/08
25/06 25/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
１１４ １１４
Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08
211/22 211/22
295/08 295/08 Ａ
295/18 295/18 Ａ
401/04 401/04
409/04 409/04
413/04 413/04
417/04 417/04
(72)発明者 トニー・ヴェルボラン
フランス国、エフ−78540 ヴェルヌー
ユ、リュ・アリスティド・ブリアン 60
ビス
(72)発明者 セルジュ・シモネ
フランス国、エフ−78700 コンフラ
ン・サン・トノラン、リュ・デジレ・ク
レマン 43
(72)発明者 ジャン−ジャック・デスコンブ
フランス国、エフ−92500 リュイル・
マルメゾン、リュ・シャトーブリアン
45
(56)参考文献 特開 平10−251217（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−188155（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 211/22,211/23
C07D 295/08,295/18
C07D 401/04
C07D 409/04
C07D 413/04
C07D 417/04
C07D 207/08
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ⇒ｎは、１〜３の整数であり、 ⇒ｍは、０〜６の整数であり、 ⇒Ｒaは、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルキ
ルオキシ基を表し、 ⇒Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、ヒドロキシ基又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）ペルハロアルキル基を表し、 ⇒Ｒ3は、水素原子又はアルキル、アリールアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、若しくはシクロア
ルキル基を表し、 ⇒Ｔ1は、アルキレン、Ｏ−アルキレン、アルキレン−
Ｏ−又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルキレン基を表し、 ⇒Ｇは、Ｇ1−又はＧ1−Ｔ2−Ａ−基 （式中、 ＊Ａは、アリール基を表し、 ＊Ｔ2は、結合又はアルキレン、−Ｏ−アルキレン、ア
ルキレン−Ｏ−若しくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−Ｏ−
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基を表し、 ＊Ｇ1は、−ＮＲ4Ｒ5基（式中、Ｒ4及びＲ5は、独立し
て、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換
されたヘテロアリール、若しくは場合により置換された
ヘテロアリールアルキル基を表す）を表すか、又はＧ1
は、５〜７個の環員を有する下記式： 【化２】 （式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子又はＣＨ若しくはＣ
Ｈ2基を表し、そして、Ｒ6は、水素原子又はアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアリールア
ルキル、場合により置換されたアリールカルボニル、場
合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合
により置換されたジアリールアルキル、場合により置換
されたジアリールアルケニル、場合により置換された
（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、場合により置換
されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロア
リールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール
カルボニル若しくは場合により置換されたヘテロアリー
ルカルボニルアルキル基を表す）のヘテロシクロアルキ
ル基を表す（ここで、 − 用語“アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖を意味し、 − 用語“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有
し、そして１〜３個の二重結合を含む鎖を意味し、 − 用語“アルキレン”は、他に特定しない限り、１〜
６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状の二価の基を意
味し、 − 用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を
含む飽和の環式の基を意味し、 − 用語“アリール”は、フェニル又はナフチル基を意
味し、 − 用語“ヘテロアリール”は、不飽和若しくは部分的
に飽和であり、そして窒素、酸素及び硫黄から選ばれた
１〜５個のヘテロ原子を含む４〜１１個の環員を有する
単環式又は二環式の基を意味し、 − 用語“ジアリールアルキル”及び“ジアリールアル
ケニル”は、それぞれ、上記で定義されたとおりの２個
の同一か又は異なるアリール基で置換された、上記で定
義されたとおりのアルキル及びアルケニル基を意味し、 − アリール、アリールアルキル、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルキ
ル、ジアリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル（ここで、ヘテロアリール及びヘテロア
リールアルキル基は、オキソ基によって置換されていて
もよい）、ヘテロアリールカルボニル及びヘテロアリー
ルカルボニルアルキルに関して、用語“置換された”
は、当該基が、芳香族部分においてハロゲン原子、アル
キル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基（場合に
より、１又は２個のアルキル基で置換されている）の１
つ以上によって置換されていることを意味する）〕の化
合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー、ある
いは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加塩。 - 【請求項２】 ｎが２である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー、
あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加
塩。 - 【請求項３】 ｍが２である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー、
あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加
塩。 - 【請求項４】 Ｒ3が水素原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレ
オマー、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれ
らの付加塩。 - 【請求項５】 Ｒaがヒドロキシ基を表す、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアス
テレオマー、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基と
それらの付加塩。 - 【請求項６】 Ｇ1が下記式： 【化３】 のヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ
マー、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とそれら
の付加塩。 - 【請求項７】 ｎ及びｍがそれぞれ２であり、Ｒaがヒ
ドロキシ基を表し、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素原子を表
し、Ｒ1がハロゲン原子を表し、そしてＧ1が下記式 【化４】 （式中、Ｙは、窒素原子又は−ＣＨ若しくはＣＨ2基を
表し、そしてＲ6は、アルキル、アリールカルボニル、
アリールカルボニルアルキル、ジアリールアルケニル、
（アリール）−（ヒドロキシ）アルキル、アリール及び
ヘテロアリールから選ばれる）のヘテロシクロアルキル
基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナ
ンチオマー又はジアステレオイソマー、あるいは薬学的
に許容し得る酸又は塩基とそれらの付加塩。 - 【請求項８】 ３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル｝−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）プロパン酸である、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 ３−（６−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−３−｛〔２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェノキシ〕メチル｝−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）プロパン酸である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（II）： 【化５】 （式中、ｎ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴ1は、式（Ｉ）で
定義したとおりであり、Ｒ′aは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、そしてＸ1は、脱離基を表
す）の化合物を出発物質として用い、 − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）で定義し
たとおりのＧ1基を表す）を得ることを所望するとき
は、式（II）の化合物を、塩基性媒体中で、式Ｇ1Ｈの
化合物と処理し、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である
式（Ｉ／ａ）： 【化６】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ1及びＧ
1は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得
るか、又は − 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、式（Ｉ）で定義し
たとおりのＧ1−Ｔ2−Ａ−基を表す）を得ることを所望
するときは、式（II）の化合物を、塩基性媒体中で、式
ＨＯ−Ｔ2−Ａ−ＧR（式中、Ｔ2及びＡは、式（Ｉ）で
定義したとおりであり、そしてＧRは、基質中に存在す
る脱離基Ｘ1の求核性置換をもたらすことができるため
に選ばれた反応基を表す）の化合物と処理し、式（I
V）： 【化７】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ1、Ａ及び
Ｔ2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得、 このヒドロキシ基を脱離基又はハロゲン原子に変換し、
式（Ｖ）： 【化８】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ1、Ａ及び
Ｔ2は、上記で定義したとおりであり、そしてＸ2は、脱
離基を表す）の化合物を得、 式（Ｖ）の化合物を、塩基性媒体中で、式Ｇ1Ｈ（Ｇ
1は、式（I）で定義したとおりである）の化合物と処理
し、式（Ｉ）の特別な場合である式（Ｉ／ｂ）： 【化９】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ′a、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ1、Ｔ2、Ａ
及びＧ1は、上記で定義したとおりである）の化合物を
得、 式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、酸性又は塩基
性媒体中で、分子中に存在する反応基によってエステル
官能基の加水分解に付して、式（Ｉ）の特別な場合であ
る式（Ｉ／ｃ）： 【化１０】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴ1は、上記で定義
したとおりであり、そしてＧは、式（Ｉ）で定義したと
おりである）の化合物を得ることができ、 化合物（Ｉａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）は、式
（Ｉ）の化合物の全体を構成し、そしてこれを、 − 必要に応じ、精製することができ、 − 場合により、その立体異性体に分離し、 − 所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基との
付加塩に変換する（ここで、上記過程の間中の適切であ
ると考えられるあらゆる時点において、カルボキシルエ
ステル官能基である−ＣＯ−Ｒ′aは、加水分解して対
応する酸とし、これを合成に必要とされる異なるエステ
ルに再度変換することができる）ことを特徴とする方
法。 - 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化
合物を活性成分として、１種以上の不活性で無毒の薬学
的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬
組成物。 - 【請求項１２】 ＴＸＡ2レセプターアンタゴニスト及
び５−ＨＴ2レセプターアンタゴニストである、請求項
１１記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 アテローム血栓性心血管障害、心筋梗
塞、狭心症、脳卒中、レイノー病、並びに喘息、気管支
痙攣、片頭痛の処置に有用な医薬の製造のた めの請求項
１〜９のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含
む、請求項１１記載の医薬組成物。
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2002
- 2002-03-14 US US10/097,764 patent/US6545037B2/en not_active Expired - Fee Related
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