KR100517387B1 - 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 - Google Patents

벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
▶ n은 1 내지 3이고, m은 0 내지 6이고,
▶ Ra는 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시기를 나타내고,
▶ R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 퍼할로알킬을 나타내고,
▶ R3는 수소 또는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 시클로알킬을 나타내고,
▶ T1은 알킬렌, O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C1-C 3)-알킬렌기를 나타내고,
▶ G는 G1- 또는 G1-T2-A-기를 나타내고, 여기에서
* A는 아릴기를 나타내고,
* T2는 결합 또는 알킬렌, -O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C 1-C3)-알킬렌기를 나타내고,
* G1은 -NR4R5기를 나타내거나, G1은 5 내지 7 고리 구성원을 갖는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타내고, 여기에서, Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH 기를 나타내고, R4, R5 및 R6는 상세한 설명에 정의되는 바와 같다.

Description

벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW BENZENESULPHONAMIDE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
벤젠술폰아미드 쇄를 갖는 화합물은 이들의 NO 생성 특성 및 트롬복산 A2(TXA2) 수용체 길항제 특성과 관련하여 EP 864 561에서, 단지 이들의 TXA2 수용체 길항제 특성과 관련하여 EP 648 741에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 TXA2 수용체 길항제 특성 및 5HT2 세로토닌성 수용체 길항제 특성을 부여하는 신규한 구조를 갖는다.
혈소판 응집 및 혈관 경련은 아테롬혈전성 심혈관 질환의 병인 및 발병에 필수적인 역할을 한다. 아라키돈산 대사물인 TXA2 및 신경전달물질인 세로토닌(5HT)은 둘다 강력한 혈관수축제이고, 혈소판 활성화를 유도하거나 강화시키므로써 이들의 응집을 초래한다. TXA2의 혈관수축과 사전 응집 작용은 TP 수용체라고 불리우는 막 수용체의 중개를 통해 이루어지고[참조: Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p. 503], 세로토닌의 상기 작용은 5HT1 또는 5HT2 수용체의 중개에 의해 달성된다[참조: T.I.P.S., 1991, 121, P. 223]. TXA2의 생성 및/또는 활성화를 차단하는 제(agents)의 발견을 목적으로 하는 연구는 선택적 TP 수용체 길항제, TXA2-합성효소 억제제 또는 이러한 두 특성을 모두 나타내는 혼합된 제의 개발로 이어졌다[참조: Medicinal Research Reviews, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158]. TXA2와 같이, 세로토닌은 혈소판과 혈관 수축을 자극하므로써 작용하고, 이의 활성은 아테롬혈전성 질환에서 증가하는 것으로 밝혀졌다.
트롬복산을 활성화시키는 과정과 세로토닌을 활성화시키는 과정에 대항하는 화합물의 개념은 임상학자에게는 매우 유용하다. 이러한 생성물은 혈소판의 활성화 및 혈관경련 둘 모두에 대해 보다 완벽한 보호작용을 제공하는 이점을 갖는다. 따라서, 이러한 생성물을 TXA2 및 5-HT의 증가된 활성과 관련된 병의 치료, 특히 아테롬혈전성 심혈관 질환, 예컨대 심근경색증, 협심증, 뇌졸중, 레이노병, 및 천식 및 기관지경련 뿐만 아니라 편두통 및 정맥 질환의 치료에 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
▶ n은 1 내지 3의 정수이고,
▶ m은 0 내지 6의 정수이고,
▶ Ra는 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시기를 나타내고,
▶ R1 및 R2는 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기를 나타내고,
▶ R3는 수소 원자 또는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 시클로알킬기를 나타내고,
▶ T1은 알킬렌, O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C1-C 3)-알킬렌기를 나타내고,
▶ G는 G1- 또는 G1-T2-A-기를 나타내고, 여기에서
* A는 아릴기를 나타내고,
* T2는 결합 또는 알킬렌, -O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C 1-C3)-알킬렌기를 나타내고,
* G1은 -NR4R5기를 나타내거나 (여기에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬기를 나타낸다),
G1은 5 내지 7 고리 구성원을 갖는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타내고 (여기에서, Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH 또는 CH2기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴카르보닐, 임의로 치환된 아릴카르보닐알킬, 임의로 치환된 디아릴알킬, 임의로 치환된 디아릴알케닐, 임의로 치환된 (아릴)(히드록시)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카르보닐알킬기를 나타낸다),
- 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 쇄를 의미하며,
- 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 쇄를 의미하며,
- 용어 "알킬렌"은 다르게 명시하지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 2가 기를 의미하며,
- 용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 시클릭 기를 의미하며,
- 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며,
- 용어 "헤테로아릴"은 불포화되거나 부분적으로 포화되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는, 고리 구성원 4 내지 11개의 모노- 또는 비시클릭 기를 의미하며,
- 용어 "디아릴알킬" 및 "디아릴알케닐"은 각각 두개의 동일하거나 상이한 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 및 알케닐기를 의미하고,
- 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐알킬, 디아릴알킬, 디아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐알킬과 관련한 용어 "치환된"은 대상기가 방향족 부분에서 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기 또는 아미노기(임의로 하나 또는 두개의 알킬기에 의해 치환되는)에 의해 치환되는 것을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기 또한 옥소기에 의해 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 언급될 수 있는 것으로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 언급될 수 있는 것으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n이 2인 화합물들이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물은 m이 2인 화합물들이다.
본 발명의 유리한 구현예는 R3가 수소 원자인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 본 발명의 유리한 구현예는 Ra가 히드록시기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물에서, G1은 바람직하게는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 피페리딘기, 피롤기 및 피페라진기 등이 언급될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
유리하게는, G1 기에서, R6은 알킬(예를 들어, 메틸), 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 아릴카르보닐알킬(예를 들어, 벤조일메틸), 디아릴알케닐(예를 들어, 비스페닐메틸렌), (아릴)(히드록시)알킬(예를 들어,(페닐)(히드록시)메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기 각각은 이들의 방향족 부분이 존재하는 경우에 이러한 방향족 부분에서 임의로 치환된다. 유리하게는, 선택된 치환기는 할로겐 원자 또는 알콕시기일 것이다.
바람직한 헤테로아릴기 중에서, 보다 구체적으로, 1,2-벤즈이속사졸기, 1,2-벤즈이소티아졸기 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 특히 유리한 구현예는 n 및 m이 각각 2이고, Ra가 히드록시기를 나타내고, R2 및 R3가 각각 수소 원자를 나타내고, R1이 할로겐 원자를 나타내고, G1이 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타내는 (여기에서, Y는 질소 원자 또는 -CH 또는 CH2기를 나타내고, R6은 알킬기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐알킬기, 디아릴알케닐기, (아릴)(히드록시)알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택된다) 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 보다 구체적으로 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산 및 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, G가 화학식(I)에 정의된 바와 같은 G1기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 얻고자 하는 경우에는 염기성 매질 중에서 화학식 G1H의 화합물로 화학식(II)의 화합물을 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물 수득하거나, G가 화학식(I)에 정의된 바와 같은 G1-T2-A-기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 얻고자 하는 경우에는 염기성 매질 중에서 화학식 HO-T2-A-GR (T2 및 A는 화학식(I)에 정의된 바와 같고, GR은 기질에 존재하는 이탈기 X1을 친핵성 치환시킬 수 있도록 선택된 반응성 기이다)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 히드록시기를 이탈기 또는 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 염기성 매질 중에서 화학식 G1H (G1은 화학식(I)에 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하며, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을 분자내 존재하는 반응성 기에 따라 산 또는 염기성 매질 중에서 에스테르 작용기를 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고, 화합물(I/a), (I/b) 및 (I/c)는 화학식(I)의 화합물 전부를 구성하며,
- 이들을 경우에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고,
- 경우에 따라, 통상적인 분리 기술에 따라 입체이성질체로 분리시키며,
- 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있고,
상기 기술된 과정 동안에 적합한 것으로 간주되는 시기에 카르복실산 에스테르 작용기 -CO-R'a (R'a는 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시기를 나타낸다)를 가수분해시켜 상응하는 산을 수득하고, 이를 합성에 의해 요구되는 상이한 에스테르로 다시 전환시킬 수 있음을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
n, m, R1, R2, R3, T1, T2, A, G 및 G1은 화학식(I)에 정의된 바와 동일하며,
R'a는 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시기를 나타내고,
X1은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자 또는 토실기)를 나타내고,
X2는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자 또는 토실기)를 나타낸다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에는 보다 구체적으로 경구, 비경구 또는 비강 투여에 적합한 것들로서, 정제, 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 등이 언급될 수 있다.
사용되는 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 중증도, 및 경구, 비강, 직장 또는 비경구 투여일 수 있는 투여 경로에 따라 달라진다. 일반적으로, 단위 투여량은 24시간 당 1 내지 3회 치료를 위해 0.1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
제법 A : 메틸 3-(3-(브로모메틸)-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
단계 a : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
2-메틸-2-프로판올 중의 2.5g의 사산화오스뮴(2.5중량%) 용액을 주위 온도에서 100ml의 디옥산과 50ml의 물의 혼합물 중의 EP 출원 제 864 561호에 기술된 바와 같은 10g(23mmol)의 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트 용액에 첨가한 후 20g의 나트륨 퍼요오데이트를 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 용액을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 b : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
1g(2.6mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 100ml의 메탄올 중의 상기 단계에 기재된 4g(9.2mmol)의 생성물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 대부분의 메탄올을 증발시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물(50/50)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 c : 메틸 3-(3-(브로모메틸)-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
주위 온도에서, 2.23g(8.5mmol)의 트리페닐포스핀을 50ml의 디클로로메탄 중의 상기 단계에 기재된 3.10g(7.1mmol)의 생성물 용액에 첨가한 후, 25ml의 디클로로메탄 중의 2.83g(8.5mmol)의 사브롬화탄소 용액을 서서히 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
제법 B : 메틸 3-(3-(3-브로모프로필)-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
단계 a : 3차-부틸 3-(7-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-4-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2-프로파노에이트
1.25g(4mmol)의 트리-o-톨릴포스핀, 8.5ml의 트리에틸아민, 230mg(1mmol)의 팔라듐 아세테이트 및 9ml의 3차-부틸 아크릴레이트를 250ml의 DMF 중의 EP 출원 제 864 561호에 기술된 바와 같은 10g(20.5mmol)의 메틸 3-(3-(브로모-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 b : 메틸 3-([3-(2-3차-부톡시카르보닐)에틸]-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
0.87g(3.6mmol)의 염화코발트 육수화물을 100ml의 메탄올 중의 상기 단계에 기재된 7.5g(14mmol)의 생성물 용액에 첨가한 후, 1.1g(2.9mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 c : 3-(7-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-4-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로판산
50ml의 트리플루오로아세트산 중의 상기 단계에 기재된 6.4g(12mmol)의 생성물 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 염수로 세척한 후 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물(98/2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 생성물을 수득하였다.
단계 d : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(3-히드록시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
THF 중의 9ml의 1M BH3/THF 용액을 주위 온도에서 80ml의 THF 중의 상기 단계에 기재된 2.8g(5.2mmol)의 생성물 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 10ml의 물을 첨가하였다. 용매의 대부분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 염수로 세척한 후 건조시키고 증발시켜 기대 생성물을 수득하였다.
단계 e : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(3-브로모프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여 제법 A의 단계 c에 기술된 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
제법 C : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-({4-[2-(토실옥시) -에틸]페녹시}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
단계 a : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-[4-(2-히드록시에틸)페녹시메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
165mg(4.2mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 100ml의 THF 중의 0.58g(4.2mmol)의 2-(4-히드록시페닐)에탄올 용액에 첨가한 후, 50ml의 THF 중의 제법 A에 기재된 1.05g(2.1mmol)의 생성물 및 1.11g의 크라운 에테르 C18-6의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열시켰다. THF의 대부분을 증발시키고, 혼합물을 가수분해시키고, 1N 염산을 사용하여 산 pH로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 건조시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물(50/50)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 기대 화합물을 수득하였다.
단계 b : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-({4-[2-(토실옥시)에틸]페녹시}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
1g(5.4mmol)의 토실 클로라이드를 50ml의 디클로로메탄 중의 상기 단계에 기재된 0.75g(1.35mmol)의 생성물 용액에 첨가한 후, 0.5ml의 피리딘을 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물을 1N 염산으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 기대 화합물을 수득하였다.
제법 D : (2,3-디메톡시)(4-피페리디닐)메탄올
단계 a : 1-벤질-4-피페리디닐카르복스아미드
400ml의 아세토니트릴 중의 20g(156mmol)의 이소니페코트아미드, 32.4g(234mmol)의 탄산칼륨, 2g(12mmol)의 요오드화칼륨 및 18.6ml(156mmol)의 벤질 브로마이드의 혼합물을 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/물 혼합물에 용해시켰다. 상청액을 따라내고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 유기상을 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하여 기대 생성물을 수득하였다.
단계 b : 1-벤질-4-피페리딜카르보니트릴
상기 단계에 기재된 26g(119mmol)의 생성물을 83ml(890mmol)의 옥시염화인과 17g(290mmol)의 염화나트륨 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 75ml의 진한 수산화암모늄 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하여 기대 생성물을 수득하였다.
단계 c : 1-벤질-4-피페리딜카르브알데히드
헥산 중의 120ml의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 0℃에서 500ml의 THF 중의 상기 단계에 기재된 22g(110mmol)의 생성물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 10% 염산 용액으로 가수분해시킨 후, 혼합물을 진한 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 d : (1-벤질-4-피페리딜)(2,3-디메톡시페닐)메탄올
헥산 중의 32.5ml의 1.6M n-부틸리튬 용액을 0℃에서 150ml의 THF 중의 7.07g(51mmol)의 베라트롤 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 200ml의 THF 중의 상기 단계에 기재된 8.6g(42mmol)의 생성물 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 주위 온도로 돌아온 후, 혼합물을 물로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 e : (2,3-디메톡시페닐)(4-피페리딜)메탄올
150ml의 메탄올 및 30ml의 물 중의 상기 단계에 기재된 7.5g(22mmol)의 생성물, 1.5g의 탄소상의 팔라듐(10%) 및 5.5g(87mmol)의 암모늄 포르메이트 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 주위 온도로 돌아오면 여과시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로메탄에 용해시키고, pH가 10에 이를때까지 2N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후에, 건조시키고, 증발에 의해 용매를 제거하여 기대 생성물을 수득하였다.
제법 E : 2-(4-메틸-1-피페라지닐)페놀
단계 a : 에틸 4-(2-히드록시페닐)-1-피레라지닐카르복실레이트
15ml(156mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 250ml의 디클로로메탄 중의 18g(100mmol)의 2-(1-피페라지닐)페놀 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 1N 염산 용액으로 세척하고 건조시켰다. 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 에테르로부터 재결정화시켜 기대 생성물을 수득하였다.
단계 b : 에틸 4-[2-(토실옥시)페닐]-1-피페라지닐카르복실레이트
25g(130mmol)의 파라-톨루엔술포닐 클로라이드와 20ml의 트리에틸아민을 주위 온도에서 100ml의 디클로로메탄 중의 상기 단계에 기재된 23g(91mmol)의 생성물 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물(30/70)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 기대 화합물을 수득하였다.
단계 c : [2-(4-메틸-1-피페라지닐)페놀]4-톨루엔술포네이트
3g(79mmol)의 수소화알루미늄리튬을 0℃에서 100ml의 THF 중의 상기 단계에 기재된 23.2g(57mmol)의 생성물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 가수분해시켰다. 농축시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 건조시키고 농축시켜 기대 화합물을 수득하였다.
단계 d : 2-(4-메틸-1-피페라지닐)페놀
400ml의 에탄올 중의 44g(785mmol)의 수산화칼륨과 상기 단계에 기재된 18g(52mmol)의 생성물의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 주위 온도로 돌아온 후, pH를 1N 염산을 사용하여 7로 조정하였다. 농축시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시킨 후 농축시켜 기대 생성물를 수득하였다.
제법 F : 4-(4-메틸-1-피페라지닐)페놀
단계 a에서 2-(1-피레라지닐)페놀을 4-(1-피페라지닐)페놀로 대체하여 제법 E에 기재된 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 1 : 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
6.5g(17.3mmol)의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트 및 2.4g(17.3mmol)의 탄산칼륨을 100ml의 DMF 중의 EP 출원 제 864 561호에 기술된 바와 같은 3.5g(5.7mmol)의 메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 혼합물(98/2/0.2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 b : 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
상기 단계에 기재된 2.2g(3.5mmol)의 생성물 용액을 3.5ml의 2N 수산화나트륨 용액의 존재하에서 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 100ml의 물을 첨가하고, pH를 아세트산을 사용하여 5로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 210℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 63.20 5.79 4.47 5.11
결과치 % 62.89 5.87 4.46 4.82
실시예 2: 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{4-[(2,3-디메톡시페닐)(히드록시)메틸]-1-피페리디닐}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 제법 D에 기재된 화합물로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.63 6.46 4.17 4.78
결과치 % 62.13 7.00 4.17 4.64
실시예 3: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 6-플루오로-3-피페리딘-4-일벤조[d]이속사졸 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 125℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 61.92 5.51 6.56 5.01
결과치 % 61.33 5.45 6.36 4.91
실시예 4: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 6-플루오로-3-피페리딘-4-일벤조[d]이소티아졸 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 232℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 60.40 5.38 6.40 9.77
결과치 % 60.17 5.36 6.39 9.50
실시예 5: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 3-피페라진-1-일벤조[d]이소티아졸 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
실시예 6: 3-(3-(2-{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐}에틸)-6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 비스(4-플루오로페닐)-메틸렌피페리딘으로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 242℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 66.42 5.57 3.97 4.55
결과치 % 66.27 5.52 4.05 4.32
실시예 7: 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1-피롤리디닐}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 1-(4-플루오로페닐)-2-피롤리딘-3-일에타논 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 143℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 63.20 5.79 4.47 5.11
결과치 % 63.79 5.79 4.52 4.99
실시예 8: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트를 EP 출원 제 864 561호에 기재된 메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 223℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 63.20 5.79 4.47 5.11
결과치 % 63.14 5.80 4.56 5.17
실시예 9: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트를 제법 A에 기재된 생성물로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 147℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.69 5.59 4.59 5.23
결과치 % 62.99 5.49 4.48 5.17
실시예 10: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]프로필}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트를 제법 B에 기재된 생성물로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 118℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 63.69 5.97 4.37 5.00
결과치 % 63.55 6.02 4.37 4.98
실시예 11: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페라지닐]프로필}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트를 제법 B에 기재된 생성물로 대체하고, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 (4-플루오로페닐)피페라진으로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C% H% N%
이론치 % 59.07 5.89 6.46
결과치 % 59.10 5.83 6.34
실시예 12: 3-{6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-[(4-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸}페녹시)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸}프로판산
메틸 3-[6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸]프로파노에이트를 제법 C에 기재된 생성물로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 196℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.52 5.77 3.82 4.37
결과치 % 64.89 6.29 3.84 4.34
실시예 13: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a : 메틸 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로파노에이트
제법 A에 기재된 1.30g(2.6mmol)의 생성물, 제법 E에 기재된 0.5g(2.6mmol)의 생성물, 200mg(5.2mmol)의 수소화나트륨(오일중 60%) 및 670mg의 크라운 에테르 C18-6의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 2ml의 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 혼합물(95/5/0.5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 화합물을 수득하였다.
단계 b : 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐 )-페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
출발 물질로서 상기 단계에 기재된 화합물을 사용하여 실시예 1의 단계 b에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 122℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.25 6.07 7.02 5.36
결과치 % 61.52 6.09 6.84 5.22
실시예 14: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 제법 E에 기재된 생성물을 제법 F에 기재된 생성물로 대체하여 실시예 13에 기재된 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
융점: 148℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.25 6.07 7.02 5.36
결과치 % 61.94 6.36 6.66 5.11
실시예 15: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조[b]티오펜-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 4-(6-플루오로벤조[b]-티오펜-3-일)피페리딘 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 140℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.32 5.54 4.28 9.79
결과치 % 62.01 5.36 4.28 9.80
실시예 16: 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산
단계 a에서 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 토실레이트를 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인다졸 디히드로클로라이드로 대체하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 142℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
이론치 % 62.01 5.68 8.77 5.02
결과치 % 61.98 5.74 8.70 4.83
약리적 연구
실시예 A : 사람에서의 혈소판 응집
실험 전 적어도 14일 동안 아스피린이 투여되지 않은 지원자로부터 정맥혈을 채취하였다. 혈액을 나트륨 시트레이트(0.109M) 상에서 분리시켰다(1부피량의 시트레이트 대 9부피량의 혈액). 10분 동안 200g에서 원심분리(20℃)하므로써 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 얻었다. 혈소판의 수는 평균 250000PL/mm3이었다. 시험할 때까지 PRP를 실온에서 저장하고, 취한지 2시간내에 사용하였다. TXA2 작용제 U46619를 1μM의 농도로 사용하고, 5-히드록시트립타민을 0.3μM 아데노신 디포스페이트와 1μM 아드레날린의 존재하에 10μM의 농도로 사용하였다.
본 발명의 화합물은 TXA2 작용제에 의해 유도되는 혈소판 응집 뿐만 아니라 5-히드록시트립타민에 의해 생성되는 혈소판 응집을 억제한다. 예시로서, 실시예 4의 화합물의 IC50 값은 두개의 표적에 대해 각각 170nM 및 230nM이었다. 이러한 값은 본 발명의 화합물이 강력한 혈소판 항응집제이며, 두가지 활성 경로인 TXA2의 경로와 세로토닌의 경로에 대해 안정한 방식으로 작용함을 시사한다.
실시예 B : 약제 조성물
각각 5mg의 활성 성분을 포함하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형
실시예 4의 화합물 ............................................. 5g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 ................................. 2g
밀 전분 ...................................................... 10g
락토오스 .................................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 3g
본 발명의 화합물은 TXA2 및 5-HT의 증가된 활성과 관련된 병의 치료, 아테롬혈전성 심혈관 질환, 예컨대 심근경색증, 협심증, 뇌졸중, 레이노병, 및 천식 및 기관지경련 뿐만 아니라 편두통 및 정맥 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염:
    상기 식에서,
    ▶ n은 1 내지 3의 정수이고,
    ▶ m은 0 내지 6의 정수이고,
    ▶ Ra는 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시기를 나타내고,
    ▶ R1 및 R2는 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기를 나타내고,
    ▶ R3는 수소 원자 또는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    ▶ T1은 알킬렌, O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C1-C3)-알킬렌기를 나타내고,
    ▶ G는 G1- 또는 G1-T2-A-기를 나타내고, 여기에서
    * A는 아릴기를 나타내고,
    * T2는 결합 또는 알킬렌, -O-알킬렌, 알킬렌-O- 또는 (C1-C3)알킬렌-O-(C1-C3)-알킬렌기를 나타내고,
    * G1은 -NR4R5기를 나타내거나 (여기에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬기를 나타낸다),
    G1은 5 내지 7 고리 구성원을 갖는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타내고 (여기에서, Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH 또는 CH2기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카르보닐알킬, 치환되거나 비치환된 디아릴알킬, 치환되거나 비치환된 디아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 (아릴)(히드록시)알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카르보닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카르보닐알킬기를 나타낸다),
    - 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 쇄를 의미하며,
    - 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 쇄를 의미하며,
    - 용어 "알킬렌"은 다르게 명시하지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 2가 기를 의미하며,
    - 용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 시클릭 기를 의미하며,
    - 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며,
    - 용어 "헤테로아릴"은 불포화되거나 부분적으로 포화되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는, 고리 구성원 4 내지 11개의 모노- 또는 비시클릭 기를 의미하며,
    - 용어 "디아릴알킬" 및 "디아릴알케닐"은 각각 두개의 동일하거나 상이한 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 및 알케닐기를 의미하고,
    - 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐알킬, 디아릴알킬, 디아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐알킬과 관련한 용어 "치환된"은 대상기가 방향족 부분에서 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기 또는 아미노기(하나 또는 두개의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)에 의해 치환되는 것을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기 또한 옥소기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 2임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, m이 2임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R3가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Ra가 히드록시기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, G1이 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, n 및 m이 각각 2이고, Ra가 히드록시기를 나타내고, R2 및 R3가 각각 수소 원자를 나타내고, R1이 할로겐 원자를 나타내고, G1이 화학식 의 헤테로시클로알킬기 (여기에서, Y는 질소 원자 또는 -CH 또는 CH2기를 나타내고, R6은 알킬기, 아릴카르보닐기, 아릴카르보닐알킬기, 디아릴알케닐기, (아릴)(히드록시)알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택된다)를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 3-(6-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페녹시]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)프로판산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  10. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여, G가 화학식(I)에 정의된 바와 같은 G1기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 얻고자 하는 경우에는 염기성 매질 중에서 화학식 G1H의 화합물로 화학식(II)의 화합물을 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물 수득하거나, G가 화학식(I)에 정의된 바와 같은 G1-T2-A-기를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 얻고자 하는 경우에는 염기성 매질 중에서 화학식 HO-T2-A-GR (T2 및 A는 화학식(I)에 정의된 바와 같고, GR은 기질에 존재하는 이탈기 X1을 친핵성 치환시킬 수 있도록 선택된 반응성 기이다)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 히드록시기를 이탈기 또는 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 염기성 매질 중에서 화학식 G1H (G1은 화학식(I)에 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하며, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을 분자내 존재하는 반응성 기에 따라 산 또는 염기성 매질 중에서 에스테르 작용기를 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고, 상기 화합물(I/a), (I/b) 및 (I/c)는 화학식(I)의 화합물의 전부를 구성하며,
    - 이들을 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고,
    - 통상적인 분리 기술에 따라 입체이성질체로 분리시키며,
    - 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있고,
    상기 기술된 과정 동안에 적합한 것으로 간주되는 시기에 카르복실산 에스테르 작용기 -CO-R'a (R'a는 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시기를 나타낸다)를 가수분해시켜 상응하는 산을 수득하고, 이를 합성에 의해 요구되는 상이한 에스테르로 다시 전환시킬 수 있음을 특징으로 하여 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n, m, R1, R2, R3, T1, T2, A, G 및 G1은 제 1항의 화학식(I)에 정의된 바와 동일하며,
    R'a는 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    X1은 이탈기를 나타내고,
    X2는 이탈기를 나타낸다.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 활성 성분으로서 제 8항에 따른 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 비독성의 부형제 또는 담체와 함께 포함하여, 아테롬혈전성 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 아테롬혈전성 심혈관 질환이 심근경색증, 협심증, 뇌졸중 또는 레이노병으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 삭제
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