JP4138382B2 - 新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ベンゼンスルホンアミド鎖を有する化合物は、それらのNO−産生特性およびそれらのトロンボキサンA2(TXA2)受容体アンタゴニスト特性に関連して出願EP864561に、およびそれらのTXA2受容体アンタゴニスト特性に関連して出願EP648741に、またはTXA2およびその前駆体であるプロスタグランジンH2(PGH2)の受容体のアンタゴニストとしてWO9506046に記載されている。
【0003】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、そのために、TXA2受容体アンタゴニスト特性および5HT2セロトニン作動性受容体アンタゴニスト特性を有している。
【0004】
血小板凝集および血管痙攣は、疫学およびアテローム血栓性心血管疾患の発症において重大な役割をはたす。アラキドン酸代謝産物であるTXA2、そして神経伝達物質であるセロトニン(5HT)は、いずれも強力な血管収縮薬であり、そして血小板の活性化を誘導または強化することでき、その凝集をもたらす。血管収縮薬およびTXA2の凝集促進作用(pro-aggregation action)は、TP受容体と呼ばれる膜受容体の仲介を通して作用され(Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p.503)、一方セロトニンのそれらは、5HT1または5HT2受容体の仲介を通して作用される(T.I.P.S., 1991, 121, p.223)。TXA2の産生および/または活性化を阻害する薬を見出す目的で実施された研究戦略は、選択的TP受容体アンタゴニスト、TXA2−シンターゼ阻害剤、または両方の特性を示す混合された薬の開発を導いている(Medicinal Research Reviews, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158)。TXA2のように、セロトニンは、血小板および血管収縮を刺激することにより作用し、そしてその活性は、アテローム血栓症で増大することが見出されている。
【0005】
トロンボキサンを活性化するプロセスおよびセロトニンを活性化するプロセスの両方を阻害する化合物の概念は、臨床医には非常に有用である。そのような化合物は、血小板の活性化と血管痙攣の両方に対して完全な保護を示す利点を有している。そのような化合物は、したがって、TXA2および5−HTの活性増大に関連する病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテローム血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、あるいはまた喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に有用であると考えられる。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式(I):
【0007】
【化10】
【0008】
〔式中、
Raは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシまたは場合により置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されたアリールアミノまたは場合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表し、
Aは、
● R1が、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールチオ、場合により置換されたアリールチオアルキル、場合により置換されたアリールアミノ、場合により置換されたアリールアルキルアミノ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテアリールチオ、場合により置換されたヘテロアリールチオアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアミノもしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキルアミノ基を表す場合に、CH基を表すか、
● あるいは、R1が、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたアリールスルホニル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールチオアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニルアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールスルホニルもしくは場合により置換されたヘテロアリールチオアルキル基を表す場合に、窒素原子を表すか、
あるいは、R1−Aは、一緒に、酸素原子または下記式:
【0009】
【化11】
【0010】
(式中、
R3およびR4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、場合により置換されたアリール基、アルキル基または場合により置換されたヘテロアリール基を表す)の基を表し、
R2は、水素原子またはアルキル基であり、
RbおよびRcは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基またはトリハロアルキル基を表し、
nは、2〜6の整数であり、
mおよびpは、0〜6の同一または異なる整数である〕の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関し、
ここで:
− 用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、
− 用語「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルオキシ基を意味し、
− 用語「トリハロアルキル」は、1〜3個の炭素原子および1〜3個の同一または異なるハロゲン原子を有する炭素鎖を意味し、
− 用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環式基を意味し、
− 用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を意味し、
− 用語「ヘテロアリール」は、5〜11の環員、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、芳香族単環基、または少なくとも一つの環が芳香族である二環基を意味し、
− アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノ、ならびにヘテロアリールアルキルアミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルアルキルに関連する用語「置換された」は、問題の基が、芳香族部分において、ハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(場合により1個または2個のアルキル基により置換されている)および基C(O)Rd(Rdは、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される基を表す)から選択される1個または2個の同一または異なる置換基により置換されていることを意味し、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールの非芳香族部分においてオキソ基により置換されていてもよい。
【0011】
本発明の好適な化合物は、同時にかまたはそれぞれ別に、mの値が2であり、nの値が2であり、pの値が2であり、置換基Raがヒドロキシ基を表し、そして置換基R2が水素原子またはメチル基を表すそれらである。
【0012】
本発明の特に有利な実施態様は、m、nおよびpがそれぞれ2であり、Raがヒドロキシ基を表し、R2が水素原子またはメチル基を表し、Rbがハロゲン原子を表し、Rcが水素原子を表し、そしてR1が水素原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルもしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、Aが窒素原子を表すか、あるいはR1が水素原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルもしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、AがCH基を表すか、あるいはR1−Aが、一緒に、酸素原子または基R3R4C=C(ここで、R3およびR4は、場合により置換されたアリール基を表す)を表す式(I)の化合物に関する。
【0013】
更に特に、式(I)の好適な化合物は、m、nおよびpがそれぞれ2であり、Raがヒドロキシ基を表し、R2が水素原子またはメチル基を表し、Rbがフェニル環のパラ位のハロゲン原子を表し、Rcが水素原子を表し、そして
− R1がハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基、または窒素、酸素および硫黄から選択された1個または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン原子により場合により置換された、9の環員を有するヘテロアリール基を表す場合に、Aが窒素原子を表すか、
− あるいは、R1がハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基、ハロゲン原子により場合により置換されたフェニルカルボニル基、または窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン原子により場合により置換された、9個の環員を有するヘテロアリール基を表す場合に、AがCH基を表すか、
− あるいは、R1−Aが、一緒に、基R3R4C=C(ここで、R3およびR4は、それぞれハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基を表す)を表す化合物である。
【0014】
有利には、本発明は、場合により置換されたヘテロアリール基R1が、ハロゲン原子により場合により置換されたベンゾイソオキサゾリル基、ハロゲン原子により場合により置換されたベンゾチエニル基、またはハロゲン原子により場合により置換されたベンゾイソチアゾリル基である式(I)の化合物に関する。
【0015】
本発明の好適な化合物の中では、3−〔3−{2−〔4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル〕エチル}−5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル〕プロパン酸を挙げることができる。
【0016】
本発明は、また式(I)の化合物の製造方法に関し、本方法は、
式(II):
【0017】
【化12】
【0018】
(式中、
R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を出発物質として用い、
− この化合物をハロゲン化して、式(III):
【0019】
【化13】
【0020】
(式中、
R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてXは、ハロゲン原子を表す)の化合物を得、
− この化合物のハロゲン原子を下記式:
【0021】
【化14】
【0022】
(式中、R1およびAは、式(I)と同義である)のアミノ基で置き換えて、式(IV):
【0023】
【化15】
【0024】
(式中、
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を得、
− この化合物をアクリルニトリルとインドール窒素との縮合反応に付し、続いてアルカリ媒体中でニトリル化合物の加水分解により、式(I)の特定の場合である式(I/a):
【0025】
【化16】
【0026】
(式中、
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を得、
− この化合物のカルボン酸官能基を、適当なリンイリドとの反応のために、場合により、還元によりアルデヒドへ変換し、接触還元の後、式(I)の特定の場合である式(I/b):
【0027】
【化17】
【0028】
(式中、
R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてn′は、4〜6の整数である)の化合物を得、
式(I/b)の化合物を、分子中の反応性基に応じて酸性または塩基性媒体中で、エステル官能基の加水分解に付して、式(I)の特定の場合である式(I/c):
【0029】
【化18】
【0030】
(式中、
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてn′は、4〜6の整数である)の化合物を得、
これらの(I/a)、(I/b)および(I/c)の化合物は、式(I)の化合物の全体を構成し、そして:
− 所望ならば、慣用の精製技術により精製し、
− 場合により、慣用の分離技術によりそれらの立体異性体へ分離し、
− 所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩へ変換することを特徴とするが、
上記方法の進行の間に適切と考えられるあらゆる時点において、カルボン酸官能基は、エステル化してもよく、またはカルボン酸エステル官能基は、相当する酸へ加水分解してもよく、これを合成の要求により異なるエステルへ再び変換してもよいと理解される。
【0031】
本発明は、少なくとも1の式(I)の化合物を活性成分として、単独または薬学的に許容し得る不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体の1種以上と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【0032】
本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることができる。
【0033】
有効投薬量は、患者の年齢および体重、病気の性質と重篤度、および投与経路(経口、経鼻、直腸または非経口であってよい)により変えることができる。一般的に、単位用量は、24時間当たり1〜3回投与の処置で0.1mg〜500mgの範囲である。
【0034】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明しているが、いかなる意味においても限定するものではない。記載した化合物の構造は、慣用の分光および測光技術により確認されている。
【0035】
用いられた原料は、既知生成物であるか、または既知の方法により調製された生成物である。
【0036】
調製例A:4−クロロ−N−{2−〔3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}−ベンゼンスルホンアミド
工程a:N−〔2−(4−アミノフェニル)エチル〕−4−クロロベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミン47.5mlおよび次いで4−クロロベンゼンスルホニルクロリド72gを、一部づつ、ジクロロメタン1リットル中の4−(2−アミノエチル)アニリン46.5g(340mmol)の溶液へ周囲温度で加えた。次いで混合物を一夜攪拌し、続いてろ過した。得られた固体を水で洗浄し、デシケータを用いて乾燥して目的生成物を得た。
【0037】
工程b:4−クロロ−N−〔2−(4−ヒドロジノフェニル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド水和物
水40ml中の亜硝酸ナトリウム11.5gの溶液を、濃塩酸140ml中の上記工程で記載した生成物20g(64mmol)の懸濁液に−10℃で加えた。−10℃で10分間攪拌した後、濃塩酸260ml中の二塩化スズ200gの溶液を加えた。懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。得られた固体をろ別し、メタノール800mlにとった。不溶物をろ別し、メタノールの容積を蒸発により400mlの容積まで減らした。結晶化により目的生成物を単離した。
【0038】
工程c:4−クロロ−N−{2−〔3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}ベンゼンスルホンアミド
エタノール240ml中の2−エトキシテトラヒドロフラン5.8ml(45mmol)の溶液を、エタノール145mlと水15mlの混合物中の上記工程で記載した生成物15g(41mmol)の溶液へ60℃で20分間にわたり加えた。混合物を4時間加熱還流した。蒸発により溶媒を留去およびジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム95/5/0.5混合物を溶離液として用いるシリカカラムでの精製の後に、標題生成物を得た。
【0039】
調製例B:4−クロロ−N−{2−〔3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル〕エチル}ベンゼンスルホンアミド
調製例Aに記載された方法に従い、工程Cにおいて2−エトキシテトラヒドロフランを5−ヒドロキシ−2−ペンタノンで置き換えて目的生成物を得た。
【0040】
調製例C:4−クロロ−N−{2−〔3−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}ベンゼンスルホンアミド
工程a:N−〔2−(4−アミノフェニル)エチル〕−4−クロロベンゼンスルホンアミド
調製例A、工程aに記載された方法により目的生成物を得た。
【0041】
工程b:N−〔2−(4−アミノ−3−ヨードフェニル)エチル〕−4−クロロベンゼンスルホンアミド
炭酸カルシウム2.08gおよびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダート5.56gを、メタノール100mlおよびジクロロメタン50ml中の上記合成生成物5g(16mmol)の溶液へ周囲温度で加えた。3時間撹拌後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン中にとり、溶液を10%重硫酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して目的生成物を得た。
【0042】
工程c:4−クロロ−N−{2−〔3−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}ベンゼンスルホンアミド
トリメチルシリル5−(トリメチルシリル)−4−ペンチニルエーテルの調製ヘキサン中の1.6N n−ブチルリチウムの溶液300mlを、THF250ml中の4−ペンチン−1−オール20g(237mmol)の溶液へ−35℃で加えた。−20℃で30分間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド62ml(486mmol)を加えた。再び周囲温度まで上昇させ、2時間攪拌した後、エーテル600mlおよびペンタン600mlを加え、続いて1%炭酸ナトリウム水溶液を加えた。デカントし、硫酸マグネシウムで有機相を乾燥し、蒸発により溶媒を除いた後、シリル化化合物を単離した。
【0043】
DMF100ml中に、上記に調製されたトリメチルシリル 5−(トリメチルシリル)−4−ペンチニルエーテル5g、調製例Cの工程bに記載された生成物2.6g(11.5mmol)、炭酸ナトリウム6gおよび酢酸パラジウム100mgを懸濁した。反応混合物を110℃で4時間加熱した。次いで、DMFを留去し、混合物をジクロロメタン中にとった。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた黒色油状物をエタノール50ml中にとり、1N塩酸5mlで処理した。周囲温度での2時間後、エタノールを留去した。油状物をジクロロメタン中にとり、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して目的生成物を得た。
【0044】
実施例1:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕エチル}−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
工程a:N−{2−〔3−(2−ブロモエチル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド
トリフェニルホスフィン3.3g(12.6mmol)、次いでアセトニトリル30ml中の四臭化炭素4.2g(12.6mmol)を、アセトニトリル60ml中の調製例Aの工程cで得られた生成物4g(10.5mmol)の懸濁液に周囲温度で加えた。混合物を2時間攪拌し、次いで溶媒を留去した。溶離液として酢酸エチル/シクロヘキサン20/80混合物を用いるシリカカラムのクロマトグラフィの後に、標題生成物を得た。
【0045】
工程b:4−クロロ−N−〔2−(3−{2−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジイル〕エチル}−1H−インドール−5−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
炭酸カリウム11g(2.9mmol)を、DMF100ml中の上記工程で得られた生成物3.2g(0.72mmol)の溶液に加えた。混合物を窒素下70℃で1時間加熱した。次いでDMFを留去し、得られた油状物をジクロロメタン中にとった。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を溶離液としてジクロロメタン/メタノール47/3混合物を用いるシリカカラムのクロマトグラフィにより精製した。
【0046】
工程c:4−クロロ−N−〔2−(1−(2−シアノエチル)−3−{2−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕エチル}−1H−インドール−5−イル)エチル}ベンゼンスルホンアミド
60%水素化ナトリウム190mgを、DMF40ml中の上記工程で得られた生成物2.4g(4.22mmol)の溶液に、周囲温度で加えた。ガスの発生が止まったとき、DMF10ml中のアクリロニトリル450mgの溶液を周囲温度で加えた。1時間攪拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlを加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去した後に、目的生成物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール98/2混合物を用いるシリカカラムのクロマトグラフィにより精製した。
【0047】
工程d:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕エチル}−1−H−インドール−1−イル)プロパン酸
10%水酸化カリウム水溶液20mlを、イソプロパノール100ml中の上記工程で得られた生成物1.4g(2.25mmol)の溶液へ加えた。4時間還流した後、イソプロパノールを留去し、水を加えた。pH5になるまで酢酸を添加して、油状物を分離させ、溶離液としてジクロロメタン/メタノール/酢酸95/5/0.5混合物を用いるシリカカラムのクロマトグラフィにより精製して目的生成物を得た。
【0048】
実施例2:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル〕エチル}−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンに代えて、目的生成物を得た。
【0049】
実施例3:3−〔3−(2−{4−〔ビス(4−フルオロフェニル)メチレン〕−1−ピペリジル}エチル)−5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル〕プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを4−〔ビス(4−フルオロフェニル)−メチレン〕ピペリジンに代えて、目的生成物を得た。
【0050】
実施例4:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−1H−インドール−1−イル)−プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを6−フルオロ−3−(4−ピペリジル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。
【0051】
実施例5:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−1H−インドール−1−イル)−プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを6−フルオロ−3−(4−ピペリジル)−1,2−ベンゾイソチアゾール塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。
【0052】
実施例6:3−〔3−{2−〔4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル〕エチル}−5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル〕プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを3−(1−ピペラジニル)−1,2−ベンゾイソチアゾール塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。
【0053】
実施例7:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−1H−インドール−1−イル)−プロパン酸
実施例1に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを4−(6−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−イル)ピペリジン塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。
【0054】
実施例8:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−2−メチル−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
工程a:N−{2−〔3−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル〕エチル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド
調製例B、工程cで合成した試薬の臭素化、及び実施例1、工程aに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0055】
工程b:4−クロロ−N−〔2−(3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕−エチル}−2−メチル−1H−インドール−5−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
上記工程で調製された試薬から出発して、実施例4、工程bに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0056】
工程c:4−クロロ−N−〔2−(1−(2−シアノエチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−2−メチル−1H−インドール−5−イル)エチル〕ベンゼン−スルホンアミド
上記工程で調製された試薬から出発して、実施例1、工程cに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0057】
工程d:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル〕エチル}−2−メチル−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
上記で調製された試薬から出発して、実施例1、工程dに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0058】
実施例9:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{3−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕プロピル}−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
【0059】
工程a:N−{2−〔3−(3−ブロモプロピル)−1H−インドール−5−イル〕エチル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド
調製例C、工程cで調製された試薬から出発して、実施例1、工程aに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0060】
工程b:4−クロロ−N−〔2−(3−{3−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕プロピル)−1H−インドール−5−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
上記工程で調製された試薬から出発して、実施例1、工程bに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0061】
工程c:4−クロロ−N−〔2−(1−(2−シアノエチル)−3−{3−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕−プロピル}−1H−インドール−5−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
上記工程で調製された試薬から出発して、実施例1、工程cに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0062】
工程d:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{3−〔4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル〕プロピル}−1H−インドール−1−イル)プロパン酸
上記工程で調製された試薬から出発して、実施例1、工程dに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【0063】
実施例10:3−(5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−3−{3−〔4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル}−1H−インドール−1−イル)プロパン酸塩酸塩
実施例9に記載の手順に従って工程bにおいて4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニウムトシラートを1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンに代えて、目的生成物を得た。
【0064】
薬理学的研究
実施例A:ヒトでの血小板凝集
試験の前少なくとも14日間アスピリンをとらなかったヒト志願者から静脈血を採取した。この血液をクエン酸ナトリウム上(0.109M)へ移した(血液9容に対しクエン酸ナトリウム1容)。血小板豊富な血漿(PRP)を、200g10分間の遠心分離(20℃)により得た。血小板の数は、平均250000PL/mm3であった。このPRPは、室温で試験まで保存し、採取されてから2時間以内に用いた。TXA2アンタゴニストであるU46619は、1μMの濃度で用い、5−ヒドロキシトリプタミンは、アデノシン2リン酸0.3μMおよびアドレナリン1μMの存在下、10μMの濃度で用いた。
【0065】
本発明の化合物は、TXA2アンタゴニストで誘導される血小板凝集、および5−ヒドロキシトリプタミンによりもたらされるそれを阻害した。例として、実施例6の化合物のIC50値は、二つの実験でそれぞれ1.5μMおよび3.0μMであった。
【0066】
この値は、本発明の化合物が強力な抗血小板凝集薬であり、それは、TXA2およびセロトニンの二つの活性化過程で、平衡した様式で働くことを示している。
【0067】
実施例B:医薬組成物
それぞれ5mg用量を含む1000錠を調製するための処方
実施例4の化合物 5g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2g
小麦デンプン 10g
ラクトース 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
Claims (13)
- 式(I):
Raは、ヒドロキシ基を表し、
Aは、
● R1が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、CH基を表すか、
● あるいは、R1が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、窒素原子を表すか、
あるいは、R1−Aは、一緒に、下記式:
R3およびR4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、場合により置換されたアリール基を表す)の基を表し、
R2は、水素原子またはアルキル基であり、
RbおよびRcは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子を表し、
nは、2〜6の整数であり、
mおよびpは、0〜6の同一または異なる整数である〕の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩
〔ここで:
− 用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、
− 用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を意味し、
− 用語「ヘテロアリール」は、5〜11の環員、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、芳香族単環基、または少なくとも一つの環が芳香族である二環基を意味し、
− アリール、アリールカルボニルおよびヘテロアリールに関連する用語「置換された」は、問題の基が、芳香族部分において、ハロゲン原子から選択される1個または2個の同一または異なる置換基により置換されていることを意味する〕。 - mが2である、請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- nが2である、請求項1または2記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- pが2である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- R2が水素原子またはメチル基を表す、請求項1〜4のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- m、nおよびpがそれぞれ2であり、R2が水素原子またはメチル基を表し、Rbがハロゲン原子を表し、Rcが水素原子を表し、そして、R1が場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、Aが窒素原子を表すか、あるいはR1が場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールカルボニルまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表す場合に、AがCH基を表すか、あるいはR1−Aが、一緒に、基R3R4C=C(ここで、R3およびR4は、場合により置換されたアリール基を表す)を表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- m、nおよびpがそれぞれ2であり、R2が水素原子またはメチル基を表し、Rbがフェニル環のパラ位のハロゲン原子を表し、Rcが水素原子を表し、そして
− R1がハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基、または窒素、酸素および硫黄から選択された1個または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン原子により場合により置換された、9の環員を有するヘテロアリール基を表す場合に、Aが窒素原子を表すか、
− あるいは、R1がハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基、ハロゲン原子により場合により置換されたフェニルカルボニル基、または窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン原子により場合により置換された、9の環員を有するヘテロアリール基を表す場合に、AがCH基を表すか、
−あるいはR1−Aが、一緒に、基R3R4C=C(ここで、R3およびR4は、それぞれハロゲン原子により場合により置換されたフェニル基を表す)を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。 - 場合により置換されたヘテロアリール基R1が、ハロゲン原子により場合により置換されたベンゾイソオキサゾリル基、ハロゲン原子により場合により置換されたベンゾチエニル基、またはハロゲン原子により場合により置換されたベンゾイソチアゾリル基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
- 3−〔3−{2−〔4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル〕エチル}−5−(2−{〔(4−クロロフェニル)スルホニル〕アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル〕プロパン酸である、請求項1〜8のいずれか1項記載の、式(I)の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を出発物質として用い、
− この化合物をハロゲン化して、式(III):
R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてXは、ハロゲン原子を表す)の化合物を得、
− この化合物のハロゲン原子を下記式:
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を得、
− この化合物をアクリルニトリルとインドール窒素との縮合反応に付し、続いてアルカリ媒体中でニトリル化合物の加水分解により、式(I)の特定の場合である式(I/a):
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義である)の化合物を得、
− この化合物のカルボン酸官能基を、リンイリドとの反応のために、場合により、還元によりアルデヒドへ変換し、接触還元の後、式(I)の特定の場合である式(I/b):
R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてn′は、4〜6の整数である)の化合物を得、
式(I/b)の化合物を、分子中の反応性基に応じて酸性または塩基性媒体中で、エステル官能基の加水分解に付して、式(I)の特定の場合である式(I/c):
R1、A、R2、Rb、Rc、mおよびpは、式(I)と同義であり、そしてn′は、4〜6の整数である)の化合物を得、
これらの(I/a)、(I/b)および(I/c)の化合物は、式(I)の化合物の全体を構成し、そして:
− 所望ならば、精製技術により精製し、
− 場合により、分離技術によりそれらの立体異性体へ分離し、
− 所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩へ変換することを特徴とする方法
〔上記の方法の進行の間に適切と考えられるあらゆる時点において、カルボン酸官能基は、エステル化してもよく、またはカルボン酸エステル官能基は、相当する酸へ加水分解してもよく、これを合成の要求により異なるエステルへ再び変換してもよいと理解される〕。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の少なくとも1の化合物を活性成分として、単独または薬学的に許容し得る不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体の1種以上と組み合わせて含む医薬組成物。
- TXA2受容体および5−HT2受容体のアンタゴニストとして有用な医薬の製造に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の少なくとも1の化合物を活性成分として含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 心筋梗塞のようなアテローム血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、あるいはまた喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に有用な医薬の製造に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の少なくとも1の化合物を活性成分として含む、請求項11記載の医薬組成物。
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