KR100503157B1 - 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 의약에 관한 것이다:
상기 식에서,
G는 와 같은 기를 나타내고, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이거나, R1 및 R2가 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
R3는 수소 원자 또는 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,
Ra는 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기이고,
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기 또는 트리할로알킬기이며,
m은 0 내지 1의 정수이고,
n 및 q는 0 내지 6의 정수이며,
p 및 r은 1 내지 6의 정수이다.

Description

벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW BENZENESULPHONAMIDE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 새로운 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
벤젠설폰아미드 사슬을 갖는 화합물은 EP 864 561호에서 NO 생성 특성 및 트롬복산 A2(TXA2) 수용체 길항제 특성과 관련하여 기술되었고, EP 648 741호 또는 WO 9406761호에는 TXA2 수용체 길항제 성질에 관하여만 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 TXA2 수용체 길항제 및 5HT2 세로토닌작용성 수용체 길항제 특성을 부여하는 새로운 구조를 갖는다.
혈소판 응집 및 혈관경련은 아테롬혈전성 심혈관계 질환의 병인 및 발병에 중요한 역할을 한다. 아라키돈산 대사물인 TXA2와 신경전달물질인 세로토닌(5HT)은 모두 강력한 혈관수축제이며, 혈소판 활성화를 유도 또는 강화시켜 혈소판 응집을 초래할 수 있다. TXA2의 혈관수축 및 전응집(pro-aggregation) 작용은 TP 수용체라고 하는 막 수용체를 매개로 하여 수행되지만[Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, p503], 세로토닌의 작용들은 5HT1 또는 5HT2 수용체를 매개로 하여 수행된다[T.I.P.S., 1991, 121, p223]. TXA2의 생성 및/또는 활성화를 차단하는 약제를 발견하고자 하는 목적으로 수행된 연구 전략 결과, 선택적인 TP 수용체 길항제, TXA2-신타제(TXA2-synthase) 억제제, 또는 두가지 성질을 모두 나타내는 혼합형 약제의 개발에 이르게 되었다[Medicinal Research Review, ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158]. TXA2와 유사하게, 세로토닌은 혈소판과 혈관 수축을 자극함으로써 작용하고 그 활성은 아테롬혈전성 질환에서 증가하는 것으로 나타났다.
트롬복산을 활성화시키는 과정과 세로토닌을 활성화시키는 과정 둘 모두를 억제하는 약물에 대한 아이디어는 임상의들에게 매우 유용하다. 이러한 생성물은 혈소판의 활성화와 혈관경련 둘 모두에 대해 보다 완전한 보호를 제공하는 장점을 갖는다. 따라서, 이러한 생성물은 TXA2 및 5-HT의 증가된 활성과 관련이 있는 질환의 치료, 특히 아테롬혈전성 질환, 예를 들어 심근경색, 협심증, 뇌졸증, 레이노병(Raynaud's disease), 및 천식 및 기관지경련, 및 편두통 및 정맥 질환의 치료에 사용될 수 있을 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
G는 와 같은 기를 나타내고, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기이거나, R1 및 R2가 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH2기이고, R6는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐알킬기이고,
R3는 수소 원자 또는 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,
Ra는 히드록시, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬아미노기이고,
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기 또는 트리할로알킬기이며,
m은 0 내지 1의 정수이고,
n 및 q는 동일하거나 상이한 0 내지 6의 정수이며,
p 및 r은 동일하거나 상이한 1 내지 6의 정수이며,
용어 "알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬을 의미하고,
용어 "알콕시"는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬-옥시기를 의미하며,
용어 "트리할로알킬"은 1 내지 3개 탄소 원자와 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 탄소 사슬을 의미하고,
용어 "알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖고 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 사슬을 의미하며,
용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭기를 의미하고,
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며,
용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노시클릭기, 또는 고리중 하나 이상이 방향족이고, 5 내지 11개 고리 원자를 가지며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 비시클릭기를 의미하고,
용어 "디아릴알킬" 및 "디아릴알케닐"은 각각 상기 정의된 바와 같은 2개의 동일하거나 상이한 아릴기로 치환된 상기 정의된 알킬 및 알케닐기를 의미하며,
페닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴카보닐알킬, 디아릴알킬, 디아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로알릴카보닐, 헤테로아릴카보닐알킬, 아릴아미노, 및 아릴알킬아미노에 관련된 용어 "치환"은 해당 기가 할로겐 원자 및 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기(1개 또는 2개의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 C(O)Rd기(여기서, Rd는 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기임)로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 방향족 부분에서 치환되는 것을 의미하고, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴의 비방향족 부분에서 옥소기로 치환될 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 함께 또는 별개로 p값이 2이고, q값이 2이며, 치환기 R3가 수소 원자이고, 치환기 Ra가 히드록시기이며, 치환기 Rb가 할로겐 원자이고, 치환기 Rc가 수소 원자인 화합물들이다.
본 발명의 특히 유리한 구체예는 p 및 q가 각각 2이고, Ra가 히드록시기이며, R3 및 Rc가 각각 수소 원자이고, Rb가 할로겐 원자이며, G가 아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴알킬아미노기 또는 화학식 의 헤테로시클로알킬기(여기서, Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH2기이고, R6는 수소 원자 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기로부터 선택됨)인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물에서, G는 디알킬아미노기이다.
화학식(I)의 다른 바람직한 화합물은 G가 하기 화학식의 치환된 헤테로시클로알킬기인 화합물이다:
상기 식에서,
는 예를 들어 피롤릴, 모르폴리노, 피페리딜 또는 피페라지닐과 같은 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 기이고,
헤테로시클로알킬의 탄소 또는 질소 원자상에 치환된 R6는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 치환기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 9개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기가 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸릴기, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸릴기인 화합물이다.
유리하게는, 본 발명은 함께 또는 별개로, 치환기 G-(CH2)r-O-가 페닐기의 2번 또는 4번 위치의 탄소원자중 하나에 부착되고, 치환기 는 페닐기의 5' 탄소 원자에 부착되며, Rb는 페닐기의 4'' 원자에 부착되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물중에서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)페닐]프로판산
- 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
- 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산.
본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,1) m=0이고 n이 1이 아닌 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고,화학식(II)의 화합물을 촉매 환원시키고, W가 벤질기인 경우에는 탈벤질화시킨 후 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고,화학식(III)의 화합물을 염기성 매질중에서 화학식 G-(CH2)r-X의 할라이드(여기서, X는 할로겐 원자임)와 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,화학식(IV)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 화학식 (여기서, Rb 및 Rc는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임)의 치환되거나 치환되지 않은 벤질설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고:2) m=1이거나, m=0이고 n=1인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 하기 화학식(II/a)의 화합물을 출발 물질로 사용하고,화학식(II/a)의 화합물을 촉매 환원시키고 할로겐화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고:m=1인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 화학식(V)의 화합물을 화학식 의 화합물의 친핵 공격을 받도록 하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,화학식(VI)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 이것을 화학식 (여기서, X는 할로겐 원자임)의 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나: m=0이고 n=1인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 화학식(V)의 화합물을 화학식 의 화합물로 처리하고 탈벤질화후 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,화학식(VII)의 화합물을 염기성 매질에서 화학식 G-(CH2)r-X의 할라이드(여기서, X는 할로겐 원자임)와 축합시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,화학식(VIII)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고:화학식(I/a), (I/b), 또는 (I/c)의 화합물을 분자에 존재하는 반응기에 따라 산성 또는 염기성 매질중에서 에스테르 작용기를 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고:화학식(I/a), (I/b), (I/c), 및 (I/d)의 화합물은 화학식(I)의 화합물 전체를 구성하고, 이들을 요망에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 통상적인 분리 기법에 의해 부분입체 이성질체로 임의로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하고,반응 공정중에 적당한 것으로 고려되는 임의의 시점에서 카복실산 작용기가 에스테르화되거나 카복실 에스테르 작용기가 해당산으로 가수분해되고, 이것이 합성에 의해 요구되는 바에 따라 상이한 에스테르로 다시 전환될 수 있는 것으로 이해되는 방법에 관한 것이다: 상기 식에서, G, Rb, Rc, R3, m, n, p, q 및 r은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며,R'a는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,WO-L은 화학식의 기를 나타내고, 여기서 W는 수소 원자 또는 벤질기이며, p' 및 q'는 0 내지 3의 정수이며, n'+n"는 0 내지 3의 정수이고, 단 n'가 0인 경우 n"는 0, 2, 또는 3이며, HO-L'는 화학식 HO-(CH2)n-의 기이며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고,
X는 할로겐 원자이다.
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본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 비독성 부형제 또는 담체와 배합하여 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물중에서 경구, 비경구 또는 경비 투여에 적합한 것들로서 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔 등을 특히 언급할 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 경중도 및 경구, 경비, 직장, 비경구일 수 있는 투여 경로에 따라 다르다. 일반적으로, 단위 투여량은 24시간당 1 내지 3회 투여의 치료에 대해 0.1mg 내지 500mg 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다. 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광법 및 분광측정법에 의해 확인하였다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
제법 A: 3차-부틸 (2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]-5-[(E)-2-(2-히드록시페닐)에테닐]페닐}-2-프로페노에이트
단계 a: 3,5-디브로모벤즈알데히드
헥산중의 n-부틸리튬의 용액 0.222mol을 -80℃에서 에틸 에테르 1.8ℓ중의 1,3,5-트리브로모벤조에이트 0.222mol에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -80℃에서 교반하였다. 에틸 에테르 50ml중의 N,N-디메틸포름아미드 0.222mol 용액을 서서히 첨가하였다. 온도는 1시간 동안 -80℃로 유지한 후, 주위 온도로 하였다. 교반을 하룻밤 동안 수행하였다. 1N 염산 450ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 95/5)로 정제하였다.
단계 b: 2-[(E)-2-(3,5-디브로모페닐)에테닐]페놀
헥산중의 n-부틸리튬의 용액 0.474mol을 +5℃에서 THF 1.2ℓ중의 (2-히드록시벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 0.237mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 +5℃에서 유지한 후, THF 360ml에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 0.21mol을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 한 후, 가수분해시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 95/5)로 정제하였다.
단계 c: 3-브로모-5-[(E)-2-(2-히드록시페닐)에테닐]벤즈알데히드
헥산중의 n-부틸리튬의 용액 0.378mol을 -80℃에서 에틸 에테르 3ℓ중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.172mol에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -80℃에서 유지시킨 후, 에테르 100ml에 용해시킨 N,N-디메틸포름아미드 0.172mol 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 유지시킨 후, +10℃로 하고 1N 염산 용액에 의해 가수분해시켰다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 90/10)로 정제하였다.
단계 d : 3차-부틸 (2E)-3-{3-브로모-5-[(E)-2-(2-히드록시페닐)에테닐]페닐}-2-프로페노에이트
3차-부틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 0.3mol을 톨루엔 2ℓ중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.15mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 85/15)에 의해 정제하였다.
단계 e : 3차-부틸 (2E)-3-{3-[(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]-5-[(E)-2-(2-히드록시페닐)에테닐]페닐}-2-프로페노에이트
상기 단계에서 수득한 화합물 0.1607mol, 팔라듐 아세테이트 0.016mol, 트리스(2-메틸페닐)포스핀 0.032mol, 디이소프로필아민 0.402mol, 및 비닐프탈이미드 0.1607mol을 N,N-디메틸포름아미드 2.5ℓ 및 물 10ml에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 하였다. 가수분해후에, 묽은 염산 용액을 사용하여 혼합물 pH를 4로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 제거한 후, 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 70/30)로 정제하였다.
제법 B : 3차-부틸 (2E)-3-[3-[(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-프로페노에이트
단계 a: 3,5-디브로모벤즈알데히드
제법 A, 단계 a에 설명된 것과 동일한 방법에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 b: (3,5-디브로모페닐)메탄올
소듐 보로히드라이드 0.506mol을 +30℃의 온도를 유지하면서 메탄올 650ml 및 THF 200ml중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.3mol에 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 용액 300ml를 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
단계 c: 3-브로모-5-(히드록시메틸)벤즈알데히드
n-부틸리튬 0.628mol을 -80℃에서 에테르 2.3ℓ중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.285mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 30분 동안 이 온도에서 유지시켰다. 에테르 100ml에 용해시킨 DMF 22ml를 -80℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -80℃로 유지한 후, +10℃의 온도로 회복시켰다. 산성 pH가 얻어질 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 경사분리하고, 에틸 에테르로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 80/20)로 정제하였다.
단계 d : 3차-부틸 (2E)-3-[3-브로모-5-(히드록시메틸)페닐]-2-프로페노에이트
3차-부틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 0.35mol을 톨루엔 1.65ℓ중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.175mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소프로필 에테르에 용해시키고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 서서히 냉각시킨 후, 침전물을 여과시켰다. 여액을 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 85/15)로 정제하였다.
단계 e: 3차-부틸 (2E)-3-[3-(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-프로페노에이트
방법은 제법 A, 단계 e에 사용된 방법과 동일하였다.
제법 C : 3차-부틸 (2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(벤질옥시)페닐]-2-프로페닐}-5-[(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]페닐}-2-프로페노에이트
단계 a: (3,5-디브로모벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드
트리페닐포스핀 히드로브로마이드 0.20mol을 아세토니트릴 800ml중의 제법 A, 단계 a에서 수득한 화합물 0.20ml에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각시켰다. 용매를 후속하여 증발시키고 침전물을 여과한 후 건조시켰다.
단계 b: [2-(벤질옥시)페닐]아세트알데히드
히드록시-1-옥소-벤조[d][1,2]요독솔-3-온 0.104mol을 테트라히드로푸란 500ml중의 [2-(2-벤질옥시)페닐]에탄올 0.08mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다.
단계 c: 1-{(2E)-3-[2-(벤질옥시)페닐]-2-프로페닐}-3,5-디브로모벤젠
포타슘 3차-부톡사이드 0.13mol을 테트라히드로푸란 800ml중의 단계 a에서 수득한 화합물 0.13mol에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 상기 단계에서 수득한 화합물 0.066mol을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 물 150ml를 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출을 수행하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/디클로로메탄: 80/20)로 정제하였다.
단계 d : 3차-부틸 (2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(벤질옥시)페닐]-2-프로페닐}-5-브로모페닐)-2-프로페노에이트
방법은 제법 A, 단계 c 및 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3차-부틸 (2E)-3-{3-{(2E)-3-[2-(벤질옥시)페닐]-2-프로페닐}-5-[(E)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에테닐]페닐]-2-프로페노에이트
방법은 제법 A, 단계 e에 사용된 방법과 동일하였다.
실시예 1 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 5mmol을, 에탄올 720ml에 용해시킨 제법 A 단계 e에서 수득한 화합물 0.048mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6atm의 수소 압력하에서 3일 동안 +50℃에서 가열하였다. 주위 온도로 회복시킨 후, 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 80/20)로 정제하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
톨루엔 100ml에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 0.01mol을, 펜탄으로 미리 세척하고 톨루엔 100ml에 현탁시킨 수소화 나트륨 0.01mol에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류시킨 후, 톨루엔 40ml에 용해시킨 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 0.013mol을 서서히 첨가하였다. 7시간 동안 환류를 유지시켰다. 주위 온도로 회복시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시킨 후 에틸 에테르로 추출을 수행하였다. 유기상을 수집하고 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
히드라진 모노히드레이트 0.0115mol을 메탄올 27ml 및 물 4.5ml중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.01mol에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 가열 환류시킨 후 냉각시켰다. 1N 탄산칼륨 용액 91ml와 디클로로메탄 75ml를 첨가한 후, 경사분리를 수행하고 디클로로메탄으로 1회 추출을 수행하고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)로 정제하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
트리에틸아민 0.005mol을 디클로로메탄 50ml중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.005mol에 첨가하였다. 반응 혼합물을 +5℃로 냉각시켰다. 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 0.005mol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 한 후 45분 동안 교반한 후 가수분해시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
실시예 2 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 N-(3-클로로프로필)-N,N-디메틸아민을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d: 3차-부틸 3-(3-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)-5-{2-[(페닐설포닐)아미노]에틸}페닐)프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)페닐]프로판산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 생성물을 침전시켜 정제하고, 여과하고 물로 세척하고 마지막으로 건조시켰다.
실시예 3 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 1-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 90/10/1)로 정제하였다.
실시예 4 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b: 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
실시예 1, 단계 e에서 설명한 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 5 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였고, 제법 A, 단계 b에서 비티히 시약(Wittig reagent)로서 (2-히드록시벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 대신에 (4-히드록시벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드를 사용하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
실시예 1, 단계 e에서 설명한 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하고, 실리카 칼럼상 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 90/10/1)에 의해 정제하였다.
실시예 6 : 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}페닐}에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 1-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로판산
실시예 3, 단계 e에서 설명한 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하고, 실리카 칼럼상 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 97/3/0.3)에 의해 정제하였다.
실시예 7 : 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐}에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐}에틸)페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로판산
실시예 1, 단계 e에서 설명한 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 8 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(2-{2-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}에틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 N-(4-클로로부틸)-N,N-디메틸아민을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(2-{2-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-{2-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산
실리카 칼럼상 크로마토그래피에서의 용리액(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 97/3/0.3)을 제외하고는, 실시예 3, 단계 e에서 설명한 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 9 : 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 3-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딜]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루로오-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시]페닐)에틸]페닐}프로판산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올: 95/5)로 정제하였다.
실시예 10 : 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐}에톡시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로판산 히드로클로라이드
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(2-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 3-[4-(2-클로로에틸)-4-피페라지닐]-1,2-벤즈이소티아졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-[2-(2-{2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로판산 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 예상 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 디클로로메탄에 용해시켰다. 에틸 에테르중의 1N 염산 용액 1당량을 첨가한 후, 침전된 생성물을 여과하였다.
실시예 11 : 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딜}에톡시}페닐)에틸]페닐}프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 3-[1-(2-클로로에틸)-4-피페리딜]-6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딜]에톡시}페닐)에틸]페닐}프로판산
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 미정제 생성물을 침전시켜 정제한 후 여과하고 에테르로 세척하였다. 예상 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올: 97/3)에 의해 정제하였다.
실시예 12 : 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐}프로폭시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로판산 히드로클로라이드
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(2-{3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 3-[4-(3-클로로프로필)-1-피페라지닐]-1,2-벤즈이소티아졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-[3-[2-(2-{3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시}페닐)에틸]-5-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)페닐]프로판산 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물 0.004mol을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 미정제 생성물을 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수성상을 pH 4-5에 도달할 때까지 아세트산으로 산성화시켰다. 미정제 생성물을 침전시켜 정제하고 여과한 후 에테르로 세척하였다. 예상 생성물을 실리카 칼럼상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 에테르중의 1N 염산 용액 1당량을 첨가한 후, 침전된 생성물을 여과하였다.
실시예 13 : 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜}프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-히드록시페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-(2-{3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 대신 3-[1-(3-클로로프로필)-4-피페리딜]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 b에서 설명한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(2-아미노에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 c에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 d: 3차-부틸 3-{3-[2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로파노에이트
생성물을 수득하기 위한 실험 방법은 실시예 1, 단계 d에서 사용된 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-{3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-[2-(2-{3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]프로폭시}페닐)에틸]페닐}프로판산
실리카 칼럼상 크로마토그래피에 의한 정제에서 용리액 (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)을 제외하고는 실시예 8, 단계 e에서 설명된 방법과 동일한 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 14: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
단계 a: 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(히드록시메틸)페닐]프로파노에이트
실시예 1, 단계 a와 동일한 조건하에서 제법 B, 단계 a의 생성물의 촉매 수소화를 수행하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(브로모메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
디클로로메탄 320ml에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 0.052mol에, 트리페닐포스핀 0.063mol을 첨가한 후, 디클로로메탄 85ml중의 사브롬화탄소 0.063mol의 용액을 서서히 첨가하면서 온도를 30℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 80/20)에 의해 정제하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
톨루엔 15ml중에 현탁시킨 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀 0.0083mol을, 톨루엔 90ml중의 미리 펜탄으로 세척한 수소화 나트륨 0.0196mol에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 톨루엔 90ml중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.0064mol을 도입하였다. 4시간 동안 환류를 유지시켰다. 물을 첨가하고 에틸 에테르로 추출한 후, 유기상을 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후에, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
상기에서 합성된 생성물을 출발 물질로 사용하고, 아민의 탈보호, 벤젠설포닐 클로라이드의 첨가, 및 에스테르의 최종 가수분해에 대한 실험 조건은 각각 실시예 1, 단계 c, 단계 d, 및 최종적으로 단계 e에서 사용된 조건과 동일하였다.
실시예 15: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
단계 a: 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(히드록시메틸)페닐]프로파노에이트
실험 방법은 실시예 14, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(브로모메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 14, 단계 b의 방법과 동일하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀 대신 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀을 사용하여, 실시예 14, 단계 c에 설명된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 d: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
실험 방법은 실시예 14, 단계 d의 방법과 동일하였다.
실시예 16: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
단계 a: 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(히드록시메틸)페닐]프로파노에이트
실험 방법은 실시예 14, 단계 a의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-(브로모메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 14, 단계 b의 방법과 동일하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-({2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페녹시}메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀 대신 2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페놀을 사용하여, 실시예 14, 단계 c에 설명된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 d: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-({2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페녹시}메틸)페닐]프로판산
실험 방법은 실시예 14, 단계 d의 방법과 동일하였다.
실시예 17 : 3-(3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}페닐)프로판산 히드로클로라이드
단계 a : 3차-부틸 3-{3-(브로모메틸)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 14, 단계 b의 방법과 동일하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(벤질옥시)벤질]-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
2-벤질옥시페닐보론산 0.017mol, 2M Na2CO3 용액 34ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.85mol을 130ml의 80/50 톨루엔/에탄올 혼합물에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 0.017mol에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 30분 동안 가열 환류시킨 후 냉각시켰다. 물과 톨루엔을 첨가한 후, 혼합물을 경사분리하고 톨루엔으로 3회 추출하였다. 유기산을 NaCl 포화 용액으로 2회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c : 3차-부틸 3-[3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[2-히드록시벤질)페닐]프로파노에이트
팔라듐 디히드록사이드 1.4g을 50/40 에탄올/THF 혼합물 90ml중의 상기 단계에서 수득한 화합물 0.0125mol에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 수소의 존재하에 두었다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-{3-(2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 2, 단계 b의 방법과 동일하였다.
단계 e: 3-(3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}페닐)프로판산 히드로클로라이드
아민의 탈보호, 벤젠설포닐 클로라이드의 첨가, 및 에스테르의 최종 가수분해는 각각 실시예 1, 단계 c, 단계 d, 및 단계 e에서 사용된 실험 방법과 동일하였다.
실시예 18 : 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(3-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}프로필)페닐)프로판산
단계 a : 3차-부틸 3-{3-{3-[2-(벤질옥시)페닐]프로필}-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 a와 동일하였고, 제법 A, 단계 e의 화합물 대신 제법 C, 단계 e의 화합물을 출발 물질로 사용하였다.
단계 b : 3차-부틸 3-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[3-(2-히드록시페닐)프로필]페닐}프로파노에이트
10% 팔라듐 히드록사이드를, 에탄올 80ml에 용해시킨 상기 단계에서 수득한 화합물 8.40mol에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 수소화시키고 용매를 증발시켰다.
단계 c : 3차-부틸 3-{3-(3-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}프로필)-5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 2, 단계 b의 방법과 동일하였고, 상기 단계에서 제조된 화합물을 출발 물질로 사용하였다.
단계 d : 3차-부틸 3-[3-(2-아미노에틸)-5-(3-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}프로필)페닐}프로파노에이트
실험 방법은 실시예 1, 단계 c의 방법과 동일하였고, 상기 단계에서 제조된 화합물을 출발 물질로 사용하였다.
단계 e: 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(3-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}프로필)페닐]프로판산
아민의 탈보호, 벤젠설포닐 클로라이드의 첨가, 및 에스테르의 최종 가수분해는 각각 실시예 1, 단계 c, 단계 d, 및 단계 e에서 사용된 실험 방법과 동일하였다.
약리학적 시험
실시예 A: 사람에서 혈소판 응집
실험전 14일 이상 동안 아스피린을 복용하지 않은 사람 지원자로부터 정맥혈을 채혈하였다. 혈액을 소듐 시트레이트(0.109M) 상으로 옮겼다(혈액 9부피에 대하여 시트레이트 1부피). 200g에서 10분간 원심분리(20℃)하여 혈소판 풍부 혈장(Platelet-rich plasma: PRP)을 얻었다. 혈소판수는 평균 250000PL/㎣이다. PRP를 시험시까지 실온에서 저장하고 채혈후 2시간 이내에 사용하였다. TXA2 작용제 U46619를 1μM의 농도로 사용하고 5-히드록시트립타민을 0.3μM 아데노신 디포스페이트 및 1μM의 아드레날린의 존재하에 10μM의 농도로 사용하였다.
본 발명의 화합물은 TXA2 작용제에 의해 유도된 혈소판 응집 및 5-히드록시트립타민에 의해 생성된 혈소판 응집을 억제한다. 예를 들어, 두 실험에서 실시예 2의 화합물의 IC50값은 각각 3.3μM 및 0.96μM이었다.
이 값은 본 발명의 화합물이 강력한 혈소판 응집억제제이며, TXA2 및 세로토닌의 두 활성화 경로에 대해 균형있는 방식으로 작용함을 의미한다.
실시예 B : 약제 조성물
5mg 용량을 각각 함유하는 1000개 정제 제조용 조성:
실시예 4의 화합물 ------------------------ 5g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 ------------------------ 2g
밀전분 ------------------------ 10g
락토오스 ------------------------ 100g
마그네슘 스테아레이트 ------------------------ 3g
본 발명에 따른 화합물은 트롬복산을 활성화시키는 과정과 세로토닌을 활성화시키는 과정 둘 모두를 억제하여, 혈소판의 활성화와 혈관경련 둘 모두에 대해 보다 완전한 보호를 제공하는 장점을 갖는다. 따라서, TXA2 및 5-HT의 증가된 활성과 관련이 있는 질환의 치료, 특히 아테롬혈전성 질환, 예를 들어 심근경색, 협심증, 뇌졸증, 레이노병(Raynaud's disease), 및 천식 및 기관지경련, 및 편두통 및 정맥 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    G는 와 같은 기를 나타내고, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기이거나, R1 및 R2가 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 화학식 의 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 여기서 Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH2기이고, R6는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐알킬기이고,
    R3는 수소 원자, 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,
    Ra는 히드록시, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬아미노기이고,
    Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기 또는 트리할로알킬기이며,
    m은 0 내지 1의 정수이고,
    n 및 q는 동일하거나 상이한 0 내지 6의 정수이며,
    p 및 r은 동일하거나 상이한 1 내지 6의 정수이며,
    용어 "알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬을 의미하고,
    용어 "알콕시"는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬-옥시기를 의미하며,
    용어 "트리할로알킬"은 1 내지 3개 탄소 원자와 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 탄소 사슬을 의미하고,
    용어 "알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖고 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 사슬을 의미하며,
    용어 "시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭기를 의미하고,
    용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며,
    용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노시클릭기, 또는 고리중 하나 이상이 방향족이고, 5 내지 11개 고리 원자를 가지며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 비시클릭기를 의미하고,
    용어 "디아릴알킬" 및 "디아릴알케닐"은 각각 상기 정의된 바와 같은 2개의 동일하거나 상이한 아릴기로 치환된 상기 정의된 알킬 및 알케닐기를 의미하며,
    페닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴카보닐알킬, 디아릴알킬, 디아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로알릴카보닐, 헤테로아릴카보닐알킬, 아릴아미노, 및 아릴알킬아미노에 관련된 용어 "치환"은 해당 기가 할로겐 원자 및 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기(1개 또는 2개의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 C(O)Rd기(여기서, Rd는 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기임)로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 방향족 부분에서 치환되는 것을 의미하고, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴의 비방향족 부분에서 옥소기로 치환될 수도 있다.
  2. 제 1항에 있어서, p가 2임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, q가 2임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R3가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, Ra가 히드록시기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, Rb가 할로겐 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, Rc가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서 p 및 q가 각각 2이고, Ra가 히드록시기이며, R3 및 Rc가 각각 수소 원자이고, Rb가 할로겐 원자이며, G가 아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴알킬아미노기 또는 화학식 의 헤테로시클로알킬기(여기서, Y는 질소 원자, 산소 원자 또는 CH2기이고, R6는 수소 원자 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기로부터 선택됨)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, G가 디알킬아미노기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, G가 하기 화학식의 치환된 헤테로시클로알킬기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    는 예를 들어 피롤릴, 모르폴리노, 피페리딜 또는 피페라지닐과 같은 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 기이고,
    헤테로시클로알킬의 탄소 또는 질소 원자상에 치환된 R6는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 치환기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 9개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다.
  11. 제 1항에 있어서, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기가 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸릴기, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸릴기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 치환기 G-(CH2)r-O-가 페닐기의 2번 또는 4번 위치의 탄소원자 중 하나에 부착됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서,
    치환기 가 페닐기의 5' 탄소 원자에 부착됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, Rb가 페닐기의 4'' 탄소 원자에 부착됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)페닐]프로판산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산, 또는 3-[3-(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-(2-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐}에틸)페닐]프로판산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    1) m=0이고 n이 1이 아닌 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고,
    화학식(II)의 화합물을 촉매 환원시키고, W가 벤질기인 경우에는 탈벤질화시킨 후 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고,
    화학식(III)의 화합물을 염기성 매질중에서 화학식 G-(CH2)r-X의 할라이드(여기서, X는 할로겐 원자임)와 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 화학식 (여기서, Rb 및 Rc는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임)의 치환되거나 치환되지 않은 벤질설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고:
    2) m=1이거나, m=0이고 n=1인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 하기 화학식(II/a)의 화합물을 출발 물질로 사용하고,
    화학식(II/a)의 화합물을 촉매 환원시키고 할로겐화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고:
    m=1인 화학식 (I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 화학식(V)의 화합물을 화학식 의 화합물의 친핵 공격을 받도록 하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 이것을 화학식 (여기서, X는 할로겐 원자임)의 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나:
    m=0이고 n=1인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 하는 경우, 화학식(V)의 화합물을 화학식 의 화합물로 처리하고 탈벤질화후 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VII)의 화합물을 염기성 매질에서 화학식 G-(CH2)r-X의 할라이드(여기서, X는 할로겐 원자임)와 축합시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VIII)의 화합물을 히드라진의 존재하에 프탈이미도기의 분해에 의해 탈보호시켜 해당 아민을 수득하고, 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 벤젠설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고:
    화학식(I/a), (I/b), 또는 (I/c)의 화합물을 분자에 존재하는 반응기에 따라 산성 또는 염기성 매질중에서 에스테르 작용기를 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고:
    화학식(I/a), (I/b), (I/c), 및 (I/d)의 화합물은 화학식(I)의 화합물 전체를 구성하고, 이들을 요망에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 통상적인 분리 기법에 의해 부분입체 이성질체로 임의로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, G, Rb, Rc, R3, m, n, p, q 및 r은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며,
    R'a는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    WO-L은 화학식의 기를 나타내고, 여기서 W는 수소 원자 또는 벤질기이며,
    p' 및 q'는 0 내지 3의 정수이며,
    n'+n"는 0 내지 3의 정수이고, 단 n'가 0인 경우 n"는 0, 2, 또는 3이며,
    HO-L'는 화학식 HO-(CH2)n-의 기이며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  18. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 비독성 부형제 또는 담체와 배합하여 포함하는, 아테롬성 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 아테롬성 질환이 심근경색, 협심증, 뇌졸증, 및 레이노병 (Raynaud's disease)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 비독성 부형제 또는 담체와 배합하여 포함하는, 천식, 기관지경련, 편두통 및 정맥 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
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