CN1186318C - 新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：其中：G表示基团诸如：其中R1和R2独立地表示氢原子、或烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R1和R2与氮原子一起形成式杂环烷基，R3表示氢原子或烷基或可带有取代基的苯基，Ra表示羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或氨基，Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基，m是0-1的整数，n和q是相同或不同的0-6的整数，p和r是相同或不同的1-6的整数。和药物。

Description

新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的苯磺胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
有苯磺酰胺链的化合物已经在涉及到其NO-生成特性和其血栓烷A2(TXA2)受体拮抗剂特性的申请EP864561中，以及在仅涉及到其TXA2受体拮抗剂特性的申请EP648741中，或在WO9506046中有所描述。
本发明的化合物有新的结构，赋予其TXA2受体拮抗剂和5HT2serotoninergic受体拮抗剂特性。
血小板凝集和血管痉挛在动脉栓塞心血管疾病的病原学和发展方面起重要作用。TXA2---花生四烯酸代谢物，和血清素(5HT)——一种神经递质——均为有力的血管收缩剂，能够导致或加强血小板激活，导致其凝集。TXA2的血管收缩和促凝集作用通过称为TP受体的膜受体的中介起作用(Medicinal Research Reviews，1991， 11，5，503页)，而血清素通过5HT1或5HT2受体起作用(T.I.P.S，1991， 121，223页)。寻求找到阻断TXA2生成和/或活化的试剂的研究策略已经导致了对选择性TP受体拮抗剂、TXA2-合酶抑制剂或表现出这两种性质的混合试剂的开发(Medicinal ResearchReviews，ibid.，T.I.P.S，1991， 121，158页)。类似于TXA2，血清素通过刺激血小板和血管收缩而起作用，在动脉栓塞疾病中发现其活性增加。
对即阻碍导致血栓烷变得活跃的过程又阻碍导致血清素变得活跃的过程的化合物的构想对于临床极为有用。这类产品的优点是提供更完全的保护以对抗血小板活化和对抗血管痉挛。因此这类产品可用于治疗与提高的TXA2和5-HT活性相关的病症的治疗，特别是用于治疗动脉栓塞心血管疾病，诸如心肌炎、心绞痛、脑血管意外伤害、雷诺氏病和哮喘和支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C0212416200131
其中：
√G表示基团诸如：
Figure C0212416200132
其中R1和R2独立地表示氢原子、或烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的杂芳基或可带有取代基的杂芳基烷基，
或
R1和R2与氮原子一起形成式
的有5-7个环原子的杂环烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氢原子、或烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的芳基羰基、可带有取代基的芳羰基烷基、可带有取代基的二芳基烷基、可带有取代基的二芳基链烯基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的杂芳基羰基或可带有取代基的杂芳基羰基烷基，
√R3表示氢原子或烷基或可带有取代基的苯基，
√Ra表示羟基、烷氧基，可带有取代基的芳氧基、可带有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可带有取代基的芳氨基或可带有取代基的芳基烷基氨基，
√Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基，
√m是0-1的整数(含0和1)，
√n和q是相同或不同的0-6的整数(含0和6)，
√p和r是相同或不同的1-6的整数(含1和6)，
其中：
-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链，
-术语“烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基-氧基，
-术语“三卤代烷基”表示有1-3个碳原子的碳链和1-3个相同或不同的卤原子，
-术语“链烯基”表示有2-6个碳原子和1-3个双键的链，
-术语“环烷基”表示饱和的有3-8个碳原子的环状基团，
-术语“芳基”表示苯基或萘基，
-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，
-术语“二芳基烷基”和“二芳基烯基”分别表示上文定义的烷基和烯基被两个相同或不同的上文定义的芳基取代，
-在涉及苯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、芳基氨基和芳基烷基氨基时所用的术语“带有取代基”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可带有一个或两个烷基取代基)和基团C(O)Rd，Rd选自羟基、烷氧基和氨基，其中杂芳基和杂芳基烷基还可被氧代基在杂芳基的非芳香部分取代。
在药学可接受的酸中可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等(不限于此)。
在药学可接受的碱可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等(不限于此)。
优选本发明的化合物是那些其中同时或分别值p为2，q的值为2，取代基R3表示氢原子，取代基Ra表示羟基，取代基Rb表示卤原子和取代基Rc表示氢原子。
本发明特别有利的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中p和q分别是2，Ra表示羟基，R3和Rc分别表示氢原子，Rb表示卤原子，G表示氨基、二烷基氨基或芳基烷基氨基或下式的杂环烷基：
其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6选自氢原子和可带有取代基的芳基和可带有取代基的杂芳基。
在优选的式(I)化合物中，G表示二烷基氨基。
其它优选的式(I)化合物是那些其中G表示取代的杂环烷基
Figure C0212416200152
其中：
●
表示有5或6个环原子的基团，诸如吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，
●在杂环烷基的碳或氮原子上取代的R6表示氢原子，可带有卤原子取代基的苯基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子且可带有卤原子取代基的杂芳基。
优选的是(I)化合物是那些其中可带有取代基的杂芳基表示可带有卤原子取代基的苯并异噁唑基或可带有卤原子取代基的苯并异噻唑基。
本发明有利地涉及式(I)化合物，其中，同时或分别地，取代基G-(CH2)r-O-与苯基的2或4两个碳原子之一结合，取代基
Figure C0212416200161
结合到苯基的5’碳原子上，Rb结合到苯基的4”原子上。
在本发明优选的化合物中，可述及：
-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，
-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，
-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于
1)当需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物时，使用式(II)化合物作为起始原料：
Figure C0212416200162
其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基团：
其中W表示氢原子或苄基，p’和q’是0-3的整数，且n’+n”＝0-3的整数，条件是当n’为0时，n”为0、2或3，
-将其催化还原，当W是苄基时，在脱苄基后，生成式(III)化合物：
其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-然后在碱性介质中，与式：G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(IV)化合物：
Figure C0212416200172
其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-再通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
Figure C0212416200173
可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中Rb和Rc定义如式(I)，X表示卤原子，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
2)当需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物时，使用式(II/a)化合物作为起始原料：
Figure C0212416200181
其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基团，q’和p’是0-3的整数且n是0-6的整数，
-将其催化还原并卤化得到式(V)化合物：
其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，X表示卤原子，
式(V)化合物
-或者，当m＝1时，用式
Figure C0212416200183
化合物进行亲核进攻生成式(VI)化合物：
Figure C0212416200191
其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中X表示卤原子，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C0212416200193
其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-或者，当m＝0而n＝1时，与式
Figure C0212416200194
化合物反应生成式(VII)化合物：
其中R3、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，-其在碱性介质中与式：G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(VIII)化合物：
其中G、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
可带有取代基的苯磺酰卤反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根据分子中存在的反应性基团在酸性或碱性介质中进行酯官能团的水解，生成(I/d)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C0212416200211
其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定义如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)构成了式(I)化合物的的全体，并且：
-如果需要，可根据常规提纯技术提纯，
-任选根据常规分离技术分离成其立体异构体，
-如果希望，与药学可接受的酸或碱一起转化为其加成盐。
在上述方法的路线中，在任何认为适当的位置，羧酸官能团可被酯化，或者酯官能团可被水解成相应的酸，根据合成的需要，其可再次转化为不同的酯。
本发明还涉及药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合。
在根据本发明的药物组合物中，可更特别地述及的有那些适于口服、非肠道或鼻内给药的片剂或糖衣丸，舌下含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，霜剂，软膏，皮肤凝胶等。
使用的剂量根据患者的年龄和体重、病症的性质和严重程度以及给药途径变化，给药途径可以是口服，鼻内、直肠内或非肠道给药。通常，单位剂量范围是0.1mg-500mg，每24小时分1-3次给药治疗。
下述实施例详细说明本发明而不对其以任何方式进行限制。所述化合物的结构已经用常规的光谱学和光谱测定技术确定。
使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备的产品。
制备例A：(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯
步骤a：3，5-二溴苯甲醛
在-80℃向在1.8升乙醚中的0.222mol 1，3，5-三溴苯滴入0.222mol在己烷中的正丁基锂。反应混合物在-80℃搅拌1小时。缓慢加入在50ml乙醚中的0.222molN，N-二甲基甲酰胺。温度保持在-80℃1小时，然后升至室温。搅拌一夜。加入450ml 1N盐酸。反应混合物用醚萃取。收集有机相并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：95/5)。
步骤b：2-[(E)-2-(3，5-二溴苯基)乙烯基]苯酚
在+5℃向在1.2升THF中的0.237mol(2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻加入0.474mol在己烷中的正丁基锂。反应混合物保持在+5℃1小时，然后滴加溶于360mlTHF的0.21mol上述步骤得到的化合物。反应混合物缓慢升至室温，然后水解，用乙醚萃取。收集有机层并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：95/5)。
步骤c：3-溴-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛
在-80℃向在3升乙醚中的0.172mol上述步骤得到的化合物加入0.378mol在己烷中的正丁基锂。反应混合物在-80℃保持1小时，然后缓慢加入在100ml乙醚中的0.172mol N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物在该温度保持保持1小时，然后升至+10℃，用1N盐酸水溶液水解。混合物用乙醚萃取，收集有机相并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：90/10)。
步骤d：(2E)-3-{3-溴-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯
向在2升甲苯中的0.15mol上述步骤得到的化合物加入0.3mol(三苯基膦亚基)乙酸叔丁酯。反应混合物回流加热2小时。蒸发除去溶剂，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：85/15)。
步骤e：(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯
向2.5升N，N-二甲基甲酰胺和10ml水中连续加入0.1607mol上述步骤得到的化合物、0.016mol乙酸钯、0.032mol三(2-甲基苯基)膦、0.402mol二异丙基胺和0.1607mol乙烯基邻苯二甲酰亚胺。反应混合物回流加热3小时，然后降至室温。水解后，用稀盐酸溶液调节到pH4，然后用二氯甲烷萃取。收集有机相并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发除去溶剂后，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：70/30)。
制备例B：(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯
步骤a：3，5-二溴苯甲醛
根据与制备例A步骤a中所述相同的方法得到产物。
步骤b：(3，5-二溴苯基)甲醇
向650ml甲醇和200mlTHF中的0.3mol上述步骤得到的化合物分批加入0.506mol硼氢化钠，同时保持温度为+30℃。搅拌4小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液300ml。蒸发除去溶剂。滤出得到的固体，用水洗涤，干燥。
步骤c：3-溴-5-(羟基甲基)苯甲醛
在-80℃向在2.3升乙醚中的0.285mol上述步骤得到的化合物加入0.628mol正丁基锂。反应混合物在该温度保持4小时30分钟。在-80℃加入溶于100ml乙醚中的22mlDMF。混合物在-80℃保持1小时，然后温度返回到+10℃。加入1N盐酸溶液直至达到酸性pH。倾析混合物，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥。在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：80/20)。
步骤d：(2E)-3-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯
向在1.65升甲苯中的0.175mol上述步骤得到的化合物加入0.35mol(三苯基膦亚基)乙酸叔丁酯。反应混合物回流加热3小时。蒸发除去溶剂。将粗产物溶于异丙醚，回流加热1小时。缓慢冷却后，滤除沉淀。蒸发滤液，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：85/15)。
步骤e：(2E)-3-[3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]-5-(羟基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯
制备方法与制备例A步骤e所用的相同。
制备例C：(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯
步骤a：(3，5-二溴苄基)(三苯基)溴化鏻
向在800ml乙腈中的0.20mol制备例A步骤a得到的化合物加入0.20mol三苯基膦氢溴化物。混合物回流加热24小时，然后冷却。随后蒸发除去溶剂，滤出沉淀并随后干燥。
步骤b：[2-(苄氧基)苯基]乙醛
向500ml四氢呋喃中的0.08mol[2-(2-苄氧基)苯基]乙醇加入0.104mol羟基-1-氧代-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮。反应混合物回流加热2小时，然后冷却。滤除沉淀，蒸发滤液。
步骤c：1-{(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基}-3，5-二溴苯
向在800ml四氢呋喃中的0.13mol步骤a得到的化合物加入0.13mol叔丁醇钾。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入0.066mol上一步骤得到的化合物。搅拌12小时后，加入150ml水，然后用二氯甲烷进行萃取。收集有机相并用硫酸镁干燥。在二氧化硅柱上用层析提纯产物(洗脱液：环己烷/二氯甲烷：80/20)。
步骤d：(2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基}-5-(溴苯基)-2-丙烯酸叔丁酯
方法与制备例A步骤c和d所用的相同。
步骤e：(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(苄氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯
制备方法与制备例A步骤e所用的相同。
实施例1：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
向溶于720ml乙醇的0.048mol制备例A步骤e得到的化合物加入5mmol氯化三(三苯基膦)铑。反应混合物在+50℃加热3天直到氢气压力为6atm。反回到室温后，蒸除溶剂，在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：80/20)。
步骤b：3-{3-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
将溶于100ml甲苯中的0.01mol上述步骤得到的化合物缓慢加入到预先用戊烷洗涤、悬浮在100ml甲苯中的0.01mol氢化钠中。反应混合物回流加热30分钟，然后缓慢加入溶于40ml甲苯中的0.013mol2-氯-N，N-二甲基乙胺。保持回流7小时。返回到室温后，水解反应混合物，然后用乙醚萃取。收集有机相，用1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
向在27ml甲醇和4.5ml水中的0.01mol上述步骤得到的化合物加入0.0115mol肼一水合物。混合物回流加热2小时30分钟，然后冷却。加入91ml1N碳酸钾溶液和75ml二氯甲烷后，进行倾析，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂。在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：95/5/0.5)。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
向在50ml二氯甲烷中的0.005mol上述步骤得到的化合物加入0.005mol三乙胺。反应混合物冷却到+5℃。加入0.005mol 4-氯苯磺酰氯。反应混合物恢复至室温，然后在水解前搅拌45分钟。用二氯甲烷萃取并用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。粗产物无需进一步提纯用于下一步骤。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。粗产物置于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。用乙酸乙酯萃取产物。收集有机相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。
元素微量分析：
          C      H     N     S
％实验    62.30    6.31    5.01    5.73
％计算    61.92    6.43    4.85    5.38
实施例2：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤b的相同，用N-(3-氯丙基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-(3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-{2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}苯基)丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。沉淀、过滤并用水洗涤以及最后干燥提纯产物。
元素微量分析：
          C      H     Cl    N     S
％实验    62.87    6.51    6.19    4.89    5.59
％计算    62.76    6.58    6.30    4.81    5.51
实施例3：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(2-氯乙基)吡咯烷代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。产物用乙酸乙酯萃取。收集有机相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。在二氧化硅柱上用层析提纯产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：90/10/1)。
元素微量分析：
          C     H     Cl     N      S
％实验    63.63    6.37    6.06    4.79    5.48
％计算    63.30    6.47    6.30    4.83    5.23
实施例4：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用4-(2-氯乙基)吗啉代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    61.94    6.20    5.90    4.66    5.33
％计算    61.82    6.26    6.21    4.70    5.10
实施例5：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(4-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同，在制备A步骤b中用(4-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻代替(2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻作为费悌锡(Wittig)试剂。
步骤b：3-{3-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法得到预期产物。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物，在二氧化硅柱上用层析提纯(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：90/10/1)。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    62.30    6.31    6.34    5.01    5.73
％计算    62.02    6.14    6.08    5.03    5.36
实施例6：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
根据实施例3步骤e中所述的相同方法得到预期产物，在二氧化硅柱上用层析提纯(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：97/3/0.3)。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    64.01    5.95    5.11    6.05    4.62
％计算    63.58    6.17    5.42    5.95    4.31
实施例7：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
根据实施例1步骤e中所述的相同方法得到预期产物。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    64.44    6.12    5.01    5.93    4.53
％计算    63.49    6.00    5.09    5.84    4.13
实施例8：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基)丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用N-(4-氯丁基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基]乙基]苯基}丙酸
除了在二氧化硅柱上用层析提纯的洗脱液之外(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：97/3/0.3)，根据实施例3步骤e中所述的相同方法得到预期产物。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    63.41    6.69    6.04    4.77    5.46
％计算    63.38    6.96    6.12    4.74    5.21
实施例9：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。粗产物用乙酸乙酯萃取。收集有机相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。在二氧化硅柱上用层析提纯粗产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95/5)。
元素微量分析：
          C     H     Cl     N     S
％实验    63.79    5.63    4.83    5.72    4.37
％计算    63.74    5.82    5.04    5.66    4.01
实施例10：3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸盐酸盐
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基)丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[4-(2-氯乙基)-4-哌嗪基]-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基}乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。将粗产物溶于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。滤出预期产物，用水洗涤，然后置于二氯甲烷中。加入1当量在乙醚中的1N盐酸溶液后，滤出沉淀的产物。
元素微量分析：
          C      H     Cl     N     S
％实验    59.29    5.50    4.61    7.28    8.33
％计算    59.06    5.57    4.70    7.13    7.97
实施例11：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。粗产物置于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。粗产物通过沉淀，然后在过滤后用醚洗涤纯化。在二氧化硅柱上用层析提纯预期产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：97/3)。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    62.43    5.51    4.72    5.60    8.55
％计算    62.19    5.60    4.86    5.58    8.08
实施例12：3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基]-1，2-苯并异噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]丙酸盐酸盐
0.004mol上述步骤得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反应混合物搅拌30分钟，然后蒸除三氟乙酸。粗产物置于2N氢氧化钠溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。沉淀提纯粗产物，然后在过滤后用醚洗涤。在二氧化硅柱上用层析提纯预期产物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：95/5/0.5)。将预期产物置于二氯甲烷中。加入1当量1N盐酸在醚中的溶液，滤出沉淀的产物。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    59.76    5.66    9.05    7.15    8.18
％计算    59.76    5.67    9.05    6.97    7.54
实施例13：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
步骤a：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a的相同。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例1步骤b所述的方法，用3-[1-(3-氯丙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到预期产物。
步骤c：3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤c中所用的相同。
步骤d：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
用于得到产物的实验条件与实施例1步骤d中所用的相同。
步骤e：3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸
除了在二氧化硅柱上用层析提纯的洗脱液之外(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵：95/5/0.5)，根据实施例8步骤e中所述的相同方法得到预期产物。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    64.20    5.79    4.74    5.62    4.28
％计算    63.89    5.95    4.41    5.46    4.12
实施例14：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
步骤a：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯
制备例B步骤e的产物在与实施例1步骤a相同的实验条件下进行催化氢化。
步骤b：3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
向溶于320ml二氯甲烷中的0.052mol上述步骤得到的化合物加入0.063mol三苯基膦，然后缓慢加入0.063mol四溴化碳在85ml二氯甲烷中的溶液，同时保持温度低于30℃。混合物搅拌15小时，然后浓缩至干。用层析提纯产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：80/20)。
步骤c：3-{3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
在15ml甲苯中悬浮的0.0083mol 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚加入到预先用戊烷洗涤在90ml甲苯中的0.0196mol氢化钠。混合物回流加热1小时，然后引入溶于90ml甲苯中的0.0064mol上述步骤得到的化合物。保持回流4小时。加入水并用乙醚萃取后，有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，粗产物无需进一步提纯即可使用。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
用上述合成的产物作为原料，胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    59.94    5.93    6.32    4.99    5.71
％计算    59.95    6.04    6.94    4.97    5.43
实施例15：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
步骤a：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯
实验方法与实施例14步骤a相同。
步骤b：3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例14步骤b相同。
步骤c：3-{3-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例14步骤c所述的方法，用2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到预期产物。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
实验方法与实施例14步骤d相同。
元素微量分析：
          C     H      Cl      N    S
％实验    59.94    5.93    6.32    4.99    5.71
％计算    60.34    6.16    6.77    4.91    5.31
实施例16：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
步骤a：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(羟基甲基)苯基]丙酸叔丁酯
实验方法与实施例14步骤a相同。
步骤b：3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例14步骤b相同。
步骤c：3-{3-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
根据实施例14步骤c所述的方法，用2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到预期产物。
步骤d：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
实验方法与实施例14步骤d相同。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    60.56    6.13    6.16    4.87    5.58
％计算    61.57    6.59    6.09    4.62    5.52
实施例17：3-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}苯基)丙酸盐酸盐
步骤a：3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例14步骤b相同。
步骤b：3-{3-[2-(苄氧基)苄基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
向溶于130ml 80/50甲苯/乙醇混合物中的0.017mol上述步骤得到的化合物中连续加入0.017mol 2-苄氧基苯基硼酸、34ml2M Na2CO3溶液和0.85mol四(三苯基膦)钯。反应混合物回流加热3小时30分钟，然后冷却。加入水和甲苯后，倾析混合物，用甲苯萃取3次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，然后用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，粗产物无需进一步提纯即可使用。
步骤c：3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2-羟基苄基)苯基]丙酸叔丁酯
向在90ml50/40乙醇/THF混合物中的0.0125mol上述步骤得到的化合物中加入1.4g二氢氧化钯。混合物在氢气存在下在室温放置2小时。过滤混合物，蒸除溶剂。产物无需进一步提纯即可使用。
步骤d：3-{3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例2步骤b相同。
步骤e：3-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}苯基)丙酸盐酸盐
胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同。
元素微量分析：
          C     H      Cl     N     S
％实验    60.32    6.21    9.21    4.85    5.55
％计算    59.31    6.34    8.88    4.57    5.61
实施例18：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸
步骤a：3-{3-{3-[2-(苄氧基)苯基]丙基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤a相同，用制备例C步骤e的化合物作为原料代替制备例A步骤e的化合物。
步骤b：3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[3-(2-羟基苯基)丙基]苯基}丙酸叔丁酯
向溶于80ml乙醇中的8.40mmol上述步骤得到的化合物加入10％氢氧化钯。混合物氢化2.5小时，蒸除溶剂。
步骤c：3-{3-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯
实验方法与实施例2步骤b相同，用上述步骤制备的化合物作为原料。
步骤d：3-[3-(2-氨基乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸叔丁酯
实验方法与实施例1步骤c相同，用上述步骤制备的化合物作为原料。
步骤e：3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸
胺的去保护、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的实验条件分别与实施例1步骤c、步骤d和最后的步骤e相同。
元素微量分析：
          C      H     Cl     N     S
％实验    63.41    6.69    6.04    4.77    5.46
％计算    62.93    6.69    6.60    4.70    5.35
药理学研究
实施例A：在人体中血小板的凝集
从志愿者获得静脉血，这些志愿者在实验前至少14天没有服用过阿司匹林。血液通过柠檬酸钠(0.109M)(1体积柠檬酸盐用于9体积血液)。在200g离心分离(20℃)10分钟得到富含血小板的血浆(PRP)。血小板数平均为250000PL/mm3。PRP在室温储存直至试验，在取出后2小时内使用。TXA2激动剂U46619在1μM的浓度使用，5-羟基色胺在10μM的浓度使用，后者存在0.3μM二磷酸腺苷和1μM肾上腺素。
本发明的化合物抑制TXA2激动剂导致的和5-羟基色胺产生的血小板凝集。例如，在两个实验中，实施例2的化合物的IC50值分别为3.3μM和0.96μM。
数值表明本发明的化合物是有力的血小板抗凝剂，其在TXA2和血清素两个激活路线上以均衡的方式作用。
实施例B：药物组合物
用于制备1000片药片、每片含有5mg药量的配方：
实施例4的化合物.....................5g
羟丙基甲基纤维素....................2g
小麦淀粉............................10g
乳糖................................100g
硬脂酸镁............................3g

Claims (24)

1.式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐：
其中：
√    G表示基团：
Figure C021241620002C2
其中R1和R2独立地表示氢原子、或烷基，或
R1和R2与氮原子一起形成式
Figure C021241620002C3
的有5-7个环原子的杂环烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氢或取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基，
√    R3表示氢原子或烷基，
√    Ra表示羟基或烷氧基，
√    Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子，
√    m是包括端值的0-1的整数，
√    n和q是相同或不同的包括端值的0-6的整数，
√    p和r是相同或不同的包括端值的1-6的整数，
其中：
-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
-术语“烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基-氧基，
-术语“芳基”表示苯基或萘基，
-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，
-在涉及苯基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基时所用的术语“取代的”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的卤原子取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中p为2。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中q为2。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中R3表示氢原子。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基Rb表示卤原子。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中Rc表示氢原子。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中p和q分别是2，Ra表示羟基，R3和Rc分别表示氢原子，Rb表示卤原子，G表示氨基、二烷基氨基或下式的杂环烷基：
Figure C021241620003C1
其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6选自氢或取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中G表示二烷基氨基。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中G表示取代的杂环烷基
其中：
●
表示有5或6个环原子的基团，选自吗啉基、哌啶基或哌嗪基，
●在杂环烷基的碳或氮原子上取代的R6表示被卤原子取代或未被取代的苯基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子且被卤原子取代或未被取代的杂芳基。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代的或未取代的杂芳基表示被卤原子取代或未被取代的苯并异噁唑基或被卤原子取代或未被取代的苯并异噻唑基。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基G-(CH2)r-O-与苯基的2或4两个碳原子之一键接。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基
Figure C021241620004C3
键接到苯基的5’碳原子上。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，及其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中Rb键接到苯基的4”碳原子上。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，其为3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
15.根据权利要求1的式(I)化合物，其为
3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，和3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-吗啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
16.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：
1)当需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物时，使用式(II)化合物作为起始原料：
其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基团：
Figure C021241620005C2
其中W表示氢原子或苄基，p’和q’是0-3的整数，且n’+n”＝0-3的整数，条件是当n’为0时，n”为0、2或3，
-将其催化还原，当W是苄基时，在脱苄基后催化还原，生成式(III)化合物：
其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-再在碱性介质中，与式：G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(IV)化合物：
其中G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-再通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
Figure C021241620006C3
可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中Rb和Rc定义如式(I)，X表示卤原子，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
2)当需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物时，使用式
(II/a)化合物作为起始原料：
其中R3定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基团，q’和p’是0-3的整数且n是0-6的整数，
-将其催化还原并卤化得到式(V)化合物：
其中R3、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
X表示卤原子，
该式(V)化合物
-或者，当m＝1时，用式
Figure C021241620008C1
化合物进行亲核进攻生成式(VI)化合物：
其中符号G、R3、n、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-使其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
Figure C021241620008C3
可带有取代基的苯磺酰卤反应，其中X表示卤原子，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-或者，当m＝0而n＝1时，与式
化合物反应生成式(VII)化合物：
Figure C021241620009C2
其中R3、p和q定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-使其在碱性介质中与式：G-(CH2)r-X卤化物缩合，其中X表示卤原子，得到式(VIII)化合物：
Figure C021241620009C3
其中G、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
-使其通过在肼存在下分裂苯二酰亚氨基脱保护，得到相应的胺，然后与式
可带有取代基的苯磺酰卤反应，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C021241620010C1
其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定义如式(I)，R’a表示直链或支链的(C1-C6)烷基，
化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根据分子中存在的反应性基团在酸性或碱性介质中进行酯官能团的水解，生成(I/d)化合物，为式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C021241620010C2
其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定义如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)构成了式(I)化合物的的全体。
17.根据权利要求16的方法，其中根据常规提纯技术提纯产物。
18.根据权利要求16的方法，其中将式(I)化合物与药学可接受的酸或碱一起转化为其加成盐。
19.根据权利要求16的方法，其中在任何适当的位置将羧酸官能团酯化，或者将酯官能团水解成相应的酸。
20.根据权利要求19的方法，其中将水解得到的酸官能团再次转化为不同的酯。
21.药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1-15任一项的化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合。
22.权利要求1-15任一项所定义的化合物的用途，用来作为活性成分生产用作TXA2受体和5-HT受体拮抗剂的药物。
23.权利要求1-15任一项所定义的化合物的用途，用来作为活性成分生产治疗动脉栓塞心血管疾病、脑血管意外伤害、雷诺氏病、哮喘、支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病的药物。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的动脉栓塞心血管疾病选自心绞痛。
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