CN1136213C - 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐：其中X，Y，T，A，W，U1，V1，U2，V2，Ra，Rb，Rc，R1和R2如说明书所定义。药物。

Description

新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物，涉及它们的制备方法，还涉及含有它们的药物组合物。这些新的化合物因其所具有的治疗活性，可用在纤维蛋白溶解和血栓形成领域，凭藉它们抑制PAI-1活性的性质。
PAI-1是一种纤溶酶原激活物(组织纤溶酶原激活物和尿激酶)的强有力的抑制剂。它在体外和体内均可抑制因凝血酶对纤维蛋白原的作用而形成的纤维蛋白凝块分解。大量流行病学研究显示，人类高水平的PAI-1与血栓栓塞病症的频繁发生有关。而且，在血栓形成和血栓溶解的实验模型中，抗PAI-1单克隆抗体对PAI-1活性的抑制作用减少了血栓形成或再闭塞的发生。对已经形成或正在形成的纤维蛋白凝块中的PAI-1活性具有抑制性质的分子的治疗价值因此在于能够在凝块与XIIIa因子复合之前的早期阶段使其分解，从而减少高水平PAI-1患者血栓栓塞意外的发生。这样的化合物对所有起因是血栓形成的病变(例如心肌梗塞、绞痛、间歇性跛行、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞)和血栓形成危险增加的病变(例如高血压、血胆甾醇过多、糖尿病、肥胖、遗传性血凝固异常(Leiden V因子，C蛋白和S蛋白不足)或获得性血凝固异常)具有治疗学上的价值。
本发明化合物除了是新颖的以外，已经证明还是比文献所述那些更强有力的PAI-1抑制剂，从而使它们有可能用于治疗血栓形成、起因是血栓形成的病变和导致血栓形成危险增加的病变。
文献中已经描述了大量抗血栓形成剂。尤其是下列专利说明书中描述的化合物：WO 97/45424、WO 94/08962、EP 540051和GB2225012。
具体来说，本发明涉及式(I)化合物：
Figure C0013045700211
其中：
X代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
Y代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3是如上所定义的，或者当X代表NR’3基团时，Y可以代表单键，其中R’3代表其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
T代表氮原子，此时连接它与相邻碳原子的键是单键(-)，或者代表碳原子或CH基团，这取决于连接它与相邻碳原子的键是单键(-)还是双键(…)，
A代表单键或选自下列的基团：(C1-C6)亚烷基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代)、亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚杂芳基和-SO2-R4-基团(SO2部分连接到T上)，其中R4代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)亚烷基、亚芳基、其中亚烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基和亚杂芳基，
W代表选自下列的基团：羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、氨基(本身可以被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和环烷基)和羟基氨基，
U1代表氧原子、硫原子或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，该链中一个或多个碳原子可以任选地被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子替换，所述亚烷基链任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，
V1代表亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，
U2代表单键、氧、氮或硫原子或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，该链中一个或多个碳原子可以任选地被一个或多个相同或不同的基团替换，所述基团选自氧、硫和氮原子(氮原子被选自氢和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代)和SO2基团，
V2代表芳基、杂芳基或杂环烷基，
Ra、Rb和Rc可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自下列的基团：
-氢、卤素，
-羟基、氰基、硝基，
-直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，
-氨基(任选地被一个或两个基团取代，取代基可以是相同或不同的，彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)，
-芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、杂芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基，
-式-U1-V1-U2-V2基团，其中U1、U2、V1和V2是如上所定义的，
-或者其中两个一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基(这些基团各自任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基取代)，
R1代表：
-被一至五个相同或不同的取代基取代的芳基，取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基(任选地被羟基取代)、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代，其中的一个烷基可以任选地被选自下列的基团取代：氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中烷基部分各自是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基)、氨基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是直链或支链的，氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、其中烷氧基和烷基部分各自是直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、芳基氨基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基氨基、芳基硫基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基硫基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、杂芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基、杂芳基氨基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基氨基、杂芳基硫基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基硫基，
-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮或1-羟基-2(1H)-吡啶酮基团，
-或任选被取代的杂芳基，
R2代表选自下列的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基和其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
其中：
-芳基被理解为苯基、联苯基、萘基、四氢萘基或二氢萘基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个选自羟基、氨基和其中烷基部分各自是直链或支链的单或二(C1-C6)烷基氨基的基团取代)、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基和氨基(氨基任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
-环烷基被理解为含有3至8个碳原子的单环或二环基团，
-杂环烷基被理解为具有非芳族特征的单环或二环饱和或不饱和基团，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，应理解的是该杂环烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、氨基(任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、硝基和氧代，
-杂芳基被理解为是如上所定义的的单环或二环杂环烷基，至少有一个环具有芳族特征，在二环体系的情况下，杂原子可位于具有芳族特征的环上或部分不饱和的环上，应理解的是该杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基是如对杂环烷基所定义的取代基，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
在杂环烷基中，可以不加任何限制地提到哌啶、哌嗪和吗啉等杂环烷基。
在杂芳基中，可以不加任何限制地提到吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、1，3-二氢-2H-吡咯并吡啶-2-酮、3H-咪唑并吡啶、1H-吡咯并吡啶、1，2，3，4-四氢萘并吡啶和2，3-二氢-1H-吡咯并吡啶等杂芳基。
优选的本发明化合物是其中X代表硫原子或NR3基团的那些，其中R3是如式(I)所定义的。
优选的本发明化合物是其中Y代表氧原子的那些。
按照本发明优选的R1取代基是选自下列的基团：任选被如式(I)所定义的基团取代的苯基、任选被取代的喹啉基和任选被取代的吡啶基。
按照本发明优选的R2取代基是选自芳基和杂芳基的基团，这些基团各自是任选被取代的。按照有利的实施方式，优选的R2取代基是吡啶基。
按照本发明优选的-U1-V1-U2-V2-取代基是这样的取代基，其中U1代表直链(C1-C4)亚烷基链，该链中一个碳原子被氧原子替换，V1代表亚芳基，U2代表单键，V2代表任选被如式(I)所定义的基团之一取代的芳基。
尤其有利的是，优选的-U1-V1-U2-V2取代基是[1，1’-联苯]-4-基甲氧基。
按照本发明的优选实施方式，优选的化合物是其中基团Ra、Rb或Rc之一代表如式(I)所定义的式-U1-V1-U2-V2基团的那些。
按照本发明的有利实施方式，优选的化合物是其中X代表硫原子且Y代表氧原子的那些。
按照本发明的尤其有利的实施方式，优选的化合物是这样一些化合物，其中：
-X代表硫原子，
-Y代表氧原子，
-R1代表任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶基，
-A代表单键，此时T代表碳原子或CH基团。
按照第三个有利的实施方式，优选的本发明化合物是这样一些化合物，其中：
-X代表硫原子，
-Y代表氧原子，
-R1代表任选被如式(I)所定义的基团取代的苯基，
-A代表亚烷基(任选地被直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基取代)或亚芳基，此时T代表氮原子。
按照第四个有利的实施方式，优选的本发明化合物是式(I bis)化合物：
Figure C0013045700261
其中：
X代表硫原子，
Y代表氧原子，
R1代表任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶基，
A代表单键，
T代表碳原子，
Ra和Rc各自代表氢原子，
U1代表直链(C1-C4)亚烷氧基链，
V1代表亚芳基，
U2代表单键，
V2代表芳基，
Rb代表如上所定义的U1-V1-U2-V2基团，
R2代表杂芳基，
W代表如式(I)所定义的基团。
在非常有利的方式中，优选的本发明化合物是式(I bis)化合物，其中Rb和-U1-V1-U2-V2各自代表[1，1’-联苯]-4-基甲氧基。
在另一个非常有利的方式中，优选的本发明化合物是式(I bis)化合物，其中R2代表吡啶基。
在第三个非常有利的方式中，优选的本发明化合物是式(I bis)化合物，其中R1代表：
*任选被一至三个基团取代的苯基，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基和直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基，该氨基部分可以(在这两个基团的每个中)被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代，
*或选自任选地被卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基取代的吡啶基和喹啉基的杂芳基。
按照本发明优选的化合物是：
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
3-(E)-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[6-(甲基)吡啶基-3-氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
3-(E)-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-2-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-3-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(4-吡啶氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-苯氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3，4-二氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸。
优选化合物的异构体以及与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的整体部分。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中Ra、Rb、Rc和X是如式(I)所定义的，G代表被有机合成中常用的保护基团保护起来的羟基，Q代表卤原子或羟基，优选当X代表硫原子或NR3基团时，其中R3是如式(I)所定义的，Q代表卤原子，当X代表氧原子时，Q代表羟基，
使该式(II)化合物在碱性条件下反应，
-当Q代表卤原子时，
☆与式(III)化合物反应，
               H-Y1-R1         (III)
其中R1是如式(I)所定义的，Y1代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3是如式(I)所定义的，
生成式(IV/a)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、X和Y1是如上所定义的，
☆或者与式(V)化合物反应，
                (HO)2B-R1      (V)
其中R1是如式(I)所定义的，
生成式(IV/b)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G和R1是如上所定义的，X1代表NR3基团，其中R3代表其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
-或者，当Q代表羟基时，
与式(VI)化合物反应，
                    Hal-R1                (VI)
其中Hal代表卤原子，R1是如上所定义的，
生成式(IV/c)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G、X和R1是如上所定义的，
全体式(IV/a)、(IV/b)和(IV/c)化合物构成式(IV)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、X和Y是如式(I)所定义的，
该式(IV)化合物：
◆在乙酸酐的存在下，与式(VII)化合物缩合，
其中R’2具有与式(I)中的R2相同的定义，但是除了R’2不能代表氢原子以外，W1代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基，环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基和氨基(它本身任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和环烷基)，
生成式(VIII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(VIII)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
            V2-U2-V1-U1-Hal          (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
生成式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
如果需要的话，将该式(I/a)化合物：
★在钯的存在下进行催化氢化，生成式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700312
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
★或者在碱性介质中进行水解，生成式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X和Y是如上所定义的，
如果需要的话，该式(I/c)化合物的双键通过催化氢化而还原，生成式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700321
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X和Y是如上所定义的，
◆或者受到式(X)的磷内鎓盐的作用，
其中R’代表直链或支链(C1-C6)烷基或苯基，R2是如式(I)所定义的，W1是如上所定义的，A1代表单键、亚烷基(任选地被一个或多个基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基)、亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，
生成式(XI)化合物：
Figure C0013045700323
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(XI)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
            V2-U2-V1-U1-Hal        (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
生成式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700324
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、A1、X、Y和W1是如上所定义的，
如果需要的话，将该式(I/e)化合物：
★在碱性条件下水解，生成式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700331
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
★或者进行催化氢化，生成式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(I/g)化合物可以在碱性水解条件下进行处理，生成式(I/h)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700333
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
◆或者，该式(IV)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
              V2-U2-V1-U1-Hal        (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，生成式(XII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，
该式(XII)化合物的醛官能团还原为伯醇，生成式(XIII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，
该式(XIII)化合物的末端羟基在常规条件下被卤原子替换，生成式(XIV)化合物：
Figure C0013045700343
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，Hal代表氯或溴原子，
在该式(XIV)化合物中，
★卤原子在碱性条件下被式(XV)的胺化化合物替换，
              R2-NH-A1-CO-W1       (XV)
其中R2是如式(I)所定义的，A1和W1是如上所定义的，
生成式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(I/i)化合物的末端羰基在碱性条件下水解，生成式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
★或者该式(XIV)化合物先用叠氮化钠处理，所得叠氮化物在催化氢化条件下还原为伯胺，生成式(XVI)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如式(I)所定义的，
该式(XVI)化合物在碱性条件下与式(XVII)的氯磺酰化合物缩合，
             Cl-SO2-R4-CO-W1       (XVII)
其中R4是如式(I)所定义的，W1是如上所定义的，
生成式(I/k)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700353
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R4、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(I/k)化合物：
-如果需要的话，在碱性条件下进行水解，生成式(I/l)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700361
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R4、X和Y是如上所定义的，
-或者在碱性介质中与式(XVIII)化合物缩合，
               Hal-R’2     (XVIII)
其中Hal代表卤原子，例如碘，R’2是如上所定义的，
生成式(I/m)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700362
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、R4、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(I/m)化合物在碱性介质中在水解条件下进行处理，生成式(I/n)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700363
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、R4、X和Y是如上所定义的，
全体式(I/c)、(I/d)、(I/f)、(I/h)、(I/j)、(I/l)和(I/n)化合物构成式(I’)化合物：
Figure C0013045700371
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、Z和A是如式(I)所定义的，
该式(I’)化合物与O-取代的羟胺反应，在羟胺官能团去保护后生成式(I/o)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700372
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、Z和A是如上所定义的，
化合物(I/a)至(I/o)构成全体本发明化合物，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，适当情况下转化为与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
式(II)化合物是按照常规的有机合成方法得到的。具体而言，其中X代表氧原子且Q代表羟基的式(II)化合物是从式(II/A)化合物得到的，
Figure C0013045700373
其合成流程描述在《医药化学杂志》1992，35，958-965中，其中Ra、Rb、Rc和G是如上所定义的，R’代表直链或支链(C1-C6)烷基，其羟基官能团在碱性条件下被三烷基甲硅烷基保护起来，其酯官能团然后通过例如LiAlH4的作用还原为伯醇官能团，后者然后氧化为醛官能团，其醇官能团然后在n-Bu4NF的作用下去保护，从而能够得到其中X代表氧原子且Q代表羟基的特定式(II)化合物。
其中X代表NR3基团的特定式(II)化合物是从式(II/B)化合物得到的，
Figure C0013045700381
其合成流程描述在《杂环》1992，34(12)，2349-62和《合成》1984，862-865中，其中Ra、Rb、Rc、G和R3是如上所定义的，R’代表直链或支链(C1-C6)烷基，其酯官能团还原为伯醇官能团，后者然后在二氧化锰的作用下氧化为醛官能团，生成其中X代表NR3基团且Q代表卤原子的式(II)化合物。
其中X代表硫原子的特定式(II)化合物是从式(II/C)化合物得到的，其合成流程描述在《杂环化学杂志》1971，8，711-714中，其中Ra、Rb、Rc和G是如上所定义的，其羧酸官能团首先还原为伯醇，然后氧化为醛，生成其中X代表硫原子且Q代表卤原子的式(II)化合物。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XV)、(XVII)和(XVIII)的化合物是商品或者是按照常规的有机合成方法得到的。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的碱或酸所形成的加成盐作为活性成分，单独或与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻部、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片、扁囊剂、明胶胶囊、糖锭、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
有用的剂量因患者年龄与体重、给药途径、病症性质与严重性和所采取的任何有关治疗而异，其范围是0.1mg至1g，每天分一次或多次给药。
下列实施例阐述本发明，但是无论如何也不限制发明。
所用原料是已知产品或者是按照已知程序制备的。
不同的合成步骤生成合成中间体，可用于本发明化合物的制备。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构按照通常的分光光度技术(红外、NMR、质谱等)测定。
实施例1：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
步骤A：3-氯-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基氯
在环境温度下，向0.26ml 3，4-(亚甲二氧基)肉桂酸的365ml氯苯悬浮液中连续加入0.026mol吡啶和滴加1.33mol SOCl2。反应混合物然后回流2天。恢复至环境温度后，有沉淀生成。过滤，用己烷清洗，干燥后，得到51.2g预期产物。
步骤B：3-氯-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸
向70mmol步骤A化合物的250ml二噁烷溶液中加入40ml水。回流20小时，然后恢复至环境温度，有沉淀生成。过滤，用水清洗至中性后，沉淀在减压下经P2O5干燥，分离到预期产物。
步骤C：(3-氯-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
在5℃惰性气氛下，向0.15mol LiAlH4的450ml四氢呋喃溶液中加入0.14mol步骤B所得化合物。在环境温度下反应2小时后，向反应混合物中加入85ml异丙醇和31ml饱和氯化钠溶液进行水解。在环境温度下搅拌12小时后，反应混合物通过硅藻土过滤。有机相然后在减压下浓缩，溶于二氯甲烷，用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钙干燥后，溶液在减压下浓缩，得到预期产物。
步骤D：3-氯-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲醛
在环境温度和惰性气氛下，向0.12mol步骤C所得化合物的925ml无水二噁烷悬浮液中加入3.5当量MnO2。在回流下反应3.5小时后，反应混合物趁热通过硅藻土过滤，用二噁烷清洗；滤液然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于100ml乙酸乙酯，所得溶液回流，然后恢复至环境温度。有沉淀生成，滤出，用乙酸乙酯清洗，然后用水和戊烷清洗，最后在真空中干燥，分离到预期产物。
步骤E：3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲醛
在环境温度和惰性气氛下，向0.10mol 4-氯苯酚的250ml二甲基甲酰胺溶液中加入1当量氢化钠，然后加入0.094mol步骤D所得产物。在80℃下反应12小时后，反应混合物在减压下浓缩。残余物然后用乙酸乙酯稀释，用水、然后用NaOH水溶液、然后用NaCl水溶液洗涤，经硫酸钙干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：98/2)分离到预期产物。
步骤F：(E)-3-[3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
将含有85mmol步骤E所得产物、127mmol 4-吡啶基乙酸乙酯和75ml乙酸酐的溶液在100℃下加热18小时。恢复至环境温度后，反应混合物被饱和NaHCO3溶液水解，用乙酸乙酯萃取。有机相然后用水、然后用NaCl溶液洗涤，经硫酸钙干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：98/2)分离到预期产物。
步骤G：(E)-3-[3-(4-氯苯氧基)-5，6-(二羟基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
在5℃和氩下，向0.025mol步骤F所得产物的170ml无水二氯甲烷溶液中滴加0.1mol BBr3的1M二氯甲烷溶液。搅拌2小时后，向反应混合物中滴加125ml乙醇，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，搅拌30分钟。滤出所生成的沉淀，用乙酸乙酯清洗，然后在真空中干燥，分离到预期产物。
步骤H：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
向2.1mmol步骤G所得产物与4.6mmol 4-(氯甲基)-1，1’-联苯的30ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入7.5mmol K2CO3。在80℃下12小时后，反应混合物恢复至环境温度，加入30ml水，导致沉淀的生成。滤出沉淀，用水清洗，然后在真空中干燥。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)分离到预期产物。
熔点：212℃
元素微量分析：
         ％C      ％H     ％S    ％Cl    ％N
计算     75.03    4.79    4.01   4.43    1.75
实测     75.34    4.97    3.62   4.69    1.81
实施例2：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
将含有1.5mmol实施例1产物、3ml 1N氢氧化钠水溶液和30ml乙醇的溶液回流12小时。恢复至环境温度后，反应混合物在减压下浓缩，残余物然后用水稀释，随后溶于乙醚。有机相然后用6ml 1NHCl溶液酸化。有沉淀生成，滤出，用水清洗，然后在减压下干燥，得到预期产物。
元素微量分析：
        ％C      ％H     ％Cl    ％N     ％S
计算    74.65    4.44    4.59    1.81    4.15
实测    74.69    4.46    4.50    1.90    4.04
实施例3：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
向1g实施例2产物在2.5ml 1N氢氧化钠溶液中的悬浮液中加入水，直到稀释完全。冷冻干燥，分离到预期产物。
实施例4：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-苯基-2-丙烯酸
操作同实施例1步骤A至H，在步骤F中使用苯基乙酸作为试剂。
实施例5：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-丙烯酸乙酯
在0℃惰性气氛下，向0.02mol(乙氧羰基甲基)三苯基溴化鏻的90ml四氢呋喃悬浮液中滴加20ml 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。加入完成、混合物恢复至环境温度后，加入用30ml四氢呋喃稀释过的0.01mol实施例1步骤E所得化合物。12小时后，向反应混合物中加入100ml 1N HCl溶液进行水解，然后用乙酸乙酯萃取；合并后的有机相用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(戊烷/乙酸乙酯：90/10)分离到预期产物。
实施例6：2-({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}苯氨基)乙酸乙酯
步骤1：[5，6-(亚甲二氧基)-3-(4-氯苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]甲醇
在环境温度下，向24mmol实施例1步骤E所得化合物的100ml甲醇溶液中加入26mmol NaBH4。反应2小时后，向反应混合物中加入一当量NaBH4。反应12小时后，溶液浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液、然后用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤，随后经硫酸钙干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)分离到预期产物。
步骤2：[2-氯甲基-3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)]-苯并[b]噻吩
在0℃下，向用10ml二氯甲烷稀释过的4mmol步骤1化合物中滴加0.63ml SOCl2。恢复至环境温度后，二氯甲烷加热回流6小时，反应混合物在减压下浓缩，得到预期产物。
步骤3：2-({[3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}苯氨基)乙酸乙酯
将含有16ml二甲基甲酰胺中的6.5mmol步骤2所得化合物、1.5当量N-苯基甘氨酸乙酯和1.5当量K2CO3的溶液在80℃下加热18小时。蒸发除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯稀释，有机相用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钙干燥，过滤，在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(甲苯/乙酸乙酯：98/2)分离到2.56g预期产物的油形式。
步骤4：2-({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}苯氨基)乙酸乙酯
操作同实施例1步骤G至H，使用上述步骤3所得产物作为反应物。
实施例7：2-({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸乙酯
操作同实施例6，在步骤3中使用邻氨基苯甲酸乙酯作为试剂。
实施例8：2-[({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
步骤1：[2-叠氮甲基-3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)]-苯并[b]噻吩
将41mmol实施例6步骤2所得化合物与78mmol叠氮化钠的80ml二甲基甲酰胺溶液在环境温度下搅拌48小时。反应介质然后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤。有机相然后经硫酸钙干燥，过滤，蒸发，得到预期产物。
步骤2：[2-氨基甲基-3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)]-苯并[b]噻吩
将41mmol上述步骤1所得化合物与1g Pd/C的6.5ml氯仿与300ml无水甲醇溶液放置在环境温度和氢气氛下。12小时后，反应混合物过滤，在减压下浓缩，得到预期产物。
步骤3：2-[({[3-(4-氯苯氧基)-5，6-(亚甲二氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
将6.5mmol上述步骤2所得化合物、6.5mmol 2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯与15.7mmol N-甲基吗啉的50ml 二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌。12小时后，反应混合物用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：98/2)分离到预期产物。
步骤4：2-[({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
操作同实施例1步骤G至H，使用上述步骤3所得产物作为反应物。
实施例9：2-[({[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸
操作同实施例2，使用实施例8步骤4所得化合物作为反应物。
实施例10：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用3-羟基吡啶作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
熔点：237℃
元素微量分析：
         ％C       ％H     ％N      ％S
计算     76.40     4.64    3.79     4.34
实测     76.69     4.63    3.83     4.28
实施例11：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)-1H-2-吲哚基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1步骤E至步骤H，在步骤E中使用3-溴-5，6-二甲氧基-1H-2-吲哚甲醛作为反应物，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例12：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[(4-甲氧基苯基硫基]苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-甲氧基苯硫醇作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例13：3-(E)-{3-[4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯氧基]-5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-基}-2-苯基-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用2-(二甲氨基)乙氧基苯酚作为试剂，在步骤F中使用苯基乙酸作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例14：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3，4-二氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用3，4-二氯苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例15：3-(E)-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[6-(甲基)吡啶基-3-氧基]-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用2-甲基-5-羟基吡啶作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
        ％C     ％H     ％N      ％S
计算    76.58   4.82    3.72     4.26
实测    76.84   4.72    3.77     4.15
实施例16：3-(E)-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用6-羟基喹啉作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
        ％C     ％H     ％N     ％S
计算    77.65   4.60    3.55    4.06
实测    78.00   4.75    3.59    3.71
实施例17：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-2-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用2-(溴甲基)-1，1’-联苯作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
      ％C      ％H      ％N     ％S    ％Cl
计算  74.65    4.44     1.81    4.15   4.59
实测  74.97    4.55     1.88    4.06   4.57
实施例18：(E)-3-[5，6-双(4-苯氧基苯氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-溴-4-苯氧基苯作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例19：(E)-3-{3-(4-氯苯氧基)-5，6-双[4-(4-吡啶甲基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用4-(4-氯苄基)吡啶作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
实施例20：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-3-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用3-(溴甲基)-1，1’-联苯作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
熔点：205-210℃
实施例21：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-氯-3-氟苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
         ％C       ％H      ％N     ％S
计算     72.95     4.21     1.77    4.06
实测     72.85     4.27     1.79    3.65
实施例22：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-氯-3，5-二甲基苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
        ％C      ％H     ％N     ％S    ％Cl
计算    75.03    4.79    1.75    4.01   4.43
实测    74.45    4.91    1.80    3.51   4.19
实施例23：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-氯-3-甲基苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
        ％C     ％H     ％N    ％S    ％Cl
计算    74.85   4.61    1.78   4.08   4.51
实测    74.64   4.77    1.83   4.00   4.39
实施例24：(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(4-吡啶氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-吡啶氧基苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
熔点：265℃
元素微量分析：
        ％C      ％H      ％N     ％S
计算    76.61    4.61     3.37    3.86
实测    76.66    4.72     3.40    3.46
实施例25：(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
       ％C      ％H      ％N      ％S
计算   76.20    4.64     5.23     3.99
实测   75.97    4.68     5.17     3.92
实施例26：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-苯氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
       ％C     ％H     ％N     ％S
计算   78.13   4.78    1.90    4.35
实测   78.30   4.88    1.94    4.16
实施例27：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用3-氟苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
        ％C      ％H     ％N     ％S
计算    76.27    4.53    1.85    4.24
实测    76.37    4.56    1.90    4.05
实施例28：(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3，4-二氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用3，4-二氟苯酚作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
       ％C      ％H     ％N     ％S
计算   74.50    4.30    1.81    4.14
实测    74.48    4.24    1.88    3.98
实施例29：(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤E中使用2-氯-5-羟基吡啶作为试剂，然后按照实施例2所述方案操作。
元素微量分析：
       ％C      ％H      ％N     ％S     ％Cl
计算   70.98    4.06     3.52    4.03    4.46
实测   71.27    4.44     3.53    3.51    4.30
实施例30：(E)-3-{3-(4-氯苯氧基)-5，6-双[(4’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)甲氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用4-(溴甲基)-4’-甲氧基-1，1’-联苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
熔点：235℃
元素微量分析：
        ％C     ％H      ％N     ％S     ％Cl
计算    72.15   4.60     1.68    3.85    4.26
实测    71.97   4.55     1.82    4.03    4.33
实施例31：(E)-3-[5，6-双(2-[1，1’-联苯]-4-基乙氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用4-(2-溴乙基)-1，1’-联苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例32：(E)-3-[5，6-双[(4-苄基苄基)氧基]-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-苄基-4-(溴甲基)苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例33：(E)-3-{3-(4-氯苯氧基)-5，6-双[(4-苯氧基苄基)氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-(溴甲基)-4-苯氧基苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例34：(E)-3-(3-(4-氯苯氧基)-5，6-双{[4-(苯基硫基)苄基]氧基}苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-(溴甲基)-4-(苯基硫基)苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例35：(E)-3-(3-(4-氯苯氧基)-5，6-双{[4-(苯基磺酰基)苄基]氧基}苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-(溴甲基)-4-(苯基磺酰基)苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例36：(E)-3-[3-(4-氯苯氧基)-5，6-双({4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]苄基}氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，在步骤H中使用1-(溴甲基)-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]苯作为试剂，然后按照实施例2所述操作。
实施例37：(E)-3-[6-(苄氧基)-5-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
步骤1：(E)-3-[6-(苄氧基)-3-(4-氯苯氧基)-5-羟基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1步骤A至H，使用氯甲基苯基。
步骤2：(E)-3-[6-(苄氧基)-5-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1的步骤H，然后按照实施例2所述操作。
元素微量分析：
       ％C     ％H     ％N    ％S     ％Cl
计算   72.46   4.34    2.01   4.61    5.09
实测   73.39   4.38    2.14   4.34    5.08
实施例38：(E)-3-[6-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)-5-苯氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
操作同实施例1，使用4-氯甲基-(1，1’-联苯)，然后在步骤H中使用氯甲基苯基作为试剂。
实施例39：3-[6-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-5-([1，1’-联苯]-4-基氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-苯基丙酸
操作同实施例1步骤A至F，在步骤F中使用苯基乙酸代替4-吡啶基乙酸乙酯，然后按照实施例1所述步骤G至H操作。所得产物然后用氢气流在10％Pd/C的存在下在甲醇中处理24小时。反应结束时通过硅藻土过滤，然后通过硅胶色谱法，分离到预期产物。
实施例40：2-({[6-([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-5-([1，1’-联苯]-4-基氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸
操作同实施例2，使用实施例7所得化合物作为原料。
本发明化合物的药理学研究
实施例41：PAI-1活性的抑制作用
体外在微量培养板的孔内进行PAI-1活性的抑制作用，通过利用分光光度计测量浊度来连续监测纤维蛋白凝块的形成和分解。为此，使用含有0.05％牛血清白蛋白的50mM磷酸盐缓冲液pH7.4作为稀释剂，在50μl 2nM重组活性人PAI-1溶液的存在下，在环境温度下放置50μl抑制剂5分钟。然后加入50μl 0.42nM组织纤溶酶原激活物溶液、50μl 800nM人纤溶酶原溶液和50μl 2g/升的纤维蛋白原溶液，通过加入50μl 14nM纯化的人凝血酶引发纤维蛋白的形成。在没有产物的存在下，在纤维蛋白形成开始后两个小时利用凝块的吸光度测量分解的抑制作用，以此代表100％的PAI-1活性。在没有产物和PAI-1的存在下，利用分解凝块的吸光度测量分解作用，以此代表0％的PAI-1活性。在PAI-1的存在下，并且在不断增加产物浓度的情况下，通过测量纤维蛋白形成后两小时凝块的吸光度，确定抑制50％PAI-1活性的产物浓度。例如，实施例2、10和26化合物分别具有0.13μM、0.53μM和0.06μM的IC50。该结果证明，本发明化合物的纤维蛋白溶解活性大大优于参照产物XR5082，后者的IC50为190μM。
实施例42：药物组合物
用于制备1000片片剂的配方如下，每个片剂含有10mg活性成分：
实施例2化合物……………………………………………… 10g
羟丙基纤维素…………………………………………………2g
聚乙烯吡咯烷酮………………………………………………2g
小麦淀粉………………………………………………………10g
乳糖……………………………………………………………100g
硬脂酸镁………………………………………………………3g

Claims (22)

1、式(I)化合物：
其中：
X代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
Y代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3是如上所定义的，或者当X代表NR’3基团时，Y可以代表单键，其中R’3代表其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
T代表氮原子，此时连接它与相邻碳原子的键是单键，或者代表碳原子或CH基团，这取决于连接它与相邻碳原子的键是单键还是双键，
A代表单键或选自下列的基团：任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代的(C1-C6)亚烷基、亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚杂芳基和-SO2-R4-基团，其中SO2部分连接到T上，其中R4代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)亚烷基、亚芳基、其中亚烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基和亚杂芳基，
W代表选自下列的基团：羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、本身可以被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和环烷基，和羟基氨基，
U1代表氧原子、硫原子或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，该链中一个或多个碳原子可以任选地被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子替换，所述亚烷基链任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，
V1代表亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，
U2代表单键、氧、氮或硫原子或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，该链中一个或多个碳原子可以任选地被一个或多个相同或不同的基团替换，所述基团选自氧、硫、被选自氢和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代的氮原子和SO2基团，
V2代表芳基、杂芳基或杂环烷基，
Ra、Rb和Rc可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自下列的基团：
-氢、卤素，
-羟基、氰基、硝基，
-直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，
-任选地被一个或两个基团取代的氨基，取代基可以是相同或不同的，彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、杂芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基，
-式-U1-V1-U2-V2基团，其中U1、U2、V1和V2是如上所定义的，
-或者其中两个一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，这些基团各自任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基取代，
R1代表：
-被一至五个相同或不同的取代基取代的芳基，取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、任选地被羟基取代的直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，其中的一个烷基可以任选地被选自下列的基团取代：氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中烷基部分各自是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分是直链或支链的，氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基-(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基和烷基部分各自是直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氨基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、芳基氨基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基氨基、芳基硫基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基硫基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、杂芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基、杂芳基氨基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基氨基、杂芳基硫基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基硫基，
-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮或1-羟基-2(1H)-吡啶酮基团，
-或任选被取代的杂芳基，
R2代表选自下列的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基和其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
其中：
-芳基代表苯基、联苯基、萘基、四氢萘基或二氢萘基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、任选地被一个或多个选自羟基、氨基和其中烷基部分各自是直链或支链的单或二(C1-C6)烷基氨基的基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基和任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，
-环烷基代表含有3至8个碳原子的单环或二环基团，
-杂环烷基代表具有非芳族特征的单环或二环饱和或不饱和基团，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，应理解的是该杂环烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、硝基和氧代，
-杂芳基代表是如上所定义的  单环或二环杂环烷基，至少有一个环具有芳族特征，在二环体系的情况下，杂原子可位于具有芳族特征的环上或部分不饱和的环上，应理解的是该杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基是如对杂环烷基所定义的取代基，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
2、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于X代表硫原子或NR3基团，其中R3是如式(I)所定义的。
3、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于Y代表氧原子。
4、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于R1代表选自下列的基团：任选被如式(I)所定义的基团取代的苯基、任选被取代的喹啉基和任选被取代的吡啶基。
5、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于R2代表选自芳基和杂芳基的基团，这些基团各自是任选被取代的。
6、根据权利要求1或权利要求5的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于R2代表吡啶基。
7、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于U1代表直链(C1-C4)亚烷基链，该链中一个碳原子被氧原子替换，V1代表亚芳基，U2代表单键，V2代表任选被如式(I)所定义的基团之一取代的芳基。
8、根据权利要求1或权利要求7的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于-U1-V1-U2-V2代表[1，1’-联苯]-4-基甲氧基。
9、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于至少Ra、Rb或Rc之一代表如式(I)所定义的式-U1-V1-U2-V2基团。
10、根据权利要求1至3任意一项的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于X代表硫原子，Y代表氧原子。
11、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于X代表硫原子，Y代表氧原子，R1代表任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶基，A代表单键，此时T代表碳原子或CH基团。
12、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于X代表硫原子，Y代表氧原子，R1代表任选被如式(I)所定义的基团取代的苯基，A代表任选地被直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基取代的亚烷基或亚芳基，此时T代表氮原子。
13、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I bis)化合物：
其中：
X代表硫原子，
Y代表氧原子，
R1代表任选被取代的苯基或选自任选被取代的吡啶基和任选被取代的喹啉基的杂芳基，
A代表单键，
T代表碳原子，
Ra和Rc各自代表氢原子，
U1代表直链(C1-C4)亚烷氧基链，
V1代表亚芳基，
U2代表单键，
V2代表芳基，
Rb代表如上所定义的U1-V1-U2-V2基团，
R2代表杂芳基，
W代表如式(I)所定义的基团。
14、根据权利要求13的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I bis)化合物，其中Rb和-U1-V1-U2-V2各自代表[1，1’-联苯]-4-基甲氧基。
15、根据权利要求13的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I bis)化合物，其中R2代表吡啶基。
16、根据权利要求13的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I bis)化合物，其中R1代表：
*任选被一至三个基团取代的苯基，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、杂芳基、其中烷氧基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基和直链或支链氨基-(C1-C6)烷氧基，该氨基部分可被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代，
*或选自任选地被卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基取代的吡啶基和喹啉基的杂芳基。
17、根据权利要求1的式(I)化合物、它的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，该化合物是(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸。
18、根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，该化合物是：
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
3-(E)-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[6-(甲基)吡啶基-3-氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
3-(E)-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-2-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-3-基甲氧基)-3-(4-氯苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(4-吡啶氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-苯氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3-氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-[5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-(3，4-二氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
(E)-3-{5，6-双([1，1’-联苯]-4-基甲氧基)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸。
19、制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure C0013045700101
其中Ra、Rb、Rc和X是如式(I)所定义的，G代表被有机合成中常用的保护基团保护起来的羟基，Q代表卤原子或羟基，优选当X代表硫原子或NR3基团时，其中R3是如式(I)所定义的，Q代表卤原子，当X代表氧原子时，Q代表羟基，
使该式(II)化合物在碱性条件下反应，
-当Q代表卤原子时，
☆与式(III)化合物反应，
                 H-Y1-R1       (III)
其中R1是如式(I)所定义的，Y1代表氧原子、硫原子或NR3基团，其中R3是如式(I)所定义的，
生成式(IV/a)化合物：
Figure C0013045700102
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、X和Y1是如上所定义的，
☆或者与式(V)化合物反应，
                 (HO)2B-R1      (V)
其中R1是如式(I)所定义的，
生成式(IV/b)化合物：
Figure C0013045700103
其中Ra、Rb、Rc、G和R1是如上所定义的，X1代表NR3基团，其中R3代表其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，
-或者，当Q代表羟基时，
与式(VI)化合物反应，
                  Hal-R1               (VI)
其中Hal代表卤原子，R1是如上所定义的，
生成式(IV/c)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、G、X和R1是如上所定义的，
全体式(IV/a)、(IV/b)和(IV/c)化合物构成式(IV)化合物：
Figure C0013045700112
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、X和Y是如式(I)所定义的，
该式(IV)化合物：
◆在乙酸酐的存在下，与式(VII)化合物缩合，
其中R’2具有与式(I)中的R2相同的定义，但是除了R’2不能代表氢原子以外，W1代表选自下列的基团：直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基和任选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和环烷基，生成式(VIII)化合物：
Figure C0013045700121
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(VIII)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
             V2-U2-V1-U1-Hal        (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
生成式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700122
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
如果需要的话，将该式(I/a)化合物：
★在钯的存在下进行催化氢化，生成式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X、Y和W1是如上所定义的，
★或者在碱性介质中进行水解，生成式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700131
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X和Y是如上所定义的，
如果需要的话，该式(I/c)化合物的双键通过催化氢化而还原，生成式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700132
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、X和Y是如上所定义的，
◆或者受到式(X)的磷内鎓盐的作用，
其中R’代表直链或支链(C1-C6)烷基或苯基，R2是如式(I)所定义的，W1是如上所定义的，A1代表单键、任选地被一个或多个基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基的亚烷基、亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，
生成式(XI)化合物：
Figure C0013045700134
其中Ra、Rb、Rc、G、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(XI)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
              V2-U2-V1-U1-Hal        (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
生成式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、A1、X、Y和W1是如上所定义的，
如果需要的话，将该式(I/e)化合物：
★在碱性条件下水解，生成式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700142
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
★或者进行催化氢化，生成式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(I/g)化合物可以在碱性水解条件下进行处理，生成式(I/h)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700151
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
◆或者，该式(IV)化合物的羟基官能团在有机合成的常规条件下去保护，然后在碱性介质中与式(IX)化合物反应，
              V2-U2-V1-U1-Hal        (IX)
其中U1、V1、U2和V2是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
生成式(XII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，
该式(XII)化合物的醛官能团还原为伯醇，生成式(XIII)化合物：
Figure C0013045700153
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，
该式(XIII)化合物的末端羟基在常规条件下被卤原子替换，生成式(XIV)化合物：
Figure C0013045700154
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如上所定义的，Hal代表氯或溴原子，
在该式(XIV)化合物中，
★卤原子在碱性条件下被式(XV)的胺化化合物替换，
               R2-NH-A1-CO-W1      (XV)
其中R2是如式(I)所定义的，A1和W1是如上所定义的，
生成式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、A1和W1是如上所定义的，
该式(I/i)化合物的末端羰基在碱性条件下水解，生成式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700162
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y和A1是如上所定义的，
★或者该式(XIV)化合物先用叠氮化钠处理，所得叠氮化物在催化氢化条件下还原为伯胺，生成式(XVI)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、X和Y是如式(I)所定义的，
该式(XVI)化合物在碱性条件下与式(XVII)的氯磺酰化合物缩合，
              Cl-SO2-R4-CO-W1         (XVII)
其中R4是如式(I)所定义的，W1是如上所定义的，
生成式(I/k)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700171
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R4、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(I/k)化合物：
-如果需要的话，在碱性条件下进行水解，生成式(I/l)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R4、X和Y是如上所定义的，
-或者在碱性介质中与式(XVIII)化合物缩合，
                  Hal-R’2    (XVIII)
其中Hal代表卤原子，例如碘，R’2是如上所定义的，
生成式(I/m)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700173
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、R4、X、Y和W1是如上所定义的，
该式(I/m)化合物在碱性介质中在水解条件下进行处理，生成式(I/n)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700181
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R’2、R4、X和Y是如上所定义的，
全体式(I/c)、(I/d)、(I/f)、(I/h)、(I/j)、(I/l)和(I/n)化合物构成式(I’)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、Z和A是如式(I)所定义的，
该式(I’)化合物与O-取代的羟胺反应，在羟胺官能团去保护后生成式(I/o)化合物，其为式(I)化合物的一个特例：
Figure C0013045700183
其中Ra、Rb、Rc、U1、V1、U2、V2、R1、R2、X、Y、Z和A是如上所定义的，
化合物(I/a)至(I/o)构成全体本发明化合物，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，适当情况下转化为与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
20、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至18任意一项的式(I)化合物作为活性成分，单独或与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
21、根据权利要求20的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至18任意一项的活性成分，用作PAI-1抑制剂。
22、根据权利要求20的药物组合物，其特征在于包含至少一种根据权利要求1至18任意一项的活性成分，用于治疗血栓形成、起因是血栓形成的病变和导致血栓形成危险增加的病变。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2345459A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Regine Bohacek Bicyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them & uses thereof
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2001268051A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP4399253B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1844771A3 (en) 2001-06-20 2007-11-07 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE60324183D1 (en) 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006510672A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体
DE60306547T2 (de) 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
CN101039936A (zh) 2004-08-23 2007-09-19 惠氏公司 作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸
CN101044136A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 作为pai－1抑制剂的吡咯基－萘基酸
WO2006023866A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
CN101263115A (zh) * 2005-08-17 2008-09-10 惠氏公司 经取代吲哚和其用途
AU2007286807B2 (en) * 2006-08-21 2013-03-21 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
KR101428116B1 (ko) * 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
CA2663503A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CN101583612A (zh) * 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
CA2663434A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
CA2110500A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 Christoph Luthy Pyrimidinyl- and tetrazinyl compounds with herbicidal activity
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
GB9410387D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
FR2777886B1 (fr) * 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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Publication number Publication date
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