ES2238261T3 - Derivados de benzotiofeno, benzofurano e indol, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de benzotiofeno, benzofurano e indol, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** donde: X representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR3 en el cual R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, Y representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR3, teniendo el grupo R3 la misma definición que anteriormente, o puede representar un enlace simple cuando X es un grupo NR¿3 donde R¿3 representa un grupo heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, T representa un átomo de nitrógeno cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple y un átomo de carbono o un grupo CH cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple o doble, A representa un enlace simple o un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a6 carbonos lineales o ramificados, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno y un grupo ¿SO2¿R4¿ (estando unida la parte SO2 a T) en el cual R4 representa un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arileno, arilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquileno, heterocicloalquileno y heteroarileno, sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de benzotiofeno, benzofurano e indol,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzotiofeno, benzofurano e indol, a su procedimiento
de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen. Estos nuevos compuestos son útiles por su actividad
terapéutica en casos de fibrinolisis y trombosis gracias a su
capacidad inhibidora de la actividad de PAI-1.
El PAI-1 es un potente inhibidor
de los activadores plasminógeno (activador tisular de plasminógeno y
uroquinasa). Provoca, in vitro e in vivo, la
inhibición de la lisis de los coágulos fibrinosos formados por la
actividad trombina en el fibrinógeno. Numerosos estudios
epidemiológicos demostraron que, en el hombre, altos índices de
PAI-1 con mucha frecuencia están asociados a la
existencia de enfermedades tromboembólicas. Además, en modelos
experimentales de trombosis y trombolisis, la inhibición de la
actividad de PAI-1 por anticuerpos monoclonales
anti-PAI-1 disminuye la incidencia
de trombosis o de reoclusiones. Por tanto, el interés terapéutico de
moléculas que tienen la capacidad de inhibir la actividad de
PAI-1 en el seno del coágulo fibrinoso ya formado o
en formación es permitir su lisis precoz, antes de que se forme
complejo con el factor XIIIa y de que disminuya así la incidencia
de los accidentes tromboembólicos en aquellos pacientes que
presentan elevados índices de PAI-1. Tales
compuestos tienen interés terapéutico en todas las patologías cuyo
origen es una trombosis (como el infarto de miocardio, el angor,
claudicación intermitente, accidentes vasculares cerebrales,
trombosis venosa profunda o embolia pulmonar), así como en
patologías en las que aumenta el riesgo trombóticos (como
hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, anomalías
genéticas de coagulación (factor V Leiden, déficit de proteínas C y
S) o anomalías de coagulación adquiridas).
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, han mostrado ser inhibidores de
PAI-1 más potentes que los descritos en la
literatura, lo que los hace potencialmente útiles para el
tratamiento de trombosis, de patologías cuyo origen es una trombosis
y de patologías que aumentan el riesgo trombótico.
En la literatura ya han sido descritos ciertos
antitrombóticos. Este es el caso en particular de los compuestos
descritos en las patentes WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540051 o GB
2225012.
La solicitud de patente WO 95/32190 describe
piperazindionas como inhibidoras de PAI.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde:
- X
- representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3} en el cual R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- Y
- representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3}, teniendo el grupo R_{3} la misma definición que anteriormente, o puede representar un enlace simple cuando X es un grupo NR'_{3} donde R'_{3} representa un grupo heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- T
- representa un átomo de nitrógeno cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple (____) y un átomo de carbono o un grupo CH cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple (______) o doble (\longquimic),
- A
- representa un enlace simple o un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno y un grupo -SO_{2}-R_{4}- (estando unida la parte SO_{2} a T) en el cual R_{4} representa un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arileno, arilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquileno, heterocicloalquileno y heteroarileno,
- W
- representa un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, amino (pudiendo éste también ser sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes independientemente el uno del otro, elegidos entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o cicloalquilo), e hidroxiamino,
- U_{1}
- representa un átomo de oxígeno, de azufre o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada en la que uno o varios de los átomos de carbono eventualmente pueden ser reemplazados por uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre; estando dicha cadena alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- V_{1}
- representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno,
- U_{2}
- representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada en la que uno o varios átomos de carbono pueden eventualmente ser sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de oxígeno, de azufre, de nitrógeno (donde el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo elegido entre hidrógeno y alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), y un grupo SO_{2},
- V_{2}
- representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo,
Ra, Rb, Rc, idénticos o diferentes
independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo
elegido
entre:
- -
- átomos de hidrógeno, halógeno,
- -
- grupos hidroxilo, ciano, nitro,
- -
- alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- -
- amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo o arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados)
- -
- ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, heteroariloxi, heteroarilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- -
- y un grupo de fórmula -U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2} donde U_{1}, U_{2}, V_{1} y V_{2} son como se definieron anteriormente,
- -
- o tomados dos a dos forman juntos un grupo metilendioxi o etilendioxi (estando eventualmente sustituidos cada uno de estos grupos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo o arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados),
- R_{1}
- representa:
- -
- un grupo arilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos, independientemente uno de otro, entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo), trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, estando uno de dichos grupos alquilo eventualmente sustituido con un grupo elegido entre amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (estando la parte amino eventualmente sustituida con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), alcoxicarbonilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino lineal o ramificado, arilaquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilamino, arilalquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfanilo, arilalquil(C_{1}-C_{6})sulfanilo lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroariloxi, heteroarilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilamino, heteroarilalquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado, heteroarilsulfanilo, heteroarilalquil(C_{1}-C_{6})sulfanilo lineal o ramificado,
- -
- un grupo 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3,4-dihidro-2(1H)quinolinona,1-hidroxi-2(1H)piridinona,
- -
- o un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,
- R_{2}
- representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
considerándose
que:
- -
- por grupo arilo se entienden grupos fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o dihidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido, de modo idéntico o diferente, con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre hidroxilo, amino, mono o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, idénticos o diferentes, lineales o ramificados),
- -
- por grupo cicloalquilo se entiende un grupo mono o bicíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- por heterocicloalquilo se entiende un grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado, de carácter no aromático, de 5 a 12 eslabones y que contienen uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando claro que el heterocicloalquilo puede estar eventualmente sustituido, de modo idéntico o diferente, con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, y oxo,
- -
- por heteroarilo se entiende un heterocicloalquilo tal y como se ha definido anteriormente, mono o bicíclico, en el cual por lo menos uno de los ciclos tiene carácter aromático, pudiendo estar situados el o los heteroátomos, en el caso de un sistema bicíclico, en el ciclo aromático o en el ciclo parcialmente insaturado, estando claro que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, tal como se han descrito en la definición de los sustituyentes del heterocicloalquilo,
sus isómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártarico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.
Entre los heterocicloalquilos se pueden citar, a
título no limitativo, aquellos heterocicloalquilos como piperidina,
piperazina o morfolina.
Entre los heteroarilos se pueden citar, a título
no limitativo, aquellos heteroarilos como piridina, pirimidina,
quinolina, isoquinolina,
1,3-dihidro-2H-pirrolopiridin-2-ona,
3H-imidazopiridina, 1H-pirrolopiridina,
1,2,3,4-tetrahidronaftpiridina o
2,3-dihidro-1H-pirrolopiridina.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales X representa un átomo de azufre o un grupo
NR_{3} con R_{3} tal y como está definido en la fórmula
(I).
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales Y representa un átomo de oxígeno.
Los sustituyentes R_{1} preferentes según la
invención son los grupos elegidos entre fenilo, eventualmente
sustituido con un grupo tal y como está definido en la fórmula (I),
quinolilo eventualmente sustituido y piridinilo eventualmente
sustituido.
Los sustituyentes R_{2} preferentes según la
invención son los grupos elegidos entre arilo y heteroarilo, estando
cada uno de estos grupos eventualmente sustituido. Según una
variante ventajosa, el sustituyente R_{2} preferente es el grupo
piridinilo.
Los sustituyentes
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
preferentes según la invención son aquellos para los cuales U_{1}
representa una cadena alquileno lineal de 1 a 4 carbonos donde uno
de los átomos de carbono se reemplaza por un átomo de oxígeno,
V_{1} representa un grupo arileno, U_{2} representa un enlace
simple y V_{2} representa un grupo arilo eventualmente sustituido
con uno de los grupos como los definidos en la fórmula (I).
De un modo particularmente ventajoso, el
sustituyente
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
es el grupo
[1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi.
Según una variante preferente de la invención,
los compuestos preferentes son aquellos donde uno de los grupos Ra,
Rb o Rc representa un grupo de fórmula
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
tal y como se define en la fórmula (I).
Según una variante ventajosa de la invención, los
compuestos preferentes son aquellos donde X representa un átomo de
azufre e Y representa un átomo de oxígeno.
Según otra variante particularmente ventajosa de
la invención, los compuestos preferentes son aquellos donde:
- -
- X representa un átomo de azufre,
- -
- Y representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{1} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo piridinilo eventualmente sustituido,
- -
- A representa un enlace simple cuando T representa un átomo de carbono o un grupo CH.
Según una tercera variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos donde:
- -
- X representa un átomo de azufre,
- -
- Y representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{1} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo tal y como está definido en la fórmula (I),
- -
- A representa un grupo alquileno (eventualmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) o un grupo arileno cuando T representa un átomo de nitrógeno.
Según una cuarta variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de
fórmula (I bis):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- -
- X representa un átomo de azufre,
- -
- Y representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{1} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo piridinilo eventualmente sustituido,
- -
- A representa un enlace simple,
- -
- T representa un átomo de carbono,
- -
- Ra y Rc representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
- -
- U_{1} representa una cadena alquilenoxi(C_{1}-C_{4}) lineal,
- -
- V_{1} representa un grupo arileno,
- -
- U_{2} representa un enlace simple,
- -
- V_{2} representa un grupo arilo,
- -
- Rb representa un grupo -U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2} tal y como se definió anteriormente,
- -
- R_{2} representa un grupo heteroarilo,
- -
- W representa un grupo tal y como está definido en la fórmula (I).
De un modo muy ventajoso, los compuestos
preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (I bis)
en la cual Rb y
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
representan cada uno un grupo
[1,1'-bifenil]-4-ilmetoxilo.
De otro modo muy ventajoso, los compuestos
preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I
bis) donde R_{2} representa un grupo piridinilo.
De un tercer modo muy ventajoso, los compuestos
preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (I bis)
donde R_{1} representa:
- \bullet
- un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno a tres grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, heteroarilo, heteroarilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, amino y aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, pudiendo estar sustituida la parte amino (en cada uno de estos dos grupos) con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, lineales o ramificados, idénticos o diferentes,
- \bullet
- un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo y quinolinilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Los compuestos preferentes según la invención
son:
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoato de etilo,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(3-piridiniloxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido 3-(E)-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[6-(metil)piridinil-3-oxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2- propenoico,
- \bullet
- ácido 3-(E)-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(6-quinoliniloxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoi- co,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-2-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2- propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[4-(4-piridiniloxi)fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2- propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fenoxibenzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(fluorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(3,4-difluorofenoxi)benzo[b] tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2- propenoico.
Los isómeros, así como las sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos
preferentes son parte integrante de la invención.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual Ra, Rb, Rc y X tienen el
mismo significado que en la fórmula (I), G representa un grupo
hidroxilo protegido por un grupo protector clásico de síntesis
orgánica y Q representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, y
preferentemente Q representa un átomo de halógeno cuando X
representa un átomo de azufre o un grupo NR_{3} con R_{3} tal
como se define en la fórmula (I) y Q representa un grupo hidroxilo
cuando X representa un átomo de
oxígeno,
compuesto de fórmula (II) que se
hace reaccionar, en condiciones
básicas,
- -
- cuando Q representa un átomo de halógeno:
- \ding{226}
- bien con un compuesto de fórmula (III)
(III)H - Y_{1}
-
R_{1}
- \quad
- en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I) e Y_{1} representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3}, teniendo R_{3} el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/a):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, X e Y_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{226}
- o bien con un compuesto de fórmula (V):
(V)(HO)_{2}B -
B_{1}
- \quad
- en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/b):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G y R_{1} son como están definidos anteriormente y X_{1} representa un grupo NR_{3} donde R_{3} es un grupo heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o cuando Q representa un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)Hal -
R_{1}
- \quad
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R_{1} es se definió anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/c):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, X y R_{1} son se definieron anteriormente,
- \quad
- el conjunto de compuestos de fórmulas (IV/a), (IV/b) y (IV/c) forman los compuestos de fórmula (IV):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (IV):
- \ding{117}
- que se condensan, en presencia de anhídrido acético, con un compuesto de fórmula (VII),
- \quad
- en la cual R'_{2} tiene el mismo significado que R_{2} en la fórmula (I) salvo que R'_{2} no puede representar un átomo de hidrógeno, y W_{1} representa un grupo elegido entre alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquiloxi, heterocicloalcoxi, heteroariloxi, y un grupo amino (estando éste también eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro, elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y cicloalquilo),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (VIII) en los que se desprotege la función hidroxilo aplicando condiciones clásicas de síntesis orgánica, y que, a continuación, se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2} -
U_{2}- V_{1} - U_{1}-
Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2} y V_{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1},U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/a) que se someten, si así se desea:
- \ding{118}
- bien a condiciones de hidrogenación catalítica, en presencia de paladio, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{118}
- bien a condiciones de hidrólisis en medio básico para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X e Y tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/c), de los cuales se reduce, si así se desea, el doble enlace mediante hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X e Y son como se definieron anteriormente,
- \ding{117}
- o que se someten a la acción de un iluro de fósforo de fórmula (X),
(X)(R')_{3}P
--
\delm{C}{\delm{\para}{R _{2} }}H -- A_{1} -- CO --
W_{1}
- \quad
- en la cual R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo fenilo, R_{2} tiene la misma definición que en la fórmula (I), W_{1} tiene la misma definición que anteriormente y A_{1} representa un enlace simple, un grupo alquileno (eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), un grupo arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o heteroarileno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como están definidos anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (XI) donde se desprotege la función hidroxilo según condiciones clásicas de síntesis orgánica, y que, a continuación, se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2}-U_{2}-V_{1}-U_{1}-Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2} y V_{2} son como están definidos en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, A_{1}, X, Y y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/e) que se someten, si así se desea:
- \ding{118}
- bien a hidrólisis en condiciones básicas, para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{118}
- bien a condiciones de hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/g) que se pueden tratar en condiciones de hidrólisis básica para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son tal como están definidos anteriormente,
- \ding{117}
- o donde se desprotege la función hidroxilo según condiciones clásicas de síntesis orgánica, y que, a continuación, se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2}-U_{2}-V_{1}-U_{1}-Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (XII) en los que se reduce la función aldehído en un alcohol primario para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (XIII) donde se sustituye el hidroxilo terminal por un halógeno, según condiciones clásicas, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y son como se definieron anteriormente y Hal representa un átomo de cloro o de bromo,
- \quad
- compuestos de fórmula (XIV):
\newpage
- \ding{118}
- en los cuales se sustituye el átomo de halógeno, en condiciones básicas, por un derivado amina de fórmula (XV):
(XV)R_{2} - NH
- A_{1} - CO -
W_{1}
- \quad
- en la cual R_{2} tiene la misma definición que en la fórmula (I) y A_{1}, W_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/i) en los que se hidroliza, en condiciones básicas, el grupo carbonilo terminal para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{118}
- o se tratan primero con azida de sodio, y del cual se reduce la azida obtenida a amina primaria en condiciones de hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (XVI) que se condensan, en condiciones básicas, en un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XVII):
(XVII)Cl -
SO_{2} - R_{4} - CO -
W_{1}
- \quad
- en la cual R_{4} tiene la misma definición que en la fórmula (I) y W_{1} es como se definió anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{4}, X, Y y W_{1} son como se definió anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/k),
- -
- que se someten, si así se desea, a hidrólisis en condiciones básicas, para conducir a los compuestos de fórmula (I/l), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{4}, X e Y son como se definieron anteriormente,
- -
- o que se condensan en medio básico con un compuesto de fórmula (XVIII):
(XVIII)Hal -
R\text{'}_{2}
- \quad
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno tal como yodo y R'_{2} tiene la misma definición que anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/m), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{4}, X, Y y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/m) que se tratan en condiciones de hidrólisis en medio básico para conducir a los compuestos de fórmula (I/n), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{4}, X e Y son como se definieron anteriormente,
el conjunto de los compuestos de
fórmulas (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (I/l) y (I/n) forman
los compuestos de fórmula
(I'):
en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1},
V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como
se definieron en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I') que se
hacen reaccionar con una
hidroxilamina-O-sustituida, para
conducir, después de desproteger la función hidroxilamina, a los
compuestos de fórmula (I/o), caso particular de los compuestos de
fórmula
(I):
en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1},
V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como
se definieron
anteriormente,
los compuestos (I/a) a (I/o) forman
el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; que
pueden, si así se desea, ser separados en sus diferentes isómeros
según técnicas clásicas de separación; y que se transforman, llegado
el caso, en sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según
métodos clásicos de síntesis orgánica. En particular, los compuestos
de fórmula (II) donde X representa un átomo de oxígeno y Q un grupo
hidroxilo se obtienen a partir de los compuestos de fórmula
(II/A):
siguiendo el esquema de síntesis
descrito en J. Med. Chem., 1992, 35,
958-965 y en la cual Ra, Rb, Rc, G tienen las mismas
definiciones que anteriormente y R' representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
y en la cual se protege la función
hidroxilo en condiciones básicas mediante un grupo trialquilsililo,
del cual se reduce a continuación la función éster a una función
alcohol primario por acción de LiAlH_{4}, por ejemplo, siendo esta
última oxidada a una función aldehído, y de la cual se desprotege
la función alcohol mediante nBu_{4}NF, lo que permite obtener los
compuestos particulares de fórmula (II) en la cual X representa un
átomo de oxígeno y Q representa un grupo
hidroxilo.
Los compuestos particulares de fórmula (II) en la
cual X representa un grupo NR_{3} se obtienen a partir de los
compuestos de fórmula (II/B):
siguiendo el esquema de síntesis
descrito en Heterocycles, 1992, 34, (12),
2349-62 y Synthesis, 1984,
862-865, y en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{3} tienen
las mismas definiciones que anteriormente y R' representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
y cuya función éster se reduce a
función alcohol primario, siendo ésta oxidada posteriormente
mediante dióxido de manganeso a función aldehído, para conducir a
los compuestos de fórmula (II) en la cual X representa un grupo
NR_{3} y Q un átomo de
halógeno.
Los compuestos particulares de fórmula (II) en la
cual X representa un átomo de azufre se obtienen a partir de los
compuestos de fórmula (II/C):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siguiendo el esquema de síntesis
descrito en J. Heterocyclic. Chem., 1971, 8,
711-714, y en la cual Ra, Rb, Rc y G tienen las
mismas definiciones que anteriormente, y cuya función ácido
carboxílico se reduce primero a alcohol primario y se oxida a
continuación a aldehído para conducir a los compuestos de fórmula
(II) en la cual X representa un átomo de azufre y Q un átomo de
halógeno.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI),
(VII), (IX), (X), (XV), (XVII) y (XVIII) son o bien compuestos
comerciales, o bien se obtienen según métodos clásicos de síntesis
orgánica.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo
al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos o una de
sus sales de adición a una base o un ácido farmacéuticamente
aceptables, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citan, más particularmente, aquellas adecuadas para su
administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o
respiratoria, y especialmente los comprimidos simples o en grageas,
comprimidos sublinguales, bolsitas, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales,
etc...
La posología útil varia según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la severidad
de la afección y la toma de tratamientos eventuales asociados y va
de 0,1 mg a 1 g en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan de ningún modo.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según métodos operacionales conocidos.
Las diferentes fases de síntesis conducen a
intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos
de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y las fases de síntesis se han determinado mediante las
técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN,
espectrómetro de masa, ...).
Fase
A
A una suspensión de 0,26 mol de ácido
3,4-(metilenodioxi)cinámico en 365 ml de clorobenceno se
añaden sucesivamente y a temperatura ambiente 0,026 mol de piridina
y 1,33 mol de SOCl_{2} gota a gota. A continuación, el medio de
reacción se coloca a reflujo durante 2 días. Después de retorno a
temperatura ambiente se forma un precipitado. Tras ser filtrado,
aclarado con hexano y secado se obtienen 51,2 g del producto
esperado.
\newpage
Fase
B
A una solución de 70 mmol del compuesto de la
Fase A en 250 ml de dioxano se añaden 40 ml de agua. Después de 20
horas a reflujo y vuelta a temperatura ambiente se forma un
precipitado. Tras su filtrado y aclarado con agua hasta neutralidad,
el precipitado se seca en P_{2}O_{5} a baja presión, lo que
permite aislar el producto esperado.
Fase
C
A una solución de 0,15 mol de LiAlH_{4} en 450
ml de tetrahidrofurano se añade, bajo atmósfera inerte a 5ºC, 0,14
mol del compuesto obtenido en la Fase B. Después de 2 horas de
reacción a temperatura ambiente, se hidroliza la reacción mediante
adición de 85 ml de isopropanol y 31 ml de una disolución saturada
de cloruro sódico. Después de 12 horas de agitación a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se filtra en celite. Se concentra
entonces la fase orgánica a baja presión, se recoge con
diclorometano, se lava con agua y a continuación con una disolución
saturada de NaCl. Después del secado de la fase orgánica en sulfato
de calcio, la solución se concentra a presión reducida, lo que
permite obtener el producto esperado.
Fase
D
A una suspensión de 0,12 mol del compuesto
obtenido en la Fase C en 925 ml de dioxano anhidro se añaden, a
temperatura ambiente bajo atmósfera inerte, 3,5 equivalentes de
MnO_{2}. Después de 3,5 horas de reacción a reflujo, el medio de
reacción se filtra en caliente en celite, se aclara con dioxano, y
se concentra el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se
recoge en 100 ml de acetato de etilo y la solución obtenida se
lleva a reflujo y se vuelve a temperatura ambiente. Se forma un
precipitado, éste se filtra, se aclara con acetato de etilo y
luego con agua y con pentano y finalmente se seca en vacío, lo que
permite aislar el producto esperado.
Fase
E
A una solución de 0,10 mol de
4-clorofenol en 250 ml de dimetilformamida se
añaden, a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, 1
equivalente de hidruro de sodio, y 0,094 mol del producto obtenido
en la Fase D. Al cabo de 12 horas de reacción a 80ºC, el medio de
reacción se concentra a presión reducida. Se diluye entonces el
residuo en acetato de etilo, se lava con agua y con una disolución
acuosa de NaOH y a continuación de NaCl, se seca en sulfato de
calcio, se filtra y se concentra a presión reducida. Una
cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo:
98/2) permite aislar el producto esperado.
Fase
F
Una solución que contiene 85 mmol del producto
obtenido en la Fase E, 127 mmol de 4-piridilacetato
de etilo y 75 ml de anhídrido acético se lleva a 100ºC durante 18
horas. Después de volver a temperatura ambiente, se hidroliza la
reacción con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con
acetato de etilo. A continuación se lavan las fases orgánicas con
agua y con una disolución de NaCl, se secan en sulfato de calcio, se
filtran y se concentran a presión reducida. Una cromatografía en gel
de sílice (diclorometano/etanol: 98/2) permite aislar el producto
esperado.
Fase
G
A una solución de 0,025 mol del producto obtenido
en la Fase F en 170 ml de diclorometano anhidro se añade, gota a
gota a 5ºC y bajo argón, 0,1 mol de BBr_{3} en solución 1M en
diclorometano. Después de 2 horas de agitación, al medio de
reacción se añaden 125 ml de alcohol gota a gota y se concentra a
presión reducida. Se recoge el residuo con acetato de etilo y se
agita durante 30 minutos. El precipitado formado se filtra, se
aclara con acetato de etilo y se seca en vacío, lo que permite
aislar el producto esperado.
\newpage
Fase
H
A una solución de 2,1 mmol del producto obtenido
en la Fase G, 4,6 mmol de
4-(clorometil)-1,1'-bifenilo en 30
ml de dimetilformamida anhidra se añaden 7,5 mmol de
K_{2}CO_{3}. Después de 12 horas a 80ºC, el medio de reacción se
vuelve a llevar a temperatura ambiente y se añaden 30 ml de agua,
lo que provoca la formación de un precipitado. Este se filtra, se
aclara con agua y se seca en vacío. Una cromatografía en gel de
sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 212ºC
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %S | %Cl | %N | |
| Calculado | 75,03 | 4,79 | 4,01 | 4,43 | 1,75 |
| Encontrado | 75,34 | 4,97 | 3,62 | 4,69 | 1,81 |
Se lleva a reflujo durante 12 horas una solución
que contiene 1,5 mmol del producto del Ejemplo 1, 3 ml de una
disolución acuosa 1N de hidróxido sódico y 30 ml de etanol. Después
de volver a temperatura ambiente, la reacción se concentra a presión
reducida; el residuo se diluye con agua y se recoge con éter
etílico. A continuación, la fase orgánica se acidifica mediante
adición de 6 ml de una disolución de HCl 1N. Se forma un
precipitado que se filtra, se aclara con agua y se seca a presión
reducida, lo que permite obtener el producto esperado.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %Cl | %N | %S | |
| Calculado | 74,65 | 4,44 | 4,59 | 1,81 | 4,15 |
| Encontrado | 74,69 | 4,46 | 4,50 | 1,90 | 4,04 |
A una suspensión de 1 g del producto del Ejemplo
2 en 2,5 ml de hidróxido sódico 1N se añade agua hasta dilución
total. Una liofilización permite aislar el producto esperado.
Se procede como en el Ejemplo 1 Fases A a H,
utilizando como reactivo en la Fase F ácido feniletanoico.
A una suspensión de 0,02 mol de bromuro de
(carboetoximetil)trifenilfosfonio en 90 ml de
tetrahidrofurano se añade, bajo atmósfera inerte y gota a gota a
0ºC, 20 ml de una disolución de t-butilato de
potasio 1M en tetrahidrofurano. Después de la adición completa y de
vuelta a temperatura ambiente, se añade 0,01 mol del compuesto
obtenido en la Fase E del Ejemplo 1 diluido en 30 ml de
tetrahidrofurano. Después de 12 horas, el medio de reacción se
hidroliza mediante adición de 100 ml de una disolución de HCl 1N; a
continuación se extrae con acetato de etilo; las fases orgánicas
agrupadas se lavan con agua y luego con una disolución saturada de
NaCl, se secan en sulfato de sodio, se filtran y se concentran a
presión reducida. Una cromatografía en gel de sílice
(pentano/acetato de etilo: 90/10) permite aislar el producto
esperado.
\newpage
Fase
1
A una solución de 24 mmol del compuesto obtenido
en la Fase E del Ejemplo 1 en 100 ml de metanol se añaden, a
temperatura ambiente, 26 mmol de NaBH_{4}. Después de 2 horas de
reacción, al medio de reacción se añade un equivalente de
NaBH_{4}. Después de 12 horas de reacción, la solución se
concentra, se diluye con acetato de etilo, se lava con una
disolución de HCl 1N, y con agua y, a continuación, con una
disolución saturada de NaCl; se seca con sulfato de calcio, se
filtra y se concentra a presión reducida. Una cromatografía en gel
de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite aislar el
producto esperado.
Fase
2
A 4 mmol del compuesto de la Fase 1 diluido en 10
ml de diclorometano se añade, gota a gota y a 0ºC, 0,63 ml de
SOCl_{2}. Después de volver a temperatura ambiente, tras
calentamiento a reflujo del diclorometano durante 6 horas, el medio
de reacción se concentra a presión reducida, lo que permite obtener
el producto esperado.
Fase
3
Una solución que contiene 6,5 mmol del compuesto
obtenido en la Fase 2 en 16 ml de dimetilformamida, 1,5 equivalentes
de N-fenilglicina etil éster y 1,5 equivalentes de
K_{2}CO_{3} se coloca a 80ºC durante 18 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se diluye con acetato de
etilo y se lava la fase orgánica con agua y a continuación con una
disolución saturada de NaCl, se seca en sulfato de calcio, se
filtra y se evapora a presión reducida. Una cromatografía en gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo: 98/2) permite aislar 2,56 g del
producto esperado en forma de aceite.
Fase
4
Se procede como en el Ejemplo 1 Fases G a H
utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase 3
anterior.
Se procede como en el Ejemplo 6 utilizando como
reactivo en la Fase 3 antranilato de etilo.
Fase
1
Se agita una solución que contiene 41 mmol del
compuesto obtenido en la Fase 2 del Ejemplo 6 y 78 mmol de azida de
sodio en 80 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente durante 48
horas. A continuación, el medio de reacción se concentra a presión
reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con
agua y a continuación con una disolución saturada de NaCl. A
continuación, la fase orgánica se seca en sulfato de calcio, se
filtra y se evapora, lo que permite obtener el producto
esperado.
Fase
2
Se coloca bajo atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente una solución que contiene 41 mmol del compuesto
obtenido en la Fase 1 anterior, 1 g de Pd/C en 6,5 ml de cloroformo
y 300 ml de metanol anhidro. Después de 12 horas, se filtra y se
concentra la reacción a presión reducida, lo que permite obtener el
producto esperado.
Fase
3
Se agita a temperatura ambiente una solución que
contiene 6,5 mmol del compuesto obtenido en la Fase 2 anterior, 6,5
mmol de 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo, 15,7 mmol de
N-metilmorfolina en 50 ml de diclorometano. Después
de 12 horas, la reacción se lava con agua, y luego con una
disolución saturada de NaCl, se seca en sulfato de sodio y se
concentra a presión reducida. Una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/acetato de etilo: 98/2) permite aislar el producto
esperado.
Fase
4
Se procede como en el Ejemplo 1 Fases G a H
utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase 3
anterior.
Se procede como en el Ejemplo 2 utilizando como
sustrato el compuesto obtenido en la Fase 4 del Ejemplo 8.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 3-hidroxipiridina, y a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Punto de fusión: 237ºC
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 76,40 | 4,64 | 3,79 | 4,34 |
| Encontrado | 76,69 | 4,63 | 3,83 | 4,28 |
Se procede como en el Ejemplo 1, de la fase E a
la fase H, utilizando como sustrato en la Fase E
3-bromo-5,6-dimetoxi-1H-2-indolcarbaldehído,
y a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 4-metoxibencenotiol, y a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 2-(dimetilamino)-etoxifenol y
en la Fase F ácido feniletanoico, y a continuación se sigue el
protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 3,4-diclorofenol, y a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
2-metil-5-hidroxipiridina,
y a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 76,58 | 4,82 | 3,72 | 4,26 |
| Encontrado | 76,84 | 4,72 | 3,77 | 4,15 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 6-hidroxiquinoleína, y a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 77,65 | 4,60 | 3,55 | 4,06 |
| Encontrado | 78,00 | 4,75 | 3,59 | 3,71 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
2-(bromometil)-1,1'-bifenilo, y a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 74,65 | 4,44 | 1,81 | 4,15 | 4,59 |
| Encontrado | 74,97 | 4,55 | 1,88 | 4,06 | 4,57 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-bromo-4-fenoxibenceno,
y a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
4-(4-clorobencil)piridina, y a continuación
se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
3-(bromometil)-1,1'-bifenilo, y a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Punto de fusión: 205 - 210ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
4-cloro-3-fluorofenol,
y se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 72,95 | 4,21 | 1,77 | 4,06 |
| Encontrado | 72,85 | 4,27 | 1,79 | 3,65 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
4-cloro-3,5-dimetilfenol,
a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 75,03 | 4,79 | 1,75 | 4,01 | 4,43 |
| Encontrado | 74,45 | 4,91 | 1,80 | 3,51 | 4,19 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
4-cloro-3-metilfenol,
a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 74,85 | 4,61 | 1,78 | 4,08 | 4,51 |
| Encontrado | 74,64 | 4,77 | 1,83 | 4,00 | 4,39 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 4-piridiniloxifenol, a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Punto de fusión: 265ºC
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 76,61 | 4,61 | 3,37 | 3,86 |
| Encontrado | 76,66 | 4,72 | 3,40 | 3,46 |
\newpage
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
4-(1H-imidazol-1-il)fenol,
a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 76,20 | 4,64 | 5,23 | 3,99 |
| Encontrado | 75,97 | 4,68 | 5,17 | 3,92 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E fenol, a continuación se sigue el protocolo
descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 78,13 | 4,78 | 1,90 | 4,35 |
| Encontrado | 78,30 | 4,88 | 1,94 | 4,16 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 3-fluorofenol, a continuación
se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 76,27 | 4,53 | 1,85 | 4,24 |
| Encontrado | 76,37 | 4,56 | 1,90 | 4,05 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E 3,4-difluorofenol, a
continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | |
| Calculado | 74,50 | 4,30 | 1,81 | 4,14 |
| Encontrado | 74,48 | 4,24 | 1,88 | 3,98 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase E
2-cloro-5-hidroxipiridina,
a continuación se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 70,98 | 4,06 | 3,52 | 4,03 | 4,46 |
| Encontrado | 71,27 | 4,44 | 3,53 | 3,51 | 4,30 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
4-(bromometil)-4'-metoxi-1,1'-bifenilo,
a continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Punto de fusión: 235ºC
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 72,15 | 4,60 | 1,68 | 3,85 | 4,26 |
| Encontrado | 71,97 | 4,55 | 1,82 | 4,03 | 4,33 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
4-(bromoetil)-1,1'-bifenilo, y a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-bencil-4-(bromometil)benceno,
y a continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-(bromometil)-4-fenoxibenceno, y a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-(bromometil)-4-(fenilsulfanil)benceno, y a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-(bromometil)-4-(fenilsulfonil)benceno, a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
1-(bromometil)-4-[(4-fenoxifenil)sulfonil]benceno,
a continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Fase
1
Se procede como en el Ejemplo 1 Fases A a H
utilizando como reactivo en la Fase H clorometilfenilo.
Fase
2
Se procede como en la Fase H del Ejemplo 1, y a
continuación se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
| %C | %H | %N | %S | %Cl | |
| Calculado | 72,46 | 4,34 | 2,01 | 4,61 | 5,09 |
| Encontrado | 73,39 | 4,38 | 2,14 | 4,34 | 5,08 |
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como
reactivo en la Fase H
4-clorometil-1,1'-bifenilo
y clorometilfenilo.
Se procede como en el Ejemplo 1 Fases A a F
utilizando como reactivo en la Fase F ácido feniletanoico en lugar
de 4-piridilacetato de etilo, y a continuación se
siguen las fases G a H descritas en el Ejemplo 1. El producto así
obtenido se trata entonces con una corriente de hidrógeno en
presencia de Pd/C al 10% en metanol durante 24 horas. Una
filtración sobre celite al final de la reacción, seguida con una
cromatografía en gel de sílice permite aislar el producto
esperado.
Se procede como en el Ejemplo 2 utilizando como
producto de partida el compuesto obtenido en el Ejemplo 7.
La inhibición de la actividad de
PAI-1 se lleva a cabo in vitro en los
pocillos de microplacas donde la formación y posterior lisis de
coágulos de fibrina se controla continuamente por turbidimetría
mediante un espectrofotómetro. Para ello, se utiliza como diluyente
un tampón fosfato 50 mM pH 7,4 que contiene 0,05% de suero albúmina
bovina, 50 \mul de inhibidor se ponen en presencia de 50 \mul
de una solución de PAI-1 activo recombinante humano
con 2 nM durante 5 minutos a temperatura ambiente. 50 \mul de una
solución de activador tisular de plasminógeno con 0,42 nM, 50 \mul
de una solución de plasminógeno con 800 nM y 50 \mul de una
solución de fibrinógeno de 2 g/l se añaden a continuación y la
fibrinoformación se inicia con la adición de 50 \mul de trombina
humana purificada a 14 nM. En ausencia de producto, la inhibición
de la lisis dos horas después del inicio de la fibrinoformación se
mide mediante la absorción del coágulo y representa el 100% de la
actividad de PAI-1. En ausencia de producto y de
PAI-1, la lisis se mide mediante la absorción del
coágulo lisado y representa el 0% de la actividad de
PAI-1. La concentración del producto que inhibe el
50% de la actividad de PAI-1 se obtiene midiendo la
absorción del coágulo dos horas después de la fibrinoformación en
presencia de PAI-1 y de una concentración creciente
del producto. A título ilustrativo, los compuestos de los Ejemplos
2, 10 y 26 presentan un IC_{50} de 0,13 \muM, 0,53 \muM y
0,06 \muM respectivamente. Este resultado demuestra una actividad
fibrinolítica muy superior de los compuestos de la invención,
presentando el producto de referencia, XR 5082 (Thrombosis and
Haemostasis 1996, 75 (5), 808-815)
un IC_{50} de 190 \muM:
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados a 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 2
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Polivinilopirrolidona
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- X
- representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3} en el cual R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- Y
- representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3}, teniendo el grupo R_{3} la misma definición que anteriormente, o puede representar un enlace simple cuando X es un grupo NR'_{3} donde R'_{3} representa un grupo heteroarilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- T
- representa un átomo de nitrógeno cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple (____) y un átomo de carbono o un grupo CH cuando el enlace que lo une con el átomo de carbono más próximo es simple (______) o doble (\longquimic),
- A
- representa un enlace simple o un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno y un grupo -SO_{2}-R_{4}- (estando unida la parte SO_{2} a T) en el cual R_{4} representa un grupo elegido entre alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arileno, arilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquileno, heterocicloalquileno y heteroarileno,
- W
- representa un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ariloxil, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, amino (pudiendo éste también ser sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes independientemente el uno del otro, elegidos entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o cilcoalquilo), e hidroxiamino,
- U_{1}
- representa un átomo de oxígeno, de azufre o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada en la que uno o varios de los átomos de carbono eventualmente pueden ser reemplazados por uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre; estando dicha cadena alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- V_{1}
- representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno,
- U_{2}
- representa un enlace simple, un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada en la que uno o varios átomos de carbono pueden eventualmente ser sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de oxígeno, de azufre, de nitrógeno (donde el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo elegido entre hidrógeno y alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), y un grupo SO_{2},
- V_{2}
- representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo,
Ra, Rb, Rc, idénticos o diferentes
independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo
elegido
entre:
- -
- átomos de hidrógeno, halógeno,
- -
- grupos hidroxilo, ciano, nitro,
- -
- alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- -
- amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo o arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados)
- -
- ariloxi, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, heteroariloxi, heteroarilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- -
- y un grupo de fórmula -U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2} donde U_{1}, U_{2}, V_{1} y V_{2} son como se definieron anteriormente,
- -
- o tomados dos a dos forman juntos un grupo metilendioxi o etilendioxi (estando eventualmente sustituidos cada uno de estos grupos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, arilo o arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados),
- R_{1}
- representa:
- -
- un grupo arilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos, independientemente uno de otro, entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo), trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, estando uno de dichos grupos alquilo eventualmente sustituido con un grupo elegido entre amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (estando la parte amino eventualmente sustituida con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), alcoxicarbonilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino lineal o ramificado, arilaquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilamino, arilalquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfanilo, arilalquil(C_{1}-C_{6})sulfanilo lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroariloxi, heteroarilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilamino, heteroarilalquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado, heteroarilsulfanilo, heteroarilalquil(C_{1}-C_{6})sulfanilo lineal o ramificado,
- -
- un grupo 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3,4-dihidro-2(1H)quinolinona,1-hidroxi-2(1H)piridinona,
- -
- o un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,
- R_{2}
- representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
considerándose
que:
- -
- por grupo arilo se entienden grupos fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o dihidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido, de modo idéntico o diferente, con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre hidroxilo, amino, mono o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, idénticos o diferentes, lineales o ramificados),
- -
- por grupo cicloalquilo se entiende un grupo mono o bicíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono,
- -
- por heterocicloalquilo se entiende un grupo mono o bicíclico, saturado o insaturado, de carácter no aromático, de 5 a 12 eslabones y que contienen uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando claro que el heterocicloalquilo puede estar eventualmente sustituido, de modo idéntico o diferente, con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, y oxo,
- -
- por heteroarilo se entiende un heterocicloalquilo tal y como se ha definido anteriormente, mono o bicíclico, en el cual por lo menos uno de los ciclos tiene carácter aromático, pudiendo estar situados el o los heteroátomos, en el caso de un sistema bicíclico, en el ciclo aromático o en el ciclo parcialmente insaturado, estando claro que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, tal como se han descrito en la definición de los sustituyentes del heterocicloalquilo,
sus isómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque X representa un átomo
de azufre o un grupo NR_{3} con R_{3} tal y como se ha definido
en la fórmula (I), sus isómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque Y representa un átomo
de oxígeno, sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o
a una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque R_{1} representa un
grupo elegido entre fenilo eventualmente sustituido con un grupo
tal y como está definido en la fórmula (I), quinolilo eventualmente
sustituido y piridinilo eventualmente sustituido, sus isómeros así
como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque R_{2} representa un
grupo elegido entre arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos
eventualmente sustituido, sus isómeros así como sus sales de adición
a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 5 caracterizados porque R_{2}
representa un grupo piridinilo, sus isómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque U_{1} representa
una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}) lineal
donde uno de los átomos de carbono se reemplaza por un átomo de
oxígeno, V_{1} representa un grupo arileno, U_{2} representa un
enlace simple y V_{2} representa un grupo arilo eventualmente
sustituido con uno de los grupos como los definidos en la fórmula
(I), sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 caracterizados
porque
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
representa un grupo
[1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi,
sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque al menos uno de los
grupos Ra, Rb o Rc representa un grupo de fórmula
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
tal y como está definida en la fórmula (I), sus isómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizados
porque X representa un átomo de azufre e Y representa un átomo de
oxígeno, sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque X representa un átomo
de azufre, Y representa un átomo de oxígeno, R_{1} representa un
grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo piridinilo
eventualmente sustituido y A representa un enlace simple cuando T
representa un átomo de carbono o un grupo CH, sus isómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque X representa un átomo
de azufre, Y representa un átomo de oxígeno, R_{1} representa un
grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo tal y como se ha
definido en la fórmula (I) y A representa un grupo alquileno
(eventualmente sustituido con un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, arilo, o
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado) o un grupo arileno cuando T representa un átomo de
nitrógeno, sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o
a una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I bis):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- -
- X representa un átomo de azufre,
- -
- Y representa un átomo de oxígeno,
- -
- R_{1} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo eventualmente sustituido y quinolinilo eventualmente sustituido,
- -
- A representa un enlace simple,
- -
- T representa un átomo de carbono,
- -
- Ra y Rc representan cada uno un átomo de hidrógeno,
- -
- U_{1} representa una cadena alquilenoxi(C_{1}-C_{4}) lineal,
- -
- V_{1} representa un grupo arileno,
- -
- U_{2} representa un enlace simple,
- -
- V_{2} representa un grupo arilo,
- -
- Rb representa un grupo U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2} tal como está definido anteriormente,
- -
- R_{2} representa un grupo heteroarilo,
- -
- W representa un grupo tal y como está definido en la fórmula (I),
sus isómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéutica mente
aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 13 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I bis) en la cual Rb y
-U_{1}-V_{1}-U_{2}-V_{2}
representan cada uno un grupo
[1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi,
sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 13 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I bis) en la cual R_{2} representa un grupo
piridinilo, sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o
a una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 13 caracterizados porque representan
compuestos de fórmula (I bis) en la cual R_{1} representa:
- \bullet
- un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno a tres grupos elegidos entre átomos de halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, y aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, pudiendo estar sustituida la parte amino con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes,
- \bullet
- o un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo y quinolinilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el ácido
(E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
sus isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
- \bullet
- (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoato de etilo,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(3-piridiniloxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido 3-(E)-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[6-(metil)piridinil-3-oxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2- propenoico,
- \bullet
- ácido 3-(E)-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(6-quinoliniloxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-2-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)-3-(4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2- propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[4-(4-piridiniloxi)fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fenoxibenzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi))-3-(fluorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-(3,4-difluorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridinil)-2-propenoico,
- \bullet
- ácido (E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]benzo[b]tiofen-2-il}-2-(4-piridinil)-2- propenoico.
sus isómeros, así como las sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
19. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual Ra, Rb, Rc y X tienen el
mismo significado que en la fórmula (I), G representa un grupo
hidroxilo protegido por un grupo protector clásico de síntesis
orgánica y Q representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, y
preferentemente Q representa un átomo de halógeno cuando X
representa un átomo de azufre o un grupo NR_{3} con R_{3} tal y
como está definido en la fórmula (I) y Q representa un grupo
hidroxilo cuando X representa un átomo de
oxígeno,
compuesto de fórmula (II) que se
hace reaccionar, en condiciones
básicas,
- -
- cuando Q representa un átomo de halógeno:
- \ding{226}
- con un compuesto de fórmula (III)
(III)H - Y_{1}
-
R_{1}
- \quad
- en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I) e Y_{1} representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo NR_{3}, teniendo R_{3} el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/a):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, X e Y_{1} son como están definidos anteriormente,
- \ding{226}
- o con un compuesto de fórmula (V):
(V)(HO)
_{2}B -
B_{1}
- \quad
- en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/b):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G y R_{1} son como se ha definido anteriormente y X_{1} representa un grupo NR_{3} donde R_{3} representa un grupo heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o cuando Q representa un grupo hidroxilo con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)Hal -
R_{1}
- \quad
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R_{1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV/c):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, X y R_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- el conjunto de los compuestos de fórmulas (IV/a), (IV/b) y (IV/c) forman los compuestos de fórmula (IV):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (IV):
- \ding{117}
- que se condensan en presencia de anhídrido acético con un compuesto de fórmula (VII),
- \quad
- en la cual R'_{2} tiene el mismo significado que R_{2} en la fórmula (I) salvo que R'_{2} no puede representar un átomo de hidrógeno y W_{1} representa un grupo elegido entre alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquiloxi heterocicloalcoxi, heteroariloxi y un grupo amino (estando éste también eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, independientemente el uno del otro, elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y cicloalquilo),
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (VIII) en los cuales se desprotege la función hidroxilo según condiciones clásicas de síntesis orgánica y que, a continuación, se hace reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2} -
U_{2}- V_{1} - U_{1}-
Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2} y V_{2} son como están definidos en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/a) que se someten, si así se desea:
- \ding{118}
- o bien a condiciones de hidrogenación catalítica en presencia de paladio para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X, Y y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- o bien a condiciones de hidrólisis en medio básico para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X e Y tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/c) de los cuales se reduce, si así se desea, el doble enlace por hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, X e Y son como se han definido anteriormente,
- \ding{117}
- o que se someten a la acción de un iluro de fósforo de fórmula (X),
(X)(R')_{3}P
--
\delm{C}{\delm{\para}{R _{2} }}H -- A_{1} -- CO --
W_{1}- \quad
- en la cual R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o un grupo fenilo, R_{2} tiene la misma definición que en la fórmula (I), W_{1} tiene la misma definición que anteriormente y A_{1} representa un enlace simple, un grupo alquileno (eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), un grupo arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o heteroarileno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, G, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (XI) en el cual se desprotege la función hidroxilo según condiciones clásicas de síntesis orgánica y que, a continuación, se hacen reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2}-U_{2}-V_{1}-U_{1}-Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2} y V_{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, A_{1}, X, Y y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/e) que se someten, si así se desea:
- \ding{118}
- bien a condiciones de hidrólisis básica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{118}
- bien a condiciones de hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/g) que se pueden tratar en condiciones de hidrólisis básica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{117}
- o donde se desprotege la función hidroxilo según condiciones clásicas de síntesis orgánica, y que, a continuación, se hacen reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)V_{2}-U_{2}
-V_{1}-U_{1}-Hal
- \quad
- en la cual U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2} son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (XII) en los cuales se reduce la función aldehído en un alcohol primario, para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (XIII) en los cuales se sustituye el hidroxilo terminal por un halógeno, según condiciones clásicas, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y son como están definidos anteriormente y Hal representa un átomo de cloro o de bromo,
- \quad
- compuestos de fórmula (XIV):
- \ding{118}
- en los cuales se sustituye el átomo de halógeno, en condiciones básicas, por un derivado amina de fórmula (XV):
(XV)R_{2} - NH
- A_{1} - CO -
W_{1}
- \quad
- en la cual R_{2} tiene la misma definición que en la fórmula (I) y A_{1}, W_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, A_{1} y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/i) en los que se hidroliza, en condiciones básicas, el grupo carbonilo terminal para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y y A_{1} son como se definieron anteriormente,
- \ding{118}
- o que se tratan primero con azida de sodio, y del cual se reduce la azida obtenida a amina primaria en condiciones de hidrogenación catalítica, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, X e Y tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- \quad
- compuestos de fórmula (XVI) que se condensan, en condiciones básicas, en un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XVII):
(XVII)Cl -
SO_{2} - R_{4} - CO -
W_{1}
- \quad
- en la cual R_{4} tiene la misma definición que en la fórmula (I) y W_{1} es como está definido anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{4}, X, Y y W_{1} están definidos como anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/k),
- -
- que se someten, si así se desea, a hidrólisis en condiciones básicas, para conducir a los compuestos de fórmula (I/l), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{4}, X e Y son como se definieron anteriormente,
- -
- o que se condensan, en medio básico, con un compuesto de fórmula (XVIII):
(XVIII)Hal -
R\text{'}_{2}
- \quad
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno como yodo y R'_{2} tiene la misma definición que anteriormente,
- \quad
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/m), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{4}, X, Y y W_{1} son como se definieron anteriormente,
- \quad
- compuestos de fórmula (I/m) que se tratan en condiciones de hidrólisis en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (I/n), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1}, V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{4}, X, e Y son como se definieron anteriormente,
el conjunto de los compuestos de
fórmulas (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (I/l) e (I/n) forman
los compuestos de fórmula
(I'):
en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1},
V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como
se definieron en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (I') que se
someten a reacción con una
hidroxilamina-O-sustituida, para
conducir, después de desproteger la función hidroxilamina, a los
compuestos de fórmula (I/o), caso particular de los compuestos de
fórmula
(I):
en la cual Ra, Rb, Rc, U_{1},
V_{1}, U_{2}, V_{2}, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como
se han definido
anteriormente,
los compuestos (I/a) a (I/o) forman
el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; que
pueden, si así se desea, ser separados en sus diferentes isómeros
según técnicas clásicas de separación; y que se transforman, llegado
el caso, en sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente
aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, solo o en combinación con
uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
21. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, útiles como
inhibidores de PAI-1.
22. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, útiles en el
tratamiento de trombosis, de patologías cuyo origen es una trombosis
y de patologías que producen un aumento de los riesgos
trombóticos.
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