NO320693B1 - Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelser - Google Patents

Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO320693B1
NO320693B1 NO20005166A NO20005166A NO320693B1 NO 320693 B1 NO320693 B1 NO 320693B1 NO 20005166 A NO20005166 A NO 20005166A NO 20005166 A NO20005166 A NO 20005166A NO 320693 B1 NO320693 B1 NO 320693B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
pyridyl
biphenyl
ylmethoxy
Prior art date
Application number
NO20005166A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005166L (no
NO20005166D0 (no
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Tony Verbeuren
Alain Rupin
Christine Lila
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20005166D0 publication Critical patent/NO20005166D0/no
Publication of NO20005166L publication Critical patent/NO20005166L/no
Publication of NO320693B1 publication Critical patent/NO320693B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzotiofenforbin-delser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse. De nye forbindelser er nyttige på grunn av deres terapeutiske aktivitet i feltet for fibrinolyse og trombose, i kraft av deres evne til å inhibere aktiviteten til PAI-1.
PAI-1 er en kraftig inhibitor av plasminogene aktivatorer (vevsplasminogenaktivator og urokinase). In vitro og in vivo forårsaker den inhibering av nedbrytingen av fibrinøse "cloter" dannet ved virkningen av trombin på fibrinogen. En rekke epidemiologiske studier har vist at i mennesker er høye nivåer av PAI-1 assosiert med mer hyppig forekomst av tromboemboliske forstyrrelser. I eksperimentelle modeller for trombose og trombolyse reduserer videre inhibering av aktiviteten til PAI-1 med anti-PAI-l-monoklonale antistof-fer forekomsten av tromboser eller reokklusjoner. Den terapeutiske verdi av molekyler som har den egenskap at de inhiberer aktiviteten til PAI-1 i den fibrinøse "clot", hvilken har blitt dannet eller som er i ferd med å bli dannet, er således å muliggjør at den blir brutt ned på et tidligere stadie før den komplekseres med Faktor XHIa og således å redusere forekomsten av tromboemboliske tilfeller i pasienter med høye nivåer av PAI-1. Slike forbindelser er terapeutisk verdifulle i alle patologier hvor opprinnelsen er trombose (slik som myokardinfarkt, angina, intermitte-rende klaudikasjon, cerebrale vaskulære tilfeller, dyp venøs trombose eller pulmonal embolisme) og i patologier hvor trombotiske risikoer er økte (slik som hypertensjon, hyperkolesterolemi, diabetes, sterk fedme, genetiske koagulasjonsanomalier (Faktor V Leiden, underskudd på protein C og S) eller medfødte koagulasjonsanomalier).
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har i tillegg til å være nye, vist seg å være kraftigere PAI-1-inhibi-torer enn de beskrevet i litteraturen, hvilket således gjør dem potensielt nyttige i behandlingen av trombose, patologier hvor opprinnelsen er trombose og patologier som forårsaker en økning i trombotiske risikoer.
En rekke antitrombotiske midler har blitt beskrevet i litteraturen. Dette er mer spesielt tilfellet for forbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540 051 og GB 2225012.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori:
W representerer en gruppe valgt fra hydroksy, og lineær
eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy,
er i stilling 5 eller 6 på benzotiofenringen,
U2 representerer en enkeltbinding, et oksygen- eller svovelatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede eller en S02-gruppe,
V2 representerer en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6)al-koksygruppe,
Ra er i stilling 5 eller 6 på benzotiofenringen og representerer en gruppe valgt fra fenyl (d-C6)-alkoksy og en gruppe med formel
hvori U2 og V2 er som definert i det foregående,
Ri representerer:
- en fenylgruppe eventuelt substituert med fra en til fem identiske eller forskjellige substituenter hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, imidazolyl og pyri-dyloksy, - en pyridylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller en (d-C6) alkylgruppe,
- eller en kinolylgruppe,
R2 representerer en pyridylgruppe,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kalium-hydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori
representerer [1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy-grupperingen.
I henhold til en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser de hvori Ra representerer en gruppering med formel
som definert for formel (I) .
I henhold til en spesielt fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser de hvori: Ri representerer en eventuelt substituert fenylgruppe
eller en eventuelt substituert pyridylgruppe.
I henhold til en fordelaktig utførelse er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I), hvori Ra representerer en gruppering med formel
og
Ri representerer en eventuelt substituert fenylgruppe
eller en eventuelt substituert pyridylgruppe,
U2 representerer en enkeltbinding.
I en svært fordelaktig form er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen som over og representerer en [1,1<1->bifenyl]-4-ylmetoksy-gruppering.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er:
• ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo[Jb]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre, • etyl( E) -3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-pro-penoat, • ( E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-pyri-dyloksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • 3-( E) -{5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[6-(me-tyl) pyr idyl-3-oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) -2-propensyre, 3- (JB) - [5,6-bis- ([1,1'-bifenyl] -4-ylmetoksy) -3- (6-kino-lyloksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • (E)-3-[5,6-bis([1,1•-bifenyl]-3-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • (E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-f luorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • (E)-3-[5,6-bis([1,1"-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3,5-dimetylfenoksy)-benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-metylf enoksy) -benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4-(4-py-ridyloksy) fenoksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) -
2-propensyre,
• ( E)- 3-{ 5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4-{ 1H-imidazol-l-yl)fenoksy]benzo[Jb]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-fenoksy-benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)- 3-[5,6-bis([1,1"-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-fluor-fenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, • ( E)- 3- [5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3,4-dif luorf enoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -
2- propensyre,
• ( E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[(6-klor-3- pyridyl) oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) -2-propensyre.
Isomerene, samt addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som startmateri-ale en forbindelse med formel (II):
hvori Ra er som definert for formel (I), G representerer en hydroksygruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe konven-sjonelt anvendt i organisk syntese og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe,
forbindelsen med formel (II) reageres, under basiske betingelser,
når Q representerer et halogenatom,
med en forbindelse med formel (III),
hvori Ri er som definert for formel (I) , for å gi forbindelsene med formel (IV): hvori Ra, G og Ri er som definert tidligere, eller, når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formel (VI),
hvori Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert tidligere,
for å gi forbindelsene med formel (IV),
forbindelsene med formel (IV):
♦ kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbindelse med formel (VII),
hvori R2 er som definert for formel (I) , og Wi representerer lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy,
for å gi forbindelsene med formel (VIII):
hvori Ra, G, Ri, R2 og Wx er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsene med formel (VIII) avbeskyttes under konvensjonelle betingelser for organisk syntese, og reageres deretter i et basisk medium med en forbindelse med formel (IX): hvori U2 og V2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, U2, V2, Ri, R2 og Wi er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (I/a) underkastes, om ønsket, hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi
forbindelsene med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, U2, V2, Ri, og R2 er som definert tidligere, ♦ eller underkastes for virkningen av et fosforylid med formel (X),
hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I), Wx er som definert tidligere,
for å gi forbindelsene med formel (VIII):
hvori Ra, G, Ri, R2 og Wi er som definert tidligere,
hydroksyfunksjonen til forbindelsene med formel (VIII) avbeskyttes under konvensjonelle betingelser for orga-
nisk syntese, og reageres deretter i et basisk medium med en forbindelse med formel (IX):
hvori U2 og V2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom,
for å gi forbindelsene med formel (I/a),
forbindelsene med formel (I/a) underkastes, om ønsket, hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/c),
forbindelsene (I/a) til (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, om ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelser med formel (II) erholdes startende fra forbindelser med formel (II/C):
hvis synteseskjema er beskrevet i J. Heterocyclic. Chem., 1971, 8, 711-714, og hvori Ra og G er som definert tidligere, karboksylsyrefunksjonen reduseres først til den pri-mære alkohol og oksideres deretter til aldehydet for å gi forbindelsene med formel (II) hvori Q representerer et halogenatom.
Forbindelsene med formlene (III), (VI), (VII), (IX) og (X) er enten kommersielle produkter eller oppnås i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), dens optiske isomerer eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel base eller syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon, og spesielt tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, poser, gela-tinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet og alle assosiert behandlinger som tas, og strekker seg fra 0,1 mg til 1 g i en eller flere administ-rasjoner per dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
De forskjellige syntesetrinn gir synteseintermediater som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene og syntesetrinnene ble bestemt i henhold til de vanlige spek-trofotometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri etc.).
EKSEMPEL 1; Etyl (E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmet-oksy) -3- (4-klorfenoksy) benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2-(4-pyridyl)-2-propenoat
Trinn A: 3-Klor-5,6- (metylendioksy) -benzo [Jb] tiof en-2-kar -
bonylklorid
0,026 mol pyridin og, dråpevis, 1,33 mol S0C12 tilsettes i rekkefølge ved omgivelsestemperatur til en suspensjon av 0,26 ml 3,4-(metylendioksy)kanelsyre i 365 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 2 dager. Etter retur til omgivelsestemperatur, dannes et presipitat. Etter filtrering, skylling med heksan og tørking, erholdes 51,2 g av det forventede produkt.
Trinn B: 3-klor-5, 6- (metylendioksy) -benzo [Jb] tiof en-2-karboksylsyre 40 ml vann tilsettes til en løsning av 70 mmol med forbindelsen fra trinn A i 250 ml dioksan. Etter 20 timers refluks og deretter retur til omgivelsestemperatur, dannes et presipitat. Etter filtrering og skylling med vann inntil nøytralt, tørkes presipitatet over P205 under redusert trykk, som tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn C: (3-klor-5,6- (metylendioksy) -benzo [ib] tiofen-2-yl) -
metanol
0,14 mol av forbindelsen erholdt i trinn B tilsettes ved 5°C under en inert atmosfære til en løsning av 0,15 mol LiAlH4 i 450 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timers reaksjon ved omgivelsestemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsettingen av 85 ml isopropanol og 31 ml mettet nat-
riumkloridløsning. Etter omrøring i 12 timer ved omgivelsestemperatur, filtreres reaksjonsblandingen over Celit. Den organiske fase oppkonsentreres deretter under redusert trykk, tas opp i diklormetan og vaskes med vann og deretter med mettet NaCl-løsning. Etter at den organiske fase har blitt tørket over kalsiumsulfat, konsentreres løsningen under redusert trykk, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt.
Trinn D; 3-klor-5,6-(metylendioksy)-benzo[jb]tiofen-2-karb-aldehyd
3,5 ekvivalenter Mn02 tilsettes ved omgivelsestemperatur under en inert atmosfære til en suspensjon av 0,12 mol med forbindelsen erholdt i trinn C i 925 ml vannfri dioksan. Etter 3,5 timers reaksjon ved refluks, filtreres reaksjonsblandingen mens den er varm over Celit og vaskes med dioksan; filtratet oppkonsentreres deretter under redusert trykk. Det erholdte residu tas opp i 100 ml etylacetat og den erholdte løsning reflukseres og returneres så til omgivelsestemperatur. Et presipitat dannes, hvilket filtreres fra, skylles med etylacetat og så med vann og pentan, og tørkes til slutt in vacuo, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn E: 3- (4-klorfenoksy) -5, 6- (metylendioksy)benzo [Jb] tio-fen-2-karbaldehyd
1 ekvivalent natriumhydrid og deretter 0,094 mol av produktet erholdt i trinn D tilsettes ved omgivelsestemperatur og under en inert atmosfære til en løsning av 0,10 mol 4-klor-fenol i 250 ml dimetylformamid. Etter 12 timers reaksjon
ved 80 °C, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet fortynnes deretter med etylacetat, vaskes med vann og deretter med en vandig løsning av NaOH og deretter av NaCl, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi over silikagel
(diklorrnetan/etylacetat: 98/2) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn F: Etyl (E)-3-[3-(4-klorfenoksy)-5,6-(metylendioksy) benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-pro-penoat
En løsning inneholdende 85 mmol av produktet erholdt i trinn E, 127 mmol etyl 4-pyridylacetat og 75 ml eddikanhydrid varmes ved 100 °C i 18 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen med mettet NaHC03-løsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes deretter med vann og så med NaCl-løsning, tør-kes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (diklormetan/etanol: 98/2) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn G; Etyl (E)-3-[3-(4-klorfenoksy)-5,6-(dihydroksy)-benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propenoat
0,1 mol BBr3, som en IM løsning i diklormetan, tilsettes dråpevis ved 5 °C og under argon til en løsning av 0,025 mol av produktet erholdt i trinn F i 170 ml vannfri diklormetan. Etter omrøring i 2 timer, tilsettes 125 ml alkohol dråpevis til reaksjonsblandingen, som deretter oppkonsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i etylacetat og omrøres i 30 minutter. Det dannede presipitat filtreres fra, skylles med etylacetat og tørkes deretter in vacuo, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn H: Etyl (E)-3-[5,6-bis([1,1■-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl) -2-propenoat
7,5 mmol K2C03 tilsettes til en løsning av 2,1 mmol av produktet erholdt i trinn G og 4,6 mmol 4-(klormetyl)-1,1<1->bifenyl i 30 ml vannfri dimetylformamid. Etter 12 timer ved
80 °C, returneres reaksjonsblandingen til
omgivelsestemperatur og 30 ml vann tilsettes, hvilket forårsaker dannelsen av et presipitat. Presipitatet filtreres fra, skylles med vann og tørkes deretter in vacuo. Kromatografi over silikagel (diklormetan/etylacetat: 95/5) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 212 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 2: (E)-3-[5,6-bis-([1,1<1->bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl) -2-propensyre
En løsning inneholdende 1,5 mmol av produktet fra eksempel 1, 3 ml av en vandig IN natriumhydroksidløsning og 30 ml etanol reflukseres i 12 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet fortynnes deretter med vann og tas så opp i etyleter. Den organiske fase surgjøres deretter ved tilsettingen av 6 ml IN HCl-løsning. Et presipitat dannes, hvilket filtreres fra, skylles med vann og tørkes deretter under redusert trykk, hvilket tillater den forventede forbindelse å bli erholdt.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 3: Natrium (E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-yl-metoksy) -3- (4-klorf enoksy)benzo [Jb] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propenoat
Vann tilsettes til en suspensjon av 1 g med produktet fra eksempel 2 i 2,5 ml IN natriumhydroksidløsning inntil det er fullstendig fortynnet. Lyofilisasjon tillater det forventede produkt å bli isolert.
EKSEMPEL 10: (E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-pyridyloksy)benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 3-hydroksy-pyridin som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 237 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 15: 3-(E)-{5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[6- (metyl)pyridyl-3-oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 2-metyl-5-hydroksypyridin som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 16: 3-(E)-[5,6-bis-([1,1•-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(6-kinolyloksy)benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 6-hydroksy-kinolin som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 17: (E)-3-[5,6-bis-([1,1<1->bifenyl]-2-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl )-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 2-(bromme-tyl)-1,1<1->bifenyl som reagens i trinn H, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 20: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-3-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl )-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 3-(bromme-tyl)-1,1'-bifenyl som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 205-210°C
EKSEMPEL 21: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-f luorf enoksy) -benzo [Jb] tiof en-2-yl] - 2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-klor-3-fluorfenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 22: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3, 5-dimetylf enoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-klor-3,5-dimetylfenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 23: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-metylf enoksy) -benzo [Jb] tiof en-2-yl] - 2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-klor-3-metylfenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 24: ( E)-3-{5,6-bis([1,1•-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4-(4-pyridyloksy)fenoksy]-benzo[£>]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-pyridylok-syfenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 265 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 25: ( E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4- (lH-imidazol-l-yl) fenoksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-(lH-imida-zol-l-yl) -f enol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-f enoksy-benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) - 2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende fenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 27: W-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-fluorfenoksy)benzo[Jb]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 3-fluorfenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 28: ( E)- 3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3,4-difluorf enoksy) benzo [jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 3,4-difluor-fenol som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 29: ( E)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[ (6-klor-3-pyridyl) oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl} - 2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 2-klor-5-hyd-roksypyridin som reagens i trinn E, og deretter følge protokollen beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanalyse;
EKSEMPEL 30: ( E)-3-{3-(4-klorfenoksy)-5,6-bis[(41-metoksy-[1,1<*->bifenyl]-4-yl)metoksy]-benzo[Jb]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 4-(bromme-tyl)-4<1->metoksy-1,1<1->bifenyl som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 235 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 32: ( E)- 3-[5,6-bis[(4-benzylbenzyl)oksy]-3-(4-klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl )-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende l-benzyl-4-(brommetyl)benzen som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 33: ( E)- 3-{ 3- (4-klorfenoksy) -5,6-bis [ (4-fenoksy-benzyl)oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) -2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 1-(bromme-tyl)-4-fenoksybenzen som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 34: ( E)- 3-(3-(4-klorfenoksy)-5,6-bis{[4-(fenyl-sulfanyl)benzyl] oksy}benzo [ib] tiofen-2-yl) -2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 1-(bromme-tyl)-4-(fenylsulfanyl)benzen som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 35: ( E)- 3-(3-(4-klorfenoksy)-5,6-bis{[4-(fenyl-sulfonyl)benzyl]oksyjbenzo[Jb]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å anvende 1-(bromme-tyl) -4- (f enylsulf onyl) benzen som reagens i trinn H, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 37: ( E)- 3-[6-(benzyloksy)-5-([1,1'-bifenyl]-4-yl-metoksy) -3- (4-klor f enoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Trinn 1: ( E)- 3-[6-(Benzyloksy)-3-(4-klorfenoksy)-5-hydroksy-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til H, ved å anvende klormetylfenyl.
Trinn 2: ( E)- 3-[6-(benzyloksy)-5-([1,1•-bifenyl]-4-yl-metoksy) -3- (4-klorf enoksy) benzo [Jb] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propensyre
Prosedyren er som i trinn H i eksempel 1, og deretter følge prosedyren beskrevet i eksempel 2.
Element mikroanal<y>se:
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 41: Inhibering av aktiviteten til PAI-1
Inhibering av aktiviteten til PAI-1 ble utført in vitro i mikroplatebrønner hvor dannelsen og deretter nedbrytingen av en fibrin-"clot" monitoreres kontinuerlig ved måling av dens turbiditet ved å anvende et spektrofotometer. For å gjøre det plasseres anvendende, som fortynningsmiddel, en 50mM fosfatbuffer pH 7,4 inneholdende 0,05 % bovint serum-albumin, 50 (al av inhibitoren i nærvær av 50 fil med en 2nM løsning av rekombinant aktivt humant PAI-1 i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. 50 ul av en 0,42nM løsning av vevsplasminogenaktivator, 50 ul av en 800nM løsning med humant plasminogen og 50 ul av en 2 g/liter løsning av fibrinogen tilsettes deretter og fibrindannelsen utløses ved tilsettingen av 50 ul 14nM renset humant trombin. I fravær av produktet, måles inhibering av nedbrytning to timer etter starten av fibrindannelsen ved absorbansen av "clot" og representerer 100 % av PAI-1 aktiviteten. I fraværet av produktet og av PAI-1, måles nedbryting ved absorbansen av den nedbrutte clot og representerer 0 % av PAI-1 aktiviteten. Produktkonsentrasjonen som inhiberer PAI-1 aktivitet med 50 % bestemmes ved å måle absorbansen av "cloten" to timer etter fibrindannelse i nærvær av PAI-1 og av en økende kon-sentrasjon av produktet. Eksempelvis har forbindelsene fra eksempel 2, 10 og 26 en IC50 på henholdsvis 0,13/xM, 0,53piM og 0,06/jM. Dette resultat demonstrerer den svært overlegene fibrinolytiske aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen, referanseproduktet, XR 5082 med kjemisk navn 3-benzyliden-6-(4-{[2-dimetyl-amino)etyl]sulfanyl}benzyliden)-2,5-pipe-razindion, har en IC50 på 190/iM.
EKSEMPEL 42: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens:

Claims (11)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: W representerer en gruppe valgt fra hydroksy, og lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, er i stilling 5 eller 6 på benzotiofenringen, U2 representerer en enkeltbinding, et oksygen- eller svo velatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede eller en S02-gruppe, V2 representerer en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6)al-koksygruppe, Ra er i stilling 5 eller 6 på benzotiofenringen og repre senterer en gruppe valgt fra fenyl (Ci-C6) -alkoksy og en gruppe med formel hvori U2 og V2 er som definert i det foregående, Ri representerer: - en fenylgruppe eventuelt substituert med fra en til fem identiske eller forskjellige substituenter hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, imidazolyl og pyri-dyloksy, - en pyridylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller en (Ci-C6)alkylgruppe, - eller en kinolylgruppe, R2 representerer en pyridylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori representerer en [1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy-gruppering, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ra representerer en gruppering med formel som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Rx representerer en eventuelt substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 3, hvori: Ri representerer en eventuelt substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridylgruppe, U2 representerer en enkeltbinding, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 5, hvori representerer en [1,1<»->bifenyl]-4-ylmetoksy-gruppering, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er (E)-3-[5, 6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)-benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, dens isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er: etyl (E)-3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4- klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-pro-penoat , ( E) -3-[5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-pyri-dyloksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre,
3-( E) - {5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[6-(me-tyl) pyr idyl-3-oksy] -benzo [Jb] tiof en-2-yl}-2- (4-pyridyl) -2-propensyre,
3-( E) - [5,6-bis-( [1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(6-kino-lyloksy) benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, ( E) -3- [5,6-bis-([1,1'-bifenyl]-2-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy)benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-3-ylmetoksy)-3-(4-klorfenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-fluor f enoksy) -benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, (jE) -3- [5, 6-bis ( [1,11 -bifenyl] -4-ylmetoksy) -3- (4-klor-3, 5-dimetylf enoksy) -benzo [Jb] tiof en-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, (E) -3- [5,6-bis( [1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(4-klor-3-me tyl f enoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, (B)-3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4-(4-py- ridyloksy) fenoksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) - 2-propensyre, (£) -3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[4-(1H-imidazol-1-yl) fenoksy] -benzo [Jb] tiof en-2-yl}-2- (4-pyridyl )-2-propensyre, ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-fenoksy-benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, ( E)-3-[5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3-fluor-fenoksy) -benzo [Jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) -2-propensyre, ( E) -3- [5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-(3,4-difluorf enoksy) -benzo [jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridyl) - 2- propensyre, ( E) -3-{5,6-bis([1,1'-bifenyl]-4-ylmetoksy)-3-[(6-klor- 3- pyridyl) oksy] -benzo [Jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridyl) - 2-propensyre, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som utgangs-materiale en forbindelse med formel (II): hvori Ra er som definert for formel (I), G representerer en hydroksygruppe beskyttet med en beskyttelsesgruppe konven-sjonelt anvendt i organisk syntese og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe, forbindelsen med formel (II) reageres, under basiske betingelser, når Q representerer et halogenatom, med en forbindelse med formel (III) , hvori Ri er som definert for formel (I) , for å gi forbindelsene med formel (IV): hvori Ra, G og Rx er som tidligere definert, eller, når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formel (VI), hvori Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert tidligere, for å gi forbindelsene med formel (IV), forbindelsene med formel (IV): kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbin delse med formel (VII), hvori R2 er som definert for formel (I) , og Wi representerer lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, for å gi forbindelsene med formel (VIII): hvori Ra, G, Rif R2 og Wi er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsene med formel (VIII) avbeskyttes under konvensjonelle betingelser for organisk syntese, og reageres deretter i et basisk medium med en forbindelse med formel (IX): hvori U2 og V2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (l/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, U2, V2, Rif R2 og Wi er som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/a) underkastes, om ønsket, hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, U2, V2, Ri og R2 er som definert tidligere, eller underkastes virkningen av et fosforylid med formel (X), hvori R» representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I) , Wi er som definert tidligere, for å gi forbindelsene med formel (VIII): hvori Ra, G, Ri, R2 og Wi er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsene med formel (VIII) avbeskyttes under konvensjonelle betingelser for organisk syntes, og reageres deretter i et basisk medium med en forbindelse med formel (IX): hvori U2 og V2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (I/a), forbindelsene med formel (I/a) underkastes, om ønsket, hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/c), forbindelsene (I/a) og (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, om ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
10. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket son helst av kravene 1 til 8, i kombinasjon med en eller flere inert, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksi-pienser eller bærere.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstillingen av et medika-ment nyttig for behandlingen av trombose, patologier hvis opprinnelse er trombose og patologier som forårsaker en økning i trombotiske risikoer.
NO20005166A 1999-10-15 2000-10-13 Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelser NO320693B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912899A FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 1999-10-15 Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005166D0 NO20005166D0 (no) 2000-10-13
NO20005166L NO20005166L (no) 2001-04-17
NO320693B1 true NO320693B1 (no) 2006-01-16

Family

ID=9550989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005166A NO320693B1 (no) 1999-10-15 2000-10-13 Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6302837B1 (no)
EP (1) EP1092716B1 (no)
JP (1) JP3488683B2 (no)
KR (1) KR100474753B1 (no)
CN (1) CN1136213C (no)
AT (1) ATE289305T1 (no)
AU (1) AU774527B2 (no)
BR (1) BR0005171A (no)
CA (1) CA2323707C (no)
DE (1) DE60018135T2 (no)
DK (1) DK1092716T3 (no)
EA (1) EA004147B1 (no)
ES (1) ES2238261T3 (no)
FR (1) FR2799756B1 (no)
HK (1) HK1036447A1 (no)
HU (1) HUP0004006A2 (no)
MX (1) MXPA00010096A (no)
NO (1) NO320693B1 (no)
NZ (1) NZ507524A (no)
PL (1) PL198579B1 (no)
PT (1) PT1092716E (no)
SI (1) SI1092716T1 (no)
ZA (1) ZA200005668B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002529444A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2001268051A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1844771A3 (en) 2001-06-20 2007-11-07 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2003000253A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509191A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052853A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) * 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
CN101044127A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
BRPI0514549A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
EP1919866A2 (en) * 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
CA2660546A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
JP5349306B2 (ja) * 2006-08-21 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾチオフェニル化合物および使用方法
US20080070890A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Burnett Duane A Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof
JP2010503678A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション アゼチジノン誘導体およびその使用方法
JP2010503677A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 脂質代謝の障害を治療するためのアゼチジノン誘導体
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
AU4321693A (en) * 1992-06-17 1994-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl-and triazinyl compounds with herbicidal activity
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
GB9410387D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
FR2777886B1 (fr) * 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2238261T3 (es) 2005-09-01
PL343147A1 (en) 2001-04-23
EP1092716A3 (fr) 2001-08-08
HU0004006D0 (en) 2000-12-28
FR2799756B1 (fr) 2001-12-14
KR100474753B1 (ko) 2005-03-08
BR0005171A (pt) 2001-05-29
JP3488683B2 (ja) 2004-01-19
SI1092716T1 (en) 2005-06-30
NO20005166L (no) 2001-04-17
AU774527B2 (en) 2004-07-01
CA2323707C (fr) 2005-08-16
HUP0004006A2 (hu) 2002-04-29
EP1092716B1 (fr) 2005-02-16
NO20005166D0 (no) 2000-10-13
PL198579B1 (pl) 2008-06-30
AU6650300A (en) 2001-04-26
EA004147B1 (ru) 2004-02-26
PT1092716E (pt) 2005-05-31
EP1092716A2 (fr) 2001-04-18
NZ507524A (en) 2002-03-01
MXPA00010096A (es) 2002-08-06
FR2799756A1 (fr) 2001-04-20
ATE289305T1 (de) 2005-03-15
DE60018135D1 (de) 2005-03-24
DK1092716T3 (da) 2005-05-17
DE60018135T2 (de) 2005-12-29
ZA200005668B (en) 2001-05-15
CA2323707A1 (fr) 2001-04-15
KR20010051018A (ko) 2001-06-25
CN1293192A (zh) 2001-05-02
HK1036447A1 (en) 2002-01-04
EA200000947A1 (ru) 2001-04-23
US6302837B1 (en) 2001-10-16
JP2001122876A (ja) 2001-05-08
CN1136213C (zh) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320693B1 (no) Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelser
NO319101B1 (no) Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene
JP5073149B2 (ja) アシル化インダニルアミンおよび医薬としてのその使用
US5932595A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP2951527B2 (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
JP2003502314A (ja) 化合物
US7446210B2 (en) Factor Xa compounds
WO1999016747A1 (fr) Derives sulfonyle
CA2327488A1 (en) Amidine compounds
US5001137A (en) Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
MXPA05001782A (es) Nuevos derivados de tiofeno, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7326727B2 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
JPH02275858A (ja) ピリジン化合物
AU2006313136B2 (en) Benzene derivative or salt thereof
JPH10130241A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
CZ20012867A3 (cs) Heterocyklické deriváty jako inhibitory faktoru Xa a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
MXPA99007603A (en) Antitromboti agents