NO319101B1 - Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents

Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO319101B1
NO319101B1 NO19991957A NO991957A NO319101B1 NO 319101 B1 NO319101 B1 NO 319101B1 NO 19991957 A NO19991957 A NO 19991957A NO 991957 A NO991957 A NO 991957A NO 319101 B1 NO319101 B1 NO 319101B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
pyridinyl
group
benzo
Prior art date
Application number
NO19991957A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991957L (no
NO991957D0 (no
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Christine Lila
Tony Verbeuren
Alain Rupin
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO991957D0 publication Critical patent/NO991957D0/no
Publication of NO991957L publication Critical patent/NO991957L/no
Publication of NO319101B1 publication Critical patent/NO319101B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzotiofenforbin-delser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem som anvendelse av forbindelsene. Disse nye forbindelser er nyttige på grunn av sin terapeutiske aktivitet i fibrinolyse og trombosefeltet, i kraften av deres evne til å inhibere aktiviteteten av PAI-1.
PAI-1 er en kraftig inhibitor av plasminogenaktivatorer (vevsplasminogenaktivator og urokinase). In vitro og in vivo forårsaker den inhibering av nedbrytingen av de fibrinøse klumper dannet ved virkningen av trombin på fibrinogen. En rekke epidemiologiske studier har vist at i menneske er høye nivåer av PAI-1 forbundet med hyppige forekomst av tromboemboliske forstyrrelser. I eksperi-mentelle trombose- og trombolysemodeller reduserer videre inhibering av aktiviteten til PAI-1 med anti-PAI-1 mono-klonale antistoffer forekomsten av tromboser eller reokklu-sjoner. Den terapeutiske verdi av molekyler, som har evnen at de inhiberer aktiviteten av PAI-1 i den fibrinøse klump som har blitt dannet eller som er i ferd med å bli dannet, er således å muliggjøre at den blir brutt ned på et tidlig stadium før den komplekseres med faktor XHIa og således å redusere hyppigheten av tromboemboliske tilfeller i pasienter som har høye nivåer av PAI-1. Slike forbindelser er terapeutisk verdifulle i alle patologier hvor opprinnelsen er trombose (slik som myokardinfarkt, angina, claudicatio intermittens, cerebrale vaskulære tilfeller, dyp venetrombose eller pulmonar emboli) og i patologier hvor risiko for trombose er økt (slik som hypertensjon, hyperkolesterolemi, diabetes, sterk fedme, genetisk koagulasjonsabnormaliteter (faktor V Leiden, underskudd i protein C og S) eller ervervede koagulsjonsanomaliteter).
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen har, i til-legg til at de er nye, vist seg å være kraftigere PAI-1 inhibitorer enn de beskrevet i litteraturen, som således gjør dem potensielt nyttige i behandlingen av trombose, eller patologier hvor opprinnelsen er trombose.
En rekke antitrombotika har blitt beskrevet i litteraturen. Dette er tilfelle, mer spesielt for forbindelser beskrevet i patenbeskrivelsene WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540051 og GB 2225012).
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen (I):
hvori:
X representerer et svovelatom,
Y representerer et oksygenatom,
Z representerer -N eller =C,
A representerer en enkeltbinding, en (Ci-Cg) alkylengruppe, en fenylengruppe eller en gruppe med formel
W representerer en hydroksygruppe,
Ra og Rd er H,
Rb og Rc er uavhengig valt fra (Ci-Ce)alkoksy eller benzyloksy,
Ri representerer:
- en fenyl- eller naftylgruppe substituert med fra ett til fem identiske eller forskjellige substituenter, hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, hydroksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkoksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkylkarbonylamino, benzyloksy, pyridinyl og imidazolyl, - eller Ri representerer en kinolylgruppe, eller en pyridinylgruppe eventuelt substituert med lineær eller forgrent (Ci-C6)alkyl,
R2 representerer et hydrogenatom eller en fenyl- eller pyridinylgruppe,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable salter kan det nevnes de ikke begrensende eksempler saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan nevnes de ikke begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
R2 substituentene foretrukket i henhold til oppfinnelsen er fenyl- eller pyridinylgruppe. I henhold til en fordelaktig utførelse er den foretrukne R2 substituenten pyridinylgrup-pen.
I henhold til en spesielt fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelser de hvor: -Ri representerer en substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridinylgruppe, -A representerer en enkeltbinding når Z representerer et karbonatom.
I henhold til en annen fordelaktig utførelse er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen de hvor:
-Ri representerer en substituert fenylgruppe,
-A representerer en (Ci-C6)alkylengruppe, en fenylgruppe, når Z representerer et nitrogenatom.
De foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: -(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo-[£>] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(3-pyridinyloksy)benzo[ b]tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo-[jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metyl-3-pyridinyl)oksy]-benzo [ b] tiof en-2-yl} -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5-(benzyloksy)-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo-[jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5, 6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyl)-oksy]-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl)fenoksy]-
benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, og -(E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyl)oksy-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er en vesentlig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også til en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, og X er som definert for formel (I) og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe og, fortrinnsvis, representerer Q et halogenatom,
forbindelsen med (II) reageres, under basiske betingelser,
-enten når Q representerer et halogenatom:
<*>med en forbindelse med formel (III),
hvor Ri er som definert for formel (I) og Y representerer et oksygenatom,
for å gi forbindelsene med formel (IV):
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert over, - eller når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formelen (VI),
hvor Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert over, for å gi forbindelser med formel (IV),
forbindelsene med formel (IV):
kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbindelse med formel (VII),
hvori R<1>2 har den samme definisjon som R2 i formel (I), med det unntak at R'2 ikke kan representere et hydrogenatom, og Wi representerer en lineær eller forgrenet ( Ci- C^)alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en aryl-(Ci-Ce) alkoksygruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, en cyklo-alkyloksygruppe eller en heterocykel bundet til et oksygenatom,
for å gi forbindelsene med formel (I/a):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X, Y og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/a) underkastes hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X og Y er som definert over, eller forbindelsene med formel (IV) underkastes virkningen av et fosforylid med formel (VIII): hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I), Wi er som definert i det foregående og Ai representerer en enkeltbinding, en alkylengruppe, en gruppe med formel
eller en fenylengruppe,
for å gi forbindelsene med formel (I/e):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/e) underkastes hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert over, ♦ eller aldehydfunksjonen av forbindelsene med formel (IV) reduseres til den primære alkohol, for å gi forbindelsene med formel (IX):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel
(I) , den terminale hydroksy i forbindelsene med formel (IX) erstattes av et halogenatom, i henhold til konvensjonelle betingelser, for å gi forbindelsene med formel (X):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert over, og Hal representerer et klor- eller bromatom, forbindelsene med formel (X): erstattes halogenatomet, under basiske betingelser, med en aminert forbindelse med formel (XI): hvori R2 er som definert for formel (I) og Ai og Wi er som definert over, for å gi forbindelsene med formel (I/i): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert over, den terminale karbonylgruppe i forbindelsene med formel (I/i) hydrolyseres under basiske betingelser for å gi forbindelsene med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert over, * eller forbindelsene med formel (X) behandles innled-ningsvis med natriumazid, det resulterende azid reduseres til det primære amin under katalytiske hydrogenerings-betingelser, for å gi forbindelsene med formel (XII): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Rlf X og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (XII) kondenseres, under basiske betingelser, med en klorsulfonylforbindelse med formel (XIII): hvori R4 er en orto-fenylengruppe, og Wi er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/k):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X, Y og Wi er som definert over,
forbindelsene med formel (I/k):
~~ ynderkA1?.?63. hydrolysebetingelser under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X og Y er som definert over,
- eller ...kondenseresi et basisk medium, med en forbindelse med formel (XIV):
hvori Hal representerer et halogenatom, slik som jod, og R<*>2 er som definert over,
for å gi forbindelsene med formel (I/m):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R4, X, Y og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/m) behandles ved hydrolysebetingelser i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/n), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, Ra, X og Y er som definert over,
totaliteten av forbindelsene med formel (I/c), (I/f), (I/j), (I/l) og (I/n) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) oppnåes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter i organisk syntese.
De spesielle forbindelsene med formel (II) hvor X representerer et svovelatom oppnåes ved å starte fra forbindelser med formel (II/C):
synteseskjemaet til denne beskrives i J. Heterocyclic. Chem., 1971, 8, 711-714, og hvor Ra, Rb, Rc, og Rd er definert over, karboksylsyrefunksjonen i denne reduseres først til den primære alkoholen og oksyderes deretter til aldehydet for å gi forbindelser med formel (II) hvor X
representerer et svovelatom og Q representerer et halogenatom.
Forbindelsene med formelene (III), (IV), (VII), (VIII), (XI), (XIII) og (XIV) er enten kommersielle produkter eller oppnåes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for organisk syntese.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), dens optiske isomerer eller et-addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel base eller syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærestoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller sub-kutan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, okulær eller respirasjonadministrasjon, og spesielt tabletter eller drageer, subligvnale tabletter, poser, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper, etc.
Nyttige doseringer varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet og hvorvidt noen andre forbundede behandlinger tas, og strekker seg fra 0,1 mg til 1 g i en eller flere administrasjoner per dag.
De følgende eksemplene illustrer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
Anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente fremgangsmåter.
De forskjellige syntesetrinnene gir synteseintermediater, for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene og i syntesetrinnene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske teknikker {infrarødt, NMR, massespek-trometri, etc.).
EKSEMPEL 1: Etyl <E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn A: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karbonyl-klorid
0,025 mol pyridin og, dråpevis, 1,27 mol S0C12 tilsettes i rekkefølge ved romtemperatur til en suspensjon av 0,25 ml 3,4-dimetoksykanelsyre i 350 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 2 dager. Etter retur til romtemperatur dannes et prespitat. Filtrering, vasking med heksan og tørking ga 53,7 g av det forventede produkt.
Smp: 202 °C.
Trinn B: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksyl-syre 40 ml vann tilsettes til en løsning av 70 mmol av forbindelsen fra trinn A i 250 ml dioksan. Etter 20 timers refluks og deretter retur til romtemperatur dannes et presipitat. Etter filtrering og vasking med vann inntil nøytralt tørkes presipitatet over P2O5 under redusert trykk. 18,6 g av det forventede produkt isoleres således.
Smp: > 2 60 °C.
Trinn C: (3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-yl)metanol
En suspensjon av 68 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn B i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 5 °C under en inert atmosfære til en løsning av 0,1 mol LiAlH4 i 60 ml tetrahydrofuran. Etter fire timers reaksjon ved romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetting av vann og deretter med en vandig 2 N natriumhydroksyd-løsning. Etter 12 timer ved romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen over Celittt. Den organiske fase konsentreres deretter under redusert trykk, tas opp i diklormetan og vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Etter at den organiske fase har blitt tørket over kalsiumsulfat, konsentreres løsningen under redusert trykk, og muliggjør 15,7 g av det forventede produkt å bli oppnådd.
Smp: 164 °C
Trinn D: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd 96 mmol {1,6 ekvivalenter) Mn02 tilsettes ved romtemperatur under en inert atmosfære til en suspensjon av 60,4 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn C i 360 ml toluen. Etter 6 timers reaksjon ved 80 °C tilsettes 0,6 ekvivalenter Mn02 til reaksjonsblandingen, etterfulgt 6 timer senere av 0,6 ekvivalenter Mn02. Reaksjonblandingen filtreres deretter mens den fremdeles er varm over Celitt og vaskes med toluen. Etter 12 timer ved romtemperatur prespiterer filtratet. Filtrering av prespitatet etterfulgt av vasking med toluen og deretter med pentan muliggjør 8,65 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 280 °C.
Trinn E: 5,6-dimetoksy-3(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd
1,1 ekvivalenter natriumhydrid og deretter 0,033 mol av produktet oppnådd i trinn D tilsettes ved romtemperatur under en inert atmosfære til en løsning av 0,036 mol 4-metoksyfenol i 250 ml dimetylformamid. Etter 12 timers reaksjon konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet fortynnes deretter i etylacetat, vaskes med vann og deretter med en vandig NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan /etylacetat: 98/2) muliggjør 8,6 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 138 °C.
Trinn F: Etyl(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
En løsning inneholdende 6 mmol av produktet oppnådd i trinn E, 30 mmol etyl 4-pyridylacetat og 5 ml eddiksyreanhydrid holdes ved 100 °C i 18 timer. Etter retur til romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen med en mettet NaHC03-løsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene vaskes deretter med vann og så med en NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/ etanol: 98/2) muliggjør det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 164 °C.
EKSEMPEL 2: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
En løsning inneholdende 3 mmol av produktet fra eksempel 1, 6 ml av en vandig 1 N natriumhydroksydløsning og 20 ml etanol reflukseres i to timer. Etter retur til romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet fortynnes deretter med vann og tas deretter opp i dietyleter. Den organiske fase gjøres deretter sur ved tilsetting av 6 ml av en 1 N HCl-løsning. Et prespitat dannes, hvilket filtreres, vaskes med vann og deretter tørkes under redusert trykk, som muliggjør 1,3 g av den forventede forbindelse å bli oppnådd.
Smp: 208 °C.
EKSEMPEL 3: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Vann tilsettes ved en suspensjon av 1,16 g av produktet fra eksempel 2 i 2,5 ml 1 N natriumhydroksidløsning inntil fullstendig fortynnet. Lyofilisering muliggjør 1,22 g av det forventede produkt å bli isolert.
IR: 1630- 1575 cm' 1 ( Vs( C=0) ; VS( C=C) ; Vs ( C=N))
EKSEMPEL 4: Natrium(E)-3-{3-[4-benzyloksyfenoksy]-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke 4-benzyl-oksyfenol som reagens i trinn E, og deretter som for eksempler 2 og 3.
Massespektrum : FAB: [ M+ H] + : m/ z = 562; [ M+ Na] + : m/ z=584
EKSEMPEL 5: Natrium(E)-3-{5,6-dimetyoksy-3-[(6-metoksy-2-naftyl)oksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 4 ved å bruke 6-metoksy-2-naftol som reagens i trinn E.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 6: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy ) benzo [b] tiofen-2-yl]-2-fenyl-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke fenyletan-syre som reagens i trinn F, og deretter som for eksempel 3.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 7: (E)-3-{5,6-dimetoksy-3-[(6-metoksy-2-naftyl)-oksy]benzo[b]tiofen-2-yl]-2-fenyl-2-propensyre
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke reagenset fra eksempel 5 i trinn E, og reagenset fra eksempel 6 i trinn F.
Smp: 274 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 9: Etyl(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-propenoat 20 ml av en IM løsning med kaliumtert-butylat i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0 °C under en inert atmosfære til en suspensjon av 0,02 mol (etoksykarbonylmetyl)tri-fenylfosfoniumbromid i 90 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er fullstendig og blandingen er returnert til romtemperatur tilsettes 0,01 mol av forbindelsen oppnådd i trinn E i eksempel 1 fortynnet i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 12 timer hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetting av 100 ml 1 N HCl-løsning, og ekstraheres deretter med etylacetat; de kombinerte organiske faser vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (pentan/etylacetat: 90/10) muliggjør 2,78 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 110 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 10: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke produktet oppnådd i eksempel 9 som substrat.
Ælement mikroanalyse:
EKSEMPEL 11: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i eksempel 10 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 14: Etyl 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat Trinn G: (5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)metanol 26 mmol NaBH4 tilsettes ved romtemperatur til en løsning av 24 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn E i eksempel 1 i 100 ml metanol. Etter 2 timers reaksjon tilsettes en ekvivalent NaBH4 til reaksjonsblandingen. Etter 12 timers reaksjon konsentreres løsningen og fortynnes deretter med etylacetat, vaskes med en IN HCl-løsning, deretter med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes deretter over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/ etylacetat: 95/5) muliggjør 6,07 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 132 °C.
Trinn H: [2-klormetyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metyloksyfenok-sy) ]benzo[b]tiofen
0,63 ml S0C12 tilsettes dråpevis ved 0 °C til 4 mmol av forbindelsen fra trinn G fortynnet i 10 ml diklormetan. Etter retur til romtemperatur, etterfulgt av varming til refluks av diklormetanen i 6 timer, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, som muliggjør 1,6 g av det forventede produkt å bli oppnådd i form av en olje.
Element mikroanalyse:
Trinn 1: Etyl 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat
En løsning inneholdende 6,5 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn H, i 16 ml dimetylformamid, 1,5 ekvivalenter N-fenylglysinetylester og 1,5 ekvivalenter K2CO3 varmes ved 80 °C i 18 timer. Etter at løsemiddelet har blitt fjernet ved inndamping, fortynnes residuet med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat: 98/2) muliggjør 2,56 g av det forventede produkt å bli isolert i form av en olje.
EKSEMPEL 15: 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metyloksyfenoksy)-ben z o[b]tiofen-2-y1]mety1}ani1ino)etansyre
Fremgangsmåten er som i eksempel 2 ved a bruke produktet oppnådd i trinn I i eksempel 14 som substrat.
■ Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 16: Natrium 2- (( [5, 6-dimetoksy-3- (4-metyloksy-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke forbindelsen oppnådd i eksempel 15 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 19: Natrium 2-{{[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)acetat
Fremgangsmåten er som for eksempel i eksempel 14 ved å bruke glysinbenzylat som reagens i trinn I, og deretter som for protokollen i eksempel 15 og eksempel 16.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 20: Natrium 2- ({ [5,6-dimetoksy-3- (4-metoksyfenoksy) benzo ([b]tiofen-2-yl]metyl)amino)benzoat
Fremgansmåten er som for eksempel 19, ved å bruke etyl-antranilat som reagens i trinn I.
Smp: 250 °C.
Massespektrum: ESI<1>:[M+H]<+>=488;[M+Na]<+>=510
EKSEMPEL 23: Natrium 2(S)-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b]tiofen-2-yl]metyl}amino)-3-fenyl-propionat
Fremgangsmåten er som for eksempel 19 ved å bruke benzyl(S)-fenylalanin som reagens i trinn I.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 24: Metyl 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzoat
Trinn J: [2-azidometyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)]-benzo[b]tiofen
En løsning inneholdende 41 mmol av av forbindelsen oppnådd i trinn J i eksempel 14 og 78 mmol natriumazid i 80 ml dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 4 8 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet fortynnes med etylacetat og vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes deretter over kalsiumsulfat, filtreres og dampes inn for å muliggjøre oppnåelsen av 15,4 g av det forventede produkt i form av en olje.
Trinn K: [2-aminometyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)]-benzo[b]tiofen
En løsning inneholdende 41 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn J og lg Pd/C i 6,5 ml kloroform og 300 ml vannfri metanol plasseres under en hydrogenatmosfasre ved rom-temepratur. Etter 12 timer filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres deretter under redusert trykk og muliggjør oppnåelsen av 14,5 g av det forventede produkt.
Smp: 245 °C.
Trinn L: Metyl 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzoat
En løsning inneholdende 6,5 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn K, 6,5 mmol metyl 2-(klorsulfonyl)benzoat, 15,7 mmol N-metylmorfolin i 50 ml diklormetan omrøres ved romtemperatur. Etter 12 timer vaskes reaksjonsblandingen med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/etylacetat: 98/2) muliggjør isolering av 1,1 g av det forventede produkt.
EKSEMPEL 25: 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzosyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke forbindelsen oppnådd i trinn L i eksempel 24 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: Ammonium 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b] tiofen-2-yl]metylJamino)sulfonyl]benzoat
Passering av forbindelsen oppnådd i eksempel 25 over en HPLC-kolonne etterfulgt av lyofilisering muliggjør oppnåelsen av salt 26.
■ Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 33: (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy ) benzo [b] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-dibenzyloksykanelsyre som startmaterial i trinn A og deretter som for eksempel 2.
EKSEMPEL 35: (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksy-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 33 ved å bruke 4-benzyl-oksyfenol som reagens i trinn E og deretter som for eksempel 2.
EKSEMPEL 38: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2,4-difluorfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 2,4-difluorfenol som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 39: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(3-pyridinyloksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3-hydroksypyridin som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 43: Natrium(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 33 som substrat.
Smp: > 260 °C.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 44: Natrium(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 35 som substrat.
Smp: >260 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 46: Natrium (E)-3-[3-(4-klorfenoksy)-5,6-dimetok-sybenzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-klor-fenol som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 49: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2,4-difluor-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 38 som substrat.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 51: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(3-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel en ved å bruke 3-metoksyfenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 53: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl]-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 2-metoksy-fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Massespektrum: FAB: [ M+ H] + : m/ z=486;[ M- Na+ 2H] + : m/ z=464; [ M- H+ 2Na ] + :m/ z=508
EKSEMPEL 56: Natrium (E)-3-{3-[4-(acetylamino)fenoksy]-5,6-dimetoksybenzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-(acetyl-amino) fenyl som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Massespektrum: FAB:[ M+ H]+ : m/ z=513; [ M+ Na] + : m/ z=535
EKSEMPEL 58: 3-(E)-£5,6-bis(benzyloksy)-3-(3-pyridinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 3-hydroksypyridin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 256 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 59: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(hydroksy)-fenoksy]benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Trinn 1: 5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyloksy)-fenoksy]benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd
Fremgangsmåten er som for eksempel 1, trinn A til E ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(4-pyridinyloksy)fenol som reagens i trinn
E.
Trinn 2: Etyl (E)-3-{3-[4-(acetyloksy)fenoksy]-5,6-bis-(benzyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for trinn F i eksempel 1 ved å bruke produktet oppnådd i det foregående trinn 1 som startmaterial.
Trinn 3: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy-3-[4-(hydroksy)fenoksy]-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke produktet oppnådd i det foregående trinn 2.
Smp: 256 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 60: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy)-3[6-(metyl)-pyridinyl-3-oksy]benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 2-metyl-5-hydroksypyridin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 228 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 61: 3-(E)-(6-benzyloksy-3-[4-benzyloksy)fenoksy]-5-metoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-benzyloksy-3-metoksykanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(benzyloksy)fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 216 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 62: 3-(E)-{5-benzyloksy-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 61 ved å bruke 3-benzyloksy-4-metoksykanelsyre som startmateriale.
Smp: 210 °C.
EKSEMPEL 63: Natrium (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn 1: 3-(E)-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis-(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 6-hydroksykinolin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Trinn 2: Natrium (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i trinn 1 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 64: Natrium (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(lff-imidazol-l-yl)fenoksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(lJf-imidazol-l-yl) fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 65: (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyloksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 6-metoksy-3-pyridinol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 188 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 66: (E)-3-{5,6-bis-(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl) fenoksy-benzo[b]-tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 65 ved å bruke 4-(4-pyridinyl)fenol som reagens i trinn E.
Massespektrum: FAB:[M+H]<+>: m/z= 663
EKSEMPEL 67: Natrium (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn 1: (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3-benzyloksy-4-metoksykanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 3-pyridinol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Trinn 2: (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i trinn 1 som substrat.
Element mikroanalyse:
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSER AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 80: Inhibering av PAI-1-aktiviteten
Inhibering av PAI-l-aktiviteten ble effektuert in vitro i mikroplatebrønner hvor dannelsen og deretter nedbrytingen av en fibrinklump monitoreres kontinuerlig ved måling av dens turbiditet ved å bruke et spektrofotometer. For å gjøre dette brukes en 50 itiM fosfat buffer, pH 7,4 inneholdende 0,05 % bovint serumalbumin som fortynnings-middel, 50 pl av inhibitoren plasseres i nærvær av 50 ul av en 2 nM løsning av rekombinant aktiv human PAI-1 i 5 minutter ved romtemperatur. 50 ul av en 0,42 nM løsnig med plasminogenaktivator, 50 ul av en 800 nM løsning av humant plasminogen og 50 ul av en 2 g/liter løsning med fibrinogen tilsettes deretter og fibrindannelsen utløses ved tilsetting av 50 ul av 14 nM renset humant trombin. I fravær av produktet måles inhibering av nedbryting 2 timer etter starten på fibrindannelsen ved absorbans av klumpen og representerte 100 % av PAI-l-aktiviteteten. I fraværet av produktet og av PAI-1 måles nedbryting ved absorbansen av den nedbrutte klumpen og representerer 0 % av PAI-1-aktiviteten. Konsentrasjonen av produkt som inhiberer PAI-1-aktivitet med 50 % bestemmes ved å måle absorbansen til klumpen 2 timer etter fibrindannelse i nærvær av PAI-1 og av en økende konsentrasjon av produktet. IC50 av forbindelser av denne oppfinnelsen og av referanseproduktet, XR 5082, beskrives i tabell 1. Resultatene demonstrerer at forbindelser av oppfinnelsen utøver en bedre fibrinolytisk aktivitet.
EKSEMPEL 81: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstilling av 1000 tabletter inneholdende en dose på 10 mg:

Claims (9)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: X representerer et svovelatom, Y representerer et oksygenatom, Z representerer -N eller =C, A representerer en enkeltbinding, en (Ci-C6)alkylen- gruppe, en fenylengruppe eller en gruppe med formel W representerer en hydroksygruppe, Ra og Rd er H, Rb og Rc er uavhengig valt fra (Ci-Ce)alkoksy eller benzyloksy, Ri representerer: - en fenyl- eller naftylgruppe substituert med fra ett til fem identiske eller forskjellige substituenter, hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, hydroksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkoksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkylkarbonylamino, benzyloksy, pyridinyl og imidazolyl, - eller Ri representerer en kinolylgruppe, eller en pyridinylgruppe eventuelt substituert med lineær eller forgrent (Ci-C6) alkyl, R2 representerer et hydrogenatom eller en fenyl- eller pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2 representerer en fenyl- eller pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, hvori R2 representerer en pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori: Ri representerer en substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridinylgruppe, A representerer en enkeltbinding når Z representerer et karbonatom, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori: Ri representerer en substituert fenylgruppe, A representerer en (Ci-C6) alkylengruppe, en gruppe med formel eller en fenylengruppe når Z representerer et nitrogenatom deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er valgt fra: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[£>]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (4-metoksyfenoksy) benzo [ b] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (3-pyridinyloksy) benzo [£>] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metyl-3-pyridinyl)oksy]-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-{5-(benzyloksy)-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (6-kinolinyloksy) benzo [£>] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre,
(E)-3-{5, 6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyl)oksy]-benzo [£>] tiofen-2-yl)-2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl)fenoksy]-benzo[jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, (E) -3- [5-benzyloksy-6-metoksy-3- (3-pyridinyl) oksy-benzo [jb] - tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvori Ra, Rb, Rc, Rd og X er som definert for formel (I) og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe og, fortrinnsvis, representerer Q et halogenatom, forbindelsen med formel (II) reageres, under basiske betingelser, enten når Q representerer et halogenatom: med en forbindelse med formel (III), hvori Ri er som definert for formel (I) og Y representerer et oksygenatom, for å gi forbindelsene med formel (IV): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), - eller når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formel (VI), hvori Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (IV), forbindelsene med formel (IV): kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbindelse med formel (VII), hvori R'2 har den samme definisjon som R2 i formel (I), med unntaket at R'2 ikke kan representere et hydrogenatom, og Wi representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en aryl-(Ci-Ce)alkoksygruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrent, en cyklo-alkyloksygruppe, eller en heterocykel bundet til et oksygenatom, for å gi forbindelsene med formel (I/a): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X, Y og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/a) underkastes hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel ( I/ c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X og Y er som definert i det foregående, eller forbindelsene med formel (IV) underkastes virkningen av et fosforylid med formel (VIII): hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I), Wi er som definert i det foregående og Ai representerer en enkeltbinding, en alkylengruppe, en gruppe med formel eller en fenylengruppe, for å gi forbindelsene med formel (I/e): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/e) underkastes hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert i det foregående, ♦ eller aldehydfunksjonen i forbindelsene med formel (IV) reduseres til den primære alkohol, for å gi forbindelsene med formel (IX): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), den terminale hydroksy i forbindelsene med formel (IX) erstattes av et halogenatom, i henhold til konvensjonelle betingelser, for å gi forbindelsene med formel (X): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert i det foregående, og Hal representerer et klor- eller bromatom, i forbindelsene med formel (X): erstattes halogenatomet, under basiske betingelser, med en aminert forbindelse med formel (XI): hvori R2 er som definert for formel (I) og Ai og Wi er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/i): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ax og W2 er som definert i det foregående, den terminale karbonylgruppe i forbindelsene med formel (I/i) hydrolyseres under basiske betingelser for å gi forbindelsene med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert i det foregående, eller forbindelsene med formel (X) behandles innled-ningsvis med natriumazid, det resulterende azid reduseres til det primære amin under katalytiske hydrogenerings-betingelser, for å gi forbindelsene med formel (XII): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (XII) kondenseres, under basiske betingelser, med en klorsulfonylforbindelse med formel (XIII): hvori R4 er en orto-fenylengruppe, og Wi er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/k): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X, Y og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/k): - underkastes hydrolysebetingelser under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X og Y er som definert i det foregående, - eller kondenseres, i et basisk medium, med en forbindelse med formel (XIV): hvori Hal representerer et halogenatom, slik som jod, og R'2 er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/m): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R4, X, Y og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/m) behandles ved hydrolysebetingelser i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/n), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R<w X og Y er som definert i det foregående, totaliteten av forbindelsene med formel (I/c), (I/f), (I/j), (I/l) og (I/n) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for fremstilling av et medikament nyttig for behandlingen av trombose, patologier for hvilke opprinnelsen er trombose og patologier som forårsaker en økning i risikoen for trombose.
NO19991957A 1998-04-27 1999-04-23 Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene NO319101B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805239A FR2777886B1 (fr) 1998-04-27 1998-04-27 Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991957D0 NO991957D0 (no) 1999-04-23
NO991957L NO991957L (no) 1999-10-28
NO319101B1 true NO319101B1 (no) 2005-06-20

Family

ID=9525701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991957A NO319101B1 (no) 1998-04-27 1999-04-23 Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6048875A (no)
EP (1) EP0955299B1 (no)
JP (1) JP3957424B2 (no)
CN (1) CN1211362C (no)
AT (1) ATE214387T1 (no)
AU (1) AU744456B2 (no)
BR (1) BR9901298A (no)
CA (1) CA2270086C (no)
DE (1) DE69901006T2 (no)
DK (1) DK0955299T3 (no)
ES (1) ES2174579T3 (no)
FR (1) FR2777886B1 (no)
HK (1) HK1022694A1 (no)
HU (1) HUP9901403A1 (no)
NO (1) NO319101B1 (no)
NZ (1) NZ335388A (no)
PT (1) PT955299E (no)
ZA (1) ZA992941B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162930A (en) * 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
FR2799756B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1263763B1 (en) * 2000-03-10 2007-07-25 Baylor University Tubulin binding ligands
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
CA2509191A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052853A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
CN101044127A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
BRPI0514549A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
EP1919866A2 (en) * 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
CA2660546A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
JP5349306B2 (ja) * 2006-08-21 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾチオフェニル化合物および使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663344A (en) * 1985-03-11 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory and analgesic 3-hydroxybenzo[b]thiophene derivatives, compositions, and method of use therefor
IT1227362B (it) * 1988-11-18 1991-04-08 Istituto Biochimico Italiano Derivati indolici, processo per la loro preparazione e loro uso comefarmaci antitrombotici
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion

Also Published As

Publication number Publication date
ATE214387T1 (de) 2002-03-15
HU9901403D0 (en) 1999-06-28
DK0955299T3 (da) 2002-06-24
NO991957L (no) 1999-10-28
CN1211362C (zh) 2005-07-20
DE69901006D1 (de) 2002-04-18
JPH11349586A (ja) 1999-12-21
HK1022694A1 (en) 2000-08-18
US6048875A (en) 2000-04-11
EP0955299A1 (fr) 1999-11-10
FR2777886B1 (fr) 2002-05-31
NZ335388A (en) 2000-03-27
AU2402199A (en) 1999-11-04
PT955299E (pt) 2002-07-31
CN1235156A (zh) 1999-11-17
BR9901298A (pt) 2000-05-02
AU744456B2 (en) 2002-02-21
EP0955299B1 (fr) 2002-03-13
CA2270086A1 (fr) 1999-10-27
ZA992941B (en) 1999-10-26
HUP9901403A1 (hu) 2000-06-28
CA2270086C (fr) 2005-04-05
JP3957424B2 (ja) 2007-08-15
DE69901006T2 (de) 2002-11-07
NO991957D0 (no) 1999-04-23
ES2174579T3 (es) 2002-11-01
FR2777886A1 (fr) 1999-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319101B1 (no) Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene
US6302837B1 (en) Benzothiophene, benzofuran and indole compounds
CA2455863C (en) Tetrahydroquinoline derivatives as gamma secretase inhibitors
KR100240536B1 (ko) 세포간질 메탈로프로티에이즈 억제제
US5929097A (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP5073149B2 (ja) アシル化インダニルアミンおよび医薬としてのその使用
JP2951527B2 (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
US6855722B2 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
US6825352B2 (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido arylhydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
JPH09110866A (ja) 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea
Sato et al. Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
MXPA99011901A (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors