NO319101B1 - Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents
Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO319101B1 NO319101B1 NO19991957A NO991957A NO319101B1 NO 319101 B1 NO319101 B1 NO 319101B1 NO 19991957 A NO19991957 A NO 19991957A NO 991957 A NO991957 A NO 991957A NO 319101 B1 NO319101 B1 NO 319101B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pyridinyl
- group
- benzo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- -1 1-6C arylalkylene Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYEAUXYPORAKOD-ZTKZIYFRSA-N (e)-3-[3-(4-hydroxyphenoxy)-5,6-bis(phenylmethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C(=C(C1=CC=2OCC=3C=CC=CC=3)OC=3C=CC(O)=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 XYEAUXYPORAKOD-ZTKZIYFRSA-N 0.000 claims description 2
- GGYUGABEHLLYJX-YRRMYEEHSA-N (e)-3-[5,6-bis(phenylmethoxy)-3-(4-phenylmethoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C(=C(C1=CC=2OCC=3C=CC=CC=3)OC=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 GGYUGABEHLLYJX-YRRMYEEHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- SCOXUJLHNHFVDK-VUTHCHCSSA-N (e)-3-[3-(6-methylpyridin-3-yl)oxy-5,6-bis(phenylmethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC(C1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C1S1)=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 SCOXUJLHNHFVDK-VUTHCHCSSA-N 0.000 claims 1
- LTAHKZSKQPFEDZ-MWAVMZGNSA-N (e)-3-[6-methoxy-5-phenylmethoxy-3-(4-phenylmethoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1OC=1C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 LTAHKZSKQPFEDZ-MWAVMZGNSA-N 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 18
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 14
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- HXUKHSXNXWMNGH-UHFFFAOYSA-N 3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HXUKHSXNXWMNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FQCWLBGBAQCDJF-CSKARUKUSA-N (e)-3-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FQCWLBGBAQCDJF-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- SYUWBJQKJZVUFU-PXLXIMEGSA-N (e)-3-(6-methoxy-5-phenylmethoxy-3-pyridin-3-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC=1C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 SYUWBJQKJZVUFU-PXLXIMEGSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- XFIIPDMBSAYALB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[N-[[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]methyl]anilino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OCC)CC=1SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1OC1=CC=C(OC)C=C1 XFIIPDMBSAYALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJVZPTPOYCJFNI-UHFFFAOYSA-M (2-ethoxy-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 VJVZPTPOYCJFNI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YNOINBLMOVCCSL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(Cl)=C(CO)S2 YNOINBLMOVCCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WSOBQOYHYGVEIR-CSKARUKUSA-N (e)-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WSOBQOYHYGVEIR-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- LRFSDLTWFHZEIV-LFIBNONCSA-N (e)-3-(5,6-dimethoxy-3-pyridin-3-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 LRFSDLTWFHZEIV-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- HXUKHSXNXWMNGH-WYMLVPIESA-N (e)-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HXUKHSXNXWMNGH-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- PSDFVFYAFUGJGF-RVDMUPIBSA-N (e)-3-[3-(2,4-difluorophenoxy)-5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 PSDFVFYAFUGJGF-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- XWOTYKHTBLEFRS-MWAVMZGNSA-N (e)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)-5,6-bis(phenylmethoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C1S1)=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 XWOTYKHTBLEFRS-MWAVMZGNSA-N 0.000 description 1
- RBIJJSBVILGENA-DFKUXCBWSA-N (e)-3-[5,6-bis(phenylmethoxy)-3-quinolin-6-yloxy-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C(=C(C1=CC=2OCC=3C=CC=CC=3)OC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 RBIJJSBVILGENA-DFKUXCBWSA-N 0.000 description 1
- PSKZNNWDNOTXNI-QGOAFFKASA-N (e)-3-[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=NC=C1 PSKZNNWDNOTXNI-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- WHPXAWHTYGJEMT-CMDGGOBGSA-N (e)-3-[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(\C=C\C(O)=O)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 WHPXAWHTYGJEMT-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLDWASAMRAFFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O YSLDWASAMRAFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- HZPFNICVVDHZFB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,6-dimethoxy-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 HZPFNICVVDHZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOJTIOYSDDNKZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,6-dimethoxy-1-benzothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(Cl)=C(C(Cl)=O)S2 FPOJTIOYSDDNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWHNBXFRTZAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,6-dimethoxy-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(Cl)=C(C(O)=O)S2 SSWHNBXFRTZAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C=NC=C1 CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVVRFKXDFIJLM-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-yloxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 JPVVRFKXDFIJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPTZZOSRHVFMJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(phenylmethoxy)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenoxy)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C2C(OC=3C=CC(OC=4C=CN=CC=4)=CC=3)=C(C=O)SC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RCPTZZOSRHVFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=N1 LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FNJJJXWOKGCOAF-XQNSMLJCSA-N C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FNJJJXWOKGCOAF-XQNSMLJCSA-N 0.000 description 1
- PVOTYJVEUSGBDR-GZZLJNBRSA-N C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)OCC)=C\C(=C(C1=CC=2OCC=3C=CC=CC=3)OC=3C=CC(OC(C)=O)=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)OCC)=C\C(=C(C1=CC=2OCC=3C=CC=CC=3)OC=3C=CC(OC(C)=O)=CC=3)SC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 PVOTYJVEUSGBDR-GZZLJNBRSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SGQXEYIKJFPLDY-UHFFFAOYSA-N [5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(CO)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SGQXEYIKJFPLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMFSRDGXXBWDG-IPAQGAQISA-M [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C1S1)=C1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C1S1)=C1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 SLMFSRDGXXBWDG-IPAQGAQISA-M 0.000 description 1
- RTRDLDVKFZLHDT-HRNDJLQDSA-M [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(\C=C\C([O-])=O)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(\C=C\C([O-])=O)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 RTRDLDVKFZLHDT-HRNDJLQDSA-M 0.000 description 1
- QOZHSALPHMJVMM-XTWSRORZSA-M [Na+].C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [Na+].C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 QOZHSALPHMJVMM-XTWSRORZSA-M 0.000 description 1
- GSXFALQIESHCES-HRKWZSCTSA-M [Na+].C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [Na+].C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 GSXFALQIESHCES-HRKWZSCTSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- SIFFWUUOZSEHQC-ZHACJKMWSA-N ethyl (e)-3-[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=1SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1OC1=CC=C(OC)C=C1 SIFFWUUOZSEHQC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HYGBPTWSPZXXTR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]methylsulfamoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=C(OC=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2S1 HYGBPTWSPZXXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- XKRKDWIHLGNALI-BOXHHOBZSA-M sodium (2S)-2-[[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]methylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1CN[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 XKRKDWIHLGNALI-BOXHHOBZSA-M 0.000 description 1
- KDVGQSOHIKNIIH-KRWCAOSLSA-M sodium (E)-3-[3-(2,4-difluorophenoxy)-5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].C=1C=C(F)C=C(F)C=1OC=1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2SC=1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 KDVGQSOHIKNIIH-KRWCAOSLSA-M 0.000 description 1
- KOSZUUCIGSHEKY-WXXHTBLMSA-M sodium (E)-3-[5,6-dimethoxy-3-(6-methoxynaphthalen-2-yl)oxy-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 KOSZUUCIGSHEKY-WXXHTBLMSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OQXUQQREELEAKG-UGAWPWHASA-M sodium;(e)-3-[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-phenylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OQXUQQREELEAKG-UGAWPWHASA-M 0.000 description 1
- JGSIWPUSVBKLBU-PUBYZPQMSA-M sodium;(e)-3-[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC)=CC=C1OC(C1=CC(OC)=C(OC)C=C1S1)=C1\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=NC=C1 JGSIWPUSVBKLBU-PUBYZPQMSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzotiofenforbin-delser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem som anvendelse av forbindelsene. Disse nye forbindelser er nyttige på grunn av sin terapeutiske aktivitet i fibrinolyse og trombosefeltet, i kraften av deres evne til å inhibere aktiviteteten av PAI-1.
PAI-1 er en kraftig inhibitor av plasminogenaktivatorer (vevsplasminogenaktivator og urokinase). In vitro og in vivo forårsaker den inhibering av nedbrytingen av de fibrinøse klumper dannet ved virkningen av trombin på fibrinogen. En rekke epidemiologiske studier har vist at i menneske er høye nivåer av PAI-1 forbundet med hyppige forekomst av tromboemboliske forstyrrelser. I eksperi-mentelle trombose- og trombolysemodeller reduserer videre inhibering av aktiviteten til PAI-1 med anti-PAI-1 mono-klonale antistoffer forekomsten av tromboser eller reokklu-sjoner. Den terapeutiske verdi av molekyler, som har evnen at de inhiberer aktiviteten av PAI-1 i den fibrinøse klump som har blitt dannet eller som er i ferd med å bli dannet, er således å muliggjøre at den blir brutt ned på et tidlig stadium før den komplekseres med faktor XHIa og således å redusere hyppigheten av tromboemboliske tilfeller i pasienter som har høye nivåer av PAI-1. Slike forbindelser er terapeutisk verdifulle i alle patologier hvor opprinnelsen er trombose (slik som myokardinfarkt, angina, claudicatio intermittens, cerebrale vaskulære tilfeller, dyp venetrombose eller pulmonar emboli) og i patologier hvor risiko for trombose er økt (slik som hypertensjon, hyperkolesterolemi, diabetes, sterk fedme, genetisk koagulasjonsabnormaliteter (faktor V Leiden, underskudd i protein C og S) eller ervervede koagulsjonsanomaliteter).
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen har, i til-legg til at de er nye, vist seg å være kraftigere PAI-1 inhibitorer enn de beskrevet i litteraturen, som således gjør dem potensielt nyttige i behandlingen av trombose, eller patologier hvor opprinnelsen er trombose.
En rekke antitrombotika har blitt beskrevet i litteraturen. Dette er tilfelle, mer spesielt for forbindelser beskrevet i patenbeskrivelsene WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540051 og GB 2225012).
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen (I):
hvori:
X representerer et svovelatom,
Y representerer et oksygenatom,
Z representerer -N eller =C,
A representerer en enkeltbinding, en (Ci-Cg) alkylengruppe, en fenylengruppe eller en gruppe med formel
W representerer en hydroksygruppe,
Ra og Rd er H,
Rb og Rc er uavhengig valt fra (Ci-Ce)alkoksy eller benzyloksy,
Ri representerer:
- en fenyl- eller naftylgruppe substituert med fra ett til fem identiske eller forskjellige substituenter, hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, hydroksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkoksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkylkarbonylamino, benzyloksy, pyridinyl og imidazolyl, - eller Ri representerer en kinolylgruppe, eller en pyridinylgruppe eventuelt substituert med lineær eller forgrent (Ci-C6)alkyl,
R2 representerer et hydrogenatom eller en fenyl- eller pyridinylgruppe,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable salter kan det nevnes de ikke begrensende eksempler saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan nevnes de ikke begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
R2 substituentene foretrukket i henhold til oppfinnelsen er fenyl- eller pyridinylgruppe. I henhold til en fordelaktig utførelse er den foretrukne R2 substituenten pyridinylgrup-pen.
I henhold til en spesielt fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelser de hvor: -Ri representerer en substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridinylgruppe, -A representerer en enkeltbinding når Z representerer et karbonatom.
I henhold til en annen fordelaktig utførelse er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen de hvor:
-Ri representerer en substituert fenylgruppe,
-A representerer en (Ci-C6)alkylengruppe, en fenylgruppe, når Z representerer et nitrogenatom.
De foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: -(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo-[£>] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(3-pyridinyloksy)benzo[ b]tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo-[jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metyl-3-pyridinyl)oksy]-benzo [ b] tiof en-2-yl} -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5-(benzyloksy)-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo-[jb] tiofen-2-yl] -2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, -(E)-3-{5, 6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyl)-oksy]-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, -(E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl)fenoksy]-
benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, og -(E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyl)oksy-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er en vesentlig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også til en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, og X er som definert for formel (I) og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe og, fortrinnsvis, representerer Q et halogenatom,
forbindelsen med (II) reageres, under basiske betingelser,
-enten når Q representerer et halogenatom:
<*>med en forbindelse med formel (III),
hvor Ri er som definert for formel (I) og Y representerer et oksygenatom,
for å gi forbindelsene med formel (IV):
hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert over, - eller når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formelen (VI),
hvor Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert over, for å gi forbindelser med formel (IV),
forbindelsene med formel (IV):
kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbindelse med formel (VII),
hvori R<1>2 har den samme definisjon som R2 i formel (I), med det unntak at R'2 ikke kan representere et hydrogenatom, og Wi representerer en lineær eller forgrenet ( Ci- C^)alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en aryl-(Ci-Ce) alkoksygruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, en cyklo-alkyloksygruppe eller en heterocykel bundet til et oksygenatom,
for å gi forbindelsene med formel (I/a):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X, Y og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/a) underkastes hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X og Y er som definert over, eller forbindelsene med formel (IV) underkastes virkningen av et fosforylid med formel (VIII): hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I), Wi er som definert i det foregående og Ai representerer en enkeltbinding, en alkylengruppe, en gruppe med formel
eller en fenylengruppe,
for å gi forbindelsene med formel (I/e):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/e) underkastes hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert over, ♦ eller aldehydfunksjonen av forbindelsene med formel (IV) reduseres til den primære alkohol, for å gi forbindelsene med formel (IX):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel
(I) , den terminale hydroksy i forbindelsene med formel (IX) erstattes av et halogenatom, i henhold til konvensjonelle betingelser, for å gi forbindelsene med formel (X):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert over, og Hal representerer et klor- eller bromatom, forbindelsene med formel (X): erstattes halogenatomet, under basiske betingelser, med en aminert forbindelse med formel (XI):
hvori R2 er som definert for formel (I) og Ai og Wi er som definert over, for å gi forbindelsene med formel (I/i): hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert over, den terminale karbonylgruppe i forbindelsene med formel (I/i) hydrolyseres under basiske betingelser for å gi forbindelsene med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert over,
* eller forbindelsene med formel (X) behandles innled-ningsvis med natriumazid, det resulterende azid reduseres til det primære amin under katalytiske hydrogenerings-betingelser, for å gi forbindelsene med formel (XII):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Rlf X og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (XII) kondenseres, under basiske betingelser, med en klorsulfonylforbindelse med formel (XIII): hvori R4 er en orto-fenylengruppe, og Wi er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/k):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X, Y og Wi er som definert over,
forbindelsene med formel (I/k):
~~ ynderkA1?.?63. hydrolysebetingelser under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X og Y er som definert over,
- eller ...kondenseresi et basisk medium, med en forbindelse med formel (XIV):
hvori Hal representerer et halogenatom, slik som jod, og R<*>2 er som definert over,
for å gi forbindelsene med formel (I/m):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R4, X, Y og Wi er som definert over, forbindelsene med formel (I/m) behandles ved hydrolysebetingelser i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/n), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, Ra, X og Y er som definert over,
totaliteten av forbindelsene med formel (I/c), (I/f), (I/j), (I/l) og (I/n) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) oppnåes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter i organisk syntese.
De spesielle forbindelsene med formel (II) hvor X representerer et svovelatom oppnåes ved å starte fra forbindelser med formel (II/C):
synteseskjemaet til denne beskrives i J. Heterocyclic. Chem., 1971, 8, 711-714, og hvor Ra, Rb, Rc, og Rd er definert over, karboksylsyrefunksjonen i denne reduseres først til den primære alkoholen og oksyderes deretter til aldehydet for å gi forbindelser med formel (II) hvor X
representerer et svovelatom og Q representerer et halogenatom.
Forbindelsene med formelene (III), (IV), (VII), (VIII), (XI), (XIII) og (XIV) er enten kommersielle produkter eller oppnåes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for organisk syntese.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), dens optiske isomerer eller et-addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel base eller syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærestoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller sub-kutan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, okulær eller respirasjonadministrasjon, og spesielt tabletter eller drageer, subligvnale tabletter, poser, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper, etc.
Nyttige doseringer varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet og hvorvidt noen andre forbundede behandlinger tas, og strekker seg fra 0,1 mg til 1 g i en eller flere administrasjoner per dag.
De følgende eksemplene illustrer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
Anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente fremgangsmåter.
De forskjellige syntesetrinnene gir synteseintermediater, for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene og i syntesetrinnene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske teknikker {infrarødt, NMR, massespek-trometri, etc.).
EKSEMPEL 1: Etyl <E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[ b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn A: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karbonyl-klorid
0,025 mol pyridin og, dråpevis, 1,27 mol S0C12 tilsettes i rekkefølge ved romtemperatur til en suspensjon av 0,25 ml 3,4-dimetoksykanelsyre i 350 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 2 dager. Etter retur til romtemperatur dannes et prespitat. Filtrering, vasking med heksan og tørking ga 53,7 g av det forventede produkt.
Smp: 202 °C.
Trinn B: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksyl-syre 40 ml vann tilsettes til en løsning av 70 mmol av forbindelsen fra trinn A i 250 ml dioksan. Etter 20 timers refluks og deretter retur til romtemperatur dannes et presipitat. Etter filtrering og vasking med vann inntil nøytralt tørkes presipitatet over P2O5 under redusert trykk. 18,6 g av det forventede produkt isoleres således.
Smp: > 2 60 °C.
Trinn C: (3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-yl)metanol
En suspensjon av 68 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn B i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 5 °C under en inert atmosfære til en løsning av 0,1 mol LiAlH4 i 60 ml tetrahydrofuran. Etter fire timers reaksjon ved romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetting av vann og deretter med en vandig 2 N natriumhydroksyd-løsning. Etter 12 timer ved romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen over Celittt. Den organiske fase konsentreres deretter under redusert trykk, tas opp i diklormetan og vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Etter at den organiske fase har blitt tørket over kalsiumsulfat, konsentreres løsningen under redusert trykk, og muliggjør 15,7 g av det forventede produkt å bli oppnådd.
Smp: 164 °C
Trinn D: 3-klor-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd 96 mmol {1,6 ekvivalenter) Mn02 tilsettes ved romtemperatur under en inert atmosfære til en suspensjon av 60,4 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn C i 360 ml toluen. Etter 6 timers reaksjon ved 80 °C tilsettes 0,6 ekvivalenter Mn02 til reaksjonsblandingen, etterfulgt 6 timer senere av 0,6 ekvivalenter Mn02. Reaksjonblandingen filtreres deretter mens den fremdeles er varm over Celitt og vaskes med toluen. Etter 12 timer ved romtemperatur prespiterer filtratet. Filtrering av prespitatet etterfulgt av vasking med toluen og deretter med pentan muliggjør 8,65 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 280 °C.
Trinn E: 5,6-dimetoksy-3(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd
1,1 ekvivalenter natriumhydrid og deretter 0,033 mol av produktet oppnådd i trinn D tilsettes ved romtemperatur under en inert atmosfære til en løsning av 0,036 mol 4-metoksyfenol i 250 ml dimetylformamid. Etter 12 timers reaksjon konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet fortynnes deretter i etylacetat, vaskes med vann og deretter med en vandig NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan /etylacetat: 98/2) muliggjør 8,6 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 138 °C.
Trinn F: Etyl(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
En løsning inneholdende 6 mmol av produktet oppnådd i trinn E, 30 mmol etyl 4-pyridylacetat og 5 ml eddiksyreanhydrid holdes ved 100 °C i 18 timer. Etter retur til romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen med en mettet NaHC03-løsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene vaskes deretter med vann og så med en NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/ etanol: 98/2) muliggjør det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 164 °C.
EKSEMPEL 2: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
En løsning inneholdende 3 mmol av produktet fra eksempel 1, 6 ml av en vandig 1 N natriumhydroksydløsning og 20 ml etanol reflukseres i to timer. Etter retur til romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet fortynnes deretter med vann og tas deretter opp i dietyleter. Den organiske fase gjøres deretter sur ved tilsetting av 6 ml av en 1 N HCl-løsning. Et prespitat dannes, hvilket filtreres, vaskes med vann og deretter tørkes under redusert trykk, som muliggjør 1,3 g av den forventede forbindelse å bli oppnådd.
Smp: 208 °C.
EKSEMPEL 3: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Vann tilsettes ved en suspensjon av 1,16 g av produktet fra eksempel 2 i 2,5 ml 1 N natriumhydroksidløsning inntil fullstendig fortynnet. Lyofilisering muliggjør 1,22 g av det forventede produkt å bli isolert.
IR: 1630- 1575 cm' 1 ( Vs( C=0) ; VS( C=C) ; Vs ( C=N))
EKSEMPEL 4: Natrium(E)-3-{3-[4-benzyloksyfenoksy]-5,6-dimetoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke 4-benzyl-oksyfenol som reagens i trinn E, og deretter som for eksempler 2 og 3.
Massespektrum : FAB: [ M+ H] + : m/ z = 562; [ M+ Na] + : m/ z=584
EKSEMPEL 5: Natrium(E)-3-{5,6-dimetyoksy-3-[(6-metoksy-2-naftyl)oksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 4 ved å bruke 6-metoksy-2-naftol som reagens i trinn E.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 6: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy ) benzo [b] tiofen-2-yl]-2-fenyl-2-propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke fenyletan-syre som reagens i trinn F, og deretter som for eksempel 3.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 7: (E)-3-{5,6-dimetoksy-3-[(6-metoksy-2-naftyl)-oksy]benzo[b]tiofen-2-yl]-2-fenyl-2-propensyre
Fremgangsmåten er som i eksempel 1 ved å bruke reagenset fra eksempel 5 i trinn E, og reagenset fra eksempel 6 i trinn F.
Smp: 274 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 9: Etyl(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-propenoat 20 ml av en IM løsning med kaliumtert-butylat i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0 °C under en inert atmosfære til en suspensjon av 0,02 mol (etoksykarbonylmetyl)tri-fenylfosfoniumbromid i 90 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er fullstendig og blandingen er returnert til romtemperatur tilsettes 0,01 mol av forbindelsen oppnådd i trinn E i eksempel 1 fortynnet i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 12 timer hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetting av 100 ml 1 N HCl-løsning, og ekstraheres deretter med etylacetat; de kombinerte organiske faser vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (pentan/etylacetat: 90/10) muliggjør 2,78 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 110 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 10: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke produktet oppnådd i eksempel 9 som substrat.
Ælement mikroanalyse:
EKSEMPEL 11: Natrium(E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]propenoat
Fremgangsmåten er som i eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i eksempel 10 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 14: Etyl 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat Trinn G: (5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)metanol 26 mmol NaBH4 tilsettes ved romtemperatur til en løsning av 24 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn E i eksempel 1 i 100 ml metanol. Etter 2 timers reaksjon tilsettes en ekvivalent NaBH4 til reaksjonsblandingen. Etter 12 timers reaksjon konsentreres løsningen og fortynnes deretter med etylacetat, vaskes med en IN HCl-løsning, deretter med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes deretter over kalsiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/ etylacetat: 95/5) muliggjør 6,07 g av det forventede produkt å bli isolert.
Smp: 132 °C.
Trinn H: [2-klormetyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metyloksyfenok-sy) ]benzo[b]tiofen
0,63 ml S0C12 tilsettes dråpevis ved 0 °C til 4 mmol av forbindelsen fra trinn G fortynnet i 10 ml diklormetan. Etter retur til romtemperatur, etterfulgt av varming til refluks av diklormetanen i 6 timer, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, som muliggjør 1,6 g av det forventede produkt å bli oppnådd i form av en olje.
Element mikroanalyse:
Trinn 1: Etyl 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat
En løsning inneholdende 6,5 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn H, i 16 ml dimetylformamid, 1,5 ekvivalenter N-fenylglysinetylester og 1,5 ekvivalenter K2CO3 varmes ved 80 °C i 18 timer. Etter at løsemiddelet har blitt fjernet ved inndamping, fortynnes residuet med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over kalsiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat: 98/2) muliggjør 2,56 g av det forventede produkt å bli isolert i form av en olje.
EKSEMPEL 15: 2-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metyloksyfenoksy)-ben z o[b]tiofen-2-y1]mety1}ani1ino)etansyre
Fremgangsmåten er som i eksempel 2 ved a bruke produktet oppnådd i trinn I i eksempel 14 som substrat.
■ Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 16: Natrium 2- (( [5, 6-dimetoksy-3- (4-metyloksy-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}anilino)acetat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke forbindelsen oppnådd i eksempel 15 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 19: Natrium 2-{{[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)acetat
Fremgangsmåten er som for eksempel i eksempel 14 ved å bruke glysinbenzylat som reagens i trinn I, og deretter som for protokollen i eksempel 15 og eksempel 16.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 20: Natrium 2- ({ [5,6-dimetoksy-3- (4-metoksyfenoksy) benzo ([b]tiofen-2-yl]metyl)amino)benzoat
Fremgansmåten er som for eksempel 19, ved å bruke etyl-antranilat som reagens i trinn I.
Smp: 250 °C.
Massespektrum: ESI<1>:[M+H]<+>=488;[M+Na]<+>=510
EKSEMPEL 23: Natrium 2(S)-({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b]tiofen-2-yl]metyl}amino)-3-fenyl-propionat
Fremgangsmåten er som for eksempel 19 ved å bruke benzyl(S)-fenylalanin som reagens i trinn I.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 24: Metyl 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzoat
Trinn J: [2-azidometyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)]-benzo[b]tiofen
En løsning inneholdende 41 mmol av av forbindelsen oppnådd i trinn J i eksempel 14 og 78 mmol natriumazid i 80 ml dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 4 8 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet fortynnes med etylacetat og vaskes med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes deretter over kalsiumsulfat, filtreres og dampes inn for å muliggjøre oppnåelsen av 15,4 g av det forventede produkt i form av en olje.
Trinn K: [2-aminometyl-5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)]-benzo[b]tiofen
En løsning inneholdende 41 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn J og lg Pd/C i 6,5 ml kloroform og 300 ml vannfri metanol plasseres under en hydrogenatmosfasre ved rom-temepratur. Etter 12 timer filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres deretter under redusert trykk og muliggjør oppnåelsen av 14,5 g av det forventede produkt.
Smp: 245 °C.
Trinn L: Metyl 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzoat
En løsning inneholdende 6,5 mmol av forbindelsen oppnådd i trinn K, 6,5 mmol metyl 2-(klorsulfonyl)benzoat, 15,7 mmol N-metylmorfolin i 50 ml diklormetan omrøres ved romtemperatur. Etter 12 timer vaskes reaksjonsblandingen med vann og deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/etylacetat: 98/2) muliggjør isolering av 1,1 g av det forventede produkt.
EKSEMPEL 25: 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]metyl}amino)sulfonyl]benzosyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke forbindelsen oppnådd i trinn L i eksempel 24 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: Ammonium 2-[({[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy) benzo [b] tiofen-2-yl]metylJamino)sulfonyl]benzoat
Passering av forbindelsen oppnådd i eksempel 25 over en HPLC-kolonne etterfulgt av lyofilisering muliggjør oppnåelsen av salt 26.
■ Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 33: (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy ) benzo [b] tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-dibenzyloksykanelsyre som startmaterial i trinn A og deretter som for eksempel 2.
EKSEMPEL 35: (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksy-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 33 ved å bruke 4-benzyl-oksyfenol som reagens i trinn E og deretter som for eksempel 2.
EKSEMPEL 38: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2,4-difluorfenoksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 2,4-difluorfenol som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 39: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(3-pyridinyloksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3-hydroksypyridin som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 43: Natrium(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 33 som substrat.
Smp: > 260 °C.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 44: Natrium(E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 35 som substrat.
Smp: >260 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 46: Natrium (E)-3-[3-(4-klorfenoksy)-5,6-dimetok-sybenzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-klor-fenol som reagens i trinn E etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 49: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2,4-difluor-fenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet fra eksempel 38 som substrat.
. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 51: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(3-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel en ved å bruke 3-metoksyfenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 53: Natrium (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(2-metoksyfenoksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl]-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 2-metoksy-fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Massespektrum: FAB: [ M+ H] + : m/ z=486;[ M- Na+ 2H] + : m/ z=464; [ M- H+ 2Na ] + :m/ z=508
EKSEMPEL 56: Natrium (E)-3-{3-[4-(acetylamino)fenoksy]-5,6-dimetoksybenzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-(acetyl-amino) fenyl som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Massespektrum: FAB:[ M+ H]+ : m/ z=513; [ M+ Na] + : m/ z=535
EKSEMPEL 58: 3-(E)-£5,6-bis(benzyloksy)-3-(3-pyridinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 3-hydroksypyridin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 256 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 59: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(hydroksy)-fenoksy]benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Trinn 1: 5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyloksy)-fenoksy]benzo[b]tiofen-2-karbaldehyd
Fremgangsmåten er som for eksempel 1, trinn A til E ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(4-pyridinyloksy)fenol som reagens i trinn
E.
Trinn 2: Etyl (E)-3-{3-[4-(acetyloksy)fenoksy]-5,6-bis-(benzyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for trinn F i eksempel 1 ved å bruke produktet oppnådd i det foregående trinn 1 som startmaterial.
Trinn 3: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy-3-[4-(hydroksy)fenoksy]-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 2 ved å bruke produktet oppnådd i det foregående trinn 2.
Smp: 256 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 60: 3-(E)-{5,6-bis(benzyloksy)-3[6-(metyl)-pyridinyl-3-oksy]benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 2-metyl-5-hydroksypyridin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 228 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 61: 3-(E)-(6-benzyloksy-3-[4-benzyloksy)fenoksy]-5-metoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 4-benzyloksy-3-metoksykanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(benzyloksy)fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 216 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 62: 3-(E)-{5-benzyloksy-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 61 ved å bruke 3-benzyloksy-4-metoksykanelsyre som startmateriale.
Smp: 210 °C.
EKSEMPEL 63: Natrium (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn 1: 3-(E)-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis-(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 6-hydroksykinolin som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Trinn 2: Natrium (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(6-kinolinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i trinn 1 som substrat.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 64: Natrium (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(lff-imidazol-l-yl)fenoksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 4-(lJf-imidazol-l-yl) fenol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2 og deretter eksempel 3.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 65: (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyloksy]benzo[b]tiofen-2-yl)-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3,4-bis(benzyloksy)kanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 6-metoksy-3-pyridinol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Smp: 188 °C.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 66: (E)-3-{5,6-bis-(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl) fenoksy-benzo[b]-tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 65 ved å bruke 4-(4-pyridinyl)fenol som reagens i trinn E.
Massespektrum: FAB:[M+H]<+>: m/z= 663
EKSEMPEL 67: Natrium (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propenoat
Trinn 1: (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 1 ved å bruke 3-benzyloksy-4-metoksykanelsyre som substrat i trinn A og ved å bruke 3-pyridinol som reagens i trinn E, etterfulgt av protokollen beskrevet i eksempel 2.
Trinn 2: (E)-3-[5-benzyloksy-6-metoksy-3-(3-pyridinyloksy)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre
Fremgangsmåten er som for eksempel 3 ved å bruke produktet oppnådd i trinn 1 som substrat.
Element mikroanalyse:
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSER AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 80: Inhibering av PAI-1-aktiviteten
Inhibering av PAI-l-aktiviteten ble effektuert in vitro i mikroplatebrønner hvor dannelsen og deretter nedbrytingen av en fibrinklump monitoreres kontinuerlig ved måling av dens turbiditet ved å bruke et spektrofotometer. For å gjøre dette brukes en 50 itiM fosfat buffer, pH 7,4 inneholdende 0,05 % bovint serumalbumin som fortynnings-middel, 50 pl av inhibitoren plasseres i nærvær av 50 ul av en 2 nM løsning av rekombinant aktiv human PAI-1 i 5 minutter ved romtemperatur. 50 ul av en 0,42 nM løsnig med plasminogenaktivator, 50 ul av en 800 nM løsning av humant plasminogen og 50 ul av en 2 g/liter løsning med fibrinogen tilsettes deretter og fibrindannelsen utløses ved tilsetting av 50 ul av 14 nM renset humant trombin. I fravær av produktet måles inhibering av nedbryting 2 timer etter starten på fibrindannelsen ved absorbans av klumpen og representerte 100 % av PAI-l-aktiviteteten. I fraværet av produktet og av PAI-1 måles nedbryting ved absorbansen av den nedbrutte klumpen og representerer 0 % av PAI-1-aktiviteten. Konsentrasjonen av produkt som inhiberer PAI-1-aktivitet med 50 % bestemmes ved å måle absorbansen til klumpen 2 timer etter fibrindannelse i nærvær av PAI-1 og av en økende konsentrasjon av produktet. IC50 av forbindelser av denne oppfinnelsen og av referanseproduktet, XR 5082, beskrives i tabell 1. Resultatene demonstrerer at forbindelser av oppfinnelsen utøver en bedre fibrinolytisk aktivitet.
EKSEMPEL 81: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstilling av 1000 tabletter inneholdende en dose på 10 mg:
Claims (9)
1. Forbindelser med formel (I):
hvori: X representerer et svovelatom, Y representerer et oksygenatom, Z representerer -N eller =C, A representerer en enkeltbinding, en (Ci-C6)alkylen- gruppe, en fenylengruppe eller en gruppe med formel W representerer en hydroksygruppe, Ra og Rd er H, Rb og Rc er uavhengig valt fra (Ci-Ce)alkoksy eller benzyloksy, Ri representerer: - en fenyl- eller naftylgruppe substituert med fra ett til fem identiske eller forskjellige substituenter, hver uavhengig av de andre valgt fra halogen, hydroksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkoksy, lineær eller forgrent (Ci-Ce)alkylkarbonylamino, benzyloksy, pyridinyl og imidazolyl, - eller Ri representerer en kinolylgruppe, eller en pyridinylgruppe eventuelt substituert med lineær eller forgrent (Ci-C6) alkyl, R2 representerer et hydrogenatom eller en fenyl- eller pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2 representerer en fenyl- eller pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, hvori R2 representerer en pyridinylgruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori: Ri representerer en substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert pyridinylgruppe, A representerer en enkeltbinding når Z representerer et karbonatom, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori: Ri representerer en substituert fenylgruppe, A representerer en (Ci-C6) alkylengruppe, en gruppe med formel eller en fenylengruppe når Z representerer et nitrogenatom deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er valgt fra: (E)-3-[5,6-dimetoksy-3-(4-metoksyfenoksy)benzo[£>]tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (4-metoksyfenoksy) benzo [ b] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (3-pyridinyloksy) benzo [£>] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-[5,6-bis(benzyloksy)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[ b]-tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metyl-3-pyridinyl)oksy]-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E)-3-{5-(benzyloksy)-3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-metoksy-benzo[ b]tiofen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre, (E) -3- [5, 6-bis (benzyloksy) -3- (6-kinolinyloksy) benzo [£>] tio-fen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre,
(E)-3-{5, 6-bis(benzyloksy)-3-[(6-metoksy-3-pyridinyl)oksy]-benzo [£>] tiofen-2-yl)-2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, (E)-3-{5,6-bis(benzyloksy)-3-[4-(4-pyridinyl)fenoksy]-benzo[jb] tiofen-2-yl}-2- (4-pyridinyl) -2-propensyre, (E) -3- [5-benzyloksy-6-metoksy-3- (3-pyridinyl) oksy-benzo [jb] - tiofen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensyre,
og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1
karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og X er som definert for formel (I) og Q representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe og, fortrinnsvis, representerer Q et halogenatom, forbindelsen med formel (II) reageres, under basiske betingelser,
enten når Q representerer et halogenatom:
med en forbindelse med formel (III),
hvori Ri er som definert for formel (I) og Y representerer et oksygenatom, for å gi forbindelsene med formel (IV):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), - eller når Q representerer en hydroksygruppe, med en forbindelse med formel (VI),
hvori Hal representerer et halogenatom og Ri er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (IV),
forbindelsene med formel (IV):
kondenseres, i nærvær av eddikanhydrid, med en forbindelse med formel (VII),
hvori R'2 har den samme definisjon som R2 i formel (I), med unntaket at R'2 ikke kan representere et hydrogenatom, og Wi representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en aryl-(Ci-Ce)alkoksygruppe hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrent, en cyklo-alkyloksygruppe, eller en heterocykel bundet til et oksygenatom,
for å gi forbindelsene med formel (I/a):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X, Y og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/a) underkastes hydrolysebetingelser, i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel ( I/ c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, X og Y er som definert i det foregående,
eller forbindelsene med formel (IV) underkastes virkningen av et fosforylid med formel (VIII):
hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller en fenylgruppe, R2 er som definert for formel (I), Wi er som definert i det foregående og Ai representerer en enkeltbinding, en alkylengruppe, en gruppe med formel
eller en fenylengruppe,
for å gi forbindelsene med formel (I/e):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ai og Wi er som definert i det foregående,
forbindelsene med formel (I/e) underkastes hydrolysebetingelser, under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert i det foregående,
♦ eller aldehydfunksjonen i forbindelsene med formel (IV) reduseres til den primære alkohol, for å gi forbindelsene med formel (IX):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), den terminale hydroksy i forbindelsene med formel (IX) erstattes av et halogenatom, i henhold til konvensjonelle betingelser, for å gi forbindelsene med formel (X):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert i det foregående, og Hal representerer et klor- eller bromatom, i forbindelsene med formel (X):
erstattes halogenatomet, under basiske betingelser, med en aminert forbindelse med formel (XI):
hvori R2 er som definert for formel (I) og Ai og Wi er som definert i det foregående,
for å gi forbindelsene med formel (I/i):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y, Ax og W2 er som definert i det foregående, den terminale karbonylgruppe i forbindelsene med formel (I/i) hydrolyseres under basiske betingelser for å gi forbindelsene med formel (I/j), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, X, Y og Ai er som definert i det foregående,
eller forbindelsene med formel (X) behandles innled-ningsvis med natriumazid, det resulterende azid reduseres til det primære amin under katalytiske hydrogenerings-betingelser, for å gi forbindelsene med formel (XII):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, X og Y er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (XII) kondenseres, under basiske betingelser, med en klorsulfonylforbindelse med formel (XIII):
hvori R4 er en orto-fenylengruppe, og Wi er som definert i det foregående, for å gi forbindelsene med formel (I/k):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X, Y og Wi er som definert i det foregående,
forbindelsene med formel (I/k): - underkastes hydrolysebetingelser under basiske betingelser, for å gi forbindelsene med formel (I/l), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R4, X og Y er som definert i det foregående, - eller kondenseres, i et basisk medium, med en forbindelse med formel (XIV):
hvori Hal representerer et halogenatom, slik som jod, og R'2 er som definert i det foregående,
for å gi forbindelsene med formel (I/m):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R4, X, Y og Wi er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (I/m) behandles ved hydrolysebetingelser i et basisk medium, for å gi forbindelsene med formel (I/n), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R'2, R<w X og Y er som definert i det foregående, totaliteten av forbindelsene med formel (I/c), (I/f), (I/j), (I/l) og (I/n) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, hvor passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for fremstilling av et medikament nyttig for behandlingen av trombose, patologier for hvilke opprinnelsen er trombose og patologier som forårsaker en økning i risikoen for trombose.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9805239A FR2777886B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991957D0 NO991957D0 (no) | 1999-04-23 |
NO991957L NO991957L (no) | 1999-10-28 |
NO319101B1 true NO319101B1 (no) | 2005-06-20 |
Family
ID=9525701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991957A NO319101B1 (no) | 1998-04-27 | 1999-04-23 | Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6048875A (no) |
EP (1) | EP0955299B1 (no) |
JP (1) | JP3957424B2 (no) |
CN (1) | CN1211362C (no) |
AT (1) | ATE214387T1 (no) |
AU (1) | AU744456B2 (no) |
BR (1) | BR9901298A (no) |
CA (1) | CA2270086C (no) |
DE (1) | DE69901006T2 (no) |
DK (1) | DK0955299T3 (no) |
ES (1) | ES2174579T3 (no) |
FR (1) | FR2777886B1 (no) |
HK (1) | HK1022694A1 (no) |
HU (1) | HUP9901403A1 (no) |
NO (1) | NO319101B1 (no) |
NZ (1) | NZ335388A (no) |
PT (1) | PT955299E (no) |
ZA (1) | ZA992941B (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6162930A (en) | 1998-03-06 | 2000-12-19 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
FR2799756B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP2004505888A (ja) * | 2000-03-10 | 2004-02-26 | ベイラー・ユニバーシテイ | チューブリン結合リガンドおよび対応するプロドラッグ構造 |
CA2445712A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
ATE367812T1 (de) * | 2001-06-20 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
WO2004052856A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
UA80453C2 (en) * | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
CA2509238A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
CA2509191A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
AU2005277139A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
CN101044136A (zh) * | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 作为pai-1抑制剂的吡咯基-萘基酸 |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
WO2007022321A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
EP2069354B1 (en) * | 2006-08-21 | 2011-11-02 | Genentech, Inc. | Aza-benzofuranyl compounds and methods of use |
MX2009001875A (es) * | 2006-08-21 | 2009-03-02 | Genentech Inc | Compuestos de aza-benzotiofenilo y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4663344A (en) * | 1985-03-11 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory and analgesic 3-hydroxybenzo[b]thiophene derivatives, compositions, and method of use therefor |
IT1227362B (it) * | 1988-11-18 | 1991-04-08 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati indolici, processo per la loro preparazione e loro uso comefarmaci antitrombotici |
US5356926A (en) * | 1992-02-24 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
-
1998
- 1998-04-27 FR FR9805239A patent/FR2777886B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-23 NO NO19991957A patent/NO319101B1/no unknown
- 1999-04-26 JP JP11736799A patent/JP3957424B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 DK DK99401010T patent/DK0955299T3/da active
- 1999-04-26 PT PT99401010T patent/PT955299E/pt unknown
- 1999-04-26 CA CA002270086A patent/CA2270086C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 EP EP99401010A patent/EP0955299B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 AT AT99401010T patent/ATE214387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ZA ZA9902941A patent/ZA992941B/xx unknown
- 1999-04-26 DE DE69901006T patent/DE69901006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 ES ES99401010T patent/ES2174579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 US US09/299,271 patent/US6048875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 NZ NZ335388A patent/NZ335388A/xx unknown
- 1999-04-27 HU HU9901403A patent/HUP9901403A1/hu unknown
- 1999-04-27 CN CNB991051815A patent/CN1211362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 AU AU24021/99A patent/AU744456B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 BR BR9901298-7A patent/BR9901298A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101709A patent/HK1022694A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2174579T3 (es) | 2002-11-01 |
US6048875A (en) | 2000-04-11 |
BR9901298A (pt) | 2000-05-02 |
PT955299E (pt) | 2002-07-31 |
NO991957L (no) | 1999-10-28 |
CN1235156A (zh) | 1999-11-17 |
ZA992941B (en) | 1999-10-26 |
FR2777886A1 (fr) | 1999-10-29 |
EP0955299A1 (fr) | 1999-11-10 |
JP3957424B2 (ja) | 2007-08-15 |
ATE214387T1 (de) | 2002-03-15 |
HK1022694A1 (en) | 2000-08-18 |
NZ335388A (en) | 2000-03-27 |
EP0955299B1 (fr) | 2002-03-13 |
HU9901403D0 (en) | 1999-06-28 |
CA2270086A1 (fr) | 1999-10-27 |
NO991957D0 (no) | 1999-04-23 |
AU2402199A (en) | 1999-11-04 |
JPH11349586A (ja) | 1999-12-21 |
CA2270086C (fr) | 2005-04-05 |
DK0955299T3 (da) | 2002-06-24 |
AU744456B2 (en) | 2002-02-21 |
DE69901006T2 (de) | 2002-11-07 |
DE69901006D1 (de) | 2002-04-18 |
CN1211362C (zh) | 2005-07-20 |
HUP9901403A1 (hu) | 2000-06-28 |
FR2777886B1 (fr) | 2002-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO319101B1 (no) | Nye benzotiofenforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene | |
US6302837B1 (en) | Benzothiophene, benzofuran and indole compounds | |
CA2455863C (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as gamma secretase inhibitors | |
KR100240536B1 (ko) | 세포간질 메탈로프로티에이즈 억제제 | |
US5929097A (en) | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors | |
JP5073149B2 (ja) | アシル化インダニルアミンおよび医薬としてのその使用 | |
JP2951527B2 (ja) | アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸 | |
US6855722B2 (en) | Substituted indoles and their use as integrin antagonists | |
US20050043304A1 (en) | Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same | |
US6825352B2 (en) | Preparation and use of ortho-sulfonamido arylhydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
JPH09110866A (ja) | 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類 | |
NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
Sato et al. | Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists | |
US6417203B1 (en) | Antithrombotic agents | |
MXPA99011901A (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors |