CN1235156A - 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

符合下列通式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐和药物,其中:X,Y,Z,A,W,Ra、Rb、Rc、Rd,R1,R2如说明书所定义。

Description

新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物， 它们的制备方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及新苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物，以及它们的制备方法及含有它们的药物组合物。这些新的化合物就它们在纤维蛋白溶解和血栓形成领域的治疗活性(借助它们抑制PAI-I活性的性质)而言是有用的。
PAI-I是纤溶酶原激活物(组织纤溶酶原激活物和尿激酶)的强有力的抑制剂。在体外和体内中，它能抑制由纤维蛋白酶作用于纤维蛋白原而形成的纤维蛋白凝块的崩解。一些流行病学的研究表明，在人体中，高水平的PAI-1与血栓栓塞病症的频繁发生相关。此外，在血栓形成和血栓溶解的实验模型中，用抗PAI-1单克隆抗体抑制PAI-1的活性可以减少血栓形成或重新阻塞的发生。具有抑制纤维蛋白凝块(已经形成或正处于形成中)中PAI-1活性的分子的医学价值在于，它能在凝块与ⅩⅢa因子结合以前使其崩解，因此可以减少PAI-1水平较高患者的血栓栓塞的发生。这样的化合物对于由血栓形成引起的病变(如心肌梗塞、心绞痛、间歇性跛行、脑部的脉管病变、深部静脉血栓形成或肺部栓塞形成)和增加血栓形成危险的病变(如高血压、血胆甾醇过多、糖尿病、肥胖症、遗传性血凝固异常(因子V Leiden、缺乏蛋白质C和S)或获得性血凝固异常)具有治疗价值。
除新颖之外，本发明的化合物已证明比在文献中所描述的那些PAI-1抑制剂更为有效，这样使它们在治疗血栓形成或由以血栓形成为起源的病变方面具有很大的潜力。
文献中曾报道了一些抗血栓形成的药物。例如：尤其是在WO97/45424,WO97/08962,EP540051和GB2225012专利说明书中所描述的一些药物。
更具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及它们与药学上可接受酸基或碱基的加成盐。
Figure A9910518100181
其中：
X代表氧原子、硫原子、或NR3基团(其中R3代表氢原子)、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)酰基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的)、或杂芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的)；
Y代表氧原子、硫原子、NR3基团(R3基团如上所定义)、或代表单键(此时X代表NR′3基团，其中R′3基团代表杂芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的))；
Z代表氮原子(此时它与邻近的碳原子相连接的键是单键(-))、碳原子或CH基团(这取决于它与邻近的碳原子相连接的键是单键(-)还是双键(=)；
A代表单键、亚烷基(C1-C6)(可以由一个或多个线性或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的)、环烷基、或杂环基团取代或不取代)、亚芳基、环亚烷基、杂环、或-SO2-R4-基团(其中SO2部分与Z相连、R4代表线性或支链(C1-C6)亚烷基)、亚芳基、芳基-(C1-C6)-亚烷基(其中亚烷基部分是线性或支链的)、环亚烷基或杂环)。
W代表羟基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是线性或支链的)、环烷氧基、与氧原子结合的杂环，氨基(其自身能被一个或两个，相同或者不同的基团所取代，这些基团彼此独立地选自线性或支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是线性或支链的)、以及环烷基)、或者羟氨基。
Ra,Rb,Rc,Rd，它们可以相同或者不同，彼此互独立地代表氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，线性或支链的(C1-C6)烷基，线性或支链的(C1-C6)烷氧基，线性或支链(C1-C6)酰基，羧基，线性或支链的(C1-C6)烷氧基-羰基，线性或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(其可以被一个或两个，相同或者不同的基团取代或不取代，这些基团彼此独立地选自线性或支链的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的))、芳氧基、芳基(C1-C6)-烷氧基(其中烷氧基部分是线性或支链的)、杂环芳氧基、或杂环芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是线性或支链的)；或者Ra+Rb,Rb+Rc或Rc+Rd代表式-U1-V-U2的基团(在此情况下，每个剩下的基团Ra,Rb,Rc,Rd代表如上所定义的基团)，其中：
×U1和U2，它们可以相同或不同，代表氧原子、硫原子、NH或CH2基团，
×V代表线性的(C1-C4)亚烷基(其可被一个或多个，线性或支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是线性或支链的)、杂芳基、或杂芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是线性或支链的)取代或不取代)，或者V代表下式的基团：
Figure A9910518100191
但是Ra,Rb,Rc和Rd不能同时代表氢原子；R1代表：
-由1-5个相同或者不同的取代基取代的芳基，所说的取代基彼此独立地选自下组的基团：卤素、羟基，氰基、硝基、羧基，线性或者支链(C1-C6)烷基、线性或者支链(C1-C6)烷氧基、线性或者支链(C1-C6)酰基、线性或者支链(C1-C6)烷氧基-羰基、三卤-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的、并且可由羟基取代或不取代)、三卤-(C1-C6)-烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、氨基(可以由一个或者两个线性或者支链(C1-C6)烷基取代或不取代，烷基之一可以由氨基、线性或者支链(C1-C6)烷基氨基，或者由二-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分分别为线性或者支链的)取代或不取代)、氨基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的，氨基部分可以由一个或者两个相同或者不同的，线性或者支链(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基(其中的烷氧基和烷基部分分别为线性或者支链的)、线性或者支链(C1-C6)-烷基羰基氨基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、芳基氨基、芳基-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、芳基硫烷基、芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂环芳基、杂环芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂芳氧基、杂环芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、杂环芳基氨基、杂环芳基-(C1-C6)烷氨基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂环芳基硫烷基和杂环芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、
-下列式的芳基：
Figure A9910518100201
或
Figure A9910518100202
其中的r是整数1或者2、
-1-羟基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)基，或者
-取代或不取代的杂环芳基，
R2代表氢原子、线性或者支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、环烷基、取代或不取代的杂环、或者是与线性或者支链(C1-C6)-烷基连接的杂环。
在药学上可接受的酸中，可以提到的非限制性例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在药学上可接受的碱中，可以提到的非限制性例子有氢氧化钠、氢氧化钾、三己胺、三丁胺等等。
芳基被理解为苯基、萘基、四氢萘基或者二氢萘基，这些基团中的每个都可以由一个或多个，相同或不同的取代基取代或不取代，这些取代基可以选自：卤素原子、羟基、氰基、硝基、线性或支链的(C1-C6)-烷基、线性或支链的(C1-C6)三卤烷基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基、线性或支链的(C1-C6)酰基、羧基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基羰基和氨基(氨基可以由一个或多个，相同或不同，线性或支链的(C1-C6)烷基取代或不取代)。
环烷基被理解为单环或双环基团，包含3至8个碳原子。
杂环被理解为单环或双环，饱和或者不饱和，芳香族或者非芳香族，具有5至12节环的基团，所说的环包含一个、两个或三个，相同或不同的杂原子(选自氧，氮和硫)的基团，可以认为，杂环可以由一个或多个，相同或不同的取代基取代或不取代，这些取代基选自：卤素原子、羟基、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)三卤代烷基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是线性或支链的)、氨基(氨基可以由一个或两个、线性或支链的(C1-C6)烷基取代或不取代)、线性或支链的(C1-C6)酰基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、硝基和氧代基团。
更具体地说，杂芳基被理解为被取代或不取代的不饱和的单环或双环的杂环，其中至少有一个环是芳香环。这里可以提到的非限制性杂芳基的例子如吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、1,3-二氢-2H-吡咯并吡啶-2-酮、3H-咪唑并吡啶、1H-吡咯并吡啶、1,2,3,4-四氢萘吡啶或2、3-二氢-1H-吡咯并吡啶。
本发明优选的化合物是那些X代表硫原子或NR3基团(其中R3如式(Ⅰ)中所限定的)的化合物。
本发明优选的化合物是那些其中Y代表氧原子的化合物。
按照本发明，R1的优选取代基是选自苯基(其可由式(Ⅰ)中所定义的基团取代或不取代)、取代的或不取代的喹啉基和取代的或不取代的嘧啶基的基团)。
按照本发明，R2的优选取代基是选自芳基和杂环的基团，每个这样的基团可是取代或不取代的。按照本发明的有利的实施方案，优选的R2取代基是吡啶基。
按照本发明有利的实施方案，优选的化合物是那些其中X代表硫原子和Y代表氧原子的化合物。
按照本发明另一个尤其有利的实施方案，优选的化合物是这样一些化合物，其中：-X代表硫原子，-Y代表氧原子，-R1代表可取代或不取代的苯基或可取代或不取代的吡啶基，-A代表单键(当Z代表碳原子或CH基团时)。
根据第三个有利的实施方案，本发明的优选的化合物这样一些化合物，其中：-X代表硫原子，-Y代表氧原子，-R1代表可被式(Ⅰ)中限定的一个基团取代或不取代的苯基，-A代表亚烷基(可被线性或支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是线性或者支链的)取代或不取代)或亚芳基(当Z代表氮原子时)。
按照本发明，优选的化合物是：-(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(苄氧基)-3-(4-苄氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(苄氧基)-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(苄氧基)-3-(4-羟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(苄氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5-(苄氧基)-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(苄氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(苄氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基｝-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(苄氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，和-(E)-3-[5-苄氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶基)氧-苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，
本发明优选的化合物的异构体和药学上可接受酸或碱的加成盐都是本发明的完整的部分。
本发明也涉及式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作为起始物质：
其中Ra,Rb,Rc,Rd和X的定义如式(Ⅰ)中所限定的，Q代表卤素原子或羟基，优选地，当X代表硫原子或NR3基团(其中R3的定义如式(Ⅰ)中所限定的)时，Q代表卤素原子；当X代表氧原子时，Q代表羟基，在碱性条件下，将式(Ⅱ)所代表的化合物进行下列反应：-当Q代表卤素原子时：*与式(Ⅲ)代表的化合物反应，H-Y1-R1    (Ⅲ)
其中R1的定义如式(Ⅰ)中所限定的，Y1代表氧原子，硫原子或者NR3基团(其中R3的定义如式(Ⅰ)中所限定的)，
产生式(Ⅳ/a)的化合物：其中Ra、Rb、Rd、R1、X和Y1的定义如上文所限定的，*或与式(Ⅴ)代表的化合物反应，(HO)2B-R1    (Ⅴ)其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，产生式为(Ⅳ/b)的化合物：其中Ra、Rb、Rc、Rd和R1的定义如上文所限定的，X1代表NR3基团(其中R3代表杂芳基-(C1-C6)烷基，其烷基部分是线性或支链的)，-或者当Q代表羟基时，与式(Ⅵ)的化合物反应，Hal-R1(Ⅵ)其中Hal代表卤素原子，R1的定义如上文所限定的，产生式(Ⅳ/c)的化合物：其中Ra、Rb、Rc、Rd、X和R1的定义如上文所限定的，式(Ⅳ/a)、(Ⅳ/b)和(Ⅳ/c)化合物含在一起构成式(Ⅳ)的化合物：
Figure A9910518100252
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y的定义如式(Ⅰ)中所限定的，将式(Ⅳ)的化合物进行下列反应：
在乙酸酐存的条件下，与式(Ⅶ)的化合物发生缩合，
Figure A9910518100253
其中R′2的定义与式(Ⅰ)中的R2的定义相同，但是R′2不能代表氢原子，W1代表线性或支链的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基的部分是线性或支链的)、环烷氧基、与氧原子连接的杂环或者氨基(其自身可以被一个或两个，相同或不同的基团取代，所说的基团独立地选自线性或支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是线性或支链的)和环烷基)，产生式(Ⅰ/a)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100261
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1的定义如上文所限定的，
如果需要，对式(Ⅰ/a)的化合物进行如下处理：
★在钯存在的情况下通过催化氢化产生式(Ⅰ/b)的化合物，此化合物是式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100262
其中的Ra、Rb、Rd、R1、R′2、X、Y、W1如上文所限定的；
★或者在碱性介质中水解，产生式(Ⅰ/c)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100263
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的，
如果需要，可以将式(Ⅰ/c)化合物的双键通过催化氢化还原，产生式(Ⅰ/d)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100271
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的，
□或者受到式(Ⅷ)的化合物的磷叶立德作用：
Figure A9910518100272
其中R′代表线性或者支链(C1-C6)烷基、或者苯基；R2如式(Ⅰ)中所限定的；W1如上文所限定的；A1代表单键、亚烷基(由一个或者多个线性或者支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、环烷基或者杂环基团取代或不取代)、亚芳基、环亚烷基或者杂环；
产生式(Ⅰ/e)的化合物，此化物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100281
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；
如果需要，对式(Ⅰ/e)化合物进行如下处理；
★在碱性条件下进行水解，产生式(Ⅰ/f)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1如本文所限定；
★或者通过催化氢化，产生式(Ⅰ/g)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如本文所限定；
可以将式(Ⅰ/g)化合物在碱性条件下水解，产生式(Ⅰ/h)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1如本文所限定；
◆或者将式(Ⅳ)化合物的醛基官能团还原成伯醇，产生式(Ⅸ)化合物：
Figure A9910518100291
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的；
在常规条件下，使用卤素原子取代式(Ⅸ)化合物的末端羟基，产生式(Ⅹ)化合物：
Figure A9910518100292
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如上文所限定的，Hal代表氯或者溴原子；
对于式(Ⅹ)化合物，进行如下处理：
★在碱性条件下，以式(Ⅺ)的胺化的化合物取代卤素原子：
R2-NH-A1-CO-W1    (Ⅺ)
其中R2如式(Ⅰ)中所限定的；A1和W1如上文所限定的；
产生式(Ⅰ/i)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100301
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如本文所限定；
可以在碱性条件下，将式(Ⅰ/i)化合物的末端羰基水解，产生式(Ⅰ/j)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100302
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；
★或者先用叠氮化钠处理式(Ⅹ)的化合物，然后在催化氢化的条件下将所得的叠氮化物还原成伯胺，以产生式(Ⅻ)的化合物：
Figure A9910518100303
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的，
然后，在碱性条件下，将式(Ⅻ)化合物与式(ⅩⅢ)的氯磺酰基化合物缩合：
Cl-SO2-R4-CO-W1    (ⅩⅢ)
其中R4如式(Ⅱ)中所限定的，W1如上文所限定的；产生式(Ⅰ/k)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4,X、Y和W1如上文所限定的；
对于式(Ⅰ/k)化合物，进行如下处理：
-如果需要，将其在碱性条件下水解，产生式(Ⅰ/l)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4、X和Y如上文所限定的，-或者在碱性介质中，将其与式(ⅩⅣ)的化合物缩合：
Hal-R′2(ⅩⅣ)其中Hal代表卤素原子(如碘)，R′2如上文所限定的；产生式(Ⅰ/m)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100313
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X、Y和W1如上文所限定的，
可以在碱性条件下水解式(Ⅰ/m)的化合物，产生式(Ⅰ/n)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100321
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X和Y如上文所限定的，
所有式(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)、(Ⅰ/f)、(Ⅰ/h)、(Ⅰ/j)、(Ⅰ/l)、(Ⅰ/n)化合物构成了式(Ⅰ′)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如式(Ⅰ)中所限定的，
将式(Ⅰ′)化合物与o-取代的羟胺反应，在羟胺官能团去保护后，产生式(Ⅰ/o)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A上文所限定，
化合物(Ⅰ/a)-(Ⅰ/o)构成了本发明化合物的全体，如果需要，可以按照常规的纯化技术将这些化合物纯化；如果需要，可以按照常规的分离技术将这些化合物分离成不同的异构体；可以在适当的时候，使用药学上可接受的酸或者碱将这些化合物转化成它们的加成盐。
可以按照方便的有机合成方法，获得式(Ⅱ)的化合物。例如，以式(Ⅱ/A)的化合物为起始化合物获得式(Ⅱ)的化合物(其中的X代表氧原子，Q代表羟基)：
Figure A9910518100331
该合成方案在医药化学杂志(1992,35,958-965)中进行了描述，其中Ra、Rb、Rc、Rd如式(Ⅰ)中所限定的，R′代表线性或者支链(C1-C6)烷基；
在碱性条件下，以三烷甲硅烷基对此化合物的羟基官能团进行保护，然后将此化合物的酯基官能团还原成伯醇官能团(例如通过LiAlH4的作用)；然后将伯醇氧化成醛基官能团；在n-Bu4NF的作用下将此官能团的醇官能团去保护，这样就获得了式(Ⅱ)的特定化合物(其中X代表氧原子，Q代表羟基)。
以式(Ⅱ/B)化合物为起始化合物，获得式(Ⅱ)的特定化合物，其中X代表NR3基团：
Figure A9910518100332
该合成方案在杂环(1992,34(12),2349-62)和合成(1984,862-865)中进行了描述，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R如式(Ⅰ)中所限定的，R′代表线性或者支链(C1-C6)烷基；
将此化合物的酯官能团还原成伯醇官能团，然后在二氧化物锰的作用下，将伯醇官能团氧化成醛官能团，产生式(Ⅱ)的化合物，其中X代表NR3基团，Q代表卤素原子。
以式(Ⅱ/C)化合物为起始化合物，获得式(Ⅱ)的特定化合物，其中X代表硫原子：
该合成方案在杂环化学杂志(1971,8,711-714)中进行了描述(其中Ra、Rb、Rc和Rd如上文所限定的)，首先将此化合物的羧基官能团还原成伯醇，然后将其氧化成醛，产生了式(Ⅱ)的化合物，其中X代表硫原子和Q代表卤素原子。
式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅺ),(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的化合物或者是市售产品，或者按照常规有机合成方法获得的。
本发明也涉及药物组合物，这些组合物包含作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)的化合物、其光学异构体或者其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，所说的活性成分单独存在，或者与一种或多种惰性的无毒的药物赋形剂或者载体组合在一起。
按照本发明，在药物组合物中，可以特别提到的是那些适于下列给药方式的药物组合物：口服、肠胃外给药(静脉内、肌内或者皮下)、经皮、经鼻、经直肠、经舌、经眼或者经呼吸道给药；尤其是片剂、或者糖衣丸、舌下片剂、小药囊、明胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可注射的或可饮用的制剂、气雾剂、眼鼻滴剂等等。
有效剂量根据患者的年龄和体重、给药路线、病症的的特性和严重程度及是否结合使用其它药物而变化，每天一次至数次给药的剂量在0.1mg-1g的范围内。下列实施例具体说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用的起始材料是已知的产品，或者可根据已知的方法进行制备。
各种不同的步骤产生合成中间体，这些中间体用于制备本发明的化合物。
根据通常的分光光度分析技术(红外、核磁共振、质谱等等)测定实施例中及合成步骤中描述的化合物的结构。
                    实施例1：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-
               吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
步骤A：3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物
将0.025mol的吡啶和1.27mol的SOCl2在室温下依次滴加到溶解在350ml氯苯中的0.25ml的3,4-二甲氧基肉桂酸的悬浮液中。然后将此反应混合物回流2天。待冷却到室温后，生成沉淀。过滤，用己烷冲洗并干燥，结果产生53.7g所要的产物。
熔点：202℃
步骤B：3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸
将40ml的水加入到溶解在250ml二氧六环的70mmol步骤A的化合物的溶液中。回流20小时后，冷却到室温，产生沉淀。过滤并用水洗涤至中性，减压下经P2O5干燥。由此分离到18.6g所需的产物。
熔点：＞260℃
步骤C：(3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
5℃下，在惰性氛围中将溶解在150ml四氢呋喃中的68mmol步骤B获得的化合物的悬浮液加入到60ml 0.1mol LiAlH4的四氢呋喃溶液中。室温下反应4小时后，通过加入水及2N的氢氧化钠水溶液来水解反应混合物。室温下放置12小时后，经Celite过滤反应混合物。然后在减压下浓缩有机相，以二氯甲烷萃取，并用水洗涤，然后用饱和的NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钙干燥后，将此溶液在减压下浓缩，获得15.7g所需的产物。
熔点：164℃
步骤D：3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-卡巴醛
室温下，于惰性氛围中将96mmol(1.6当量)的MnO2加入到360ml60.4mmol的步骤C获得的化合物的甲苯溶液中。80℃下反应6小时后，向反应混合物中加入0.6当量的MnO2,6小时后，再加入0.6当量的MnO2。然后，趁热将反应混合物经Celite过滤，并用甲苯洗涤。室温下放置12小时后，过滤物沉淀。过滤沉淀，之后用甲苯和戊烷依次洗涤，分离到8.65g所需产物。
熔点：280℃
步骤E：5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-卡巴醛
室温下，在惰性氛围中，将1.1当量的氢化钠和0.033mol步骤D中获得的产物依次加入到250ml 0.036mol的4-甲氧基苯酚的二甲基甲酰胺溶液中。反应12小时后，减压下浓缩反应混合物。然后在乙酸乙酯中稀释残留物，用水洗涤，然后用NaCl的水溶液洗涤，经硫酸钙干燥，过滤并在减压下浓缩。经硅胶进行层析(二氯甲烷/乙酸乙酯：98/2)，分离到8.6g所需产物。
熔点：138℃
步骤F：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
将含有6mmol步骤E获得的产物、30mmol 4-吡啶乙酸乙酯和5ml乙酸酐的溶液加热至100℃，保持18小时。冷却到室温后，用饱和的NaHCO3溶液水解反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。然后用水和NaCl溶液依次洗涤有机相，经硫酸钙干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上进行层析(二氯甲烷/乙醇：98/2)，分离到所需产物。
熔点：164℃
                     实施例2：(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-
                  吡啶基)-2-丙烯酸
将含有3mmol实施例1之产物、6ml 1N氢氧化钠水溶液、20ml乙醇的溶液回流2小时。冷却到室温后，减压下浓缩反应混合物，然后在水中洗涤残留物，接下来用二乙醚萃取。然后加入6ml 1N的HCl溶液，将有机相酸化。产生沉淀，将沉淀过滤，用水洗涤，然后在减压下干燥，获得1.3g所需的化合物。实施例3：(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
将水加入到实施例2产物的悬浮液(将1.16g的实施例2的产物溶解在2.5ml 1N氢氧化钠中)中，直到完全稀释。冷冻干燥后得到1.22g所需的产物。
IR: 1630-1575cm-1(vs(C=O)；vs(C=C)；vs(C=N)实施例4：(E)-3-{3-[4-(苄氧基)苯氧基]-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩
           -2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
使用4-苄氧基苯酚作为步骤E的试剂，实验方法如实施例1所述，然后按照实施例2和3描述的方法进行合成。
质谱：FAB:[M+H]+:m/z=562；[M+Na]+:m/z=584
                     实施例5：(E)-3-{5,6-二甲氧基-3-[(6-甲氧基-2-萘基)-氧]苯并[b]-噻吩-2-
            基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
使用6-甲氧基2-萘酚作为步骤E的试剂，实验方法如实施例4所述。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    65.04    4.14    2.62    5.99
实测值    64.11    4.09    3.42    5.56
                    实施例6：(E)-3-(5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-苯
                  基-2-丙烯酸钠
使用苯乙酸作为步骤F的试剂，先按照实施例1描述的方法，然后按照实施例3描述的方法进行。
                   元素微量分析
C％ H％ S％
计算值 64.46  4.37   6.62
实测值 63.81  4.25   5.98
实施例7：(E)-3-{5,6-二甲氧基-3-[(6-甲氧基-2-萘基)-氧]苯并
              [b]-噻吩-2-基)-2-苯基-2-丙烯酸
在步骤E中使用实施例5的试剂，按照实施例1的方法；然后在步骤F中使用实施例6的试剂。
熔点：274℃
                       元素微量分析
C％ H％ S％
计算值    70.30    4.72     6.26
实测值    70.36    4.77     6.11
实施例8：3-[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-
                基]-2-苯基-丙酸将实施例6步骤F获得的化合物作为底物,此化合物在10％Pd/C的甲醇溶液中用氢气处理了24小时。反应结束后，过滤，之后经硅胶层析，获得所需要的产物。
                      元素微量分析
C％ H％ S％
计算值    67.23    5.21   6.90
实测值    67.02    5.22   6.75
实施例9：(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-
                   基]-丙烯酸乙酯
0℃下，在惰性氛围中将20ml 1M叔丁酸钾的四氢呋喃溶液逐滴加入到90ml 0.02mol(乙氧羰基-甲基)噻吩基磷鎓溴化物的四氢呋喃溶液中。之后，将混合物冷却到室温，向其中加入30ml 0.01mol实施例1的步骤E获得的混合物的的四氢呋喃溶液。12小时后，加入100ml 1N HCl溶液水解反应混合物，然后通过乙酸乙酯提取；用水和饱和的NaCl溶液依次洗涤合并的有机相，经硫酸钙干燥，过滤并在减压下浓缩。经硅胶层析(戊烷/乙酸乙酯：90/10)，获得2.78g所需的产物。
熔点：110℃
                    元素微量分析
C％ H％ S％
计算值    63.75    5.35    7.74
实测值    63.76    5.42    7.33
实施例10：(E)-3-[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-
                     基-2-丙烯酸
以实施例9获得的产物为底物，按照实施例2描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ S％
计算值    62.17    4.69    8.30
实测值    62.15    4.69    8.46
实施例11：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-
                   2-基]丙烯酸钠
 以实施例10获得的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ S％
计算值  58.82   4.20   7.85
实测值  58.86   4.25   7.38
实施例12：3-[5,6二甲氧基-3-(4甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-
                      丙酸乙酯
在氢气存在的条件下，将含有0.8mmol实施例9获得的产物(溶解在20ml的甲醇中)、0.2g 10％ Pd/C的溶液加热到40℃，保持24小时。在减压下过滤并浓缩，经硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，能够分离到所需的产物。
实施例13：3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-
                       基]-丙酸钠
以实施例12获得的产物为底物，先按照实施例2描述的方法，然后按照实施例3描述的方法进行合成。
                       元素微量分析
C％ H％ S％
计算值  58.53   4.67   7.81
实测值  58.85   4.70   7.81
                    实施例14：2-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}苯
                   氨基)乙酸乙酯
步骤G：(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
室温下，将26mmol NaBH4加入到100ml 24mmol实施例1步骤E获得的化合物的甲醇溶液中。反应2小时后，将1当量的NaBH4加入到反应混合物中。反应12小时后，将此溶液浓缩，然后用乙酸乙酯中稀释，用1N HCl溶液、水和饱和的NaCl溶液依次洗涤，接下来经硫酸钙干燥，减压下过滤并浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)后分离到6.07g所需的产物。
熔点：132℃
步骤H：[2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]-苯并[b]噻吩
0℃下，将0.63ml SOCl2逐滴加入到10ml 4mmol步骤G获得的化合物的二氯甲烷溶液中。冷却到室温后，加热回流二氯甲烷6小时，减压下浓缩反应混合物，获得1.6g所需的油状产物。
                       元素微量分析
C％ H％ S％ Cl％
计算值    59.26    4.70    8.79    9.72
实测值    58.90    4.75    8.85    11.52
步骤I：2-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}苯氨基)醋酸乙酯
将16ml含有6.5mmol步骤H获得的化合物、1.5当量的N-苯基甘氨酸乙酯和1.5当量K2CO3的二甲基甲酰胺溶液加热到80℃，保持18小时。蒸发除去溶剂后，用乙酸乙酯稀释残留物，用水和饱和的NaCl溶液依次洗涤有机相，硫酸钙干燥，减压下过滤并蒸发。硅胶层析(甲苯/乙酸乙酯：98/2)分离到2.56g所需的油状产物。实施例15：2-({([5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
               基]甲基)苯氨基)乙酸
以实施例14步骤I获得的产物为底物，按照实施例2描述的方法进行合成。
                    元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    65.12    5.25    2.92    6.69
实测值    65.53    5.47    302    6.33
实施例16：2-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
               基]甲基}苯氨基)醋酸钠
以实施例15获得的化合物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   62.03    4.77    2.89    6.12
实测值   62.27    4.82    2.79    6.39
实施例17：2-(苯甲基{[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻
                 吩-2-基]氨基)乙酸
在步骤I中以N-苯甲基甘氨酸乙酯为试剂，按照实施例4描述的方法，然后按照实施例15描述的方法进行合成。
                    实施例18：2-(苯甲基{[5,6-二甲氧基-3-(8-甲氧苯氧基)苯并[b]-噻吩-2-基]}
                    氨基)乙酸钠
以实施例17获得的产物为底物，按照实施例16描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    62.90    5.08    2.72     6.22
实测值    63.63    5.25    2.81     6.21
实施例19：2-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
               基]甲基)氨基)乙酸钠
在步骤I中以甘氨酸苄基酯为试剂按照实施例14描述的方法，然后按照实施例15和16描述的方案进行合成。
                   元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    56.46    4.74    3.29    7.54
实测值    56.88    4.70    3.24    6.95
实施例20：2-({[5,6-二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]
                 甲基)氨基)苯甲酸钠
在步骤I中以邻氨基苯甲酸乙酯为试剂，按照实施例19描述的方法进行合成。
熔点：250℃
质谱：ESI±:[M+H]+=488；[M+Na]+=510实施例21：4-({[5,6-二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]
                 甲基}氨基)苯甲酸钠
在步骤I中以4-氨基苯甲酸乙酯为试剂，按照实施例19描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  61.59    4.55    2.87    6.58
实测值  60.95    4.31    2.99    6.54
实施例22：3-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
              基]甲基}氨基)苯甲酸钠
在步骤I中以3-氨基苯甲酸甲酯为试剂，按照实施例19描述的方法进行合成。
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   61.59    4.55    2.87    6.58
实测值   62.13    4.61    2.85    5.87
实施例23：2(S)-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩
                -2-基)甲基}氨基)
                 -3-苯基-丙酸钠
在步骤I中以苯甲基(S)-苯丙氨酸为试剂，按照实施例19描述的方法进行合成。
                    元素微量分析
C％ H％ N％ S％
  计算值    62.90    5.08    2.72     6.22
  实测值    62.34    5.12    2.76     5.72
实施例24：2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
         基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
步骤J：[2-叠氮甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]苯并[b]噻吩
室温下，将80ml含有41mmol实施例14步骤J获得的化合物、78mmol叠氮化钠的溶液搅拌48小时。然后减压下浓缩反应混合物。以乙酸乙酯稀释残留物，以水和饱和的NaCl溶液依次洗涤。使用硫酸钙干燥有机相，过滤并蒸发，获得15.4g所需的油状产物。
步骤K：[2-氨基甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]-苯并[b]噻吩
室温下，将含有41mmol步骤J获得的化合物、6.5ml 1g Pd/C的氯仿溶液和300ml无水甲醇的溶液放置在氢气氛围下。12小时后，减压下过滤并浓缩反应混合物，获得14.5g所需的产物。
熔点：245℃
步骤L：2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
室温下搅拌50ml含有6.5mmol步骤K获得的化合物、6.5mmol2-(氯磺基)苯甲酸甲酯、15.7mmolN-甲基吗啉的二氯甲烷溶液。12小时后，用水和饱和的NaCl溶液依次洗涤反应混合物，硫酸钙干燥，减压下浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/乙酸乙酯：98/2)后，分离到1.1g所需的产物。实施例25：2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基])甲基}氨基)磺酰基)苯甲酸
以实施例24步骤L获得的化合物为底物，按照实施例2描述的方法进行合成。
                  元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  56.70    4.38     2.64     12.11
实测值  56.79    4.77     2.66     11.86
实施例26：2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并-[b]噻吩-
         2-基]甲基}氨基)磺酰基)苯甲酸铵将实施例25获得的化合物经HPLC柱，之后冷冻干燥，获得盐26。
                    元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    54.93    4.79     5.12    11.73
实测值    54.97    4.82     5.00    12.23
实施例27：2-{[{[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
       基]甲基}(甲基)氨基]磺酰基)苯甲酸甲酯
室温下，于惰性氛围中将24mg氢化钠加入到5ml 0.38g实施例24N步骤获得的化合物的二甲基甲酰胺溶液中。搅拌5分钟后，加入2ml 0.15g甲基碘化物的二甲基甲酰胺溶液中。室温下反应18小时后，浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，以饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用水和饱和的NaCl溶液依次洗涤，硫酸钙干燥，减压下过滤并蒸发。硅胶层析后，分离到所需的产物。实施例28：2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基]-甲基}氨基)磺酰基]乙酸乙酯
以2-(氯磺酰基)乙酸乙酯为试剂，按照实施例24描述的方法进行合成。实施例29：2-[({[5,6-二甲氧-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
            基]甲基}氨基)磺酰基]乙酸钠
以实施例28获得的化合物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成，只是以乙醇取代水。
                  元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   46.97    3.74    2.74    12.54
实测值   47.71    3.80    2.81    11.86
实施例30：3-[5,6二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-
             2-(4-吡啶基)-2-丙酸乙酯
按照实施例12描述的方法将实施例1步骤F获得的化合物氢化。实施例31：3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
                基]-2-(4-吡啶基)-2-丙酸钠
以实施例30的产物为底物，先按照实施例2描述的方法，然后按照实施例3描述的方法进行合成。实施例32：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(3-戊苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
在步骤E中以3-戊基苯酚为试剂，按照实施例1描述的方法，然后按照实施例2和实施例3描述的方法进行合成。
                   元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    66.27    5.37    2.66    6.10
实测值    66.00    5.44    2.73    5.85
实施例33：(E)-3-[5,6-双(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-
             2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤A中以3,4-二苄氧基肉桂酸为起始材料，先按照实施例1描述的方法，然后按照实施例2描述的方法进行合成。实施例34：(E)-3-[5,6-二羟基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
            基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例33描述的方法进行合成，只是在步骤E和步骤F之间加入中间步骤E′：在10％Pd/C甲醇存在的情况下，将5,6双(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-卡巴醛(步骤E中获得的)氢解。室温下反应20小时后，减压下过滤反应混合物并浓缩。使用硅胶层析分离所需的产物，然后将所得的产物按照步骤F描述的过程进行处理。然后按照实施例2的方案进行处理。实施例35：(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-苄氧苯氧基)苯并[b]噻吩-
             2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤E中以4-苄氧基苯酚为试剂，先按照实施例33描述的方法，然后按照实施例2描述的方法进行合成。实施例36：(E)-3-[5-氯-4,7-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]
           噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤A中以3-氯-2,5-二甲氧基肉桂酸为起始材料，先按照实施例1描述的方法，之后按照实施例2描述的方案进行合成。
实施例37：(E)-3-[6,7-二氯-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
                基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤A中以4,5-二氯肉桂酸为起始材料，先按照实施例1描述的方法，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例38：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2,4-二氟苯氧基)苯并[b]噻吩
             -2-基]-2-(4-吡啶基)-丙烯酸
在步骤E中以2,4-二氟苯酚为试剂，先按照实施例1描述的方法，然后按照实施例2描述的方安进行合成。实施例39：(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-
                基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤E中以3-羟基吡啶为试剂，先按照实施例1描述的方法，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例40：(E)-3-{3-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧]-6-甲氧基-1-苯并
          呋喃-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
步骤1：3-[4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧]-6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-卡巴醛
以3-羟基-6-甲氧基-1-苯并呋喃-卡巴醛为底物，2-氯-4,6-二甲基-嘧啶为试剂，按照实施例1步骤E的方法进行合成。
步骤2：(E)-3-{3-[4,6-二甲基-2-嘧啶)氧]-6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
以实施例1获得的产物为底物，按照实施例1步骤F描述的方法，然后再按照实施例2步骤G的方案进行合成。实施例41：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3(4-甲氧苯氧基)-1H-2-吲哚基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1步骤E-步骤F描述的方法，在步骤E中以3-溴-5,6-二甲氧基-1H-2-吲哚卡巴醛为底物，之后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例42：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-[(4-甲醚苯基)磺酰基]苯并[b]
         噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以4-甲氧噻吩醇为底物，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例43：(E)-3-[5,6-双(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例3描述的方法，以实施例33的产物为底物进行合成。
熔点：＞260℃
                    元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    69.69    4.43    2.20     5.03
实测值    70.10    4.40    2.25     4.66
实施例44：(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-苄氧基苯氧基)苯并-[b]噻
         吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
以实施例35的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
熔点：＞260℃
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  72.36    4.52    1.96    4.49
实测值  72.51    4.54    2.04    4.25
实施例45：(E)-3-[6,7-二氯-3-(4-甲氧苯氧基)苯并-2-基)-2-(4-
                吡啶基)-2-丙烯酸钠
以实施例37的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值    55.88    2.85    2.83    6.49    14.34
实测值    56.27    2.95    2.91    6.80    14.45
实施例46：(E)-3-[3-(4-氯苯氧基)-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-
           基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
使用实施例1描述的方法，在步骤E中以4-氯苯酚为试剂，然后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                         元素微量分析
C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值    58.84    3.50    2.86    6.54     7.24
实测值    59.33    3.53    2.93    6.28     7.60
实施例47：4-({(2-[(E)-2-钠羧基-2-(4-吡啶基)乙烯基]-5,6-二甲氧基-1-苯并[b]噻吩-3-基)氧)苯甲酸钠
在步骤E中，按照实施例1的方法，使用4-羟基苯甲酸甲酯为试剂，然后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    57.58    3.29    2.69     6.15
实测值    57.20    3.07    2.65     5.63
实施例48：(E)-3-[5-氯-4,7-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]
        噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠盐
按照实施例3的方法，使用实施例36的产物作为底物进行合成。
                   元素微量分析
C％ H％ N％ S％ Cl％
计算值    57.75    3.68     2.69    6.82     6.17
实测值    57.93    3.61     2.67    6.84     6.10
实施例49：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2,4-二氟代苯氧基)苯并[b]
       噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
以实施例38的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                    元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   58.66    3.28    2.85    6.52
实测值   58.90    3.16    2.95    6.49
实施例50：3-(E)-{3-[4-(2-二甲氨基)乙氧基)-苯氧基]-5,6二甲氧
        基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-苯基-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以2-(二甲氨基)乙氧基苯酚为试剂，在步骤F中以苯基乙酸为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   58.10    4.70    2.17    4.97
实测值   57.63    4.60    2.23    4.84
实施例51：(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(3-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
            基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以3-甲氧基苯酚为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                         元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    61.85    4.15    2.89    6.60
实测值    61.66    4.21    2.89    6.36
实施例52：(E)-3-[3-(4-三氟甲苯氧基)-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩
          -2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以4-三氟代甲基苯酚为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                       元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   57.36    3.27    2.68    6.13
实测值   57.43    2.78    2.72    6.33
实施例53：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
            基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以2-甲氧苯酚为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
质谱：FAB:[M+H]+:m/z=486；[M-Na+2H]+:m/z=464；[M-H+2Na]+:m/z=508实施例54：(E)-3-{3-[4-钠羧甲基)苯氧基]-5,6-二甲氧基-1-苯并[b]
         噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以4-羟基苯基乙酸乙酯为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    58.32    3.58    2.62     5.99
实测值    58.38    3.65    2.65     5.80
实施例55：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-三氟代甲氧基)苯氧基苯并[b]
         噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以4-(三氟代甲氧基)苯酚为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
                     元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    55.66    3.18     2.60     5.94
实测值    56.07    3.00     2.64     6.04
实施例56：(E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-5,6二甲氧基苯并[b]
         噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以4-(乙酰氨基)苯为试剂，之后按照实施例2和实施例3描述的方案进行合成。
质谱：FAB:[M+H]+:m/z=513；[M+Na]+:m/z=535实施例57：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(4-吡啶甲基-
             1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸钠
按照实施例1的方法，进行步骤B到步骤D，然后进行步骤F，在步骤B中，使用5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(4-吡啶甲基)-2-二氢吲哚羰酸乙酯作为底物，在步骤F中，使用2-(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯作为试剂。然后进行在实施例2和实施例3中所述的方案。
                          元素微量分析
C％ H％ N％
计算值  66.95   4.97   6.01
实测值  66.18   4.76   6.01
实施例58：3-(E)-[5,6-双(苄氧基)-3-(3-吡啶氧基)-苯并[b]噻吩-
             2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中，使用3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中，以3-羟基吡啶为试剂，之后按照实施例2描述的方案进行合成。
熔点：256℃
                              元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    71.66    4.47    4.77     5.47
实测值    71.59    4.58    4.78     5.10
实施例59：3-(E)-{5,6双(苄氧基)-3-[4-(羟基)苯氧基)-苯并[b]-噻
           吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
步骤1：5,6-双(苄氧基)-3-[4-(4-吡啶氧)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-卡巴醛
按照实施例1的方法，进行步骤A到步骤E，然后进行步骤F，在步骤A中，3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中使用4-(4-吡啶氧)苯酚为试剂。
步骤2：(E)-3-(3-{4-(乙酰氧基)苯氧基-5,6-双(苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例2的方法，使用在前面步骤1中获得的产物作为起始材料进行合成。
步骤3：3-(E)-{5,6双(苄氧基-3-[4-(羟基)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-基}-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例2中使用的方法，使用在前面步骤2中得到的产物进行合成。
                          熔点：256度
                          元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值   71.87   4.52   2.33     5.33
实测值   71.40   4.58   2.35     4.93
实施例60：3-(E)-{5,6双(苄氧基)-3-[6-(甲基)吡啶-3-氧基]-苯并
        [b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中，使用3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中，以2-甲基-5-羟基吡啶为试剂，之后按照实施例2描述的方案进行合成。
熔点：228℃
                           元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    71.98   4.70   4.66   5.34
实测值    72.19   4.81   4.70   4.94
实施例61：3-(E)-{6-苄氧基-3-[4-(苄氧基)苯氧基)-5-甲氧基-苯并
        [b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸作为底物，在步骤E中以4-(苄氧基)苯酚为试剂，之后按照实施例2描述的方案进行合成。
熔点：216℃
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  72.18    4.75    2.27    5.21
实测值  71.92    4.56    2.32    5.10
实施例62：3-(E)-{5-苄氧基-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并
        [b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸
以3-苄氧基-4-甲氧基肉桂酸为起始材料，按照实施例61描述的方法进行合成。
熔点：210℃实施例63：(E)-3-[5,6-双(苄氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-
            基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
步骤1：3-(E)-[5,6-双(苄氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中以6-羟基喹啉为试剂，之后按照实施例2描述的方案进行合成
步骤2：(E)-3-[5,6-双(苄氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
以步骤1获得的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                         元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  71.11   4.13   4.25   4.87
实测值  71.36   4.22   4.31   4.46
实施例64：(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-
     苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中以4-(1H-咪唑-1-基)苯酚为试剂，然后按照实施例2和实施例3描述的方法进行合成。
                            元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    69.53   4.19   6.24    4.76
实测值    69.27   4.25   6.29    4.62
实施例65：(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[(6-甲氧基-3-吡啶氧基)-苯并
         [b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3,4双(苄氧基)肉桂酸作为底物，在步骤E中以6-甲氧基-3-吡啶为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。
熔点：188℃
                          元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值    70.12   4.58   4.54   5.20
实测值    69.77   4.67   4.58   4.82
实施例66：(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基-苯并
      [b]-噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
在步骤E中以4-(4-吡啶基)苯酚为试剂，按照实施例65描述的方法进行合成。
质谱：FAB:[M+H]+:m/z=663实施例67：(E)-3-[5-苄氧基-6甲氧基-3-(3-吡啶氧-苯并[b]噻吩-
          2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸钠
步骤1：(E)-3-[5-苄氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3-苄氧基-4-甲氧基肉桂酸作为底物，在步骤E中以3-吡啶醇为试剂，之后按照实施例2描述的方案进行合成。
步骤2：(E)-3-[5-苄氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
以步骤1获得的产物为底物，按照实施例3描述的方法进行合成。
                      元素微量分析
C％ H％ N％ S％
计算值  65.41   3.97   5.26   6.02
实测值  65.25   3.99   5.24   5.84
实施例68：(E)-3-{3-[(1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶氧基]-5,6-
    二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以1,4-二羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例69：3-(E)-{5,6-二甲氧基-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-
  5-基)氧]-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸
  按照实施例1描述的方法，在步骤E中以5-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮为试剂进行合成。实施例70：3-(E)-[3-(1H-苯并咪唑-5-基氧)-5,6二甲氧基-苯并(b]
          噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以5-羟基-1H-苯并咪唑为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例71：3-(E)-[3-(1H-吲哚-5-基氧)-5,6二甲氧基-苯并[b]噻吩
           -2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以5-羟基-1H-吲哚为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例72：3-(E)-[5,6-二甲氧-3-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉氧基)-
苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以1,2,3,4-四氢-6-喹啉醇为试剂，然后按照实施例2描述的方案进行合成。实施例73：(E)-3-[5,6二甲氧-3-(4-甲氧苯氨基)苯并[b]噻吩-2-
           基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤E中以对茴香胺为试剂进行合成。实施例74：(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氨基)苯并[b]噻吩
         -2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3,4双(苄氧基)-肉桂酸作为底物，在步骤E中以对茴香胺为试剂进行合成。实施例75：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基]-2-(4-甲苯基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤F中以4-甲苯基乙酸乙酯为试剂进行合成。实施例76：(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-
           基]-2-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤F中以3-噻吩乙酸乙酯为试剂进行合成。实施例77：(E)-3-[5,6-(1,3,4,6-四氢-2,5-苯并二噁因-3,4-
      二基)-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡
      啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以3,4-(1,3,4,6-四氢-2,5-苯并二噁因-3,4-二基)肉桂酸为底物(此化合物是通过将二溴代-邻-二甲苯加入到3,4-二羟基肉桂酸中获得的)进行合成。实施例78：(E)-3-[3-苯基-9-(4-甲氧苯氧基)-3,4-二氢-2H-噻吩[2,3-h][1,5]苯并二噁庚因-8-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以(E)-3-(3-苯基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二噁庚因-7-基)-2-丙烯酸作为底物进行合成。实施例79：(E)-3-[8-(4-甲氧苯氧基)-2,3-二苯基-2,3-二氢噻吩[2,3-g][1,4]苯并二噁因-7-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例1描述的方法，在步骤A中以(E)-3-(2,3-二苯基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁因-6-基)-2-丙烯酸为底物进行合成。
本发明的化合物的药理学研究
实施例80：PAI-1活性的抑制
在微量滴定板的小孔中，通过分光光度计检测纤维蛋白凝块浊度来连续监测纤维蛋白凝块的形成和崩溃，以便对PAI-1活性进行体外抑制。为此，以含有0.05％牛血清白蛋白的50mM磷酸缓冲液(pH 7.4)为稀释剂，室温下，将50μl抑制剂在50μl的2nM重组的活性人PAI-1的溶液中放置5分钟。然后加入50μl 0.42nM组织纤溶酶原激活物、50μl 800nM人纤溶酶原溶液、50μl 2g/升的血纤蛋白原溶液，然后再加入50μl 14nM纯化的人凝血酶引发纤维蛋白的形成。在本发明产物不存在的情况下，通过凝块吸收测定纤维蛋白开始形成2小时后的崩溃抑制作用，并表示为100％的PAI-I活性。在缺乏本发明产物和PA1-I的情况下，通过崩溃凝块的吸收检测崩溃，并表示为0％的PAI-I活性。在PAI-I和增加浓度的本发明的产物存在的情况下，通过检测纤维蛋白形成2小时后凝块的吸收，来确定抑制PAI-I 50％活性的本发明的产物的浓度。表1描述了本发明的化合物和参照产物(XR 5082)的IC50。结果表明本发明的化合物具有很好的纤维蛋白溶解活性。
实施例  IC50(μM)
  43446667     1372,25
  XR 5082     190
                             实施例81：药物组合物配制1000个含有10mg剂量的片剂：
实施例的化合物     10g
羟丙基纤维素     2g
聚乙烯吡咯烷酮     2g
小麦淀粉     10g
乳糖     100g
硬脂酸镁     3g

Claims (23)

1．式(Ⅰ)代表的化合物和它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐：
其中：X代表氧原子、硫原子、或者NR3基团(其中R3代表氢原子、线性或者支链(C1-C6)烷基、线性或者支链(C1-C6)酰基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、或者是杂芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)；
Y代表氧原子、硫原子、NR3基团(R3基团如上所述)，或者在X代表NR′3基团(其中的R′3代表杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是线性或者支链的)时，Y代表单键；
当连接其与邻近碳原子的键是单键时，Z代表氮原子；或者依据连接其和邻近碳原子的键是单键(-)或者双键(=)的不同，Z代表碳原子或者CH基团，
A代表单键；(C1-C6)亚烷基(其可以由一个或多个线性或者支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)，或环烷基，或者由杂环基团取代或不取代)；亚芳基；环亚烷基；杂环；或者-SO2-R4-基团(其中的SO2部分与Z连接，R4代表线性或者支链(C1-C6)的亚烷基、亚芳基、芳基-(C1-C6)亚烷基(其中的亚烷基部分是线性或者支链的)、环亚烷基或者杂环)；
W代表羟基、线性或者支链(C1-C6)的烷氧基、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、环烷氧基、与氧原子结合的杂环、氨基(其本身可以由一个或者两个相同或者不同的基团取代，这些基团彼此独立地选自线性或者支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、及环烷基)或者羟氨基；
Ra、Rb、Rc、Rd，可以是相同或者不同的，彼此独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、氰基、硝基、线性或者支链(C1-C6)烷基、线性或者支链的(C1-C6)烷氧基、线性或者支链的(C1-C6)酰基、羧基、线性或者支链的(C1-C6)烷氧基-羰基、线性或者支链(C1-C6)三卤烷基、氨基(其可由一个或者两个相同或者不同的基团取代或不取代，这些基团彼此独立地选自线性或者支链的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的))、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、杂芳氧基、或者杂环芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)；
或者Ra+Rb,Rb+Rc或Rc+Rd代表式-U1-V-U2基团(在此情况下，每一个剩下的基团Ra、Rb、Rc、Rd为上文所限定的基团；
其中：
×U1和U2(可以相同也可以不同)代表氧原子、硫原子、NH或者CH2基团；
×V代表线性(C1-C4)亚烷基(其可由一个或者多个线性或者支链的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂环芳基取代，或者由杂环芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)取代或不取代；或者V代表以下通式：
的基团，但Ra、Rb、Rc和Rd不能同时代表氢原子；
R1代表：-由1-5个相同或者不同的取代基取代的芳基，所说的取代基彼此独立地选自下组的基团：卤素、羟基，氰基、硝基、羧基，线性或者支链(C1-C6)烷基、线性或者支链(C1-C6)烷氧基、线性或者支链(C1-C6)酰基、线性或者支链(C1-C6)烷氧基-羰基、三卤-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的、并且可由羟基取代或不取代)、三卤-(C1-C6)-烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、氨基(可以由一个或者两个线性或者支链(C1-C6)烷基取代或不取代，烷基之一可以由氨基、线性或者支链(C1-C6)烷基氨基，或者由二-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分分别为线性或者支链的)取代或不取代)、氨基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的，氨基部分可以由一个或者两个相同或者不同的，线性或者支链(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基(其中的烷氧基和烷基部分分别为线性或者支链的)、线性或者支链(C1-C6)-烷基羰基氨基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、芳基氨基、芳基-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、芳基硫烷基、芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂环芳基、杂环芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂芳氧基、杂环芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、杂环芳基氨基、杂环芳基-(C1-C6)烷氨基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、杂环芳基硫烷基和杂环芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、下列式的芳基：
Figure A9910518100041
或
Figure A9910518100043
其中的r是整数1或者2、
-1-羟基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)基或者
-取代或不取代的杂环芳基，
R2代表氢原子、线性或者支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、环烷基、取代或不取代的杂环、或者是与线性或者支链(C1-C6)-烷基连接的杂环。
2．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于X代表硫原子或者NR3基团(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)；
3．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于Y代表氧原子
4．按照权利要求1-3之任一的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于X代表硫原子，并且Y代表氧原子；
5．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于R1代表取代或不取代的苯基、取代或不取代的吡啶基或者取代或不取代的喹啉基；
6．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于R2代表取代或不取代的芳基或者取代或不取代的杂环；
7．按照权利要求1和6之任一的之式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于R2代表吡啶基；
8．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于
-X代表硫原子；
-Y代表氧原子；
-R1代表取代或不取代的苯基或者取代或不取代的吡啶基；
-A代表单键(当Z代表碳原子或者CH基团)；
9．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐，其特征在于：
-X代表硫原子；
-Y代表氧原子；
-R1代表由式(Ⅰ)限定的一个基团取代或不取代的苯基；
A代表(C1-C6)亚烷基(其可由线性或者支链(C1-C6)-烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)取代或不取代)或者代表亚芳基(当Z代表氮原子)；
10．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
11．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
12．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-苄氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
13．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(3-吡啶氧)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
14．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(4-羟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
15．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
16．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-{5-(苄氧基)-3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基｝-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
17．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5,6双(苄氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
18．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[(6-甲氧基3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
19．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-{5,6双(苄氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
20．按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物是(E)-3-[5-苄氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶基)氧-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其与药学上可接受的酸或者碱的加成盐；
21．一种制备按照权利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作为起始物质：
其中的Ra、Rb、Rc、Rd和X如式(Ⅰ)中所限定的，Q代表卤素原子或者羟基，优选地，当X代表硫原子或者NR3基团(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)时，Q代表卤素原子；当X代表氧原子时，Q代表羟基，
在碱性条件下，将式(Ⅱ)所代表的化合物进行下列反应：
当Q代表卤素原子时
◇与式(Ⅲ)的化合物反应：
H-Y1-R1(Ⅲ)
其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，Y1代表氧原子、硫原子或者NR3基团(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)，产生式(Ⅳ/a)的化合物：其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y1如上文所限定的；
◇或者与式(Ⅴ)的化合物反应：(HO)2B-R1    (Ⅴ)其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，产生式(Ⅳ/b)的化合物：
Figure A9910518100081
其中Ra、Rb、Rc、Rd和R1如上文所限定的，X1代表NR3基团(其中的R3代表杂环芳基-(C1-C6)烷基，其烷基部分是线性或者支链的)；
-或者当Q代表卤素原子时，与式(Ⅵ)的化合物反应：
Hal-R1    (Ⅵ)
其中的Hal代表卤素原子，R1如上文所限定的，产生式(Ⅳ/c)的化合物：
其中的Ra、Rb、Rc、Rd,X和R1如上文所限定的；
式(Ⅳ/a)、(Ⅳ/b)和(Ⅳ/c)的化合物合在一起构成式(Ⅳ)的化合物：
Figure A9910518100083
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的；将式(Ⅳ)的化合物进行下列反应：
□在乙酸酐存在的条件下，与式(Ⅶ)的化合物缩合：
Figure A9910518100091
其中R′2与式(Ⅰ)中的R2具有相同的定义，但是R′2不能代表氢原子；W1代表线性或者支链的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是线性或者支链的)、环烷氧基、与氧原子连接的杂环、或者氨基(其本身可以由一个或者两个相同或者不同的基团取代，所说的基团独立地选自线性或者支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、和环烷基)；产生式(Ⅰ/a)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的特殊形式：
Figure A9910518100092
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1如上文所限定的；
如果需要，可以对式(Ⅰ/a)的化合物进行如下处理，
★在钯存在的条件下进行催化氢化，产生式(Ⅰ/b)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1如上文所限定的；
★或者在碱性介质中水解，产生式(Ⅰ/c)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100101
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的；
如果需要，可以通过催化氢化方法将式(Ⅰ/c)化合物的双键还原，产生式(Ⅰ/d)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100102
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R′2、X和Y如上文所限定的，
□或者受到式(Ⅷ)的化合物的磷叶立德作用：其中R′代表线性或者支链(C1-C6)烷基或者苯基；R2如式(Ⅰ)中所限定的；，W1如上文所限定的；A1代表单键、亚烷基(由一个或者两个线性或者支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是线性或者支链的)、环烷基或杂环基取代或不取代)、亚芳基、环亚烷基或者杂环；
产生式(Ⅰ/e)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100111
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；
如果需要对式(Ⅰ/e)的化合物进行如下处理：
★在碱性条件下水解，产生式(Ⅰ/f)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100112
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；★或者通过催化氢化，产生式(Ⅰ/g)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100113
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2,X、Y、A1和W1如上文所限定的；
可以在碱性条件下，对式(Ⅰ/g)的化合物进行水解，产生式(Ⅰ/h)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100121
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2,X、Y和A1如上文所限定的；◆或者将式(Ⅳ)的醛基官能团还原成伯醇，产生式(Ⅸ)的化合物：
Figure A9910518100122
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅱ)中所限定的；
在常规条件下，使用卤素原子取代式(Ⅸ)化合物末端的羟基，产生式(Ⅹ)的化合物：
Figure A9910518100123
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如上文所限定的；Hal代表氯原子和溴原子；
对于式(Ⅹ)化合物，进行如下处理：
★在碱性条件下，以式(Ⅺ)的胺化的化合物取代卤素原子：
R2-NH-A1-CO-W1    (Ⅺ)
其中R2如式(Ⅰ)中所限定的，A1和W1如上文所限定的，产生式(Ⅰ/i)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100131
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；
可以在碱性条件下，将式(Ⅰ/i)化合物的末端羰基水解产生式(Ⅰ/j)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100132
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；
★或者先用叠氮化钠处理式(Ⅹ)的化合物，然后在催化氢化的条件下将所得的叠氮化物还原成伯胺，以产生式(Ⅻ)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的，
然后，在碱性条件下，将式(Ⅻ)化合物与式(ⅩⅢ)的氯磺酰基化合物缩合：
Cl-SO2-R4-CO-W1    (ⅩⅢ)
其中R4如式(Ⅰ)中所限定的，W1如上文所限定的；
产生式(Ⅰ/k)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100142
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4,X、Y和W1如上文所限定的；
对于式(Ⅰ/k)化合物，进行如下处理：
-如果需要，将其在碱性条件下水解，产生式(Ⅰ/l)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100143
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4、X和Y如上文所限定的，-或者在碱性介质中，将其与式(ⅩⅣ)的化合物缩合：
Hal-R′2 (ⅩⅣ)其中Hal代表卤素原子(如碘)，R′2如上文所限定的；产生式(Ⅰ/m)化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
Figure A9910518100151
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X、Y和W1如上文所限定的，
可以在碱性条件下水解式(Ⅰ/m)的化合物，产生式(Ⅰ/n)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X和Y如上文所限定的，
所有式(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)、(Ⅰ/f)、(Ⅰ/h)、(Ⅰ/j)、(Ⅰ/l)、(Ⅰ/n)化合物构成了式(Ⅰ′)化合物：
Figure A9910518100153
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如式(Ⅰ)中所限定的，将式(Ⅰ′)化合物与o-取代的羟胺反应，在羟胺官能团去保护后，产生式(Ⅰ/o)的化合物，此化合物为式(Ⅰ)的化合物的一种特殊形式：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如上文所限定的，
化合物(Ⅰ/a)-(Ⅰ/o)构成了本发明化合物的全体，如果需要，可以按照常规的纯化技术将这些化合物纯化；如果需要，可以按照常规的分离技术将这些化合物分离成不同的异构体；可以在适当的时候，使用药学上可接受的酸或者碱将这些化合物转化成它们的加成盐。
22．药物组合物，该组合物包含至少一种作为活性组分的按照权利要求1-20之任一的式(Ⅰ)的化合物，所说的化合物单独存在，或者与一种或多种惰性的、无毒的药学上可接受的赋形剂或者载体组合在一起。
23．按照权利要求22的药物组合物，该组合物包含至少一种按照权利要求1-20之任一的活性成分，其用于治疗血栓形成、以血栓形成为起源的病变和增加血栓形成危险的病变。
CNB991051815A 1998-04-27 1999-04-27 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1211362C (zh)

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