CN1145616C - 新的氨基三唑化合物,其制备方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的氨基三唑化合物,其制备方法及包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中n、W、G、Z、A、R和R1如说明书中所定义。本发明还涉及药物。

Description

新的氨基三唑化合物，其制备方法 及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的氨基三唑化合物，其制备方法及包含它们的药物组合物。
本发明化合物具有新的结构，其特征在于氨基三唑基团、酰肼结构和芳族型间隔基的组合。这些化合物用于治疗与神经肽Y(NPY)相关的疾病。
神经肽Y(NPY)是一种36氨基酸肽，与肽YY(PYY)和胰多肽(PP)有关。NPY最初由猪脑中分离得到(美国国家科学院院报，1982，79，5485)，其广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统和外周神经系统中。该神经递质以高浓度存在于脑神经纤维中，也存在于心脏神经纤维、交感神经节神经纤维、血管神经纤维和输精管平滑肌神经纤维以及胃肠道神经纤维中。其引起各种生理作用，后者经由特异性受体(Y)的介导而产生。特异性受体形成一异质组，目前已将其6个亚型确定为：Y1-Y6(药理学评论，1998，50，143)。NPY通过如下方式与饮食行为有关：强烈刺激食物摄取(美国国家科学院院报，1985，82，3940)，或对HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴产生调节作用(神经内分泌学杂志，1995，7，273)。它还显示抗焦虑性能和镇静性能(神经精神药理学，1993，8，357)，诱发血压增加的强血管收缩能力(欧洲药理学杂志，1984，85，519)，以及还对昼夜节律具有作用(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1995，19，349)。
近来已描述了各种NPY受体配体。作为实例，可以提到环状肽化合物(WO9400486)，精氨酸的氨基酸化合物(WO9417035)或非肽类化合物(WO9827063)。
除了本发明化合物是新的这一事实外，它们还对食物摄取和体重增加具有体内抑制作用。该作用经由与NPY受体结合的介导而产生。因此可以使用本发明化合物来治疗其中NPY受体配体是必需的疾病，尤其是治疗与饮食行为紊乱或能量平衡紊乱有关的疾病，如糖尿病、肥胖、食欲过盛、神经性厌食症，以及治疗动脉高血压、焦虑、抑郁、癫痫、性功能异常和睡眠障碍。
本发明尤其涉及式(I)化合物：
Figure C0010657900101
其中：
·n为0或1，
·W表示-CO-基团或S(O)q基团，其中q为0、1或2，
·基团
Figure C0010657900102
表示选自如下的基团：
Figure C0010657900103
·Z表示烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
·A表示选自-A2-、-A1-A2-、-A2-A1-和-A1-A2-A1-的基团，其中A1为亚烷基且A2表示任选取代的亚苯基、任选取代的亚萘基、亚环烷基或任选取代的亚杂芳基，
·R表示氢原子、或烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
·R1表示烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，
应理解的是
-术语“烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链基团，
-术语“亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链二价基团，
-术语“链烯基”表示具有2-6个碳原子和1-3根双键的直链或支链基团，
-术语“炔基”表示具有2-6个碳原子和1-3根叁键的直链或支链基团，
-术语“芳基”表示苯基、萘基、联苯基、二氢萘基或四氢萘基，
-术语“杂芳基”表示具有5-11个环原子且含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的不饱和或部分不饱和的单环或双环基团，
-术语“亚苯基”和“亚萘基”分别表示二价苯基和萘基，
-术语“亚环烷基”表示具有3-8个碳原子的二价饱和环状基团，
-术语“亚杂芳基”表示前面所定义的二价杂芳基，
用于术语“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”或“杂芳烷基”的措词“任选取代的”意指这些基团可在其环状部分被1-5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、直链或支链全卤代(C1-C6)烷基、硝基、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)酰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，直链或支链(C1-C6)酰氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、甲酰基、羧基、磺基、腈基、直链或支链(C1-C6)氨基烷基(任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)巯烷基(thioalkyl)(任选在硫原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代)、或直链或支链(C1-C6)羟烷基(任选在氧原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
用于术语“亚苯基”、“亚萘基”或“亚杂芳基”的措词“任选取代的”意指这些基团可被1-3个相同或不同的基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、直链或支链全卤代(C1-C6)烷基、硝基、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)酰基、甲酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)酰氨基和腈基。
在杂芳基中优选吡啶基、呋喃基、噻吩基和吲哚基。
在亚杂芳基中优选亚吡啶基和亚吡嗪基。
在可药用酸中，可作为非限制性实例提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可作为非限制性实例提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明的一个有利方面涉及其中n为1的式(I)化合物。
本发明另一有利方面涉及其中n为0的式(I)化合物。
本发明优选的化合物是其中W表示SO2基团的那些。
本发明优选的化合物是其中基团 表示选自如下的基团的那些：
本发明优选的其他化合物是其中基团
Figure C0010657900123
表示选自如下的基团的那些：
在优选的式(I)化合物中，A表示基团A2，A2尤其为亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基。
在优选的其他式(I)化合物中，A表示基团-A1-A2-或-A2-A1-，A2尤其为亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基。
在式(I)化合物中，R1优选表示任选取代的芳基。
在式(I)化合物中，有利的是R选自氢以及任选取代的芳基(尤其是苯基)和任选取代的杂芳基(尤其是吡啶基、呋喃基或噻吩基)。
本发明的有利方面涉及式(I)化合物，其中Z表示选自烷基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的基团。
本发明尤其有利地涉及式(I)化合物，其中n为1，W表示SO2基团，A表示选自亚苯基、亚吡啶基和亚吡嗪基的基团，R1表示任选取代的芳基，R选自氢原子、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，Z表示烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
本发明优选的芳基是苯基。
本发明更为优选的是涉及下列化合物：
-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼(benzenesulphonohydrazide)-4-甲氧基-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
-N’-{4-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
-N’-(4-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
-N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
-N’-(4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
-N’-[(6-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-吡啶基)羰基]苯磺酰肼。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作原料：
其中A如式(I)所定义，P表示胺官能度的保护基团，
使式(II)化合物在偶联剂存在下与式(III)化合物反应：
        NH2-(NH)n-W-Z    (III)
其中n，W和Z如式(I)所定义，
在通过除去基团P而使胺官能度脱保护后得到式(IV)化合物：
其中n、A、W和Z如前所定义，
然后在碱性介质中使式(IV)化合物与式(V)的异硫氰酸酯缩合：
其中R1’如式(I)中对R1所定义或表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，得到式(VI)化合物：
其中n、R1’、A、W和Z如前所定义，
将式(VI)化合物：
-在R’1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，与式R-NH-NH2的肼在偶联剂存在下缩合，其中R如式(I)所定义，得到式(VII/a)化合物：
Figure C0010657900144
其中R、A、n、W和Z如前所定义，R’1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
式(VII/a)化合物取决于基团R的性质而自发地环化或在酸介质中处理之后环化，得到式(I/a)和(I/b)两种化合物的混合物：
Figure C0010657900145
它们为式(I)化合物的特例，其中R、A、n、W和Z如前所定义，式(I/a)和(I/b)可以用常规分离技术分离，
-或者在R’1表示如式(I)所定义的R1基团时，在偶联剂存在下与式R-NH-NH2的肼缩合，其中R如式(I)所定义，得到式(VII/b)化合物
Figure C0010657900152
其中R1、R、A、n、W和Z如前所定义，
使式(VII/b)化合物取决于基团R的性质而自发地或在酸介质中处理之后进行环化反应，然后脱水，得到式(I/c)和(I/d)两种化合物的混合物：
Figure C0010657900153
它们为式(I)化合物的特例，其中R1、R、A、n、W和Z如前所定义，
式(I/c)和(I/d)化合物可以用常规分离技术分离，
式(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)化合物构成式(I)化合物的全体，
-合适的话用常规分离技术将它们分离为其对映体和/或非对映异构体，
-若需要，用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒、可药用赋型剂或载体组合的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，尤其可提及的是那些适于口服、肠胃外、经鼻或透皮给药的组合物、片剂或糖锭、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮用凝胶等。
有用的剂量随患者的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径而改变，给药途经可以是口服、经鼻、直肠或肠胃外给药。单位剂量对于每24小时给药1-3次的治疗而言一般为0.05-500mg。
下列实施例说明本发明而不限制本发明。所述化合物的结构由常用光谱技术证实。
所用原料是已知产物或根据已知方法制备。
实施例1：N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
步骤a：4-{[2-(苯磺酰基)肼基]羰基}苯基氨基甲酸叔丁酯
将12.1mmol(1.65g)1-羟基-7-氮杂苯并三唑和18mmol(3.45g)EDCI依次加入12mmol(2.85g)4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中。室温下搅拌该反应混合物1小时，加入18mmol(3.1g)苯磺酰肼。室温搅拌8小时后，将反应混合物倾入100ml 10％盐酸溶液中并用50ml乙酸乙酯萃取4次。有机相用50ml水洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用硫酸镁干燥、过滤并浓缩后，得到所需产物。
步骤b：N’-(4-(氨基苯甲酰基)苯磺酰肼盐酸盐
将前述步骤中所述化合物溶于40ml盐酸的4M二噁烷溶液中。室温搅拌一夜后，在室温下蒸发除去溶剂。将残余物悬浮于300ml乙醚中并过滤。所得固体用30ml乙醚洗涤4次，然后减压干燥，得到所需产物。
步骤c：N-苯甲酰基-N’-(4-{[2-(苯磺酰基)肼基]羰基}苯基)硫脲
将11.1mmol(0.66ml)二异丙基乙基胺加入11.1mmol(3.65g)前述步骤中所述化合物在20ml乙腈中的悬浮液中。溶解之后，加入13.9mmol(1.86ml)异硫氰酸苯甲酰酯。室温搅拌反应混合物8小时。滤出形成的沉淀并用5ml乙腈洗涤两次，用25ml乙醚洗涤4次，干燥后得到所需产物。
步骤d：N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
将3.4mmol(0.528ml)3-(三氟甲基)苯基肼和6.16mmol(1.41g)EDCI加入3.08mmol(1.4g)前述步骤所述化合物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一夜。将混合物倾入10ml10％HCl水溶液中，然后用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用20ml水洗涤一次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。所得产物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(75/25)作洗脱剂洗脱，得到标题产物。
质谱：ESI-MS：MH+＝579
根据实施例1所述方法得到实施例2-25的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼。
实施例2：N’-[4-({5-[2-氯苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝613
实施例3：N’-[4-({5-[2-氯苯基]-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝545
实施例4：N’-{4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}-4-甲氧基苯磺酰肼
实施例5：N’-(4-[1-{(4-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
实施例6：4-甲氧基-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝609
实施例7：N’-(4-{[1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
实施例8：N’-{4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
实施例9：N’-[4-({5-[4-氯苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
实施例10：N’-(4-{[5-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝546
实施例11：N’-(4-{[5-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝564
实施例12：N’-[4-({5-[4-甲氧苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝609
实施例13：N’-(4-{[5-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝541
实施例14：N’-(4-{[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝559
实施例15：N’-{4-[(1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝525
实施例16：N’-{4-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝435
实施例17：N’-(4-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝512
实施例18：N’-[4-({5-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝579
实施例19：N’-[4-({5-苯基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
实施例20：4-甲基-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝593
实施例21：N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]甲磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝517
实施例22：2，4，6-三氯-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
实施例23：2，4，6-三甲基-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝621
实施例24：5-(二甲氨基)-N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]-1-萘磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝672
实施例25：N’-{4-[(1-苄基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}-4-甲氧基磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝555
实施例26：N-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰胺
通过使用实施例1所述方法并在步骤a中用苯磺酰胺替代苯磺酰肼得到所需产物。
质谱：ESI-MS：MH+＝564
以与实施例26相同的方法得到实施例27和28的化合物，在步骤c和d中分别使用合适的异硫氰酸酯和肼。
实施例27：N-{4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰胺
质谱：ESI-MS：MH+＝496
实施例28：N-(4-{[1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰胺
实施例29：N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
步骤a：(4-{[2-(苯磺酰基)肼基]羰基}苯胺基)硫代羰基(carhothioyl)氨基甲酸乙酯
按照实施例1步骤c所述方法得到所需产物，但用硫代氨基甲酸乙酯代替异硫氰酸苯甲酰酯。
步骤b：N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
将1.065mmol(0.139ml)3-(三氟甲基)苯基肼和1.42mmol(0.272g)EDCI加入0.71mmol(0.3g)前述步骤所述化合物在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中。室温搅拌反应混合物一夜。将混合物倾入5ml10％HCl水溶液中，然后用5ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用5ml水洗涤一次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。将残余物溶于10％三氟乙酸的二噁烷溶液中并在50℃下加热一夜。蒸发反应混合物并将蒸发过程中形成的沉淀用2ml乙腈洗涤并用5ml乙醚洗涤两次，然后真空干燥，得到标题产物。
质谱：ESI-MS：MH+＝519
按照实施例29所述方法，使用合适的磺酰肼和肼得到实施例30-39的化合物。
实施例30：N’-{4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝451
实施例31：N’-(4-{[1-(4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝469
实施例32：N’-(4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝452
实施例33：N’-{4-[(1-苄基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
实施例34：4-甲基-N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝533
实施例35：4-甲氧基-N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝549
实施例36：4-甲氧基-N’-{4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
实施例37：N’-(4-{[1-(4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
实施例38：N’-{4-[(1-苄基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}-4-甲氧基苯磺酰肼
实施例39：N’-苯甲酰基-4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰肼(benzohydrazide)
根据实施例1所述方法得到所需产物，在步骤a中用苯甲酰肼代替苯磺酰肼。
质谱：ESI-MS：MH+＝543
以与实施例39相同的方式得到实施例40-45的化合物，用相应的酰肼替代磺酰肼并使用合适的异硫氰酸酯和肼。
实施例40：N’-苯甲酰基-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝475
实施例41：N’-苯甲酰基-4-{[1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝493
实施例42：N’-苯甲酰基-4-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝476
实施例43：N’-苯甲酰基-4-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝611
实施例44：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(1-萘甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝525
实施例45：4-{[1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-N’-(1-萘甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝543
按照实施例1所述方法得到实施例46-48的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼。
实施例46：4-甲基-N’-{4-[(5-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝449
实施例47：N’-{4-[(5-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}甲磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝373
实施例48：4-甲氧基-N’-{4-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
按照实施例1所述方法得到实施例49-60的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼，且在步骤a中用3-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸。
实施例49：N’-[3-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝579
实施例50：N’-{3-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝511
实施例51：N’-(3-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝512
实施例52：N’-(3-{[5-(2-氯苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝546
实施例53：N’-(3-{[5-(2-氯苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝547
实施例54：4-甲氧基-N’-[3-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝609
实施例55：N’-{3-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝541
实施例56：4-甲氧基-N’-(3-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝542
实施例57：N’-[3-({5-(2-氯苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝644
实施例58：N’-(3-{[5-(2-氯苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝576
实施例59：N’-(3-{[5-(2-氯苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝577
实施例60：N’-[3 -({5-(2-氯苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝614
按照实施例1所述方法得到实施例61-63的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼，并在步骤a中用4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸。
实施例61：4-甲氧基-N’-{4-[({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)甲基]苯甲酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝737
实施例62：N’-(4-{[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]甲基}苯甲酰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝639
实施例63：N’-[4-({[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}甲基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝754
按照实施例1所述方法得到实施例64-66的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼，并在步骤a中用{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸。
实施例64：4-甲氧基-N’-{ [4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯基]乙酰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝623
实施例65：N’-({4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯基}乙酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝555
实施例66：4-甲氧基-N’-[(4-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯基)乙酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝556
按照实施例1所述方法得到实施例67-72的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸脂和肼，并在步骤a中用6-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-哒嗪羧酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸。
实施例67：4-甲氧基-N’-{[6-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-哒嗪基]羰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝611
实施例68：N’-({6-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-3-哒嗪基}羰基)-4-甲氧基苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝543
实施例69：4-甲氧基-N’-[(6-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-哒嗪基)羰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝544
实施例70：N’-{[6-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-哒嗪基]羰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝581
实施例71：N’-({6-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-3-哒嗪基}羰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝513
实施例72：N’-[(6-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-哒嗪基)羰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝514
按照实施例1所述方法得到实施例73-75的化合物，在步骤a、c和d中分别使用合适的磺酰肼、异硫氰酸酯和肼，并在步骤a中用6-[(叔丁氧羰基)氨基]烟酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸。
实施例73：N’-{[6-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-吡啶基]羰基}苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝580
实施例74：N’-({6-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-3-吡啶基}羰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝512
实施例75：N’-[(6-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-吡啶基)羰基)苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝513
按照实施例1所述方法使用合适的磺酰肼和肼得到实施例76-78的化合物。
实施例76：4-甲基-N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝533
实施例77：2，4，6-三甲基-N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝561
实施例78：N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]甲磺酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝457
实施例79：N’-[(6-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-吡啶基)羰基]苯磺酰肼
根据实施例1步骤a、b和c所述方法，在步骤a中用6-[(叔丁氧羰基)氨基]烟酸代替4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸，在步骤c中用硫代氨基甲酸乙酯代替异硫氰酸苯甲酰酯，并按照实施例21步骤b所述方法用2-肼基吡啶代替3-(三氟甲基)苯基肼得到所需产物。
质谱：ESI-MS：MH+＝453
按照实施例1所述方法得到实施例80-96的化合物，在步骤a中用合适的酰肼代替磺酰肼并在步骤c和d中分别使用合适的异硫氰酸酯和肼。
实施例80：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3-硝基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝520
实施例81：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝543
实施例82：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝565
实施例83：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝505
实施例84：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝505
实施例85：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3-呋喃甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝465
实施例86：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(异烟酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝476
实施例87：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(1-萘甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝539
实施例88：N’-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝535
实施例89：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(2-萘甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝525
实施例90：N’-(3-氯苯甲酰基)-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝509
实施例91：N’-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝611
实施例92：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(2-噻吩基羰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝481
实施例93：N’-(4-氯苯甲酰基)-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝509
实施例94：N’-(2-氯苯甲酰基)-4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝509
实施例95：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3-羟基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝491
实施例96：4-[(1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-N’-(3，4，5-三羟基苯甲酰基)苯甲酰肼
质谱：ESI-MS：MH+＝523
实施例97：N’-{4-[(1-苄基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼
在提纯实施例15中所述化合物过程中分离出该标题产物。
实施例98：N’-{4-[(1-苄基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨基]苯甲酰基}-4-甲氧基苯磺酰肼
在提纯实施例25中所述化合物过程中分离出该标题产物。
               药理学研究
实施例A：在肥胖小鼠中测量对食物摄取和体重发展的影响
本发明化合物经体内给药于肥胖ob/ob小鼠，以评价其对食物摄取和体重发展的影响。所用动物为13-18周龄的雌性ob/ob C57B1/6J小鼠。将其分组，各组包括置于一笼中的4只动物，将各笼装上分格地板，并使小鼠能自由进食。
在试验之前训练各动物2-3周，直到它们的耗食量稳定化。按如下对试验进行总结：
·D-14至D-7：训练
·D-7至D-3：测量基础的食物摄取量
·D0至D+3：每日处理动物两次，对照组仅被给予载体
·D0至D+4：每日测量食物摄取和体重
在使用前立即将试验化合物溶于水、0.9％氯化钠、丙二醇或二甲亚砜中，这取决于其溶解性，并以2.5ml/kg的量腹膜内(IP)给药。
所测参数为食物摄取量和体重。
结果：
结果表述为：
-与基础食物摄取量相比在治疗下的食物摄取量变化百分数；
-在治疗的第一天和最后一天之间体重变化的百分数。
作为实例，用实施例1和6的化合物得到的结果如下：
产物 剂量(mg/kg)   食物摄取量变化％(D1) 体重变化％(D4/D0)
对照组 治疗组
实施例1 1 -34 -45 -6.4
实施例6 5 -23 -34 -11.2
实施例B：测量对NPY受体的体外亲和性
对各种细胞系测量本发明化合物与NPY受体结合的能力，各细胞系表达所研究受体的亚型之一。使用肽[125I]-PYY作为放射配体在15-65pM的浓度下进行竞争结合试验。在浓度为1μM的NPY存在下测量非特异性分数。取决于细胞系将细胞温育1-2小时，并在GF/C过滤器(在测量前用0.1％PEI处理)上过滤后收集放射性。
结果：
结果表达为IC50。本发明化合物能够显著置换参考配体：IC50值为几毫微摩尔至几百毫微摩尔。
作为实例，实施例1和6的化合物对Y5受体的IC50值分别为80nM和7nM。
实施例C：急性毒性研究
在口服给药增加剂量的试验化合物于各包含8只小鼠(26±6g)的组之后评价急性毒性。在第一天和治疗后两周内每一天以规则间隔观察动物。
本发明化合物的毒性似乎根本不大。
实施例D：药物组合物
制备1000片片剂(各含10mg剂量)的配方
实施例1的化合物………………10g
羟丙基纤维素………………………2g
小麦淀粉…………………………10g
乳糖………………………………100g
硬脂酸镁……………………………3g
滑石…………………………………3g

Claims (22)

1.式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
·n为0或1，
·W表示-CO-基团或S(O)q基团，其中q为0、1或2，
·基团 表示选自如下的基团：
·Z表示烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
·A表示选自-A2-、-A1-A2-、-A2-A1-和-A1-A2-A1-的基团，其中A1为亚烷基且A2表示任选取代的亚苯基、任选取代的亚萘基、亚环烷基或任选取代的亚杂芳基，
·R表示氢原子、或烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
·R1表示烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的杂芳基炔基或任选取代的杂芳基烷基，
其中
-术语“烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链基团，
-术语“亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链二价基团，
-术语“链烯基”表示具有2-6个碳原子和1-3根双键的直链或支链基团，
-术语“炔基”表示具有2-6个碳原子和1-3根叁键的直链或支链基团，
-术语“芳基”表示苯基、萘基、联苯基、二氢萘基或四氢萘基，
-术语“杂芳基”表示具有5-11个环原子且含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的不饱和或部分不饱和的单环或双环基团，
-术语“亚苯基”和“亚萘基”分别表示二价苯基和萘基，
-术语“亚环烷基”表示具有3-8个碳原子的二价饱和环状基团，
-术语“亚杂芳基”表示前面所定义的二价杂芳基，
用于术语“芳基”“芳烷基”、“杂芳基”或“杂芳烷基”的措词“任选取代的”意指这些基团可在其环状部分被1-5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、直链或支链全卤代(C1-C6)烷基、硝基、任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基、直链或支链(C1-C6)酰基、任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基羰基，直链或支链(C1-C6)酰氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、甲酰基、羧-基、磺基、腈基、任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的直链或支链(C1-C6)氨基烷基、任选在硫原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代的直链或支链(C1-C6)巯烷基、或任选在氧原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代的直链或支链(C1-C6)羟烷基，
用于术语“亚苯基”、“亚萘基”或“亚杂芳基”的措词“任选取代的”意指这些基团可被1-3个相同或不同的基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、直链或支链全卤代(C1-C6)烷基、硝基、任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基、直链或支链(C1-C6)酰基、甲酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、任选在氮原子上被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基羰基、直链或支链(C1-C6)酰氨基和腈基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中n为1。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中n为0。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中W表示SO2基团。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中基团 表示选自如下的基团：
Figure C0010657900042
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中基团
Figure C0010657900043
表示选自如下的基团：
Figure C0010657900044
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示基团A2。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示基团-A1-A2-或-A2-A1-。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示任选取代的芳基。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R选自氢原子、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中Z表示选自烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的基团。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中n为1，W表示SO2基团，A表示选自亚苯基、亚吡啶基和亚吡嗪基的基团，R1表示任选取代的芳基，R选自氢原子、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，Z表示烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-[4-({5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-{4-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯甲酰基}苯磺酰肼。
15.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-(4-{[5-苯基-1-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼。
16.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-[4-({5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯甲酰基]苯磺酰肼。
17.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-(4-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯甲酰基)苯磺酰肼。
18.根据权利要求1的式(I)化合物，为N’-[(6-{[5-氧代-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-吡啶基)羰基]苯磺酰肼。
19.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作原料：
Figure C0010657900051
其中A如式(I)所定义，P表示胺官能团的保护基团，
使式(II)化合物在偶联剂存在下与式(III)化合物反应：
                    NH2-(NH)n-W-Z    (III)
其中n，W和Z如式(I)所定义，
在通过除去基团P而使胺官能团脱保护后得到式(IV)化合物：
其中n、A、W和Z如式(I)所定义，
然后在碱性介质中使式(IV)化合物与式(V)的异硫氰酸酯缩合：
其中R1’如式(I)中对R1所定义或表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
得到式(VI)化合物：
其中n、R1’、A、W和Z如本权利要求上面所定义，
将式(VI)化合物：
-在R’1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，与式R-NH-NH2的肼在偶联剂存在下缩合，其中R如式(I)所定义，得到式(VII/a)化合物：
其中R、A、n、W和Z如式(I)所定义，R’1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
式(VII/a)化合物取决于基团R的性质而自发地环化或在酸介质中处理之后环化，得到式(I/a)和(I/b)两种化合物的混合物：
其中R、A、n、W和Z如式(I)所定义，
式(I/a)和(I/b)可以用常规分离技术分离，
-或者在R’1表示如式(I)所定义的R1基团时，在偶联剂存在下与式R-NH-NH2的肼缩合，其中R如式(I)所定义，得到式(VII/b)化合物
其中R1、R、A、n、W和Z如式(I)所定义，
使式(VII/b)化合物取决于基团R的性质而自发地或在酸介质中处理之后进行环化反应，然后脱水，得到式(I/c)和(I/d)两种化合物的混合物：
Figure C0010657900073
其中R1、R、A、n、W和Z如式(I)所定义，
式(I/c)和(I/d)化合物可以用常规分离技术分离，
式(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)化合物构成式(I)化合物的全体，
-合适的话用常规分离技术将它们分离为其对映体和/或非对映异构体，
-若需要，用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
20.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-18中任一项的化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒、可药用赋型剂或载体组合。
21.根据权利要求20的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-18中任一项的活性成分，该活性成分在与饮食行为紊乱或能量平衡紊乱有关的疾病治疗中用作神经肽Y受体配体，或在动脉高血压、焦虑、抑郁、癫痫、性功能异常和睡眠障碍的治疗中用作神经肽Y受体配体。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中与饮食行为紊乱或能量平衡紊乱有关的疾病是糖尿病、肥胖、食欲过盛、神经性厌食症。
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