EA003023B1 - Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003023B1
EA003023B1 EA200000327A EA200000327A EA003023B1 EA 003023 B1 EA003023 B1 EA 003023B1 EA 200000327 A EA200000327 A EA 200000327A EA 200000327 A EA200000327 A EA 200000327A EA 003023 B1 EA003023 B1 EA 003023B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
formula
group
branched chain
compounds
Prior art date
Application number
EA200000327A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000327A2 (ru
Inventor
Жан-Люк Фошер
Жан-Клод Ортюно
Жак Дюо
Жан Альбер Бутэн
Нижель Левенс
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000327A2 publication Critical patent/EA200000327A2/ru
Publication of EA003023B1 publication Critical patent/EA003023B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)где n представляет собой 0 или 1,W представляет собой -СО-группу или S(O)-группу, где q представляет собой 0, 1 или 2,G представляет G, G, Gили Gгруппу, как описано в описании,Z представляет собой алкильную группу или арил, гетероарил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероарилалкильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещенной,А представляет фрагмент формулы, выбранный из -A-, -А-А-, -A-A- и -A-A-A-, где Aпредставляет собой группу алкилена, и Апредставляет фенилен, циклоалкилен, нафтилен или группу гетероарилена, каждая из которых может быть необязательно замещенной,R представляет собой атом водорода, алкильную группу или арил, гетероарил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или группу гетероарилалкила, каждая из которых может быть необязательно замещенной,Rпредставляет собой алкильную группу или арил, гетероарил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкенил или гетероарилалкинил или группу гетероарилалкила, каждая из которых может быть необязательно замещенной.Лекарственные препараты.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям аминотриазола, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения настоящего изобретения имеют новую структуру, характеризующуюся сочетанием группы аминотриазола, структуры гидразида и спейсера ароматического типа. Соединения применяются для лечения патологий, ассоациированных с нейропептидом Υ (ΝΡΥ).
Нейропептид Υ (ΝΡΥ) представляет собой пептид из 36 аминокислот, родственный пептиду ΥΥ (ΡΥΥ) и полилептидам поджелудочной железы (РР). Первоначально выделенный из мозга свиньи (Ргос. Ναΐί. Асаб. 8οΐ., 1982, 79, 5485), №Υ широко распространен у млекопитающих на уровне центральной и периферической нервных систем. Этот нейротрансмиттер присутствует в высокой концентрации в нервных волокнах мозга, а также сердца, симпатических ганглиев, кровеносных сосудов и гладких мышц самовыводящих потоков и желудочнокишечного тракта. Он является ответственным за различные физиологические эффекты, которые осуществляются посредством специфических рецепторов (Υ). Последние образуют гетерогенную группу, 6 подтипов которой определены в настоящее время: с Υ1 по Υ6 (Рйатшасо1ощса1 Яс\зс\\ъ. 1998, 50, 143). ΝΡΥ включен в регуляцию пищевого поведения путем сильной стимуляции поглощения пищи (Ргос. №11. Асаб. 8с1., 1985, 82, 3940), или путем влияния на регуляторную роль НРА (гипаталамо-питуитринадреналиновой) оси (1. о! №игоепбосгшо1., 1995, 7, 273). Он также проявляет анксиолитические и седативные свойства (№игор8усйорйагшасо1оду, 1993, 8, 357), и сильные сосудосуживающие свойства (Еиг. 1. РйатшасоБ, 1984, 85, 519), которые вызывают повышения кровяного давления, и также воздействуют на циркадный ритм (№иго5с1спсс апб ВюЬейауюта1 Веу1ете, 1995, 19, 349).
Недавно описаны различные лиганды ΝΡΥ рецепторов. В виде примеров можно отметить циклические пептидные соединения (XVО 9400486), аминокислотные соединения аргинина (νθ 9417035) или непептидные соединения (νθ 9827063).
Помимо того что соединения данного изобретения являются новыми, они ίη νί\Ό демонстрируют активность в отношении подавления потребления пищи и потери веса. Этот эффект осуществляется посредством связывания с ΝΡΥ рецепторами. Таким образом, становится возможным использовать соединения настоящего изобретения в лечении патологий, в которых необходим лиганд ΝΡΥ рецептора, в особенности, в лечении патологий, связанных с нарушением пищевого поведения или с нарушением энергетического баланса, таких как диабет, ожирение, булимия, нервно-психическая анорексия, и также в лечении артериальной гипер тензии, тревоги, депрессии, эпилепсии, половых дисфункций и нарушений сна.
Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где п представляет собой 0 или 1,
V представляет собой -СО-группу или
8(О)ч-группу, где с.| представляет собой 0, 1 или 2,
фрагмент формулы группу, выбранную из
о, с2 представляет
Ζ представляет собой алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную гетероарилал кильную группу,
А представляет фрагмент формулы, выбранный из -А2-, -А1-А2-, -А2-А1- и -А1-А2-А1-, где А1 представляет собой группу алкилена, и А2 представляет необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафтилен, циклоалкилен или необязательно замещенную группу гетероарилена,
В представляет собой атом водорода или алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную группу гетероарилалкила,
В1 представляет собой алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную группу гетероа рилалкила, их энантиомеры, диастереоизомеры или соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований, причем понятно, что термин алкил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкилен обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин алкинил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин арил обозначает группу фенила, нафтила, бифенила, дигидронафтила или тетрагидронафтила, термин гетероарил обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моноили бициклическую группу, имеющую от 5 до 11 членов в кольце, содержащем от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, термины фенилен и нафтилен обозначают двухвалентные фенильные и нафтильные радикалы, соответственно термин циклоалкилен обозначает двухвалентный насыщенный циклический радикал, имеющий, от 3 до 8 атомов углерода, термин гетероарилен обозначает двухвалентный гетероарильный радикал, как он определен здесь выше, выражение необязательно замещенный, по отношению к терминам арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил означает, что эти группы являются замещенными по своему циклическому фрагменту 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкокси с прямой или разветвленной цепью, галогена, гидрокси, пергалоген(С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, нитро, амино (необязательно замещенного одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ацила с прямой или разветвленной цепью, аминокарбонила (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1С6)ациламина с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксикарбонила с прямой или разветвленной цепью, формила, карбокси, сульфо, нитрила, (С1-С6)аминалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)тиоалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому серы группой (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), или (С1-С6)гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому кислорода группой (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), выражение необязательно замещенный по отношению к терминам фенилен, нафтилен или гетероарилен означает, что эти группы замещены одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из (С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкокси с прямой или разветвленной цепью, галогена, гидрокси, пергалоген(С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, нитро, амино (необязательно замещенного одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ацила с прямой или разветвленной цепью, формила, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонила с прямой или разветвленной цепью, аминокарбонила (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ациламино с прямой или разветвленной цепью и нитрила.
Среди гетероарильных групп предпочтение отдается группам пиридила, фурила, тиенила и индолила.
Среди групп гетероарилена предпочтение отдается группам пиридинилена и пиразинилена.
Среди фармацевтически приемлемых кислот в качестве неограничивающего примера можно отметить хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серую кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глютаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, милеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований в качестве неограничивающих примеров можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и
т.д.
Предпочтительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), где η представляет собой 1.
Другой предпочтительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), где η представляет собой 0.
Предпочтительными соединениями изобретения являются такие, где представляет собой группу 8О2.
Предпочтительными соединениями изобретения являются такие, где фрагмент формуχΛ лы представляет собой группу, выбранную из
Другими предпочтительными соединениями изобретения являются такие, где фрагмент χ^ν формулы представляет собой группу, вы бранную из
В предпочтительных соединениях формулы (I) А представляет собой фрагмент формулы А2, причем А2 более конкретно представляет собой группу фенилена, пиридинилена или пи разинилена.
В других предпочтительных соединениях формулы (I) А представляет собой фрагмент формулы -А1-А2- или -А2-А1-, причем А2 более конкретно представляет собой группу фенилена, пиридинилена или пиразинилена.
В соединениях формулы (I) В1 предпочтительно представляет собой необязательно заме щенную арильную группу.
В соединениях формулы (I) В преимущественно выбирают из водорода и необязательно замещенной арильной группы (в частности, фенила) и необязательно замещенной гетероарильной группы (в частности, пиридинила, фурила или тиенила).
Преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), где Ζ представляет собой группу, выбранную из алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенной гетероарильной группы.
Настоящее изобретение преимущественно относится, в частности, к соединениям формулы (I), где η представляет собой 1, представляет группу 8О2, А представляет группу, выбранную из фенилена, пиридинилена и пиразинилена, В1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу, В выбирают из атома водорода, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы, а Ζ представляет собой алкил, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную груп пу.
Предпочтительной арильной группой данного изобретения является фенильная группа.
Более конкретно данное изобретение относится к следующим соединениям:
Ν'-[4-({5- фенил-1-[3-(трифторметил) фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино)бензоил] бензолсульфоногидразид,
4-метокси-№-[4-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино) бензоил]бензолсульфоногидразид, №-{4-[(5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил) амино] бензоил } бензолсульфоногидразид, №-(4-{[5-фенил-1-(2-пиридил)-1Н-1,2,4триазол-3-ил] амино } бензоил)бензолсульфоногидразид,
Ν'-[4-({5- фенил-1 -[3-(трифторметил) фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид, №-(4-{[5-оксо-1 -(2-пиридил)-4,5-дигидро1 Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино } бензоил)бензолсульфоногидразид, №-[(6-{[5-оксо-1-(2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино }-3-пиридинил) карбонил]бензолсульфоногидразид.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), характеризующемуся тем, что в нем в качестве исходного материала используется соединение формулы (II)
Ρ-ΝΗ-Α-С-ОН (И)
О где А определено для формулы (I) и Р представляет защитную группу для аминофункции, которое взаимодействует в присутствии связывающего агента с соединением формулы (III)
ΝΗ2-(ΝΗ)π-\ν-Ζ (Щ) где η, и Ζ такие, как определены для формулы (I), с получением после снятия защиты с аминофункции путем удаления Р группы соединения формулы (IV)
Η2Ν-Α-Ο-ΝΗ-(ΝΗ)η-ψ-Ζ (IV)
О где η, А, и Ζ такие, как определены выше, и соединение (IV) затем конденсируют в щелочной среде с изотиоцианатом формулы (V)
К1—С-К~С=8 (V)
О где В'1 определено для В1 в формуле (I) или представляет (С1-С6)алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, получая соединение формулы (VI)
К.’—€-ΝΗ-ε-ΝΗ-Α-€-ΝΗ-(ΝΗ)-\ν-Ζ (VI)
8 О где η, В'1, А, и Ζ такие, как определены выше, и это соединение формулы (VI) либо когда В'1 представляет (С1-С6)алкок сигруппу, конденсируют в присутствии агента конденсации с гидразином формулы В-ΝΗ-ΝΗ^ где В определено для формулы (I), с получением соединения формулы (УП/а)
Ε^σ-ΝΗ-Ο-ΝΗ-Α-Ο-ΝΗ-ίΝΗνψ-Ζ (УШа)
О 1 о к
где В, А, η, и Ζ такие, как определены выше, и В'1 представляет (С1-С6)алкоксигруппу с пря мой или разветвленной цепью, причем это соединение (ΥΠ/α) циклизуется самопроизвольно или после обработки в кислой среде в зависимости от природы В группы, давая смесь двух соединений формулы П/а) и П/Ъ)
частных случаев соединений формулы (I), где К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, причем соединения (Ι/а) и (Ι/Ь) могут быть разделены в соответствии с общепринятыми методиками разделения, либо когда К'1 представляет группу Κι, как она определена для формулы (Ι), конденсируют в присутствии агента конденсации с гидразином формулы Κ-ΝΗ-ΝΗ2, где К такой, как определено для формулы (Ι), в результате чего получают соединение формулы (ΥΙΙ/Ь)
где Кь К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, и соединение (ΥΙΙ/Ь) подвергают реакции циклизации с последующим дегидратированием, происходящей самопроизвольно или после обработки в кислой среде, в зависимости от природы К группы, получая смесь двух соединений формулы (!/с)и (Ι/б)
частных случаев соединений формулы (Ι), где К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, причем соединения (Ι/с) и (Ι/б) могут быть разделены в соответствии с общепринятыми методиками разделения, и при этом соединения (Ι/а), (Ι/Ь), (Ι/с) и (Ι/б) составляют всю совокупность соединений формулы (Ι) и могут быть разделены, если необходимо, на энантиомеры и/или диастереозимеры в соответствии с общепринятыми методиками разде ления, превращены, при желании, в соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (Ι) само по себе или в сочетании с одним или большим количеством инертных, не токсичных, фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, можно отметить в частности те, которые приемлемы для перорального, парентерального, назального или трансдермального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т. д.
Приемлемые дозы варьируются в зависимости от возраста и веса больного, характера и тяжести заболевания и пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Единичная доза варьируется от 0,05 до 500 мг на один прием при введении от 1 до 3 раз в течение 24 ч.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не ограничивают его. Структура описанных соединений определялась с помощью обычных спектроскопических методик.
Используемые исходные вещества представляют собой известные вещества или получаются известными способами.
Пример 1. №-[4-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил] -1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]бензолсульфоногидразид.
Стадия а. трет-Бутил 4-{[2-(фенилсульфонил)гидразино] карбонил } фенилкарбамат.
12.1 ммоль (1,65 г) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 18 ммоль (3,45 г) ΕΌΟΙ добавляют один за другим к раствору 12 ммоль (2,85 г) 4[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойной кислоты в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют 18 ммоль (3,1 г) бензолсульфоногидразида. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 100 мл 10% раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагируют четыре раза по 50 мл этилацетата. Органическую фазу дважды промывают 50 мл воды и затем три раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрации получают ожидаемый продукт.
Стадия Ь. №-4-(аминобензоил)бензолсульфоногидразида гидрохлорид.
Соединение, описанное в предыдущей стадии, растворяют в 40 мл 4М хлористоводородной кислоты в диоксане. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляют выпариванием при комнатной температуре. Остаток суспендируют 300 мл простого эфира и фильтруют. Полученное в результате твердое вещество промывают 4 раза 30 мл эфира и затем сушат при пониженном давлении, получая ожидаемый продукт.
Стадия с. №бензоил-№-(4-{[2-(фенилсульфонил)гидразино]карбонил}фенил)тиомочевина.
11.1 ммоль (0,66 мл) диизопропилэтиламин добавляют к суспензии 11,1 ммоль (3,65 г) соединения, описанного в предыдущей стадии, в 20 см ацетонитрила. После растворения добавляют 13,9 ммоль (1,86 мл) бензоилизотиоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение ч при комнатной температуре. Образованный осадок отфильтровывают и дважды промывают 5 мл ацетонитрила и 4 раза 25 мл эфира, получая после высушивания ожидаемый продукт.
Стадия б. Ы'-[4-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино)бензоил] бензолсульфоногидразид.
3,4 ммоль (0,528 мл) 3-(трифторметил) фенилгидразина и 6,16 ммоль (1,41 г) ЕЭС1 добавляют к раствору 3,08 ммоль (1,4 г) соединения, описанного в предыдущей стадии, в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в 10 мл водной 10% НС1 и затем экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают один раз 20 мл воды, два раза 20 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный в результате продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь дихлорметана/этилацетата, 75/25, получая названный в заголовке продукт.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ =579.
Соединения из примеров 2-25 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадиях а, с и б соответственно.
Пример 2. Ы'-[4-({5-[2-хлорфенил]-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 613.
Пример 3. Ы'-[4-({5-[2-хлорфенил]-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино)бензоил] бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 545.
Пример 4. Ы'-{4-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Пример 5. Ы'-(4-{[1-(4-фторфенил)-5фенил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }бензоил)-4метоксибензолсульфоногидразид.
Пример 6. 4-Метокси-Ы'-[4-({5-фенил-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 609.
Пример 7. Ы'-(4-{[1-(4-фторфенил)-5фенил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }бензоил)-4метоксибензолсульфоногидразид.
Пример 8. Ы'-{4-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Пример 9. Ы'-[4-({5-[4-хлорфенил]-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Пример 10. Ы'-(4-{[5-(4-хлорфенил)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }бензоил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 546.
Пример 11. Ы'-(4-{[5-(4-хлорфенил)-1-(4фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино} бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 564.
Пример 12. Ы'-[4-({5-[4-метоксифенил]-1[3 -(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 609.
Пример 13. Ы'-(4-{[5-(4-метоксифенил)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}бензоил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 541.
Пример 14. Ы'-(4-{[1-(4-фторфенил)-5-(4метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино } бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 559.
Пример 15. Ы'-{4-[(1-бензил-5-фенил-1Н-
1.2.4- триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 525.
Пример 16. Ы'-{4-[(5-фенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 435.
Пример 17. Ы'-(4-{[5-фенил-1-(2-пиридил)1Н-1,2,4-триазол-3 -ил]амино }бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 512.
Пример 18. Ы'-[4-({5-фенил-1-[4-(трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 579.
Пример 19. Ы'-[4-({5-фенил-1-[2-(трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]бензолсульфоногидразид.
Пример 20. 4-Метил-Ы'-[4-({5-фенил-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 593.
Пример 21. Ы'-[4-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]метансульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 517.
Пример 22. 2,4,6-Трихлор-Ы'-[4-({5-фенил1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Пример 23. 2,4,6-Триметил-Ы'-[4-({5фенил-1-[3 -(трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4триазол-3-ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 621.
Пример 24. 5-(Диметиламино)-Ы'-[4-({5фенил-1-[3 -(трифторметил)фенил]- 1Н-1,2,4триазол-3 -ил}амино)бензоил]-1-нафталинбензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 672.
Пример 25. Ы'-{4-[(1-бензил-5-фенил-1Н-
1.2.4- триазол-3-ил)амино]бензоил}-4-метоксисульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 555.
Пример 26. Ы-[4-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают, используя способ, описанный в примере 1, стадия а, заменяя бензолсульфоногидразид на бензолсульфоноамид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 564.
Соединения из примеров 27 и 28 получают таким же образом, как в примере 26, используя соответствующие изотиоцианат и гидразин на стадиях с и б соответственно.
Пример 27. Ы-{4-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфонамид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 496.
Пример 28. Ы-(4-{[1-(4-фторфенил)-5фенил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }бензоил) бензолсульфонамид.
Пример 29. Ы'-[4-({5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Стадия а. Этил (4-{[2-(фенилсульфонил) гидразино]карбонил}анилино)карбатиоилкарбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия с, заменяя бензоилизотиоцианат на этилтиоксокарбамат.
Стадия Ь. Ы'-[4-({5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
1,065 ммоль (0,139 мл) 3-(трифторметил) фенилгидразина и 1,42 ммоль (0,272 г) ЕБС1 добавляют к раствору 0,71 ммоль (0,3 г) соединения, описанного в предыдущей стадии, в 3 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в 5 мл водной 10% НС1 и затем экстрагируют 3 раза 5 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают один раз 5 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 10% растворе трифторуксусной кислоты в диоксане и нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и осадок, образованный в процессе выпаривания, промывают 2 мл ацетонитрила и дважды 5 мл эфира и затем сушат в вакууме, получая названный в заголовке продукт.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 519.
Соединения из промеров 30-39 получают в соответствии со способом, описанным в примере 29, используя соответствующие сульфоногидразиды и гидразины.
Пример 30. Ы'-{4-[(5-оксо-1-фенил-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)амино]бензоил} бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 451.
Пример 31. Ы'-(4-{[1-(4-фторфенил)-5оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино} бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 469.
Пример 32. Ы'-(4-{[5-оксо-1-(2-пиридил)4,5-дигидро -1 Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино } бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 452.
Пример 33. Ы'-{4-[(1-бензил-5-оксо-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензоил} бензолсульфоногидразид.
Пример 34. 4-Метил-Ы'-[4-({5-оксо-1-[3(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-3-ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 533.
Пример 35. 4-Метокси-Ы'-[4-({5-оксо-1-[3(трифторметил)фенил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-3-ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 549.
Пример 36. 4-Метокси-Ы'-{4-[(5-оксо-1фенил-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил) амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Пример 37. Ы'-(4-{[1-(4-фторфенил)-5оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино} бензоил)-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Пример 38. Ы'-{4-[(1-бензил-5-оксо-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензоил}4-метоксибензолсульфоногидразид.
Пример 39. Ы'-бензоил-4-({5-фенил-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия а, заменяя бензолсульфоногидразид на бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 543.
Соединения из примеров 40-45 получают таким же образом, как в примере 39, заменяя сульфоногидразид на соответствующий гидразид и используя соответствующие изотиоцианат и гидразины.
Пример 40. Ы'-бензоил-4-[(1,5-дифенил1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 475.
Пример 41. Ы'-бензоил-4-{[1-(4-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино } бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 493.
Пример 42. Ы'-бензоил-4-{[5-фенил-1-(2пиридил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино }бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 476.
Пример 43. Ы'-бензоил-4-({1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-фенил-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 611.
Пример 44. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] -N'-(1 -нафтоил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 525.
Пример 45. 4-{[1-(4-Фторфенил)-5-фенил1Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино }-Ы'-(1-нафтоил) бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 543.
Соединения из примеров 46-48 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадиях а, с и б соответственно.
Пример 46. 4-Метил-Ы'-{4-[(5-фенил-1Н-
1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 449.
Пример 47. Ы'-{4-[(5-фенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}метансульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 373.
Пример 48. 4-Метокси-Ы'-{4-[(5-фенил-1Н-
1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Соединения из примеров 49-60 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадиях а, с и б соответственно и на стадии а заменяя 4[(трет-бутоксикарбонил)амино] бензойную кислоту на 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино] бензойную кислоту.
Пример 49. Ы'-[3-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино) бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 579.
Пример 50. Ы'-{3-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 511.
Пример 51. Ы'-(3-{[5-фенил-1-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}бензоил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 512.
Пример 52. Ы'-(3-{[5-(2-хлорфенил)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }бензоил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 546.
Пример 53. Ы'-(3-{[5-(2-хлорфенил)-1-(2пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино } бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 547.
Пример 54. 4-Метокси-Ы'-[3-({5-фенил-1[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)безоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 609.
Пример 55. Ы'-{3-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 541.
Пример 56. 4-Метокси-Ы'-(3-{[5-фенил-1(2 -пиридинил)-1 Н-1,2,4 -триазол-3-ил] амино } бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 542.
Пример 57. Ы'-[3-({5-(2-хлорфенил)-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 644.
Пример 58. Ы'-(3-{[5-(2-хлорфенил)-1фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}бензоил)-4метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 576.
Пример 59. Ы'-(3-{[5-(2-хлорфенил)-1-(2пиридинил)-1Н-1,2,4-триазил-3-ил] амино } бензоил)-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 577.
Пример 60. Ы'-[3-({5-(2-хлорфенил)-1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 614.
Соединения из примеров 61-63 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадиях а, с и б соответственно и на стадии а, заменяя 4[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойную кислоту на 4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино] метил}бензойную кислоту.
Пример 61. 4-Метокси-Ы'-{4-[({5-фенил-1[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)метил]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 737.
Пример 62. Ы'-(4-{[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]метил}бензоил)бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 639.
Пример 63. Ы'-[4-({[5-фенил-1-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил] амино }метил)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 754.
Соединения из примеров 64-66 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадии а, с и б соответственно и на стадии а, заменяя 4[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойную кислоту на {4-[(трет-бутоксикарбонил)амино] фенил}уксусную кислоту.
Пример 64. 4-Метокси-Ы'-{[4-({5-фенил-1[3 -(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,4-триазол-3ил}амино)фенил]ацетил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 623.
Пример 65. Ы'-({4-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] фенил}ацетил)-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 555.
Пример 66. 4-Метокси-Ы'-[(4-{[5-фенил-1(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино } фенил)ацетил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 556.
Соединения из примеров 67-72 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадии а, с и б соответственно, и на стадии а заменяя 415 [(трет-бутоксикарбонил)амино] бензойную кислоту на 6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3пиридазинкарбоновую кислоту.
Пример 67. 4-Метокси-Ы'-{[6-({5-фенил-1[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)-3-пиридазинил]карбонил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 611.
Пример 68. Ы'-({6-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино]-3-пиридазинил}карбонил)4-метоксибензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 543.
Пример 69. 4-Метокси-Ы'-[(6-{[5-фенил-1(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино }-3пиридазинил)карбонил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 544.
Пример 70. Ы'-{[6-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино)-3-пиридазинил]карбонил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 581.
Пример 71. Ы'-({6-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино]-3-пиридазинил}карбонил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 513.
Пример 72. Ы'-[(6-{[5-фенил-1-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-3-пиридазинил)карбонил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 514.
Соединения из примеров 73-75 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды, изотиоцианаты и гидразины на стадиях а, с и й соответственно и на стадии а заменяя 4[(трет-бутоксикарбонил)амино] бензойную кислоту на 6-[(трет-бутоксикарбонил)амино] никотиновую кислоту.
Пример 73. Ы'-{[6-({5-фенил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}амино)-3-пиридинил]карбонил}бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 580.
Пример 74. Ы'-({6-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)-амино]-3-пиридинил}карбонил) бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 512.
Пример 75. Ы'-[(6-{[5-фенил-1-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-3-пиридинил)карбонил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 513.
Соединения из примеров 76-78 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, используя соответствующие сульфоногидразиды и гидразины.
Пример 76. 4-Метил-Ы'-[4-({5-оксо-1-[3(трифторметил) фенил]-4,5-дигидро -1Н-1,2,4триазол-3-ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 533.
Пример 77. 2,4,6-Триметил-Ы'-[4-({5-оксо1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-
1,2,4-триазол-3-ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 561.
Пример 78. Ы'-[4-({5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]метансульфоногидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 457.
Пример 79. Ы'-[(6-{[5-оксо-1-(2-пиридинил)-4,5 -дигидро -1 Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино }3-пиридинил)карбонил] бензолсульфоногидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадии а, Ь и с, на стадии а заменяя 4-[(третбутоксикарбонил)амино] бензойную кислоту на 6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]никотиновую кислоту, на стадии с заменяя бензоилизотиоцианат на этилтиоксокарбамата, и в соответствии со способом, описанным в примере 21 на стадии Ь, заменяя 3-(трифторметил)фенилгидразин на 2-гидразинопиридин.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 453.
Продукты из примера 80-96 получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия а, заменяя сульфоногидразиды на соответствующие гидразиды и используя соответствующие изотиоцианаты и гидразины на стадиях с и й соответственно.
Пример 80. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] -N'-(3 -нитробензоил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 520.
Пример 81. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]-№-[4-(трифторметил)бензоил]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 543.
Пример 82. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино]-№-[3,4,5-триметоксибензоил]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 565.
Пример 83. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] -N'-(3 -метоксибензоил) бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 505.
Пример 84. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] -Ы'-(4-метоксибензоил) бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 505.
Пример 85. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино]-И'-(3-фуроил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 465.
Пример 86. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино]-И'-изоникотиноилбензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 476.
Пример 87. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3 -ил)амино] -N'-(1 -нафтоил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 539.
Пример 88. Ы'-(3,4-диметоксибензоил)-4[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино] бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 535.
Пример 89. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]-Ы'-(2-нафтоил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 525.
Пример 90. Ы'-(3-хлорбензоил)-4-[(1,5дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 509.
Пример 91. Ы'-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[(1,5-дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3ил)амино]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 611.
Пример 92. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]-Ы'-(2-тиенилкарбонил) бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 481.
Пример 93. Ы'-(4-хлорбензоил)-4-[(1,5дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 509.
Пример 94. Ы'-(2-хлорбензоил)-4-[(1,5дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 509.
Пример 95. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]-Ы'-(3-гидроксибензоил) бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 491.
Пример 96. 4-[(1,5-Дифенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]-Ы'-(3,4,5-тригидроксибензоил)бензогидразид.
Масс-спектр: Е81-МС: МН+ = 523.
Пример 97. Ы'-{4-[(1-бензил-3-фенил-1Н-
1.2.4- триазол-5-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
Названный в заголовке продукт выделяют в процессе очистки соединения, описанного в примере 15.
Пример 98. Ы'-{4-[(1-бензил-3-фенил-1Н-
1.2.4- триазол-5-ил)амино]бензоил}-4-метоксибензолсульфоногидразид.
Названный в заголовке продукт выделяют в процессе очистки соединения, описанного в примере 25.
Фармакологическое исследование
Пример А. Определение влияния на потребление пищи и изменение веса у мышей с ожирением.
Соединения данного изобретения назначались ίη νίνο мышам оЬ/оЬ с ожирением с целью оценки их влияния на потребление пищи и изменение веса. Использовались самки мышей в возрасте 13-18 недель оЬ/оЬ линии С57В1/6Е Их делили на две группы по 4 животных в каждой клетке, клетки были оборудованы решетчатым полом, и мыши имели свободный доступ к пище.
Перед экспериментом животных содержали в определенных условиях в течение 2-3 недель до стабилизации уровня потребления пищи. Эксперименты проводились по следующей схеме:
День с -14 по -7: содержание в определенных условиях.
День с -7 по -3: измерение исходного уровня потребления пищи.
День с 0 по +3: животным вводили соединения дважды в день, контрольная группа получала носитель.
День с 0 по +4 Д: ежедневное измерение потребления пищи и веса тела.
Тестируемые соединения растворяли непосредственно перед использованием в воде, 0,9% хлориде натрия, пропиленгликоле или диметилсульфоксиде, в зависимости от их стабильности, и применяли интраперитонеально (ΙΡ) в объеме 2,5 мл/кг.
Измеряемыми параметрами являлись потребление пищи и вес тела.
Результаты.
Результаты выражены в следующих показателях:
- различие в потреблении пищи при введении соединений в сравнении с исходным потреблением пищи в процентах,
- различие в весе тела между первым и последним днем введения в процентах.
В качестве примера приводим следующие результаты, полученные с соединениями из примеров 1 и 6:
Вещество Доза, мг/кг Потребление пищи различие % (Д1) Вес тела различие % (Д4/Д0)
Контроль Обработка
Пример 1 1 -34 -45 -6,4
Пример 6 5 -23 -34 -11,2
Пример В. Измерение ίη νίίτο сродства к ΝΡΥ рецепторам.
Способность соединений настоящего изобретения связываться с ΝΡΥ рецепторами измеряли на различных клеточных линиях, каждая из которых экспрессировала один из подтипов изучаемых рецепторов. Эксперименты по конкурентному связыванию проводились с использованием пептида [125Ι]-ΡΥΥ в качестве радиолиганда и при концентрации от 15 до 65 пМ. Неспецифические фракции измеряли при концентрации 1 мкМ ΝΡΥ. Клетки инкубировали в течение периода от 1 до 2 ч в зависимости от линии и радиоактивность определяли после фильтрации через фильтр СР/С, обработанный 0,1% РЕ1 до измерения.
Результаты.
Результаты выражены в 1С50. Соединения изобретения обнаруживают способность в значительной степени замещать (вытеснять) упомянутый лиганд: уровень 1С50 варьируется от нескольких наномолей до нескольких сотен наномолей.
Для примера, соединения примера 1 и примера 6 имеют 1С50 в 80 и 7 нМ соответственно для Υ5 рецептора.
Пример С. Изучение острой токсичности.
Острая токсичность оценивалась после перорального применения возрастающих доз тестируемого соединения в группах, содержащих по 8 мышей (26±6 г). Животных обследовали через определенные временные интервалы в течение первого дня курса и ежедневно в течение двух недель последующего введения.
Соединения данного изобретения обнаружили отсутствие какой-либо токсичности.
Пример Ό. Фармацевтическая композиция.
Состав для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу в 10 мг.
Соединение из примера 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где η представляет собой 0 или 1, представляет собой -СО-группу или 8(О)ч-группу, где с.| представляет собой 0, 1 или 2, фрагмент формулы представляет группу, выбранную из о, о2 о3 о4
    Ζ представляет собой алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную гетероарилал кильную группу,
    А представляет фрагмент формулы, выбранный из -А2-, -А1-А2-, -А2-А1- и -А1-А2-А1-, где А1 представляет собой группу алкилена и А2 представляет необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафтилен, циклоалкилен или необязательно замещенную группу гетероарилена,
    К. представляет собой атом водорода или алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную группу гетероарилалкила,
    К1 представляет собой алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкенил, необязательно замещенный арилалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкенил, необязательно замещенный гетероарилалкинил или необязательно замещенную группу гетероарилалкила, их энантиомеры, диастереоизомеры или соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований, причем термин алкил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкилен обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин алкинил обозначает группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин арил обозначает группу фенила, нафтила, бифенила, дигидронафтила или тетрагидронафтила, термин гетероарил обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моноили бициклическую группу, имеющую от 5 до 11 членов в кольце, содержащем от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, такую как пиридил, пиридазинил, фурил, тиенил, пирролил, термины фенилен и нафтилен обозначают двухвалентные фенильные и нафтильные радикалы соответственно, термин циклоалкилен обозначает двухвалентный насыщенный циклический радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, термин гетероарилен обозначает двухвалентный гетероарильный радикал, как он определен выше, выражение необязательно замещенный по отношению к терминам арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил означает, что эти группы являются замещенными по своему циклическому фрагменту 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкокси с прямой или разветвлен ной цепью, галогена, гидрокси, пергалоген(С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, нитро, амино (необязательно замещенного одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ацила с прямой или разветвленной цепью, аминокарбонила (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1С6)ациламино с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкоксикарбонила с прямой или разветвленной цепью, формила, карбокси, сульфо, нитрила, (С1-С6)аминалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)тиоалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому серы группой (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), или (С1-С6)гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенного по атому кислорода группой (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), выражение необязательно замещенный по отношению к терминам фенилен, нафтилен или гетероарилен означает, что эти группы замещены одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из (С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С1-С6)алкокси с прямой или разветвленной цепью, галогена, гидрокси, пергалоген(С1С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, нитро, амино (необязательно замещенного одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ацила с прямой или разветвленной цепью, формила, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонила с прямой или разветвленной цепью, аминокарбонила (необязательно замещенного по атому азота одной или двумя группами (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью), (С1-С6)ациламино с прямой или разветвленной цепью и нитрила.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где η представляет собой 1, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где η представляет собой 0, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где представляет собой группу 8О2, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где фрагмент формулы представляет собой группу, выбранную из
  6. 6, <32 их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой ки слоты или основания.
    6. Соединения формулы (I) по п.1, где фрагмент формулы представляет собой группу, выбранную из их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой фрагмент формулы А2, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой фрагмент формулы -А1-А2или -А2-А1-, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  9. 9. Соединения формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.1, где К выбран из атома водорода, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, где Ζ представляет собой группу, выбранную из алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенной гетероарильной группы, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  12. 12. Соединения формулы (I) по п.1, где η представляет собой 1, представляет группу 8О2, А представляет группу, выбранную из фенилена, пиридинилена и пиразинилена, К1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу, К выбирают из атома водорода, необязательно замещенной арильной групы и необязательно замещенной гетероарильной группы, и Ζ представляет собой алкил, необяза тельно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-[4-({5-фенил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил} амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
  14. 14. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-{4-[(5-фенил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)амино]бензоил}бензолсульфоногидразид.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-(4-{[5-фенил-1-(2- пиридил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино} бензоил)бензолсульфоногидразид.
  16. 16. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-[4-({5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил}амино)бензоил]бензолсульфоногидразид.
  17. 17. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-(4-{[5-оксо-1-(2-пиридил)4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино} бензоил)бензолсульфоногидразид.
  18. 18. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ы'-[(6-{[5-оксо-1-(2-пиридинил)-4,5-дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил] амино }3-пиридинил)карбонил]бензолсульфоногидразид.
  19. 19. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
    Ρ-ΝΗ-Α-С-ОН (II)
    О где А определено для формулы (I), и Р представляет защитную группу для аминофункции, которое взаимодействует в присутствии связывающего агента с соединением формулы (III)
    ΝΗ2<ΝΗ)ηΑ¥-Ζ (Ш) где п, и Ζ такие, как определены для формулы (I), с получением после снятия защиты с аминофункции путем удаления Р группы соединения формулы (IV)
    Η2Ν-Α-σ-ΝΗ-(ΝΗ)-ψ-Ζ (IV)
    О где п, А, и Ζ такие, как определены выше, и соединение (IV) затем конденсируют в щелочной среде с изотиоцианатом формулы (V)
    К’—С-№=8 (V)
    О где Κ.'ι, как определено для К1 в формуле (I), или представляет (С1-С6)алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, получая соединение формулы (VI) к·—σ-ΝΗ-ε-ΝΗ-Α-ε-ΝΗ-(ΝΗ)-ν/-ζ <νΐ) о я о где п, К'1, А, и Ζ такие, как определены выше, и это соединение формулы (VI) либо когда К'1 представляет (С1-С6) алкоксигруппу, конденсируют в присутствии агента конденсации с гидразином формулы Κ-ΝΗ-ΝΗ2, где К определено для формулы (I), с получением соединения формулы (УП/а)
    К’,—С—ΝΗ—С-ΝΗ—Α-^~ΝΗ”(ΝΗ)-Αν~Ζ (УП/а)
    О К О
    Υ
    к.
    где К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, и К'1 представляет (С1-С6)алкоксигруппу с пря мой или разветвленной цепью, причем это соединение ^П/а) циклизируется самопроизвольно (спонтанно) или после обработки в кислой среде в зависимости от природы К группы, давая смесь двух соединений формулы (Ра) и (РЬ) частных случаев соединений формулы (I), где К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, причем соединения (Ра) и (РЬ) могут быть разделены в соответствии с общепринятыми методиками разделения, либо, когда К'1 представляет К1, как она определена для формулы (I), конденсируют в присутствии агента конденсации с гидразином формулы Κ-ΝΗ-ΝΗ2, где К такой, как определен для формулы (I), в результате чего получают соединение формулы ^П/Ь)
    В,—Ο-ΝΗ-€-ΝΗ-Α-€-ΝΗ-(ΝΗ)-\ν-Ζ (УШЬ) око
    Ύ1 к
    где К1, К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, и соединение ^П/Ь) подвергают реакции циклизации с последующим дегидратированием, происходящей самопроизвольно или после обработки в кислой среде, в зависимости от природы К группы, получая смесь двух соединений формулы (Рс) и (Ρά) /
    Ν ,ΝΗ-Α-ε-ΝΗ-(ΝΗ)-ν-Ζ
    Β-ίΆ Д 0 (И) Ν χκ частных случаев соединений формулы (I), где
    К1, К, А, п, и Ζ такие, как определены выше, причем соединения (Рс) и (Ρά) могут быть разделены в соответствии с общепринятыми методиками разделения, причем соединения (Ра), (РЬ), (Рс) и (Ρά) составляют всю совокупность соединений формулы (I), и их можно разделить, если необходимо, на энантиомеры и/или диастереоизомеры в соответствии с общепринятыми методиками разделения, перевести, при желании, в соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты или основания.
  20. 20. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-18, само по себе или в сочетании с одним или более инертным, не токсичным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
  21. 21. Использование фармацевтической композиции по п.20, содержащей, по меньшей мере, один активный ингредиент по любому из пп.1-18, в качестве лиганда нейропептида Υ при лечении патологий, связанных с нарушением пищевого поведения или нарушениями энергетического баланса, такими как диабет, ожирение, булимия, нервно-психическая анорексия, или при лечении артериальной гипертензии, тревоги, депрессии, эпилепсии, половых дисфункций и нарушений сна.
EA200000327A 1999-04-15 2000-04-14 Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA003023B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904721A FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 1999-04-15 Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000327A2 EA200000327A2 (ru) 2000-10-30
EA003023B1 true EA003023B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=9544433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000327A EA003023B1 (ru) 1999-04-15 2000-04-14 Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6245916B1 (ru)
EP (1) EP1044970B1 (ru)
JP (1) JP2000309579A (ru)
KR (1) KR20010020732A (ru)
CN (1) CN1145616C (ru)
AT (1) ATE231133T1 (ru)
BR (1) BR0001602A (ru)
CA (1) CA2305940A1 (ru)
DE (1) DE60001190T2 (ru)
DK (1) DK1044970T3 (ru)
EA (1) EA003023B1 (ru)
ES (1) ES2190396T3 (ru)
FR (1) FR2792314B1 (ru)
HU (1) HUP0001562A3 (ru)
NO (1) NO20001964L (ru)
NZ (1) NZ504023A (ru)
PL (1) PL339690A1 (ru)
SI (1) SI1044970T1 (ru)
ZA (1) ZA200001908B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2526256C2 (ru) * 2008-05-30 2014-08-20 Р-Тек Уено, Лтд. Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070499A1 (en) * 1999-11-08 2005-03-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
EP1381360A4 (en) * 2001-03-29 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING METAP2 IN MAMMALS
MXPA02010231A (es) * 2001-11-27 2004-12-13 Warner Lambert Co Inhibidores aminotransferasa dependientes de aminoacidos de cadena ramificada y su uso en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
NZ588139A (en) 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
MX2007002208A (es) 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
EP1804799B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
AU2005286728A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286790A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD)
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CA2580856A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
US7777036B2 (en) * 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP2286840A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related diseases
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
EP2029138A1 (en) * 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
CN101400261B (zh) * 2006-01-17 2013-07-10 斯蒂菲尔实验室公司 使用三唑化合物治疗炎症异常
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CA2697974C (en) 2007-10-18 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
AU2007360979B2 (en) * 2007-11-14 2014-04-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
KR101564303B1 (ko) 2008-03-19 2015-11-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009135944A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8775245B2 (en) 2010-02-11 2014-07-08 News America Marketing Properties, Llc Secure coupon distribution
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
SG189156A1 (en) * 2010-10-01 2013-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
US20180134667A1 (en) 2016-10-14 2018-05-17 TES Pharma S.r.I. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
DE69729315T2 (de) * 1996-12-16 2005-06-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazolderivate
PE20000127A1 (es) * 1997-12-22 2000-03-14 Novartis Ag Derivado de bencenosulfonamida

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2526256C2 (ru) * 2008-05-30 2014-08-20 Р-Тек Уено, Лтд. Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001562A2 (hu) 2001-04-28
FR2792314A1 (fr) 2000-10-20
JP2000309579A (ja) 2000-11-07
ATE231133T1 (de) 2003-02-15
PL339690A1 (en) 2000-10-23
HU0001562D0 (en) 2000-06-28
CN1272493A (zh) 2000-11-08
FR2792314B1 (fr) 2001-06-01
ZA200001908B (en) 2000-10-31
US6245916B1 (en) 2001-06-12
DE60001190D1 (de) 2003-02-20
US20010018522A1 (en) 2001-08-30
BR0001602A (pt) 2001-08-21
DE60001190T2 (de) 2003-10-09
DK1044970T3 (da) 2003-04-22
EP1044970A1 (fr) 2000-10-18
HUP0001562A3 (en) 2003-05-28
EP1044970B1 (fr) 2003-01-15
US6596749B2 (en) 2003-07-22
NZ504023A (en) 2000-10-27
NO20001964L (no) 2000-10-16
CN1145616C (zh) 2004-04-14
SI1044970T1 (en) 2003-06-30
KR20010020732A (ko) 2001-03-15
EA200000327A2 (ru) 2000-10-30
ES2190396T3 (es) 2003-08-01
NO20001964D0 (no) 2000-04-14
CA2305940A1 (fr) 2000-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003023B1 (ru) Новые соединения аминотриазола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AU2005278962C1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
TW557295B (en) Amide derivatives or salts thereof
US6239131B1 (en) 1,5 Benzodiazepine derivatives
JP2868313B2 (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
EP1024138B1 (en) Pyrazole derivatives
AU2007318092B2 (en) Calcium receptor modulating agents
US20050192286A1 (en) Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
EP1680114A2 (en) Triazole compounds and uses related thereto
JP2009507080A (ja) Ａｘｌ阻害剤として有用なトリアゾール誘導体
CN101636397A (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
FR2654725A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EA010300B1 (ru) Новые азабициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
CA2409842C (en) 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
FI76076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
CA2301750A1 (fr) Derives d&#39;indole comme agonistes de 5-ht1b et 5-ht1d
JP2004515475A (ja) 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU761586B2 (en) New aminotriazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2817736C1 (ru) Новые соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
MXPA06004674A (en) Triazole compounds and uses related thereto

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU