TWI518075B - 1,2,4-triazolone derivatives - Google Patents

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TWI518075B
TWI518075B TW100135601A TW100135601A TWI518075B TW I518075 B TWI518075 B TW I518075B TW 100135601 A TW100135601 A TW 100135601A TW 100135601 A TW100135601 A TW 100135601A TW I518075 B TWI518075 B TW I518075B
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石坂知子
若杉大介
城川伸一
服部信隆
島崎洋一
宮腰直樹
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Description

1,2,4-三唑酮衍生物
本發明係關於對於精胺酸-血管加壓素(AVP)的V1b受體具有拮抗作用之1,2,4-三唑酮骨架的化合物及將該化合物作為有效成分之醫藥組成物，特別關於情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默病、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器疾病、藥物依賴症、癲癇、中風、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、發炎、免疫關連疾病、脫毛症等疾病之治療或預防劑。
精胺酸-血管加壓素(AVP)係由9個胺基酸所成的肽為主之在視床下部進行生物合成，作為下垂體後葉賀爾蒙與血漿浸透壓、血壓及體液量之調節有關深切的關連。
AVP受體至今已知選殖出V1a、V1b及V2受體之3個亞型，所有皆為7次膜貫通型受體。V2受體與Gs共軛而增加cAMP量。V1a受體與Gq/11共軛而促進PI應答，增加細胞內Ca。V1a受體表現於腦、肝臟、副腎、血管平滑肌等，與血管收縮作用有關。另一方面，V1b受體與V1a受體同樣地與Gq/11共軛，促進PI應答(參照非專利文獻1及非專利文獻2)。V1b受體為存在下垂體最多者(表現於前葉ACTH分泌細胞之90%以上)，推測為與由藉由AVP之下垂體前葉的ACTH分泌相關。V1b受體存在於下垂體以外亦存在於腦之廣區域，亦多數存在於海馬、扁桃體、嗅內皮質(entorhinal cortex)等邊緣系、大腦皮質、嗅球、血清素神經系之起始核的縫核(raphe nucleus)(參照非專利文獻3及非專利文獻4)。
近年來指出V1b受體與情感障礙、焦慮症之關連性，V1b受體拮抗物質的有用性已被研究出。在V1b受體KO老鼠顯示攻撃性行為(aggressive behavior)之減少(參照非專利文獻5)。又，已有報告指出藉由將V1b受體拮抗物質注入於中隔，對於高架式十字迷路試驗可延長開放路線滯留時間(抗焦慮樣作用)(參照非專利文獻6)。近年來已製造出可進行末梢投與之1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物的V1b受體專一性拮抗物質(參照專利文獻1～3)。且，已有報告指出1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物對於種種動物模型顯示抗憂鬱及抗焦慮作用(參照非專利文獻7及非專利文獻8)。專利文獻1所揭示的化合物對於V1b受體具有高親和性(1×10-9mol/L～4×10-9mol/L)且為選擇性作用的化合物，但對於AVP、AVP+CRF及拘束壓力誘發ACTH增加皆具有拮抗作用。
最近作為具有與1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物相異結構的V1b受體拮抗物質，已報告出喹唑啉-4-酮衍生物(參照專利文獻4及10)、β-內醯胺衍生物(參照專利文獻5及7)、嗪酮‧二嗪酮衍生物(參照專利文獻6)、苯並咪唑酮衍生物(參照專利文獻8)、異喹啉酮衍生物(參照專利文獻9及10)、吡啶並嘧啶-4-酮衍生物(參照專利文獻11)、吡咯並[1,2-a]吡嗪衍生物(參照專利文獻12)、吡唑並[1,2-a]吡嗪衍生物(參照專利文獻13)、四氫喹啉磺醯胺衍生物(參照非專利文獻9)及噻唑衍生物(參照非專利文獻10)。然而，並無報告揭示本發明所揭示的具有1,2,4-三唑酮骨架之化合物。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] WO2001/055130號公報
[專利文獻2] WO2005/021534號公報
[專利文獻3] WO2005/030755號公報
[專利文獻4] WO2006/095014號公報
[專利文獻5] WO2006/102308號公報
[專利文獻6] WO2006/133242號公報
[專利文獻7] WO2007/109098號公報
[專利文獻8] WO2008/025736號公報
[專利文獻9] WO2008/033757號公報
[專利文獻10]WO2008/033764號公報
[專利文獻11]WO2009/017236號公報
[專利文獻12]WO2009/130231號公報
[專利文獻13]WO2009/130232號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Sugimoto T,Kawashima G,J. Biol. Chem.,269,27088-27092,1994.
[非專利文獻2] Lolait S,Brownstein M,PNAS,92,6783-6787,1995.
[非專利文獻3] Vaccari C,Ostrowski N,Endocrinology,139,5015-5033,1998.
[非專利文獻4] Hernando F,Burbach J,Endocrinology,142,1659-1668,2001.
[非專利文獻5] Wersinger SR,Toung WS,Mol,Psychiatry,7,975-984,2002.
[非專利文獻6] Liebsch G,Engelmann M,Neurosci,Lett. 217,101-104,1996.
[非專利文獻7] Gal CS,Le Fur G,300,JPET,1122-1130,2002.
[非專利文獻8] Griebel G,Soubrie P,PNAS,99,6370-6375,2002.
[非專利文獻9] Jack D. Scott,et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,19,21,6018-6022,2009.
[非專利文獻10]Chris A S,et. al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,92-96,2011.
本發明的目的為發現具有V1b受體拮抗作用的新穎化合物，提供情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默病、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器疾病、藥物依賴症、癲癇、中風、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、發炎、免疫關連疾病、脫毛症等疾病之治療或預防劑。更詳細為發現具有V1b受體拮抗作用之同時，顯示對標的臟器的藥物之良好移行性及優良安全性之新穎化合物。
本發明者們進行詳細檢討結果，發現具有V1b受體拮抗作用之新穎1,2,4-三唑酮骨架的化合物(以下稱為「1,2,4-三唑酮衍生物」)而完成本發明。
即，本發明的型態如下述所示者。
(I)式(1A)
式(1A)
【化1】
[式(1A)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或4～8員的飽和雜環；R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、二氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基所成群的1～2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代)，或R4及R5表示與鄰接的氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外，可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子的4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1～2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基、三氟甲基及胺基(該胺基可由選自C1-5烷基及C2-5烷醯基所成群的1～2個基所取代)所成群的1～2個基所取代，且該4～8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)、2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基或7-噁-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基；A表示伸苯基或6員雜伸芳基(該伸苯基及6員雜伸芳基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1～2個基所取代)；X表示單鍵、-O-或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基或C2-5烷醯基；Ra表示氫原子或C1-5烷基；N表示0～3之整數]
所示1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、(II)
【化2】
[式(1A)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或4～8員飽和雜環；R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、二氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基所成群的1～2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代)，或R4及R5與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1～2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代，且該4～8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基；A表示伸苯基或6員雜伸芳基(該伸苯基及6員雜伸芳基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1～2個基所取代)；X表示單鍵、-O-，或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基，或C2-5烷醯基；Ra表示氫原子，或C1-5烷基；n為1～3整數]
所示1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、(III)式(1a)
【化3】
[式(1a)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或4～8員的飽和雜環；R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基及二氟甲氧基所成群的1～2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1～3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代)，或R4及R5與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1～2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代，且該4～8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基；A表示伸苯基或6員雜伸芳基；X表示單鍵、-O-，或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基，或C2-5烷醯基；n為1～3之整數]所示1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、
(IV)R1為C1-5烷基；R2為氫原子；R3為苯基或吡啶基(該苯基或吡啶基可由選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、羥基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基所成群的1～2個基所取代)之(I)～(III)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、
(V)A為伸苯基、吡啶二基，或嘧啶二基(該伸苯基、吡啶二基、及嘧啶二基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1～2個基所取代)之(I)～(IV)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的其鹽、
(VI)A為伸苯基，或吡啶二基(該伸苯基、及吡啶二基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1～2個基所取代)之(I)～(IV)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的其鹽、
(VII)A為式(2)～(4)之(VI)所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的其鹽、
【化4】
(VIII)X為單鍵；n為1；R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1～2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代，且該4～8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之(I)～(VII)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的其鹽、
(IX)
R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子5員或6員的飽和雜環(該5員或6員飽和雜環可由選自羥基及C1-5烷基所成群的1～2個基所取代，且該5員或6員飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之(I)～(VIII)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、
(X)
R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氧原子的6員飽和雜環(該6員飽和雜環可由1～2個羥基所取代，且該6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之(I)～(VIII)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽、
(XI)
選自(I)所記載之下述化合物群及其醫藥上被許可的鹽的任1種或2種以上混合物。
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-{2-[3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-3-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-環丁基乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(環丙基甲基)乙醯胺
2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氰基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氟苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-(1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-3-苯基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
2-[3-(2-溴-5-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-(3-[3-(甲基磺醯基)苯基]-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
(+)-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
(-)-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
(XII)
將(I)～(XI)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽作為有效成分含有之醫藥組成物，或將(XIII)(I)～(XI)中任一所記載之1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽作為有效成分含有之情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默病、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器疾病、藥物依賴症、癲癇、中風、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、發炎、免疫關連疾病或脫毛症的治療或預防劑。
本發明的新穎1,2,4-三唑酮衍生物對於V1b受體顯示親和性之同時，對於藉由自然配體(Natural ligand)對受體的刺激顯示拮抗作用。
實施發明之形態
本說明書所使用之用語具有以下的意思。
所謂「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子，或碘原子。
所謂「C1-5烷基」表示直鏈狀，或分支狀之碳原子數1～5的烷基，可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、第三戊基等基。
所謂「C3-7環烷基」可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等基。
所謂「C1-5烷氧基」表示直鏈狀或分支狀碳原子數1～5的烷氧基，可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、n-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基等基。
所謂「C1-5烷基磺醯基」表示前述「C1-5烷基」所取代之磺醯基，可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、第三戊基磺醯基等基。
所謂「C2-5烷醯基」表示直鏈狀或分支狀碳原子數2～5的烷醯基，可舉出乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等基。
所謂「單C1-5烷基胺基羰基」表示具有1個前述「C1-5烷基」之取代基的胺基所取代之羰基，可舉出甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、n-丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、s-丁基胺基羰基、t-丁基胺基羰基、n-戊基胺基羰基、異戊基胺基羰基、新戊基胺基羰基等。
所謂「二C1-5烷基胺基羰基」表示具有2個相同或相樣的前述「C1-5烷基」之取代基的胺基所取代之羰基，可舉出二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二(n-丙基)胺基羰基、二(異丙基)胺基羰基、乙基甲基胺基羰基、甲基(n-丙基)胺基羰基、甲基(異丙基)胺基羰基等。
所謂「芳基」為單環至2環式芳香族碳環，可舉出苯基、1-萘基、2-萘基等基。
所謂「雜芳基」為具有選自氧原子、氮原子及硫原子的至少1個雜原子，由1至2環所成之碳數2-9的芳香族基，可舉出噻基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、異噁唑基，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯並呋喃基等基。
所謂「4～8員的飽和雜環」表示於環中含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子之4～8員的飽和環、例如可舉出氧雜環丁烷-3-基、吖丁啶-1-基、1-吡咯烷基、六氫吡啶、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、嗎啉-4-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-3-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、氮雜環辛烷-1-基等基。
所謂「於環中含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子的4～8員飽和或不飽和雜環」為氧雜環丁烷-3-基、吖丁啶-1-基、1-吡咯烷基、六氫吡啶、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、嗎啉-4-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-3-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、氮雜環辛烷-1-基、5,6-二氫吡啶-1(2H)-基、1,4-二氮雜環庚-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基等。
所謂「與鄰接氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環」，可舉出吖丁啶-1-基、1-吡咯烷基、六氫吡啶、1-哌嗪基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1、4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、氮雜環辛烷-1-基、5,6-二氫吡啶-1(2H)-基、1,4-二氮雜環庚-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基等基。
所謂「C1-5伸烷基」表示自前述「C1-5烷基」除去1個氫原子之二價基，可舉出伸甲基、伸乙基、甲基伸甲基、三伸甲基、伸丙基、四伸甲基、伸甲基等。
所謂「環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯之該4～8員飽和或不飽和雜環」表示與上述定義之「與鄰接之氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環」的環中相異的2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯之環，例如可舉出8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基(tropinyl)、8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基、3-噁-8-氮雜聯環「3.2.1」辛-8-基等基。作為8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基由羥基所取代之例子，可舉出3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基。
所謂「與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子5員或6員飽和雜環(該5員或6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)」，可舉出1-吡咯烷基、六氫吡啶、1-哌嗪基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基(tropinyl)、8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基、3-噁-8-氮雜聯環「3.2.1」辛-8-基等基。
所謂「與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氧原子的6員飽和雜環(該6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)」，可舉出六氫吡啶、嗎啉-4-基、8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基(tropinyl)、8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基、3-噁-8-氮雜聯環「3.2.1」辛-8-基等基。
所謂「伸苯基」，可舉出1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基。
所謂「6員雜伸芳基」，可舉出2,3-吡啶二基、2,4-吡啶二基、2,5-吡啶二基、2,6-吡啶二基、3,5-吡啶二基、2,5-嘧啶二基等基。
本發明中較佳R1為C1-5烷基。更佳為異丙基或第三丁基。
本發明中較佳R2為氫原子。
本發明中較佳R3為苯基或吡啶基(該苯基或吡啶基可由選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、羥基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基所成群的1～2個基所取代)。
更佳R3為苯基(該苯基可由選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、羥基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基的1～2個基所取代)或吡啶基(該吡啶基可由選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、羥基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的1～2個基所取代)。
更佳R3為苯基(該苯基可由選自C1-5烷氧基、氯原子、氟原子、氰基、C1-5烷基磺醯基的1～2個基所取代)，或吡啶基(該吡啶基可由C1-5烷氧基所取代)。
更佳R3為下述式(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示基。更佳為下述式(5)、(6)、(7)、(8)、(9)所示基。
【化5】
本發明中較佳A可由選自伸苯基、吡啶二基，或嘧啶二基(該伸苯基、吡啶二基、及嘧啶二基可由鹵素原子、C1-5烷氧基的1～2個基所取代)。
更佳A為下述式(2)、(2-F1)、(2-F2)、(2-Me1)、(2-Me2)、(3)或(4)所示基。特佳為式(2)，或(3)所示基。
【化6】
本發明中較佳X為單鍵。
本發明中較佳Ra為氫原子，或甲基。
本發明中較佳n為1。
本發明中較佳R4及R5為與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4～8員飽和或不飽和雜環(該4～8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1～2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1～2個基所取代，且該4～8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之基。更佳R4及R5為與鄰接的氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子5員或6員飽和雜環(該5員或6員飽和雜環可由選自羥基及C1-5烷基所成群的1～2個基所取代，且該5員或6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之基。更佳R4及R5為與鄰接的氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氧原子的6員飽和雜環(該6員飽和雜環可由1～2個羥基所取代，且該6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基之基。R4及R5為與鄰接之氮原子合併所形成的環之特佳例子可舉出1-吡咯烷基、六氫吡啶(其中1-吡咯烷基、六氫吡啶可由1～2個羥基所取代)、嗎啉-4-基(其中嗎啉可由1～2個C1-5烷基所取代。例如可舉出3-甲基-嗎啉-4-基等)、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、硫代嗎啉-4-基、8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基(tropinyl)、3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基、8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基、3-噁-8-氮雜聯環「3.2.1」辛-8-基、2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、7-噁-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基。
一般式(1A)及(1a)所示1,2,4-三唑酮衍生物，或其醫藥上被許可的鹽為顯示優良安全性。有關安全性，藉由各種安全性試驗，例如藉由細胞色素P450(CYP)活性阻礙試驗、CYP代謝依存性阻礙試驗、共價鍵性試驗、捕獲試驗、hERG試驗、細胞毒性試驗、光毒性試驗、單次投與安全性試驗、反覆投與安全性試驗等確認。
所謂「醫藥上被許可的鹽」含有與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機酸之鹽、與甲酸、三氟乙酸、乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有機酸之鹽、與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子等1種或複數金屬離子之鹽、與氨、精胺酸、賴胺酸、哌嗪、膽鹼、二乙基胺、4-苯基環己基胺、2-胺基乙醇、苄星青霉素等胺之鹽。
且，本發明的化合物可作為各種溶劑合物而存在。又，由作為醫藥的適用性層面來看，有時為水合物之情況。
本發明的化合物為含有所有鏡像異構物、鏡像異構物、平衡化合物、彼等任意比率的混合物、外消旋體等。
本發明的化合物可與一種或二種以上的醫藥上可被許可的載體、賦形劑或稀釋劑組合做成醫藥製劑。作為上述載體、賦形劑及稀釋劑，含有水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、橡膠、明膠、褐藻酸酯、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基對羥基苯溶液、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等各種油等。
又，上述載體、賦形劑或稀釋劑視必要可混合一般使用之增量劑、結合劑、崩壞劑、pH調整劑、溶解劑等添加劑，依據常用製劑技術，可調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等經口或非經口用醫藥。本發明的化合物對於成人患者，1次投與量為0.001～500mg可分為1天1次或數次以經口或非經口進行投與。且，該投與量可依據治療對象之疾病種類、患者年齡、體重、症狀等而做適宜增減。
本發明的化合物中含有一個以上之氫原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子由放射性同位元素或安定同位元素取代之化合物。這些標識化合物可作為代謝或藥物動態研究、受體之配體等而使用於生物學分析等。
本發明的化合物，例如可依據下述所示方法製造。
式(1)所示化合物可由流程1所示合成法製造。
【化7】
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、A、X及n與上述相同。L表示脫離基。所謂脫離基表示p-甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、鹵素原子等)
式(1)所示化合物可由將式(14)所示化合物之羥基變換為一般脫離基(步驟1-1)，與對應之胺(17)進行反應後得到(步驟1-2)。作為步驟1-1中之反應(變換為脫離基)，例如可舉出氯化、溴化、碘化、甲磺醯基化、p-甲苯磺醯基化等。
作為氯化反應之例子，例如可舉出使用四氯化碳與三苯基膦之方法、使用氯化亞碸與氧氯化磷之方法、使用p-甲苯磺醯基氯化物等變換成脫離基後由氯化鋰等取代之方法等。這些反應，例如可使用四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺等溶劑或這些混合溶劑。這些反應可在-50～100℃進行。
作為溴化反應之例子，例如可舉出使用四溴化碳與三苯基膦之方法。該反應例如可在四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺等溶劑或這些混合溶劑中於-50～50℃進行。
作為碘化反應之例子，例如可舉出使用碘、三苯基膦及咪唑之方法。該反應例如可使用四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺等溶劑或這些混合溶劑。這些反應可在-50～100℃之溫度條件下進行。
甲磺醯基化、p-甲苯磺醯基化各例如可使用甲磺醯基氯化物、p-甲苯磺醯基氯化物等進行。此時可添加適當鹼。作為所添加之鹼的例子，例如可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類，或例如可舉出碳酸鉀等無機鹼。作為反應溶劑，例如可在N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等溶劑，或這些混合溶劑中，在反應為-50～50℃之溫度條件下進行。
步驟1-2中之反應可在無溶劑，或四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙醇、異丙醇等溶劑中，或這些混合溶劑中，在室溫至溶劑沸點附近之溫度條件下進行。又，除碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼或三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼的存在外，可藉由添加碘化鈉或碘化鉀，使反應更圓滑地進行。
又，式(1)所示化合物為，可將式(14)所示化合物之羥基藉由一般氧化反應使其變換為羰基(步驟1-3)，藉由與對應之胺(17)的還原的胺基化反應而得(步驟1-4)。
作為步驟1-3中之氧化反應，例如可使用氯鉻酸吡啶鹽或二鉻酸吡啶鹽等鉻酸進行。作為反應溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿等，在反應溫度為0℃～反應溶劑之沸點附近下進行。
又，例如可使用戴斯-馬丁試藥(1,1,1-三乙酸基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮)等進行反應。作為反應溶劑，例如可舉出二氯甲烷、氯仿等，可在反應溫度為0℃～40℃下進行。
又，做為其他例子，例如可使用IBX(1-羥基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮　1-氧化物)等進行反應。作為反應溶劑例如可使用二甲基亞碸，例如可藉由與反應無關之四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶劑進一步稀釋後再進行反應。可在反應溫度為0℃～40℃下進行。
作為該氧化反應，除上述以外，若為將醇氧化為羰基之方法即可，並無特別限定。例如可舉出藉由二甲基亞碸與活化劑(草醯氯、N-氯代琥珀醯亞胺、二環己基碳二亞胺等)之反應、或使用過釕酸(VII)四正丙基銨與N-甲基嗎啉氧化物之氧化法等。本氧化反應之概念可由Richard C. Larock,Comprehensive Organic Transformation,WILEY-VCH,1999,604.得知。
步驟1-4中之還原性胺基化反應為，藉由反應羰基(16)與對應之胺(17)後生成亞胺衍生物，例如以氫化三乙酸基硼鈉等還原劑進行還原後可達成。本反應為例如在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等惰性溶劑中，或在這些混合溶劑中，在-70℃～室溫之間的溫度條件下進行。又，於該反應中例如可將鈀碳等作為觸媒而使用氫氣、或亦可使用其他硼試藥，例如可使用硼化氫、氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉等進行。
上述式(14)所示化合物中，式(25)所示化合物可由流程2所示合成法製造。
【化8】
(式中，R1、R2、R3及A與上述相同。Hal表示鹵素原子)
式(20)所示化合物可由將酮酸(18)與聯胺衍生物(19)在酸性條件下反應後得到(步驟2-1)。步驟2-1中之反應在水、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等溶劑中，或這些混合溶劑中，於鹽酸、硫酸等無機酸或p-甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等有機酸存在下進行。
式(21)所示化合物可將式(20)所示化合物藉由進行庫爾提斯重排反應而得(步驟2-2)。本步驟的庫爾提斯重排反應可在甲苯、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，或這些混合溶劑中、三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼存在下使DPPA(二苯基磺醯疊氮化物)作用而進行。庫爾提斯重排反應的概念可由Chem. Rev. 1988,88,297-368.；Tetrahedron 1974,30,2151-2157.得知。
式(23)所示化合物為將式(21)所示化合物在四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等溶劑中，或這些混合溶劑中，於碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無機鹼或二異丙基乙基胺等有機鹼的存在下，將另外調製的烷基鹵化物(22)在室溫～溶劑沸點附近之溫度條件下起作用而得到(步驟2-3)。
式(24)所示化合物為將式(23)所示化合物在右田-小杉-施蒂勒偶合反應或鈴木-宮浦交叉偶合反應中導入伸乙基後得到(步驟2-4)。右田-小杉-施蒂勒偶合反應的概念可由Angew. Chem. Int. Ed.2004,43,4704-4734.得知。鈴木-宮浦交叉偶合反應的概念可由Chem. Rev. 1995,95,2457-2483.得知。
式(25)所示化合物可將式(24)所示化合物可經一般硼氫化後繼續進行氧化反應後得到(步驟2-5)。步驟2-5的反應為係將式(24)所示化合物在硼烷-四氫呋喃複合物，或將9-硼聯環[3.3.1]壬烷、二(3-甲基-2-丁基)硼烷、1,1,2-三甲基丙基硼烷等在四氫呋喃、甲苯、乙腈等溶劑中，或這些混合溶劑中，於-10℃～室溫附近的溫度條件下將烯烴進行硼氫化後，在過氧硼酸鈉(1水合物或4水合物)或氫氧化鈉等鹼存在下，使用過氧化氫等進行。
硼氫化的概念可由J. Am. Chem. Soc.1956,78,5694-5695.；J. Org. Chem.1986,51,439-445.得知。
上述式(1)所示化合物中，式(32)所示化合物可以流程3所示合成法製造。
【化9】
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、Hal及n與上述相同。L1及L2表示脫離基。脫離基與上述相同。Pr表示J. F. W. McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及T. W. Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.所記載之慣用保護基，使用這些可進行保護或脫保護。)
使用具有氧官能基之聯胺衍生物(26)進行與流程2之相同的亞胺形成(步驟3-1)、庫爾提斯重排反應(步驟3-2)、烷基化(步驟3-3)後可得到式(29)所示化合物。式(30)所示化合物可由將式(29)所示化合物的保護基在適切條件下進行脫保護後得到。
式(32)所示化合物為將式(30)所示化合物與式(31)所示化合物在光延反應之條件下進行反應而得(步驟3-5)。有關光延反應之概念可由Synthesis. 1981,1-28.；Chem. Asian J. 2007,2,1340-1355.；Chem. Pharm. Bull. 2003,51(4),474-476.得知。
式(34)所示化合物為將式(30)所示化合物與式(33)所示化合物在鹼性條件下進行反應而得(步驟3-6)。步驟3-6中之反應為在N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、乙腈、乙醇、異丙醇等溶劑中，或這些混合溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼或三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼存在下，於0℃附近～溶劑沸點附近的溫度條件下進行。
式(32)所示化合物為將式(34)所示化合物與胺類之式(17)所示化合物進行反應而得(步驟3-7)。步驟3-7中之反應為在與步驟1-2之同樣條件下進行。
上述式(1)所示化合物亦可藉由流程4所示合成法製造。
【化10】
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、n、X、Ra及Hal與上述相同。RL表示C1-5烷氧基、苯甲氧基等羧酸之一般保護基)
使用聯胺衍生物(35)進行與流程2之相同的亞胺形成(步驟4-1)、庫爾提斯重排反應(步驟4-2)、烷基化(步驟4-3)而可得到式(1)所示化合物。又，將式(37)所示化合物進行烷基化(步驟4-4)、脫保護(步驟4-5)後進行醯胺化(步驟4-6)而可得到式(1)所示化合物。步驟4-4可與步驟2-3之相同反應條件下進行。步驟4-5可在J. F. W. McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及T. W. Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groupsi n Organic Synthesis.所記載之條件下進行脫保護。在步驟4-6可利用之醯胺化反應，可舉出使用脫水縮合劑之方法等。脫水縮合劑可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺‧鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、二苯基磺醯疊氮化物、羰基二咪唑等，視必要可使用1-羥基苯並三唑、羥基丁二醯亞胺等活化劑。作為反應溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等或這些混合溶劑。此時可使用鹼進行，作為鹼之例子，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類、2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等有機酸鹽、碳酸鉀等無機鹼等。反應可在-50℃至反應溶劑的沸點附近下進行。
式(18)所示化合物可藉由下述流程5所示合成法製造。
【化11】
(式中，R3與上述相同。R7表示C1-5烷基)式(18)所示化合物可將式(42)所示化合物進行水解後得到(步驟5-1)。步驟5-1中之反應可在水、甲醇、乙醇等溶劑中，或這些混合溶劑中，在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等鹼存在下、於0℃附近～溶劑之沸點附近的溫度條件下進行。
又，式(18)所示化合物可藉由將式(43)所示化合物進行氧化後得到(步驟5-2)。步驟5-2中之反應為吡啶等溶劑中，在二氧化硒存在下，於室溫至溶劑的沸點附近溫度條件下進行。
式(22)所示化合物中，已有2-氯-N-甲基乙醯胺、2-氯-N-乙基乙醯胺、2-氯-N-丙基乙醯胺、N-異丙基-2-氯乙醯胺、N-丁基-2-氯乙醯胺、N-(第二丁基)-2-氯乙醯胺、2-氯-N-異丁基乙醯胺、N-(第三丁基)-2-氯乙醯胺、N1-環丙基-2-氯乙醯胺、2-氯-N-(環丙二醇甲基)乙醯胺、2-氯-N-環丁基乙醯胺被販賣。
(19)及式(26)所示聯胺衍生物為將對應之胺作為原料，藉由JCS,Transactions,1922,121,715-721.；J. Am. Chem. Soc. 1953,75,1873-1876.;US20050215577號廣報等記載之方法製造。
式(31)所示化合物可由下述流程6所示合成法得到。
【化12】
(式中，R4、R5、n、Pr及L與上述相同。)
式(45)所示化合物係可由於式(44)所示化合物將胺(17)在鹼性條件下進行反應而得(步驟6-1)。步驟6-1的反應條件與步驟1-2的反應條件相同。式(31)所示化合物係可藉由將式(45)所示化合物的保護基(Pr)以一般方法進行脫保護而得(步驟6-2)。
式(31)所示化合物之中，3-二甲基胺基-1-丙醇、3-二乙基胺基-1-丙醇、3-(異丙基胺基)-丙烷-1-醇、3-(二丁基胺基)-1-丙醇、3-哌啶-1-基-丙烷-1-醇、1-(3-羥基丙基)-吡咯烷、4-(3-羥基丙基)嗎啉、1-(3-羥基丙基)-哌嗪等已被販賣。
式(35)所示聯胺衍生物可由下述流程7所示合成法得到。
【化13】
(式中，R4、R5、Ra、X、n及L與上述相同。)
式(48)所示化合物係可由將(46)所示化合物的羥基變換為一般脫離基(步驟7-1)，與對應之胺(17)進行反應而得(步驟7-2)。步驟7-1與步驟1-1在相同反應條件下進行，步驟7-2與步驟1-2在相同反應條件下進行。又，式(48)所示化合物係可由將(46)所示化合物的羥基以一般氧化反應變換為羰基(步驟7-3)，與對應胺(17)以一般還原胺基化反應而得(步驟7-4)。步驟7-3為與步驟1-3在相同反應條件下進行，步驟7-4為與步驟1-4在相同反應條件下進行。式(50)所示化合物係可由還原式(48)所示化合物的硝基而得(步驟7-5)。步驟7-5中之還原反應的概念可由Richard C. Larock著Comprehensive Organic Transformation,Second Edition,得知。藉由將式(50)的胺基進行重氮化後還原，可得到聯胺衍生物之式(35)所示化合物(步驟7-6)。步驟7-6所示反應與JCS,Transactions,121,715-21(1922).;J. Am. Chem. Soc. 1953,75,1873-6.；US20050215577號廣報等所記載之方法相同。
式(1)所示化合物可由下述流程8所示合成法得到。
【化14】
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、X、n、Hal及A與上述相同。)
式(1)所示化合物可由式(51)所示化合物與式(52)所示化合物的偶合反應而得(步驟8-1)。步驟8-1中之反應為使用一般烏耳曼反應，或Buchwald-Hartwig amination。有關烏耳曼反應之概念可由Ley,S.V.;Thomas,A. W. Angew. Chem.,Int. Ed. 2003,42,5400-5449.得知。有關Buchwald-Hartwig amination之概念可由A.S.Guram,R.A. Rennels,S.L.Buchwald,Angew.Chem,Int Ed.Engl. 1995,34,1348.;J.Louie,J.F.Hartwig,Tetrahedron Lett. 1995,36,3609.;J.F.Hartwig,Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002,219,131.；及J.P. Wolfe,HTomori,J.P Sadighi,J.Yin,S.L.Buchwald,J. Org. Chem.,2000,365,1158-1174.得知。
式(51)所示化合物可由下述流程9所示合成法得到。
【化15】
(式中，R1、R2、R3、RL及Pr與上述相同。)
式(55)所示化合物係可由反應式(53)所示酸氯化物與聯胺保護體(54)而得(步驟9-1)。步驟9-1中之反應為在氯仿、甲苯、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，或這些混合溶劑中，於三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼存在下，在0℃附近～室溫附近的溫度條件下進行。式(56)所示化合物可藉由將式(55)所示化合物的保護基以一般脫保護反應而得(步驟9-2)。步驟9-2中之反應條件為記載於J. F. W. McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及T. W. Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.的慣用脫保護反應。式(56)所示化合物視情況可得到酸之鹽類，但藉由使鹼作用可得到自由體。式(58)所示化合物係可由於式(56)所示化合物使異氰酸酯衍生物(57)作用而得(步驟9-3)。步驟9-3中之反應在氯仿、甲苯、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，或這些混合溶劑中，於室溫附近之溫度～溶劑之沸點附近的溫度條件下進行。式(59)所示化合物可藉由將式(58)所示化合物在鹼性條件下反應而得(步驟9-4)。步驟9-4中之反應為在水、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中，或這些混合溶劑中，於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等無機鹼存在下，室溫附近～溶劑的沸點附近之溫度條件下進行。式(51)所示化合物可由式(59)所示化合物與胺(60)之醯胺化反應而得(步驟9-5)。在步驟9-5可利用之醯胺化反應可舉出使用脫水縮合劑之方法等。脫水縮合劑可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺‧鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、二苯基磺醯疊氮化物、羰基二咪唑等，視必要可使用1-羥基苯並三唑、羥基丁二醯亞胺等活化劑。作為反應溶劑。可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等或這些混合溶劑。此時作為可使用鹼進行的鹼之例子，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類、2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等有機酸鹽、碳酸鉀等無機鹼等。反應可在-50℃至反應溶劑的沸點附近進行。
式(57)所示化合物之中，甲基異氰酸乙酸酯、乙基異氰酸乙酸酯、異丙基異氰酸乙酸酯及n-丁基異氰酸乙酸酯已被販賣。
式(52)所示化合物之中，式(65)及式(70)所示化合物可由下述流程10所示合成法得到。
【化16】
(式中，R4、R5、Hal及L與上述相同。Ra表示C1-5烷基，Met表示MgBr、MgCl，或Li等金屬)。
式(62)所示化合物係可由將式(61)所示化合物藉由Arndt-Eistert反應增碳而得(步驟10-1)。Arndt-Eistert反應的概念可由Chem Ber. 1927,60,1364.得知。式(63)所示化合物係可由將式(62)所示化合物進行還原而得(步驟10-2)。步驟10-2中之還原反應為在四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、二異丙基醚等溶劑，或這些混合溶劑中，於硼烷‧THF錯體、鋰鋁氫化物等還原劑的存在下，於-78℃～室溫附近的溫度條件下進行。式(65)所示化合物係可由將式(63)所示化合物的羥基變換為脫離基(步驟10-3)，使胺(17)起作用(步驟10-4)而得。又，亦可藉由將式(63)所示化合物的羥基氧化為醛(步驟10-5)，進行與胺(17)之還原的胺基化反應而得步驟10-3為與步驟1-1，步驟10-4為與步驟1-2，步驟10-5為與步驟1-3、步驟10-6為與步驟1-4在相同反應條件下進行。又，式(70)所示化合物係可由將式(62)所示化合物變換為Weinreb amide(步驟10-7)，使對應的有機金屬試藥(格氏試藥、有機鋰試藥等)起作用而衍生為酮(69)後(步驟10-8)，將胺(17)進行還原胺基化反應而得(步驟10-9)。步驟10-7中之反應為在N,O-二甲基羥基胺存在下與步驟9-5之同樣醯胺化條件下進行。步驟10-8為在四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、二異丙基醚等溶劑，或這些混合溶劑中，於-78℃～室溫附近的溫度條件下，使式(68)所示化合物(格氏試藥、有機鋰試藥等金屬試藥)起作用而反應。
式(14)所示化合物之中，式(74)所示化合物可由下述流程11所示合成法而得。
【化17】
式(72)所示化合物係可由將式(71)所示化合物以右田-小杉-施蒂勒偶合反應或鈴木-宮浦交叉偶合反應，導入乙氧基伸乙基而得(步驟11-1)。步驟11-1的反應條件與步驟2-4的反應條件相同。式(73)所示化合物係可由式(73)所示化合物與式(51)所示化合物的偶合反應而得(步驟11-2)。步驟11-2中之反應為在四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中，或這些混合溶劑中，於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸銫等無機鹼存在下，在室溫附近～溶劑的沸點附近之溫度條件下進行。式(74)所示化合物係可由將式(73)所示化合物在水、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等溶劑中，或這些混合溶劑中、鹽酸、硫酸等無機酸或p-甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等有機酸存在下，衍生為對應之醛體後，對於醛體使還原劑反應後製造。(參照Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons,INC.)。其中所謂還原劑為可還原醛化合物，變換為醇化合物的試藥，例如可舉出氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化硼鈣、氫化硼鋅、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化二異丁基鋁等。
 [實施例]
以下舉出參考例、實施例及試驗例，對本發明做更詳細說明，但這些未能限定本發明，又可在不脫離本發明之範圍內加以變化。
對於參考例、實施例，所謂後處理時的「相分離器(Phase Separator)」表示Biotage公司的ISOLUTE(商標登録)相分離器(Phase Separator)。使用管柱層析法進行純化際的「SNAP Cartridge KP-NH」為使用Biotage公司SNAPCartridge KP-NH，「SNAP Cartridge KP-Sil」使用Biotage公司SNAPCartridge KP-Sil，「SNAP Cartridge HP-Sil」使用Biotage公司SNAPCartridge HP-Sil，「Chromatorex NH」使用富士silysia化學公司製chromatorex(註冊商標)NH。使用分取薄層層析法(PTLC)進行純化時，使用莫克公司矽膠60F254、20cm×20cm。純化時的「逆相管柱層析法」使用Waters Sunfire prep C18 OBD,5.0μm,φ30×50mm。
以下參考例、實施例中所記載之各機器數據可由以下測定機器測定。
NMR光譜：日本電子公司JNM-ECA600(600MHz)、日本電子公司JNM-ECA500(500MHz)、Varian公司UNITYNOVA300(300MHz)、Varian公司GEMINI2000/200(200MHz)
MS光譜：島津公司LCMS-2010EV或micromass公司Platform LC
對於以下參考例、實施例，高速液體層析法質量光譜(LCMS)藉由以下條件進行測定。
條件1
測定機器：micromass公司Platform LC及Agilent公司Agilent1100
管柱：Waters公司SunFire C18,2.5μm,φ4.6x50mm
溶劑：A液；含有0.1%三氟乙酸之水、B液；含有0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)、0.5分鐘(A液/B液=90/10)、5.5分鐘(A液/B液=20/80)、6.0分鐘(A液/B液=1/99)、6.3分鐘(A液/B液=1/99)
流速：1mL/min、檢測法：254nm
離子化法：電子衝撃離子化法Electron Spray Ionization：ESI)
條件2-1
測定機械：Agilent 2900及Agilent 6150
管柱：Waters Acquity CSH C18,1.7μm,φ2.1x50mm
溶劑：A液；0.1%含有甲酸之水、B液；0.1%含有甲酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=80/20)、1.2-1.4分鐘(A液/B液=1/99)
流速：0.8ml/min、檢測法：254nm
條件2-2
測定機器、管柱、溶劑與條件2-1相同。
梯度、流速：0.8mL/min、0min(A液/B液=95/5)、1.20min(A液/B液=50/50)、1.0mL/min、1.38min(A液/B液=3/97)
檢測法：254nm
對於以下參考例、實施例，光學異構物的分析藉由以下條件進行測定。
測定機器：GILSON公司HPLC系統
溶劑：正己烷/EtOH=70/30；v/v
管柱：CHIRALPAK AD-H,3.0μm，φ4.6×250mm
流速：1ml/min
對於以下參考例、實施例，旋光度以以下測定機器進行測定。
測定機器：JASCO P-2300 Polarimeter
對於以下參考例、實施例，化合物名使用ACD/Name(ACD/Labs 12.01,Advanced Chemistry Development Inc.)命名。
本實施例中，以下用語及試藥如下述所標示。
Brine(飽和食鹽水)、MeOH(甲醇)、MgSO4(無水硫酸鎂)、K2CO3(碳酸鉀)、Na2CO3(碳酸鈉)、Na2SO4(無水硫酸鈉)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaOH(氫氧化鈉)、KOH(氫氧化鉀)、HCl(鹽酸)、IPE(二異丙基醚)、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、Et2O(二乙基醚)、EtOH(乙醇)、NH4OH(25～28%氨水)、EtOAc(乙酸乙酯)、CHCl3(氯仿)、DMSO(二甲基亞碸)、MeCN(乙腈)、正己烷(n-己烷)、Et3N(三乙基胺)、iPr2NEt(二異丙基乙基胺)、Pd(PPh3)4[肆三苯基膦鈀(0)]、HATU[O-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯]、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)、BH3‧THF(硼烷-四氫呋喃複合物)、NaBO3‧4H2O(過硼酸鈉四水合物)、9-BBN(9-硼聯環[3.3.1]壬烷)、IBX(1-羥基-1,2-苯並碘氧雜戊環基-3(1H)-酮1-氧化物)、BBr3(三溴化硼)、MsCl(鹽化甲磺醯基)、TMSCH2N2(TMS重氮甲烷)、n-BuLi(n-丁基鋰)、EDC‧HCl[1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽]、HOBt‧H2O(1-羥基苯並三唑‧1水合物)、Cs2CO3(碳酸銫)、PdCl2(PPh3)2[雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物]、NaBH4(氫化硼鈉)。
‧參考例P-A1：(3-氯苯基)(側氧基)乙酸的合成
於乙基(3-氯苯基)(側氧基)乙酸酯(2.00g)的THF/MeOH溶液(1：1)(48ml)中，冰浴下加入2mol/LNaOH水溶液(24ml)，室溫下經一晚攪拌。將溶劑減壓下餾去後，冰浴下加入3mol/LHCl水溶液。過濾取出析出之固體，得到標題化合物(2.00g，無色固體)。
MS(ESI neg.)m/z：183([M-H]-)。
藉由與參考例P-A1之同樣方法，合成以下化合物。
‧參考例P-A2：(3-氯-4-氟苯基)(側氧基)乙酸 [由乙基(3-氯-4-氟苯基)(側氧基)乙酸酯進行合成]
‧參考例P-A3：(3-甲氧基苯基)(側氧基)乙酸的合成
將1-(3-甲氧基苯基)乙酮(8.00g)、二氧化硒(8.87g)的吡啶溶液(27ml)在外溫100℃下進行4小時攪拌。冷卻後，將反應液以矽藻石(註冊商標)過濾，以EtOAc稀釋後，進行1mol/L HCl水溶液、Brine的洗淨，以Na2SO4進行乾燥。將溶劑減壓下餾去後得到標題化合物(10.6g，灰色固體)。
MS(ESI neg.)m/z：179([M-H]-)。
藉由與參考例P-A3之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-A4：(4-氟-3-甲氧基苯基)(側氧基)乙酸 [由1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酮進行合成]
‧參考例P-A5：(3-氰基苯基)(側氧基)乙酸 [3-乙醯基苯甲腈進行合成]
‧參考例P-A6：(3-氟苯基)(側氧基)乙酸 [由1-(3-氟苯基)乙酮進行合成]
‧參考例P-A7：(2-溴-5-氯苯基)(側氧基)乙酸 [由1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮進行合成]
‧參考例P-B1：2-氯-5-肼基吡啶鹽酸鹽的合成
於乾冰-丙酮浴冷卻下(-20～-40℃)、6-氯吡啶-3-胺(5.00g)的鹽酸(77.8ml)溶液，將亞硝酸鈉(3.49g)的水溶液(溶解於水12.5ml)經10分鐘滴入(不要超過-20℃下)，同條件下進行1小時攪拌。將氯化錫(14.8g)的鹽酸(25ml)溶液經15分鐘滴入，在0℃附近進行2小時攪拌。濾取析出的固體(以水、正己烷洗淨)，在40℃進行真空乾燥後得到標題化合物(9.45g，茶色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：144([M+H]+)。
‧參考例P-C1：2-[2-(4-溴苯基)肼亞基](3-氯苯基)乙酸的合成
於(4-溴苯基)聯胺鹽酸鹽(3.58g)的水懸浮液(15ml)中，室溫下以濃鹽酸(0.4ml)、參考例P-A1所得之化合物(3.00g)的水懸浮液(10ml)的順序加入並經3天攪拌。濾取系統內之固體，得到標題化合物(5.14g、黃色固體)。
MS(ESI neg.)m/z：351,353([M-H]-)。
參考例P-C1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-C2：2-[2-(4-溴苯基)肼亞基](3-氰基苯基)乙酸(由參考例P-A5及(4-溴苯基)聯胺　鹽酸鹽進行合成)
‧參考例P-C3：2-(3-氯苯基)[2-(4-甲氧基苯基)肼亞基]乙酸(由參考例P-A1及(4-甲氧基苯基)聯胺　鹽酸鹽進行合成)
‧參考例P-C4：2-[2-(5-溴吡啶-2-基)肼亞基](3-氯苯基)乙酸(由參考例P-A1及5-溴-2-肼基吡啶進行合成)
‧‧參考例P-C5：2-(3-氯苯基)[2-(6-氯吡啶-3-基)肼亞基]乙酸(由參考例P-A1及參考例P-B1進行合成)
‧參考例P-C6：2-[2-(4-溴苯基)肼亞基](3-甲氧基苯基)乙酸(由參考例P-A3及(4-溴苯基)聯胺鹽酸鹽進行合成)
‧參考例P-C7：2-[2-(4-溴苯基)肼亞基](4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸(由參考例P-A4及(4-溴苯基)聯胺鹽酸鹽進行合成)
‧參考例P-C8：2-[2-(5-溴吡啶-2-基)肼亞基](4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸(由參考例P-A4及5-溴-2-肼基吡啶進行合成)
‧參考例P-C9：2-[2-(4-溴苯基)肼亞基](3-氯-4-氟苯基)乙酸(由參考例P-A2及(4-溴苯基)聯胺鹽酸鹽進行合成)
‧參考例P-C10：2-[2-(5-溴吡啶-2-基)肼亞基](3-氯-4-氟苯基)乙酸(由參考例P-A2及5-溴-2-肼基吡啶進行合成)
‧參考例P-C11：2-[2-(5-溴吡啶-2-基)肼亞基](3-甲氧基苯基)乙酸(由參考例P-A3及5-溴-2-肼基吡啶進行合成)
‧參考例P-D1：2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成
在氮氣環境下，於在參考例P-C1所得之化合物(5.14g)的甲苯懸浮液(100ml)中加入Et3N(2.1ml)，在室溫下攪拌至成為溶液。加入DPPA(3.1ml)，一邊徐徐加熱一邊進行攪拌，進行8小時迴流。冷卻後加入10% KOH水溶液(120ml)，暫時在室溫攪拌。將有機層除去後，冰浴下於水層加入濃鹽酸。濾取析出之固體後得到標題化合物(4.92g，無色固體)。
MS(ESI neg.)m/z：348,350([M-H]-)。
參考例P-D1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-D2：3-[1-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(由參考例P-C2進行合成)
‧參考例P-D3：5-(3-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C3進行合成)
‧參考例P-D4：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-(3-氯苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C4進行合成)
MS(ESI pos.)m/z：351,353([M+H]+)。
‧參考例P-D5：5-(3-氯苯基)-2-(6-氯毗旋-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C5進行合成)
‧參考例P-D6：2-(4-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C6進行合成)
‧參考例P-D7：2-(4-溴苯基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C7進行合成)
‧參考例P-D8：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C8進行合成)
‧參考例P-D9：2-(4-溴苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C9進行合成)
‧參考例P-D10：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C10進行合成)
‧參考例P-D11：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-C11進行合成)
‧參考例P-E1：2-[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
於在參考例P-D1所得之化合物(4.92g)的DMF懸浮液(90ml)中，加入K2CO3(3.87g)、2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(3.78g)，在外溫90℃下進行1小時半攪拌。冷卻後加入水(200ml)，濾取析出之固體，得到標題化合物(5.40g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：449,451([M+H]+)。
參考例P-E1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-E2：2-[1-(4-溴苯基)-3-(3-氰基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D2及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E3：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D3及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E4：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D4及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
MS(ESI pos.) m/z：450,452([M+H]+)。
‧參考例P-E5：2-[3-(3-氯苯基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D5及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E6：2-[1-(4-溴苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D6及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E7：2-[1-(4-溴苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D7及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E8：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D8及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E9：2-[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D9及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E10：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-D10及2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E11：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-第三丁基乙醯胺(由參考例P-D4及2-溴-N-第三丁基乙醯胺進行合成)
‧參考例P-E12：2-[1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-第三丁基乙醯胺(由參考例P-D11及2-溴-N-第三丁基乙醯胺進行合成)
‧參考例P-F1：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣環境下，將在參考例P-E1所得之化合物(500mg)、三丁基(乙烯)錫(0.25ml)、Pd(PPh3)4(128mg)、甲苯(10ml)的混合物在外溫100℃下進行5小時攪拌。冷卻後，將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣以管柱層析法(SNAP Cartridge KP-NH 28g、移動相：正己烷/CHCl3=75/25～0/100；v/v)進行純化。將粗純化物以EtOAc及n-己烷的混合溶劑(EtOAc/n-己烷=1/6；v/v)進行攪拌洗淨後得到標題化合物(222mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：397([M+H]+)。
參考例P-F1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-F2：2-[3-(3-氰基苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E2進行合成)
‧參考例P-F3：2-[3-(3-氯苯基)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E4進行合成)
‧參考例P-F4：2-[3-(3-氯苯基)-1-(6-乙烯基吡啶-3-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E5進行合成)
‧參考例P-F5：2-[1-(4-乙烯基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E6進行合成)
‧參考例P-F6：2-[1-(4-乙烯基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E7進行合成)
‧參考例P-F7：2-[1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E8進行合成)
‧參考例P-F8：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E9進行合成)
‧參考例P-F9：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-E10進行合成)
‧參考例P-F10：N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-E11進行合成)
‧參考例P-F11：N-第三丁基-2-[1-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-E12進行合成)
‧參考例P-G1：2-{3-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣環境下於在參考例P-F1所得之化合物(222mg)的THF溶液(6.0ml)，冰浴下滴入1.09mol/L BH3‧THF THF溶液(0.77ml)，經1小時攪拌後，加入水(9ml)、NaBO3‧4H2O(387mg)，室溫下進行一晚攪拌。將溶劑減壓下餾去，加入水，以CHCl3萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾後，將溶劑減壓下餾去。將殘渣以EtOAc及n-己烷的混合溶劑(EtOAc/n-己烷=1/4；v/v)進行攪拌洗淨後，得到標題化合物(170mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：415([M+H]+)。
參考例P-G1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-G2：2-{3-(3-氰基苯基)-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F2進行合成)
‧參考例P-G3：2-{3-(3-氯苯基)-1-[5-(2-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F3進行合成)
‧參考例P-G4：2-{1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F5進行合成)
‧參考例P-G5：2-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F6進行合成)
MS(ESI pos.)m/z：429([M+H]+)。
‧參考例P-G6：2-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-[5-(2-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F7進行合成)
‧參考例P-G7：2-{3-(3-氯-4-氟苯基)-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F8進行合成)
‧參考例P-H1：2-{3-(3-氯苯基)-1-[6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣環境下於在參考例P-F4所得之化合物(50mg)的THF溶液(1.5ml)，冰浴下加入0.5mol/L9-BBN THF溶液(0.25ml)，室溫下進行一晚攪拌。於此冰浴下加入0.5mol/L 9-BBN THF溶液(0.5ml)，在室溫進行六小時攪拌後，再冰浴下加入0.5mol/L 9-BBN THF溶液(0.5ml)，室溫下進行一晚攪拌。冰浴下加入2M NaOH水溶液(1.0ml)、過氧化氫水(1.0ml)，室溫下進行一晚攪拌。於此加入Na2SO380mg並進行30分鐘攪拌後，將溶劑減壓下餾去，加入水，以CHCl3萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾後，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣藉由管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=99/1～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(15.2mg，淡黃色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：416([M+H]+)。
參考例P-H1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-H2：2-{3-(3-氯-4-氟苯基)-1-[5-(2-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-F9進行合成)
‧參考例P-H3：N-第三丁基-2-{3-(3-氯苯基)-1-[5-(2-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙醯胺(由參考例P-F10進行合成)
‧參考例P-H4：N-第三丁基-2-{1-[5-(2-羥基乙基)吡啶-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙醯胺(由參考例P-F11進行合成)
‧參考例P-I1：2-(4-{3-(3-氯苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基甲磺酸酯的合成
於在參考例P-G1所得之化合物(170mg)的CHCl3懸浮液(5.0ml)中，冰浴下加入Et3N(0.09ml)、MsCl(0.04ml)，室溫下進行一晚攪拌。冰浴下加入反應液，並以水，CHCl3進行萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾後，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣藉由管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=99/1～94/6；v/v)進行純化後得到標題化合物(100mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：493([M+H]+)。
參考例P-I1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-I2：2-(4-{3-(3-氰基苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-G2進行合成)
MS(ESI pos.)m/z：506([M+Na]+)。
‧參考例P-I3：2-(6-{3-(3-氯苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-3-基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-G3進行合成)
‧參考例P-I4：2-(5-{3-(3-氯苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-H1進行合成)
‧參考例P-I5：2-(4-{3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基　甲磺酸酯(由參考例P-G4進行合成)
‧參考例P-I6：2-(4-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-G5進行合成)
‧參考例P-I7：2-(6-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-3-基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-G6進行合成)
MS(ESI pos.)m/z：508([M+H]+)。
‧參考例P-I8：2-(4-{3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-G7進行合成)
‧參考例P-I9：2-(6-{3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-3-基)乙基甲磺酸酯(由參考例P-H2進行合成)
‧參考例P-I10：2-(6-{4-[2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙基]-3-(3-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-3-基)乙基　甲磺酸酯(由參考例P-H3進行合成)
‧參考例P-I11：2-(6-{4-[2-(第三丁基胺基)-2-側氧基乙基]-3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}吡啶-3-基)乙基 甲磺酸酯(由參考例P-H4進行合成)
‧參考例P-J1：2-{3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-[4-(2-側氧基乙基)苯基]-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
於IBX(243mg)的DMSO溶液(5ml)加入在參考例P-G1所得之化合物(300mg)，在室溫進行4小時攪拌。以EtOAc稀釋後，加入飽和NaHCO3水，以EtOAc萃取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，過濾出乾燥劑，將溶劑減壓下餾去後得到標題化合物(360mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：413([M+H]+)。
‧參考例P-K1：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣環境下於在參考例P-E3所得之化合物(286mg)的CHCl3懸浮液(3ml)中，冰浴下徐徐加入1mol/L BBr3正己烷溶液(1.8ml)，在室溫進行一晚攪拌。鹽冰浴下徐徐加入飽和NaHCO3水溶液。加入IPE(含有10%EtOAc)，在室溫進行1小時攪拌。濾取析出之固體後得到標題化合物(254mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：409([M+Na]+)。
‧參考例P-L1：2-(4-硝基苯基)乙基甲磺酸酯的合成
氮氣環境下，於2-(4-硝基苯基)乙醇(25.0g)、Et3N(31.3ml)的CHCl3(含有戊烯625ml)懸浮液中，冰冷下經10分鐘徐徐滴入MsCl(13.9ml)後，室溫下進行2小時攪拌。於反應液加入飽和NaHCO3水溶液並分液，將水層以CHCl3進行萃取。將合併的有機層以MgSO4乾燥後，將乾燥劑過濾取出，將濾液經減壓下濃縮後得到標題化合物(41.8g，淡黃色固體)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；2.95(3 H,s),3.18(2 H,t,J=6.4 Hz),4.47(2 H,t,J=6.6 Hz),7.39-7.45(2 H,m),8.17-8.23(2 H,m)。
‧參考例P-L2：4-[2-(4-硝基苯基)乙基]嗎啉的合成
氮氣環境下將在參考例P-L1所得之化合物(41.8g)、嗎啉(24.8g)、碘化鉀(23.6g)、N,N-二異丙基乙基胺(36.8g)的MeCN(712ml)懸浮液在80℃進行3.5小時、在100℃進行6小時之加熱攪拌。將反應液冷卻後，加入EtOAc、水並分液，將水層以EtOAc萃取。將合併的有機層以Brine洗淨，以MgSO4乾燥後，過濾出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法(Chromatorex NH、移動相：EtOAc/正己烷=1/9～1/1(v/v))進行純化後得到標題化合物(30.9g，橘色油狀化合物)。
MS(ESI pos.)m/z：237([M+H]+)。
‧參考例P-L3：4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯胺的合成
將在參考例P-L2所得之化合物(30.0 g)、氯化錫(96.3 g)的鹽酸(100 ml)溶液進行1小時加熱迴流。冷卻後在室溫下進行1小時攪拌。加入CHCl3，以飽和NaHCO3水溶液中和並分液。以矽藻石(註冊商標)過濾後將濾液分液，將水層以CHCl3萃取。以矽藻石(註冊商標)過濾時所得之不溶物經分液後所得之水層、有機層混液在室溫下進行4小時攪拌。過濾取出不溶物，將濾液分液，將水層以CHCl3萃取。MgSO4乾燥後將乾燥劑過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣在IPE(100ml)中加熱攪拌並溶解，冷卻至室溫並攪拌。冰冷下進行1小時攪拌，過濾析出之固體(以IPE洗淨)，得到標題化合物(24.6g，橘色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：207([M+H]+)。
‧參考例P-L4：4-[2-(4-肼基苯基)乙基]嗎啉的合成
在乾冰-丙酮冷卻下(-20～40℃)於在參考例P-L3所得之化合物(15.0g)的鹽酸(150ml)溶液中經30分鐘滴入亞硝酸鈉(7.53g)水溶液(溶解至105ml)，同條件下進行1小時攪拌後，在室溫下進行約17小時攪拌。再次進行乾冰-丙酮冷卻(-20～40℃)，將氯化錫(55.1g)的鹽酸(105ml)溶液經15分鐘滴入。在0℃附近進行2小時攪拌。於反應液加入氯仿，以飽和NaHCO3水溶液中和後分液，將水層以氯仿萃取。將合併的有機層以MgSO4乾燥後，過濾取出乾燥劑之濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(Silicagel60、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1～95/5/0.5(v/v/v))進行純化後得到標題化合物(3.88g，橘色油狀化合物)。
MS(ESI pos.)m/z：222([M+H]+)。
‧參考例P-M1：2-(3-氟苯基)(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}肼亞基)乙酸的合成
於在參考例P-A6所得之化合物(150mg)、參考例P-L4所得之化合物(197mg)的EtOH(3.0ml)懸浮液中加入2mol/L HCl/IPA(0.669ml)後，室溫下進行16小時攪拌。將反應液在減壓下濃縮，得到標題化合物(453mg，茶色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：372([M+H]+)。
參考例P-M1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-M2：2-(3-氯苯基)(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}肼亞基)乙酸(由參考例P-A1與參考例P-L4進行合成)
‧參考例P-M3：2-(2-溴-5-氯苯基)(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}肼亞基)乙酸(由參考例P-A7與參考例P-L4進行合成)
‧參考例P-N1：5-(3-氟苯基)-2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成
將在參考例P-M1所得之化合物(453mg)、Et3N(0.261ml)、DPPA(0.211ml)的甲苯(8.9ml)溶液在100℃進行3小時加熱攪拌。冷卻後加入CHCl3、飽和NaHCO3水溶液並分液，水層以CHCl3萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v)進行純化後得到標題化合物(209mg，橘色固體)。
MS(ESI pos.) m/z：369([M+H]+)。
參考例P.N1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-N2：5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-M2進行合成)
P-N3：5-(2-溴-5-氯苯基)-2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(由參考例P-M3進行合成)
‧參考例P-O1：第三丁基[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸酯的合成
於參考例P-N2所得之化合物(564mg)的DMF懸浮液(10ml)，加入K2CO3(405mg)、溴乙酸第三丁基(0.258ml)，在室溫進行3小時攪拌。加入水(30ml)及乙酸乙酯(30ml)並分液，將有機層以飽和食鹽水(30ml)洗淨後以Na2SO4乾燥後，將乾燥劑過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：CHCl3/MeOH=100/0～96/4；v/v)進行純化後得到標題化合物(550mg，淡褐色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：499([M+H]+)。
‧參考例P-P1：[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸的合成
於在參考例P-O1所得之化合物(440mg)的氯仿(15ml)，加入三氟乙酸(5ml)，在室溫進行1天攪拌。於冰冷後以NaOH水溶液成為pH≒7，加入氯仿(20ml)及飽和食鹽水(20ml)並分液後，以氯仿(20ml)進行4次萃取。將有機層以Na2SO4乾燥後，將乾燥劑過濾分離並濃縮母液。於所得之殘渣中加入氯仿，將固體濾取、乾燥後得到標題化合物(321mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：443([M+H]+)。
‧參考例P-Q1a：3-(甲基磺醯基)苯醯氯化物的合成
氮氣流下，冰冷下於3-(甲基磺醯基)安息香酸(2.00g)的CHCl3(含有戊烯40ml)溶液，加入DMF(0.4ml)、乙二醯氯(1.90g)後，在室溫下進行2小時攪拌。將反應液在減壓下濃縮，得到黃色固體。將所得之粗體提供於下個反應。
‧參考例P-Q1b：第三丁基2-[3-(甲基磺醯基)苯醯]肼羧酸酯的合成
氮氣流下，冰冷下於第三丁基肼基甲酸酯(1.58g)、三乙基胺(2.09ml)的CHCl3含有戊烯40ml)溶液經5分鐘滴入參考例P-Q1a所得之化合物(9.99mmol相当)的CHCl3(10ml)溶液，室溫下進行1夜攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、乙酸乙酯(100ml)並在室溫下攪拌。過濾分出固體後得到無色固體(2.00g)。將濾液經分液後，將水層以乙酸乙酯進行萃取。濃縮合併的有機層，得到標題化合物(2.53g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：337([M+Na]+)。
‧參考例P-Q1c：3-(甲基磺醯基)苯甲醯肼的合成
於氮氣流下在參考例P-Q1b所得之化合物(1.95g+2.50g)的1,4-二噁烷(50ml)溶液中加入4mol/L鹽酸/1,4-二噁烷溶液(20ml)，於60℃進行4小時加熱攪拌。將反應液冷卻後，減壓下濃縮。於所得之粗體中加入乙酸乙酯(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)。加入硫酸銨至析出並分液，將水層以乙酸乙酯(100ml*6)萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到標題化合物(1.56g，淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：237([M+Na]+)。
‧參考例P-Q1d：乙基N-({2-[3-(甲基磺醯基)苯醯]肼基}羰基)甘胺酸酯的合成
於氮氣流下在參考例Q1c所得之化合物(1.52g)的THF(20ml)溶液中，經2分鐘滴入50℃加熱下乙基異氰酸乙酸酯(0.83ml)的THF(5ml)溶液後，同條件下進行1小時、在室溫下1小時的攪拌。將反應液以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge KP-NH 55g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2～90/10/1；v/v/v)進行純化後得到標題化合物(2.20g，黃色非晶體)。
MS(ESI pos.)m/z：366([M+Na]+)。
‧參考例P-Q1e：{3-[3-(甲基磺醯基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙酸的合成
將在參考例P-Q1d所得之化合物(1.52g)於3mol/L氫氧化鈉水溶液(16.3ml)中，於120℃下進行2小時加熱攪拌後，於100℃進行18.5小時加熱攪拌。將反應液的液性以濃鹽酸調製為PH<1，以乙酸乙酯萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(1.56g，淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：320([M+Na]+)。
‧參考例P-Q1：2-{3-[3-(甲基磺醯基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
於氮氣流下在參考例P-Q1e所得之化合物(1.52g)、HOBt‧H2O(1.17g)的DMF(20ml)溶液中，加入EDC.HCl(1.18g)，室溫下進行10分鐘攪拌後，加入異丙基胺(0.66ml)並進行1小時攪拌，於反應液中加入飽和NaHCO3水溶液(100ml)、CHCl3(50ml)並分液，水層以CHCl3(30ml)萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1～92/8/0.8；v/v/v)進行純化後得到標題化合物(580mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：361([M+Na]+)。
‧參考例P-Q2a：第三丁基2-(3-氯苯醯)聯胺羧酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1b之相同方法，由3-氯苯醯氯化物(2ml)、第三丁基肼基甲酸酯(2.49g)合成標題化合物(4.41g，無色粉體)。
MS(ESI neg.)m/z：269([M-H]-)。
‧參考例P-Q2b：3-氯苯甲醯肼鹽酸鹽的合成
藉由與參考例P-Q1c之相同方法，由參考例P-Q2a所得之化合物(4.41g)合成標題化合物(3.26g，無色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：171([M+H]+)。
‧參考例P-Q2b-f：3-氯苯甲醯肼的合成
於在參考例P-Q2b所得之化合物(2.73g)的水(20ml)懸浮液中，冰冷下加入飽和NaHCO3水溶液(40ml)。加入EtOAc(50ml)後暫時在室溫進行攪拌。一邊加熱一邊加入EtOAc至溶解。分液後將水層以EtOAc(50ml*6)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(2.18g，無色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：171([M+H]+)。
‧參考例P-Q2c：乙基N-{[2-(3-氯苯醯)肼基]羰基}甘胺酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1d之同樣方法，由參考例P-Q2b-f所得之化合物(500mg)合成標題化合物(430mg，無色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：322([M+Na]+)。
‧參考例P-Q2d：[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸的合成
藉由與參考例P-Q1e之同樣方法，由參考例P-Q2c所得之化合物(3.89g)合成標題化合物(2.85g，無色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：254([M+H]+)。
‧參考例P-Q2：2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
藉由與參考例P-Q1之同樣方法，由參考例P-Q2d所得之化合物(2.84g)合成標題化合物(2.23g，無色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：295([M+H]+)。
‧參考例P-Q3a：4-氟-3-甲氧基苯醯氯化物的合成
藉由與參考例P-Q1a之相同方法，由4-氟-3-甲氧基安息香酸(5.00g)合成標題化合物。將所得之粗體提供於下個反應。
‧參考例P-Q3b：第三丁基2-(4-氟-3-甲氧基苯醯)聯胺羧酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1b之相同方法，由參考例P-Q3a合成標題化合物(8.19g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：307([M+Na]+)。
‧參考例P-Q3c：4-氟-3-甲氧基苯甲醯肼的合成
藉由與參考例P-Q1c之相同方法，由參考例P-Q3b(8.19g)合成標題化合物(5.12g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：185([M+H]+)。
‧參考例P-Q3d：乙基N-{[2-(4-氟-3-甲氧基苯醯)肼基]羰基}甘胺酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1d之同樣方法，由參考例P-Q3c(5.12g)合成標題化合物(8.55g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：314([M+H]+)。
‧參考例P-Q3e：[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸的合成
藉由與參考例P-Q1e之同樣方法，由參考例P-Q3d(8.55g)合成標題化合物(7.25g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：290([M+Na]+)。
‧參考例P-Q3：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的
藉由與參考例P-Q1之同樣方法，由參考例P-Q3e(7.25g)合成標題化合物(5.82g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：309([M+H]+)。
‧參考例P-Q4d：乙基N-{[2-(3-甲氧基苯醯)肼基]羰基}甘胺酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1d之同樣方法，由3-甲氧基苯甲醯肼(10.0g)得到標題化合物(17.5g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：296([M+H]+)。
‧參考例P-Q4e：[3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸的合成
藉由與參考例P-Q1e之同樣方法，由參考例P-Q4d(17.4g)得到標題化合物(14.4g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：250([M+H]+)。
‧參考例P-Q4：N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺的合成
將參考例P-Q4e(1.00g)、第三丁基胺(4.2ml)、HATU(2.29g)、DIEA(1.4ml)、DMF(10ml)的混合物在室溫進行一晚攪拌。冰浴中加入水(20ml)、3M HCl水溶液(20ml)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、Brine洗淨，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：CHCl3/MeOH=98/2～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(743mg，無色固體)。
MS(ESI pos.) m/z：305([M+H]+)。
‧參考例P-Q5a：6-甲氧基吡啶-2-羰基氯化物的合成
藉由與參考例P-Q1a之相同方法，由6-甲氧基吡啶-2-羧酸(2.50g)得到標題化合物。將所得之粗體提供於下個反應。
‧參考例P-Q5b：第三丁基2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]聯胺羧酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1b之相同方法，由參考例P-Q5a得到標題化合物(4.62g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：290([M+Na]+)。
‧參考例P-Q5c：6-甲氧基吡啶-2-碳醯肼的合成
藉由與參考例P-Q1c之相同方法，由參考例P-Q5b(4.62g)得到標題化合物(2.81g，淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：168([M+H]+)。
‧參考例P-Q5d：乙基N-({2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]肼基}羰基)甘胺酸酯的合成
藉由與參考例P-Q1d之同樣方法，由參考例P-Q5c(2.81g)得到標題化合物(4.72g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：297([M+H]+)。
‧參考例P-Q5e：[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸的合成
藉由與參考例P-Q1e之同樣方法，由參考例P-Q5d(4.72g)得到標題化合物(4.83g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：251([M+H]+)。
‧參考例P-Q5：2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
藉由與參考例P-Q1之同樣方法，由參考例P-Q5e(2.00g)得到標題化合物(1.80g，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：292([M+H]+)。
‧參考例P-R1a：(4-溴-2-氟苯基)乙酸的合成
於4-溴-2-氟安息香酸(4.0g)的CHCl3(40ml)懸浮液，冰浴中加入乙二醯氯(3.2ml)與DMF(1滴)，在室溫下進行3小時攪拌。之後使其濃縮。於所得之殘渣中加入THF：MeCN混合液(1/1；v/v,40ml)，在0℃加入TMSCH2N2(2mol/L Et2O溶液，18.3ml)，室溫下進行2小時攪拌。濃縮後加入1,4-二噁烷：水混合液(1/1；v/v,60ml)，加入乙酸銀(916mg)後，於100℃進行2小時攪拌。濃縮後加入飽和NaHCO3水溶液，室溫下進行1小時攪拌。加入EtOAc並以矽藻石(註冊商標)過濾，將固體過濾分出，分離有機層。冰冷下於水層加入3mol/L HCl，使系統內呈酸性，以CHCl3(50ml*9)萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(2.46g，無色粉體)。
MS(ESI neg.)m/z：231,233([M-H]-)。
參考例P-R1a之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-R2a：(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸(4-溴-2-甲氧基安息香酸進行合成)
‧參考例P-R3a：(4-溴-3-氟苯基)乙酸的合成(4-溴-3-氟安息香酸進行合成)
‧參考例P-R4a：(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酸的合成(4-溴-3-甲氧基安息香酸進行合成)
‧參考例P-R1b：2-(4-溴-2-氟苯基)乙醇的合成
於在參考例P-R1a所得之化合物(2.460g)的THF(40ml)溶液中，冰冷下加入1.09mol/L BH3‧THF(14.5ml)，一邊徐徐恢復至室溫一邊進行5小時攪拌。冰冷下加入MeOH至系統內無發泡，將溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中加入水(40ml)、CHCl3(20ml)，在室溫下攪拌。以CHCl3萃取，以相分離器(Phase Separator)過濾後，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、正己烷/EtOAc=90/10～50/50；v/v)進行純化後得到標題化合物(1.93g，無色油狀物質)。
MS(EI pos.)m/z：218,220(M+)。
參考例P-R1b之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-R2b：2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙醇的合成(由參考例P-2a進行合成)
‧參考例P-R3b：2-(4-溴-3-氟苯基)乙醇的合成(由參考例P-R3a進行合成)
‧參考例P-R4b：2-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙醇的合成(由參考例P-R4a進行合成)
‧參考例P-R1c：2-(4-溴-2-氟苯基)乙基　甲磺酸酯的合成
冰冷下於在參考例P-R1b所得之化合物(500mg)的CHCl3(8ml)溶液中，以Et3N(0.48ml)、甲磺醯氯(0.21ml)的順序加入，室溫下進行1小時攪拌。加入水(10ml)後，以CHCl3萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(675mg，淡黃色油狀化合物)。
MS(EI,pos.)m/z：296,298(M+)。
參考例P-R1c之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-R2c：2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙基　甲磺酸酯的合成(由參考例P-R2b進行合成)
‧參考例P-R3c：2-(4-溴-3-氟苯基)乙基　甲磺酸酯的合成(由參考例P-R3b進行合成)
‧參考例P-R4c：2-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙基　甲磺酸酯的合成(由參考例P-R4b進行合成)
‧參考例P-R1-1：4-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]嗎啉的合成
將在參考例P-R1c所得之化合物(337mg)溶解於MeCN(6ml)，加入iPr2NEt(0.40ml)、嗎啉(0.20ml)，在100℃進行1夜攪拌。濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=99/1～95/5；v/v)進行純化後得到標題化合物(315mg，淡茶色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：288,290([M+H]+)。
由參考例P-R1-1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-R1-2：8-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷的合成(由參考例P-R1c所得之化合物與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧參考例P-R2-1：4-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙基]嗎啉的合成(由參考例P-R2c所得之化合物與嗎啉進行合成)
‧參考例P-R2-2：8-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙基]-3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷的合成(由參考例P-R2c所得之化合物、與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧參考例P-R3-1：4-[2-(4-溴-3-氟苯基)乙基]嗎啉的合成(由參考例P-R3c所得之化合物與嗎啉進行合成)
‧參考例P-R4-1：4-[2-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙基]嗎啉(由參考例P-R4c所得之化合物與嗎啉進行合成)
‧參考例P-R5-1：4-[1-(4-溴苯基)丙烷-2-基]嗎啉的合成
將1-(4-溴苯基)丙烷-2-酮(2.03g)溶解於CHCl3(40ml)，加入嗎啉(1.24ml)，在室溫下進行一夜攪拌，在60℃進行4小時攪拌。以NaBH(OAc)3(4.03g)、乙酸(1.1ml)的順序加入後，進行一夜攪拌。加入水使反應停止後，以CHCl3、飽和NaHCO3水溶液進行分液。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(移動相：CHCl3/EtOAc=80/20～60/40；(v/v))進行純化後得到標題化合物(1.67g，無色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：284,286([M+H]+)。
‧參考例P-R5-2：8-[1-(4-溴苯基)丙烷-2-基]-3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷的合成
藉由與參考例P-R5-1之同樣方法，由1-(4-溴苯基)丙烷-2-酮(130mg)、3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷(100mg)得到標題化合物(54mg，無色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：310,312([M+H]+)。
‧參考例P-R6a：2-(6-氯吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺的合成
將(6-氯吡啶-3-基)乙酸(5.0g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.98g)、EDC‧HCl(5.87g)、N-甲基嗎啉(9.6ml)的DMF(70ml)溶液在室溫下進行4天攪拌。冰冷下加入水(150ml)，以EtOAc進行萃取。將有機層以水、Brine的順序洗淨，Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：正己烷/EtOAc=75/25～0/100；v/v)進行純化後得到標題化合物(3.56g，淡黃色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：215([M+H]+)。
‧參考例P-R6b：1-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-2-酮的合成
氮氣流下，冰冷下於參考例P-R6a所得之化合物(1.0g)的THF(15ml)溶液滴入3mol/L甲基鎂溴化物/Et2O溶液(1.6ml)，室溫下進行1小時攪拌。冰冷下加入3mol/L鹽酸(2ml)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(30ml)。以EtOAc萃取，將有機層以Brine洗淨。Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：正己烷/EtOAc=80/20～0/100；v/v)進行純化後得到標題化合物(235mg，淡黃色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：170([M+H]+)。
‧參考例P-R6-1：4-[1-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基]嗎啉的合成
於在參考例P-R6b所得之化合物(235mg)及嗎啉(0.21ml)的甲醇/乙酸混合液(5ml、10/1；v/v)溶液中，加入硼烷-2-甲基吡啶複合物(252mg)，在外溫60℃進行5小時，在外溫70℃進行1夜攪拌。以CHCl3萃取，將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移動相：EtOAc/MeOH=100/0～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(166mg，淡黃色油狀物質)。
MS(ESI pos.)m/z：241([M+H]+)。
參考例P-R6-1之相同方法，合成以下的化合物。
‧參考例P-R6-2：8-[1-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基]-3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷(由參考例P-R6b所得之化合物及3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧參考例P-R7-1：8-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷的合成
冰冷下於2-(4-溴苯基)乙醇(1.5g)的CHCl3(10ml)溶液中，以Et3N(1.3ml)、甲磺醯基氯化物(0.64ml)的順序加入，在室溫下進行2小時攪拌。冰冷下加入水後，以CHCl3萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將濾液在減壓下濃縮。
將所得之殘渣(淡褐色油)、3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷(904mg)、2,2,6,6-四甲基哌啶(2.0ml)、MeCN(10ml)的混合物在外溫95℃下進行4天攪拌。冷卻後加入水，以CHCl3萃取。將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移動相：EtOAc/MeOH=99/1～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(1.47g，淡褐色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：296,298([M+H]+)。
‧參考例P-S1：{4-[2-(嗎啉-4-基)丙基]苯基}硼酸的合成
將在參考例P-R5-1所得之化合物(1.61g)溶解於THF(32.3ml)，在-78℃加入2.66mol/L n-BuLi/正己烷溶液(2.6ml)，進行30分鐘攪拌。其後加入三異丙基硼酸酯(1.6ml)，一邊徐徐恢復至室溫一邊進行3小時攪拌。加入2mol/L鹽酸(16ml)並進行一夜攪拌後，以飽和NaHCO3水溶液調整成鹼性。經濃縮後以CHCl3萃取。以矽膠管柱層析法(移動相：CHCl3/MeOH=100/0～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(1.09g，奶油色粉體)。
MS(ESI pos.)m/z：250([M+H]+)。
‧參考例P-T1：2-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-[5-(2-羥基乙基)嘧啶-2-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣環境下將5-溴-2-氯嘧啶(800mg)、CIS-三丁基[2-乙氧基乙烯基]錫(1.80g)、PdCl2(PPh3)2(30mg)、甲苯(10ml)的混合物在外溫100℃進行4小時攪拌。冷卻後將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣藉由管柱層析法(SNAP Cartridge KP-NH 28g、移動相：正己烷/EtOAc=100/0～85/15；v/v)進行純化後，得到2-氯-5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶(250mg，無色固體)。
於所得之2-氯-5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶(184mg)、參考例P-Q3所得之化合物(308mg)的DMSO溶液(4.0ml)加入Cs2CO3(975mg)，室溫下進行12小時攪拌後，在外溫85℃進行8小時攪拌。冷卻後於反應液加入CHCl3、水並分液，水層以CHCl3萃取。將合併的有機層以水、Brine洗淨並在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移動相：CHCl3/MeOH=100/0～90/10；v/v)進行純化後得到2-[1-{5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-2-基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(50mg)。
於所得之2-[1-{5-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-2-基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(50mg)的MeCN：H2O混合液(10/1；v/v)中加入4mol/L鹽酸/1,4-二噁烷溶液(10滴)，室溫下進行12小時攪拌。濃縮後於殘渣中加入CHCl3、飽和碳酸氫鈉水溶液並分液，水層以CHCl3萃取。將合併的有機層以水、Brine的順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑並將濾液在減壓下濃縮後得到醛體。於所得之醛體的MeOH溶液(5ml)中加入NaBH4，室溫下進行30分鐘攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液、CHCl3並分液，水層以CHCl3萃取。將合併的有機層以水、Brine的順序洗淨，Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=100/0～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(70mg，淡黃色固體)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3) δ(ppm)；1.18(6 H,m),2.90(2 H,s),3.88-3.93(2 H,m),3.98(3 H,d,J=0.8 Hz),4.03-4.15(1 H,m),4.33(2 H,s),6.51-6.63(1 H,m),7.14-7.23(1 H,m),7.36-7.47(1 H,m),7.51-7.63(1H,m),8.74(2H,s)。
‧參考例P-U1：[2-(4-{3-(3-氯苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基]甲醯胺酸第三丁基的合成
氮氣流下將在參考例P-Q2所得之化合物(73mg)、N-BOC-2-(4-溴-苯基)-乙基胺(78mg)、碘化銅(47mg)、磷酸三鉀(105mg)、trans-(1R,2R)-N,N’-雙甲基-1,2-環己烷二胺(0.039ml)的1,4-二噁烷(2ml)懸浮液於外溫100℃進行2天攪拌。冷卻後加入20%氨水，以CHCl3萃取，將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=100/0～90/10；v/v)進行純化後得到標題化合物(84mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：536([M+Na]+)。
‧實施例Aa-1：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
將在參考例P-I1所得之化合物(100mg)、嗎啉(0.03ml)、N,N-二異丙基乙基胺(0.35ml)、MeCN(3.00ml)的混合物在外溫80℃下進行一晚攪拌。冷卻後將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣藉由管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=98/2～85/15；v/v)、(SNAP Cartridge KP-NH 28g、移動相：正己烷/CHCl3=80/20～0/100；v/v)、分取薄層層析法(PTLC)(1.0mm矽膠60F254盤、移動相：EtOAc/MeOH=95/5；v/v)進行純化。將所得之粗純化物在EtOAc及n-己烷的混合溶劑(EtOAc/n-己烷=1/4；v/v)進行攪拌洗淨，得到標題化合物(70mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：484([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.20(6 H,d,J=6.4 Hz),2.48-2.67(6 H,m),2.80-2.88(2 H,m),3.76(4 H,br. s.),4.06-4.13(1 H,m)，4.36(2 H,s),6.37-6.45(1 H,m),7.31(2 H,d,J=8.3 Hz),7.46-7.50(1 H,m),7.51-7.55(1 H,m),7.74-7.77(1 H,m),7.85-7.88(1 H,m),7.94(2 H,d,J=8.7 Hz)。
‧實施例Aa-2：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
將在參考例P-J1所得之化合物(150mg)、2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽(2：1)(157mg)、乙酸(0.1ml)的CHCl3懸浮液(3ml)暫時在室溫進行攪拌後，加入三乙酸基硼氫化鈉(231mg)，進行3天攪拌。於反應液加入飽和NaHCO3水，以CHCl3萃取，將有機層以相分離器(Phase Separator)過濾後，將溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣以分取薄層層析法(PTLC)(1.0mm矽膠60F254盤、移動相：CHCl3/MeOH=90/10；v/v)、管柱層析法(SNAP Cartridge KP-NH 11g、移動相：EtOAc/MeOH=100/0～95/5；v/v)進行純化。將所得之粗純化物以EtOAc及n-己烷的混合溶劑(EtOAc/n-己烷=1/6；v/v)進行攪拌洗淨，得到標題化合物(13mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：496([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.19(6 H,d,J=6.9 Hz),2.59-2.72(4 H,m),3.36(4 H,br. s.),4.06-4.13(1 H,m),4.35(2 H,s),4.74(4 H,s),6.36-6.43(1H,m),7.23-7.29(2H,m),7.49(1H,d,J=7.8 Hz),7.51-7.54(1H,m),7.75(1H,d,J=9.2 Hz),7.85-7.88(1H,m),7.93(2H,d,J=8.3 Hz)。
‧實施例Aa-3：2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
將在參考例P-K1所得之化合物(70.0mg)、1-哌啶乙醇(0.03ml)、1.9mol/L偶氮二羧酸二異丙基　甲苯溶液(0.29ml)、三苯基膦(142mg)、THF(2.0ml)的混合物在氮氣環境下,於外溫40℃下進行3小時,在室溫進行一晚攪拌。再加入1-哌啶乙醇(0.06ml)、1.9mol/L偶氮二羧酸二異丙基甲苯溶液(0.29ml)、三苯基膦(142mg)，在外溫85℃下進行8小時攪拌。冷卻後將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣藉由管柱層析法(SNAP Cartridge KP-Sil 25g、移動相：CHCl3/MeOH=98/2～95/5；v/v)進行純化。將所得之粗純化物於EtOAc及IPE的混合溶劑(EtOAc/IPE=1/1；v/v)進行攪拌洗淨，得到標題化合物(53mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：498([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.20(6 H,d,J=6.4 Hz),1.43-1.50(2 H,m),1.60-1.68(4 H,m),2.46-2.61(4 H,m),2.77-2.86(2 H,m),4.06-4.19(3 H,m),4.35(2 H,s),6.44-6.49(1 H,m),6.97-7.01(2 H,m),7.46-7.54(2 H,m),7.74-7.77(1 H,m),7.85-7.91(3 H,m)。
實施例Aa-1之相同方法，合成以下的化合物。
‧實施例Aa-4：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與哌啶-4-醇進行合成)
‧實施例Aa-5：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與哌啶-3-醇進行合成)
‧實施例Aa-6：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與吡咯烷-3-醇進行合成)
‧實施例Aa-7：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-{2-[3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與吡咯烷-3-基甲醇進行合成)
‧實施例Aa-8：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Aa-9：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Aa-10：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Aa-11：2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與哌啶進行合成)
‧實施例Aa-12：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-{2-[(2-羥基乙基)胺基]乙基}苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與2-胺基乙醇進行合成)
‧實施例Aa-13：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I1與1,4-氧雜氮雜環庚烷進行合成)
‧實施例Ab-1：2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I3與哌啶進行合成)
‧實施例Ab-2：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I3與嗎啉進行合成)
‧實施例Ab-3：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I3與1,4-氧雜氮雜環庚烷進行合成)
‧實施例Ab-4：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I3與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Ab-5：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I3與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Ac-1：2-[3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{6-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I4與哌啶進行合成)
‧實施例Ac-2：2-[3-(3-氯苯基)-1-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-3-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I4與嗎啉進行合成)
‧實施例Ba-1：2-[3-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I5與哌啶進行合成)
‧實施例Ba-2：2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I5與嗎啉進行合成)
‧實施例Ca-1：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I6與哌啶進行合成)
‧實施例Ca-2：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I6與嗎啉進行合成)
‧實施例Ca-3：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I6與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Ca-4：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛-3-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I6與8-噁-3-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Ca-5：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I6與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Cb-1：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I7與哌啶進行合成)
‧實施例Cb-2：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I7與嗎啉進行合成)
‧實施例Cb-3：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I7與1,4-氧雜氮雜環庚烷進行合成)
‧實施例Cb-4：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I7與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Cb-5：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I7與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Da-1：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與哌啶進行合成)
‧實施例Da-2：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與嗎啉進行合成)
‧實施例Da-3：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚烷進行合成)
‧實施例Da-4：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與1,4-氧雜氮雜環庚烷進行合成)
‧實施例Da-5：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Da-6：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I8與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Db-1：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-2-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I9與哌啶進行合成)
‧實施例Db-2：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I9與嗎啉進行合成)
‧實施例Db-3：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I9與2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚烷進行合成)
‧實施例Db-4：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I9與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Db-5：2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(3-羥基-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I9與8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷-3-醇進行合成)
‧實施例Ea-1：2-[3-(3-氰基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I2與哌啶進行合成)
‧實施例Ea-2：2-[3-(3-氰基苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I2與嗎啉進行合成)
‧實施例Ea-3：2-[3-(3-氰基苯基)-1-{4-[2-(2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I2與2-噁-6-氮雜螺[3.3]庚烷進行合成)
‧實施例Ad-17：N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-I10與嗎啉進行合成)
‧實施例Ad-18：N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-I10與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Ba-3：2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-I5與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
‧實施例Bd-1：N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-I11與嗎啉進行合成)
‧實施例Bd-2：N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-I11與3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛烷進行合成)
實施例Aa-4至Aa-13,Ab-1至Ab-5、Ac-1至Ac-2、Ba-1至Ba-2、Ca-1至Ca-5、Cb-1至Cb-5、Da-1至Da-6、Db-1至Db-5、Ea-1至Ea-3、Ad-17、Ad-18、Ba-3、Bd-1、Bd-2的1H-NMR、MS之測定結果如表1-1～表1-8所示。
‧實施例Ad-1：N-第三丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑.4-基]乙醯胺的合成
將在參考例P-P1所得之化合物(36mg)、第三丁基胺(0.086ml)、HATU(0.046g)、DIEA(0.028ml)、DMF(1.00ml)的混合物在室溫進行一晚攪拌。加入飽和碳酸氫鈉(20ml)及乙酸乙酯(20ml)並分液後，將水層以乙酸乙酯(20ml×3次)進行萃取。合併有機層以相分離器(Phase Separator)過濾，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移動相：CHCl3/MeOH=100/0～96/4；v/v)進行純化，將所得之固體以正己烷洗淨、濾取後得到標題化合物(9mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：498([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.37(9H,s),2.50-2.69(6H,m),2.81-2.88(2H,m),3.73-3.79(4H,m),4.30(2H,s),6.30-6.33(1H,m),7.27-7.31(2H,m),7.45-7.53(2H,m),7.73-7.76(1H,m),7.81-7.83(1H,m),7.91-7.95(2H,m)。
實施例Ad-1之相同方法，合成以下的化合物。
‧實施例Ad-2：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-P1與1,1,1-三氟丙烷-2-胺進行合成)
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.37(3 H,d,J=6.9 Hz),2.49-2.57(4 H,m),2.62(2 H,d,J=8.3 Hz),2.82-2.86(2 H,m),3.75(4 H,t,J=4.6 Hz),4.43(2 H,s),4.66-4.74(1 H,m),7.04-7.09(1 H,m),7.28-7.32(2 H,m),7.46-7.51(1 H,m),7.51-7.55(1 H,m),7.66-7.69(1 H,m),7.80-7.83(1 H,m),7.89-7.93(2 H,m)。
‧實施例Ad-3：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-P1與2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇進行合成)
MS(ESI pos.)m/z：514([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.33(6 H,s),2.49-2.56(4 H,m),2.58-2.64(2 H,m),2.81-2.86(2 H,m),3.62(2 H,s),3.75(4 H,t,J=4.6 Hz),4.35(2 H,s),6.57-6.60(1 H,m),7.27-7.31(2 H,m),7.46-7.50(1 H,m),7.51-7.55(1 H,m),7.68-7.72(1 H,m),7.78-7.81(1 H,m),7.89-7.93(2 H,m)。
‧實施例Ad-4：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-環丁基乙醯胺(由參考例P-P1與環丁烷胺進行合成)
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.65-2.02(4 H,m),2.31-2.40(2 H,m),2.50-2.57(4 H,m),2.59-2.64(2 H,m),2.81-2.87(2 H,m),3.75(4 H,t,J=4.6 Hz),3.98-4.43(3 H,m),6.87(1 H,d,J=7.3 Hz),7.28-7.32(2 H,m),7.45-7.54(2 H,m),7.71-7.76(1 H,m),7.84-7.86(1 H,m),7.90-7.94(2H,m)。
‧實施例Ad-5：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯胺(由參考例P-P1與氧雜環丁烷-3-胺進行合成)
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；2.49-2.57(4 H,m),2.60-2.64(2 H,m),2.81-2.87(2 H,m),3.75(4 H,t,J=4.4 Hz),4.41(2 H,s),4.56(2 H,t,J=6.6 Hz),4.92(2 H,t,J=7.3 Hz),5.03-5.09(1 H,m),7.29-7.33(2H,m),7.47-7.50(1 H,m),7.51-7.56(2 H,m),7.69-7.72(1 H,m),7.82-7.85(1 H,m),7.89-7.93(2 H,m)。
‧實施例Ad-6：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(環丙基甲基)乙醯胺(由參考例P-P1與1-環丙基甲烷胺進行合成)
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；0.20-0.25(2 H,m),0.50-0.55(2 H,m),0.94-1.01(1 H,m),2.49-2.57(4 H,m),2.60-2.64(2 H,m),2.81-2.87(2 H,m),3.17(2 H,dd,J=7.1,5.7 Hz),3.75(4 H,t,J=4.4 Hz),4.40(2 H,s),6.67-6.75(1 H,m),7.28-7.32(2 H,m),7.45-7.55(2 H,m),7.73-7.77(1 H,m),7.84-7.88(1 H,m),7.90-7.95(2 H,m)。
‧實施例Ad-20：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(1-羥基丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-P1與DL-胺基丙醇進行合成)
1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)；0.97(3 H,d,J=6.6 Hz),2.40-2.46(4 H,m),2.51-2.55(2H,m),2.74-2.80(2 H,m),3.16-3.22(1 H,m),3.26-3.31(1 H,m),3.54-3.61(4 H,m),3.67-3.76(1 H,m),4.42(2 H,s),4.71(1 H,t,J=5.6 Hz),7.32-7.39(2 H,m),7.55-7.61(1 H,m),7.63-7.69(2 H,m),7.71-7.75(1 H,m),7.83-7.89(2 H,m),8.17(1 H,d,J=8.3 Hz)。
‧實施例Ad-7：2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
氮氣流下，將在參考例P-Q2所得之化合物(80mg)、參考例P-R1-1(82mg)、碘化銅(52mg)、磷酸三鉀(115mg)、trans-(1R,2R)-N,N’-雙甲基-1,2-環己烷二胺(0.04ml)的1,4-二噁烷(4ml)懸浮液在外溫80℃下進行2天攪拌。冷卻後加入20%氨水，以甲苯(含有10%EtOAc)萃取，以Na2SO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge KP-NH 28g、移動相：正己烷/CHCl3=80/20～0/100；v/v)進行純化，將所得之化合物以混合溶劑中(正己烷/EtOAc=6/1；v/v)洗淨後過濾取出固體，得到標題化合物(3mg，無色粉體)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.19(6 H,d,J=6.6 Hz),2.53(4 H,br. s.),2.58-2.63(2 H,m),2.82-2.88(2 H,m),3.74(4 H,t,J=4.3 Hz),4.06-4.12(1 H,m),4.34(2 H,s),6.27(1 H,d,J=5.8 Hz),7.21-7.32(1 H,m),7.48(1 H,d,J=7.4 Hz),7.51-7.54(1 H,m),7.74(1 H,d,J=7.4 Hz),7.76-7.80(2 H,m),7.84(1 H,t,J=1.9 Hz)。
MS(ESI pos.)m/z：502([M+H]+)。
實施例Ad-7之相同方法，合成以下的化合物。
‧實施例Ad-8：2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R1-2進行合成)
‧實施例Ad-9：2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R2-1進行合成)
‧實施例Ad-10：2-[3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R2-2進行合成)
‧實施例Ad-11：2-[3-(3-氯苯基)-1-{2-氟-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R3-1進行合成)
‧實施例Ad-12：2-[3-(3-氯苯基)-1-{2-甲氧基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R4-1進行合成)
‧實施例Ad-13：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-S1進行合成)
‧實施例Ad-14：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R5-2進行合成)
‧實施例Ad-15：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R6-1進行合成)
‧實施例Ad-16：2-[3-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q2與參考例P-R6-2進行合成)
‧實施例Ia-1：2-(3-[3-(甲基磺醯基)苯基]-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q1與4-[2-(4-溴苯基)乙基]嗎啉進行合成)
‧實施例Bd-3：N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-Q4與參考例P-R5-2進行合成)
‧實施例Bd-4：N-第三丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯胺(由參考例P-Q4與參考例P-R6-2進行合成)
‧實施例Cd-2：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q3與參考例P-R5-2進行合成)
‧實施例Cd-3：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q3與參考例P-R6-2進行合成)
‧實施例Cd-4：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q3與1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪進行合成)
‧實施例Ja-1：2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q5與4-[2-(4-溴苯基)乙基]嗎啉進行合成)
‧實施例Ja-2：2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-噁-8-氮雜聯環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(由參考例P-Q5與參考例P-R7-1進行合成)
實施例Ad-8至Ad-16、Ia-1、Bd-3、Bd-4、Cd-2至Cd-4、Ja-1、Ja-2的1H-NMR、MS之測定結果如表2-1～表2-3所示。
‧實施例Fa-1：2-[3-(3-氟苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
於在參考例P-N1所得之化合物(200mg)的DMF懸浮液(4.0ml)加入K2CO3(150mg)、2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(147mg)，在室溫下進行14小時半攪拌。於反應液加入CHCl3、水並分液，水層以CHCl3萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行2次純化(SNAP Cartridge HP-SiL 25g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v)、(SNAP Cartridge HP-SiL 50g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v)，將所得之部分濃縮物在正己烷/EtOAc=6/1(v/v；5ml)中，室溫下進行2小時攪拌後，藉由過濾取出析出物得到標題化合物(138mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：468([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.18(6 H,d,J=6.4 Hz),2.53(4 H,br. s.),2.59-2.64(2 H,m),2.81-2.86(2 H,m),3.75(4 H,t,J=4.8 Hz),4.09(1 H,dq,J=14.2,6.6 Hz),4.36(2 H,s),6.41(1H,d,J=6.4 Hz),7.22-7.27(1 H,m),7.30(2 H,d,J=8.7 Hz),7.52(1 H,td,J=8.0,5.5 Hz),7.60(1 H,dt,J=9.2,2.1 Hz),7.63-7.66(1 H,m),7.91-7.95(2 H,m)。
‧實施例Ga-1：2-(1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-3-苯基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
將實施例Aa-1所得之化合物(100mg)、10%Pd-C(0.020g)、三乙基胺(0.035ml)及MeOH(2ml)的混合物在氫氣環境下進行一晚攪拌。將不溶物以矽藻石(註冊商標)過濾並分離，將濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(89mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：450([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)；0.99(6 H,d,J=6.9 Hz),2.43(4 H,br. s.),2.51-2.56(2 H,m),2.70-2.81(2 H,m),3.52-3.65(4 H,m),3.70-3.85(1 H,m),4.35(2 H,s),7.35(2 H,d,J=8.7 Hz),7.48-7.61(3 H,m),7.64-7.72(2 H,m),7.82-7.95(2 H,m),8.08-8.22(1 H,m)。
‧實施例Ha-1：2-[3-(2-溴-5-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
於在參考例P-Q1所得之化合物(1.10g)、無水K2CO3(656mg)的DMF(22ml)懸浮液中加入2-溴-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(470mg)，室溫下進行16.5小時攪拌。於反應液加入水、CHCl3並分液後，水層以CHCl3萃取。將合併有機層以MgSO4乾燥後，過濾分出乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法(SNAP Cartridge HP-SiL 50g、移動相：CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1~95/5/0.5；v/v/v)進行2次純化，將所得之固體在混合溶劑(15ml、EtOAc/正己烷=1/6；v/v)中室溫下經攪拌後，將固體過濾取出後乾燥，得到標題化合物(749mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：562,564(〔M+H〕+)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.11(6 H,d,J=6.6Hz),2.53(4 H,br.s.),2.58-2.63(2 H,m),2.80-2.85(2 H,m),3.74(4 H,t,J=4.5Hz),3.95-4.03(1 H,m),4.20(2 H,s),5.93(1 H,d,J=7.4Hz),7.28(2 H,d,J=8.7Hz),7.40(1 H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.61(1 H,d,J=2.5Hz),7.62(1 H,d,J=8.7Hz),7.91(2 H,d,J=8.7Hz)。
‧實施例Aa-15：2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺鹽 酸鹽
於在實施例Aa-1所得之化合物(550mg)的EtOAc溶液中，加入4M HCl/EtOAc溶液，在室溫進行一晚攪拌。減壓下將溶劑餾去，以EtOAc進行2次共沸。將所得之殘渣以Et2O洗淨，過濾取出固體，得到標題化合物(575mg，無色固體)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)；1.00(6 H,d,J=6.5Hz),3.03-3.16(4 H,m),3.34-3.41(2 H,m),3.45-3.55(2 H,m),3.71-3.82(3 H,m),3.97-4.04(2 H,m),4.39(2 H,s),7.42(2 H,d,J=8.6Hz),7.57-7.62(1 H,m),7.64-7.70(2 H,m),7.72-7.75(1 H,m),7.96(2 H,d,J=8.2Hz),8.22-8.28(1 H,m),10.52-10.64(1 H,m)。
‧實施例Ad-19-1：(-)-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基 )乙醯胺及實施例Ad-19-2：(+)-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
使用實施例Ad-16所得之化合物(50mg)進行外消旋體的分割。
<分取條件>
溶劑：正己烷/EtOH=100/0~85/15；v/v
管柱：CHIRALPAK AD
流速：5ml/min
使用實施例Ad-16所得之化合物(5x10mg/EtOH 1ml)，以分液收集器(計時型)得到部分液體，得到標題化合物：Ad-19-1(保持時間較早的波峰，11mg，無色非晶體)、標題化合物：Ad-19-2(保持時間較晚的波峰，10mg，淡黃色油狀化合物)。
實施例Ad-19-1：〔α〕D 27=-2.26°(c=0.2、MeOH)
Retention Time：13.486min
MS(ESI pos.)m/z：525(〔M+H〕+)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)；0.92(3 H,d,J=6.2Hz),1.19(6H,d,J=6.6Hz),1.75-1.84(1 H,m),1.93(3 H,s),2.56-2.65(2 H,m),2.84-2.92(1 H,m),3.27-3.32(1 H,m),3.39-3.45(1 H,m),3.53-3.59(2 H,m),3.70-3.79(2 H,m),4.07-4.15(1 H,m),4.37(2 H,s),6.23-6.30(1 H,m),7.45-7.50(1 H,m),7.50-7.55(1 H,m),7.68-7.73(1 H,m),7.74-7.78(1 H,m),7.90(1 H,s),8.06(1 H,d,J=8.3Hz),8.43-8.46(1 H,m)。
實施例Ad-19-2：〔α〕D 28=+1.94°(c=0.2、MeOH)
Retention Time：16.008min
MS(ESI pos.)m/z：525(〔M+H〕+)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)；0.91(3 H,d,J=5.8Hz),1.19(6 H,d,J=6.6Hz),1.80(1 H,dd,J=11.1,6.2Hz),1.88-1.98(3 H,m),2.54-2.66(2 H,m),2.84-2.92(1 H,m),3.30(1 H,d,J=5.8Hz),3.42(1 H,br.s.),3.52-3.60(2 H,m),3.69-3.80(2 H,m),4.11(1 H,dd,J=13.6,6.6Hz),4.37(2 H,s),6.29(1 H,d,J=7.4Hz),7.44-7.49(1 H,m),7.50-7.55(1 H,m),7.70(1 H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.76(1 H,d,J=7.4Hz),7.90(1 H,s),8.06(1 H,d,J=8.7Hz),8.44(1 H,d,J=2.1Hz)。
‧實施例Ad-21：2-[3-(3-氯苯基)-1-[4-(2-胺基乙基)苯基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
【化178】
於在參考例P-U1所得之化合物(82mg)、1,4-二噁烷(2ml)的混合物中加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液(0.80ml)，在室溫進行16小時攪拌。將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣以逆相管柱層析法進行純化，將所得之粗體以EtOAc/正己烷(1/4)洗淨後得到標題化合物(37mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：414([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)；1.00(6 H,d,J=6.6 Hz),2.63-2.70(2 H,m),2.76-2.81(2 H,m),3.74-3.82(1 H,m),4.38(2 H,s),7.32(2 H,d,J=8.7 Hz),7.56-7.61(1 H,m),7.63-7.69(2 H,m),7.72-7.74(1 H,m),7.83-7.89(2 H,m),8.22(1 H,d,J=7.4 Hz)。
‧實施例Cd-1：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]嘧啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺的合成
【化179】
藉由與參考例P-I1之相同方法，使用在參考例P-T1所得之化合物(35mg)得到甲磺醯體。
藉由與實施例Aa-1之相同方法，由所得之甲磺醯體得到標題化合物(15mg，無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：500([M+H]+)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ(ppm)；1.20(6 H,d,J=6.6 Hz),2.51(4 H,br. s.),2.63(2 H,s),2.82(2 H,s),3.67-3.76(4 H,m),4.00(3 H,s),4.05-4.14(1 H,m),4.35(2 H,s),6.48-6.59(1 H,m),7.19-7.25(1 H,m),7.42-7.48(1 H,m),7.57-7.62(1 H,m),8.75(2 H,s)。
藉由與實施例Cd-1的相同方法，使用在參考例P-Q3所得之化合物，合成以下化合物。
‧實施例Ca-6：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(7-噁-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-7：2-[1-{4-[2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-8：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-9：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-10：2-[1-{4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-11：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-12：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(4-丙基哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-13：1-[2-(4-{3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基}苯基)乙基]哌啶-4-甲醯胺
‧實施例Ca-14：2-[1-(4-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-15：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(八氫異喹啉-2(1H)-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-16：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-17：2-[1-(4-{2-[4-(乙醯基胺基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-18：2-[1-{4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-19：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-(4-{2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-20：2-[1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-21：2-[1-{4-[2-(3,5-二甲基嗎啉-4-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-22：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-甲基嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-23：2-[1-{4-[2-(3-乙基嗎啉-4-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺
‧實施例Ca-24：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　甲酸鹽
‧實施例Ca-25：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-26：2-[1-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺三氟乙酸鹽
‧實施例Ca-27：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺　三氟乙酸鹽
將實施例Ca-6至Ca-27的LCMS(條件2-1或條件2-2)之Retention Time、MS的測定結果如表3-1～表3-3所示。
試驗例1 ‧V1b受體結合試驗
於293FT細胞(Invitrogen)將人類V1b受體做一時表現，回收細胞，在15mmol/L Tris-鹽酸緩衝液(pH7.4，含有2mmol/L氯化鎂、0.3mmol/L伸乙基二胺四乙酸、1mmol/L乙二醇醚二胺四乙酸)中進行均質化。將所得之均質物以50,000×g，在4℃進行20分鐘離心分離，將沈澱物於75mmol/L Tris-鹽酸緩衝液(pH7.4，含有12.5mmol/L氯化鎂、0.3mmol/L伸乙基二胺四乙酸、1mmol/L乙二醇醚二胺四乙酸、250mmol/L蔗糖)再懸浮後作為粗膜標品，保存於-80℃至結合試驗實施前。進行結合試驗時將該粗膜標品以50mmol/L Tris-鹽酸緩衝液(pH7.4，含有10mmol/L氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白)進行稀釋，混合各被檢化合物、及[3H]AVP(最終濃度0.4～1nmol/L)，在室溫進行60分鐘恆溫培養。被檢化合物以DMSO做階段式稀釋，混合時的被檢化合物之最終濃度為0.01nmol/L～1μmol/L。經恆溫培養後將混合溶液吸附過濾至含浸0.3%聚乙烯亞胺的GF/C濾器。將該GF/C濾器經乾燥，加入閃爍晶體(Scintillator)後，使用TopCount(PerkinElmer公司)，測定殘存於濾器上之放射活性。將在10μmol/L的未標識AVP存在下之放射活性作為0%，在未標識AVP非存在下的放射活性作為100%。依據各濃度的被檢化合物存在化下的放射活性作成用量反應曲線，算出被檢化合物之50%阻礙濃度(IC50值)。本發明的化合物之IC50值約1nM～約1000nM之範圍。代表性化合物之IC50值如表4所示。
試驗例2 ‧V1b受體拮抗作用測定
使用於CHO細胞(ATCC)使人類V1b受體安定表現的細胞，以Ham's F-12(含有10%FBS、0.5mg/ml Geneticin)進行培養。於試驗前日在96well聚D賴胺酸塗佈黑盤上，以每1well為20,000細胞數進行播種。於試驗當日除去培養液後，添加漏斗用液體(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1%牛血清白蛋白、1.25mmol/L Probenecid、0.02% Pluronic F-127、1.5μmol/L Fluo-4-AM、pH 7.4)，在CO2恆溫培養器內進行1時間恆溫培養。恆溫培養後除去上述漏斗用液體，加入含有各被檢化合物之試驗溶液(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1%牛血清白蛋白、1.25mmol/L Probenecid、pH 7.4)，在CO2恆溫培養器內進行30分鐘恆溫培養。被檢化合物以DMSO進行階段式稀釋，測定時的被檢化合物之最終濃度成為0.1nmol/L～1μmol/L。恆溫培養後於FDSS(「HAMAMATSU PHOTONICS K.K)進行螢光值測定與AVP之添加。添加AVP至測定時的最終濃度成為2.5nmol/L。該濃度表示藉由AVP之最大反應的70～80%之濃度。未添加被檢化合物及AVP的well之螢光值作為0%，未添加被檢化合物而僅添加AVP的well之螢光值作為100%。依據在各濃度之被檢化合物存在下的AVP添加後之螢光值作成用量反應曲線，算出50%阻礙濃度(IC50值)。該結果如表5所示。
產業上可利用性
藉由本發明可提供一種情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默病、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器疾病、藥物依賴症、癲癇、中風、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、發炎、免疫關連疾病、脫毛症等治療或預防劑。

Claims (13)

  1. 一種1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其特徵為該1,2,4-三唑酮衍生物為式(1A)； 〔式(1A)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或4~8員飽和雜環；R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、二氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基所成群的1~2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代)，或R4及 R5與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1~2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基、三氟甲基及胺基(該胺基可由選自C1-5烷基及C2-5烷醯基所成群的1~2個基所取代)所成群的1~2個基所取代’且該4~8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)、2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基或7-噁-2-氮雜螺〔3.5〕壬-2-基；A表示伸苯基或6員雜伸芳基(該伸苯基及6員雜伸芳基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1~2個基所取代)；X表示單鍵、-O-，或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基，或C2-5烷醯基；Ra表示氫原子，或C1-5烷基；n為0~3的整數〕所示者。
  2. 一種1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其特徵為該1,2,4-三唑酮衍生物為式(1A)； 〔式(1A)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或4~8員飽和雜環；R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、二氟甲氧基及C1-5烷基磺醯基所成群的1~2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代)，或R4及R5與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥 基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1~2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代，且該4~8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基；A表示伸苯基或6員的雜伸芳基(該伸苯基及6員雜伸芳基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1~2個基所取代)；X表示單鍵、-O-，或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基，或C2-5烷醯基；Ra表示氫原子，或C1-5烷基；n為1~3之整數〕所示者。
  3. 一種1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其特徵為該1,2,4-三唑酮衍生物為式(1a)； 〔式(1a)中，R1表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或4~8員的飽和雜環； R2表示氫原子，或C1-5烷基；R3表示芳基，或雜芳基(該芳基，或雜芳基可由選自C1-5烷氧基、C1-5烷基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基及二氟甲氧基所成群的1~2個基所取代)；R4及R5為相同或相異，各表示氫原子、C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自羥基、鹵素原子、氰基、C3-7環烷基及C1-5烷氧基所成群的1~3個基所取代)、C3-7環烷基，或環中含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代)，或R4及R5與鄰接的氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員的飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1~2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代，且該4~8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基；A表示伸苯基或6員雜伸芳基；X表示單鍵、-O-，或-NR6-；R6表示氫原子、C1-5烷基，或C2-5烷醯基； n為1~3之整數〕所示者。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中R1為C1-5烷基；R2為氫；R3為苯基或吡啶基(該苯基或吡啶基為可由選自C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、羥基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基所成群的1~2個基所取代)。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中A為伸苯基、吡啶二基，或嘧啶二基(該伸苯基、吡啶二基、及嘧啶二基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1~2個基所取代)。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中A為伸苯基，或吡啶二基(該伸苯基、及吡啶二基可由選自鹵素原子、C1-5烷氧基的1~2個基所取代)。
  7. 如申請專利範圍第6項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的其鹽，其中A為式(2)~(4)；
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4- 三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中X為單鍵；n為1；R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，環中除前述氮原子以外可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子之4~8員飽和或不飽和雜環(該4~8員飽和或不飽和雜環可由選自羥基、C1-5烷基(該C1-5烷基可由1~2個羥基所取代)、C1-5烷氧基、鹵素原子、氰基、C2-5烷醯基、側氧基、胺基羰基、單C1-5烷基胺基羰基、二C1-5烷基胺基羰基及三氟甲基所成群的1~2個基所取代，且該4~8員飽和或不飽和雜環為環中相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氮原子、氧原子或硫原子5員或6員的飽和雜環(該5員或6員飽和雜環可由選自羥基及C1-5烷基所成群的1~2個基所取代，且該5員或6員的飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其中R4及R5與鄰接之氮原子合併可形成，於環中除前述氮原子以外可含有1個以上之氧原子的6員飽和雜環(該6員飽和雜環可由 1~2個羥基所取代，且該6員飽和雜環為環中之相異2個碳原子之間可藉由C1-5伸烷基進行交聯)，或2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基。
  11. 一種1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽，其特徵為選自如申請專利範圍第1項之下述1,2,4-三唑酮衍生物或及其醫藥上被許可的鹽者；2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-(4-{2-〔3-(羥基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}苯基)-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(3-羥基-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(8-噁-3-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-3-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2-〔3-(3-氯苯基)-5-側氧基-1-{4-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-羥基-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{6-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-3-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)乙醯胺 2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-環丁基乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(環丙基甲基)乙醯胺2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-1-{4-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(3-羥基-8-氮雜聯環〔3.2.1」辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(3-羥基-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{4-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕苯基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-〔2-(2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-〔2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4- 三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-〔2-(3-羥基-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-1-{5-〔2-(哌啶-1-基)乙基〕吡啶-2-基}-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-〔2-(2-噁-6-氮雜螺〔3.3〕庚-6-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氰基苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氟苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙 烷-2-基)乙醯胺2-(1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-3-苯基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)丙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N- (丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺2-〔3-(2-溴-5-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-(3-〔3-(甲基磺醯基)苯基〕-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4- 基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(3-氯苯基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(+)-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(-)-2-〔3-(3-氯苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔32.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺N-第三丁基-2-〔3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕吡啶-2-基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕乙醯胺2-〔3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-〔2-(嗎啉-4-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4- 基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-〔3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-〔2-(3-噁-8-氮雜聯環〔3.2.1〕辛-8-基)乙基〕苯基}-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基〕-N-(丙烷-2-基)乙醯胺。
  12. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽作為有效成分者。
  13. 一種使用於製造治療劑之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之1,2,4-三唑酮衍生物或其醫藥上被許可的鹽之用途，其中該治療劑為治療情感障礙、焦慮症、精神分裂症、阿茲海默病、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器疾病、藥物依賴症、癲癇、中風、腦缺血、腦浮腫、頭部外傷、發炎、免疫關連疾病或脫毛症。
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