BR112013007389B1 - Derivado de 1,2,4-triazolona, substância e composição farmacêutica - Google Patents

Derivado de 1,2,4-triazolona, substância e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112013007389B1
BR112013007389B1 BR112013007389-6A BR112013007389A BR112013007389B1 BR 112013007389 B1 BR112013007389 B1 BR 112013007389B1 BR 112013007389 A BR112013007389 A BR 112013007389A BR 112013007389 B1 BR112013007389 B1 BR 112013007389B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxo
triazol
dihydro
acetamide
ethyl
Prior art date
Application number
BR112013007389-6A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013007389A2 (pt
Inventor
Takeshi Kuwada
Mitsukane Yoshinaga
Tomoko Ishizaka
Daisuke Wakasugi
Shin-ichi Shirokawa
Nobutaka Hattori
Youichi Shimazaki
Naoki Miyakoshi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of BR112013007389A2 publication Critical patent/BR112013007389A2/pt
Publication of BR112013007389B1 publication Critical patent/BR112013007389B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

DERIVADOS DE 1,2,4-TRIAZOLONA A presente invenção refere-se a um derivado de 1,2,4-triazolona representado pela Fórmula (1A) Fórmula 1 (1A) tendo uma atividade antagonistica sobre o receptor de arginina-vasopressina 1b ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal como um ingrediente ativo, em particular, um agente terapêutico ou preventivo exibindo farmacocinéticos favoráveis em um doença tal como distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, ou alopecia.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um composto tendo um esqueleto de 1,2,4-triazolona exibindo uma atividade antagonística sobre o receptor V1b de arginina-vasopressina (AVP) e uma composição farmacêutica compreendendo o composto como um ingrediente ativo, em particular, a um agente terapêutico ou preventivo para doenças tais como distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, e alopecia.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[0002] A arginina-vasopressina (AVP) é um peptídeo composto de nove aminoácidos, é biossintetizada principalmente no hipotálamo, e está altamente envolvida na regulação da osmolaridade de plasma, pressão sanguínea, e volume do fluido do sangue como um hormônio pituitário posterior.
[0003] Três subtipos de receptores de AVP, receptores V1a, V1b, e V2, foram clonados até agora. Eles são todos conhecidos ser receptores de sete transmembranas. O receptor V2 é acoplado a Gs para aumentar o nível de cAMP. O receptor V1a é acoplado a Gq/11 para facilitar a resposta PI e aumentar o nível de Ca intracelular. O receptor V1a é expresso em, por exemplo, cérebro, fígado, glândula adrenal, e músculo vascular liso e está envolvido na vasoconstrição. O receptor V1b é também acoplado a Gq/11, tipo o receptor V1a, para facilitar a resposta PI (ver as Literaturas de não Patente 1 e 2). O receptor V1b é observado mais comumente na glândula pituitária (expresso em 90% ou mais células de segregação de ACTH do lóbulo anterior) e é suposto participar na secreção de ACTH da pituitária anterior por AVP. O receptor V1b está presente em várias áreas do cérebro em níveis elevados: o sistema do córtex límbico incluindo o hipocampo, amídala e córtex entonasal, o córtex cerebral, o bulbo olfatório, e o núcleo da rafe, os quais são a origem do sistema nervoso serotonina, além da glândula pituitária (ver Literaturas de não Patente 3 e 4).
[0004] Em anos recentes, o envolvimento do receptor V1b no distúrbio de humor ou distúrbio de ansiedade foi sugerido, e a utilidade dos antagonistas de recetor V1b foi sendo estudada. Os camundongos KO de receptor V1b exibem comportamento agressivo reduzido (ver Literatura de não patente 5). Além disso, a injeção de um antagonista de receptor V1b na área septal prolongou o tempo gasto no braço aberto (efeito tipo ansiolítico) em um teste de labirinto mais elevado (ver Literatura de não patente 6). Em anos recentes, um antagonista específico do receptor V1b, um composto 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona que pode ser administrado perifericamente, foi descoberto (ver Literaturas de Patente 1 a 3). Além disso, o composto 1,3-di-hidro-2H- indol-2-ona foi relatado exibir efeitos tipo antidepressivos e ansiolíticos em uma variedade de modelos de animal (ver Literaturas de não Patente 7 e 8). O composto descrito na Literatura de Patente 1 exibe uma alta afinidade (1x10-9 mol/L a 4x10-9 mol/L) para e seletivamente age sobre o receptor V1b, e este composto antagoniza AVP, AVP + CRF, e restringe aumentos de ACTH induzidos por estresse.
[0005] Recentemente, os antagonistas do receptor V1b tendo estruturas diferentes daquelas do composto 1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona foram relatados, tais como os derivados de quinazolin-4-ona (ver Literaturas de Patente 4 e 10), derivados de β-lactam (ver Literaturas de Patente 5 e 7), derivados de azinona/diazinona (ver Literatura de Patente 6), derivados de benzimidazolona (Literatura de Patente 8), derivados de isoquinolina (ver Literaturas de Patente 9 e 10), derivados de piridopirimidin-4-ona (ver Literatura de Patente 11), derivados de pirrolo[1,2-a]pirazina (ver Literatura de Patente 12), derivados de pirazolo[1,2-a]pirazina (ver Literatura de Patente 13), derivados de tetra-hidroquinolina sulfoneamida (ver Literatura de não patente 9), e derivados de tiazol (ver Literatura de não patente 10). Entretanto, os compostos com um esqueleto de 1,2,4-triazolona descritos na presente invenção não foram reportados.
LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE
[0006] Literatura de Patente 1: WO2001/055130
[0007] Literatura de Patente 2: WO2005/021534
[0008] Literatura de Patente 3: WO2005/030755
[0009] Literatura de Patente 4: WO2006/095014
[00010] Literatura de Patente 5: WO2006/102308
[00011] Literatura de Patente 6: WO2006/133242
[00012] Literatura de Patente 7: WO2007/109098
[00013] Literatura de Patente 8: WO2008/025736
[00014] Literatura de Patente 9: WO2008/033757
[00015] Literatura de Patente 10: WO2008/033764
[00016] Literatura de Patente 11: WO2009/017236
[00017] Literatura de Patente 12: WO2009/130231
[00018] Literatura de Patente 13: WO2009/130232
LITERATURA DE NÃO PATENTE
[00019] Literatura de não patente 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994
[00020] Literatura de não patente 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995
[00021] Literatura de não patente 3: Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998
[00022] Literatura de não patente 4: Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001
[00023] Literatura de não patente 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002
[00024] Literatura de não patente 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996
[00025] Literatura de não patente 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002
[00026] Literatura de não patente 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002
[00027] Literatura de não patente 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009
[00028] Literatura de não patente 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[00029] É um objetivo da presente invenção descobrir um novo composto tendo uma atividade antagonística do receptor V1b e fornecer um agente terapêutico ou preventivo para doenças tais como distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, e alopecia. Mais especificamente, o objetivo é descobrir um novo composto tendo uma excelente atividade antagonística do receptor V1b e exibir migração de fármaco satisfatória a um órgão alvo e elevada segurança.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[00030] Os presentes inventores, como um resultado de estudos aplicados, descobriram um novo composto com um esqueleto de 1,2,4-triazolona tendo uma atividade antagonística do receptor V1b (posteriormente referido como "derivado de 1,2,4-triazolona"), e concluíram a presente invenção.
[00031] A presente invenção inclui as seguintes modalidades:
[00032] (I) Um derivado de 1,2,4-triazolona representado pela Fórmula (1A): Fórmula 1
Figure img0001
[na Fórmula (1A),
[00033] R1 representa uma C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado de 4 a 8 membros;
[00034] R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila;
[00035] R3 representa arila ou heteroarila (a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, C1-5 alquila, átomos de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, difluorometóxi, e C1-5 alquilsulfonila);
[00036] R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, e trifluorometila), ou
[00037] R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, oxo, aminocarbonila, mono-C1-5 alquilaminocarbonila, di-C1-5 alquilaminocarbonila, trifluorometila, e amino (o amino é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alquila e C2-5 alcanoíla), e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2- oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila ou 7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-ila;
[00038] A representa fenileno ou heteroarileno de 6 membros (o fenileno e heteroarileno de 6 membros são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi);
[00039] X representa uma ligação simples, -O-, ou -NR6-;
[00040] R6 representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, ou C2-5 alcanoíla;
[00041] Ra representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila; e
[00042] n é um número inteiro de 0 a 3],
[00043] ou um sal farmaceuticamente aceitável do derivado de 1,2,4-triazolona;
[00044] (II) Um derivado de 1,2,4-triazolona representado pela Fórmula (1A): Fórmula 2
Figure img0002
[na Fórmula (1A),
[00045] R1 representa uma C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado de 4 a 8 membros;
[00046] R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila;
[00047] R3 representa arila ou heteroarila (a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, C1-5 alquila, átomos de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, difluorometóxi, e C1-5 alquilsulfonila);
[00048] R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, e trifluorometila), ou
[00049] R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, oxo, aminocarbonila, mono-C1-5 alquilaminocarbonila, di-C1-5 alquilaminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila;
[00050] A representa fenileno ou heteroarileno de 6 membros (o fenileno e heteroarileno de 6 membros são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi);
[00051] X representa uma ligação simples, -O-, ou -NR6-;
[00052] R6 representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, ou C2-5 alcanoíla;
[00053] Ra representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila; e
[00054] n é um número inteiro de 1 a 3],
[00055] ou um sal farmaceuticamente aceitável do derivado de 1,2,4-triazolona;
[00056] (III) Um derivado de 1,2,4-triazolona representado pela Fórmula (1a): Fórmula 3
Figure img0003
[na Fórmula (1a),
[00057] R1 representa uma C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado de 4 a 8 membros;
[00058] R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila;
[00059] R3 representa arila ou heteroarila (a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, C1-5 alquila, átomos de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, e difluorometóxi);
[00060] R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, ciano, C3-7 cicloalquila, e C1-5 alcóxi), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, e trifluorometila), ou
[00061] R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, oxo, aminocarbonila, mono-C1-5 alquilaminocarbonila, di-C1-5 alquilaminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila;
[00062] A representa fenileno ou heteroarileno de 6 membros;
[00063] X representa uma ligação simples, -O-, ou -NR6-;
[00064] R6 representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, ou C2-5 alcanoíla; e
[00065] n é um número inteiro de 1 a 3],
[00066] ou um sal farmaceuticamente aceitável do derivado de 1,2,4-triazolona;
[00067] (IV) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades (I) a (III), em que
[00068] R1 é uma C1-5 alquila;
[00069] R2 é um átomo de hidrogênio; e
[00070] R3 é fenila ou piridila (a fenila ou piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, hidróxi, trifluorometila, difluorometóxi, e trifluorometóxi);
[00071] (V) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (IV), em que
[00072] A é fenileno, piridinadiila, ou pirimidinediila (o fenileno, piridinadiila, e pirimidinediila são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi);
[00073] (VI) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (IV), em que
[00074] A é fenileno ou piridinadiila (o fenileno e piridinadiila são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi);
[00075] (VII) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a modalidade (VI), em que
[00076] A representa qualquer uma das Fórmulas (2) a (4): Fórmula 4
Figure img0004
[00077] (VIII) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades (I) a (VII), em que
[00078] X é uma ligação simples;
[00079] n é um número inteiro de 1; e
[00080] R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, oxo, aminocarbonila, mono-C1-5 alquilaminocarbonila, di-C1-5 alquilaminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila;
[00081] (IX) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (VIII), em que
[00082] R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi e C1-5 alquila, e o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila;
[00083] (X) O derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (VIII), em que
[00084] R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de oxigênio, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois hidróxi, e o heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2- oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila;
[00085] (XI) Uma substância selecionada de, ou uma mistura de duas ou mais substâncias selecionada do grupo consistindo nos seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes de acordo com a modalidade (I): 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetila)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}- 5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2- il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-ciclobutilacetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(ciclopropilmetil)acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-3-fenil-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}- 5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin- 2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(2-bromo-5-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-(3-[3-(metilsulfonila)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, (+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, (-)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)propil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)propil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida,N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il) propil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il) propil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, e 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida;
[00086] (XII) Uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (XI) como um ingrediente ativo; e
[00087] (XIII) Um agente terapêutico ou preventivo compreendendo o derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das modalidades de (I) a (XI) como um ingrediente ativo para distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, ou alopecia.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[00088] O novo derivado de 1,2,4-triazolona da invenção exibe uma afinidade para o receptor V1b e possui uma atividade antagonística sobre um estímulo ao receptor por um ligante fisiológico.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[00089] Os termos empregados na especificação possuem os seguintes significados.
[00090] O termo "átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
[00091] O termo "C1-5 alquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e exemplos deste incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e terc-pentila.
[00092] O termo "C3-7 cicloalquila" refere-se a um grupo tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila.
[00093] O termo "C1-5 alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e exemplos deste incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, e terc- pentilóxi.
[00094] O termo "C1-5 alquilsulfonila" refere-se a um grupo sulfonila substituído por "C1-5 alquila" acima definido, e exemplos deste incluem metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n- butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, n- pentilsulfonila, isopentilsulfonila, neopentilsulfonila, e terc- pentilsulfonila.
[00095] O termo "C2-5 alcanoíla" refere-se a um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono, e exemplos deste incluem acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, e pivaloíla.
[00096] O termo "mono-C1-5 alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo carbonila substituído por amino tendo um grupo "C1-5 alquila" acima definido como um substituinte, e exemplos deste incluem metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, n-butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, s-butilaminocarbonila, t-butilaminocarbonila, n-pentilaminocarbonila, isopentilaminocarbonila, e neopentilaminocarbonila.
[00097] O termo "di-C1-5 alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo carbonila substituído por amino tendo dois grupos "C1-5 alquila" idênticos ou diferentes acima definidos como substituintes, e exemplos destes incluem dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, di(n- propil)aminocarbonila, di(isopropil) aminocarbonila,etilmetilaminocarbonila, metil(n-propil)aminocarbonila, emetil(isopropil)aminocarbonila.
[00098] O termo "arila" refere-se a um carbociclo aromático monocíclico ou bicíclico e exemplos deste incluem fenila, 1-naftila, e 2- naftila.
[00099] O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático mono ou bi-cíclico tendo de 2 a 9 átomos de carbono e tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre e exemplos deste incluem tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirimidinila, quinolila, indolila, e benzofuranila.
[000100] O termo "heterociclo saturado de 4 a 8 membros" refere-se a um anel saturado de 4 a 8 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre no anel, e exemplos deste incluem oxetan-3-ila, azetidin-1-ila, 1- pirrolidinila, piperidino, 2-piperidila, 3-piperidila, 1-piperazinila, morfolin- 4-ila, morfolin-3-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolin-3-ila, azepan-1-ila, 1,4- oxazepan-4-ila, e azocan-1-ila.
[000101] O termo "heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel" refere-se a, por exemplo, oxetan-3-ila, azetidin-1-ila, 1-pirrolidinila, piperidino, 2-piperidila, 3-piperidila, 1-piperazinila, morfolin-4-ila, morfolin-3-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolin-3-ila, azepan- 1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, azocan-1-ila, 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-ila, 1,4- diazepan-1-ila, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ila.
[000102] O termo "um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros formado junto com o átomo de nitrogênio adjacente e opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel" refere-se a um grupo tal como azetidin-1-ila, 1-pirrolidinila, piperidino, 1- piperazinila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, azepan-1-ila, 1, 4-oxazepan-4-ila, azocan-1-ila, 5,6-di-hidropiridin-1(2H)-ila, 1,4-diazepan-1-ila, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ila.
[000103] O termo "C1-5 alquileno" refere-se a um grupo divalente tendo um átomo de hidrogênio removido de "C1-5 alquila" acima definido, e exemplos deste incluem metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, e pentametileno.
[000104] O termo "heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros tendo um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel" refere-se a um anel que é "heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros formado junto com o átomo de nitrogênio adjacente e opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel" acima definido, e possui um C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel; e exemplos deste incluem 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila (tropinila), 8-oxa-3-azabici- clo[3,2,1]oct-3-ila, e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila. Exemplos do 8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila tendo um hidróxi substituinte incluem 3- hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila.
[000105] O termo "um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros formado junto com o átomo de nitrogênio adjacente e opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel)" refere-se a um grupo tal como 1-pirrolidinila, piperidino, 1-piperazinila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila (tropinila), 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, ou 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila.
[000106] O termo "um heterociclo saturado de 6 membros formado junto com o átomo de nitrogênio adjacente e opcionalmente contendo um ou mais átomos de oxigênio, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel)" refere-se a um grupo tal como piperidino, morfolin-4-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila (tropinila), 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, ou 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila.
[000107] O termo "fenileno" refere-se a um grupo tal como 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, ou 1,4-fenileno.
[000108] O termo "heteroarileno de 6 membros" refere-se a um grupo tal como 2,3-piridinadiila, 2,4-piridinadiila, 2,5-piridinadiila, 2,6- piridinadiila, 3,5-piridinadiila, ou 2,5-pirimidinediila.
[000109] Na presente invenção, R1 é preferivelmente C1-5 alquila e mais preferivelmente isopropila ou terc-butila.
[000110] Na presente invenção, R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[000111] Na presente invenção, R3 é preferivelmente fenila ou piridila (a fenila ou piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, hidróxi, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e C1-5 alquilsulfonila).
[000112] Mais preferivelmente, R3 é fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, hidróxi, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e C1-5 alquilsulfonila) ou piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, hidróxi, trifluorometila, difluorometóxi, e trifluorometóxi).
[000113] Mais preferivelmente, R3 é fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de C1-5 alcóxi, átomos de cloro, átomos de flúor, ciano, e C1-5 alquilsulfonila) ou piridila (a piridila é opcionalmente substituída por C1-5 alcóxi).
[000114] Mais preferivelmente, R3 é um grupo representado pela Fórmula (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), ou (13). Mais preferivelmente, R3 é um grupo representado pela Fórmula (5), (6), (7), (8), ou (9).Fórmula 5
Figure img0005
[000115] Na presente invenção, A é preferivelmente fenileno, piridinadiila, ou pirimidinediila (o fenileno, piridinadiila, e pirimidinediila são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi).
[000116] Mais preferivelmente, A é um grupo representado pela Fórmula (2), (2-F1), (2-F2), (2-Me1), (2-Me2), (3), ou (4). Mais preferivelmente, A é um grupo representado pela Fórmula (2) ou (3). Fórmula 6
Figure img0006
[000117] Na presente invenção, X é preferivelmente uma ligação simples.
[000118] Na presente invenção, Ra é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[000119] Na presente invenção, n é preferivelmente 1.
[000120] Na presente invenção, R4 e R5 preferivelmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, e trifluorometila, ou o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila. Mais preferivelmente, R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi e C1-5 alquila, ou o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila. Mais preferivelmente, R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de oxigênio, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado de 6 membros é opcionalmente substituído por um ou dois hidróxi, ou o heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2- oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila. Exemplos mais preferidos do anel formado por R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio adjacente incluem 1-pirrolidinila, piperidino (aqui, 1-pirrolidinila e piperidino são opcionalmente substituídos por um ou dois hidróxi), morfolin-4-ila (aqui, o grupo morfolinila é opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-5 alquila, e a morfolin-4-ila pode ser, por exemplo, 3- metilmorfolin-4-ila), 1,4-oxazepan-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila (tropinila), 3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, 3-oxa-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila, e 7-oxa-2-azaespiro[3,5] non-2-ila.
[000121] Os derivados de 1,2,4-Triazolona representados pelas Fórmulas (1A) e (1a) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes exibem segurança elevada. A segurança foi confirmada por vários testes de segurança tais como um teste de inibição de atividade de citocromo P450 (CYP), um teste de inibição dependente do metabolismo de CYP, um teste de ligação covalente, um teste de captura, um teste hERG, um teste de citotoxicidade, um teste de fototoxicidade, um teste de segurança de dose única e um teste de segurança de dose repetida.
[000122] Exemplos do "sal farmaceuticamente aceitável" incluem sais com ácidos inorgânicos, tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e ácido nítrico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido oxálico, ácido lático, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido etanossulfônico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido galactárico, e ácido naftaleno-2- sulfônico; sais com um ou mais íons de metal tais como íons de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, e alumínio; e sais com aminas tais como amônia, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4- fenilcicloexilamina, 2-aminoetanol, e benzatina.
[000123] O composto da presente invenção pode estar também presente na forma de um solvato. Do aspecto de aplicabilidade como medicamento, o composto pode estar presente na forma de um hidrato.
[000124] O composto da presente invenção inclui seus enantiômeros, diaestereômeros, compostos de equilíbrio, misturas destes em qualquer proporção e misturas racêmicas.
[000125] O composto da presente invenção pode ser formulado em uma preparação farmacêutica junto com um ou mais farmaceuticamente aceitáveis veículos, excipientes, ou diluentes. Exemplos do veículo, excipiente, e diluente incluem água, lactose, dextrose, frutose, sacarose, sorbitol, manitol, polietileno glicol, propileno glicol, amido, goma, gelatina, alginato, silicato de cálcio, fosfato de cálcio, celulose, xarope aquoso, metilcelulose, polivinilpirrolidona, para-hidroxibenzossorbato de alquila, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, glicerina, e vários óleos tais como óleo de sésamo, azeite e óleo de soja.
[000126] O acima mencionado veículo, excipiente, ou diluente é opcionalmente misturado com os comumente empregados aditivos, tal como um agente encorpante, um aglutinante, um desintegrante, um ajustador de pH, ou um solubilizante, e pode ser preparado na forma de agentes orais ou parenterais, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pó, líquido, emulsão, suspensão, unguento, injeção ou emplastros, por tecnologia de preparação comum. O composto da presente invenção pode ser oralmente ou parenteralmente administrado a pacientes adultos em uma dosagem de 0,001 a 500 mg uma vez ou várias vezes ao dia. A dosagem pode ser apropriadamente ajustada dependendo de, por exemplo, o tipo da doença a ser tratada e a idade, peso e sintomas do paciente.
[000127] No composto da presente invenção, um ou mais dos átomos de hidrogênio, flúor, carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre podem ser substituídos com radioisótopos ou isótopos estáveis destes. Estes compostos rotulados são úteis, por exemplo, para estudo metabólico ou farmacocinético ou como ligantes de receptores na análise biológica.
[000128] O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método mostrado abaixo.
[000129] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 1:Fórmula 7
Figure img0007
(em que, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, A, X, e n são os mesmos como acima; e L representa um grupo de saída tal como um grupo p- toluenossulfonilóxi, um grupo metanossulfonilóxi, ou um átomo de halogênio).
[000130] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser preparado pela conversão do grupo hidróxi de um composto representado pela Fórmula (14) em um grupo de saída comum (Etapa 1-1) e a reação do grupo de saída com uma amina correspondente (17) (Etapa 1-2). A reação na Etapa 1-1 (conversão a um grupo de saída) é realizada, por exemplo, por clorinação, brominação, iodinação, metanossulfonilação, ou p-toluenossulfonilação.
[000131] Exemplos da clorinação incluem um método de empregar tetracloreto de carbono e trifenilfosfina, um método de empregar cloreto de tionila ou oxicloreto de fósforo, e um método de introduzir um grupo de saída empregando cloreto de p-toluenossulfonila ou similar(es) e substituir o grupo de saída por cloreto de lítio ou qualquer outro reagente. Estas reações podem ser realizadas empregando-se um solvente tal como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura destes em -50 a 100°C.
[000132] Exemplos da brominação incluem um método de empregar tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina. Esta reação pode ser realizada em um solvente tal como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura destes a -50 a 50°C.
[000133] Exemplos da iodinação incluem um método de empregar iodo, trifenilfosfina, e imidazol. Esta reação pode ser realizada empregando-se um solvene tal como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura destes em uma temperatura de -50 a 100°C.
[000134] A metanossulfonilação e a p-toluenossulfonilação podem ser realizadas empregando-se, por exemplo, cloreto de metanossulfonila e cloreto de p-toluenossulfonila, respectivamente. Estas reações podem ser realizadas na presença de uma base apropriada. Exemplos da base incluem aminas orgânicas tais como trietilamina e diisopropiletilamina; e bases inorgânicas tal como carbonato de potássio. As reações podem ser realizadas em um solvente de reação tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou uma mistura destes em uma temperatura de -50 a 50°C.
[000135] A reação na Etapa 1-2 procede na ausência de solvente, ou em um solvente tal como tetra-hidrofurano, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, etanol, álcool isopropílico, ou uma mistura destes em uma temperatura de temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente. A reação mais facilmente procede na presença de iodeto de sódio ou iodeto de potássio, além disso uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, ou uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
[000136] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser preparado através da oxidação comum para converter o grupo hidróxi de um composto representado pela Fórmula (14) em um grupo carbonila (Etapa 1-3) e aminação redutiva com uma amina correspondente (17) (Etapa 1-4).
[000137] A reação de oxidação na Etapa 1-3 pode ser realizada empregando-se ácido crômico tal como clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio em um solvente de reação tal como diclorometano ou clorofórmio em uma temperatura de reação de 0°C a próximo do ponto de ebulição do solvente de reação.
[000138] Além disso, a reação de oxidação pode ser realizada empregando-se, por exemplo, um reagente de Dess-Martin (1,1,1- triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) em um solvente de reação tal como diclorometano ou clorofórmio em uma temperatura de reação de 0 a 40°C.
[000139] Em outro exemplo, a reação de oxidação pode ser realizada empregando-se, por exemplo, IBX (1-óxido de 1-hidróxi-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona) em um solvene de reação, tal como sulfóxido de dimetila, diluindo-se também com um solvente não participante da reação, tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, ou clorofórmio, em uma temperatura de reação de 0 a 40°C.
[000140] Além dos métodos acima descritos, a reação de oxidação pode ser realizada por qualquer método que pode oxidar álcool em carbonila, tal como uma reaçõa de sulfóxido de dimetila com um agente de ativação (por exemplo, cloreto de oxalila, N- clorossucinimida, ou dicicloexil carbodiimida) ou oxidação empregando-se perrutenato de tetra-n-propilamônio (VII) e óxido de N- metilmorfolina. A visão geral compreensiva da reação de oxidação pode ser encontrada em Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.
[000141] A aminação redutiva na Etapa 1-4 é obtida através da reação entre carbonila (16) e a correspondente amina (17) para gerar um derivado de imina e redução com um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de sódio. A reação procede em um solvente inerte tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, ou uma mistura destes em uma temperatura de -70°C à temperatura ambiente. A reação pode ser também realizada empregando-se, por exemplo, um gás de hidrogênio com um catalisador tal como paládio sobre carbono ou outro reagente de boro tal como boroidreto, boroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio.
[000142] Entre os compostos representados pela Fórmula (14), o composto representado pela Fórmula (25) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 2: Fórmula 8
Figure img0008
(em que, R1, R2, R3, e A são os mesmos como acima; e Hal representa um átomo de halogênio).
[000143] O composto representado pela Fórmula (20) pode ser preparado por uma reação de ácido cetocarboxílico (18) com um derivado de hidrazina (19) sob uma condição acídica (Etapa 2-1). A reação na Etapa 2-1 procede em um solvente tal como água, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, ou sulfóxido de dimetila ou mistura destes, na presença de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido canforsulfônico.
[000144] O composto representado pela Fórmula (21) pode ser preparado por uma reação de recombinação de Curtius do composto representado pela Fórmula (20) (Etapa 2-2). A reação de recombinação de Curtius nesta etapa procede pelo emprego de azida difenilfosfonila (DPPA) em um solvente tal como tolueno, tetra- hidrofurano, acetonitrila, ou uma mistura destes, na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A visão geral compreensiva da reação de recombinação de Curtius é encontrada em Chem. Rev., 1988, 88, 297-368 e Tetrahedron, 1974, 30, 2151-2157.
[000145] O composto representado pela Fórmula (23) pode ser preparado reagindo-se o composto representado pela Fórmula (21) com um haleto de alquila separadamente preparado (22) em um solvente tal como tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila, ou uma mistura destes, na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como diisopropiletilamina, em uma temperatura de temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente (Etapa 2-3).
[000146] O composto representado pela Fórmula (24) pode ser preparado introduzindo-se etileno no composto representado pela Fórmula (23) por uma reação de acoplamento cruzado Migita-Kosugi- Stille ou uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura (Etapa 2-4). A visão geral compreensiva da reação de acoplamento cruzado Migita-Kosugi-Stille é encontrada em Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. A visão geral compreensiva da reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura é encontrada em Chem. Rev., 1995, 95,2457-2483.
[000147] O composto representado pela Fórmula (25) pode ser preparado através da hidroboração comum do composto representado pela Fórmula (24) e a subsequente reação de oxidação (Etapa 2-5). A reação na Etapa 2-5 procede pela hidroboração da porção de alqueno do composto representado pela Fórmula (24) com, por exemplo, um complexo de borano-tetra-hidrofurano, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, disiamilborano, ou texilborano em um solvente tal como tetra- hidrofurano, tolueno, acetonitrila, ou uma mistura destes em uma temperatura de próximo de -10°C a próximo da temperatura ambiente; e o subsequente emprego de, por exemplo, peróxido de hidrogênio na presença de uma base tal como perborato de sódio (monoidrato ou tetraidrato) ou hidróxido de sódio.
[000148] A visão geral compreensiva da hidroboração é encontrada em J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 e J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445.
[000149] Entre os compostos representados pela Fórmula (1), o composto representado pela Fórmula (32) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 3:Fórmula 9
Figure img0009
(em que, R1, R2, R3, R4, R5, A, Hal, e n são os mesmos como acima; L1 e L2 cada qual representa o mesmo grupo de saída como aquele acima definido; e Pr representa um grupo de proteção comum descrito em Protective Groups em Organic Chemistry escrito por J. F. W. McOmie ou Protective Groups em Organic Synthesis escrito por T. W. Greene e P. G. M. Wuts e é empregado para proteção e desproteção).
[000150] O composto representado pela Fórmula (29) pode ser preparado através da formação de imina com um derivado de hidrazina com função de oxigênio (26) como no Esquema 2 (Etapa 31), uma reação de recombinação de Curtius (Etapa 3-2), e alquilação (Etapa 3-3). O composto representado pela Fórmula (30) pode ser preparado desprotegendo-se o grupo de proteção do composto representado pela Fórmula (29) sob condições apropriadas.
[000151] O composto representado pela Fórmula (32) pode ser preparado reagindo-se o composto representado pela Fórmula (30) com um composto representado pela Fórmula (31) sob condições de reação Mitsunobu (Etapa 3-5). A visão geral compreensiva da reação Mitsunobu é encontrada em Synthesis, 1981, 1-28; Chem. Asian J., 2007, 2, 1340-1355; e Chem. Pharm. Bull., 2003, 51(4), 474-476.
[000152] O composto representado pela Fórmula (34) pode ser preparado reagindo-se o composto representado pela Fórmula (30) com um composto representado pela Fórmula (33) sob condições básicas (Etapa 3-6). A reação na Etapa 3-6 procede em um solvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetil sufóxido, tetra-hidrofurano, acetonitrila, etanol, álcool isopropílico, ou uma mistura destes, na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, ou uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, em uma temperatura de próximo a 0°C a próximo do ponto de ebulição do solvente.
[000153] O composto representado pela Fórmula (32) pode ser preparado por uma reação entre o composto representado pela Fórmula (34) e um composto de amina representado pela Fórmula (17) (Etapa 3-7). A reação na Etapa 3-7 procede sob as mesmas condições como aquelas na Etapa 1-2.
[000154] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 4:Fórmula 10
Figure img0010
(em que, R1, R2, R3, R4, R5, A, n, X, Ra e Hal são os mesmos como acima; e RL representa um grupo de proteção comum para o ácido carboxílico, tal como C1-5 alcóxi ou benzilóxi).
[000155] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser preparado através da formação de imina empregando-se um derivado de hidrazina (35) (Etapa 4-1), uma reação de recombinação de Curtius (Etapa 4-2), e alquilação (Etapa 4-3) como no Esquema 2. O composto representado pela Fórmula (1) pode também ser preparado através da alquilação de um composto representado pela Fórmula (37) (Etapa 44), desproteção (Etapa 4-5), e em seguida amidação (Etapa 4-6). A reação na Etapa 4-4 procede sob as mesmas condições como aquelas na Etapa 2-3. A desproteção na Etapa 4-5 pode ser realizada sob as condições descritas em Protective Groups em Organic Chemistry escrito por J. F. W. McOmie ou Protective Groups in Organic Synthesis escrito por T. W. Greene e P. G. M. Wuts. Exemplos da reação de amidação empregável nas Etapas 4-6 incluem um método de empregar um agente de desidratação-condensação. Exemplos do agente de desidratação-condensação incluem cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, dicicloexil carbodiimida, azida de difenilfosfonila, e carbonildiimidazol. Além disso, um reagente de ativação tal como 1-hidroxibenzotriazol ou hidroxissucinimida pode ser opcionalmente empregado. Exemplos do solvente de reação incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila, e misturas destes. A reação nesta etapa pode ser realizada empregando-se uma base, exemplos dos quais incluem aminas orgânicas, tal como trietilamina e diisopropiletilamina; sais de ácido orgânico, tal como 2-etilhexoato de sódio e 2-etilhexoato de potássio; e bases inorgânicas, tal como carbonato de potássio. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -50°C a próximo do ponto de ebulição do solvente de reação.
[000156] O composto representado pela Fórmula (18) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 5:Fórmula 11
Figure img0011
(em que, R3 é o mesmo como acima; e R7 representa C1-5 alquila).
[000157] O composto representado pela Fórmula (18) pode ser preparado através da hidrólise de um composto representado pela Fórmula (42) (Etapa 5-1). A reação na Etapa 5-1 procede em um solvente tal como água, metanol, etanol, ou uma mistura destes, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de bário, em uma temperatura de próximo de 0°C a próximo do ponto de ebulição do solvente.
[000158] O composto representado pela Fórmula (18) pode também ser preparado através da oxidação de um composto representado pela Fórmula (43) (Etapa 5-2). A reação na Etapa 5-2 procede em um solvente tal como piridina, na presença de dióxido de selênio, em uma temperatura de temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente.
[000159] Entre os compostos representados pela Fórmula (22), comercialmente disponíveis são 2-cloro-N-metilacetamida, 2-cloro-N- etilacetamida, 2-cloro-N-propilacetamida, N-isopropil-2-cloroacetamida, N-butil-2-cloroacetamida, N-(sec-butil)-2-cloroacetamida, 2-cloro-N- isobutilacetamida, N-(terc-butil)-2-cloroacetamida, N1-ciclopropil-2- cloroacetamida, 2-cloro-N-(ciclopropilmetil) acetamida, e 2-cloro-N- ciclobutilacetamida.
[000160] Os derivados de hidrazina representados pelas Fórmulas (19) e (26) podem ser produzidos empregando-se uma correspondente amina de matéria-prima pelo método descrito em, por exemplo, JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721; J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 18731876; ou Publicação de Patente dos Estados Unidos N° 20050215577.
[000161] O composto representado pela Fórmula (31) pode ser produzido pelo processo sintético mostrado no Esquema 6:Fórmula 12
Figure img0012
(em que, R4, R5, n, Pr, e L são os mesmos como acima).
[000162] O composto representado pela Fórmula (45) pode ser preparado reagindo-se uma amina (17) com um composto representado pela Fórmula (44) sob condições básicas (Etapa 6-1). As condições de reação na Etapa 6-1 são as mesmas como aquelas na Etapa 1-2. O composto representado pela Fórmula (31) pode ser preparado pela desproteção do grupo de proteção (Pr) do composto representado pela Fórmula (45) por um procedimento comum (Etapas 6-2).
[000163] Entre os compostos representados pela Fórmula (31), comercialmente disponíveis são, por exemplo, 3-dimetilamino-1- propanol, 3-dietilamino-1-propanol, 3-(isopropilamino)-propan-1-ol, 3- (dibutilamino)-1-propanol, 3-piperidin-1-il-propan-1-ol, 1-(3-hidroxipropil)-pirrolidina, 4-(3-hidroxipropil) morfolina, e 1-(3- hidroxipropil)-piperazina.
[000164] O derivado de hidrazina representado pela Fórmula (35) pode ser preparado pelo processo sintético mostrado no Esquema 7:Fórmula 13
Figure img0013
(em que, R4, R5, Ra, X, n, e L são os mesmos como acima).
[000165] O composto representado pela Fórmula (48) pode ser preparado pela conversão do grupo hidróxi de um composto representado pela Fórmula (46) em um grupo de saída comum (Etapa 7-1) e em seguida a reação do grupo de saída com uma amina correspondente (17) (Etapa 7-2). As reações nas Etapas 7-1 e 7-2 procedem as mesmas condições de reação como aquelas nas Etapas 1-1 e 1-2, respectivamente. O composto representado pela Fórmula (48) pode também ser preparado através de uma reação de oxidação comum para converter o grupo hidróxi de um composto representado pela Fórmula (46) em carbonila (Etapa 7-3) e aminação redutiva comum com uma amina correspondente (17) (Etapa 7-4). As reações nas Etapas 7-3 e 7-4 procedem sob as mesmas condições de reação como aquelas nas Etapas 1-3 e 1-4, respectivamente. O composto representado pela Fórmula (50) pode ser preparado pela redução do grupo nitro do composto representado pela Fórmula (48) (Etapa 7-5). A visão geral compreensiva da redução na Etapa 7-5 é encontrada em Comprehensive Organic Transformation, Segunda Edição, escrito por Richard C. Larock. O composto derivado de hidrazina representado pela Fórmula (35) pode ser preparado através da diazotação do grupo amino do composto representado pela Fórmula (50) e a subsequente redução (Etapa 7-6). A reação mostrada pela Etapa 7-6 é o mesmo processo como aquele descrito em JCS, Transactions, 121, 715-21 (1922); J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1873-6; ou Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 20050215577.
[000166] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser sintetizado pelo processo sintético mostrado no Esquema 8:Fórmula 14
Figure img0014
(em que, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X, n, Hal, e A são os mesmos como acima.).
[000167] O composto representado pela Fórmula (1) pode ser preparado por uma reaçaõ de acoplamento entre um composto representado pela Fórmula (51) e um composto representado pela Fórmula (52) (Etapa 8-1). A reação na Etapa 8-1 é realizada pela reação comum Ullmann ou aminação de Buchwald-Hartwig. A visão geral compreensiva da reação Ullmann é encontrada em Ley, S. V., Thomas, A. W., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400-5449. A visão geral compreensiva da aminação de Buchwald-Hartwig é encontrada em A .S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348; J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609; J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067; Muci, A. R., Buchwald, S. L., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131; ou J.P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.
[000168] O composto representado pela Fórmula (51) pode ser preparado pelo processo sintético mostrado no Esquema 9: Fórmula 15
Figure img0015
(em que, R1, R2, R3, RL e Pr são os mesmos como acima).
[000169] O composto representado pela Fórmula (55) pode ser preparado através de uma reação entre um cloreto de ácido representado pela Fórmula (53) e uma hidrazina protegida por grupo de proteção (54) (Etapa 9-1). A reação na Etapa 9-1 procede em um solvente tal como clorofórmio, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrila, ou uma mistura destes, na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, em uma temperatura de próximo a 0°C a próximo da temperatura ambiente. O composto representado pela Fórmula (56) pode ser preparado por uma desproteção convencional do grupo de proteção do composto representado pela Fórmula (55) (Etapa 9-2). As condições de reação para a Etapa 9-2 são aquelas para uma reação de desproteção comum descrita em Protective Groups in Organic Chemistry escrito por J. F. W. McOmie ou Protective Groups em Organic Synthesis escrito por T. W. Greene e P. G. M. Wuts. O composto representado pela Fórmula (56) pode ser preparado na forma de um sal de um ácido, ao mesmo tempo que ele pode ser preparado em uma forma livre tratando-se com uma base. O composto representado pela Fórmula (58) pode ser preparado pela reação de um derivado de isocianato (57) com o composto representado pela Fórmula (56) (Etapa 9-3). A reação na Etapa 9-3 procede em um solvente tal como clorofórmio, tolueno, tetra- hidrofurano, acetonitrila, ou uma mistura destes em uma temperatura de próximo à temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente. O composto representado pela Fórmula (59) pode ser preparado através da reação do composto representado pela Fórmula (58) sob condições básicas (Etapa 9-4). A reação na Etapa 9-4 procede em um solvente tal como água, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura destes, na presença de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de bário, em uma temperatura de próxima à temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente. O composto representado pela Fórmula (51) pode ser preparado através da amidação do composto representado pela Fórmula (59) com uma amina (60) (Etapa 9-5). Exemplos da reação de amidação empregáveis na Etapa 9-5 incluem um método de empregar um agente de desidratação-condensação. Exemplos do agente de desidratação-condensação incluem cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, dicicloexil carbodiimida, azida de difenilfosfonila, e carbonildiimidazol. Um reagente de ativação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou hidroxissucinimida, pode ser também opcionalmente empregado. Exemplos do solvente de reação incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila, e misturas destes. A reação nesta etapa pode ser realizada empregando-se uma base, exemplos dos quais incluem aminas orgânicas, tal como trietilamina e diisopropiletilamina; sais de ácido orgânico, tal como 2-etilhexoato de sódio e 2-etilhexoato de potássio; e bases inorgânicas, tal como carbonato de potássio. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -50°C a próximo do ponto de ebulição do solvente de reação.
[000170] Entre os compostos representados pela Fórmula (57), comercialmente disponíveis são isocianatoacetato de metila, isocianatoacetato de etila, isocianatoacetato de isopropila, e isocianatoacetato de n-butila.
[000171] Entre os compostos representados pela Fórmula (52), os compostos representados pelas Fórmulas (65) e (70) podem ser preparados pelo processo sintético mostrado no Esquema 10:Fórmula 16
Figure img0016
(em que, R4, R5, Hal, e L são os mesmos como acima; Ra representa C1-5 alquila; e Met representa MgBr, MgCl, ou um metal tal como Li).
[000172] O composto representado pela Fórmula (62) pode ser preparado através da reação Arndt-Eistert de um composto representado pela Fórmula (61) (Etapa 10-1). A avaliação da reação Arndt-Eistert pode ser encontrada em Chem. Ber., 1927, 60, 1364. O composto representado pela Fórmula (63) pode ser preparado pela redução do composto representado pela Fórmula (62) (Etapa 10-2). A redução na Etapa 10-2 procede em um solvente tal como tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, éter de diisopropila, ou uma mistura destes, na presença de um agente de redução tal como um complexo de borano-THF ou hidreto de alumínio de lítio, em uma temperatura de -78°C a próximo da temperatura ambiente. O composto representado pela Fórmula (65) pode ser preparado pela conversão do grupo hidróxi do composto representado pela Fórmula (63) em um grupo de saída (Etapa 10-3) e em seguida a reação do composto resultante com uma amina (17) (Etapa 10-4). O composto representado pela Fórmula (65) pode também ser preparado através da oxidação do grupo hidróxi do composto representado pela Fórmula (63) em aldeído (Etapa 10-5) e a subsequente aminação redutiva com uma amina (17). A Etapa 10-3, Etapa 10-4, Etapa 10-5, e Etapa 10-6 procedem sob as mesmas condições de reação como aquelas para a Etapa 1-1, Etapa 1-2, Etapa 1-3, e Etapa 1-4, respectivamente. O composto representado pela Fórmula (70) pode ser preparado através da conversão do composto representado pela Fórmula (62) em uma amida Weinreb (Etapa 10-7), a conversão da amida em uma cetona (69) por uma reaçaõ com um reagente de metal orgânico correspondente (por exemplo, um reagente Grignard ou um reagente de lítio orgânico) (Etapa 10-8), e em seguida a aminação redutiva com uma amina (17) (Etapa 10-9). A reação na Etapa 10-7 procede na presença de N,O-dimetilhidroxilamina, sob condições de amidação similares àquelas na Etapa 9-5. A reação na Etapa 10-8 é uma reação do composto (um reagente de metal tal como um reagente Grignard ou um reagente de lítio orgânico) representado pela Fórmula (68) em um solvente tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, diisopropil éter, ou uma mistura destes em uma temperatura de -78°C a próximo da temperatura ambiente.
[000173] Entre os compostos representados pela Fórmula (14), o composto representado pela Fórmula (74) pode ser preparado pelo processo sintético mostrado no Esquema 11:Fórmula 17
Figure img0017
[000174] O composto representado pela Fórmula (72) pode ser preparado introduzindo-se etoxietileno no composto representado por (71) por uma reação de acoplamento cruzado Migita-Kosugi-Stille ou uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura (Etapa 11-1). A reação na Etapa 11-1 é realizada sob as mesmas condições como aquelas na reação na Etapa 2-4. O composto representado pela Fórmula (73) pode ser preparado por uma reação de acoplamento do composto representado pela Fórmula (73) e um composto representado pela Fórmula (51) (Etapa 11-2). A reação na Etapa 11-2 procede em um solvente tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, ou uma mistura destes, na presença de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, ou carbonato de césio, em uma temperatura de próximo à temperatura ambiente a próximo do ponto de ebulição do solvente. O composto representado pela Fórmula (74) pode ser produzido induzindo-se o composto representado pela Fórmula (73) no correspondente aldeído em um solvente tal como água, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, ou uma mistura destes, na presença de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico tal como ácido p-toluenessulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido canforsulfônico, e reagindo um agente de redução com o aldeído (ver, Comprehensive Organic Transformations Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). O agente de redução na Etapa pode reduzir um composto de aldeído em um composto de álcool, e exemplos deste incluem boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, boroidreto de cálcio, boroidreto de zinco, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de alumínio de sódio, e hidreto de alumínio de diisobutila.
EXEMPLOS
[000175] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes nos Exemplos de referência, Exemplos e Exemplos teste, os quais não são pretendidos limitar a presente invenção e podem ser modificados dentro do escopo da presente invenção.
[000176] Nos Exemplos e Exemplos de referência, o "separador de fase" no pós-tratamento é um separador de fase ISOLUTE (marca comercial registrada) de Biotage Inc. Na purificação por cromatografia de coluna, "Cartucho SNAPKP-NH" de Biotage Inc., "Cartucho SNAPHP-Sil" de Biotage Inc., ou "Chromatorex (marca comercial registrada) NH" de Fuji Silysia Chemical Ltd. foi empregado. Na purificação por cromatografia de camada fina preparativa (PTLC), Sílica Gel 6OF254, 20 x 20 cm, de Merck foi empregado. Na purificação por "cromatografia de coluna de fase reversa", Waters SunFire prep C18 OBD, 5,0 μm, Φ 30 x 50 mm foi empregado.
[000177] Os dados descritos nos Exemplos e Exemplos de referência abaixo são obtidos por avaliação com os seguintes instrumentos:
[000178] Espectrômetro de RMN: JNM-ECA 600 (600 MHz, JEOL Ltd.), JNM-ECA 500 (500 MHz, JEOL Ltd.), UNITY INOVA 300 (300 MHz, Varian, Inc.), ou GEMINI 2000/200 (200 MHz, Varian, Inc.),
[000179] Espectrômetro de MS: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) ou Platform LC (Micromass, Ltd.).
[000180] Nos Exemplos e Exemplos de referência, Espectro de Massa de Cromatografia Líquida de Alta Performance (LCMS) foi avaliado sob as seguintes condições: Condição 1 Instrumento: Plataforma LC (Micromass, Ltd.) e Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.), Coluna: SunFire C18, 2,5 μm, Φ 4,6 x 50 mm (Waters Corporation), Solvente: Solução A: água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, e Solução B: acetonitrila contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, Gradiente: 0 minuto (Solução A/Solução B = 90/10), 0,5 minuto (Solução A/Solução B = 90/10), 5,5 minuto (Solução A/Solução B = 20/80), 6,0 minutos (Solução A/Solução B = 1/99), e 6,3 minutos (Solução A/Solução B = 1/99), Taxa de fluxo: 1 mL/minuto, Detecção: 254 nm, e Ionização: ionização por vaporização de elétron (ESI); Condição 2-1 Instrumento: Agilent 2900 e Agilent 6150, Coluna: Waters Acquity CSH C18, 1,7 μm, Φ 2,1 x 50 mm, Solvente: Solução A: água contendo 0,1% de ácido fórmico, e Solução B: acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0 minuto (Solução A/Solução B = 80/20), 1,2 a 1,4 minuto (Solução A/Solução B = 1/99), e Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto, Detecção: 254 nm; Condição 2-2 Instrumento, coluna, e solvente são os mesmos como aqueles na condição 2-1, Gradiente e Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto durante 0 minuto (Solução A/Solução B = 95/5), 1,20 minuto (Solução A/Solução B = 50/50), e 1,0 mL/minuto durante 1,38 minuto (Solução A/Solução B=3/97), e Detecção: 254 nm.
[000181] Nos Exemplos e Exemplos de referência, os isômeros ópticos foram avaliados sob as seguintes condições: Instrumento: sistema HPLC (Gilson, Inc.), Solvente: n-hexano/EtOH = 70/30 (v/v), Coluna: CHIRALPAK AD-H, 3,0 μm, Φ 4,6 x 250 mm, e Taxa de fluxo: 1 mL/minuto.
[000182] Nos Exemplos e Exemplos de referência, as rotações ópticas foram avaliadas com o seguinte Instrumento:
[000183] Instrumento: Polarímetro JASCO P-2300.
[000184] Nos Exemplos e Exemplos de referência, os compostos foram nomeados empregando-se ACD/Nome (ACD/Labs 12,01, Advanced Chemistry Development Inc.).
[000185] Os nomes dos termos e reagentes nos Exemplos são indicados pelas seguintes abreviações:
[000186] Salmoura (salmoura saturada), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnésio anidroso), K2CO3 (carbonato de potássio), Na2CO3 (carbonato de sódio), Na2SO4 (sulfato de sódio anidroso), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NaOH (hidróxido de sódio), KOH (hidróxido de potássio), HCl (ácido clorídrico), IPE (éter de diisopropila), THF (tetra-hidrofurano), DMF (N,N-dimetilformamida) , Et2O (dietil éter), EtOH (etanol), NH4OH (25 a 28% de amônia aquosa), EtOAc (acetato de etila), CHCl3 (clorofórmio), DMSO (sulfóxido de dimetila), MeCN (acetonitrila), n-Hexano (n-hexano), Et3N (trietilamina), iPr2NEt (diisopropiletilamina), Pd(PPh3)4 [tetracistrifenilfosfina paládio(0)], HATU [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio], DPPA (azida de difenilfosforila), BH3-THF (complexo de borano-tetra-hidrofurano), NaBO3-4H2O (tetraidrato de perborato de sódio), 9-BBN (9-borabiciclo[3,3,1]nonano), IBX (1-óxido de 1-hidróxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona), BBr3 (tribrometo de boro), MsCl (cloreto de metanossulfonila), TMSCH2N2 (TMS diazometano), n- BuLi (n-butillítio), EDC-HCl [cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida], HOBt-H2O (monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol), Cs2CO3 (carbonato de césio), PdCl2(PPh3)2 [dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)], e NaBH4 (boroidreto de sódio). Síntese do Exemplo de referência P-A1: ácido (3- Clorofenil)(oxo) acético Fórmula 18
Figure img0018
[000187] Uma solução aquosa a 2 mol/L de NaOH (24 mL) foi adicionada a uma solução de (3-clorofenil)(oxo)acetato de etila (2,00 g) em THF/MeOH (1:1) (48 mL) em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa 3 mol/L de HCl foi adicionada a ela em um banho de gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (2,00 g, sólido incolor).MS (ESI neg.) m/z: 183 ([M-H]-).
[000188] O seguinte composto foi sintetizado como no Exemplo de referência P-A1. Exemplo de referência P-A2: ácido (3-Cloro-4-fluorofenil)(oxo) acético Síntese de (3-cloro-4-fluorofenil)(oxo)acetato de etila Fórmula 19
Figure img0019
Síntese do Exemplo de referência P-A3: ácido (3- Metoxifenil) (oxo) acético Fórmula 20
Figure img0020
[000189] Uma solução de piridina (27 mL) contendo 1-(3-metoxifenil) etanona (8,00 g) e dióxido de selênio (8,87 g) foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 4 horas. Após resfriar, a solução reacional foi filtrada através de Celita (marca comercial registrada). O filtrado foi diluído com EtOAc, seguido por lavagem com uma solução aquosa de HCl 1 mol/L e salmoura e secagem com Na2SO4. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (10,6 g, sólido cinza).MS (ESI neg.) m/z: 179 ([M-H]-).
[000190] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-A3. Exemplo de referência P-A4: ácido (4-Fluoro-3- metoxifenil)(oxo) acético Síntese de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etanona Fórmula 21
Figure img0021
MS (ESI neg.) m/z: 197 ([M-H]-). Exemplo de referência P-A5: ácido (3- Cianofenil)(oxo)acético Síntese de 3-acetilbenzonitrila Fórmula 22
Figure img0022
Exemplo de referência P-A6: ácido (3- Fluorofenil)(oxo)acético Síntese de 1-(3-fluorofenil)etanona Fórmula 23
Figure img0023
Exemplo de referência P-A7: ácido (2-Bromo-5- clorofenil)(oxo) acéticoSíntese de 1-(2-bromo-5-clorofenil)etanona Fórmula 24
Figure img0024
MS (ESI neg.) m/z: 261 ([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-B1: cloridrato de 2- Cloro-5-hidrazinilpiridina Fórmula 25
Figure img0025
[000191] Uma solução de nitrito de sódio aquosa (3,49 g de nitrito sódico em 12,5 mL de água) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de 6-cloropiridina-3-amina (5,00 g) em ácido clorídrico (77,8 mL) durante 10 minutos (tal que a temperatura não exceda -20°C) sob resfriamento por gelo seco-acetona (-20 a -40°C), seguido por agitação sob as mesmas condições durante 1 hora. Uma solução de cloreto de estanho (14,8 g) em ácido clorídrico (25 mL) foi gota-a-gota adicionada a ela durante 15 minutos, seguido por agitação a aproximadamente 0°C durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração (lavado com água e n-hexano) e foi secado por vácuo a 40°C para produzir o composto do título (9,45 g, sólido marrom).MS (ESI pos.) m/z: 144 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-C1: ácido 2-[2-(4- Bromofenil) hidrazinilideno](3-clorofenil)etanoico Fórmula 26
Figure img0026
[000192] Ácido clorídrico concentrado (0,4 mL) e uma suspensão do composto (3,00 g) preparado no Exemplo de referência P-A1 em água (10 mL) foram sequencialmente adicionados a uma suspensão de cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina (3,58 g) em água (15 mL) em temperatura ambiente, seguido por agitação durante 3 dias. O sólido no sistema foi coletado por filtração para produzir o composto do título (5,14 g, sólido amarelo).MS (ESI neg.) m/z: 351, 353 ([M-H]-).
[000193] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-C1. Exemplo de referência P-C2: ácido 2-[2-(4-Bromofenil) hidrazinilideno](3-cianofenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A5 e cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina) Fórmula 27
Figure img0027
MS (ESI neg.) m/z: 342, 344 ([M-H]-). Exemplo de referência P-C3: ácido 2-(3-Clorofenil)[2-(4- metoxifenil) hidrazinilideno]etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A1 e cloridrato de (4-metoxifenil)hidrazina) Fórmula 28
Figure img0028
MS (ESI neg.) m/z: 303 ([M-H]-). Exemplo de referência P-C4: ácido 2-[2-(5-Bromopiridin-2-il) hidrazinilideno](3-clorofenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A1 e 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) Fórmula 29
Figure img0029
MS (ESI pos.) m/z: 354, 356 ([M+H]+). Exemplo de referência P-C5: ácido 2-(3-Clorofenil)[2-(6- cloropiridin-3-il)hidrazinilideno]etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A1 e Exemplo de referência P-B1) Fórmula 30
Figure img0030
MS (ESI pos.) m/z: 310 ([M+H]+). Exemplo de referência P-C6: ácido 2-[2-(4-Bromofenil) hidrazinilideno](3-metoxifenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A3 e cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina) Fórmula 31
Figure img0031
Exemplo de referência P-C7: ácido 2-[2-(4-Bromofenil) hidrazinilideno](4-fluoro-3-metoxifenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A4 e cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina) Fórmula 32
Figure img0032
MS (ESI neg.) m/z: 365, 367 ([M-H]-). Exemplo de referência P-C8: ácido 2-[2-(5-Bromopiridin-2-il) hidrazinilideno](4-fluoro-3-metoxifenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A4 e 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) Fórmula 33
Figure img0033
MS (ESI pos.) m/z: 368, 370 ([M+H]+). Exemplo de referência P-C9: ácido 2-[2-(4-Bromofenil) hidrazinilideno](3-cloro-4-fluorofenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A2 e cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina) Fórmula 34
Figure img0034
Exemplo de referência P-C10: ácido 2-[2-(5-Bromopiridin-2- il) hidrazinilideno](3-cloro-4-fluorofenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A2 e 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) Fórmula 35
Figure img0035
Exemplo de referência P-C11: ácido 2-[2-(5-Bromopiridin-2- il) hidrazinilideno](3-metoxifenil)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A3 e 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) Fórmula 36
Figure img0036
MS (ESI pos.) m/z: 350, 352 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-D1: 2-(4-Bromofenil)-5- (3-clorofenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Fórmula 37
Figure img0037
[000194] Et3N (2,1 mL) foi adicionado a uma suspensão do composto (5,14 g) preparado no Exemplo de referência P-C1 em tolueno (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação em temperatura ambiente para fornecer uma solução. DPPA (3,1 mL) foi adicionado a ela, e a mistura foi gradualmente aquecida com agitação, seguido por refluxo durante 8 horas. Após resfriar, uma solução aquosa de KOH a 10% (120 mL) foi adicionada à solução reacional, seguido por agitação em temperatura ambiente por enquanto. A camada orgânica foi removida, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado à camada aquosa em um banho de gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (4,92 g, sólido incolor).MS (ESI neg.) m/z: 348, 350 ([M-H]-).
[000195] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-D1. Exemplo de referência P-D2: 3-[1-(4-Bromofenil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrila (Síntese do Exemplo de referência P-C2) Fórmula 38
Figure img0038
MS (ESI neg.) m/z: 339, 341 ([M-H]-). Exemplo de referência P-D3: 5-(3-Clorofenil)-2-(4- metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C3) Fórmula 39
Figure img0039
MS (ESI pos.) m/z: 324 ([M+Na]+). Exemplo de referência P-D4: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3- clorofenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C4) Fórmula 40
Figure img0040
MS (ESI pos.) m/z: 351, 353 ([M+H]+). Exemplo de referência P-D5: 5-(3-Clorofenil)-2-(6- cloropiridin-3-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C5) Fórmula 41
Figure img0041
MS (ESI pos.) m/z: 307 ([M+H]+). Exemplo de referência P-D6: 2-(4-Bromofenil)-5-(3- metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C6) Fórmula 42
Figure img0042
MS (ESI pos.) m/z: 346, 348 ([M+H]+). Exemplo de referência P-D7: 2-(4-Bromofenil)-5-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C7) Fórmula 43
Figure img0043
MS (ESI neg.) m/z: 362, 364 ([M-H]-). Exemplo de referência P-D8: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(4- fluoro-3-metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C8) Fórmula 44
Figure img0044
MS (ESI pos.) m/z: 365, 367 ([M+H]+). Exemplo de referência P-D9: 2-(4-Bromofenil)-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C9) Fórmula 45
Figure img0045
MS (ESI neg.) m/z: 366, 368 ([M-H]-). Exemplo de referência P-D10: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3- cloro-4-fluorofenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C10) Fórmula 46
Figure img0046
MS (ESI pos.) m/z: 369, 371 ([M+H]+). Exemplo de referência P-D11: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3- metoxifenil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-C11) Fórmula 47
Figure img0047
MS (ESI pos.) m/z: 347 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-E1: 2-[1-(4- Bromofenil)-3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 48
Figure img0048
[000196] K2CO3 (3,87 g) e 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida (3,78 g) foram adicionados a uma suspensão do composto (4,92 g) preparada no Exemplo de referência P-D1 em DMF (90 mL), seguido por agitação em uma temperatura externa de 90°C durante 1,5 hora. Após resfriar, água (200 mL) foi adicionado a ela. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (5,40 g, sólido incolor).MS (ESI pos.) m/z: 449, 451 ([M+H]+).
[000197] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-E1. Exemplo de referência P-E2: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3- cianofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D2 e 2-bromo-N- (propan-2-il)acetamida) Fórmula 49
Figure img0049
MS (ESI pos.) m/z: 462, 464 ([M+Na]+). Exemplo de referência P-E3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4- metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D3 e 2-bromo-N- (propan-2-il)acetamida) Fórmula 50
Figure img0050
MS (ESI pos.) m/z: 401 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E4: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(3- clorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D4 e 2-bromo-N- (propan-2-il) acetamida) Fórmula 51
Figure img0051
MS (ESI pos.) m/z: 450, 452 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(6- cloropiridin-3-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D5 e 2-bromo-N- (propan-2-il)acetamida) Fórmula 52
Figure img0052
MS (ESI pos.) m/z: 406 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E6: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-meto- xifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D6 e 2-bromo-N- (propan-2-il) acetamida) Fórmula 53
Figure img0053
MS (ESI pos.) m/z: 445, 447 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E7: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D7 e 2-bromo-N- (propan-2-il) acetamida) Fórmula 54
Figure img0054
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E8: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D8 e 2-bromo-N- (propan-2-il)acetamida) Fórmula 55
Figure img0055
MS (ESI pos.) m/z : 464, 466 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E9: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-cloro- 4-fluorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D9 e 2-bromo-N- (propan-2-il) acetamida) Fórmula 56
Figure img0056
MS (ESI pos.) m/z: 467, 469 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E10: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3- (3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D10 e 2- bromo-N-(propan-2-il)acetamida) Fórmula 57
Figure img0057
MS (ESI pos.) m/z: 468, 470 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E11: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3- (3-clorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-terc- butilacetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D4 e 2-bromo-N- terc-butilacetamida) Fórmula 58
Figure img0058
MS (ESI pos.) m/z: 464, 466 ([M+H]+). Exemplo de referência P-E12: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3- (3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-terc- butilacetamida (Síntese do Exemplo de referência P-D11 e 2-bromo-N- terc-butilacetamida) Fórmula 59
Figure img0059
MS (ESI pos.) m/z: 460, 462 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-F1: 2-[3-(3-Clorofenil)- 1-(4-etenilfenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 60
Figure img0060
[000198] Uma mistura do composto (500 mg) preparado no Exemplo de referência P-E1, tributil(vinil) estanho (0,25 mL), Pd(PPh3)4 (128 mg), e tolueno (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em uma temperatura externa de 100°C durante 5 horas. Após resfriar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAP KP-NH: 28 g, fase móvel: n-hexano/CHCl3 = 75/25 para 0/100 (v/v)). O produto cru resultante foi lavado com uma mistura de solvente de EtOAc e n- hexano (EtOAc/n-hexano = 1/6 (v/v)) com agitação para produzir o composto do título (222 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 397 ([M+H]+).
[000199] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-F1. Exemplo de referência P-F2: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-(4- etenilfenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E2) Fórmula 61
Figure img0061
MS (ESI pos.) m/z: 388 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(5- etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E4) Fórmula 62
Figure img0062
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(6- etenilpiridin-3-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E5) Fórmula 63
Figure img0063
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F5: 2-[1-(4-Etenilfenil)-3-(3- metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E6) Fórmula 64
Figure img0064
MS (ESI pos.) m/z: 393 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F6: 2-[1-(4-Etenilfenil)-3-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E7) Fórmula 65
Figure img0065
MS (ESI pos.) m/z: 411 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F7: 2-[1-(5-Etenilpiridin-2-il)-3-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E8) Fórmula 66
Figure img0066
MS (ESI pos.) m/z: 412 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F8: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1- (4-etenilfenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E9) Fórmula 67
Figure img0067
MS (ESI pos.) m/z: 415 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F9: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1- (5-etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E10) Fórmula 68
Figure img0068
MS (ESI pos.) m/z: 416 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F10: N-Terc-Butil-2-[3-(3- clorofenil)-1-(5-etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E11) Fórmula 69
Figure img0069
MS (ESI pos.) m/z: 412 ([M+H]+). Exemplo de referência P-F11: N-Terc-Butil-2-[1-(5- etenilpiridin-2-il)-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-E12) Fórmula 70
Figure img0070
MS (ESI pos.) m/z: 408 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-G1: 2-{3-(3-Clorofenil)- 1-[4-(2-hidroxietila)fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 71
Figure img0071
[000200] Uma solução 1,09 mol/L de BH3-THF em THF (0,77 mL) foi gota-a-gota adicionada a uma solução do composto (222 mg) preparado no Exemplo de referência P-F1 em THF (6,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo, seguido por agitação for 1 hora. Subsequentemente, água (9 mL) e NaBO3-4H2O (387 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e água foi adicionado ao resíduo seguido pela extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com uma mistura de solvente de EtOAc e n-hexano (EtOAc/n- hexano = 1/4 (v/v)) com agitação para produzir o composto do título (170 mg, sólido incolor).MS (ESI pos.) m/z: 415 ([M+H]+).
[000201] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-G1. Exemplo de referência P-G2: 2-{3-(3-Cianofenil)-1-[4-(2- hidroxietila)fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F2) Fórmula 72
Figure img0072
MS (ESI pos.) m/z: 428 ([M+Na]+). Exemplo de referência P-G3: 2-{3-(3-Clorofenil)-1-[5-(2- hidroxietila)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N- (propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F3) Fórmula 73
Figure img0073
MS (ESI pos.) m/z: 416 ([M+H]+). Exemplo de referência P-G4: 2-{1-[4-(2-Hidroxietila)fenil]-3- (3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F5) Fórmula 74
Figure img0074
MS (ESI pos.) m/z: 411 ([M+H]+). Exemplo de referência P-G5: 2-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)- 1-[4-(2-hidroxietila)fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F6) Fórmula 75
Figure img0075
MS (ESI pos.) m/z: 429 ([M+H]+). Exemplo de referência P-G6: 2-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)- 1-[5-(2-hidroxietila)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}- N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F7) Fórmula 76
Figure img0076
MS (ESI pos.) m/z: 430 ([M+H]+). Exemplo de referência P-G7: 2-{3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1- [4-(2-hidroxietila)fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F8) Fórmula 77
Figure img0077
MS (ESI pos.) m/z: 433 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-H1: 2-{3-(3-Clorofenil)- 1-[6-(2-hidroxietila)piridin-3-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}- N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 78
Figure img0078
[000202] Uma solução de 0,5 mol/L 9-BBN em THF (0,25 mL) foi adicionado a uma solução do composto (50 mg) preparado no Exemplo de referência P-F4 em THF (1,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de 0,5 mol/L 9-BBN em THF (0,5 mL) foi adicionado a ela em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. Além disso, uma solução de 0,5 mol/L 9-BBN em THF (0,5 mL) foi adicionado a ela em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de NaOH a 2 M (1,0 mL) e uma solução de peróxido de hidrogênio (1,0 mL) foram adicionadas a ela em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, 80 mg de Na2SO3 foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e água foi adicionado ao resíduo, seguido pela extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 99/1 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (15,2 mg, pó amarelo claro).MS (ESI pos.) m/z: 416 ([M+H]+).
[000203] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-H1.Exemplo de referência P-H2: 2-{3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1- [5-(2-hidroxietila)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F9) Fórmula 79
Figure img0079
MS (ESI pos.) m/z: 434 ([M+H]+). Exemplo de referência P-H3: N-Terc-Butil-2-{3-(3- clorofenil)-1-[5-(2-hidroxietila)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il}acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F10) Fórmula 80
Figure img0080
MS (ESI pos.) m/z: 430 ([M+H]+). Exemplo de referência P-H4: N-Terc-Butil-2-{1-[5-(2- hidroxietila) piridin-2-il]-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il}acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-F11) Fórmula 81
Figure img0081
MS (ESI pos.) m/z: 426 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-I1: Metanossulfonato de 2-(4-{3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etila Fórmula 82
Figure img0082
[000204] Et3N (0,09 mL) e MsCl (0,04 mL) foram adicionados a uma suspensão do composto (170 mg) preparado no Exemplo de referência P-G1 em CHCl3 (5,0 mL) em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionado à solução reacional em um banho de gelo, seguido pela extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 99/1 para 94/6 (v/v)) para produzir o composto do título (100 mg, sólido incolor).MS (ESI pos.) m/z: 493 ([M+H]+).
[000205] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-I1.Exemplo de referência P-I2: metanossulfonato de 2-(4-{3- (3-Cianofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}fenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P-G2) Fórmula 83
Figure img0083
MS (ESI pos.) m/z: 506 ([M+Na]+). Exemplo de referência P-I3: metanossulfonato de 2-(6-{3- (3-Clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etila (Síntese do Exemplo de referência PG3) Fórmula 84
Figure img0084
MS (ESI pos.) m/z: 494 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I4: metanossulfonato de 2-(5-{3- (3-Clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}piridin-2-il)etila (Síntese do Exemplo de referência PH1) Fórmula 85
Figure img0085
MS (ESI pos.) m/z: 494 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I5: metanossulfonato de 2-(4-{3- (3-Metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}fenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P-G4) Fórmula 86
Figure img0086
MS (ESI pos.) m/z: 489 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I6: metanossulfonato de 2-(4-{3- (4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P-G5) Fórmula 87
Figure img0087
MS (ESI pos.) m/z: 507 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I7: metanossulfonato de 2-(6-{3- (4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etila (Síntese do Exemplo de referência P-G6) Fórmula 88
Figure img0088
MS (ESI pos.) m/z: 508 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I8: metanossulfonato de 2-(4-{3- (3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P-G7) Fórmula 89
Figure img0089
MS (ESI pos.) m/z: 511 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I9: metanossulfonato de 2-(6-{3- (3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etila (Síntese do Exemplo de referência P-H2) Fórmula 90
Figure img0090
MS (ESI pos.) m/z: 512 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I10: metanossulfonato de 2-(6-{4- [2-(Terc-Butilamino)-2-oxoetil]-3-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etila (Síntese do Exemplo de referência PH3) Fórmula 91
Figure img0091
MS (ESI pos.) m/z: 508 ([M+H]+). Exemplo de referência P-I11: metanossulfonato de 2-(6-{4- [2-(Terc-Butilamino)-2-oxoetil]-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etila (Síntese do Exemplo de referência PH4) Fórmula 92
Figure img0092
MS (ESI pos.) m/z: 504 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-J1: 2-{3-(3-Clorofenil)- 5-oxo-1-[4-(2-oxoetila)fenil]-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 93
Figure img0093
[000206] O composto (300 mg) preparado no Exemplo de referência P-G1 foi adicionado a uma solução de IBX (243 mg) em DMSO (5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada a ela, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi em seguida secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (360 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 413 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-K1: 2-[3-(3-Clorofenil)- 1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 94
Figure img0094
[000207] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1 mol/L BBr3 em n-hexano (1,8 mL) foi gradualmente adicionada a uma suspensão do composto (286 mg) preparado no Exemplo de referência P-E3 em CHCl3 (3 mL) em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi gradualmente adicionada a ela em um banho de sal-gelo. IPE (contendo 10% de EtOAc) foi adicionado à mistura, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (254 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 409 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-L1: metanossulfonato de 2-(4-Nitrofenil)etila Fórmula 95
Figure img0095
[000208] Sob uma atmosfera de nitrogênio, MsCl (13,9 mL) foi gota- a-gota adicionado a uma suspensão de 2-(4-nitrofenil)etanol (25,0 g) e Et3N (31,3 mL) em CHCl3 (incluindo amileno, 625 mL) durante 10 minutos sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à solução reacional, e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e em seguida o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (41,8 g, sólido amarelo claro). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,95 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,39-7,45 (2H, m), 8,17-8,23 (2H, m). Síntese do Exemplo de referência P-L2: 4-[2-(4-Nitrofenil) etil] morfolina Fórmula 96
Figure img0096
[000209] Uma suspensão do composto (41,8 g) preparado no Exemplo de referência P-L1, morfolina (24,8 g), iodeto de potássio (23,6 g), e N,N-diisopropiletilamina (36,8 g) em MeCN (712 mL) foi aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 3,5 horas e em seguida a 100°C durante 6 horas. Após resfriar, EtOAc e água foram adicionados à solução reacional, e em seguida foram separados entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru, o qual foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cromatorex NH, fase móvel: EtOAc/n-hexano = 1/9 para 1/1 (v/v)) para produzir o composto do título (30,9 g, composto oleoso alaranjado). MS (ESI pos.) m/z: 237 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-L3: 4-[2-(Morfolin-4- il)etil] anilina Fórmula 97
Figure img0097
[000210] Uma solução do composto (30,0 g) preparado no Exemplo de referência P-L2 e cloreto de estanho (96,3 g) em ácido clorídrico (100 mL) foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após resfriar, a solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. CHCl3 foi adicionado a ela, e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução foi filtrada através de Celita (marca comercial registrada). O filtrado foi separado em duas camadas, e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A matéria insolúvel separada por filtração de Celita (marca comercial registrada) foi agitada em uma mistura das camadas aquosas obtidas pela separação e uma camada orgânica em temperatura ambiente durante 4 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi separado em duas camadas. A camada aquosa foi extraída com CHCl3, e a camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em IPE (100 mL) aquecendo-se com agitação. A solução foi resfriada à temperatura ambiente com agitação, seguido por agitação sob resfriamento com gelo durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração (lavado com IPE) para produzir o composto do título (24,6 g, sólido alaranjado). MS (ESI pos.) m/z: 207 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-L4: 4-[2-(4- Hidrazinilfenil) etil] morfolina Fórmula 98
Figure img0098
[000211] Uma solução de nitrito sódico aquoso (7,53 g) (dissolvida em 105 mL de água) foi gota-a-gota adicionada a uma solução do composto (15,0 g) preparado no Exemplo de referência P-L3 em ácido clorídrico (150 mL) durante 30 minutos sob resfriamento com gelo- acetona (-20 a 40°C), seguido por agitação sob as mesmas condições durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante cerca de 17 horas. Uma solução de cloreto de estanho (55,1 g) em ácido clorídrico (105 mL) foi gota-a-gota adicionada a ela durante 15 minutos sob resfriamento com gelo seco-acetona (-20 a 40°C), seguido por agitação em aproximadamente 0°C durante 2 horas. Clorofórmio foi adicionado à solução reacional, e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido pela separação em duas camadas. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Sílica gel 60, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 95/5/0,5 (v/v/v)) para produzir o composto do título (3,88 g, composto oleoso alaranjado). MS (ESI pos.) m/z: 222 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-M1: ácido 2-(3- Fluorofenil) (2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}hidrazinilideno)etanoico Fórmula 99
Figure img0099
[000212] Uma solução de 2 mol/L HCl em IPA (0,669 mL) foi adicionada a uma suspensão do composto (150 mg) preparado no Exemplo de referência P-A6 e o composto (197 mg) preparado no Exemplo de referência P-L4 em EtOH (3,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (453 mg, sólido marrom) MS (ESI pos.) m/z: 372 ([M+H]+).
[000213] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-M1. Exemplo de referência P-M2: ácido 2-(3-Clorofenil)(2-{4-[2- (morfolin-4-il)etil]fenil}hidrazinilideno)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A1 e Exemplo de referência P-L4) Fórmula 100
Figure img0100
MS (ESI pos.) m/z: 388 ([M+H]+). Exemplo de referência P-M3: ácido 2-(2-Bromo-5- clorofenil)(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}hidrazinilideno)etanoico (Síntese do Exemplo de referência P-A7 e Exemplo de referência PL4) Fórmula 101
Figure img0101
MS (ESI pos.) m/z: 467([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-N1: 5-(3-Fluorofenil)-2- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Fórmula 102
Figure img0102
[000214] Uma solução do composto (453 mg) preparado no Exemplo de referência P-M1, Et3N (0,261 mL), e DPPA (0,211 mL) em tolueno (8,9 mL) foi aquecida a 100°C com agitação durante 3 horas. Após resfriar, a solução foi separada entre CHCl3 e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel:CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 95/5/0,5 (v/v/v)) para produzir o composto do título (209 mg, sólido alaranjado).MS (ESI pos.) m/z: 369 ([M+H]+).
[000215] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-N1. Exemplo de referência P-N2: 5-(3-Clorofenil)-2-{4-[2- (morfolin-4-il)etil]fenil}-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-M2) Fórmula 103
Figure img0103
MS (ESI pos.) m/z: 385 ([M+H]+). P-N3: 5-(2-Bromo-5-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntese do Exemplo de referência P-M3) Fórmula 104
Figure img0104
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-O1: [3-(3-clorofenil)-1- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]acetato de terc-butila Fórmula 105
Figure img0105
[000216] K2CO3 (405 mg) e bromoacetato de terc-butila (0,258 mL) foram adicionados a uma suspensão do composto (564 mg) preparado no Exemplo de referência P-N2 em DMF (10 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi separada entre água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (30 mL) e foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 96/4 (v/v)) para produzir o composto do título (550 mg, óleo marrom claro). MS (ESI pos.) m/z: 499 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-P1: ácido [3-(3- Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]acético Fórmula 106
Figure img0106
[000217] Ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado a uma solução do composto (440 mg) preparado no Exemplo de referência P-O1 em clorofórmio (15 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 dia. Após o resfriamento com gelo, o pH da solução reacional foi ajustado a cerca de 7 com uma solução de NaOH aquosa. A solução foi separada entre clorofórmio (20 mL) e salmoura saturada (20 mL). A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (20 mL) quatro vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração, e o líquido mãe foi concentrado. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado por filtração e secado para produzir o composto do título (321 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 443 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q1a: cloreto de 3- (Metilsulfonila)benzoíla Fórmula 107
Figure img0107
[000218] DMF (0,4 mL) e cloreto de oxalila (1,90 g) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(metilsulfonila)benzoico (2,00 g) em CHCl3 (incluindo amileno, 40 mL) em um fluxo de gás de nitrogênio sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru como um sólido amarelo, o qual foi empregado na reação subsequente. Síntese do Exemplo de referência P-Q1b: 2-[3- (metilsulfonila) benzoil]hidrazinacarboxilato de terc-butila Fórmula 108
Figure img0108
[000219] Uma solução do composto (9,99 mmol) preparado no Exemplo de referência P-Q1a em CHCl3 (10 mL) foi gota-a-gota adicionada a uma solução de carbazato de terc-butila (1,58 g) e trietilamina (2,09 mL) em CHCl3 (incluindo amileno, 40 mL) durante 5 minutos em um fluxo de gás de nitrogênio sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foram adicionados à solução reacional, seguido por agitação em temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração para produzir um sólido incolor (2,00 g). O filtrado foi separado em duas camadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi concentrada para produzir o composto do título (2,53 g, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 337 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q1c: 3-(Metilsulfonila) benzoidrazida Fórmula 109
Figure img0109
[000220] Uma solução de 4 mols/L de ácido clorídrico em 1,4- dioxano (20 mL) foi adicionada a uma solução do composto (1,95 g + 2,50 g) preparado no Exemplo de referência P-Q1b em 1,4-dioxano (50 mL) em um fluxo de gás de nitrogênio, seguido por aquecimento a 60°C com agitação durante 4 horas. A solução reacional foi resfriada e foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru. Acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) foram adicionados ao produto cru, e sulfato de amônio foi adicionado a ele até a precipitação ocorrer, seguido pela separação em duas camadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 6). A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,56 g, sólido amarelo claro). MS (ESI pos.) m/z: 237 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q1d: N-({2-[3- (metilsulfonila) benzoil]hidrazinil}carbonil)glicinato de etila Fórmula 110
Figure img0110
[000221] Uma solução de isocianatoacetato de etila (0,83 mL) em THF (5 mL) foi gota-a-gota adicionada a uma solução do composto (1,52 g) preparado no Exemplo de referência Q1c em THF (20 mL) durante 2 minutos com aquecimento a 50°C em um fluxo de gás de nitrogênio, seguido por agitação sob as mesmas condições durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPKP-NH: 55 g, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 98/2/0,2 para 90/10/1 (v/v/v)) para produzir o composto do título (2,20 g, composto amorfo amarelo). MS (ESI pos.) m/z: 366([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q1e: ácido {3-[3- (Metilsulfonila)fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}acético Fórmula 111
Figure img0111
[000222] O composto (1,52 g) preparado no Exemplo de referência P-Q1d foi aquecido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 mol/L (16,3 mL) com agitação a 120°C durante 2 horas e em seguida a 100°C durante 18,5 horas. O pH da solução reacional foi ajustado para ser menor do que 1 com ácido clorídrico concentrado, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,56 g, sólido amarelo claro). MS (ESI pos.) m/z: 320 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q1: 2-{3-[3- (Metilsulfonila) fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan- 2-il)acetamida Fórmula 112
Figure img0112
[000223] EDC^HCl (1,18 g) foi adicionado a uma solução do composto (1,52 g) preparado no Exemplo de referência P-Q1e e HOBVH2O (1,17 g) em DMF (20 mL) em um fluxo de gás de nitrogênio, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. Isopropilamina (0,66 mL) foi adicionado a ela, seguido por agitação durante 1 hora. A solução reacional foi separada entre uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e CHCl3 (50 mL). A camada aquosa foi extraída com CHCl3 (30 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 92/8/0,8 (v/v/v)) para produzir o composto do título (580 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 361 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q2a: 2-(3-clorobenzoil) hidrazinacarboxilato de terc-butila Fórmula 113
Figure img0113
[000224] O composto do título (4,41 g, pó incolor) foi sintetizado de cloreto de 3-clorobenzoíla (2 mL) e carbazato de terc-butila (2,49 g), como no Exemplo de referência P-Q1b. MS (ESI neg.) m/z: 269 ([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-Q2b: cloridrato de 3- Clorobenzoidrazida Fórmula 114
Figure img0114
[000225] O composto do título (3,26 g, pó incolor) foi sintetizado do composto (4,41 g) preparado no Exemplo de referência P-Q2a, como no Exemplo de referência P-Q1c. MS (ESI pos.) m/z: 171 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q2b-f: 3- Clorobenzoidrazida Fórmula 115
Figure img0115
[000226] Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (40 mL) foi adicionada a uma suspensão do composto (2,73 g) preparado no Exemplo de referência P-Q2b em água (20 mL) sob resfriamento com gelo. EtOAc (50 mL) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente por enquanto. EtOAc foi adicionado à mistura com aquecimento até a suspensão ser dissolvida. A solução foi separada em duas camadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 6). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,18 g, pó incolor). MS (ESI pos.) m/z: 171 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q2c: N-{[2-(3- clorobenzoil) hidrazinil]carbonil}glicinato de etila Fórmula 116
Figure img0116
[000227] O composto do título (430 mg, pó incolor) foi sintetizado do composto (500 mg) preparado no Exemplo de referência P-Q2b-f, como no Exemplo de referência P-Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 322 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q2d: ácido [3-(3- Clorofenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético Fórmula 117
Figure img0117
[000228] O composto do título (2,85 g, pó incolor) foi sintetizado do composto (3,89 g) preparado no Exemplo de referência P-Q2c, como no Exemplo de referência P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 254 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q2: 2-[3-(3-Clorofenil)- 5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 118
Figure img0118
[000229] O composto do título (2,23 g, pó incolor) foi sintetizado do composto (2,84 g) preparado no Exemplo de referência P-Q2d, como no Exemplo de referência P-Q1. MS (ESI pos.) m/z: 295 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q3a: cloreto de 4- Fluoro-3-metoxibenzoíla Fórmula 119
Figure img0119
[000230] O composto do título foi preparado de ácido 4-fluoro-3- metoxibenzoico (5,00 g), como no Exemplo de referência P-Q1a. O produto cru foi empregado na reação subsequente.Síntese do Exemplo de referência P-Q3b: 2-(4-fluoro-3- metoxibenzoil) hidrazinacarboxilato de terc-butila Fórmula 120
Figure img0120
[000231] O composto do título (8,19 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q3a, como no Exemplo de referência P- Q1b. MS (ESI pos.) m/z: 307 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q3c: 4-Fluoro-3- metoxibenzoidrazida Fórmula 121
Figure img0121
[000232] O composto do título (5,12 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q3b (8,19 g), como no Exemplo de referência P-Q1c. MS (ESI pos.) m/z: 185 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q3d: N-{[2-(4-fluoro-3- metoxibenzoil)hidrazinil]carbonil}glicinato de etila Fórmula 122
Figure img0122
[000233] O composto do título (8,55 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q3c (5,12 g), como no Exemplo de referência P-Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 314 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q3e: ácido [3-(4- Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético Fórmula 123
Figure img0123
[000234] O composto do título (7,25 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q3d (8,55 g), como no Exemplo de referência P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 290 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q3: 2-[3-(4-Fluoro-3- metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 124
Figure img0124
[000235] O composto do título (5,82 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q3e (7,25 g), como no Exemplo de referência P-Q1. MS (ESI pos.) m/z: 309 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q4d: N-{[2-(3- metoxibenzoil) hidrazinil]carbonil}glicinato de etila Fórmula 125
Figure img0125
[000236] O composto do título (17,5 g, sólido incolor) foi preparado de 3-metoxibenzoidrazida (10,0 g), como no Exemplo de referência P- Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 296 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q4e: ácido [3-(3- Metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético Fórmula 126
Figure img0126
[000237] O composto do título (14,4 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q4d (17,4 g), como no Exemplo de referência P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 250 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q4: N-Terc-Butil-2-[3- (3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida Fórmula 127
Figure img0127
[000238] Uma mistura do Exemplo de referência P-Q4e (1,00 g), terc-butilamina (4,2 mL), HATU (2,29 g), DIEA (1,4 mL), e DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (20 mL) e uma solução de HCl aquosa a 3 M (20 mL) foram adicionados a ela em um banho de gelo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 98/2 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (743 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 305 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q5a: cloreto de 6- Metoxipiridina-2-carbonila Fórmula 128
Figure img0128
[000239] O composto do título foi preparado de ácido 6- metoxipiridina-2-carboxílico (2,50 g), como no Exemplo de referência P-Q1a. O produto cru foi empregado na reação subsequente. Síntese do Exemplo de referência P-Q5b: 2-[(6- metoxipiridin-2-il)carbonil]hidrazinacarboxilato de terc-butila Fórmula 129
Figure img0129
[000240] O composto do título (4,62 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q5a, como no Exemplo de referência P- Q1b. MS (ESI pos.) m/z: 290 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q5c: 6-Metoxipiridina- 2-carboidrazida Fórmula 130
Figure img0130
[000241] O composto do título (2,81 g, sólido amarelo claro) foi preparado do Exemplo de referência P-Q5b (4,62 g), como no Exemplo de referência P-Q1c. MS (ESI pos.) m/z: 168 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q5d: N-({2-[(6- metoxipiridin-2-il)carbonil]hidrazinil}carbonil)glicinato de etila Fórmula 131
Figure img0131
[000242] O composto do título (4,72 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q5c (2,81 g), como no Exemplo de referência P-Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 297 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q5e: ácido [3-(6- Metoxipiridin-2-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético Fórmula 132
Figure img0132
[000243] O composto do título (4,83 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q5d (4,72 g), como no Exemplo de referência P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 251 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-Q5: 2-[3-(6- Metoxipiridin-2-il)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 133
Figure img0133
[000244] O composto do título (1,80 g, sólido incolor) foi preparado do Exemplo de referência P-Q5e (2,00 g), como no Exemplo de referência P-Q1. MS (ESI pos.) m/z: 292 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R1a: ácido (4-Bromo- 2-fluorofenil)acético Fórmula 134
Figure img0134
[000245] Cloreto de oxalila (3,2 mL) e DMF (uma gota) foram adicionados a uma suspensão de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (4,0 g) em CHCl3 (40 mL) em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a concentração, uma mistura de THF e MeCN (1/1 (v/v), 40 mL) foi adicionada ao resíduo. TMSCH2N2 (2 mol/L de solução de Et2O, 18,3 mL) foi adicionado a ela a 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a concentração, uma mistura de 1,4-dioxano e água (1/1 (v/v), 60 mL) e em seguida acetato de prata (916 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100°C durante 2 horas. Após a concentração, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. EtOAc foi adicionado a ela, e o sólido foi removido por filtração através de Celita (marca comercial registrada) para separar a camada orgânica. Sob resfriamento com gelo, 3 mol/L HCl foi adicionado à camada aquosa para tornar o sistema acídico. A camada aquosa foi extraída de CHCh (50 ml x 9). A camada orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,46 g, pó incolor).MS (ESI neg.) m/z: 231, 233 ([M-H]-).
[000246] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-R1a. Exemplo de referência P-R2a: ácido (4-Bromo-2- metoxifenil) acético (Síntese de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico) Fórmula 135
Figure img0135
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245 ([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-R3a: ácido (4-Bromo- 3-fluorofenil)acético (Síntese de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico) Fórmula 136
Figure img0136
MS (ESI neg.) m/z: 231, 233 ([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-R4a: ácido (4-Bromo- 3-metoxifenil)acético (Síntese de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico) Fórmula 137
Figure img0137
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245 ([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-R1b: 2-(4-Bromo-2- fluorofenil)etanol Fórmula 138
Figure img0138
[000247] Sob resfriamento com gelo, 1,09 mol/L BH3^THF (14,5 mL) foi adicionado a uma solução do composto (2,460 g) preparado no Exemplo de referência P-R1a em THF (40 mL). A mistura foi agitada gradualmente elevando a temperatura à temperatura ambiente durante 5 horas. Sob resfriamento com gelo, MeOH foi adicionado ao sistema de reação até a espumação parar. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água (40 mL) e CHCl3 (20 mL) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação em temperatura ambiente. Após a extração com CHCl3, filtração através de um separador de fase foi realizada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, n-hexano/EtOAc = 90/10 para 50/50 (v/v)) para produzir o composto do título (1,93 g, óleo incolor).MS (EI pos.) m/z: 218, 220 (M+).
[000248] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-R1b. Síntese do Exemplo de referência P-R2b: 2-(4-Bromo-2- metoxifenil)etanol (Síntese do Exemplo de referência P-2a) Fórmula 139
Figure img0139
MS (ESI pos.) m/z: 231, 233 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R3b: 2-(4-Bromo-3- fluorofenil)etanol (Síntese do Exemplo de referência P-R3a) Fórmula 140
Figure img0140
MS (EI pos.) m/z: 218, 220 (M+). Síntese do Exemplo de referência P-R4b: 2-(4-Bromo-3- metoxifenil)etanol (Síntese do Exemplo de referência P-R4a) Fórmula 141
Figure img0141
MS (ESI neg.) m/z: 227, 229([M-H]-). Síntese do Exemplo de referência P-R1c: metanossulfonato de 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etila Fórmula 142
Figure img0142
[000249] Sob resfriamento com gelo, Et3N (0,48 mL) e cloreto de mesila (0,21 mL) foram sequencialmente adicionados a uma solução do composto (500 mg) preparado no Exemplo de referência P-R1b em CHCl3 (8 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (10 mL) foi adicionado a ela, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (675 mg, composto oleoso amarelo claro).MS (EI, pos.) m/z: 296, 298 (M+).
[000250] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-R1c. Síntese do Exemplo de referência P-R2c: metanossulfonato de 2-(4-Bromo-2-metoxifenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P- R2b) Fórmula 143
Figure img0143
MS (EI pos.) m/z: 308, 310 (M+). Síntese do Exemplo de referência P-R3c: metanossulfonato de 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P- R3b) Fórmula 144
Figure img0144
MS (EI pos.) m/z: 296, 298 (M+). Síntese do Exemplo de referência P-R4c: metanossulfonato de 2-(4-Bromo-3-metoxifenil)etila (Síntese do Exemplo de referência P- R4b) Fórmula 145
Figure img0145
MS (EI pos.) m/z: 308, 310 (M+). Síntese do Exemplo de referência P-R1-1: 4-[2-(4-Bromo-2- fluorofenil)etil]morfolina Fórmula 146
Figure img0146
[000251] O composto (337 mg) preparado no Exemplo de referência P-R1c foi dissolvido em MeCN (6 mL), e iPr2NEt (0,40 mL) e morfolina (0,20 mL) foram adicionados a ele, seguido por agitação a 100°C durante a noite. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 99/1 para 95/5 (v/v)) para produzir o composto do título (315 mg, óleo marrom claro).MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M+H]+).
[000252] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-R1-1. Síntese do Exemplo de referência P-R1-2: 8-[2-(4-Bromo-2- fluorofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R1c e 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano) Fórmula 147
Figure img0147
MS (ESI pos.) m/z: 314, 316 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R2-1: 4-[2-(4-Bromo-2- metoxifenil)etil]morfolina (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R2c e morfolina) Fórmula 148
Figure img0148
MS (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R2-2: 8-[2-(4-Bromo-2- metoxifenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R2c e 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano) Fórmula 149
Figure img0149
MS (ESI pos.) m/z: 326, 328 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R3-1: 4-[2-(4-Bromo-3- fluorofenil)etil]morfolina (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R3c e morfolina) Fórmula 150
Figure img0150
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M+H]+). Exemplo de referência P-R4-1: 4-[2-(4-Bromo-3-metoxifenil) etil]morfolina (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R4c e morfolina) Fórmula 151
Figure img0151
MS (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R5-1: 4-[1-(4- Bromofenil) propan-2-il]morfolina Fórmula 152
Figure img0152
[000253] 1-(4-Bromofenil)propan-2-ona (2,03 g) foi dissolvido em CHCl3 (40 mL), e morfolina (1,24 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite e em seguida a 60°C durante 4 horas. NaBH(OAc)3 (4,03 g) e ácido acético (1,1 mL) foram sequencialmente adicionados a ele, seguido por agitação durante a noite. A reação foi terminada pela adição de água, e a solução reacional foi separada entre CHCl3 e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (fase móvel: CHCl3/EtOAc = 80/20 para 60/40 (v/v)) para produzir o composto do título (1,67 g, óleo incolor). MS (ESI pos.) m/z: 284, 286 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R5-2: 8-[1-(4-Bromofe- nil)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano Fórmula 153
Figure img0153
[000254] O composto do título (54 mg, óleo incolor) foi preparado de 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (130 mg) e 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano (100 mg), como no Exemplo de referência P- R5-1. MS (ESI pos.) m/z: 310, 312 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R6a: 2-(6-Cloropiridin- 3-il)-N-metóxi-N-metilacetamida Fórmula 154
Figure img0154
[000255] Uma solução de ácido (6-cloropiridin-3-il)acético (5,0 g), cloridrato de N,O-dimetilhidroxiamina (2,98 g), EDC^HCl (5,87 g), e N- metilmorfolina (9,6 mL) em DMF (70 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. Sob resfriamento com gelo, água (150 mL) foi adicionado a ela, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e salmoura e foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: n-hexano/EtOAc = 75/25 para 0/100 (v/v)) para produzir o composto do título (3,56 g, óleo amarelo claro). MS (ESI pos.) m/z: 215 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R6b: 1-(6-Cloropiridin- 3-il)propan-2-ona Fórmula 155
Figure img0155
[000256] Sob resfriamento com gelo, uma solução de 3 mol/L de brometo de magnésio de metila em Et2O (1,6 mL) foi gota-a-gota adicionada a uma solução do composto (1,0 g) preparado no Exemplo de referência P-R6a em THF (15 mL) em um fluxo de gás de nitrogênio, seguido agitando em temperatura ambiente durante 1 hora. Sob resfriamento com gelo, 3 mol/L de ácido clorídrico (2 mL) e 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (30 mL) foi adicionado a ele. Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura. Após secar com Na2SO4, o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: n-hexano/EtOAc = 80/20 para 0/100 (v/v)) para produzir o composto do título (235 mg, óleo amarelo claro). MS (ESI pos.) m/z: 170 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R6-1: 4-[1-(6- Cloropiridin-3-il)propan-2-il]morfolina Fórmula 156
Figure img0156
[000257] Um complexo de borano-2-picolina (252 mg) foi adicionado a uma solução do composto (235 mg) preparado no Exemplo de referência P-R6b e morfolina (0,21 mL) em uma mistura de metanol e ácido acético (5 ml, 10/1 (v/v)), seguido por agitação em uma temperatura externa de 60°C durante 5 horas e em seguida em uma temperatura externa de 70°C durante a noite. Após a extração com CHCl3, a camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 25 g, fase móvel: EtOAc/MeOH = 100/0 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (166 mg, óleo amarelo claro). MS (ESI pos.) m/z: 241 ([M+H]+). Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo de referência P-R6-1. Exemplo de referência P-R6-2: 8-[1-(6-Cloropiridin-3- il)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntese do composto preparado no Exemplo de referência P-R6b e 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano) Fórmula 157
Figure img0157
MS (ESI pos.) m/z: 267 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-R7-1: 8-[2-(4-Bromofenil)etil]-3- oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano Fórmula 158
Figure img0158
[000258] Sob resfriamento com gelo, Et3N (1,3 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,64 mL) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 2-(4-bromofenil)etanol (1,5 g) em CHCl3 (10 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Sob resfriamento com gelo, água foi adicionado a ela, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
[000259] Uma mistura do resíduo (óleo marrom claro), 3-oxa-8- azabiciclo [3,2,1]octano (904 mg), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 mL), e MeCN (10 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 95°C durante 4 dias. Após resfriar, água foi adicionado a ela, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 50 g, fase móvel: EtOAc/MeOH = 99/1 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (1,47 g, sólido marrom claro). MS (ESI pos.) m/z: 296, 298 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-S1: ácido {4-[2- (Morfolin-4-il)propil]fenil}borônico Fórmula 159
Figure img0159
[000260] O composto (1,61 g) preparado no Exemplo de referência P-R5-1 foi dissolvido em THF (32,3 mL). Uma solução de 2,66 mol/L n- BuLi em n-hexano (2,6 mL) foi adicionado à solução resultante a - 78°C, seguido por agitação durante 30 minutos. Subsequentemente, borato de triisopropila (1,6 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação gradualmente elevando a temperatura à temperatura ambiente durante 3 horas. 2 mol/L de solução de ácido clorídrico (16 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação durante a noite. Subsequentemente, a solução reacional foi ajustada a básica com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. Após a concentração, a extração com CHCl3 foi realizada. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (1,09 g, pó colorido creme). MS (ESI pos.) m/z: 250 ([M+H]+). Síntese do Exemplo de referência P-T1: 2-{3-(4-Fluoro-3- metoxifenil)-1-[5-(2-hidroxietila)pirimidin-2-il]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 160
Figure img0160
[000261] Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (800 mg), CIS- tributil[2-etoxietenil] estanho (1,80 g), PdCl2(PPh3)2 (30 mg), e tolueno (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em uma temperatura externa de 100°C durante 4 horas. Após resfriar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAPKP-NH: 28 g, fase móvel: n-hexano/EtOAc = 100/0 para 85/15 (v/v)) para produzir 2-cloro-5-[(Z)- 2-etoxietenil]pirimidina (250 mg, sólido incolor).
[000262] Cs2CO3 (975 mg) foi adicionado a uma solução do 2-cloro- 5-[(Z)-2-etoxietenil]pirimidina resultante (184 mg) e o composto (308 mg) preparado no Exemplo de referência P-Q3 em DMSO (4,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida em uma temperatura externa de 85°C durante 8 horas. Após resfriar, CHCl3 e água foram adicionados à solução reacional, e em seguida foram separados entre CHCl3 e água. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 25 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 90/10 (v/v)) para produzir 2-[1-{5-[(Z)-2-etoxietenil]pirimidin-2-il}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (50 mg).
[000263] Uma solução de 4 mols/L de ácido clorídrico em 1,4- dioxano (10 gotas) foi adicionada a uma solução do 2-[1-{5-[(Z)-2- etoxietenil]pirimidin-2-il}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida resultante (50 mg) em uma mistura de MeCN e H2O (10/1 (v/v)), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a concentração, CHCl3 e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo, e em seguida foram separados entre CHCl3 e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com água e salmoura e foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um aldeído. NaBH4 foi adicionado a uma solução do aldeído em MeOH (5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à solução reacional, e em seguida foram separados entre uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com água e salmoura e foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 90/10 (v/v)) para produzir O composto do título (70 mg, sólido amarelo claro).1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,18 (6H, m), 2,90 (2H, s), 3,88-3,93 (2H, m), 3,98 (3H, d, J = 0,8 Hz), 4,03-4,15 (1H, m), 4,33 (2H, s), 6,51-6,63 (1H, m), 7,14-7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,517,63 (1H, m), 8,74 (2H, s).Síntese do Exemplo de referência P-U1: [2-(4-{3-(3-clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il}fenil)etil]carbamato de terc-butila Fórmula 161
Figure img0161
[000264] Uma suspensão do composto (73 mg) preparada no Exemplo de referência P-Q2, N-BOC-2-(4-bromofenil)-etilamina (78 mg), iodeto de cobre (47 mg), fosfato de tripotássio (105 mg), e trans- (1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-cicloexanodiamina (0,039 mL) em 1,4- dioxano (2 mL) foi agitada em um fluxo de gás de nitrogênio em uma temperatura externa de 100°C durante 2 dias. Após resfriar, 20% de amônia aquosa foi adicionado a ela, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 90/10 (v/v)) para produzir o composto do título (84 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 536 ([M+Na]+). Síntese do Exemplo Aa-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2- (morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 162
Figure img0162
[000265] Uma mistura do composto (100 mg) preparado no Exemplo de referência P-I1, morfolina (0,03 mL), N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL), e MeCN (3,00 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 80°C durante a noite. Após resfriar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAPHP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 98/2 para 85/15 (v/v); e Cartucho SNAPKP-NH: 28 g, fase móvel: n-hexano/CHCl3 = 80/20 para 0/100 (v/v)) e cromatografia de camada fina preparativa (PTLC) (placa de 1,0 mm de sílica gel 60F254, fase móvel: EtOAc/MeOH = 95/5 (v/v)). O produto cru resultante foi lavado com uma mistura de solvente de EtOAc e n-hexano (EtOAc/n-hexano = 1/4 (v/v)) com agitação para produzir o composto do título (70 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 484 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,48-2,67 (6H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 3,76 (4H, br. s.), 4,06-4,13 (1H, m), 4,36 (2H, s), 6,37-6,45 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,467,50 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 7,85-7,88 (1H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz). Síntese do Exemplo Aa-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa- 6-azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 163
Figure img0163
[000266] Uma suspensão do composto (150 mg) preparado no Exemplo de referência P-J1, oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (2:1) (157 mg), e ácido acético (0,1 mL) em CHCl3 (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por um tempo, e em seguida triacetoxiboroidreto sódico (231 mg) foi adicionado a ela, seguido por agitação for 3 dias. Uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (PTLC) (placa de 1,0 mm de sílica gel 60F254, fase móvel: CHCl3/MeOH = 90/10 (v/v)) e cromatografia de coluna (Cartucho SNAPKP-NH: 11 g, fase móvel: EtOAc/MeOH = 100/0 para 95/5 (v/v)). O produto cru resultante foi lavado com uma mistura de solvente de EtOAc e n-hexano (EtOAc/n- hexano = 1/6 (v/v)) com agitação para produzir o composto do título (13 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 496 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,59-2,72 (4H, m), 3,36 (4H, br. s.), 4,06-4,13 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,74 (4H, s), 6,36-6,43 (1H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,54 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,85-7,88 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz). Síntese do Exemplo Aa-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2- (piperidin-1-il)etoxi]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 164
Figure img0164
[000267] Uma mistura do composto (70,0 mg) preparado no Exemplo de referência P-K1, 1-piperidinaetanol (0,03 mL), uma solução de 1,9 mol/L azodicarboxilato de diisopropila em tolueno (0,29 mL), trifenilfosfina (142 mg), e THF (2,0 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em uma temperatura externa de 40°C durante 3 horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Além disso, 1- piperidina etanol (0,06 mL), uma solução de 1,9 mol/L de azodicarboxilato de diisopropila em tolueno (0,29 mL), e trifenilfosfina (142 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação em uma temperatura externa de 85°C durante 8 horas. Após resfriar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Cartucho SNAPKP-Sil: 25 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 98/2 para 95/5 (v/v)). O produto cru resultante foi lavado com uma mistura de solvente de EtOAc e IPE (EtOAc/IPE = 1/1 (v/v)) com agitação para produzir o composto do título (53 mg, sólido incolor).MS (ESI pos.) m/z: 498 ([M+H]+).1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,50 (2H, m), 1,60-1,68 (4H, m), 2,46-2,61 (4H, m), 2,77-2,86 (2H, m), 4,06-4,19 (3H, m), 4,35 (2H, s), 6,44-6,49 (1H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 7,85-7,91 (3H, m).
[000268] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo Aa-1:
[000269] Exemplo Aa-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(4-hidroxipiperidin- 1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e piperidin-4-ol),
[000270] Exemplo Aa-5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipiperidin- 1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e piperidin-3-ol),
[000271] Exemplo Aa-6: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin- 1-il) etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e pirrolidin-3-ol),
[000272] Exemplo Aa-7: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetila)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e pirrolidin-3-ila metanol),
[000273] Exemplo Aa-8: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e 8-azabiciclo [3,2,1]octan-3-ol),
[000274] Exemplo Aa-9: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e 8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1]octano),
[000275] Exemplo Aa-10: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000276] Exemplo Aa-11: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin- 1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e piperidina),
[000277] Exemplo Aa-12: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-{2-[(2-hidroxietil) amino]etil}fenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e 2-aminoetanol),
[000278] Exemplo Aa-13: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il) etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I1 e 1,4-oxazepam),
[000279] Exemplo Ab-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1- il)etil] piridin-2-il}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I3 e piperidina),
[000280] Exemplo Ab-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I3 e morfolina),
[000281] Exemplo Ab-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(1,4-oxazepan-4-il) etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I3 e 1,4-oxazepam),
[000282] Exemplo Ab-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I3 e 8-azabiciclo [3,2,1]octan-3-ol),
[000283] Exemplo Ab-5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I3 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000284] Exemplo Ac-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{6-[2-(piperidin-1- il)etil] piridin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I4 e piperidina),
[000285] Exemplo Ac-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I4 e morfolina),
[000286] Exemplo Ba-1: 2-[3-(3-Metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin- 1-il)etil] fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I5 e piperidina),
[000287] Exemplo Ba-2: 2-[3-(3-Metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I5 e morfolina),
[000288] Exemplo Ca-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2- (piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I6 e piperidina),
[000289] Exemplo Ca-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I6 e morfolina),
[000290] Exemplo Ca-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I6 e 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol),
[000291] Exemplo Ca-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(8-oxa- 3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I6 e 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000292] Exemplo Ca-5: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I6 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000293] Exemplo Cb-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{5-[2- (piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I7 e piperidina),
[000294] Exemplo Cb-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I7 e morfolina),
[000295] Exemplo Cb-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I7 e 1,4- oxazepam),
[000296] Exemplo Cb-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I7 e 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol),
[000297] Exemplo Cb-5: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I7 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000298] Exemplo Da-1: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e piperidina),
[000299] Exemplo Da-2: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin- 4-il)etil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e morfolina),
[000300] Exemplo Da-3: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano),
[000301] Exemplo Da-4: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e 1,4- oxazepam),
[000302] Exemplo Da-5: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000303] Exemplo Da-6: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I8 e 8-azabiciclo [3,2,1]octan-3-ol),
[000304] Exemplo Db-1: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I9 e piperidina),
[000305] Exemplo Db-2: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin- 4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I9 e morfolina),
[000306] Exemplo Db-3: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I9 e 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano),
[000307] Exemplo Db-4: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I9 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000308] Exemplo Db-5: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I9 e 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol),
[000309] Exemplo Ea-1: 2-[3-(3-Cianofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1- il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I2 e piperidina),
[000310] Exemplo Ea-2: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I2 e morfolina),
[000311] Exemplo Ea-3: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaespiro [3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I2 e 2-oxa-6-azaespiro [3,3]heptano)
[000312] Exemplo Ad-17: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I10 e morfolina),
[000313] Exemplo Ad-18: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I10 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000314] Exemplo Ba-3: 2-[3-(3-Metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo [3,2,1] oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I5 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano),
[000315] Exemplo Bd-1: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I11 e morfolina), e
[000316] Exemplo Bd-2: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H- 1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-I11 e 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano).
[000317] Os resultados de 1H-RMN e MS dos Exemplos Aa-4 a Aa- 13, Ab-1 a Ab-5, Ac-1 a Ac-2, Ba-1 a Ba-2, Ca-1 a Ca-5, Cb-1 a Cb-5, Da-1 a Da-6, Db-1 a Db-5, Ea-1 a Ea-3, Ad-17, Ad-18, Ba-3, Bd-1, e Bd-2 são mostrados nas Tabelas 1-1 a 1-8.
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Fórmula 165
Figure img0173
[000318] Uma mistura do composto (36 mg) preparado no Exemplo de referência P-P1, terc-butilamina (0,086 mL), HATU (0,046 g), DIEA (0,028 mL), e DMF (1,00 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi separada entre uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) e acetato de etila (20 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi filtrada através de um separador de fase, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-Sil: 10 g, fase móvel: CHCl3/MeOH = 100/0 para 96/4 (v/v)). O sólido resultante foi lavado com n-hexano e foi coletado por filtração para produzir o composto do título (9 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 498 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,37 (9H, s), 2,50-2,69 (6H, m), 2,81-2,88 (2H, m), 3,73-3,79 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,30-6,33 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,73-7,76 (1H, m), 7,817,83 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m).
[000319] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo Ad-1: Exemplo Ad-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e 1,1,1-trifluoropropane-2-amina) Fórmula 166
Figure img0174
MS (ESI pos.) m/z: 538 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,37 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,49-2,57 (4H, m), 2,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,82-2,86 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,43 (2H, s), 4,66-4,74 (1H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,89-7,93 (2H, m). Exemplo Ad-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e 2-amino-2-metilpropan-1-ol) Fórmula 167
Figure img0175
MS (ESI pos.) m/z: 514 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,33 (6H, s), 2,49-2,56 (4H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,57-6,60 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,467,50 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 7,89-7,93 (2H, m). Exemplo Ad-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- ciclobutilacetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e ciclobutanamina) Fórmula 168
Figure img0176
MS (ESI pos.) m/z: 496 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,65-2,02 (4H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,50-2,57 (4H, m), 2,59-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,98-4,43 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m). Exemplo Ad-5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3- il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e oxetane-3- amina) Fórmula 169
Figure img0177
MS (ESI pos.) m/z: 498 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,49-2,57 (4H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,41 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,03-5,09 (1H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 7,89-7,93 (2H, m). Exemplo Ad-6: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (ciclopropilmetil)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e 1-ciclopropilmetanamina) Fórmula 170
Figure img0178
MS (ESI pos.) m/z: 496 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,20-0,25 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m), 0,94-1,01 (1H, m), 2,49-2,57 (4H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 7,1, 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,40 (2H, s), 6,67-6,75 (1H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,73-7,77 (1H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 7,90-7,95 (2H, m). Exemplo Ad-20: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidroxipropan- 2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-P1 e DL-alaninol) Fórmula 171
Figure img0179
MS (ESI pos.) m/z: 500 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,40-2,46 (4H, m), 2,51-2,55 (2H, m), 2,74-2,80 (2H, m), 3,16-3,22 (1H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,54-3,61 (4H, m), 3,67-3,76 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,71 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz). Síntese do Exemplo Ad-7: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-fluoro-4- [2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 172
Figure img0180
[000320] Em um fluxo de gás de nitrogênio, uma suspensão do composto (80 mg) preparado no Exemplo de referência P-Q2, Exemplo de referência P-R1-1 (82 mg), iodeto de cobre (52 mg),fosfato de tripotássio (115 mg), e trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2- cicloexanodiamina (0,04 mL) em 1,4-dioxano (4 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 80°C durante 2 dias. Após resfriar, 20% de amônia aquosa foi adicionado a ela, seguido por extração com tolueno (contendo 10% de EtOAc). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPKP-NH: 28 g, fase móvel: n-hexano/CHCl3 = 80/20 para 0/100 (v/v)). O composto resultante foi lavado com uma mistura de solvente (n-hexano/EtOAc = 6/1 (v/v)), e o sólido foi coletado por filtração para produzir o composto do título (3 mg, pó incolor).1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4H, br. s.), 2,58-2,63 (2H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 3,74 (4H, t, J = 4,3 Hz), 4,06-4,12 (1H, m), 4,34 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,21-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,51-7,54 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,84 (1H, t, J = 1,9 Hz).MS (ESI pos.) m/z: 502 ([M+H]+).
[000321] Os seguintes compostos foram sintetizados como no Exemplo Ad-7:
[000322] Exemplo Ad-8: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R1-2),
[000323] Exemplo Ad-9: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(morfolin-4-il) etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R2-1),
[000324] Exemplo Ad-10: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(3-oxa- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R2-2),
[000325] Exemplo Ad-11: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il) etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R3-1),
[000326] Exemplo Ad-12: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{2-metóxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R4-1),
[000327] Exemplo Ad-13: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-S1),
[000328] Exemplo Ad-14: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il) acetamida (Síntese do Exemplo de referência P- Q2 e Exemplo de referência P-R5-2),
[000329] Exemplo Ad-15: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R6-1),
[000330] Exemplo Ad-16: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q2 e Exemplo de referência P-R6-2),
[000331] Exemplo Ia-1: 2-(3-[3-(Metilsulfonila)fenil]-1-{4-[2-(morfolin- 4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q1 e 4-[2-(4- bromofenil)etil]morfolina),
[000332] Exemplo Bd-3: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3- oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q4 e Exemplo de referência P-R5-2),
[000333] Exemplo Bd-4: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3- oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q4 e Exemplo de referência P-R6-2),
[000334] Exemplo Cd-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q3 e Exemplo de referência P-R5-2),
[000335] Exemplo Cd-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q3 e Exemplo de referência P-R6-2),
[000336] Exemplo Cd-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q3 e 1- [(4-bromofenil) metil]-4-metilpiperazine),
[000337] Exemplo Ja-1: 2-[3-(6-Metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q5 e 4-[2-(4- bromofenil)etil]morfolina), and
[000338] Exemplo Ja-2: 2-[3-(6-Metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo [3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntese do Exemplo de referência P-Q5 e Exemplo de referência P-R7-1).
[000339] Os resultados de 1H-RMN e MS dos Exemplos Ad-8 a Ad- 16, Ia-1, Bd-3, Bd-4, Cd-2 a Cd-4, Ja-1, e Ja-2 são mostrados nas Tabelas 2-1 a 2-3.
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
[000340] K2CO3 (150 mg) e 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida (147 mg) foram adicionados a uma suspensão do composto (200 mg) preparado no Exemplo de referência P-N1 em DMF (4,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14,5 horas. Água e CHCl3 foram adicionados à solução reacional, e em seguida foram separados entre água e CHCl3, e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4. O dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel duas vezes (Cartucho SNAPHP-SiL: 25 g, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 95/5/0,5 (v/v/v) e Cartucho SNAPHP-SiL: 50 g, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 95/5/0,5 (v/v/v)). A fração resultante foi concentrada e foi agitada em n- hexano/EtOAc = 6/1 (v/v, 5 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. O produto precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (138 mg, sólido incolor).MS (ESI pos.) m/z: 468 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,18 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53 (4H, br. s.), 2,59-2,64 (2H, m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,09 (1H, dq, J = 14,2, 6,6 Hz), 4,36 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, td, J = 8,0, 5,5 Hz), 7,60 (1H, dt, J = 9,2, 2,1 Hz), 7,63-7,66 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m).Síntese do Exemplo Ga-1: 2-(1-{4-[2-(Morfolin-4-il)etil]fenil}- 5-oxo-3-fenil-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 174
Figure img0184
[000341] Uma mistura do composto (100 mg) preparada no Exemplo Aa-1, 10% de Pd-C (0,020 g), trietilamina (0,035 mL), e MeOH (2 mL) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A matéria insolúvel foi removida através de Celita (marca comercial registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (89 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 450 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,99 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,43 (4H, br. s.), 2,51-2,56 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,52-3,65 (4H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 4,35 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,487,61 (3H, m), 7,64-7,72 (2H, m), 7,82-7,95 (2H, m), 8,08-8,22 (1H, m). Síntese do Exemplo Ha-1: 2-[3-(2-Bromo-5-clorofenil)-1-{4- [2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 175
Figure img0185
[000342] 2-Bromo-N-(propan-2-il)acetamida (470 mg) foi adicionado a uma suspensão do composto (1,10 g) preparado no Exemplo de referência P-Q1 e K2CO3 anidroso (656 mg) em DMF (22 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 16,5 horas. Água e CHCl3 foram adicionados à solução reacional, e em seguida foram separados entre água e CHCl3, e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, e o dessecante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Cartucho SNAPHP-SiL: 50 g, fase móvel: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 para 95/5/0,5 (v/v/v)) duas vezes. O sólido resultante foi agitado em uma mistura de solvente (15 mL, EtOAc/n-hexano = 1/6 (v/v)) em temperatura ambiente, foi em seguida coletado por filtração, e foi secado para produzir o composto do título (749 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 562, 564 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4H, br. s.), 2,58-2,63 (2H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,95-4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo Aa-15: cloridrato de 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2- (morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida Fórmula 176
Figure img0186
[000343] Uma solução de 4 M de HCl em EtOAc foi adicionada ao composto (550 mg) preparado no Exemplo Aa-1, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropado com EtOAc duas vezes. O resíduo foi lavado com Et2O. O sólido foi coletado por filtração para produzir o composto do título (575 mg, sólido incolor). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 1,00 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,03-3,16 (4H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,71-3,82 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 4,39 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,577,62 (1H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,22-8,28 (1H, m), 10,52-10,64 (1H, m). Síntese do Exemplo Ad-19-1: (-)-2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2- (3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida e Exemplo Ad-19-2: (+)- 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin- 2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 177
Figure img0187
[000344] A resolução racêmica do composto (50 mg) preparado no Exemplo Ad-16 foi realizada. Condições de fracionamento Solvente: n-hexano/EtOH = 100/0 para 85/15 (v/v) Coluna: CHIRALPAK AD Taxa de fluxo: 5 mL/minuto
[000345] O composto (5 x 10 mg/EtOH 1 mL) preparado no Exemplo Ad-16 foi aplicado à coluna. Cada fração foi coletada por um coletor de fração (modo tempo) para produzir o composto do título: Ad-19-1 (pico em um tempo de retenção mais curto, 11 mg, composto amorfo incolor) e o composto do título: Ad-19-2 (pico em um tempo de retenção mais longo, 10 mg, composto oleoso amarelo claro). Exemplo Ad-19-1: [α]D27 = -2,26° (c = 0,2, MeOH) Tempo de retenção: 13,486 minutos MS (ESI pos.) m/z: 525 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,92 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 1,93 (3H, s), 2,56-2,65 (2H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,39-3,45 (1H, m), 3,533,59 (2H, m), 3,70-3,79 (2H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,37 (2H, s), 6,236,30 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,74-7,78 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43-8,46 (1H, m). Exemplo Ad-19-2: [α]D28 = +1,94° (c = 0,2, MeOH) Tempo de retenção: 16,008 minutos MS (ESI pos.) m/z: 525 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,91 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 11,1, 6,2 Hz), 1,88-1,98 (3H, m), 2,54-2,66 (2H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,42 (1H, br. s.), 3,52-3,60 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,6, 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz). Síntese do Exemplo Ad-21: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-[4-(2- aminoetila) fenil]-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida Fórmula 178
Figure img0188
[000346] Uma solução de 4 M de HCl em 1,4-dioxano (0,80 mL) foi adicionado a uma mistura do composto (82 mg) preparado no Exemplo de referência P-U1 e 1,4-dioxano (2 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa. O produto cru resultante foi lavado com EtOAc/n- hexano (1/4) para produzir o composto do título (37 mg, sólido incolor). MS (ESI pos.) m/z: 414 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,63-2,70 (2H, m), 2,76-2,81 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,38 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,56-7,61 (1H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,727,74 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 7,4 Hz). Síntese do Exemplo Cd-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1- {5-[2-(morfolin-4-il)etil]pirimidin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida Fórmula 179
Figure img0189
[000347] A forma de mesila do composto (35 mg) preparado no Exemplo de referência P-T1 foi preparada como no Exemplo de referência P-I1.
[000348] O composto do título (15 mg, sólido incolor) foi preparado da forma de mesila resultante como no Exemplo Aa-1. MS (ESI pos.) m/z: 500 ([M+H]+). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,51 (4H, br. s.), 2,63 (2H, s), 2,82 (2H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,05-4,14 (1H, m), 4,35 (2H, s), 6,48-6,59 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 8,75 (2H, s).
[000349] Os seguintes compostos foram sintetizados empregando-se o composto preparado no Exemplo de referência P-Q3, como no Exemplo Cd-1:
[000350] Exemplo Ca-6: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(7-oxa- 2-azaespiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000351] Exemplo Ca-7: 2-[1-{4-[2-(3,6-Di-hidropiridin-1(2H)-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il) acetamida,
[000352] Exemplo Ca-8: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il) acetamida,
[000353] Exemplo Ca-9: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il) acetamida,
[000354] Exemplo Ca-10: 2-[1-{4-[2-(4-Cianopiperidin-1-il)etil]fenil}-3- (4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida,
[000355] Exemplo Ca-11: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida,
[000356] Exemplo Ca-12: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2- (4-propilpiperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il) acetamida,
[000357] Exemplo Ca-13: 1-[2-(4-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4- [2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etil] piperidina 4-carboxamida,
[000358] Exemplo Ca-14: 2-[1-(4-{2-[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]etil} fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida,
[000359] Exemplo Ca-15: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(octa- hidroisoquinolin-2(1H)-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000360] Exemplo Ca-16: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida trifluoroacetato,
[000361] Exemplo Ca-17: 2-[1-(4-{2-[4-(Acetilamino)piperidin-1-il]etil}fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000362] Exemplo Ca-18: 2-[1-{4-[2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida trifluoroacetato,
[000363] Exemplo Ca-19: trifluoroacetato de 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-(4-{2-[4-(trifluorometila)piperidin-1-il]etil}fenil)-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000364] Exemplo Ca-20: 2-[1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]etil} fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000365] Exemplo Ca-21: trifluoroacetato de 2-[1-{4-[2-(3,5-Dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida,
[000366] Exemplo Ca-22: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il) acetamida,
[000367] Exemplo Ca-23: 2-[1-{4-[2-(3-Etilmorfolin-4-il)etil]fenil}-3-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il) acetamida,
[000368] Exemplo Ca-24: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2- (pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida formate,
[000369] Exemplo Ca-25: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N- (propan-2-il)acetamida trifluoroacetato,
[000370] Exemplo Ca-26: 2-[1-{4-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]fenil}-3- (4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida trifluoroacetato, e
[000371] Exemplo Ca-27: trifluoroacetato de 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-hidroxi4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di- hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida.
[000372] Os tempos de retenção de LCMS (Condições 2-1 ou 2-2) e os resultados de MS dos exemplos Ca-6 a Ca-27 são mostrados nas Tabelas 3-1 a 3-3.
Figure img0190
Legenda: exemplo, estrutura, condições de LC-MS, tempo de retenção (min), livre, mudar ponto para virgule
Figure img0191
Legenda: livre, mudar ponto para virgule
Figure img0192
Legenda: mudar ponto para vírgula
Exemplo de teste 1 Teste de ligação para o receptor V1b
[000373] O receptor V1b humano foi brevemente expresso em células 293FT (Invitrogen). As células foram coletadas e foram homogenadas em um tampão de ácido tris-clorídrico a 15 mmol/L (pH 7,4, contendo 2 mmol/L de cloreto de magnésio, 0,3 mmol/L de ácido etilenodiaminatetracético, e 1 mmol/L de ácido diaminatetracético de éter glicol). O homogenado resultante foi centrifugado a 50.000 x g a 4°C durante 20 minutos. O precipitado foi ressuspenso em 75 mmol/L de tampão de ácido tris-clorídrico (pH 7,4, contendo 12,5 mmol/L de cloreto de magnésio, 0,3 mmol/L de ácido etilenodiaminatetracético, 1 mmol/L de ácido diamina tetracético de éter glicol, e 250 mmol/L sacarose) para fornecer uma preparação de membrana crua, que foi armazenada a -80°C até o teste de ligação. No teste de ligação, a preparação da membrana crua foi diluída com 50 mmol/L de tampão de ácido tris-clorídrico (pH 7,4, contendo 10 mmol/L de cloreto de magnésio e 0,1% de albumina de soro bovino), e o composto teste foi serialmente diluído com DMSO. A preparação de membrana crua diluída foi incubada com cada composto teste (concentração final de 0,01 nmol/L a 1 μmol/L) e [3H]AVP (concentração final: 0,4 a 1 nmol/L) em temperatura ambiente durante 60 minutos. Após a incubação, a mistura foi filtrada por sucção através de um filtro GF/C pretratado com 0,3% de polietileneimina. O filtro GF/C foi secado, e um cintilador foi adicionado a ele. A radioatividade permanecendo no filtro foi medida empregando-se TopCount (PerkinElmer Inc.). A radioatividade na presença de 10 μmol/L de AVP não rotulado foi definida como 0%, e a radioatividade na ausência de AVP não rotulado foi definida como 100%. Uma curva de resposta de dose foi plotada de radioatividades na presença de um composto teste em várias concentrações, e 50% de concentração inibitória (valor IC50) do composto foi calculada. Os valores de IC50 dos compostos da presente invenção foram na faixa de cerca de 1 a 1000 nM. A Tabela 4 mostra os valores de IC50 de compostos típicos.
Figure img0193
Legenda da tabela: Ligação V1b - Exemplo No.; e - valor IC50 Exemplo de teste 2 Mudar ponto para vírgula
Exemplo de teste 2 Avaliação da atividade antagonística do receptor V1b
[000374] As células CHO (ATCC) estavelmente expressando o receptor V1b humano foram cultivadas em meio F-12 de Ham (contendo 10% de FBS e 0,5 mg/mL de Geneticina). As células foram semeadas no dia anterior do teste em 20.000 células/cavidade em uma placa escura revestida por poli-D-lisina de 96 cavidades. No dia do teste, o meio de cultura foi removido, e uma solução de carga (1 x HBSS, 10 mmol/L de HEPES, 0,1% de albumina de soro bovino, 1,25 mmol/L de Probenecide, 0,02% de F-127 plurônico, 1,5 μmol/L de Fluo-4-AM, pH 7,4) foi adicionado a cada cavidade, seguido pela incubação em um incubador de CO2 durante 1 hora. Após a incubação, a solução de carga foi removida. Uma solução teste (1 x HBSS, 10 mmol/L de HEPES, 0,1% de albumina de soro bovino, 1,25 mmol/L de Probenecide, pH 7,4) contendo qualquer um dos compostos teste foi adicionada às cavidades, seguido pela incubação em um incubador de CO2 durante 30 minutos. O composto teste foi serialmente diluído com DMSO a fim de ser ensaiado em uma concentração final de 0,1 nmol/L a 1 μmol/L. Após a incubação, a avaliação dos níveis de intensidade de fluorescência e a adição de AVP foram realizadas com Sistema de Avaliação de Fármaco Funcional (FDSS, Hamamatsu Photonics K.K.). AVP foi adicionado a cada cavidade em uma concentração final de 2,5 nmol/L. Nesta concentração, AVP exibe de 70 a 80% da atividade máxima. O nível de fluorescência na cavidade não contendo qualquer composto teste e AVP foi definido como 0%, e o nível de fluorescência na cavidade não contendo qualquer composto teste, porém contendo AVP foi definido como 100%. Uma curva de resposta de dose foi plotada a partir dos níveis de fluorescência após a adição de AVP na presença de um composto teste em várias concentrações, e a concentração inibitória de 50% (valor de IC50) do composto foi calculada. A Tabela 5 mostra os resultados.
Figure img0194
Legenda da figura: - Exemplo; e - valor IC50 mudar ponto por vírgula.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[000375] A presente invenção pode fornecer um agente terapêutico ou preventivo para, por exemplo, distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, ou alopecia.

Claims (14)

1. Derivado de 1,2,4-triazolona, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (1A): Fórmula 1
Figure img0195
[na Fórmula (1A), R1 representa uma C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, átomos de halogênio, e C3-7 cicloalquila), C3-7 cicloalquila, ou heterociclo saturado de 4 a 8 membros; R2 representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila; R3 representa fenila ou piridila (a fenila ou piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, e C1-5 alquilsulfonila); R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, ou C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um hidróxi), ou R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi), C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, aminocarbonila, trifluorometila, e amino (o amino é opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alquila e C2-5 alcanoíla), e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel) ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila ou 7-oxa-2- azaespiro[3,5]non-2-ila; A representa fenileno, piridinadiila, ou pirimidinadiila (o fenileno, a piridinadiila, e a pirimidinadiila são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos selecionados de átomos de halogênio e C1-5 alcóxi); X representa uma ligação simples, -O-, ou -NR6-; R6 representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, ou C2-5 alcanoíla; Ra representa um átomo de hidrogênio ou C1-5 alquila; e n é um número inteiro de 0 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do derivado de 1,2,4-triazolona.
2. Derivado de 1,2,4-triazolona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, ou C1-5 alquila (a C1-5 alquila é opcionalmente substituída por um hidróxi), ou R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel (opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila opcionalmente substituída com um ou dois hidróxi, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, aminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila; e n é um número inteiro de 1 a 3.
3. Derivado de 1,2,4-triazolona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1a):
Figure img0196
na qual: R3 representa fenila ou piridila (a fenila ou piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, e ciano); R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, ou C1-5 alquila opcionalmente substituída por um hidróxi; ou R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila opcionalmente substituída com um ou dois hidróxi; C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, aminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel; ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila; A representa fenileno, piridinadiila, ou pirimidinadiila; R6 representa um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, ou C2-5 alcanoíla; n é um número inteiro de 1 a 3; e R1, R2 e X são como definidos na reivindicação 1.
4. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é uma C1-5 alquila; R2 é um átomo de hidrogênio; e R3 é fenila ou piridila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em C1-5 alcóxi, átomos de halogênio e ciano.
5. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é fenileno, piridinadiila, ou pirimidinadiila.
6. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é fenileno ou piridinadiila.
7. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A representa qualquer uma das Fórmulas (2) a (4):
Figure img0197
8. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação simples; n é um número inteiro de 1; e R4 e R5 opcionalmente, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-5 alquila opcionalmente substituída por um ou dois hidróxi, C1-5 alcóxi, átomos de halogênio, ciano, C2-5 alcanoíla, aminocarbonila, e trifluorometila, e o heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 8 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel; ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila.
9. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi e C1-5 alquila, e o heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel; ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept- 6-ila.
10. Derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de oxigênio, além do átomo de nitrogênio adjacente, no anel opcionalmente substituído comum ou dois hidróxi, e o heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente possui um grupo C1-5 alquileno reticulando dois átomos de carbono diferentes no anel; ou formam 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ila.
11. Substância, caracterizada pelo fato de ser selecionada de, ou uma mistura de duas ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo nos seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes como definidos na reivindicação 1: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetila)pirrolidin-1- il]etil}fenil)-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}- 5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-ciclobutilacetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(ciclopropilmetil)acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1- il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin- 2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1- il)etil]fenil}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4- il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1- il)etil]piridin-2-il}-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2- il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]hept-6-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-3-fenil-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metóxi-4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il) acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo- 1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il) propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il) propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il)etil] fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2- il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4- il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(2-bromo-5-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-(3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, (+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il) propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il) acetamida, (-)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8- il) propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan- 2-il) acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]-N-(propan-2-il) acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol- 4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1] oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4- triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5- oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, e 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4- il]-N-(propan-2-il)acetamida.
12. Derivado de 1,2,4-triazolona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o derivado de 1,2,4-triazolona é o seguinte composto: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5- di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, apresentando a seguinte estrutura química:
Figure img0198
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de 1,2,4-triazolona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, como um ingrediente ativo.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso como um ingrediente ativo para distúrbio de humor, distúrbio de ansiedade, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, distúrbio de alimentação, hipertensão, doença gastrointestinal, vício de droga, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesão de cabeça, inflamação, doença relacionada a imune, ou alopecia.
BR112013007389-6A 2010-10-01 2011-09-30 Derivado de 1,2,4-triazolona, substância e composição farmacêutica BR112013007389B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-224233 2010-10-01
JP2010224233 2010-10-01
JP2011-054500 2011-03-11
JP2011054500 2011-03-11
PCT/JP2011/072556 WO2012043791A1 (ja) 2010-10-01 2011-09-30 １，２，４-トリアゾロン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013007389A2 BR112013007389A2 (pt) 2017-11-21
BR112013007389B1 true BR112013007389B1 (pt) 2022-03-22

Family

ID=45893228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013007389-6A BR112013007389B1 (pt) 2010-10-01 2011-09-30 Derivado de 1,2,4-triazolona, substância e composição farmacêutica

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9193695B2 (pt)
EP (1) EP2623499B1 (pt)
JP (1) JP5787237B2 (pt)
KR (1) KR101820185B1 (pt)
CN (1) CN103119028B (pt)
AU (1) AU2011308403B2 (pt)
BR (1) BR112013007389B1 (pt)
CA (1) CA2811192C (pt)
CY (1) CY1116518T1 (pt)
DK (1) DK2623499T3 (pt)
ES (1) ES2536084T3 (pt)
HK (1) HK1182109A1 (pt)
HR (1) HRP20150462T1 (pt)
HU (1) HUE025729T2 (pt)
IL (1) IL225091A (pt)
ME (1) ME02169B (pt)
MX (1) MX2013003633A (pt)
MY (1) MY165626A (pt)
NZ (1) NZ608729A (pt)
PL (1) PL2623499T3 (pt)
PT (1) PT2623499E (pt)
RS (1) RS54112B1 (pt)
RU (1) RU2566754C2 (pt)
SG (1) SG189156A1 (pt)
SI (1) SI2623499T1 (pt)
SM (1) SMT201500166B (pt)
TW (1) TWI518075B (pt)
WO (1) WO2012043791A1 (pt)
ZA (1) ZA201302651B (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013062027A1 (ja) * 2011-10-27 2013-05-02 大正製薬株式会社 アゾール誘導体
JP5929812B2 (ja) * 2012-03-30 2016-06-08 大正製薬株式会社 １，２，４−トリアゾロン誘導体を含有する医薬
TWI568722B (zh) * 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
AU2014254261B2 (en) 2013-04-15 2017-11-09 Fmc Corporation Fungicidal amides
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
EP3452457B1 (en) * 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) * 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
FR2792314B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA03005899A (es) * 2000-12-26 2004-01-26 Ranbaxy Lab Ltd Compuestos azoles como agentes anti-micoticos.
EP1581507A1 (en) * 2002-12-31 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
ES2366641T3 (es) * 2003-04-28 2011-10-24 Astellas Pharma Inc. Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5h-1-benzazepina o sal del mismo.
EP1659121A4 (en) 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
KR100854872B1 (ko) * 2003-12-22 2008-08-28 화이자 인코포레이티드 바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체
GB0329693D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2005085214A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ジアリール置換複素５員環誘導体
SI1732892T1 (sl) 2004-03-26 2009-02-28 Hoffmann La Roche Tetrahidrokarbazoli in derivati
WO2005105779A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN104922117A (zh) 2005-03-22 2015-09-23 阿泽范药品公司 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
AU2006255009B2 (en) * 2005-06-07 2011-10-27 Pharmacopeia L.L.C. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
WO2007109098A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
CN101405275B (zh) * 2006-03-24 2011-11-09 卫材R&D管理有限公司 三唑酮衍生物
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
CN101528712B (zh) 2006-08-26 2013-10-30 Abbvie德国有限责任两合公司 取代的苯并咪唑酮衍生物、包含它们的药物以及其用途
MX2009002685A (es) 2006-09-11 2009-10-13 Organon Nv Derivados de acetamida de (2- (1-oxo-1h-isoquinolin-2-il).
AU2007296634B2 (en) 2006-09-11 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme B.V. Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
DE102007002715A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivat
JP2010229035A (ja) 2007-08-01 2010-10-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピリドピリミジン−４−オン誘導体
EP2183227B1 (en) * 2007-08-07 2014-09-24 Prosarix Limited 1,2,4-triazole derivatives as serotonergic modulators
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2009130231A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
JP5369721B2 (ja) 2009-01-30 2013-12-18 大正製薬株式会社 ピリドピリミジン−４−オン誘導体
DE102009013642A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
JP2013075830A (ja) 2010-02-03 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd キノリン誘導体
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2013062027A1 (ja) * 2011-10-27 2013-05-02 大正製薬株式会社 アゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TWI518075B (zh) 2016-01-21
EP2623499B1 (en) 2015-04-22
RU2566754C2 (ru) 2015-10-27
CN103119028B (zh) 2016-05-25
SG189156A1 (en) 2013-05-31
CN103119028A (zh) 2013-05-22
AU2011308403A1 (en) 2013-04-18
RU2013120338A (ru) 2014-11-20
BR112013007389A2 (pt) 2017-11-21
CA2811192C (en) 2018-02-27
CY1116518T1 (el) 2017-03-15
SMT201500166B (it) 2015-09-07
JPWO2012043791A1 (ja) 2014-02-24
WO2012043791A1 (ja) 2012-04-05
ME02169B (me) 2015-10-20
DK2623499T3 (da) 2015-06-08
CA2811192A1 (en) 2012-04-05
JP5787237B2 (ja) 2015-09-30
US9193695B2 (en) 2015-11-24
EP2623499A4 (en) 2014-06-25
PL2623499T3 (pl) 2015-09-30
EP2623499A1 (en) 2013-08-07
AU2011308403B2 (en) 2014-08-21
HK1182109A1 (zh) 2013-11-22
PT2623499E (pt) 2015-05-21
KR20140000669A (ko) 2014-01-03
MX2013003633A (es) 2013-04-24
HRP20150462T1 (hr) 2015-07-17
ZA201302651B (en) 2014-06-25
ES2536084T3 (es) 2015-05-20
RS54112B1 (en) 2015-12-31
TW201307303A (zh) 2013-02-16
KR101820185B1 (ko) 2018-01-18
HUE025729T2 (en) 2016-04-28
MY165626A (en) 2018-04-18
NZ608729A (en) 2014-08-29
IL225091A (en) 2016-09-29
SI2623499T1 (sl) 2015-10-30
US20130197217A1 (en) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8592463B2 (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
BR112013007389B1 (pt) Derivado de 1,2,4-triazolona, substância e composição farmacêutica
AU2008204910B2 (en) 5-pyridinone substituted indazoles
JP4031814B2 (ja) ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
EP1558598B1 (en) Triazole compounds for the treatment of dysmenorrhoea
US20100136136A1 (en) JAK-2 Modulators and Methods of Use
AU2011302216A1 (en) Phtalazine derivatives as JAK1 inhibitors
US20150045551A1 (en) Fused azole derivative
BRPI0719002A2 (pt) Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp
ITTO20130816A1 (it) Antagonisti di rev-erb diarilalchilaminici e loro uso come farmaci
BR112016008654B1 (pt) Compostos bicíclicos contendo enxofre, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
JP5929812B2 (ja) １，２，４−トリアゾロン誘導体を含有する医薬
KR20240017785A (ko) 시그마 리간드로서 신규 (호모)피페리디닐 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09W Correction of the decision to grant [chapter 9.1.4 patent gazette]

Free format text: RETIFIQUE-SE POR INCORRECOES NO QUADRO 1

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/09/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.