CN103119028A - 1,2,4-三唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供具有精氨酸加压素1b受体拮抗作用的下述通式（1A）所示的1,2,4-三唑酮骨架的化合物或其药学上可接受的盐，和以它们为有效成分的药物，特别是在情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病中显示良好的体内药代动力学性质的治疗或预防剂，

Description

1,2,4-三唑酮衍生物
技术领域
本发明涉及对于精氨酸加压素（AVP）的 V1b受体具有拮抗作用的1,2,4-三唑酮骨架的化合物和以该化合物为有效成分的药物组合物、特别涉及情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病的治疗或预防剂。
背景技术
精氨酸加压素（AVP）是由9个氨基酸构成的肽，其主要在丘脑下部进行生物合成，作为下垂体后叶激素而高度参与血浆渗透压、血压和体液量的调节。
对于AVP受体，迄今为止V1a、V1b和V2受体的三个亚型已经被克隆，已知它们全部是7次横跨膜型的受体。V2受体与Gs共轭（共役），使cAMP量增加。V1a受体与Gq/11共轭而促进PI应答，使细胞内Ca増加。V1a受体在脑、肝脏、肾上腺、血管平滑肌等中表达，参与血管收缩作用。另一方面，V1b受体也与V1a受体同样地与Gq/11共轭，促进PI应答（参考非专利文献1和非专利文献2）。V1b受体最多存在于下垂体中（在前叶的ACTH分泌细胞的90%以上中表达），推测参与由AVP导致的ACTH从下垂体前叶的分泌。V1b受体除了下垂体以外，存在于脑的广泛区域，在海马、扁桃体、嗅内皮层（entorhinal cortex）等的边缘系、大脑皮层、嗅球、作为血清神经系统的起始核的缝际核中也多量存在（参照非专利文献3和非专利文献4）。
近年来，暗示了V1b受体与情感障碍、焦虑障碍的关联，研究了V1b受体拮抗物质的有用性。对于V1b受体KO小鼠，显示攻击性行为（aggressive behavior）减少（参照非专利文献5）。另外，报道了通过将V1b受体拮抗物质向隔区注入，在高架式十字迷路试验中，开放通路停留时间延长（抗焦虑状作用）（参照非专利文献6）。近年来，创造出作为可末梢给予的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物的V1b受体特异性拮抗物质（参照专利文献1～3）。进一步地，报道了1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物在各种动物模型中显示抗抑郁和抗焦虑作用（参照非专利文献7和非专利文献8）。专利文献1中公开的化合物是对于V1b受体具有高亲和性（1×10-9mol/L～4×10-9mol/L）且选择性作用的化合物，对AVP、AVP+CRF和约束压力诱导的ACTH増加都有拮抗。
最近，作为具有与1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物不同结构的V1b受体拮抗物质，报道了喹唑啉-4-酮衍生物（参照专利文献4和10）、β-内酰胺衍生物（参照专利文献5和7）、嗪磷（アジノン）・二嗪磷（ジアジノン）衍生物（参照专利文献6）、苯并咪唑酮衍生物（专利文献8）、异喹啉酮衍生物（参照专利文献9和10）、吡啶并嘧啶-4-酮衍生物（参照专利文献11）、吡咯并［1,2-a］吡嗪衍生物（参照专利文献12）、吡唑并［1,2-a］吡嗪衍生物（参照专利文献13）、四氢喹啉磺酰胺衍生物（参照非专利文献9）和噻唑衍生物（参照非专利文献10）。但是，对于本发明公开的具有1,2,4-三唑酮骨架的化合物没有报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : WO2001/055130号公报
专利文献2 : WO2005/021534号公报
专利文献3 : WO2005/030755号公报
专利文献4 : WO2006/095014号公报
专利文献5 : WO2006/102308号公报
专利文献6 : WO2006/133242号公报
专利文献7 : WO2007/109098号公报
专利文献8 : WO2008/025736号公报
专利文献9 : WO2008/033757号公报
专利文献10 : WO2008/033764号公报
专利文献11 : WO2009/017236号公报
专利文献12 : WO2009/130231号公报
专利文献13 : WO2009/130232号公报
非专利文献
非专利文献1 : Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
非专利文献2 : Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
非专利文献3 : Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
非专利文献4 : Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.
非专利文献5 : Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
非专利文献6 : Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
非专利文献7 : Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002.
非专利文献8 : Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002.
非专利文献9 : Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009.
非专利文献10 : Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011。
发明内容
本发明的目的是发现具有V1b受体拮抗作用的新型化合物，提供情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病的治疗或预防剂。进一步详细地，是发现显示优异的V1b受体拮抗作用的同时，显示良好的药物向靶脏器的转移性和优异的安全性的新型化合物。
本发明人等进行了努力研究，结果发现具有V1b受体拮抗作用的新型1,2,4-三唑酮骨架的化合物（以下称为“1,2,4-三唑酮衍生物”），从而完成了本发明。
即，本发明的方案如下述所示。
（I）由式（1A）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
式（1A）
[化1]
［式（1A）中，
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子或C1-5烷基；
R3表示芳基、或杂芳基（该芳基、或杂芳基可被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代）、
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基、三氟甲基和氨基（该氨基可被选自C1-5烷基和C2-5烷酰基中的1～2个基团取代）中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基或7-氧杂-2-氮杂螺［3.5］壬-2-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基（该亚苯基和6元亚杂芳基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
X表示单键、-O-、或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基、或C2-5烷酰基；
Ra表示氢原子、或C1-5烷基；
n为0～3的整数］；
（II）由式（1A）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
[化2]
Figure 143576DEST_PATH_IMAGE002
［式（1A）中，
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子、或C1-5烷基；
R3表示芳基或杂芳基（该芳基或杂芳基可以被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代），
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基（该亚苯基和6元亚杂芳基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
X表示单键、-O-、或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基或C2-5烷酰基；
Ra表示氢原子或C1-5烷基；
n为1～3的整数］；
（III）由式（1a）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
[化3]
Figure 863139DEST_PATH_IMAGE003
［式（1a）中,
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子、或C1-5烷基；
R3表示芳基、或杂芳基（该芳基、或杂芳基可被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基和二氟甲氧基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代）、
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基；
X表示单键、-O-、或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基或C2-5烷酰基；
n为1～3的整数。］；
（IV）根据（I）～（III）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-5烷基；
R2为氢原子；
R3为苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基可被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1～2个基团取代）；
（V）根据（I）～（IV）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为亚苯基、吡啶二基、或嘧啶二基（该亚苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
（VI）根据（I）～（IV）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，A为亚苯基、或吡啶二基（该亚苯基、和吡啶二基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
（VII）根据（VI）所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为式（2）～（4），
[化4]
Figure 999722DEST_PATH_IMAGE004
（VIII）根据（I）～（VII）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，X为单键；
n为1；
R4和R5可以与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
（IX）根据（I）～（VIII）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元饱和杂环（该5元或6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基中的1～2个基团取代，进一步地该5元或6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
（X）根据（I）～（VIII）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的6元饱和杂环（该6元饱和杂环可被1～2个羟基取代，进一步地该6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
（XI）选自（I）中所述的下述化合物组和其药学上可接受的盐的任意一种或两种以上的混合物，
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基吡咯烷-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-｛2-［3-（羟基甲基）吡咯烷-1-基］乙基｝苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷（オキサゼパン）-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛6-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-3-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1，1，1-三氟丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1-羟基-2-甲基丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-环丁基乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（环丙基甲基）乙酰胺
2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛5-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-2-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氰基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-（1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-3-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（2-溴-5-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-（3-［3-（甲基磺酰基）苯基］-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
（＋）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
（-）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酰胺
N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酰胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
（XII）药物组合物，其含有（I）～（XI）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐作为有效成分；或
（XIII）情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱毛症的治疗或预防剂，其含有（I）～（XI）中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的新的1,2,4-三唑酮衍生物对于V1b受体显示亲和性，同时对于由生理性配体给受体带来的刺激显示拮抗作用。
具体实施方式
本说明书中使用的用语具有以下的意思。
“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
“C1-5烷基”表示直链状、或支链状的碳原子数为1～5的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等的基团。
“C3-7环烷基”可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等的基团。
“C1-5烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～5的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基团。
“C1-5烷基磺酰基”是指被上述“C1-5烷基”取代了的磺酰基，可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基等的基团。
“C2-5烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为2～5的烷酰基，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等的基团。
“单C1-5烷基氨基羰基”是指用具有1个上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。
“二C1-5烷基氨基羰基”是指用具有2个相同或不同的上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（异丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基、甲基（异丙基）氨基羰基等。
“芳基”是指从单环至双环的芳族碳环，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基等的基团。
“杂芳基”是指具有选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少1个杂原子、由1至2个环形成的碳原子数为2～9的芳族基，可以列举噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基等的基团。
“4～8元饱和杂环”是指环中含有1个以上的选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～8元饱和环，可以列举例如氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基等的基团。
“环中含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环”可以列举氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基、5，6-二氢吡啶-1（2H）-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基等。
“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环”可以列举氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、1、4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基、5，6-二氢吡啶-1（2H）-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基等的基团。
“C1-5亚烷基”是指从上述“C1-5烷基”中除去了1个氢原子的二价基团，可以列举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基等。
“具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基的该4～8元饱和或不饱和杂环”是指将上述定义的“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环”的环中不同的2个碳原子之间以C1-5亚烷基交联而成的环，可以列举例如8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基（托品碱基）、8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基等的基团。作为8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基被羟基取代的例子，可以列举3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基。
“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元饱和杂环（该5元或6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）”，可以列举1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基（托品碱基）、8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基等的基团。
“与相邻的氮原子一起形成、环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的6元饱和杂环（该6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）”可以列举哌啶子基、吗啉-4-基、8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基（托品碱基）、8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基等的基团。
“亚苯基”可以列举1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基。
“6元亚杂芳基”可以列举2,3-吡啶二基、2,4-吡啶二基、2,5-吡啶二基、2,6-吡啶二基、3,5-吡啶二基、2,5-嘧啶二基等的基团。
本发明中优选的R1为C1-5烷基。进一步优选为异丙基或叔丁基。
本发明中优选的R2为氢原子。
本发明中优选的R3是苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基可被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）。
进一步优选的R3是苯基（该苯基可被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）或吡啶基（该吡啶基可被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1～2个基团取代）。
进一步优选的R3是苯基（该苯基可被选自C1-5烷氧基、氯原子、氟原子、氰基、C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）、或吡啶基（该吡啶基可被C1-5烷氧基取代）。
进一步优选的R3是下述式（5）、（6）、（7）、（8）、（9）、（10）、（11）、（12）或（13）所示的基团。进一步优选是下述式（5）、（6）、（7）、（8）、（9）所示的基团。
[化5]
Figure 668601DEST_PATH_IMAGE005
本发明中优选的A是亚苯基、吡啶二基、或嘧啶二基（该亚苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）。
进一步优选的A是下述式（2）、（2-F1）、（2-F2）、（2-Me1）、（2-Me2）、（3）或（4）所示的基团。特别优选是式（2）、或（3）所示的基团。
[化6]
Figure 583336DEST_PATH_IMAGE006
本发明中优选的X为单键。
本发明中优选的Ra是氢原子或甲基。
本发明中优选的n为1。
本发明中优选的R4和R5是与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基的基团。更优选的R4和R5是与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元饱和杂环（该5元或6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基中的1～2个基团取代，进一步地该5元或6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基的基团。进一步优选的R4和R5是与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的6元饱和杂环（该6元饱和杂环可以被1～2个羟基取代，进一步该6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基的基团。R4和R5与相邻的氮原子一起形成的环的特别优选的例子有1-吡咯烷基、哌啶子基（其中，1-吡咯烷基、哌啶子基可被1～2个羟基取代）、吗啉-4-基（其中，吗啉可被1～2个C1-5烷基取代。例如3-甲基-吗啉-4-基等）、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、
8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基（托品碱基）、
3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基、
8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基、
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、
2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基、7-氧杂-2-氮杂螺［3.5］壬-2-基。
通式（1A）和（1a）所示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐显示优异的安全性。关于安全性，通过各种安全性试验、例如细胞色素P450（CYP）活性抑制试验、CYP代谢依赖性抑制试验、共价键合性试验、诱集试验、hERG试验、细胞毒性试验、光毒性试验、单次给药安全性试验、反复给药安全性试验等来确认。
“药学上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等的无机酸的盐、与甲酸、三氟醋酸、乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、N, N'-双苄基乙撑二胺等胺的盐。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，也有为水合物的情况。
本发明的化合物全部含有对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、它们的任意比例的混合物、消旋物等。
本发明的化合物可以与一个或二个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服、1次给药量为0.001～500mg来进行给予，1天1次或分为数次来给予。应予说明，该给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个以上的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物例如可以按照下述所示的方法进行制造。
式（1）所示的化合物可以利用方案1所示的合成方法来制造。
[化7]
Figure 337665DEST_PATH_IMAGE007
（式中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、A、X和n与上述相同。L表示离去基团。离去基团是指对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、卤素原子等）。
式（1）所示的化合物可以通过将式（14）所示的化合物的羟基变换为一般的离去基团（步骤1-1）、并与对应的胺（17）反应来得到（步骤1-2）。作为步骤1-1中的反应（向离去基团的变换），可以列举例如氯化、溴化、碘化、甲磺酰基化、对甲苯磺酰基化等。
作为氯化反应的例子，可以列举例如使用四氯化碳和三苯基膦的方法、使用亚硫酰氯或磷酰氯的方法、使用对甲苯磺酰氯等引入离去基团后、用氯化锂等置换的方法等。这些反应可以使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂、或它们的混合溶剂。这些反应可在-50～100℃进行。
溴化反应的例子可以列举例如使用四溴化碳和三苯基膦的方法。该反应可以在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂、或它们的混合溶剂中、在-50～50℃进行。
碘化反应的例子可以列举例如使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。该反应可以使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂、或它们的混合溶剂。这些反应可在-50～100℃的温度条件下进行。
甲磺酰基化、对甲苯磺酰基化可以分别使用例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等来进行。此时，可添加适当的碱。添加的碱的例子可以列举例如三乙胺、二异丙基乙胺等的有机胺类、或例如碳酸钾等的无机碱。可以在作为反应溶剂的例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等的溶剂、或它们的混合溶剂中、在-50～50℃的温度条件下进行反应。
步骤1-2中的反应可在无溶剂、或四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇等的溶剂中或它们的混合溶剂中、在室温至溶剂的沸点附近的温度条件下进行。另外，除了存在碳酸钾、碳酸铯等的无机碱、或三乙胺、二异丙基乙胺等的有机碱以外，通过添加碘化钠或碘化钾，反应更为顺利地进行。
另外，式（1）所示的化合物可以通过将式（14）所示的化合物的羟基利用一般的氧化反应转换为羰基（步骤1-3）、并利用与对应的胺（17）的还原性氨基化反应来得到（步骤1-4）。
作为步骤1-3中的氧化反应，可以使用例如氯铬酸吡啶鎓或二铬酸吡啶鎓等的铬酸进行。作为反应溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿等，反应温度可以在0℃～反应溶剂的沸点附近进行。
另外，可以使用例如Dess-martin试剂（1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1,2-苯碘酰-3-（1H）-酮）等进行反应。作为反应溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿等，可在0℃～40℃的反应温度下进行。
另外，作为其它的例子，还可以使用例如IBX（1-羟基-1,2-苯碘酰-3（1H）-酮 1-氧化物）等进行反应。作为反应溶剂，例如使用二甲基亚砜，可以用不参与反应的例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等的溶剂进一步稀释来进行反应。可在0℃～40℃的反应温度下进行。
作为该氧化反应，除了上述以外，只要可将醇氧化成羰基的方法，就没有特别限定。可以列举例如利用了二甲基亚砜和活性化剂（草酰氯、N-氯琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺等）的反应、或使用了过钌酸（VII）四-正丙基铵和N-甲基吗啉氧化物的氧化法等。本氧化反应的总括性概况可以在Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.中看到。
步骤1-4中的还原性氨基化反应通过使羰基（16）与对应的胺（17）反应而生成亚胺衍生物、例如用三乙酰氧基硼氢化钠等的还原剂还原来实现。本反应例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等的惰性溶剂中、或它们的混合溶剂中、在-70℃～室温之间的温度条件下进行。另外，该反应中也可以使用钯碳等作为催化剂并使用氢气，或也可以另外使用其它的硼试剂、即例如硼化氢、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等来进行。
在上述式（14）所示的化合物中，式（25）所示的化合物可以用方案2所示的合成方法来制造。
[化8]
（式中，R1、R2、R3和A与上述相同。Hal表示卤素原子）
式（20）所示的化合物可以通过使酮羧酸（18）与肼衍生物（19）在酸性条件下反应来得到（步骤2-1）。步骤2-1中的反应在水、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在盐酸、硫酸等的无机酸、或对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等的有机酸存在下进行。
式（21）所示的化合物可以通过将式（20）所示的化合物进行Curtius重排反应来得到（步骤2-2）。本步骤的Curtius重排反应通过在甲苯、四氢呋喃、乙腈等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在三乙胺、二异丙基乙胺等碱的存在下、使DPPA（二苯基磷酰叠氮化物）作用来进行。Curtius重排反应的总括性概况可以在Chem. Rev. 1988, 88, 297-368.; Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157.中看到。
式（23）所示的化合物可以通过使式（21）所示的化合物在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中、在碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱、或二异丙基乙胺等有机碱的存在下、与另外制备的烷基卤化物（22）在室温～溶剂的沸点附近的温度条件下作用来得到（步骤2-3）。
式（24）所示的化合物可以通过将式（23）所示的化合物利用右田-小杉-スティル交叉偶联反应（Migita-Kosugi-Stille cross coupling reaction）或鈴木-宮浦交叉偶联反应（Suzuki-Miyaura cross coupling reaction）引入乙烯来得到（步骤2-4）。右田-小杉-スティル交叉偶联反应的总括性概况可在Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-4734.中看到。鈴木-宮浦交叉偶联反应的总括性概况可在Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483.中看到。
式（25）所示的化合物可以通过将式（24）所示的化合物进行一般的硼氢化反应、接着进行氧化反应来得到（步骤2-5）。步骤2-5的反应通过对于式（24）所示的化合物，用硼烷-四氢呋喃复合物、或9-硼双环［3.3.1］壬烷、二异戊基硼烷、2,3-二甲基丁基硼烷（thexylborane）等在四氢呋喃、甲苯、乙腈等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在-10℃～室温附近的温度条件下将烯烃进行硼氢化反应后，在过硼酸钠（一水合物或四水合物）或氢氧化钠等的碱存在下、使用过氧化氢等来进行。
硼氢化反应的总括性概况可在J. Am. Chem. Soc.1956, 78, 5694-5695.; J. Org. Chem.1986, 51, 439-445.中看到。
上述式（1）所示的化合物中，式（32）所示的化合物可以利用方案3所示的合成方法制造。
[化9]
Figure 801325DEST_PATH_IMAGE009
（式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、Hal和n与上述相同。L1和L2表示离去基团。离去基团与上述相同。Pr表示J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、和T. W. Greene和P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.中记载的常用的保护基团，可以使用这些基团进行保护或去保护）。
通过使用具有氧官能团的肼衍生物（26），与方案2同样地进行亚胺形成（步骤3-1）、Curtius重排反应（步骤3-2）、烷基化（步骤3-3），可以得到式（29）所示的化合物。式（30）所示的化合物可以通过将式（29）所示的化合物的保护基团在合适的条件下进行去保护来得到。
式（32）所示的化合物可以通过使式（30）所示的化合物与式（31）所示的化合物在光延反应的条件下反应来得到（步骤3-5）。与光延反应有关的总括性概况可在Synthesis. 1981, 1-28.; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.中看到。
式（34）所示的化合物可以通过使式（30）所示的化合物、和式（33）所示的化合物在碱性条件下反应来得到（步骤3-6）。步骤3-6中的反应在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在碳酸钾、碳酸铯等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下、在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。
式（32）所示的化合物可以通过使式（34）所示的化合物、与作为胺类的式（17）所示的化合物反应来得到（步骤3-7）。步骤3-7中的反应在与步骤1-2同样的条件下进行。
上述式（1）所示的化合物即使利用方案4中所示的合成方法，也可以制造。
[化10]
Figure 231169DEST_PATH_IMAGE010
（式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、n、X、Ra和Hal与上述相同。RL表示C1-5烷氧基、苄基氧基等羧酸的一般性保护基团）。
通过使用肼衍生物（35）与方案2同样地进行亚胺形成（步骤4-1）、Curtius重排反应（步骤4-2）、烷基化（步骤4-3），可以得到式（1）所示的化合物。另外，通过将式（37）所示的化合物烷基化（步骤4-4）、去保护（步骤4-5）后，进行酰胺化（步骤4-6），可以得到式（1）所示的化合物。步骤4-4在与步骤2-3同样的反应条件下进行。步骤4-5可以在J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、和T. W. Greene和P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. 中记载的条件下进行去保护。可在步骤4-6中利用的酰胺化反应可以列举使用了脱水缩合剂的方法等。脱水缩合剂可以列举1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺・盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酰叠氮化物、羰基二咪唑等，根据需要可以使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等的活性化剂。作为反应溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等、或它们的混合溶剂。此时，可以使用碱进行，作为碱的例子，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺等的有机胺类、2-乙基己烷酸钠、2-乙基己烷酸钾等的有机酸盐、碳酸钾等的无机碱等。反应可在-50℃～反应溶剂的沸点附近进行。
式（18）所示的化合物可以用下述方案5所示的合成方法来制造。
[化11]
Figure 394166DEST_PATH_IMAGE011
（式中，R3与上述相同。R7表示C1-5烷基）。
式（18）所示的化合物可以通过将式（42）所示的化合物进行水解来得到（步骤5-1）。步骤5-1中的反应在水、甲醇、乙醇等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等的碱存在下、在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。
另外，式（18）所示的化合物可以通过将式（43）所示的化合物氧化来得到（步骤5-2）。步骤5-2中的反应在吡啶等的溶剂中、在二氧化硒存在下、在室温至溶剂的沸点附近的温度条件下进行。
在式（22）所示的化合物中，市售的有2-氯-N-甲基乙酰胺、2-氯-N-乙基乙酰胺、2-氯-N-丙基乙酰胺、N-异丙基-2-氯乙酰胺、N-丁基-2-氯乙酰胺、N-（仲丁基）-2-氯乙酰胺、2-氯-N-异丁基乙酰胺、N-（叔丁基）-2-氯乙酰胺、N1-环丙基-2-氯乙酰胺、2-氯-N-（环丙炔基甲基）乙酰胺、2-氯-N-环丁基乙酰胺。
（19）和式（26）所示的肼衍生物可以以对应的胺作为原料，利用JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721.; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-1876.; US20050215577号公布等中记载的方法来制作。
式（31）所示的化合物可以利用下述方案6所示的合成方法得到。
[化12]
Figure 669290DEST_PATH_IMAGE012
（式中，R4、R5、n、Pr和L与上述相同）
式（45）所示的化合物可以通过使胺（17）在碱性条件下与式（44）所示的化合物反应来得到（步骤6-1）。步骤6-1的反应条件与步骤1-2的反应条件相同。式（31）所示的化合物可以利用一般的方法将式（45）所示的化合物的保护基团（Pr）进行去保护来得到（步骤6-2）。
在式（31）所示的化合物中，市售的有3-二甲基氨基-1-丙醇、3-二乙基氨基-1-丙醇、3-（异丙基氨基）-丙烷-1-醇、3-（二丁基氨基）-1-丙醇、3-哌啶-1-基-丙烷-1-醇、1-（3-羟基丙基）-吡咯烷、4-（3-羟基丙基）吗啉、1-（3-羟基丙基）-哌嗪等。
式（35）所示的肼衍生物可以用下述方案7所示的合成方法来得到。
[化13]
Figure 516023DEST_PATH_IMAGE013
（式中，R4、R5、Ra、X、n和L与上述相同）
式（48）所示的化合物可以通过将（46）所示的化合物的羟基变换为一般的离去基团（步骤7-1）、并使其与对应的胺（17）反应来得到（步骤7-2）。步骤7-1在与步骤1-1相同的反应条件下进行，步骤7-2在与步骤1-2相同的反应条件下进行。另外，式（48）所示的化合物可以通过将（46）所示的化合物的羟基用一般的氧化反应变换为羰基（步骤7-3）、并进行与对应的胺（17）的一般的还原性氨基化反应来得到（步骤7-4）。步骤7-3在与步骤1-3相同的反应条件下进行，步骤7-4在与步骤1-4相同的反应条件下进行。式（50）所示的化合物可以通过将式（48）所示的化合物的硝基进行还原来得到（步骤7-5）。步骤7-5中的还原反应的总括性概况可在Richard C. Larock著 Comprehensive Organic Transformation, Second Edition, 中看到。通过将式（50）的氨基重氮化后还原，可以得到作为肼衍生物的式（35）所示的化合物（步骤7-6）。由步骤7-6表示的反应与JCS, Transactions, 121, 715-21(1922).; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-6.; US20050215577号公布等中记载的方法相同。
式（1）所示的化合物即使利用下述方案8中所示的合成方法也可以得到。
[化14]
Figure 851189DEST_PATH_IMAGE014
（式中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、X、n、Hal和A与上述相同）
式（1）所示的化合物可以利用式（51）所示的化合物与式（52）所示的化合物的偶联反应来得到（步骤8-1）。步骤8-1中的反应可以使用一般的Ullmann反应、或Buchwald-Hartwig胺化。与Ullmann反应有关的总括性概况可在Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.中看到。与Buchwald-Hartwig胺化有关的总括性概况可在A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;和J.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.中看到。
式（51）所示的化合物可以利用下述方案9所示的合成方法得到。
[化15]
（式中，R1、R2、R3、RL和Pr与上述相同）
式（55）所示的化合物可以通过使式（53）所示的酰基氯、与肼保护体（54）反应来得到（步骤9-1）。步骤9-1中的反应在氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在三乙胺、二异丙基乙胺等的碱存在下、在0℃附近～室温附近的温度条件下进行。式（56）所示的化合物可以通过将式（55）所示的化合物的保护基团进行一般的去保护反应来得到（步骤9-2）。步骤9-2中的反应条件是J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、和T. W. Greene和P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. 中记载的惯用的去保护反应。式（56）所示的化合物根据情况作为酸的盐而得到，通过使碱进行作用，可以作为游离物来得到。式（58）所示的化合物可以通过使异氰酸酯衍生物（57）与式（56）所示的化合物作用来得到（步骤9-3）。步骤9-3中的反应在氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈等溶剂中、或它们的混合溶剂中、在室温附近的温度～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。式（59）所示的化合物可以通过使式（58）所示的化合物在碱性条件下反应来得到（步骤9-4）。步骤9-4中的反应在水、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等的无机碱存在下、在室温附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。式（51）所示的化合物可以利用式（59）所示的化合物与胺（60）的酰胺化反应来得到（步骤9-5）。可在步骤9-5中利用的酰胺化反应可以列举使用了脱水缩合剂的方法等。脱水缩合剂可以列举1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺・盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酰叠氮化物、羰基二咪唑等，根据需要可以使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等的活性化剂。反应溶剂可以列举二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等、或它们的混合溶剂。此时，可以使用碱来进行，作为碱的例子，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺等的有机胺类、2-乙基己烷酸钠、2-乙基己烷酸钾等的有机酸盐、碳酸钾等的无机碱等。反应可在-50℃～反应溶剂的沸点附近进行。
在式（57）所示的化合物中，市售的有异氰酰乙酸甲基酯、异氰酰乙酸乙基酯、异氰酰乙酸异丙基酯和异氰酰乙酸正丁基酯。
式（52）所示的化合物中，式（65）和式（70）所示的化合物可以利用下述方案10所示的合成方法得到。
[化16]
Figure 517980DEST_PATH_IMAGE016
（式中，R4、R5、Hal和L与上述相同。Ra表示C1-5烷基，Met表示MgBr、MgCl、或Li等的金属）
式（62）所示的化合物可以通过利用Arndt-Eistert反应将式（61）所示的化合物增碳来得到（步骤10-1）。Arndt-Eistert反应的总括性概况可在Chem Ber.1927, 60, 1364.中看到。式（63）所示的化合物可以通过将式（62）所示的化合物进行还原来得到（步骤10-2）。步骤10-2中的还原反应在四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、二异丙基醚等的溶剂、或它们的混合溶剂中、在硼烷・THF配合物、氢化铝锂等还原剂的存在下、在-78℃～室温附近的温度条件下进行。式（65）所示的化合物可以通过将式（63）所示的化合物的羟基转换为离去基团（步骤10-3）、并使胺（17）与其作用（步骤10-4）来得到。另外，也可以通过将式（63）所示的化合物的羟基氧化为醛（步骤10-5）、并利用与胺（17）的还原性氨基化反应来得到。步骤10-3在与步骤1-1相同的反应条件下进行，步骤10-4在与步骤1-2相同的反应条件下进行，步骤10-5在与步骤1-3相同的反应条件下进行，步骤10-6在与步骤1-4相同的反应条件下进行。另外，式（70）所示的化合物可以通过将式（62）所示的化合物变换为Weinreb酰胺（Weinreb amide、步骤10-7），使对应的有机金属试剂（格氏试剂、有机锂试剂等）作用而衍生成酮（69）后（步骤10-8），使胺（17）供于还原性氨基化反应来得到（步骤10-9）。步骤10-7中的反应在N，O-二甲基羟基胺的存在下、在与步骤9-5同样的酰胺化条件下进行。步骤10-8是在四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、二异丙基醚等的溶剂、或它们的混合溶剂中、在-78℃～室温附近的温度条件下、使式（68）所示的化合物（格氏试剂、有机锂试剂等的金属试剂）作用的反应。
式（14）所示的化合物中，式（74）所示的化合物可以利用下述方案11所示的合成方法得到。
[化17]
Figure 15957DEST_PATH_IMAGE017
式（72）所示的化合物可以通过将式（71）所示的化合物利用右田-小杉-スティル交叉偶联反应或鈴木-宮浦交叉偶联反应引入乙氧基乙烯来得到（步骤11-1）。步骤11-1的反应条件与步骤2-4的反应条件相同。式（73）所示的化合物可以利用式（73）所示的化合物与式（51）所示的化合物的偶联反应来得到（步骤11-2）。步骤11-2中的反应在四氢呋喃、1,4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸铯等无机碱的存在下、在室温附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。式（74）所示的化合物可以通过将式（73）所示的化合物在水、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的溶剂中、或它们的混合溶剂中、在盐酸、硫酸等的无机酸、或对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等有机酸的存在下，衍生为对应的醛化合物后，使还原剂与醛化合物反应来制造。｛参照コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Comprehensive Organic Transformations Second Edition） 1999年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝。其中，还原剂是指可将醛化合物还原而转换为醇化合物的试剂，可以列举例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、硼氢化锌、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝等。
实施例
以下列举参考例、实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
在参考例、实施例中，后处理时的“相分离器（Phase Separator）”是指Biotage公司的ISOLUTE（注册商标）相分离器。使用柱层析进行纯化时的“SNAP Cartridge KP-NH”使用了Biotage公司SNAPCartridge KP-NH，“SNAP Cartridge KP-Sil”使用了Biotage公司SNAPCartridge KP-Sil，“SNAP Cartridge HP-Sil”使用了Biotage公司SNAPCartridge HP-Sil，“Chromatorex NH”使用了富士シリシア化学公司制クロマトレックス（注册商标）NH。在使用制备薄层色谱法（PTLC）进行纯化时，使用了メルク公司硅胶60F254、20cm×20cm。纯化时的“反相柱层析”中使用了Waters Sunfire prep C18 OBD，5.0μm，φ30×50mm。
以下的参考例、实施例中记载的各仪器数据用以下的测定仪器测定。
NMR光谱：日本电子公司JNM-ECA600（600MHz）、日本电子公司JNM-ECA500（500MHz）、Varian公司UNITYNOVA300（300MHz）、Varian公司GEMINI2000/200（200MHz）
MS光谱：岛津公司LCMS-2010EV或micromass公司 Platform LC
在以下的参考例、实施例中，高效液相色谱-质谱（LCMS）利用以下的条件测定。
条件1
测定仪器：micromass公司 Platform LC和Agilent公司 Agilent1100
柱：Waters公司 SunFire C18， 2.5μm，φ4.6x50mm
溶剂：A液；含有0.1%三氟醋酸的水、B液；含有0.1%三氟醋酸的乙腈
梯度：0分钟（A液/B液＝90/10）、0.5分钟（A液/B液＝90/10）、5.5分钟（A液/B液＝20/80）、6.0分钟（A液/B液＝1/99）、6.3分钟（A液/B液＝1/99）
流速：1mL/min、检测法：254nm
离子化法：电子冲击离子化法Electron Spray Ionization：ESI）。
条件2-1
测定仪器：Agilent 2900和Agilent 6150
柱：Waters Acquity CSH C18，1.7μm，φ2.1x50mm
溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈
梯度：0分钟（A液/B液＝80/20）、1.2～1.4分钟（A液/B液＝1/99）
流速：0.8ml/min，检测法：254nm。
条件2-2
测定仪器、柱、溶剂与条件2-1相同。
梯度、流速：0.8mL/min、0min（A液/B液＝95/5）、1.20min（A液/B液＝50/50）、1.0mL/min、1.38min（A液/B液＝3/97）
检测法：254nm。
在以下的参考例、实施例中，对于光学异构体的分析，利用以下的条件进行测定。
测定仪器：GILSON公司HPLC体系
溶剂：正己烷/EtOH＝70/30；v/v
柱：CHIRALPAK AD-H，3.0μm，φ4.6×250mm
流速：1ml/min。
在以下的参考例、实施例中，旋光度可以利用以下的测定仪器测定。
测定仪器：JASCO P-2300 Polarimeter 在以下的参考例、实施例中，化合物名通过ACD/Name （ACD/Labs 12.01， Advanced Chemistry Development Inc.）来命名。
本实施例中，以下的用语和试剂如下述这样表述。
盐水（饱和食盐水）、MeOH（甲醇）、MgSO4（无水硫酸镁）、K2CO3（碳酸钾）、Na2CO3（碳酸钠）、Na2SO4（无水硫酸钠）、NaHCO3（碳酸氢钠）、NaOH（氢氧化钠）、KOH（氢氧化钾）、HCl（盐酸）、IPE（二异丙基醚）、THF（四氢呋喃）、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、Et2O（二乙基醚）、EtOH（乙醇）、NH4OH（25～28%氨水）、EtOAc（乙酸乙酯）、CHCl3（氯仿）、DMSO（二甲基亚砜）、MeCN（乙腈）、正己烷（正己烷）、Et3N（三乙胺）、iPr2NEt（二异丙基乙胺）、Pd（PPh3）4［四（三苯基膦）钯（0）］、HATU［O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子 六氟磷酸盐］、DPPA（二苯基磷酰叠氮化物）、BH3・THF（硼烷-四氢呋喃复合物）、NaBO3・4H2O（过硼酸钠四水合物）、9-BBN（9-硼双环［3.3.1］壬烷）、IBX（1-羟基-1,2-苯碘酰-3（1H）-酮 1-氧化物）、BBr3（三溴化硼）、MsCl（甲磺酰氯）、TMSCH2N2（TMS重氮甲烷）、n-BuLi（正丁基锂）、EDC・HCl［1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐］、HOBt・H2O（1-羟基苯并三唑・一水合物）、Cs2CO3（碳酸铯）、PdCl2（PPh3）2［双（三苯基膦）钯（II） 二氯化物］、NaBH4（硼氢化钠）。
・参考例P-A1：（3-氯苯基）（氧代）乙酸的合成
[化18]
Figure 787604DEST_PATH_IMAGE018
在（3-氯苯基）（氧代）乙酸乙酯（2.00g）的THF/MeOH溶液（1：1）（48ml）中，在冰浴下加入2mol/L NaOH水溶液（24ml），在室温下搅拌一夜。将溶剂在减压下蒸馏除去后，在冰浴下加入3mol/L HCl水溶液。过滤取得析出的固体，得到标题化合物（2.00g、无色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 183([M-H]－)。
利用与参考例P-A1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-A2：（3-氯-4-氟苯基）（氧代）乙酸
［由（3-氯-4-氟苯基）（氧代）乙酸乙酯合成］
[化19]
Figure 190773DEST_PATH_IMAGE019
。
・参考例P-A3：（3-甲氧基苯基）（氧代）乙酸的合成
[化20]
将1-（3-甲氧基苯基）乙酮（8.00g）、二氧化硒（8.87g）的吡啶溶液（27ml）在外温100℃下搅拌4小时。放冷后，将反应液进行セライト（注册商标）过滤，用EtOAc稀释后，用1mol/L HCl水溶液、盐水进行洗涤，利用Na2SO4进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，得到标题化合物（10.6g、灰色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 179([M-H]－)。
利用与参考例P-A3同样的方法合成以下的化合物。
・参考例P-A4：（4-氟-3-甲氧基苯基）（氧代）乙酸
［由1-（4-氟-3-甲氧基苯基）乙酮合成］
[化21]
Figure 363445DEST_PATH_IMAGE021
MS (ESI neg.) m/z : 197([M-H]－)。
・参考例P-A5：（3-氰基苯基）（氧代）乙酸
［由3-乙酰基苄腈合成］
[化22]
Figure 305993DEST_PATH_IMAGE022
。
・参考例P-A6：（3-氟苯基）（氧代）乙酸
［由1-（3-氟苯基）乙酮合成］
[化23]
Figure 665299DEST_PATH_IMAGE023
。
・参考例P-A7：（2-溴-5-氯苯基）（氧代）乙酸
［由1-（2-溴-5-氯苯基）乙酮合成］
[化24]
Figure 85916DEST_PATH_IMAGE024
MS (ESI neg.) m/z : 261([M-H]－)。
・参考例P-B1：2-氯-5-肼基吡啶盐酸盐的合成
[化25]
Figure 683120DEST_PATH_IMAGE025
在干冰-丙酮浴冷却下（-20～-40℃），在6-氯吡啶-3-胺（5.00g）的盐酸（77.8ml）溶液中用10分钟滴加亚硝酸钠（3.49g）的水溶液（溶解在水12.5ml中）（以不超过-20℃），在相同条件下搅拌1小时。用15分钟滴加氯化锡（14.8g）的盐酸（25ml）溶液，在0℃附近搅拌2小时。过滤取得析出的固体（用水、正己烷洗涤），通过在40℃进行真空干燥，得到标题化合物（9.45g、茶色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 144([M+H]+)。
・参考例P-C1：2-［2-（4-溴苯基）肼叉］（3-氯苯基）乙酸的合成
[化26]
Figure 796569DEST_PATH_IMAGE026
在（4-溴苯基）肼盐酸盐（3.58g）的水悬浮液（15ml）中，在室温下依次加入浓盐酸（0.4ml）、参考例P-A1中所得的化合物（3.00g）的水悬浮液（10ml），搅拌3天。过滤取得体系内的固体，得到标题化合物（5.14g、黄色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 351,353([M-H]－)。
通过与参考例P-C1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-C2：2-［2-（4-溴苯基）肼叉（ヒドラジニリデン）］（3-氰基苯基）乙酸（由参考例P-A5和（4-溴苯基）肼盐酸盐合成）
[化27]
Figure 925062DEST_PATH_IMAGE027
MS (ESI neg.) m/z : 342, 344([M-H]－)。
・参考例P-C3：2-（3-氯苯基）［2-（4-甲氧基苯基）肼叉］乙酸（由参考例P-A1和（4-甲氧基苯基）肼盐酸盐合成）
[化28]
MS (ESI neg.) m/z : 303([M-H]－)。
・参考例P-C4：2-［2-（5-溴吡啶-2-基）肼叉］（3-氯苯基）乙酸（由参考例P-A1和5-溴-2-肼基吡啶合成）
[化29]
Figure 210867DEST_PATH_IMAGE029
MS (ESI pos.) m/z : 354, 356([M+H]+)。
・・参考例P-C5：2-（3-氯苯基）［2-（6-氯吡啶-3-基）肼叉］乙酸（由参考例P-A1和参考例P-B1合成）
[化30]
MS (ESI pos.) m/z : 310([M+H]+)。
・参考例P-C6：2-［2-（4-溴苯基）肼叉］（3-甲氧基苯基）乙酸（由参考例P-A3和（4-溴苯基）肼盐酸盐合成）
[化31]
Figure 94695DEST_PATH_IMAGE031
。
・参考例P-C7：2-［2-（4-溴苯基）肼叉］（4-氟-3-甲氧基苯基）乙酸（由参考例P-A4和（4-溴苯基）肼盐酸盐合成）
[化32]
MS (ESI neg.) m/z : 365, 367([M-H]－)。
・参考例P-C8：2-［2-（5-溴吡啶-2-基）肼叉］（4-氟-3-甲氧基苯基）乙酸（由参考例P-A4和5-溴-2-肼基吡啶合成）
[化33]
Figure 976381DEST_PATH_IMAGE033
MS (ESI pos.) m/z : 368, 370([M+H]+)。
・参考例P-C9：2-［2-（4-溴苯基）肼叉］（3-氯-4-氟苯基）乙酸（由参考例P-A2和（4-溴苯基）肼盐酸盐合成）
[化34]
Figure 166054DEST_PATH_IMAGE034
。
・参考例P-C10：2-［2-（5-溴吡啶-2-基）肼叉］（3-氯-4-氟苯基）乙酸（由参考例P-A2和5-溴-2-肼基吡啶合成）
[化35]
Figure 518406DEST_PATH_IMAGE035
。
・参考例P-C11：2-［2-（5-溴吡啶-2-基）肼叉］（3-甲氧基苯基）乙酸（由参考例P-A3和5-溴-2-肼基吡啶合成）
[化36]
MS (ESI pos.) m/z : 350, 352([M+H]+)。
・参考例P-D1：2-（4-溴苯基）-5-（3-氯苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成
[化37]
Figure 323868DEST_PATH_IMAGE037
在氮氛围下，在参考例P-C1中得到的化合物（5.14g）的甲苯悬浮液（100ml）中加入Et3N（2.1ml），在室温下搅拌，直至形成溶液。加入DPPA（3.1ml），一边缓慢加热一边搅拌，进行8小时的回流。放冷后，加入10% KOH水溶液（120ml），在室温下搅拌一会儿。除去有机层后，在冰浴下向水层中加入浓盐酸。过滤取得析出的固体，得到标题化合物（4.92g、无色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 348,350([M-H]－)。
利用与参考例P-D1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-D2：3-［1-（4-溴苯基）-5-氧代-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基］苄腈（由参考例P-C2合成）
[化38]
Figure 684443DEST_PATH_IMAGE038
MS (ESI neg.) m/z : 339,341([M-H]－)。
・参考例P-D3：5-（3-氯苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C3合成）
[化39]
Figure 992933DEST_PATH_IMAGE039
MS (ESI pos.) m/z : 324([M+Na]+)。
・参考例P-D4：2-（5-溴吡啶-2-基）-5-（3-氯苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C4合成）
[化40]
Figure 362735DEST_PATH_IMAGE040
MS (ESI pos.) m/z : 351,353([M+H]+)。
・参考例P-D5：5-（3-氯苯基）-2-（6-氯吡啶-3-基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C5合成）
[化41]
Figure 456593DEST_PATH_IMAGE041
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)。
・参考例P-D6：2-（4-溴苯基）-5-（3-甲氧基苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C6合成）
[化42]
Figure 253647DEST_PATH_IMAGE042
MS (ESI pos.) m/z : 346, 348([M+H]+)。
・参考例P-D7：2-（4-溴苯基）-5-（4-氟-3-甲氧基苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C7合成）
[化43]
Figure 862483DEST_PATH_IMAGE043
MS (ESI neg.) m/z : 362,364([M-H]－)。
・参考例P-D8：2-（5-溴吡啶-2-基）-5-（4-氟-3-甲氧基苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C8合成）
[化44]
Figure 957347DEST_PATH_IMAGE044
MS (ESI pos.) m/z : 365,367([M+H]+)。
・参考例P-D9：2-（4-溴苯基）-5-（3-氯-4-氟苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C9合成）
[化45]
Figure 968028DEST_PATH_IMAGE045
MS (ESI neg.) m/z : 366,368([M-H]－)。
・参考例P-D10：2-（5-溴吡啶-2-基）-5-（3-氯-4-氟苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C10合成）
[化46]
Figure 139247DEST_PATH_IMAGE046
MS (ESI pos.) m/z : 369,371([M+H]+)。
・参考例P-D11：2-（5-溴吡啶-2-基）-5-（3-甲氧基苯基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-C11合成）
[化47]
Figure 235379DEST_PATH_IMAGE047
MS (ESI pos.) m/z : 347([M+H]+)。
・参考例P-E1：2-［1-（4-溴苯基）-3-（3-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化48]
Figure 133933DEST_PATH_IMAGE048
在参考例P-D1中所得的化合物（4.92g）的DMF悬浮液（90ml）中加入K2CO3（3.87g）、2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（3.78g），在外温90℃搅拌1.5小时。放冷后，加入水（200ml），过滤取得析出的固体，得到标题化合物（5.40g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 449,451([M+H]+)。
利用与参考例P-E1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-E2：2-［1-（4-溴苯基）-3-（3-氰基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D2和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化49]
MS (ESI pos.) m/z : 462,464([M+Na]+)。
・参考例P-E3：2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D3和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化50]
Figure 810082DEST_PATH_IMAGE050
MS (ESI pos.) m/z : 401([M+H]+)。
・参考例P-E4：2-［1-（5-溴吡啶-2-基）-3-（3-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D4和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化51]
Figure 393510DEST_PATH_IMAGE051
MS (ESI pos.) m/z : 450,452([M+H]+)。
・参考例P-E5：2-［3-（3-氯苯基）-1-（6-氯吡啶-3-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D5和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化52]
Figure 95756DEST_PATH_IMAGE052
MS (ESI pos.) m/z : 406([M+H]+)。
・参考例P-E6：2-［1-（4-溴苯基）-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D6和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化53]
Figure 81030DEST_PATH_IMAGE053
MS (ESI pos.) m/z : 445,447([M+H]+)。
・参考例P-E7：2-［1-（4-溴苯基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D7和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化54]
Figure 328471DEST_PATH_IMAGE054
MS (ESI pos.) m/z : 463,465([M+H]+)。
・参考例P-E8：2-［1-（5-溴吡啶-2-基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D8和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化55]
Figure 399195DEST_PATH_IMAGE055
MS (ESI pos.) m/z : 464,466([M+H]+)。
・参考例P-E9：2-［1-（4-溴苯基）-3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D9和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化56]
Figure 452602DEST_PATH_IMAGE056
MS (ESI pos.) m/z : 467,469([M+H]+)。
・参考例P-E10：2-［1-（5-溴吡啶-2-基）-3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-D10和2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺合成）
[化57]
Figure 213754DEST_PATH_IMAGE057
MS (ESI pos.) m/z : 468,470([M+H]+)。
・参考例P-E11：2-［1-（5-溴吡啶-2-基）-3-（3-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-叔丁基乙酰胺（由参考例P-D4和2-溴-N-叔丁基乙酰胺合成）
[化58]
Figure 694414DEST_PATH_IMAGE058
MS (ESI pos.) m/z : 464, 466([M+H]+)。
・参考例P-E12：2-［1-（5-溴吡啶-2-基）-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-叔丁基乙酰胺（由参考例P-D11和2-溴-N-叔丁基乙酰胺合成）
[化59]
MS (ESI pos.) m/z : 460、462([M+H]+)。
・参考例P-F1：2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-乙烯基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化60]
Figure 47215DEST_PATH_IMAGE060
在氮氛围下，将参考例P-E1中得到的化合物（500mg）、三丁基（乙烯基）锡（0.25ml）、Pd（PPh3）4（128mg）、甲苯（10ml）的混合物在外温100℃搅拌5小时。放冷后，将溶剂在减压下蒸馏除去，将所得的残渣利用柱层析（SNAP Cartridge KP-NH 28g、流动相：正己烷/CHCl3＝75/25～0/100；v/v）纯化。将粗纯化物利用EtOAc和正己烷的混合溶剂（EtOAc/正己烷＝1/6；v/v）进行搅拌洗涤，得到标题化合物（222mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)。
利用与参考例P-F1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-F2：2-［3-（3-氰基苯基）-1-（4-乙烯基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E2合成）
[化61]
Figure 741501DEST_PATH_IMAGE061
MS (ESI pos.) m/z : 388([M+H]+)。
・参考例P-F3：2-［3-（3-氯苯基）-1-（5-乙烯基吡啶-2-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E4合成）
[化62]
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。
・参考例P-F4：2-［3-（3-氯苯基）-1-（6-乙烯基吡啶-3-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E5合成）
[化63]
Figure 359750DEST_PATH_IMAGE063
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。
・参考例P-F5：2-［1-（4-乙烯基苯基）-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E6合成）
[化64]
Figure 958222DEST_PATH_IMAGE064
MS (ESI pos.) m/z : 393([M+H]+)。
・参考例P-F6：2-［1-（4-乙烯基苯基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E7合成）
[化65]
Figure 507015DEST_PATH_IMAGE065
MS (ESI pos.) m/z : 411([M+H]+)。
・参考例P-F7：2-［1-（5-乙烯基吡啶-2-基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E8合成）
[化66]
Figure 782007DEST_PATH_IMAGE066
MS (ESI pos.) m/z : 412([M+H]+)。
・参考例P-F8：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-（4-乙烯基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E9合成）
[化67]
MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+)。
・参考例P-F9：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-（5-乙烯基吡啶-2-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-E10合成）
[化68]
Figure 920044DEST_PATH_IMAGE068
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+)。
・参考例P-F10：N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-（5-乙烯基吡啶-2-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-E11合成）
[化69]
Figure 323344DEST_PATH_IMAGE069
MS (ESI pos.) m/z : 412([M+H]+)。
・参考例P-F11：N-叔丁基-2-［1-（5-乙烯基吡啶-2-基）-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-E12合成）
[化70]
Figure 582287DEST_PATH_IMAGE070
MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+)。
・参考例P-G1：2-｛3-（3-氯苯基）-1-［4-（2-羟基乙基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化71]
Figure 789146DEST_PATH_IMAGE071
在氮氛围下，在参考例P-F1中得到的化合物（222mg）的THF溶液（6.0ml）中，在冰浴下滴加1.09mol/L BH3・THF的THF溶液（0.77ml），搅拌1小时后，加入水（9ml）、NaBO3・4H2O（387mg），在室温下搅拌一夜。将溶剂在减压下蒸馏除去，加入水，利用CHCl3萃取。将有机层用相分离器过滤后，将溶剂在减压下蒸馏除去。通过将残渣利用EtOAc和正己烷的混合溶剂（EtOAc/正己烷＝1/4；v/v）搅拌洗涤，得到标题化合物（170mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+)。
利用与参考例P-G1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-G2：2-｛3-（3-氰基苯基）-1-［4-（2-羟基乙基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F2合成）
[化72]
MS (ESI pos.) m/z : 428([M+Na]+)。
・参考例P-G3：2-｛3-（3-氯苯基）-1-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F3合成）
[化73]
Figure 987226DEST_PATH_IMAGE073
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+)。
・参考例P-G4：2-｛1-［4-（2-羟基乙基）苯基］-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F5合成）
[化74]
Figure 417071DEST_PATH_IMAGE074
MS (ESI pos.) m/z : 411([M+H]+)。
・参考例P-G5：2-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-［4-（2-羟基乙基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F6合成）
[化75]
MS (ESI pos.) m/z : 429([M+H]+)。
・参考例P-G6：2-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F7合成）
[化76]
Figure 120770DEST_PATH_IMAGE076
MS (ESI pos.) m/z : 430([M+H]+)。
・参考例P-G7：2-｛3-（3-氯-4-氟苯基）-1-［4-（2-羟基乙基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F8合成）
[化77]
MS (ESI pos.) m/z : 433([M+H]+)。
・参考例P-H1：2-｛3-（3-氯苯基）-1-［6-（2-羟基乙基）吡啶-3-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化78]
在氮氛围下，在参考例P-F4中得到的化合物（50mg）的THF溶液（1.5ml）中，在冰浴下加入0.5mol/L 9-BBN的THF溶液（0.25ml），在室温下搅拌一夜。向其中在冰浴下加入0.5mol/L 9-BBN的THF溶液（0.5ml），在室温下搅拌六小时后，进一步在冰浴下加入0.5mol/L 9-BBN的THF溶液（0.5ml），在室温下搅拌一夜。在冰浴下，加入2M NaOH水溶液（1.0ml）、过氧化氢水（1.0ml），在室温下搅拌一夜。向其中加入Na2SO3 80mg，搅拌30分钟后，将溶剂在减压下蒸馏除去，加入水，利用CHCl3萃取。将有机层用相分离器过滤后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣用柱层析（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝99/1～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（15.2mg、淡黄色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+)。
利用与参考例P-H1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-H2：2-｛3-（3-氯-4-氟苯基）-1-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-F9合成）
[化79]
MS (ESI pos.) m/z : 434([M+H]+)。
・参考例P-H3：N-叔丁基-2-｛3-（3-氯苯基）-1-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝乙酰胺（由参考例P-F10合成）
[化80]
Figure 969461DEST_PATH_IMAGE080
MS (ESI pos.) m/z : 430([M+H]+)。
・参考例P-H4：N-叔丁基-2-｛1-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝乙酰胺（由参考例P-F11合成）
[化81]
Figure 326493DEST_PATH_IMAGE081
MS (ESI pos.) m/z : 426([M+H]+)。
・参考例P-I1：甲磺酸2-（4-｛3-（3-氯苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基酯的合成
[化82]
Figure 285090DEST_PATH_IMAGE082
在参考例P-G1中得到的化合物（170mg）的CHCl3悬浮液（5.0ml）中，在冰浴下加入Et3N（0.09ml）、MsCl（0.04ml），在室温下搅拌一夜。在冰浴下向反应液中加入水，利用CHCl3进行萃取。将有机层用相分离器过滤后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣用柱层析（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝99/1～94/6；v/v）纯化，得到标题化合物（100mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 493([M+H]+)。
利用与参考例P-I1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-I2：甲磺酸2-（4-｛3-（3-氰基苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基酯（由参考例P-G2合成）
[化83]
Figure 438991DEST_PATH_IMAGE083
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+Na]+)。
・参考例P-I3：甲磺酸2-（6-｛3-（3-氯苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-3-基）乙基酯（由参考例P-G3合成）
[化84]
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+)。
・参考例P-I4：甲磺酸2-（5-｛3-（3-氯苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-2-基）乙基酯（由参考例P-H1合成）
[化85]
Figure 860931DEST_PATH_IMAGE085
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+)。
・参考例P-I5：甲磺酸2-（4-｛3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基酯（由参考例P-G4合成）
[化86]
Figure 803479DEST_PATH_IMAGE086
MS (ESI pos.) m/z : 489([M+H]+)。
・参考例P-I6：甲磺酸2-（4-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基酯（由参考例P-G5合成）
[化87]
Figure 179097DEST_PATH_IMAGE087
MS (ESI pos.) m/z : 507([M+H]+)。
・参考例P-I7：甲磺酸2-（6-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-3-基）乙基酯（由参考例P-G6合成）
[化88]
Figure 521086DEST_PATH_IMAGE088
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+)。
・参考例P-I8：甲磺酸2-（4-｛3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基酯（由参考例P-G7合成）
[化89]
Figure 993655DEST_PATH_IMAGE089
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+)。
・参考例P-I9：甲磺酸2-（6-｛3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-3-基）乙基酯（由参考例P-H2合成）
[化90]
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+)。
・参考例P-I10：甲磺酸2-（6-｛4-［2-（叔丁基氨基）-2-氧代乙基］-3-（3-氯苯基）-5-氧代-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-3-基）乙基酯（由参考例P-H3合成）
[化91]
Figure 970018DEST_PATH_IMAGE091
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+)。
・参考例P-I11：甲磺酸2-（6-｛4-［2-（叔丁基氨基）-2-氧代乙基］-3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝吡啶-3-基）乙基酯（由参考例P-H4合成）
[化92]
Figure 381277DEST_PATH_IMAGE092
MS (ESI pos.) m/z : 504([M+H]+)。
・参考例P-J1：2-｛3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-［4-（2-氧代乙基）苯基］-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化93]
Figure 708353DEST_PATH_IMAGE093
在IBX（243mg）的DMSO溶液（5ml）中加入参考例P-G1中得到的化合物（300mg），在室温下搅拌4小时。利用EtOAc稀释后，加入饱和NaHCO3水溶液，利用EtOAc萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥后，过滤分离干燥剂，将溶剂在减压下蒸馏除去，得到标题化合物（360mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 413([M+H]+)。
・参考例P-K1：2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-羟基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化94]
Figure 992704DEST_PATH_IMAGE094
在氮氛围下，在参考例P-E3中得到的化合物（286mg）的CHCl3悬浮液（3ml）中，在冰浴下缓慢加入1mol/L BBr3的正己烷溶液（1.8ml），在室温下搅拌一夜。在盐冰浴下，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液。加入IPE（含有10% EtOAc），在室温搅拌1小时。过滤取得析出的固体，得到标题化合物（254mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 409([M+Na]+)。
・参考例P-L1：甲磺酸2-（4-硝基苯基）乙基酯的合成
[化95]
Figure 77335DEST_PATH_IMAGE095
在氮氛围下，在2-（4-硝基苯基）乙醇（25.0g）、Et3N（31.3ml）的CHCl3（加入戊烯，625ml）悬浮液中，在冰冷却下用10分钟滴加MsCl（13.9ml）后，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液，进行分液，将水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥后，将干燥剂过滤分离，将滤液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（41.8g、淡黄色固体）。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 2.95 (3 H, s), 3.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.47 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 8.17 - 8.23 (2 H, m)。
参考例P-L2：4-［2-（4-硝基苯基）乙基］吗啉的合成
[化96]
在氮氛围下，将参考例P-L1中得到的化合物（41.8g）、吗啉（24.8g）、碘化钾（23.6g）、N，N-二异丙基乙胺（36.8g）的MeCN（712ml）悬浮液在80℃加热搅拌3.5小时，在100℃加热搅拌6小时。将反应液放冷后，加入EtOAc、水并分液，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，进行MgSO4干燥后，过滤分离干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗品用硅胶柱层析法（Chromatorex NH、流动相：EtOAc/正己烷＝1/9～1/1（v/v））纯化，得到标题化合物（30.9g、橙色油状化合物）。
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+H]+)。
・参考例P-L3：4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯胺的合成
[化97]
Figure 411550DEST_PATH_IMAGE097
将参考例P-L2中得到的化合物（30.0g）、氯化锡（96.3g）的盐酸（100ml）溶液加热回流1小时。放冷后，在室温下搅拌1小时。加入CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液中和，进行分液。进行セライト（注册商标）过滤，将滤液分液，将水层用CHCl3萃取。将进行セライト（注册商标）过滤时得到的不溶物在分液而得的水层、有机层混和液中、于室温下搅拌4小时。滤去不溶物，将滤液分液，将水层用CHCl3萃取。进行MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣在IPE（100ml）中加热搅拌，进行溶解，放冷至室温，进行搅拌。在冰冷却下搅拌1小时，过滤取得析出的固体（用IPE洗涤），得到标题化合物（24.6g、橙色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 207([M+H]+)。
参考例P-L4：4-［2-（4-肼基苯基）乙基］吗啉的合成
[化98]
在干冰-丙酮冷却下（-20～40℃），在参考例P-L3中得到的化合物（15.0g）的盐酸（150ml）溶液中用30分钟滴加亚硝酸钠（7.53g）水溶液（溶解在105ml中），在相同条件下搅拌1小时后，在室温下搅拌约17小时。再次进行干冰-丙酮冷却（-20～40℃），用15分钟滴加氯化锡（55.1g）的盐酸（105ml）溶液。在0℃附近搅拌2小时。在反应液中加入氯仿，用饱和NaHCO3水溶液中和后，分液，将水层进行氯仿萃取。将合并的有机层进行MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（Silicagel60、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5（v/v/v））纯化，得到标题化合物（3.88g、橙色油状化合物）。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+)。
参考例P-M1：2-（3-氟苯基）（2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝肼叉）乙酸的合成
[化99]
Figure 953576DEST_PATH_IMAGE099
在参考例P-A6中得到的化合物（150mg）、参考例P-L4中得到的化合物（197mg）的EtOH（3.0ml）悬浮液中加入2mol/L HCl/IPA（0.669ml）后，在室温下搅拌16小时。将反应液在减压下浓缩，得到标题化合物（453mg、茶色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 372([M+H]+)。
利用与参考例P-M1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-M2：2-（3-氯苯基）（2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝肼叉）乙酸（由参考例P-A1和参考例P-L4合成）
[化100]
Figure 519686DEST_PATH_IMAGE100
MS (ESI pos.) m/z : 388([M+H]+)。
・参考例P-M3：2-（2-溴-5-氯苯基）（2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝肼叉）乙酸（由参考例P-A7和参考例P-L4合成）
[化101]
Figure 493458DEST_PATH_IMAGE101
MS (ESI pos.) m/z : 467([M+H]+)。
・参考例P-N1：5-（3-氟苯基）-2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成
[化102]
Figure 119612DEST_PATH_IMAGE102
将参考例P-M1中得到的化合物（453mg）、Et3N（0.261ml）、DPPA（0.211ml）的甲苯（8.9ml）溶液在100℃进行3小时的加热搅拌。放冷后，加入CHCl3、饱和NaHCO3水溶液，进行分液，将水层进行CHCl3萃取。将合并的有机层进行MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v）纯化，得到标题化合物（209mg、橙色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)。
利用与参考例P-N1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-N2：5-（3-氯苯基）-2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-M2合成）
[化103]
Figure 506731DEST_PATH_IMAGE103
MS (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+)。
P-N3：5-（2-溴-5-氯苯基）-2-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（由参考例P-M3合成）
[化104]
Figure 555762DEST_PATH_IMAGE104
MS (ESI pos.) m/z : 463, 465 ([M+H]+)。
・参考例P-O1： ［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸叔丁基酯的合成
[化105]
Figure 711937DEST_PATH_IMAGE105
在参考例P-N2中得到的化合物（564mg）的DMF悬浮液（10ml）中加入K2CO3（405mg）、溴乙酸叔丁基酯（0.258ml），在室温下搅拌3小时。加入水（30ml）和乙酸乙酯（30ml），进行分液，将有机层用饱和食盐水（30ml）洗涤，用Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～96/4；v/v）纯化，得到标题化合物（550mg、淡褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+)。
・参考例P-P1：［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸的合成
[化106]
Figure 712254DEST_PATH_IMAGE106
在参考例P-O1中得到的化合物（440mg）的氯仿（15ml）中加入三氟醋酸（5ml），在室温下搅拌1天。冰冷却后用NaOH水溶液调节pH≒7，加入氯仿（20ml）和饱和食盐水（20ml），进行分液后，用氯仿（20ml）萃取4次。将有机层用Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将母液浓缩。在所得的残渣中加入氯仿，过滤取得固体，进行干燥，得到标题化合物（321mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 443([M+H]+)。
参考例P-Q1a：3-（甲基磺酰基）苯甲酰氯的合成
[化107]
氮气流下，在冰冷却下，在3-（甲基磺酰基）苯甲酸（2.00g）的CHCl3（加入戊烯，40ml）溶液中加入DMF（0.4ml）、草酰氯（1.90g）后，在室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，得到黄色固体。将所得的粗品用于下面的反应。
・参考例P-Q1b： 2-［3-（甲基磺酰基）苯甲酰基］肼甲酸叔丁基酯的合成
[化108]
Figure 494582DEST_PATH_IMAGE108
在氮气流下、冰冷却下，在肼基甲酸叔丁基酯（1.58g）、三乙胺（2.09ml）的CHCl3（加入戊烯，40ml）溶液中，用5分钟滴加参考例P-Q1a中得到的化合物（相当于9.99mmol）的CHCl3（10ml）溶液，在室温下搅拌1夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）、乙酸乙酯（100ml），在室温下搅拌。过滤分离固体，得到无色固体（2.00g）。将滤液分液，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物（2.53g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+Na]+)。
参考例P-Q1c：3-（甲基磺酰基）苯甲酰肼的合成
[化109]
Figure 692214DEST_PATH_IMAGE109
在氮气流下，在参考例P-Q1b中得到的化合物（1.95g＋2.50g）的1,4-二噁烷（50ml）溶液中，加入4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液（20ml），在60℃下进行4小时的加热搅拌。将反应液放冷后，在减压下浓缩。在所得的粗品中加入乙酸乙酯（100ml）、饱和NaHCO3水溶液（100ml）。加入硫酸铵，直至析出，进行分液，将水层用乙酸乙酯（100ml＊6）萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。得到标题化合物（1.56g、淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+Na]+)。
・参考例P-Q1d：N-（｛2-［3-（甲基磺酰基）苯甲酰基］肼基｝羰基）甘氨酸乙基酯的合成
[化110]
Figure 660170DEST_PATH_IMAGE110
在氮气流下，在参考例Q1c中得到的化合物（1.52g）的THF（20ml）溶液中， 50℃加热下用2分钟滴加异氰酰乙酸乙酯（0.83ml）的THF（5ml）溶液后，在相同条件下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。将反应液用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge KP-NH 55g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝98/2/0.2～90/10/1；v/v/v）纯化，得到标题化合物（2.20g，黄色无定形）。
MS (ESI pos.) m/z : 366([M+Na]+)。
・参考例P-Q1e：｛3-［3-（甲基磺酰基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝乙酸的合成
[化111]
Figure 880936DEST_PATH_IMAGE111
将参考例P-Q1d中得到的化合物（1.52g）在3mol/L氢氧化钠水溶液（16.3ml）中，在120℃下加热搅拌2小时后，在100℃下加热搅拌18.5小时。将反应液的液性利用浓盐酸调节至PH＜1，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物（1.56g、淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 320([M+Na]+)。
・参考例P-Q1：2-｛3-［3-（甲基磺酰基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化112]
Figure 326961DEST_PATH_IMAGE112
在氮气流下，在参考例P-Q1e中得到的化合物（1.52g）、HOBt・H2O（1.17g）的DMF（20ml）溶液中，加入EDC.HCl（1.18g），在室温下搅拌10分钟后，加入异丙基胺（0.66ml），搅拌1小时，在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液（100ml）、CHCl3（50ml），进行分液，将水层用CHCl3（30ml）萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～92/8/0.8；v/v/v）纯化，得到标题化合物（580mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 361([M+Na]+)。
・参考例P-Q2a： 2-（3-氯苯甲酰基）肼甲酸叔丁基酯的合成
[化113]
利用与参考例P-Q1b同样的方法，由3-氯苯甲酰氯（2ml）、肼基甲酸叔丁基酯（2.49g）合成标题化合物（4.41g、无色粉体）。
MS (ESI neg.) m/z : 269([M-H]－)。
・参考例P-Q2b：3-氯苯甲酰肼盐酸盐的合成
[化114]
Figure 534268DEST_PATH_IMAGE114
利用与参考例P-Q1c同样的方法，由参考例P-Q2a中得到的化合物（4.41g），合成标题化合物（3.26g、无色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+)。
参考例P-Q2b-f：3-氯苯甲酰肼的合成
[化115]
Figure 117696DEST_PATH_IMAGE115
在参考例P-Q2b中得到的化合物（2.73g）的水（20ml）悬浮液中在冰冷却下加入饱和NaHCO3水溶液（40ml）。加入EtOAc（50ml），在室温下搅拌一会儿。一边加热一边加入EtOAc直至溶解。进行分液，将水层用EtOAc（50ml＊6）萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物（2.18g、无色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+)。
・参考例P-Q2c： N-｛［2-（3-氯苯甲酰基）肼基］羰基｝甘氨酸乙基酯的合成
[化116]
Figure 554363DEST_PATH_IMAGE116
利用与参考例P-Q1d同样的方法，由参考例P-Q2b-f中得到的化合物（500mg），合成标题化合物（430mg、无色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 322([M+Na]+)。
・参考例P-Q2d：［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸的合成
[化117]
Figure 539636DEST_PATH_IMAGE117
利用与参考例P-Q1e同样的方法，由参考例P-Q2c中得到的化合物（3.89g）合成标题化合物（2.85g、无色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 254([M+H]+)。
・参考例P-Q2：2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化118]
Figure 849395DEST_PATH_IMAGE118
利用与参考例P-Q1同样的方法，由参考例P-Q2d中得到的化合物（2.84g）合成标题化合物（2.23g、无色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 295([M+H]+)。
・参考例P-Q3a：4-氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成
[化119]
利用与参考例P-Q1a同样的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲酸（5.00g）得到标题化合物。将所得的粗品用于下面的反应。
・参考例P-Q3b： 2-（4-氟-3-甲氧基苯甲酰基）肼甲酸叔丁基酯的合成
[化120]
Figure 911209DEST_PATH_IMAGE120
利用与参考例P-Q1b同样的方法，由参考例P-Q3a得到标题化合物（8.19g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+Na]+)。
・参考例P-Q3c：4-氟-3-甲氧基苯甲酰肼的合成
[化121]
Figure 672360DEST_PATH_IMAGE121
通过与参考例P-Q1c同样的方法，由参考例P-Q3b（8.19g）得到标题化合物（5.12g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 185([M+H]+)。
・参考例P-Q3d： N-｛［2-（4-氟-3-甲氧基苯甲酰基）肼基］羰基｝甘氨酸乙基酯的合成
[化122]
利用与参考例P-Q1d同样的方法，由参考例P-Q3c（5.12g）得到标题化合物（8.55g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 314([M+H]+)。
・参考例P-Q3e：［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸的合成
[化123]
Figure 648724DEST_PATH_IMAGE123
利用与参考例P-Q1e同样的方法，由参考例P-Q3d（8.55g）得到标题化合物（7.25g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+)。
・参考例P-Q3：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化124]
利用与参考例P-Q1同样的方法，由参考例P-Q3e（7.25g）得到标题化合物（5.82g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)。
・参考例P-Q4d：N-｛［2-（3-甲氧基苯甲酰基）肼基］羰基｝甘氨酸乙基酯的合成
[化125]
利用与参考例P-Q1d同样的方法，由3-甲氧基苯甲酰肼（10.0g）得到标题化合物（17.5g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 296([M+H]+)。
・参考例P-Q4e：［3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸的合成
[化126]
Figure 38620DEST_PATH_IMAGE126
利用与参考例P-Q1e同样的方法，由参考例P-Q4d（17.4g）得到标题化合物（14.4g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+)。
・参考例P-Q4：N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺的合成
[化127]
Figure 756040DEST_PATH_IMAGE127
将参考例P-Q4e（1.00g）、叔丁基胺（4.2ml）、HATU（2.29g）、DIEA（1.4ml）、DMF（10ml）的混合物在室温下搅拌一夜。在冰浴中加入水（20ml）、3M HCl水溶液（20ml），用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：CHCl3/MeOH＝98/2～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（743mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 305([M+H]+)。
・参考例P-Q5a：6-甲氧基吡啶-2-碳酰氯的合成
[化128]
Figure 603779DEST_PATH_IMAGE128
利用与参考例P-Q1a同样的方法，由6-甲氧基吡啶-2-甲酸（2.50g）得到标题化合物。将所得的粗品用于下面的反应。
・参考例P-Q5b： 2-［（6-甲氧基吡啶-2-基）羰基］肼甲酸叔丁基酯的合成
[化129]
Figure 152572DEST_PATH_IMAGE129
利用与参考例P-Q1b同样的方法，由参考例P-Q5a得到标题化合物（4.62g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+)。
・参考例P-Q5c：6-甲氧基吡啶-2-碳酰肼的合成
[化130]
Figure 240614DEST_PATH_IMAGE130
利用与参考例P-Q1c同样的方法，由参考例P-Q5b（4.62g）得到标题化合物（2.81g、淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 168([M+H]+)。
・参考例P-Q5d： N-（｛2-［（6-甲氧基吡啶-2-基）羰基］肼基｝羰基）甘氨酸乙基酯的合成
[化131]
Figure 445330DEST_PATH_IMAGE131
利用与参考例P-Q1d同样的方法，由参考例P-Q5c（2.81g）得到标题化合物（4.72g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)。
・参考例P-Q5e：［3-（6-甲氧基吡啶-2-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酸的合成
[化132]
Figure 378651DEST_PATH_IMAGE132
利用与参考例P-Q1e同样的方法，由参考例P-Q5d（4.72g）得到标题化合物（4.83g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 251([M+H]+)。
・参考例P-Q5：2-［3-（6-甲氧基吡啶-2-基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化133]
Figure 234481DEST_PATH_IMAGE133
通过与参考例P-Q1同样的方法，由参考例P-Q5e（2.00g）得到标题化合物（1.80g、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)。
・参考例P-R1a：（4-溴-2-氟苯基）乙酸的合成
[化134]
Figure 493424DEST_PATH_IMAGE134
在4-溴-2-氟苯甲酸（4.0g）的CHCl3（40ml）悬浮液中，在冰浴中加入草酰氯（3.2ml）和DMF（1滴），在室温下搅拌3小时。然后进行浓缩。在所得的残渣中加入THF：MeCN混合液（1/1；v/v，40ml），在0℃加入TMSCH2N2（2mol/L Et2O溶液、18.3ml），在室温下搅拌2小时。进行浓缩后，加入1,4-二噁烷:水混合液（1/1；v/v，60ml），加入乙酸银（916mg）后，在100℃搅拌2小时。在浓缩后，加入饱和NaHCO3水溶液，在室温下搅拌1小时。加入EtOAc，进行セライト（注册商标）过滤，过滤分离固体，将有机层分离。在冰冷却下，在水层中加入3mol/L HCl，使体系内为酸性，进行CHCl3（50ml＊9）萃取。将有机层进行相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物（2.46g、无色粉体）。
MS (ESI neg.) m/z : 231, 233([M-H]－)。
利用与参考例P-R1a同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-R2a：（4-溴-2-甲氧基苯基）乙酸（由4-溴-2-甲氧基苯甲酸合成）
[化135]
Figure 982174DEST_PATH_IMAGE135
MS (ESI neg.) m/z : 243, 245([M-H]－)。
・参考例P-R3a：（4-溴-3-氟苯基）乙酸的合成（由4-溴-3-氟苯甲酸合成）
[化136]
Figure 922448DEST_PATH_IMAGE136
MS (ESI neg.) m/z : 231, 233([M-H]－)。
・参考例P-R4a：（4-溴-3-甲氧基苯基）乙酸的合成（由4-溴-3-甲氧基苯甲酸合成）
[化137]
Figure 445833DEST_PATH_IMAGE137
MS (ESI neg.) m/z : 243, 245([M-H]－)。
・参考例P-R1b：2-（4-溴-2-氟苯基）乙醇的合成
[化138]
在参考例P-R1a得到的化合物（2.460g）的THF（40ml）溶液中，在冰冷却下加入1.09mol/L BH3・THF（14.5ml），缓慢恢复至室温的同时搅拌5小时。在冰冷却下，加入MeOH，直至体系内不发泡为止，将溶剂在减压下蒸馏除去。在所得的残渣中加入水（40ml）、CHCl3（20ml），在室温下搅拌。利用CHCl3萃取，进行相分离器过滤后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、正己烷/EtOAc＝90/10～50/50；v/v）纯化，得到标题化合物（1.93g、无色油状物质）。
MS (EI pos.) m/z : 218, 220(M+)。
利用与参考例P-R1b同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-R2b：2-（4-溴-2-甲氧基苯基）乙醇的合成（由参考例P-2a合成）
[化139]
MS (ESI pos.) m/z : 231, 233([M+H]+)。
・参考例P-R3b：2-（4-溴-3-氟苯基）乙醇的合成（由参考例P-R3a合成）
[化140]
Figure 517060DEST_PATH_IMAGE140
MS (EI pos.) m/z : 218, 220(M+)。
・参考例P-R4b：2-（4-溴-3-甲氧基苯基）乙醇的合成（由参考例P-R4a合成）
[化141]
Figure 894952DEST_PATH_IMAGE141
MS (ESI neg.) m/z : 227, 229([M-H]－)。
・参考例P-R1c：甲磺酸2-（4-溴-2-氟苯基）乙基酯的合成
[化142]
在冰冷却下，在参考例P-R1b中得到的化合物（500mg）的CHCl3（8ml）溶液中依次加入Et3N（0.48ml）、甲磺酰氯（0.21ml），在室温下搅拌1小时。加入水（10ml）后，用CHCl3萃取。将有机层用相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（675mg、淡黄色油状化合物）。
MS (EI, pos.) m/z : 296, 298(M+)。
利用与参考例P-R1c同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-R2c：甲磺酸2-（4-溴-2-甲氧基苯基）乙基酯的合成（由参考例P-R2b合成）
[化143]
Figure 145991DEST_PATH_IMAGE143
MS (EI pos.) m/z : 308, 310(M+)。
・参考例P-R3c：甲磺酸2-（4-溴-3-氟苯基）乙基酯的合成（由参考例P-R3b合成）
[化144]
Figure 615018DEST_PATH_IMAGE144
MS (EI pos.) m/z : 296, 298(M+)。
・参考例P-R4c：甲磺酸2-（4-溴-3-甲氧基苯基）乙基酯的合成（由参考例P-R4b合成）
[化145]
Figure 50679DEST_PATH_IMAGE145
MS (EI pos.) m/z : 308, 310(M+)。
・参考例P-R1-1：4-［2-（4-溴-2-氟苯基）乙基］吗啉的合成
[化146]
Figure 556746DEST_PATH_IMAGE146
将参考例P-R1c中得到的化合物（337mg）溶解于MeCN（6ml）中，加入iPr2NEt（0.40ml）、吗啉（0.20ml），在100℃搅拌1夜。浓缩后，将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝99/1～95/5；v/v）纯化，得到标题化合物（315mg，淡茶色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+)。
利用与参考例P-R1-1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-R1-2：8-［2-（4-溴-2-氟苯基）乙基］-3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷的合成（由参考例P-R1c中得到的化合物和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
[化147]
MS (ESI pos.) m/z : 314, 316([M+H]+)。
・参考例P-R2-1：4-［2-（4-溴-2-甲氧基苯基）乙基］吗啉的合成（由参考例P-R2c中得到的化合物和吗啉合成）
[化148]
Figure 842420DEST_PATH_IMAGE148
MS (ESI pos.) m/z : 300, 302([M+H]+)。
・参考例P-R2-2：8-［2-（4-溴-2-甲氧基苯基）乙基］-3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷的合成（由参考例P-R2c中得到的化合物、和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
[化149]
Figure 194904DEST_PATH_IMAGE149
MS (ESI pos.) m/z : 326, 328([M+H]+)。
・参考例P-R3-1：4-［2-（4-溴-3-氟苯基）乙基］吗啉的合成（由参考例P-R3c中得到的化合物和吗啉合成）
[化150]
MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+)。
・参考例P-R4-1：4-［2-（4-溴-3-甲氧基苯基）乙基］吗啉（由参考例P-R4c中得到的化合物和吗啉合成）
[化151]
Figure 247491DEST_PATH_IMAGE151
MS (ESI pos.) m/z : 300, 302([M+H]+)。
・参考例P-R5-1：4-［1-（4-溴苯基）丙烷-2-基］吗啉的合成
[化152]
Figure 933687DEST_PATH_IMAGE152
将1-（4-溴苯基）丙烷-2-酮（2.03g）溶解在CHCl3（40ml）中，加入吗啉（1.24ml），在室温下彻夜搅拌，在60℃搅拌4小时。依次加入NaBH（OAc）3（4.03g）、乙酸（1.1ml）后，搅拌一夜。加入水，终止反应后，用CHCl3、饱和NaHCO3水溶液进行分液。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（流动相：CHCl3/EtOAc＝80/20～60/40；（v/v））纯化，得到标题化合物（1.67g，无色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 284, 286([M+H]+)。
・参考例P-R5-2：8-［1-（4-溴苯基）丙烷-2-基］-3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷的合成
[化153]
Figure 265311DEST_PATH_IMAGE153
利用与参考例P-R5-1同样的方法，由1-（4-溴苯基）丙烷-2-酮（130mg）、3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷（100mg）得到标题化合物（54mg、无色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 310, 312([M+H]+)。
・参考例P-R6a：2-（6-氯吡啶-3-基）-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成
[化154]
Figure 378761DEST_PATH_IMAGE154
将（6-氯吡啶-3-基）乙酸（5.0g）、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（2.98g）、EDC・HCl（5.87g）、N-甲基吗啉（9.6ml）的DMF（70ml）溶液在室温下搅拌4天。在冰冷却下，加入水（150ml），利用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水依次洗涤，进行Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：正己烷/EtOAc＝75/25～0/100；v/v）纯化，得到标题化合物（3.56g、淡黄色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 215([M+H]+)。
・参考例P-R6b：1-（6-氯吡啶-3-基）丙烷-2-酮的合成
[化155]
在氮气流下、冰冷却下，在参考例P-R6a得到的化合物（1.0g）的THF（15ml）溶液中滴加3mol/L甲基溴化镁/Et2O溶液（1.6ml），在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入3mol/L盐酸（2ml）、2mol/L氢氧化钠水溶液（30ml）。利用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤。进行Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：正己烷/EtOAc＝80/20～0/100；v/v）纯化，得到标题化合物（235mg，淡黄色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 170([M+H]+)。
・参考例P-R6-1：4-［1-（6-氯吡啶-3-基）丙烷-2-基］吗啉的合成
[化156]
Figure 715250DEST_PATH_IMAGE156
在参考例P-R6b得到的化合物（235mg）和吗啉（0.21ml）的甲醇/乙酸混合液（5ml、10/1；v/v）溶液中，加入硼烷-2-甲基吡啶复合物（252mg），在外温60℃搅拌5小时、在外温70℃搅拌1夜。进行CHCl3萃取，将有机层进行相分离器过滤，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、流动相：EtOAc/MeOH＝100/0～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（166mg、淡黄色油状物质）。
MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+)。
利用与参考例P-R6-1同样的方法，合成以下的化合物。
・参考例P-R6-2：8-［1-（6-氯吡啶-3-基）丙烷-2-基］-3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷（由参考例P-R6b中得到的化合物和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
[化157]
Figure 980009DEST_PATH_IMAGE157
MS (ESI pos.) m/z : 267([M+H]+)。
・参考例P-R7-1：8-［2-（4-溴苯基）乙基］-3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷的合成
[化158]
Figure 264360DEST_PATH_IMAGE158
在冰冷却下，在2-（4-溴苯基）乙醇（1.5g）的CHCl3（10ml）溶液中依次加入Et3N（1.3ml）、甲磺酰氯（0.64ml），在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，加入水后，用CHCl3萃取。将有机层进行相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩。
将所得的残渣（淡褐色油）、3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷（904mg）、2,2,6,6-四甲基哌啶（2.0ml）、MeCN（10ml）的混合物在外温95℃下搅拌4天。放冷后，加入水，用CHCl3萃取。将有机层进行相分离器过滤，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、流动相：EtOAc/MeOH＝99/1～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（1.47g、淡褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 296, 298([M+H]+)。
・参考例P-S1：｛4-［2-（吗啉-4-基）丙基］苯基｝硼酸的合成
[化159]
Figure 598258DEST_PATH_IMAGE159
将参考例P-R5-1得到的化合物（1.61g）溶解于THF（32.3ml）中，在-78℃加入2.66mol/L n-BuLi/正己烷溶液（2.6ml），搅拌30分钟。然后加入硼酸三异丙基酯（1.6ml），缓慢恢复至室温的同时搅拌3小时。加入2mol/L盐酸（16ml），搅拌一夜后，用饱和NaHCO3水溶液调节至碱性。进行浓缩，用CHCl3萃取。用硅胶柱层析法（流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（1.09g、奶油色粉体）。
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+)。
・参考例P-T1：2-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-［5-（2-羟基乙基）嘧啶-2-基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基｝-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化160]
Figure 626257DEST_PATH_IMAGE160
在氮氛围下，将5-溴-2-氯嘧啶（800mg）、CIS-三丁基[2-乙氧基乙烯基] 锡（1.80g）、PdCl2（PPh3）2（30mg）、甲苯（10ml）的混合物在外温100℃下搅拌4小时。放冷后，将溶剂在减压下蒸馏除去，将所得的残渣利用柱层析（SNAP Cartridge KP-NH 28g、流动相：正己烷/EtOAc＝100/0～85/15；v/v）纯化，由此得到2-氯-5-［（Z）-2-乙氧基乙烯基］嘧啶（250mg、无色固体）。
在所得的2-氯-5-［（Z）-2-乙氧基乙烯基］嘧啶（184mg）、参考例P-Q3得到的化合物（308mg）的DMSO溶液（4.0ml）中，加入Cs2CO3（975mg），在室温下搅拌12小时后，在外温85℃下搅拌8小时。放冷后，在反应液中加入CHCl3、水，进行分液，将水层进行CHCl3萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～90/10；v/v）纯化，得到2-［1-｛5-［（Z）-2-乙氧基乙烯基］嘧啶-2-基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（50mg）。
在所得的2-［1-｛5-［（Z）-2-乙氧基乙烯基］嘧啶-2-基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（50mg）的MeCN：H2O混合液（10/1；v/v）中加入4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液（10滴），在室温下搅拌12小时。浓缩后，在残渣中加入CHCl3、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液，将水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用水、盐水依次洗涤，进行Na2SO4干燥后，将干燥剂滤去，将滤液在减压下浓缩，得到醛化合物。在所得的醛化合物的MeOH溶液（5ml）中加入NaBH4，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、CHCl3，进行分液，将水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用水、盐水依次洗涤，进行Na2SO4干燥后，将干燥剂滤去，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（70mg、淡黄色固体）。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, m), 2.90 (2 H, s), 3.88 - 3.93 (2 H, m), 3.98 (3 H, d, J=0.8 Hz), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.51 - 6.63 (1 H, m), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 7.36 - 7.47 (1 H, m), 7.51 - 7.63 (1 H, m), 8.74 (2 H, s)。
・参考例P-U1：［2-（4-｛3-（3-氯苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯的合成
[化161]
Figure 745523DEST_PATH_IMAGE161
在氮气流下，将参考例P-Q2中得到的化合物（73mg）、N-BOC-2-（4-溴-苯基）-乙基胺（78mg）、碘化铜（47mg）、磷酸三钾（105mg）、反式-（1R，2R）-N，N’-双甲基-1,2-环己烷二胺（0.039ml）的1,4-二噁烷（2ml）悬浮液在外温100℃搅拌2天。放冷后，加入20%氨水，进行CHCl3萃取，将有机层进行相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～90/10；v/v）纯化，得到标题化合物（84mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+Na]+)。
・实施例Aa-1：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化162]
将参考例P-I1中得到的化合物（100mg）、吗啉（0.03ml）、N，N-二异丙基乙胺（0.35ml）、MeCN（3.00ml）的混合物在外温80℃搅拌一夜。放冷后，将溶剂在减压下蒸馏除去，将所得的残渣利用柱层析（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝98/2～85/15；v/v）、（SNAP Cartridge KP-NH 28g、流动相：正己烷/CHCl3＝80/20～0/100；v/v）、制备薄层色谱法（PTLC）（1.0mm硅胶60F254板、流动相：EtOAc/MeOH＝95/5；v/v）纯化。将所得的粗纯化物用EtOAc和正己烷的混合溶剂（EtOAc/正己烷＝1/4；v/v）搅拌洗涤，得到标题化合物（70mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.48 - 2.67 (6 H, m), 2.80 - 2.88 (2 H, m), 3.76 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 6.37 - 6.45 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz)。
・实施例Aa-2：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化163]
Figure 100598DEST_PATH_IMAGE163
将参考例P-J1中得到的化合物（150mg）、2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷草酸盐（2：1）（157mg）、乙酸（0.1ml）的CHCl3悬浮液（3ml）在室温下搅拌一会后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（231mg），搅拌3天。在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液，利用CHCl3萃取，将有机层用相分离器过滤后，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣利用制备薄层色谱法（PTLC）（1.0mm硅胶60F254板、流动相：CHCl3/MeOH＝90/10；v/v）、柱层析法（SNAP Cartridge KP-NH 11g、流动相：EtOAc/MeOH＝100/0～95/5；v/v）纯化。将所得的粗纯化物用EtOAc和正己烷的混合溶剂（EtOAc/正己烷＝1/6；v/v）搅拌洗涤，得到标题化合物（13mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.59 - 2.72 (4 H, m), 3.36 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 4.74 (4 H, s), 6.36 - 6.43 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz)。
・实施例Aa-3：2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙氧基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化164]
Figure 853659DEST_PATH_IMAGE164
将参考例P-K1中得到的化合物（70.0mg）、1-哌啶乙醇（0.03ml）、1.9mol/L偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯溶液（0.29ml）、三苯基膦（142mg）、THF（2.0ml）的混合物在氮氛围下、在外温40℃搅拌3小时、在室温搅拌一夜。进一步加入1-哌啶乙醇（0.06ml）、1.9mol/L偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯溶液（0.29ml）、三苯基膦（142mg），在外温85℃搅拌8小时。放冷后，将溶剂在减压下蒸馏除去，将所得的残渣利用柱层析（SNAP Cartridge KP-Sil 25g、流动相：CHCl3/MeOH＝98/2～95/5；v/v）纯化。将所得的粗纯化物利用EtOAc和IPE的混合溶剂（EtOAc/IPE＝1/1；v/v）搅拌洗涤，得到标题化合物（53mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.50 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (4 H, m), 2.46 - 2.61 (4 H, m), 2.77 - 2.86 (2 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.44 - 6.49 (1 H, m), 6.97 - 7.01 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.91 (3 H, m)。
利用与实施例Aa-1同样的方法，合成以下的化合物。
・实施例Aa-4：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（4-羟基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和哌啶-4-醇合成）
・实施例Aa-5：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和哌啶-3-醇合成）
・实施例Aa-6：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基吡咯烷-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和吡咯烷-3-醇合成）
・实施例Aa-7：2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-｛2-［3-（羟基甲基）吡咯烷-1-基］乙基｝苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和吡咯烷-3-基甲醇合成）
・实施例Aa-8：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Aa-9：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Aa-10：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Aa-11：2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和哌啶合成）
・实施例Aa-12：2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-｛2-［（2-羟基乙基）氨基］乙基｝苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和2-氨基乙醇合成）
・实施例Aa-13：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I1和1,4-氧杂氮杂环庚烷合成）
・实施例Ab-1：2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛5-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-2-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I3和哌啶合成）
・实施例Ab-2：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I3和吗啉合成）
・实施例Ab-3：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I3和1,4-氧杂氮杂环庚烷合成）
・实施例Ab-4：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I3和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Ab-5：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I3和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Ac-1：2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛6-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-3-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I4和哌啶合成）
・实施例Ac-2：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛6-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-3-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I4和吗啉合成）
・实施例Ba-1：2-［3-（3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I5和哌啶合成）
・实施例Ba-2：2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I5和吗啉合成）
・实施例Ca-1：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I6和哌啶合成）
・实施例Ca-2：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I6和吗啉合成）
・实施例Ca-3：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I6和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Ca-4：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I6和8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Ca-5：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I6和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Cb-1：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛5-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-2-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I7和哌啶合成）
・实施例Cb-2：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I7和吗啉合成）
・实施例Cb-3：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I7和1,4-氧杂氮杂环庚烷合成）
・实施例Cb-4：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I7和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Cb-5：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I7和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Da-1：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和哌啶合成）
・实施例Da-2：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和吗啉合成）
・实施例Da-3：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷合成）
・实施例Da-4：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和1,4-氧杂氮杂环庚烷合成）
・实施例Da-5：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Da-6：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I8和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Db-1：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛5-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-2-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I9和哌啶合成）
・实施例Db-2：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I9和吗啉合成）
・实施例Db-3：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I9和2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷合成）
・实施例Db-4：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I9和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Db-5：2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I9和8-氮杂双环［3.2.1］辛烷-3-醇合成）
・实施例Ea-1：2-［3-（3-氰基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I2和哌啶合成）
・实施例Ea-2：2-［3-（3-氰基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I2和吗啉合成）
・实施例Ea-3：2-［3-（3-氰基苯基）-1-｛4-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I2和2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷合成）
・实施例Ad-17：N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-I10和吗啉合成）
・实施例Ad-18：N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-I10和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Ba-3：2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-I5和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
・实施例Bd-1：N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-I11和吗啉合成）
・实施例Bd-2：N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-I11和3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛烷合成）
将实施例Aa-4～Aa-13，Ab-1～Ab-5、Ac-1～Ac-2、Ba-1～Ba-2、Ca-1～Ca-5、Cb-1～Cb-5、Da-1～Da-6、Db-1～Db-5、Ea-1～Ea-3、Ad-17、Ad-18、Ba-3、Bd-1、Bd-2的1H-NMR、MS的测定结果示于表1-1～表1-8。
[表1-1]
Figure 889748DEST_PATH_IMAGE165
[表1-2]
[表1-3]
Figure 575125DEST_PATH_IMAGE167
[表1-4]
Figure 866297DEST_PATH_IMAGE168
[表1-5]
[表1-6]
Figure 22789DEST_PATH_IMAGE170
[表1-7]
Figure 631625DEST_PATH_IMAGE171
[表1-8]
Figure 726489DEST_PATH_IMAGE172
・实施例Ad-1：N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺的合成
[化165]
Figure 737170DEST_PATH_IMAGE173
将参考例P-P1中得到的化合物（36mg）、叔丁基胺（0.086ml）、HATU（0.046g）、DIEA（0.028ml）、DMF（1.00ml）的混合物在室温下搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水（20ml）和乙酸乙酯（20ml），进行分液后，将水层用乙酸乙酯（20ml×3次）萃取。合并有机层，用相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、流动相：CHCl3/MeOH＝100/0～96/4；v/v）纯化，将所得的固体用正己烷洗涤、过滤取得标题化合物（9mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.50 - 2.69 (6 H, m), 2.81 - 2.88 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (4 H, m), 4.30 (2 H, s), 6.30 - 6.33 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.45 - 7.53 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.81 - 7.83 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m)。
利用与实施例Ad-1同样的方法，合成以下的化合物。
实施例Ad-2：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1，1，1-三氟丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-P1和1，1，1-三氟丙烷-2-胺合成）
[化166]
Figure 705126DEST_PATH_IMAGE174
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 2.82 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.43 (2 H, s), 4.66 - 4.74 (1 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.66 - 7.69 (1 H, m), 7.80 - 7.83 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m)。
实施例Ad-3：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1-羟基-2-甲基丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-P1和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇合成）
[化167]
Figure 738941DEST_PATH_IMAGE175
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.33 (6 H, s), 2.49 - 2.56 (4 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.35 (2 H, s), 6.57 - 6.60 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m)。
实施例Ad-4：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-环丁基乙酰胺（由参考例P-P1和环丁胺合成）
[化168]
Figure 450546DEST_PATH_IMAGE176
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.65 - 2.02 (4 H, m), 2.31 - 2.40 (2 H, m), 2.50 - 2.57 (4 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.98 - 4.43 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 7.71 - 7.76 (1 H, m), 7.84 - 7.86 (1 H, m), 7.90 - 7.94 (2 H, m)。
实施例Ad-5：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺（由参考例P-P1和氧杂环丁烷-3-胺合成）
[化169]
Figure 768263DEST_PATH_IMAGE177
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.41 (2 H, s), 4.56 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.92 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.03 - 5.09 (1 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.56 (2 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.82 - 7.85 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m)。
实施例Ad-6：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（环丙基甲基）乙酰胺（由参考例P-P1和1-环丙基甲胺合成）
[化170]
Figure 907121DEST_PATH_IMAGE178
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.20 - 0.25 (2 H, m), 0.50 - 0.55 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (1 H, m), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.17 (2 H, dd, J=7.1, 5.7 Hz), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.40 (2 H, s), 6.67 - 6.75 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.55 (2 H, m), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.84 - 7.88 (1 H, m), 7.90 - 7.95 (2 H, m)。
实施例Ad-20：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺（由参考例P-P1和DL-氨基丙醇合成）
[化171]
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.40 - 2.46 (4 H, m), 2.51 - 2.55 (2 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.16 - 3.22 (1 H, m), 3.26 - 3.31 (1 H, m), 3.54 - 3.61 (4 H, m), 3.67 - 3.76 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 4.71 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz)。
・实施例Ad-7：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化172]
在氮气流下，将参考例P-Q2中得到的化合物（80mg）、参考例P-R1-1（82mg）、碘化铜（52mg）、磷酸三钾（115mg）、反式-（1R，2R）-N，N’-双甲基-1,2-环己烷二胺（0.04ml）的1,4-二噁烷（4ml）悬浮液在外温80℃搅拌2天。放冷后，加入20%氨水，用甲苯（含有10%EtOAc）萃取，进行Na2SO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge KP-NH 28g、流动相：正己烷/CHCl3＝80/20～0/100；v/v）纯化，将得到的化合物在混合溶剂中（正己烷/EtOAc＝6/1；v/v）洗涤后，过滤取得固体，得到标题化合物（3mg、无色粉体）。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.3 Hz), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 6.27 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.21 - 7.32 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.76 - 7.80 (2 H, m), 7.84 (1 H, t, J=1.9 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+)。
通过与实施例Ad-7同样的方法，合成以下的化合物。
・实施例Ad-8：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R1-2合成）
・实施例Ad-9：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R2-1合成）
・实施例Ad-10：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R2-2合成）
・实施例Ad-11：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛2-氟-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R3-1合成）
・实施例Ad-12：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛2-甲氧基-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R4-1合成）
・实施例Ad-13：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-S1合成）
・实施例Ad-14：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q2和参考例P-R5-2合成）
・实施例Ad-15：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺(由参考例P-Q2和参考例P-R6-1合成)
・实施例Ad-16：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺(由参考例P-Q2和参考例P-R6-2合成)
・实施例Ia-1：2-（3-［3-（甲基磺酰基）苯基］-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q1和4-［2-（4-溴苯基）乙基］吗啉合成）
・实施例Bd-3：N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-Q4和参考例P-R5-2合成）
・实施例Bd-4：N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺（由参考例P-Q4和参考例P-R6-2合成）
・实施例Cd-2：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q3和参考例P-R5-2合成）
・实施例Cd-3：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q3和参考例P-R6-2合成）
・实施例Cd-4：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q3和1-［（4-溴苯基）甲基］-4-甲基哌嗪合成）
・实施例Ja-1：2-［3-（6-甲氧基吡啶-2-基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q5和4-［2-（4-溴苯基）乙基］吗啉合成）
・实施例Ja-2：2-［3-（6-甲氧基吡啶-2-基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（由参考例P-Q5和参考例P-R7-1合成）
实施例Ad-8～Ad-16、Ia-1、Bd-3、Bd-4、Cd-2～Cd-4、Ja-1、Ja-2的1H-NMR、MS的测定结果示于表2-1～表2-3。
[表2-1]
[表2-2]
Figure 159930DEST_PATH_IMAGE182
[表2-3]
Figure 965075DEST_PATH_IMAGE183
・实施例Fa-1：2-［3-（3-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化173]
Figure 956165DEST_PATH_IMAGE184
在参考例P-N1中得到的化合物（200mg）的DMF悬浮液（4.0ml）中加入K2CO3（150mg）、2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（147mg），在室温下搅拌14.5小时。在反应液中加入CHCl3、水，进行分液，将水层进行CHCl3萃取。将合并的有机层进行MgSO4干燥后，过滤分离干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱层析法纯化2次（SNAP Cartridge HP-SiL 25g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v）、（SNAP Cartridge HP-SiL 50g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v），将所得的分级的浓缩物在正己烷/EtOAc＝6/1（v/v；5ml）中，室温下搅拌2小时后，过滤取得析出物，由此得到标题化合物（138mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.8 Hz), 4.09 (1 H, dq, J=14.2, 6.6 Hz), 4.36 (2 H, s), 6.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1 H, td, J=8.0, 5.5 Hz), 7.60 (1 H, dt, J=9.2, 2.1 Hz), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m)。
・实施例Ga-1：2-（1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-3-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化174]
Figure 717317DEST_PATH_IMAGE185
将实施例Aa-1中所得的化合物（100mg）、10%Pd-C（0.020g）、三乙胺（0.035ml）和MeOH（2ml）的混合物在氢氛围下搅拌一夜。将不溶物利用セライト（注册商标）过滤分离，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物（89mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.43 (4 H, br. s.), 2.51 - 2.56 (2 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 3.52 - 3.65 (4 H, m), 3.70 - 3.85 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 - 7.61 (3 H, m), 7.64 - 7.72 (2 H, m), 7.82 - 7.95 (2 H, m), 8.08 - 8.22 (1 H, m)。
・实施例Ha-1：2-［3-（2-溴-5-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化175]
Figure 197976DEST_PATH_IMAGE186
在参考例P-Q1中得到的化合物（1.10g）、无水K2CO3（656mg）的DMF（22ml）悬浮液中，加入2-溴-N-（丙烷-2-基）乙酰胺（470mg），在室温下搅拌16.5小时。在反应液中加入水、CHCl3，进行分液，将水层进行CHCl3萃取。将合并的有机层进行MgSO4干燥后，滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗品用硅胶柱层析法（SNAP Cartridge HP-SiL 50g、流动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v）纯化2次，将所得的固体在混合溶剂（15ml、EtOAc/正己烷＝1/6；v/v）中、室温下搅拌后，过滤取得固体后，进行干燥，得到标题化合物（749mg，无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 562, 564([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.6Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.80 - 2.85 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, s), 5.93 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.7 Hz)。
・实施例Aa-15：2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺盐
酸盐
[化176]
Figure 959259DEST_PATH_IMAGE187
在实施例Aa-1中得到的化合物（550mg）的EtOAc溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液，在室温下搅拌一夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用EtOAc进行2次共沸。将所得的残渣利用Et2O洗涤，过滤取得固体，得到标题化合物（575mg、无色固体）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.5 Hz), 3.03 - 3.16 (4 H, m), 3.34 - 3.41 (2 H, m), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 3.71 - 3.82 (3 H, m), 3.97 - 4.04 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.42 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 7.64 - 7.70 (2 H, m), 7.72 - 7.75 (1 H, m), 7.96 (2 H, d, J=8.2 Hz), 8.22 - 8.28 (1 H, m), 10.52 - 10.64 (1 H, m)。
实施例Ad-19-1：（-）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺和实施例Ad-19-2：（＋）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化177]
Figure 550777DEST_PATH_IMAGE188
使用实施例Ad-16中得到的化合物（50mg）进行消旋物的拆分。
＜分取条件＞
溶剂：正己烷/EtOH＝100/0～85/15；v/v
柱：CHIRALPAK AD
流速：5ml/min。
应用实施例Ad-16中得到的化合物（5×10mg/EtOH 1ml），用流分收集器（时间模式）得到级分，得到标题化合物：Ad-19-1（保持时间快的峰，11mg，无色非晶质），得到标题化合物：Ad-19-2（保持时间慢的峰，10mg，淡黄色油状化合物）。
实施例Ad-19-1：[α]D27=-2.26°(c=0.2、 MeOH)
保留时间：13.486min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.92 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.93 (3 H, s), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.27 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.53 - 3.59 (2 H, m), 3.70 - 3.79 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m), 4.37 (2 H, s), 6.23 - 6.30 (1 H, m), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.43 - 8.46 (1 H, m)。
实施例Ad-19-2：[α]D28=+1.94°(c=0.2、 MeOH)
保留时间：16.008min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.80 (1 H, dd, J=11.1, 6.2 Hz), 1.88 - 1.98 (3 H, m), 2.54 - 2.66 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.30 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.42 (1 H, br. s.), 3.52 - 3.60 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 4.11 (1 H, dd, J=13.6, 6.6 Hz), 4.37 (2 H, s), 6.29 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.1 Hz)。
・实施例Ad-21：2-［3-（3-氯苯基）-1-［4-（2-氨基乙基）苯基］-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化178]
Figure 510643DEST_PATH_IMAGE189
在参考例P-U1中得到的化合物（82mg）、1,4-二噁烷（2ml）的混合物中加入4M HCl/1,4-二噁烷溶液（0.80ml），在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸馏除去，将所得的残渣用反相柱层析纯化，将所得的粗品用EtOAc/正己烷（1/4）洗涤，得到标题化合物（37mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 414([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.74 - 3.82 (1 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.72 - 7.74 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=7.4 Hz)。
・实施例Cd-1：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］嘧啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺的合成
[化179]
Figure 349155DEST_PATH_IMAGE190
利用与参考例P-I1同样的方法，使用参考例P-T1中得到的化合物（35mg），得到甲磺酰基化合物。
利用与实施例Aa-1同样的方法，由所得的甲磺酰基化合物得到标题化合物（15mg、无色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.51 (4 H, br. s.), 2.63 (2 H, s), 2.82 (2 H, s), 3.67 - 3.76 (4 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.48 - 6.59 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (1 H, m), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 8.75 (2 H, s)。
利用与实施例Cd-1同样的方法，使用参考例P-Q3中所得的化合物，合成以下的化合物。
・实施例Ca-6：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（7-氧杂-2-氮杂螺［3.5］壬-2-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-7：2-［1-｛4-［2-（3,6-二氢吡啶-1（2H）-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-8：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（硫代吗啉-4-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-9：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（4-甲基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-10：2-［1-｛4-［2-（4-氰基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-11：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-甲氧基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-12：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（4-丙基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-13：1-［2-（4-｛3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-4-［2-氧代-2-（丙烷-2-基氨基）乙基］-4，5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基｝苯基）乙基］哌啶-4-羧酰胺
・实施例Ca-14：2-［1-（4-｛2-［4-（二甲基氨基）哌啶-1-基］乙基｝苯基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-15：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（八氢异喹啉-2（1H）-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-16：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（4-氟哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-17：2-［1-（4-｛2-［4-（乙酰基氨基）哌啶-1-基］乙基｝苯基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-18：2-［1-｛4-［2-（4，4-二氟哌啶-1-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-19：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-（4-｛2-［4-（三氟甲基）哌啶-1-基］乙基｝苯基）-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-20：2-［1-（4-｛2-［（2R，6S）-2,6-二甲基吗啉-4-基］乙基｝苯基）-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-21：2-［1-｛4-［2-（3,5-二甲基吗啉-4-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-22：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-甲基吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-23：2-［1-｛4-［2-（3-乙基吗啉-4-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
・实施例Ca-24：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（吡咯烷-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 甲酸盐
・实施例Ca-25：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-26：2-［1-｛4-［2-（4-乙酰基哌嗪-1-基）乙基］苯基｝-3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
・实施例Ca-27：2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（4-羟基-4-甲基哌啶-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺 三氟醋酸盐
将实施例Ca-6～Ca-27的LCMS（条件2-1或条件2-2）的保留时间、MS的测定结果示于表3-1～表3-3。
[表3-1]
Figure 128892DEST_PATH_IMAGE191
[表3-2]
[表3-3]
Figure 276157DEST_PATH_IMAGE193
试验例1
・V1b受体结合试验
在293FT细胞（インビトロジェン）中短暂性地表达人V1b受体，回收细胞，在15mmol/L Tris-盐酸缓冲液（pH7.4，含有2mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸）中进行匀浆。将所得的匀浆在50000×g、4℃进行20分钟的离心分离，将沉淀物再次悬浮于75mmol/L Tris-盐酸缓冲液（pH7.4，含有12.5mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸、250mmol/L蔗糖）中，形成粗膜制品，直至到实施结合试验前为止在-80℃保存。结合试验时，将该粗膜制品利用50mmol/L Tris-盐酸缓冲液（pH7.4，含有10mmol/L 氯化镁、0.1% 牛血清白蛋白）稀释，与各受试化合物、和［3H］AVP（最终浓度0.4～1nmol/L）混合，在室温下孵育60分钟。受试化合物利用DMSO分段稀释，混合时的受试化合物的最终浓度为0.01nmol/L～1μmol/L。孵育后，将混合溶液通过浸透了0.3%聚乙烯亚胺的GF/C过滤器进行抽滤。使该GF/C过滤器干燥，加入闪烁物后，使用TopCount（パーキンエルマー公司）测定残留在过滤器上的放射活性。以在10μmol/L的未标记AVP存在下的放射活性为0%，以在未标记AVP不存在下的放射活性为100%。由在各浓度的受试化合物存在下的放射活性制成用量反应曲线，算出受试化合物的50%抑制浓度（IC50值）。本发明的化合物的IC50值为约1nM～约1000nM的范围。代表性的化合物的IC50值示于表4。
[表4]
Figure 285570DEST_PATH_IMAGE194
试验例2
・V1b受体拮抗作用测定
使用在CHO细胞（ATCC）中稳定表达了人V1b受体的细胞，利用Ham's F-12（含有10%FBS、0.5mg/ml Geneticin）。试验前一天在96孔聚D赖氨酸涂层黑板中以每1孔20000个细胞数进行接种。在试验当天除去培养液后，添加加载（ロード）用液（1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒、0.02% Pluronic F-127、1.5μmol/L Fluo-4-AM、pH 7.4），在CO2培养箱内孵育1小时。在孵育后，除去上述加载用液，加入含有各受试化合物的试验溶液（1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒、pH 7.4），在CO2培养箱内孵育30分钟。受试化合物利用DMSO分段稀释，测定时的受试化合物的最终浓度为0.1nmol/L～1μmol/L。在孵育后，利用FDSS（浜松ホトニクス公司）进行荧光值的测定和AVP的添加。添加AVP，使测定时的最终浓度为2.5nmol/L。该浓度是表示由AVP导致的最大反应的70～80%的浓度。以没有添加受试化合物和AVP的孔的荧光值为0%，以没有添加受试化合物、而仅添加了AVP的孔的荧光值作为100%。由在各浓度的受试化合物存在下的AVP添加后的荧光值制成用量反应曲线，算出50%抑制浓度（IC50值）。其结果示于表5。
[表5]
Figure 552603DEST_PATH_IMAGE195
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等的治疗或预防剂。

Claims (13)

1.由式（1A）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
[化1]
Figure 691723DEST_PATH_IMAGE001
［式（1A）中，
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子或C1-5烷基；
R3表示芳基或杂芳基（该芳基或杂芳基可被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代）、
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起，形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基、三氟甲基和氨基（该氨基可被选自C1-5烷基和C2-5烷酰基中的1～2个基团取代）中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基或7-氧杂-2-氮杂螺［3.5］壬-2-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基（该亚苯基和6元亚杂芳基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
X表示单键、-O-或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基或C2-5烷酰基；
Ra表示氢原子或C1-5烷基；
n为0～3的整数］。
2.由式（1A）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
[化2]
式（1A）
［式（1A）中，
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子或C1-5烷基；
R3表示芳基或杂芳基（该芳基或杂芳基可以被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代）、
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起，形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基（该亚苯基和6元亚杂芳基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）；
X表示单键、-O-或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基或C2-5烷酰基；
Ra表示氢原子或C1-5烷基；
n为1～3的整数］。
3.由式（1a）表示的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，
式（1a）
[化3]
Figure 326284DEST_PATH_IMAGE003
［式（1a）中,
R1表示C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或4～8元饱和杂环；
R2表示氢原子或C1-5烷基；
R3表示芳基或杂芳基（该芳基或杂芳基可被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基和二氟甲氧基中的1～2个基团取代）；
R4和R5为相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基中的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基中的1～2个基团取代）、
或R4和R5可以与相邻的氮原子一起，形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基；
A表示亚苯基或6元亚杂芳基；
X表示单键、-O-或-NR6-；
R6表示氢原子、C1-5烷基或C2-5烷酰基；
n为1～3的整数］。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-5烷基；
R2为氢原子；
R3为苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基可被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的1～2个基团取代）。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为亚苯基、吡啶二基或嘧啶二基（该亚苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为亚苯基或吡啶二基（该亚苯基和吡啶二基可被选自卤素原子、C1-5烷氧基中的1～2个基团取代）。
7.根据权利要求6所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，
A为式（2）～（4），
[化4]
Figure 659176DEST_PATH_IMAGE004
。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，X为单键；
n为1；
R4和R5可以与相邻的氮原子一起，形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基中的1～2个基团取代，进一步地该4～8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元饱和杂环（该5元或6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基中的1～2个基团取代，进一步地该5元或6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有1个以上的氧原子的6元饱和杂环（该6元饱和杂环可被1～2个羟基取代，进一步地该6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的C1-5亚烷基）、或2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基。
11.选自权利要求1所述的下述化合物组和其药学上可接受的盐的任意一种或两种以上的混合物，
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基吡咯烷-1-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-（4-｛2-［3-（羟基甲基）吡咯烷-1-基］乙基｝苯基）-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（8-氧杂-3-氮杂双环［3.2.1］辛-3-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛6-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-3-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1，1，1-三氟丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（1-羟基-2-甲基丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-环丁基乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（环丙基甲基）乙酰胺
2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（4-氟-3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛4-［2-（哌啶-1-基）乙基］苯基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛4-［2-（3-羟基-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-5-氧代-1-｛5-［2-（哌啶-1-基）乙基］吡啶-2-基｝-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚-6-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯-4-氟苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氰基苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氟苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-（1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-3-苯基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-氟-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛3-甲氧基-4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛4-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（吗啉-4-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
N-叔丁基-2-［3-（3-甲氧基苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）乙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］乙酰胺
2-［3-（2-溴-5-氯苯基）-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-（3-［3-（甲基磺酰基）苯基］-1-｛4-［2-（吗啉-4-基）乙基］苯基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基）-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
（＋）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
（－）-2-［3-（3-氯苯基）-1-｛5-［2-（3-氧杂-8-氮杂双环［3.2.1］辛-8-基）丙基］吡啶-2-基｝-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基］-N-（丙烷-2-基）乙酰胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酰胺
N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酰胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺
2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]－N-(丙烷-2-基)乙酰胺。
12.药物组合物，其含有权利要求1～11中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱毛症的治疗或预防剂，其含有权利要求1～11中任一项所述的1,2,4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
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