ES2536084T3 - Derivado de 1,2,4-triazolona - Google Patents

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ES2536084T3 ES11829344.8T ES11829344T ES2536084T3 ES 2536084 T3 ES2536084 T3 ES 2536084T3 ES 11829344 T ES11829344 T ES 11829344T ES 2536084 T3 ES2536084 T3 ES 2536084T3
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Takeshi Kuwada
Mitsukane Yoshinaga
Tomoko Ishizaka
Daisuke Wakasugi
Shin-Ichi Shirokawa
Nobutaka Hattori
Youichi Shimazaki
Naoki Miyakoshi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por la Fórmula (1A):**Fórmula** R1C representa un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8 miembros; R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; R3 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1- C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1- C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2- C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1- C5 y alcanoilo C2-C5; y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo o forman 2-oxa-6-azaespiro[ 3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo; A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5; X representa un enlace sencillo, -O-, o -NR6-; R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5, o alcanoilo C2-C5; Ra representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y n es un número entero de 0 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 1,2,4-triazolona.

Description

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E11829344
30-04-2015
DESCRIPCIÓN
Derivado de 1,2,4-triazolona
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un esqueleto de 1,2,4-triazolona que muestra una actividad antagónica sobre el receptor de arginina-vasopresina (AVP) V1b y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto como ingrediente activo, en particular, a un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como el trastorno de estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, y la alopecia.
Técnica anterior
La arginina vasopresina (AVP) es un péptido compuesto de nueve aminoácidos, se biosintetiza principalmente en el hipotálamo, y está muy implicado en la regulación de la osmolaridad del plasma, la presión arterial, y el volumen de líquidos corporales como hormona pituitaria posterior.
Hasta ahora se han clonado tres subtipos de receptores de AVP, los receptores V1a, V1b, y V2. Todos ellos son conocidos por ser los receptores de siete transmembrana. El receptor V2 está acoplado a Gs para aumentar el nivel de AMPc. El receptor V1a se acopla a Gq/11 para facilitar la respuesta PI y aumentar el nivel de Ca intracelular. El receptor V1a se expresa, por ejemplo, en el cerebro, el hígado, la glándula suprarrenal, y el músculo liso vascular y está implicado en la vasoconstricción. El receptor V1b está también acoplado a Gq/11, como el receptor V1a, para facilitar la respuesta PI (véanse las bibliografías No de Patente 1 y 2). El receptor V1b se observa más comúnmente en la glándula pituitaria (expresada en 90% o más células secretoras de ACTH del lóbulo anterior) y se supone que participan en la secreción de ACTH por la pituitaria anterior mediante AVP. El receptor V1b está presente en varias zonas del cerebro a niveles altos: el sistema límbico de la corteza incluyendo el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal, la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, y el núcleo del rafe, que son el origen del sistema nervioso de serotonina, además dela glándula pituitaria (véanse las bibliografías No de Patente 3 y 4).
En los últimos años, se ha sugerido la participación del receptor V1b en los trastornos del estado de ánimo o el trastorno de ansiedad, y ha sido objeto de estudio la utilidad de los antagonistas de los receptores V1b. Los ratones con el receptor V1b KO muestran una reducción del comportamiento agresivo (véase la bibliografía No de Patente 5). Además, la inyección de un antagonista del receptor V1b en el área septal prolongó el tiempo pasado en el brazo abierto (efecto de tipo ansiolítico) en una prueba de laberinto elevado (véase la bibliografía No de Patente 6). En los últimos años, se ha descubierto un antagonista específico del receptor V1b, un compuesto de 1,3-dihidro-2H-indol-2ona que puede ser administrado periféricamente (véanse las Bibliografías de Patente 1 a 3). Además, se informó de que el compuesto de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona mostraba efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico en una variedad de modelos animales (véanse las Bibliografías No de Patente 7 y 8). El compuesto descrito en la Bibliografía de Patente 1 muestra una alta afinidad (1 × 10-9 mol/L a 4 × 10-9 mol/L) hacia y actúa selectivamente sobre el receptor V1b, y este compuesto tiene un efecto antagónico sobre AVP, AVP + CRF, y aumenta la retención de ACTH inducida por estrés.
Recientemente, se ha informado sobre antagonistas de receptores V1b que tienen estructuras diferentes de la del compuesto de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, tales como derivados de quinazolin-4-en (véanse las Bibliografías de Patente 4 y 10), derivados β-lactámicos (véanse las Bibliografías de Patente 5 y 7), derivados de azinon/diazinón (véase la Bibliografía de Patente 6), derivados de bencimidazolona (Bibliografía de Patente 8), derivados de isoquinolina (véanse las Bibliografías de patente 9 y 10), derivados de piridopirimidin-4-ona (véase la Bibliografía de Patente 11), derivados de pirrolo[1,2-a]pirazina (véase la Bibliografía de Patente 12), derivados de pirazolo[1,2a]pirazina (véase la Bibliografía de Patente 13), derivados de tetrahidroquinolin-sulfonamida (véase la Bibliografía No de Patente 9), y derivados detiazol (véase la Bibliografía Node Patente 10). Sin embargo, no se ha informado sobre compuestos con un esqueleto de 1,2,4-triazolona descrito en la presente invención.
Lista de referencias
Bibliografía de Patentes
Bibliografía de Patente 1: documentoWO2001/055130 Bibliografía de Patente 2: documentoWO2005/021534 Bibliografía de Patente 3: documentoWO2005/030755 Bibliografía de Patente 4: documentoWO2006/095014
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Bibliografía de Patente 5: documentoWO2006/102308 Bibliografía de Patente 6: documentoWO2006/133242 Bibliografía de Patente 7: documentoWO2007/109098 Bibliografía de Patente 8: documentoWO2008/025736 Bibliografía de Patente 9: documentoWO2008/033757 Bibliografía de Patente 10: documentoWO2008/033764 Bibliografía de Patente 11: documentoWO2009/017236 Bibliografía de Patente 12: documentoWO2009/130231 Bibliografía de Patente 13: documentoWO2009/130232
Bibliografía No de Patente
Bibliografía No de Patente 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994 Bibliografía No de Patente 2: Lolait S, M Brownstein, PNAS, 92, 6783-6787, 1995 Bibliografía No de Patente 3: Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998 Bibliografía No de Patente 4: Hernando F, J Burbach, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001 Bibliografía No de Patente 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002 Bibliografía No de Patente 6: Liebsch G, M Engelmann, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996 Bibliografía No de Patente 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-30, 2002 Bibliografía No de Patente 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002 Bibliografía No de Patente 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009 Bibliografía No de Patente 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011
Compendio de la invención
PROBLEMA TÉCNICO
Un objeto de la presente invención es encontrar un nuevo compuesto que tenga una actividad antagónica del receptor V1b y proporcionar un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como los trastornos del estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, y la alopecia. Más específicamente, el objeto es encontrar un nuevo compuesto que tiene una excelente actividad antagónica del receptor V1b y quemuestrela migración de fármacos satisfactoria a un órgano diana y alta seguridad.
Solución al problema
Los autores de la presente invención, como resultado de diligentes estudios, han encontrado un nuevo compuesto con un esqueleto de 1,2,4-triazolona que tiene una actividad antagónica del receptor V1b (en adelante, referido como "derivado de 1,2,4-triazolona"), y han completado la presente invención.
La presente invención incluye las siguientes realizaciones:
(I) Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por la Fórmula (1A):
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[En la fórmula (1A), R1 representa un alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8miembros; R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; R3 representa arilo o heteroarilo (el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo); R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, trifluorometilo y amino (el amino está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 y alcanoilo C2-C5), y el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo o 7oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo; A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros (el fenileno y heteroarileno de 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5); X representa un enlace sencillo, -O-, o -NR6-; R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5, o alcanoilo C2-C5; Ra representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y n es un número entero de 0 a 3],
o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 1,2,4-triazolona;
(II)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización
(I)
en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo; n es un número entero de 1 a 3,
(III) El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización
(I) en donde: R3 representa arilo o heteroarilo (el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, y difluorometoxi); R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5), cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo (el heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo), o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo,
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aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo; A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros; Ra representa un átomo de hidrógeno; y n es un número entero de 1 a 3],
(IV)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (III), en donde R1 es un alquilo C1-C5; R2 es un átomo de hidrógeno; y R3 es fenilo o piridilo (el fenilo o el piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos dehalógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi);
(V)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (IV), en donde A es fenileno, piridinodiilo, pirimidinodiilo o (el fenileno, piridinodiilo, pirimidinodiilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5);
(VI)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (IV), en donde A es fenileno o piridinodiilo (el fenileno y piridinodiilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5);
(VII) El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo la realización (VI), en donde A representa una cualquiera de las Fórmulas (2) a (4):
imagen2
(VIII) El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (VII), en donde X es un enlace sencillo; n es un número entero de 1; y R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y la 4 a 8 miembros saturado o heterociclo insaturado tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) oforma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo;
(IX)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (VIII), en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y alquilo C1-C5, y el heterociclo saturado de 5 o 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo;
(X)
El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (VIII), en donde R4 y R5, Junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno omás átomos de oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi, y el heterociclo saturado de 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo;
(XI)
Una sustancia seleccionada entre, o una mezcla de dos o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste
de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la realización (I): 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2
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il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)octil]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1,1,1trifluoropropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-ciclobutilacetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(ciclopropilmetil)acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N
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(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-(3-(3-cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(2-bromo-5-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-(3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, (+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, (-)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, y 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida;
(XII) Una composición farmacéutica que comprende el derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a(XI) como ingrediente activo; y
(XIII) Los derivados de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones (I) a (XI) para su uso en la prevención o el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea
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de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistemainmunitario, o la alopecia.
5 Efectos ventajosos de lainvención
El nuevo derivado de 1,2,4-triazolona de la invención muestra una afinidad por el receptor V1b y tiene una actividad antagónica sobre un estímulo hacia el receptor por un ligando fisiológico.
10 Descripción de las realizaciones
Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados.
El término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de 15 yodo.
El término "alquilo C1-C5 "se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y terc-pentilo.
20 El término "cicloalquilo C3-C7 "se refiere a un grupo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo.
El término "alcoxi C1-C5" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y sus
25 ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, y terc-pentiloxi.
El término "alquil(C1-C5)sulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con el "alquilo C1-C5" definido anteriormente, y sus ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
30 isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, y tercpentilsulfonilo.
El término "alcanoilo C2-C5" se refiere a un grupo alcanoilo lineal o ramificado que tiene 2 a 5 átomos de carbono, y los ejemplos del mismoincluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, y pivaloilo.
35 El término "monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con amino que tiene un grupo "alquilo C1-C5" definido anteriormente como un sustituyente, y los ejemplos del mismo incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, s-butilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, isopentilaminocarbonilo,
40 y neopentilaminocarbonilo.
El término "dialquil(C1-C5)aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con amino que tiene dos grupos "alquilo C1-C5" idénticos o diferentes definidos anteriormente como sustituyentes, y los ejemplos de los mismos incluyen dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, di(n-propil)aminocarbonilo, di(isopropil)aminocarbonilo,
45 etilmetilaminocarbonilo, metil(n-propil)aminocarbonilo, y metil(isopropil)aminocarbonilo.
El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico o bicíclico, y sus ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
50 El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático mono-o bi-cíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y los ejemplos del mismo incluyen tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, y benzofuranilo.
55 El término "heterociclo saturado de 4 a 8 miembros" se refiere a un anillo saturado de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, y sus ejemplos incluyen oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 1-piperazinilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-3-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, y azocan-1-ilo.
60 El término "heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo" se refiere a, por ejemplo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 2piperidilo, 3-piperidilo, 1-piperazinilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-3-ilo, azepan-1-ilo, 1,4oxazepan-4-ilo, azocan-1-ilo, 5,6-dihidropiridin-1(2H)-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo.
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El término "un heterociclo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo" se refiere a un grupo tal como azetidin-1-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, azocan-1-ilo, 5,6-dihidropiridin-1(2H)
5 ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo.
El término "alquileno C1-C5" se refiere a un grupo divalente que tiene un átomo de hidrógeno eliminado del "alquilo C1-C5" definido anteriormente, y sus ejemplos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, y pentametileno.
10 El término "heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que tiene un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo" se refiere a un anillo que es un "heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo" definido
15 anteriormente, y tiene un alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; y sus ejemplos incluyen 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo. Los ejemplos del 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo que tiene un sustituyente hidroxi incluyen 3hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo.
20 El término "un heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo)" se refiere a un grupo tal como 1-pirrolidinilo, piperidino, 1piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, o
25 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo.
El término "un heterociclo saturado de 6 miembros formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de
30 carbono diferentes en el anillo)" se refiere a un grupo tal como piperidino, morfolin-4-ilo, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, o 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo.
El término "fenileno" se refiere a un grupotal como 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, o 1,4-fenileno.
35 El término "heteroarileno de 6 miembros" se refiere a un grupo tal como 2,3-piridinodiilo, 2,4-piridinodiilo, 2,5piridinodiilo, 2,6-piridinodiilo, 3,5-piridinodiilo, o 2,5-pirimidinodiilo.
En la presente invención, R1 es preferiblemente alquilo C1-C5 y más preferiblemente isopropilo oterc-butilo.
40 En la presente invención, R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R3 es preferiblemente fenilo o piridilo (el fenilo o el piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo).
45 Más preferiblemente, R3 es fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo) o piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi).
50 Más preferiblemente, R3 es fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alcoxi C1-C5, átomos de cloro, átomos de flúor, ciano, y alquil(C1-C5)sulfonilo) o piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C5).
55 Máspreferiblemente,R3esungruporepresentadoporlaFórmula(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),o(13).Lomás preferiblemente, R3 es un grupo representado por la fórmula(5), (6), (7), (8), o (9).
[Fórmula 5]
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En la presente invención, A es preferiblemente fenileno, piridinodiilo, pirimidinodiilo o (el fenileno, el piridinodiilo, y el pirimidinodiilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5).
Más preferiblemente, A es un grupo representado por la fórmula (2), (2-F1), (2-F2), (2-Mel), (2-Me2), (3) o (4). Más preferiblemente, A es un grupo representado por la fórmula (2) o (3).
[Fórmula 6]
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En la presente invención, X es preferiblemente un enlace sencillo.
En la presente invención, Ra es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En la presente invención, n es preferiblemente 1.
En la presente invención, R4 y R5 preferiblemente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi), alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo, o el heterociclo de 4 a 8miembros saturado o insaturado que tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo. Más preferiblemente, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y alquilo C1-C5, o el heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo. Más preferiblemente, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo (el heterociclo saturado de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi, o el heterociclo saturado de 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo. Los ejemplos más preferidos del anillo formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen 1-pirrolidinilo, piperidino (en este caso, 1-pirrolidinilo y piperidino están opcionalmente sustituidos con uno o dos hidroxi), morfolin-4-ilo (aquí, el grupo morfolinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C5, y el morfolin-4-ilo puede ser, por ejemplo, 3-metilmorfolin-4-ilo), 1,4oxazepan-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo (tropinilo), 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, 8-oxa-3azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo, y 7-oxa-2-aza
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espiro[3,5]non-2-ilo.
Los derivados de 1,2,4-triazolona representados por las fórmulas (1A) y (1a) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una alta seguridad. La seguridad fue confirmada por medio de varias pruebas de seguridad tales como un ensayo de inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP), un ensayo de inhibición del metabolismo dependiente de CYP, un ensayo de enlace covalente, un ensayo de captura, un ensayo de hERG, un ensayo de citotoxicidad, un ensayo de fototoxicidad, un ensayo de seguridad de dosis única, y un ensayo de seguridad de dosis repetidas.
Los ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido nítrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, y ácido naftaleno-2-sulfónico; sales con uno o más iones metálicos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, y los iones de aluminio; y sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, y benzatina.
El compuesto dela presente invención puede estar también presente en la forma de un solvato. Desde el aspecto de la aplicabilidad comomedicamento, el compuesto puede estar presente en la forma de un hidrato.
El compuesto de la presente invención incluye sus enantiómeros, diastereómeros, compuestos en equilibrio, mezclas delosmismos en cualquier proporción, y mezclas racémicas.
El compuesto de la presente invención se puede formular en una preparación farmacéutica junto con uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos del portador, excipiente y diluyente incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alquilparahidroxibenzosorbato, talco, estearato demagnesio, ácido esteárico, glicerina, y diversos aceites, tales como aceite de sésamo, aceite de oliva, y aceite de soja.
El portador, excipiente o diluyente anteriormente mencionados se mezclan opcionalmente con aditivos comúnmente utilizados, tales como un agente de carga, un aglutinante, un disgregante, un agente para el ajuste del pH, o un solubilizante, y se pueden preparar en forma de agentes orales o parenterales, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvo, líquido, emulsión, suspensión, pomada, inyección, o parches, por medio de tecnologías de preparación comunes. El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral a pacientes adultos a una dosis de 0,001 a 500 mg una vez o varias veces al día. La dosis puede ajustarse apropiadamente dependiendo de, por ejemplo, el tipo de la enfermedad que vaya a ser tratada y la edad, peso, y síntomas del paciente.
En el compuesto de la presente invención, uno omás de losátomos de hidrógeno, flúor, carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre pueden ser remplazados por radioisótopos o isótopos estables de los mismos. Estos compuestos marcados son útiles, por ejemplo, para estudio metabólico o farmacocinético o como ligandos de receptores en análisis biológicos.
El compuesto de la presente invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra a continuación.
El compuesto representado por la fórmula (1) puede ser producido por medio del procedimiento de síntesismostrado en el Esquema 1:
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[Fórmula 7]
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(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, A, X, y n son los mismos que anteriormente; y L representa un grupo eliminable tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi, o un átomo de halógeno).
El compuesto representado por la Fórmula (1) se puede preparar por conversión del grupo hidroxi de un compuesto representado por la Fórmula (14) en un grupo eliminable común (Etapa 1-1) y reacción del grupo eliminable con una amina correspondiente (17) (Etapa 1-2). La reacción en la Etapa 1-1 (conversión en un grupo eliminable) se lleva a cabo mediante, por ejemplo, cloración, bromación, yodación, metanosulfonilación, o p-toluenosulfonilación.
Los ejemplos de la cloración incluyen un método de uso de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, un método de uso de cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, y unmétodo para introducir un grupo eliminable utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo o similares, y la sustitución del grupo eliminable por cloruro de litio o cualquier otro reactivo. Estas reacciones se pueden realizar utilizando un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o una mezcla delosmismos de -50 a 100°C.
Los ejemplos de la bromación incluyen un método de uso de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,Ndimetilformamida, o una mezcla delosmismos de -50 a 50°C.
Los ejemplos de la yodación incluyen un método de uso de yodo, trifenilfosfina, e imidazol. Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, N,Ndimetilformamida, o una mezcla delosmismos a unatemperatura de -50 a 100°C.
La metanosulfonilación y la p-toluenosulfonilación se pueden realizar utilizando, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo, respectivamente. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base apropiada. Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina; y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio. Las reacciones se pueden realizar en un disolvente de reacción tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, 1,2dicloroetano, o unamezcla de losmismos a una temperatura entre -50 y 50°C.
La reacción en la Etapa 1-2 prosigue en ausencia de disolvente, o en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, alcohol isopropílico, o una mezcla de los mismos a una temperatura de la temperatura ambiente a cerca el punto de ebullición del disolvente. La reacción prosigue más suavemente en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio, además de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
El compuesto representado por la Fórmula (1) se puede preparar mediante oxidación usual para convertir el grupo hidroxi de un compuesto representado por la Fórmula (14) en un grupo carbonilo (Etapa 1-3) y aminación reductiva con una amina correspondiente (17) (Etapa 1-4).
La reacción de oxidación en la Etapa 1-3 se puede llevar a cabo utilizando ácido crómico tal como clorocromato de
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piridinio o dicromato de piridinio en un disolvente de reacción tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura de reacción de 0°C a cerca del punto de ebullición del disolvente de reacción.
Además, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un reactivo de Dess-Martin (1,1,1triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona) en un disolvente de reacción tal como diclorometano o cloroformo a una temperatura de reacción de 0 a 40°C.
En otro ejemplo, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, IBX (1-hidroxi-1,2benciodoxol-3(1H)-ona-1-óxido) en un disolvente de reacción, tal como dimetilsulfóxido, diluyendo con un disolvente que no participe en la reacción, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, o cloroformo, a una temperatura de reacción de 0 a 40°C.
Además de los métodos descritos anteriormente, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo por medio de cualquier método que pueda oxidar el alcohol a carbonilo, tal como una reacción de dimetilsulfóxido con un reactivo activador (p. ej., cloruro de oxalilo, N-clorosuccinimida, o diciclohexilcarbodiimida) u oxidación utilizando tetra-npropilamonio perrutenato (VII) y óxido de N-metilmorfolina. La vista general integral de la reacción de oxidación se puede encontrar en Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, Wiley-VCH, 1999, 604.
La aminación reductiva en la Etapa 1-4 se logra a través de una reacción entre el carbonilo (16) y una amina correspondiente (17) para generar un derivado de imina y reducción con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción transcurre en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, o una mezcla de los mismos a una temperatura de -70°C a temperatura ambiente. La reacción también se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un gas de hidrógeno con un catalizador tal como paladio sobre carbono u otro reactivo de boro tal como borohidruro, borohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (14), el compuesto representado por la Fórmula (25) puede ser producido por medio del procedimiento de síntesismostradoen el Esquema 2:
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(en donde, R1, R2, R3Y A sonlosmismos que anteriormente; y Hal representa un átomo de halógeno).
El compuesto representado por la Fórmula (20) se puede preparar por medio de una reacción de ácido cetocarboxílico (18) con un derivado de hidrazina (19) en condiciones ácidas (Etapa 2-1). La reacción en la Etapa 21 prosigue en un disolvente tal como agua, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, o dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o sulfúrico ácido o un ácido orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido canforsulfónico.
El compuesto representado por la Fórmula (21) se puede preparar por medio de una reacción de transposición de Curtius del compuesto representado por la Fórmula (20) (Etapa 2-2). La reacción de transposición de Curtius en esta etapa prosigue por medio del uso de difenilfosforilazida (DPPA) en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La vista general integral de la reacción de transposición de Curtius se encuentra en Chem.Rev., 1988, 88, 297-368 y
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Tetrahedron, 1974, 30, 2151-2157.
El compuesto representado por la Fórmula (23) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (21) con un haluro de alquilo preparado por separado (22) en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
5 N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o hidruro de sodio, o una base orgánica tal como diisopropiletilamina, a una temperatura de la temperatura ambiente a cerca del punto de ebullición del disolvente (Etapa 2-3).
10 El compuesto representado por la Fórmula (24) se puede preparar introduciendo etileno en el compuesto representado por la Fórmula (23) mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Migita-Kosugi-Stille o una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (Etapa 2-4). La vista general integral de la reacción de acoplamiento cruzado de Migita-Kosugi-Stille se encuentra en Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. La vista general integral de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura se encuentra en Chem. Rev., 1995, 95,
15 2457-2483.
El compuesto representado por la Fórmula (25) se puede preparar a través de hidroboración usual del compuesto representado por la Fórmula (24) y una reacción de oxidación subsiguiente (Etapa 2-5). La reacción en la Etapa 2-5 prosigue mediante hidroboración de la fracción alquénica del compuesto representado por la Fórmula (24) con, por
20 ejemplo, un complejo de borano-tetrahidrofurano, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, disiamilborano, o texilborano en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos a una temperatura de cerca de -10°C a cerca de la temperatura ambiente; y uso posterior de, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en presencia de una basetal como perborato de sodio (monohidrato o tetrahidrato) o hidróxido de sodio.
25 La vista general integral de la hidroboración se encuentra en J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 y J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (1), el compuesto representado por la Fórmula (32) puede ser producido por medio del procedimiento de síntesismostradoen el Esquema 3:
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(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, A, Hal y n son los mismos que anteriormente; L1 y L2 representan cada uno el mismo
35 grupo eliminable que se ha definido anteriormente; y Pr representa un grupo protector usual descrito en Protective Groups in Organic Chemistry redactada por J. F. W. McOmie o Protective Groups in Organic Synthesis redactada por T. W. Greene y P. G. M. Wuts y se utiliza para la protección y desprotección). 14
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El compuesto representado por la Fórmula (29) se puede preparar a través de la formación deimina con un derivado de hidrazina con funcionalidad oxígeno (26) como en el Esquema 2 (Etapa 3-1), una reacción de transposición de Curtius (Etapa 3-2), y alquilación (Etapa 3-3). El compuesto representado por la Fórmula (30) se puede preparar mediante la desprotección del grupo protector del compuesto representado por la Fórmula (29) en condiciones apropiadas.
El compuesto representado por la Fórmula (32) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (30) con un compuesto representado por la Fórmula (31) en condiciones de reacción de Mitsunobu (Etapa 3-5). La vista general integral de la reacción de Mitsunobu se encuentra en Synthesis, 1981, 1-28; Chem. Asia J., 2007, 2, 1340-1355; y Chem. Pharm. Bull., 2003, 51(4), 474-476.
El compuesto representado por la Fórmula (34) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (30) con un compuesto representado por la Fórmula (33) en condiciones básicas (Etapa 3-6). La reacción en la Etapa 3-6 prosigue en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etanol, alcohol isopropílico, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura de cerca de 0°C a cerca del punto de ebullicióndel disolvente.
El compuesto representado por la Fórmula (32) se puede preparar por medio de una reacción entre el compuesto representado por la Fórmula (34) y un compuesto de amina representado por la Fórmula (17) (Etapa 3-7). La reacción en la Etapa 3-7 prosigue en las mismas condiciones que en la Etapa 1-2.
El compuesto representado por la Fórmula (1) también puede ser producido por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 4: imagen8
(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, A, n, X, Ra y Hal son los mismos que anteriormente; y RL representa un grupo protector usual para el ácido carboxílico, tal como alcoxi C1-C5 o benciloxi).
El compuesto representado por la Fórmula (1) se puede preparar a través de la formación de imina utilizando un derivado de hidrazina (35) (Etapa 4-1), una reacción de transposición de Curtius (Etapa 4-2), y alquilación (Etapa 43) como en el Esquema 2. El compuesto representado por la Fórmula (1) también se puede preparar a través de alquilación de un compuesto representado por la Fórmula (37) (Etapa 4-4), desprotección (Etapa 4-5) y, a continuación amidación (Etapa 4-6). La reacción en la Etapa 4-4 prosigue en las mismas condiciones que en la Etapa 2-3. La desprotección en la Etapa 4-5 puede realizarse bajo las condiciones descritas en el Protective Groups in Organic Chemistry redactada por J. F. W. McOmie o Protective Groups in Organic Synthesis redactada por T. W. Greene y PGM Wuts. Los ejemplos de la reacción de amidación utilizable en la Etapa 4-6 incluyen un método que utiliza un agente de deshidratación-condensación. Los ejemplos del agente de deshidratación-condensación incluyen 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosfonilazida, y carbonildiimidazol. Además, se puede utilizar opcionalmente un reactivo de activación tal como 1-hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida. Los ejemplos del disolvente de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo, y mezclas de los mismos. La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo utilizando una base, cuyos ejemplos incluyen aminas orgánicas, tales como
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trietilamina y diisopropiletilamina; sales de ácidos orgánicos, tales como 2-etilhexoato de sodio y 2-etilhexoato de potasio; y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -50°C a cerca del punto de ebullición del disolvente de reacción.
El compuesto representado por la Fórmula (18) puede ser producido por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 5:
[Fórmula 11) imagen9
10 Esquema 5
(en donde, R3 es el mismo que anteriormente; y R7 representa alquilo C1-C5).
El compuesto representado por la Fórmula (18) se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto
15 representado por la Fórmula (42) (Etapa 5-1). La reacción en la Etapa 5-1 prosigue en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o hidróxido de bario, a una temperatura de cerca 0°C a cerca del punto de ebullición del disolvente.
20 El compuesto representado por la Fórmula (18) también se puede preparar a través de la oxidación de un compuesto representado por la Fórmula (43) (Etapa 5-2). La reacción en la Etapa 5-2 prosigue en un disolvente tal como piridina, en presencia de dióxido de selenio, a una temperatura de temperatura ambiente a cerca del punto de ebullición del disolvente.
25 Entre los compuestos representados por la Fórmula (22), son asequibles comercialmente 2-cloro-N-metilacetamida, 2-cloro-N-etilacetamida, 2-cloro-N-propilacetamida, N-isopropil-2-cloroacetamida, N-butil-2-cloroacetamida, N-(secbutil)-2-cloroacetamida, 2-cloro-N-isobutilacetamida, N-(terc-butil)-2-cloroacetamida, N1-ciclopropil-2-cloroacetamida, 2-cloro-N-(ciclopropilmetil)acetamida, y 2-cloro-N-ciclobutilacetamida.
30 Los derivados de hidrazina representados por las fórmulas (19) y (26) se pueden producir utilizando una amina materia prima correspondiente por medio del método descrito en, por ejemplo, JCS, Transactions, 1922, 121, 715721; J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1873-1876; o la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 20050215577.
35 El compuesto representado por la Fórmula (31) puede ser producido por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 6: imagen10
40 Esquema 6
(en donde, R4, R5, N, Pr, y L son losmismos que anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula (45) se pueden preparar haciendo reaccionar una amina (17) con un
45 compuesto representado por la Fórmula (44) en condiciones alcalinas (Etapa 6-1). Las condiciones de reacción en la Etapa 6-1 son las mismas que las de la Etapa 1-2. El compuesto representado por la Fórmula (31) se puede preparar por medio de desprotección del grupo protector (Pr) del compuesto representado por la Fórmula (45)
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mediante un procedimiento usual (Etapa 6-2).
Entre los compuestos representados por la Fórmula (31), disponibles en el mercado se encuentran, por ejemplo, 3dimetilamino-1-propanol, 3-dietilamino-1-propanol, 3-(isopropilamino)propan-1-ol, 3-(dibutilamino)-1-propanol, 3piperidin-1-il-propan-1-ol, 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina, 4-(3-hidroxipropil)morfolina, y 1-(3-hidroxipropil)piperazina.
El derivado de hidrazina representado por la Fórmula (35) se puede preparar por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 7: imagen11
(en donde, R4, R5, Ra, X, n, y L sonlosmismos que anteriormente).
15 El compuesto representado por la Fórmula (48) se puede preparar mediante conversión del grupo hidroxi de un compuesto representado por la Fórmula (46) en un grupo saliente usual (Etapa 7-1) y haciendo reaccionar el grupo eliminable con una amina correspondiente (17) (Etapa 7-2). Las reacciones en las Etapas 7-1 y 7-2 prosiguen bajo las mismas condiciones de reacción que las de las Etapas 1-1 y 1-2, respectivamente. El compuesto representado por la Fórmula (48) también se puede preparar a través de una reacción de oxidación usual para convertir el grupo
20 hidroxi de un compuesto representado por la Fórmula (46) en carbonilo (Etapa 7-3) y aminación reductiva usual con una amina correspondiente (17) (Etapa 4-7). Las reacciones en las Etapas 7-3 y 7-4 prosiguen bajo las mismas condiciones de reacción que las de las Etapas 1-3 y 1-4, respectivamente. El compuesto representado por la Fórmula (50) se puede preparar mediante reducción del grupo nitro del compuesto representado por la Fórmula (48) (Etapa 7-5). La vista general integral de la reducción en la Etapa 7-5 se encuentra en Comprehensive Organic
25 Transformation, Segunda Edición, redactada por Richard C. Larock. El compuesto derivado de hidrazina representado por la Fórmula (35) se puede preparar a través de diazotación del grupo amino del compuesto representado por la Fórmula (50) y posterior reducción (Etapa 7-6). La reacción mostrada en la Etapa 7-6 es el mismo proceso que el descrito en JCS, Transactions, 121, 715-21 (1922); J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1873-6; o la Solicitud de Patente delos Estados Unidos Núm. 20050215577.
30 El compuesto representado por la Fórmula (1) también puede ser sintetizado por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 8:
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(en donde, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X, n, Hal, y A son losmismos que anteriormente.).
5 El compuesto representado por la Fórmula (1) se puede preparar por medio de una reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la Fórmula (51) y un compuesto representado por la Fórmula (52) (Etapa 8-1). La reacción en la Etapa 8-1 se lleva a cabo por medio de la reacción de Ullmann usual o aminación de Buchwald-Hartwig. La vista general integral de la reacción de Ullmann se encuentra en Ley, S. V., Thomas, A. W., Angew.
10 Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400-5449. La vista general integral de la aminación de Buchwald-Hartwig se encuentra en
A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348; J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609; J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067; Muci, A. R., Buchwald, S. L., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131; o J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.
15 El compuesto representado por la Fórmula (51) se puede preparar por medio del procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 9: imagen13
El compuesto representado por la Fórmula (55) se puede preparar a través de una reacción entre un cloruro de
25 ácido representado por la Fórmula (53) y una hidrazina protegida mediante el grupo protector (54) (Etapa 9-1). La reacción en la Etapa 9-1 prosigue en un disolvente tal como cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura de
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cerca de 0°C a cerca de la temperatura ambiente. El compuesto representado por la Fórmula (56) se puede preparar mediante una desprotección convencional del grupo protector del compuesto representado por la Fórmula (55) (Etapa 9-2). Las condiciones de reacción para la Etapa 9-2 son aquellas para una reacción de desprotección común descritas en Protective Groups in Organic Chemistry redactada por J. F. W. McOmie o Protective Groups in Organic Synthesis redactada por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. El compuesto representado por la Fórmula (56) se puede preparar en forma de una sal de un ácido, si bien se puede preparar en una forma libre mediante tratamiento con una base. El compuesto representado por la Fórmula (58) se puede preparar por medio de una reacción de un derivado isocianato (57) con el compuesto representado por la Fórmula (56) (Etapa 9-3). La reacción en la Etapa 9-3 prosigue en un disolvente tal como cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos a una temperatura de temperatura ambiente a cerca del punto de ebullición del disolvente. El compuesto representado por la Fórmula (59) se puede preparar mediante una reacción del compuesto representado por la Fórmula (58) en condiciones alcalinas (Etapa 9-4). La reacción en la Etapa 9-4 prosigue en un disolvente tal como agua, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o hidróxido de bario, a una temperatura de cerca de la temperatura ambiente a cerca del punto de ebullición del disolvente. El compuesto representado por la Fórmula (51) se puede preparar a través de la amidación del compuesto representado por la Fórmula (59) con una amina (60) (Etapa 9-5). Los ejemplos de la reacción de amidación utilizable en la Etapa 9-5 incluyen un método que utiliza un agente de deshidratación-condensación. Los ejemplos del agente de deshidratación-condensación incluyen 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosfonilazida, y carbonildiimidazol. También se puede utilizar opcionalmente un reactivo de activación, tal como 1-hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida. Los ejemplos del disolvente de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo, y mezclas de los mismos. La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo utilizando una base, cuyos ejemplos incluyen aminas orgánicas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina; sales de ácidos orgánicos, tales como 2-etilhexoato de sodio y 2-etilhexoato potasio; y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -50°C a cerca del punto de ebullición del disolvente de reacción.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (57), el isocianatoacetato de metilo, el isocianatoacetato de etilo, el isocianatoacetato de isopropilo, y el isocianatoacetato de n-butilo son asequibles comercialmente.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (52), los compuestos representados por las fórmulas (65) y (70) se puede preparar por medio del procedimiento de síntesismostrado en el Esquema 10:
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(en donde, R4, R5, Hal y L son los mismos que anteriormente; Ra representa alquilo C1-C5; y Met representa MgBr, MgCl, o un metal tal como Li).
El compuesto representado por la Fórmula (62) se puede preparar mediante la reacción de Arndt-Eistert de un compuesto representado por la Fórmula (61) (Etapa 10-1). La visión general de la reacción de Arndt-Eistert se puede encontrar en Chem. Ber., 1927, 60, 1364. El compuesto representado por la Fórmula (63) se puede preparar mediante reducción del compuesto representado por la Fórmula (62) (Etapa 10-2). La reducción en la Etapa 10-2 prosigue en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor tal como un hidruro de litio y aluminio o complejo de borano-THF, a una temperatura de -78°C a la temperatura ambiente. El compuesto representado por la Fórmula (65) se puede preparar por conversión del grupo hidroxi del compuesto representado por la Fórmula (63) en un grupo eliminable (Etapa 10-3) y, a continuación reacción del compuesto resultante con una amina (17) ( Etapa 10-4). El compuesto representado por la Fórmula (65) también se puede preparar mediante la oxidación del grupo hidroxi del compuesto representado por la Fórmula (63) a aldehído (Etapa 10-5) y posterior aminación reductiva con una amina (17). La Etapa 10-3, la Etapa 10-4, la Etapa 10-5 y la Etapa 10-6 prosiguen con arreglo a las mismas condiciones de reacción que las de la Etapa 1-1, la Etapa 1-2, la Etapa 1-3 y la Etapa 1-4, respectivamente. El compuesto representado por la Fórmula (70) se puede preparar mediante la conversión del compuesto representado por la Fórmula (62) en una amida deWeinreb (Etapa 10-7), la conversión de la amida en una cetona (69) por medio de una reacción con un reactivo metálico orgánico correspondiente (p. ej., un reactivo de Grignard o un reactivo orgánico de litio) (Etapa 10-8), y a continuación aminación reductiva con una amina (17) (Etapa 10-9). La reacción en la Etapa 10-7 prosigue en presencia de N,O-dimetilhidroxilamina, en condiciones similares a las de la amidación en la Etapa 9-5. La reacción en la Etapa 10-8 es una reacción del compuesto (un reactivo metálico tal como un reactivo de Grignard o un reactivo orgánico de litio) representado por la Fórmula (68) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, o una mezcla de los mismos a una temperatura de -78°C a la temperatura ambiente.
Entre los compuestos representados por la Fórmula (14), el compuesto representado por la Fórmula (74) se puede preparar por medio del procedimiento de síntesismostrado en el Esquema 11: imagen15
El compuesto representado por la Fórmula (72) se puede preparar mediante la introducción de etoxietileno en el compuesto representado por (71) por medio de una reacción de acoplamiento cruzado de Migita-Kosugi-Stille o una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura (Etapa 11-1). La reacción en la Etapa 11-1 se realiza bajo las mismas condiciones que las de la reacción en la Etapa 2-4. El compuesto representado por la Fórmula (73) se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento del compuesto representado por la Fórmula (73) y un compuesto representado por la Fórmula (51) (Etapa 11-2). La reacción en la Etapa 11-2 prosigue en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, o carbonato de cesio, a una temperatura de temperatura ambiente a cerca del punto de ebullición del disolvente. El compuesto representado por la Fórmula (74) se puede producir mediante la inducción de el compuesto representado por la Fórmula (73) al aldehído correspondiente en un disolvente tal como agua, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos, en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido canforsulfónico, y la reacción de un agente reductor con el aldehído (ver Comprehensive Organic Transformations Segunda Edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). El agente reductor en la Etapa puede reducir un compuesto aldehído a un compuesto alcohólico, y sus ejemplos incluyen borohidruro de litio, borohidruro
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de sodio, borohidruro de calcio, borohidruro de cinc, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, e hidruro de diisobutilaluminio.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora con más detalle mediante los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo.
En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, el "separador de fases" en el post-tratamiento es un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada) de Biotage Inc. En la purificación mediante cromatografía en columna, se utilizó "SNAP Cartridge KP-NH" de Biotage Inc., "SNAP Cartridge HP-Sil" de Biotage Inc., o "Chromatorex (marca registrada) NH" de Fuji Silysia Chemical Ltd. En la purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (PTLC), se utilizó gel de sílice 60F254, 20 x 20 cm, de Merck. En la purificación mediante "cromatografía de columna de fase inversa", se utilizóWaters SunFire C18 prep OBD, 5,0 m, φ 30 × 50 mm.
Los datos descritos en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos siguientes se obtuvieron mediante medición con
los siguientes aparatos: RMN: JNM-ECA 600 (600 MHz, JEOL Ltd.), JNM-ECA 500 (500 MHz, JEOL Ltd.), UNITY INOVA 300 (300 MHz, Varian, Inc.), oGEMINI 2000/200 (200 MHz, Varian, Inc.), Espectrómetro MS: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) o Platform LC (Micromass, Ltd.).
En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, la cromatografía líquida de alto rendimiento-espectro de masas
(LCMS) semidió bajo las siguientes condiciones: Condición 1 Aparato: Platform LC (Micromass, Ltd.) y Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.), Columna: SunFire C18, 2,5 µm, φ 4,6 x 50mm (Waters Corporation), Disolvente: Disolución A: agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%, y Disolución B: acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%, Gradiente: 0 min (Disolución A/Disolución B = 90/10), 0,5 min (Disolución A/Disolución B = 90/10), 5,5 min (Disolución A/Disolución B = 20/80), 6,0 min (Disolución A/Disolución B = 1/99), y 6,3 min (Disolución A/Disolución B = 1/99), Velocidad de Flujo: 1 ml/min, Detección: 254 nm, y Ionización: Ionización por electropulverización (ESI); Condición 2-1 Aparato: Agilent 2900 y Agilent 6150, Columna: Acquity CSH C18, 1,7 µm, φ 2,1 x 50mm, Disolvente: Disolución A: agua que contiene ácido fórmico al 0,1%, y solución B: acetonitrilo que contiene ácidofórmico al 0,1%, Gradiente: 0 min (Disolución A/Disolución B = 80/20), 1,2 a 1,4 min (Disolución A/Disolución B = 1/99), y Velocidad de flujo: 0,8ml/min, Detección: 254 nm; Condición 2-2 El aparato, la columna, y el disolvente son losmismos que los de la Condición 2-1, Gradiente y velocidad de flujo: 0,8 ml/min durante 0 min (Disolución A/Disolución B = 95/5), 1,20 min (Disolución A/Disolución B = 50/50), y 1,0ml/min durante 1,38 min (Disolución A/Disolución B = 3/97), y Detección: 254 nm.
En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, los isómeros ópticos semidieron en las siguientes condiciones: Instrumento: sistema de HPLC (Gilson, Inc.), Disolvente: n-hexano/EtOH = 70/30 (v/v), Columna: Chiralpak AD-H, 3,0 m, φ 4,6 x 250mm, y Velocidad de flujo: 1ml/min.
En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, lasrotaciones ópticas semidieron con el siguiente aparato: Aparato: Polarímetro JASCO P-2300. En los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, los compuestos se nombraron utilizando ACD/Nama (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).
Los términos y nombres de reactivos en los Ejemplos se indican por medio delas siguientes abreviaturas: Salmuera (salmuera saturada), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio anhidro), K2CO3 (carbonato de potasio), Na2CO3 (carbonato de sodio), Na2SO4 (sulfato de sodio anhidro), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaOH (hidróxido de sodio), KOH (hidróxido de potasio), HCl (ácido clorhídrico), IPE (éter diisopropílico), THF (tetrahidrofurano), DMF (N,N-dimetilformamida), Et2O (éter dietílico), EtOH (etanol), NH4OH (amoniaco acuoso de 25 a 28%), EtOAc (acetato de etilo), CHCl3 (cloroformo), DMSO (dimetilsulfóxido), MeCN (acetonitrilo), n-Hexano (n-hexano), Et3N (trietilamina), iPr2NEt
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(diisopropiletilamina), Pd(PPh3)4 [tetraquistrifenilfosfina paladio (0)], HATU [O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio], DPPA (difenilfosforilazida), BH3·THF (complejo de borano-tetrahidrofurano), NaBO3·4H2O (tetrahidrato de perborato de sodio), 9-BBN (9-borabiciclo[3,3,1]nonano), IBX (1-óxido de 1hidroxi-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona), BBr3 (tribromuro de boro), MsCl (cloruro de metanosulfonilo),
5 TMSCH2N2 (TMS diazometano), n-BuLi (n-butil-litio), EDC·HCl [1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida], HOBt·H2O (monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol), Cs2CO3 (carbonato de cesio), PdCl2(PPh3)2 [dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II)], y NaBH4 (borohidruro de sodio).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-A1: Ácido (3-clorofenil)(oxo)acético 10 [Fórmula 18] imagen16
15 Una disolución acuosa de NaOH de 2 moles/litro (24 ml) se añadió a una solución de acetato de (3clorofenil)(oxo)acetato de etilo (2,00 g) en THF/MeOH (1:1) (48 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y a esto se añadió una disolución acuosa de HCl de 3 moles/L en un baño de hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título(2,00 g, sólido incoloro).
20 MS (ESI neg.) m/z: 183 ([M-H]-).
El siguiente compuesto se sintetizó como en el Ejemplo de Referencia P-A1.
Ejemplo de Referencia P-A2: Ácido (3-cloro-4-fluorofenil)(oxo)acético 25 [Síntesis de acetato de(3-cloro-4-fluorofenil)(oxo)acetato deetil] imagen17
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-A3: Ácido (3-metoxifenil)(oxo)acético imagen18
35 Una disolución de piridina (27 ml) que contenía 1-(3-metoxifenil)etanona (8,00 g) y dióxido de selenio (8,87 g) se agitó a una temperatura exterior de 100°C durante 4 horas. Después de enfriar, la disolución de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se diluyó con EtOAc, seguido de lavado con una disolución acuosa de HCl de 1 mol/L y salmuera y se secó con Na2SO4. El disolvente se separó mediante destilación a presión
40 reducida para proporcionar el compuesto del título (10,6 g, sólido de color gris). MS (ESI neg.) m/z: 179 ([M-H]-).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-A3.
45 Ejemplo de Referencia P-A4: Ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)(oxo)acético
[Síntesis de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil) etanona]
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[Fórmula 21] imagen19
MS (ESI neg.) m/z: 197 ([M-H]-). Ejemplo de Referencia P-A5: Ácido (3-cianofenil)(oxo)acético [Síntesis de 3-acetilbenzonitrilo] imagen20
Ejemplo de Referencia P-A6: Ácido (3-fluorofenil)(oxo)acético 15 [Síntesis de 1-(3-fluorofenil)etanona] imagen21
20 Ejemplo de Referencia P-A7: Ácido (2-bromo-5-clorofenil)(oxo)acético [Síntesis de 1-(2-bromo-5-clorofenil)etanona] imagen22
MS (ESI neg.) m/z: 261 ([M-H]-). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-B1: Hidrocloruro 2-cloro-5-hidrazinilpiridina imagen23
Una disolución acuosa de nitrito de sodio (3,49 g de nitrito de sodio en 12,5 ml de agua) se añadió gota a gota a una disolución de 6-cloropiridin-3-amina (5,00 g) en ácido clorhídrico (77,8 ml) durante 10 minutos (de tal manera que la 35 temperatura no excediera de -20°C) enfriando con hielo seco-acetona (-20 a -40°C), seguido de agitación en las mismas condiciones durante 1 hora. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de estaño (14,8 g) en ácido clorhídrico (25 ml) durante 15 minutos, seguido de agitación a aproximadamente 0°C durante 2 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración (se lavó con agua y n-hexano) y se secó a vacío a 40°C para producir el
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compuesto del título(9,45 g, sólido de color pardo). MS (ESI pos.) m/z: 144([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-C1: Ácido 2-[2-(4-bromofenil)hidraziniliden](3-clorofenil)etanoico imagen24
Se añadieron sucesivamente ácido clorhídrico concentrado (0,4 ml) y una suspensión del compuesto (3,00 g)
10 preparado en el Ejemplo de Referencia P-A1 en agua (10 ml) a una suspensión de (4-bromofenil)hidrazina (3,58 g) en agua (15 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 días. El sólido en el sistema se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (5,14 g, sólido de color amarillo). MS (ESI neg.) m/z: 351, 353 ([M-H]-).
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-C1.
Ejemplo de Referencia P-C2: Ácido 2-[2-(4-bromofenil)hidraziniliden](3-cianofenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A5 e hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina) imagen25
MS (ESI neg.) m/z: 342, 344 ([M-H]-).
Ejemplo de Referencia P-C3: Ácido 2-(3-clorofenil)[2-(4-metoxifenil)hidraziniliden]etanoico (Síntesis a partir del 25 Ejemplo de Referencia P-A1 e hidrocloruro de (4-metoxifenil)hidrazina) imagen26
MS (ESI neg.) m/z: 303 ([M-H]-).
Ejemplo de Referencia P-C4: Ácido 2-[2-(5-bromopiridin-2-il)hidraziniliden](3-clorofenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A1 y 5-bromo-2-hidrazinilpiridina)
MS (ESI pos.) m/z: 354, 356 ([M + H]+). Ejemplo de Referencia P-C5: Ácido 2-(3-clorofenil)[2-(6-cloropiridin-3-il)hidraziniliden]etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A1 y el Ejemplo de Referencia P-B1) 24 imagen27
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[Fórmula 30]
MS (ESI pos.) m/z: 310([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-C6: Ácido 2-[2-(4-bromofenil)hidraziniliden](3-metoxifenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A3 e hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina) imagen28 imagen29
Ejemplo de Referencia P-C7: Ácido 2-[2-(4-bromofenil)hidraziniliden](4-fluoro-3-metoxifenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A4 e hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina) imagen30
MS (ESI neg.) m/z: 365, 367 ([M-H]-).
20 Ejemplo de Referencia P-C8: Ácido 2-[2-(5-bromopiridin-2-il)hidraziniliden](4-fluoro-3-metoxifenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A4 y 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) imagen31
25 MS (ESI pos.) m/z: 368, 370 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-C9: Ácido 2-[2-(4-bromofenil)hidraziniliden](3-cloro-4-fluorofenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A2 e hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina)
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Ejemplo de Referencia P-C10: Ácido 2-[2-(5-bromopiridin-2-il)hidraziniliden](3-cloro-4-fluorofenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A2 y 5-bromo-2-hidrazinilpiridina)
[Fórmula 35]
Ejemplo de Referencia P-C11: Ácido 2-[2-(5-bromopiridin-2-il)hidraziniliden](3-metoxifenil)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A3 y 5-bromo-2-hidrazinilpiridina) imagen33 imagen34
MS (ESI pos.) m/z: 350, 352 ([M + H]+). 15 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-D1: 2-(4-Bromofenil) -5-(3-clorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona imagen35
20 Se añadió Et3N (2,1 ml) a una suspensión del compuesto (5,14 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-C1 en tolueno (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente para proporcionar una disolución. A esto se añadió DPPA (3,1 ml), y la mezcla se calentó gradualmente agitando, seguido de reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, se añadió una disolución de KOH acuoso al 10% (120 ml) a la disolución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante un momento. Se separó la capa orgánica, y se
25 añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa en un baño de hielo. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (4,92 g, sólido incoloro). MS (ESI neg.) m/z: 348, 350 ([M-H]-).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-D1.
30 Ejemplo de Referencia P-D2: 3-[1-(4-Bromofenil) -5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (Síntesis a partir de Ejemplo de Referencia P-C2)
[Fórmula 38]
MS (ESI neg.) m/z: 339, 341 ([M-H]-). imagen36
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Ejemplo de Referencia P-D3: 5-(3-Clorofenil) -2-(4-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir de Ejemplo de Referencia P-C3)
[Fórmula 39]
MS (ESI pos.) m/z: 324([M + Na]+).
Ejemplo de Referencia P-D4: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3-clorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a 10 partir del Ejemplo de Referencia P-C4) imagen37 imagen38
15 MS (ESI pos.) m/z: 351, 353 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-D5: 5-(3-Clorofenil)-2-(6-cloropiridin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C5) imagen39
MS (ESI pos.) m/z: 307([M + H]+).
25 Ejemplo de Referencia P-D6: 2-(4-Bromofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C6) imagen40
MS (ESI pos.) m/z: 346, 348 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-D7: 2-(4-Bromofenil)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C7)
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[Fórmula 43] imagen41
MS (ESI neg.) m/z: 362, 364 ([M-H]-).
5 Ejemplo de Referencia P-D8: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C8) imagen42
10
MS (ESI pos.) m/z: 365, 367 ([M + H]+).
15
Ejemplo de Referencia P-D9: 2-(4-Bromofenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C9)
imagen43
MS (ESI neg.) m/z: 366, 368 ([M-H]-).
Ejemplo de Referencia P-D10: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-C10) imagen44
MS (ESI pos.) m/z: 369, 371 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-D11: 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-(3-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a 30 partir del Ejemplo de Referencia P-C11)
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[Fórmula 47] imagen45
MS (ESI pos.) m/z: 347([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-E1: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida imagen46
Se añadieron K2CO3 (3,87 g) y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida (3,78 g) a una suspensión del compuesto (4,92 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-D1 en DMF (90 ml), seguido de agitación a una temperatura exterior de 90°C durante 1,5 horas. Después de enfriar, se anadió a esto agua (200 ml). El sólido precipitado se recogió
15 mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (5,40 g, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 449, 451 ([M + H]+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-E1.
20 Ejemplo de Referencia P-E2: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-cianofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D2 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida) imagen47
25
MS (ESI pos.) m/z: 462, 464 ([M + Na]+).
30
Ejemplo de Referencia P-E3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D3 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida)

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[Fórmula 50] imagen48
MS (ESI pos.) m/z: 401([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E4: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D4 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida) imagen49
MS (ESI pos.) m/z: 450, 452 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(6-cloropiridin-3-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N15 (propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D5 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida) imagen50
20 MS(ESIpos.)m/z:406([M+H]+).
Ejemplo de Referencia P-E6: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D6 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida)
MS (ESI pos.) m/z: 445, 447 ([M + H]+). 30 imagen51
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Ejemplo de Referencia P-E7: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D7 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida)
[Fórmula 54]
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E8: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-410 il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D8 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida) imagen52 imagen53
15 MS (ESI pos.) m/z: 464, 466 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E9: 2-[1-(4-Bromofenil)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D9 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida) imagen54
MS (ESI pos.) m/z: 467, 469 ([M + H]+).
25 Ejemplo de Referencia P-E10: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D10 y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida)
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[Fórmula 57] imagen55
MS (ESI pos.) m/z: 468, 470 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E11: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-tercbutilacetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D4 y 2-bromo-N-terc-butilacetamida) imagen56
MS (ESI pos.) m/z: 464, 466 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-E12: 2-[1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N15 terc-butilacetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-D11 y 2-bromo-N-terc-butilacetamida) imagen57
20 MS (ESI pos.) m/z: 460, 462 ([M + H]+). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-F1: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-etenilfenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida 25
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[Fórmula 60] imagen58
Una mezcla del compuesto (500 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-E1, tributil (vinil) estaño (0,25 ml), Pd
5 (PPh3)4 (128 mg), y tolueno (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura exterior de 100°C durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP KP-NH: 28 g, fase móvil: n-hexano/CHCl3= 75/25 a 0/100 (v/v)). El producto bruto resultante se lavó con una mezcla disolvente de EtOAc y n-hexano (EtOAc/n-hexano = 1/6 (v/v)) agitando para producir el compuesto del título (222 mg; sólido incoloro).
10 MS(ESIpos.)m/z:397([M+H]+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-F1.
Ejemplo de Referencia P-F2: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-(4-etenilfenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-215 il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E2) imagen59
20 MS(ESIpos.)m/z:388([M+H]+).
Ejemplo de Referencia P-F3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(5-etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E4) imagen60
MS (ESI pos.) m/z: 398([M + H]+).
30 Ejemplo de Referencia P-F4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(6-etenilpiridin-3-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E5)
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[Fórmula 63] imagen61
MS (ESI pos.) m/z: 398([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-F5: 2-[1-(4-Etenilfenil)-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E6) imagen62
MS (ESI pos.) m/z: 393([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-F6: 2-[1-(4-Etenilfenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N15 (propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E7) imagen63
20 MS(ESIpos.)m/z:411([M+H]+). Ejemplo de Referencia P-F7: 2-[1-(5-Etenilpiridin-2-il)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E8) 25
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[Fórmula 66] imagen64
MS (ESI pos.) m/z: 412([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-F8: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(4-etenilfenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E9) imagen65
MS (ESI pos.) m/z: 415([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-F9: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(5-etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]15 N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E10) imagen66
20 MS(ESIpos.)m/z:416([M+H]+). Ejemplo de Referencia P-F10: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-(5-etenilpiridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E11) 25
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[Fórmula 69] imagen67
MS (ESI pos.) m/z: 412([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-F11: N-Terc-Butil-2-[1-(5-etenilpiridin-2-il)-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-E12) imagen68
MS (ESI pos.) m/z: 408([M + H)+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-G1: 2-{3-(3-Clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,415 triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida imagen69
20 Una disolución de 1,09 mol/L de BH3· THF en THF (0,77 ml) se añadió gota a gota a una disolución del compuesto (222 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-F1 en THF (6,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo, seguido de agitación durante 1 hora. Con posterioridad, se añadieron a esto agua (9 ml) y NaBO3· 4H2O (387 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y se añadió agua al residuo, seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se
25 filtró a través de un separador de fases, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se lavó con una mezcla disolvente de EtOAc y n-hexano (EtOAc/n-hexano = 1/4 (v/v)) agitando para producir el compuesto del título(170mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 415([M + H]+).
30 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-G1.
Ejemplo de Referencia P-G2: 2-{3-(3-Cianofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F2)
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[Fórmula 72]
MS (ESI pos.) m/z: 428([M + Na]+).
5 Ejemplo de Referencia P-G3: 2-{3-(3-Clorofenil)-1-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F3)
10 MS(ESIpos.)m/z:416([M+H]+).
Ejemplo de Referencia P-G4: 2-{1-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F5)
MS (ESI pos.) m/z: 411([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-G5: 2-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol20 4-il}-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F6) imagen70 imagen71 imagen72 imagen73
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MS (ESI pos.) m/z: 429([M + H]+). Ejemplo de Referencia P-G6: 2-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F7) [Fórmula 76] imagen74
MS (ESI pos.) m/z: 430([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-G7: 2-{3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il}-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F8) imagen75
MS (ESI pos.) m/z: 433([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-H1: 2-{3-(3-Clorofenil)-1-[6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,420 triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida imagen76
25 Una disolución de 0,5 mol/L de 9-BBN en THF (0,25 ml) se añadió a una disolución del compuesto (50 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-F4 en THF (1,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a esto una disolución de 0,5 mol/L 9-BBN en THF (0,5 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Además, se añadió una disolución de 0,5 mol/L de 9-BBN en THF (0,5 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a
30 temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a esto una disolución acuosa 2 M de NaOH (1,0 ml) y una disolución de peróxido de hidrógeno (1,0 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Con posterioridad, se añadieron a esto 80 mg de Na2SO3, y la mezcla se agitó durante 30minutos. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y se añadió agua al residuo, seguido de extracción
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con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 99/1 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (15,2 mg, polvo de color amarillo claro).
5 MS(ESIpos.)m/z:416([M+H]+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-H1.
Ejemplo de Referencia P-H2: 2-{3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,410 triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F9) imagen77
15 MS(ESIpos.)m/z:434([M+H]+).
Ejemplo de Referencia P-H3: N-Terc-Butil-2-{3-(3-clorofenil)-1-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il}acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F10) imagen78
MS (ESI pos.) m/z: 430([M + H]+).
25 Ejemplo de Referencia P-H4: N-Terc-Butil-2-{1-[5-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il}acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-F11) imagen79
MS (ESI pos.) m/z: 426([M + H]+).
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Síntesis del Ejemplo de Referencia P-I1: Metanosulfonato de 2-(4-{3-(3-clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etilo
[Fórmula 82]
Se añadieron Et3N (0,09 mL) y MsCl (0,04 ml) a una suspensión del compuesto (170 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-G1 en CHCl3 (5,0 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reacción en un baño de hielo, seguido de extracción con CHCl3. La capa
10 orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 99/1 a 94/6(v/v)) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 493([M + H]+).
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-I1.
Ejemplo de Referencia P-I2: Metanosulfonato de 2-(4-{3-(3-cianofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G2) imagen80 imagen81
MS (ESI pos.) m/z: 506([M + Na]+).
25 Ejemplo de Referencia P-I3: Metanosulfonato de 2-(6-{3-(3-clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G3) imagen82
MS (ESI pos.) m/z: 494([M + H]+). Ejemplo de Referencia P-I4: Metanosulfonato de 2-(5-{3-(3-clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-2-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-H1) 40
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[Fórmula 85] imagen83
MS (ESI pos.) m/z: 494([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-I5: Metanosulfonato de 2-(4-{3-(3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G4) imagen84
MS (ESI pos.) m/z: 489([M + H]+).
15 Ejemplo de Referencia P-I6: Metanosulfonato de 2-(4-{3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G5) imagen85
20
MS (ESI pos.) m/z: 507 ([M + H]+).
25
Ejemplo de Referencia P-I7: Metanosulfonato de 2-(6-{3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G6)

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[Fórmula 88] imagen86
MS (ESI pos.) m/z: 508([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-I8: Metanosulfonato de 2-(4-{3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-G7) imagen87
MS (ESI pos.) m/z: 511([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-I9: Metanosulfonato de 2-(6-{3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-215 ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-H2) imagen88
20 MS(ESIpos.)m/z:512([M+H]+). Ejemplo de Referencia P-I10: Metanosulfonato de 2-(6-{4-[2-(Terc-Butilamino)-2-oxoetil]-3-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-H3) 25
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[Fórmula 91] imagen89
MS (ESI pos.) m/z: 508([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-I11: Metanosulfonato de 2-(6-{4-[2-(Terc-Butilamino)-2-oxoetil]-3-(3-metoxifenil)-5-oxo-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}piridin-3-il)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-H4) imagen90
MS (ESI pos.) m/z: 504([M + H] +).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-J1: 2-{3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-[4-(2-oxoetil)fenil]-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-415 il}-N-(propan-2-il)acetamida imagen91
20 El compuesto (300 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-G1 se añadió a una disolución de IBX (243 mg) en DMSO (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y a esto se añadió una disolución saturada de NaHCO3, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (360 mg,
25 sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 413([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-K1: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida
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[Fórmula 94] imagen92
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gradualmente una disolución de 1 mol/L de BBr3 en n-hexano (1,8 ml) a
5 una suspensión del compuesto (286 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-E3 en CHCl3 en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió gradualmente a esto una solución acuosa saturada de NaHCO3 en un baño de hielo-sal. Se añadió a la mezcla IPE (que contenía EtOAc al 10%), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido precipitado serecogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (254mg, sólido incoloro).
10 MS(ESIpos.)m/z:409([M+Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-L1: Metanosulfonato de2-(4-nitrofenil)etilo imagen93
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota MsCl (13,9 ml) a una suspensión de 2-(4-nitrofenil) etanol (25,0 g) y Et3N (31,3 ml) en CHCl3 (incluyendo amileno, 625 ml) durante 10 minutos enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la disolución de reacción una disolución acuosa
20 saturada de NaHCO3, y la capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, y a continuación el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (41,8 g, sólido de color amarillo claro). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,95 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,39-7,45 (2H, m), 8,17-8,23 (2H, m).
25 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-L2: 4-[2-(4-Nitrofenil)etil]morfolina imagen94
30 Una suspensión del compuesto (41,8 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-L1, morfolina (24,8 g), yoduro de potasio (23,6 g), y N,N-diisopropiletilamina (36,8 g) en MeCN (712 ml) se calentó agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 3,5 horas y después a 100°C durante 6 horas. Después de enfriar, se añadieron EtOAc y agua a la disolución de reacción, y a continuación se separaron entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con
35 EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 y el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex NH, fase móvil: EtOAc/n-hexano = 1/9 a 1/1 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (30,9 g, compuesto oleoso de color naranja). MS (ESI pos.) m/z: 237([M + H]+).
40 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-L3: 4-[2-(Morfolin-4-il)etil]anilina
[Fórmula 97]
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Una disolución del compuesto (30,0 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-L2 y cloruro de estaño (96,3 g) en ácido clorhídrico (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución de reacción se agitó a 5 temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se añadió CHCl3, y la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La disolución se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se separó en dos capas, y la capa acuosa se extrajo con CHCl3. La materia insoluble separada mediante filtración en Celite (marca registrada) se agitó en una mezcla de las capas acuosas obtenidas mediante la separación y una capa orgánica a temperatura ambiente durante 4 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto
10 filtrado se separó en dos capas. La capa acuosa se extrajo con CHCl3, y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4. El desecante se eliminómediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en IPE (100 ml) mediante calentamiento agitando. La disolución se enfrió a temperatura ambiente agitando, seguido de agitación enfriando con hielo durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió mediante filtración (se lavó con IPE) para proporcionar el compuesto del título (24,6 g, sólido de color naranja).
15 MS(ESIpos.)m/z:207([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-L4: 4-[2-(4-Hidrazinilfenil)etil]morfolina imagen96
Una disolución acuosa de nitrito de sodio (7,53 g) (disuelto en 105 ml de agua) se añadió gota a gota a una disolución del compuesto (15,0 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-L3 en ácido clorhídrico (150 ml) durante 30 minutos bajo refrigeración con hielo seco-acetona (-20 a 40°C), seguido de agitación en las mismas condiciones 25 durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de estaño (55,1 g) en ácido clorhídrico (105 ml) a lo largo de 15 minutos bajo refrigeración con hielo seco-acetona (-20 a 40°C), seguido de agitación a aproximadamente 0°C durante 2 horas. Se añadió cloroformo a la disolución de reacción, y la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, seguido de la separación en dos capas. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se
30 secósobreMgSO4yeldesecanteseeliminómediantefiltración. Elproductofiltradoseconcentróapresiónreducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 60, fase móvil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 a 95/5/0,5 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (3,88 g, compuesto oleoso de color naranja). MS (ESI pos.) m/z: 222([M + H]+).
35 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-M1: Ácido 2-(3-fluorofenil)(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}hidraziniliden)etanoico imagen97
40 Una disolución de 2 mol/L de HCl en IPA (0.669 ml) se añadió a una suspensión del compuesto (150 mg) preparado
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en el Ejemplo de Referencia P-A6 y el compuesto (197 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-L4 en EtOH ( 3,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (453 mg, sólido de color pardo) MS (ESI pos.) m/z: 372([M + H]+).
5 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-M1.
Ejemplo de Referencia P-M2: Ácido 2-(3-clorofenil)(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}hidraziniliden)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A1 y el Ejemplo de Referencia P-L4)
10 imagen98
15 Ejemplo de Referencia P-M3: Ácido 2-(2-bromo-5-clorofenil)(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}hidraziniliden)etanoico (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-A7 y Ejemplo de Referencia P-L4)
20 MS(ESIpos.)m/z:467([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-N1: 5-(3-fluorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol3-ona imagen99 imagen100
Una disolución del compuesto (453 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-M1, Et3N (0,261 ml), y DPPA (0,211 ml) en tolueno (8,9 ml) se calentó a 100°C agitando durante 3 horas. Después de enfriar, la disolución se
30 separó entre CHCl3 y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4. El desecante se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fase móvil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 a 95/5/0,5 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (209 mg, sólido de color naranja).
35 MS(ESIpos.)m/z:369([M+H]+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-N1. Ejemplo de Referencia P-N2: 5-(3-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
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(Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-M2) [Fórmula 103]
MS (ESI pos.) m/z: 385([M + H]+).
P-N3: 5-(2-Bromo-5-clorofenil)-2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-M3) imagen101 imagen102
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465 ([M + H]+).
15 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-O1: [3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]acetato de terc-butilo imagen103
20 Se añadieron K2CO3(405 mg) y bromoacetato de terc-butilo (0,258 ml) a una suspensión del compuesto (564 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-N2 en DMF (10 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se separó entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración, y el producto
25 filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 100/0 a 96/4 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (550mg, aceite de color pardo claro). MS (ESI pos.) m/z: 499([M + H]+).
30 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-P1: Ácido [3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acético
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[Fórmula 106] imagen104

Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución del compuesto (440 mg) preparado en el Ejemplo de
5 Referencia P-O1 en cloroformo (15 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Después del enfriamiento con hielo, el pH de la disolución de reacción se ajustó a aproximadamente 7 con una disolución acuosa de NaOH. La disolución se separó entre cloroformo (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (20 ml) cuatro veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración, y las aguas madre se concentraron. Se añadió cloroformo al residuo, y el sólido se recogió
10 mediantefiltraciónysesecóparaproporcionarelcompuestodeltítulo(321mg,sólidoincoloro). MS (ESI pos.) m/z: 443([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1a: Cloruro de 3-(metilsulfonil)benzoilo imagen105
Se añadieron DMF (0,4 ml) y cloruro de oxalilo (1,90 g) a una disolución de ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (2,00 g) en CHCl3 (incluyendo amileno, 40 ml) en un flujo de gas nitrógeno enfriando con hielo, seguido de agitación a 20 temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido de color amarillo, que se utilizó en la reacción posterior.
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1b 2-[3-(metilsulfonil)benzoil]hidrazinocarboxilato de terc-butilo imagen106
Una disolución del compuesto (9,99mmol) preparado en el Ejemplo deReferencia P-Q1a en CHCl3(10ml) seañadió
gota a gota a una disolución de carbazato de terc-butilo (1,58 g) y trietilamina (2,09 ml) en CHCl3 (incluyendo 30 amileno, 40 ml) durante 5 minutos en un flujo de gas de nitrógeno enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a la disolución de reacción una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. El sólido se
recogió mediante filtración para producir un sólido incoloro (2,00 g). El producto filtrado se separó en dos capas, y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró para proporcionar el 35 compuestodeltítulo(2,53g,sólidoincoloro).
MS (ESI pos.) m/z: 337([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1c: 3-(Metilsulfonil)benzohidrazida
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[Fórmula 109] imagen107
Una disolución de ácido clorhídrico 4 mol/L en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió a una disolución del compuesto (1,95 g
5 + 2,50 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q1b en 1,4-dioxano (50 ml) en un flujo de gas nitrógeno, seguido de calentamiento a 60°C agitando durante 4 horas. La disolución de reacción se enfrió y después se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. Se añadieron al producto bruto acetato de etilo (100 ml) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), y a esto se añadió sulfato de amonio hasta que se produjo la precipitación, seguido de la separación en dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100ml x 6). La
10 capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,56 g, sólido de color amarillo claro). MS (ESI pos.) m/z: 237([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1d: N -({2-[3-(Metilsulfonil)benzoil]hidrazinil}carbonil)glicinato de etilo 15 imagen108
Una disolución de isocianatoacetato de etilo (0,83 ml) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución del
20 compuesto (1,52 g) preparado en el Ejemplo de Referencia Q1c en THF (20 ml) durante 2 minutos calentando a 50°C en un flujo de gas nitrógeno, seguido de agitación en las mismas condiciones durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH: 55 g, fase móvil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 98/2/0,2 a 90/10/1 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (2,20 g, compuesto amorfo de color amarillo).
25 MS(ESIpos.)m/z:366([M+Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1e: Ácido {3-[3-(metilsulfonil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il}acético imagen109
El compuesto (1,52 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q1d se calentó en una disolución acuosa de 3 mol/L de hidróxido de sodio (16,3 ml) agitando a 120°C durante 2 horas y a continuación a 100°C durante 18,5
35 horas. El pH de la disolución de reacción se ajustó para que fuera menor de 1 con un ácido clorhídrico concentrado, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,56 g, sólido de color amarillo claro). MS (ESI pos.) m/z: 320([M + Na]+).
40 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q1: 2-{3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-( propan-2-il)acetamida
45 [Fórmula 112] 49
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Se añadió EDC · HCl (1,18 g) a una disolución del compuesto (1,52 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-
Q1e y HOBt · H2O (1,17 g) en DMF (20 ml) en un flujo de gas nitrógeno, seguido de agitación a temperatura
5 ambiente durante 10 minutos. A esto se añadió isopropilamina (0,66 ml), seguido de agitación durante 1 hora. La
disolución de reacción se separó entre una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y CHCl3 (50 ml). La
capa acuosa se extrajo con CHCl3(30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y el desecante se
eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fasemóvil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 10 a 92/8/0,8 (v/v/v)) para proporcionar el compuesto del título (580 mg, sólido incoloro).
MS (ESI pos.) m/z: 361([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2a: 2-(3-Clorobenzoil)hidrazinocarboxilato deterc-butilo imagen111
El compuesto del título (4,41 g, polvo incoloro) se sintetizó a partir de cloruro de 3-clorobenzoilo (2 ml) y carbazato de terc-butilo (2,49 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1b.
20 MS (ESI neg.) m/z: 269 ([M-H]-).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2b: Hidrocloruro de 3-clorobenzohidrazida imagen112
El compuesto del título (3,26 g, polvo incoloro) se sintetizó a partir del compuesto (4,41 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q2a, como en el Ejemplo de Referencia P-Q1c. MS (ESI pos.) m/z: 171([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2b-f: 3-Clorobenzohidrazida imagen113
Una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml) se añadió a una suspensión del compuesto (2,73 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q2b en agua (20ml) enfriando con hielo. A esto se añadió EtOAc (50 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante un momento. Se añadió EtOAc a la mezcla calentando hasta que se disolvió la suspensión. La disolución se separó en dos capas, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 6). La
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capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,18 g, polvo incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 171([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2c: N -{[2-(3-Clorobenzoil)hidrazinil]carbonil}glicinato de etilo imagen114
10 El compuesto del título (430 mg, polvo incoloro) se sintetizó a partir del compuesto (500 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q2b-f, como en el Ejemplo de Referencia P-Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 322([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2d: Ácido [3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético 15 imagen115
El compuesto del título (2,85 g, polvo incoloro) se sintetizó a partir del compuesto (3,89 g) preparado en el Ejemplo 20 de Referencia P-Q2c, como en el Ejemplo de Referencia P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 254([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q2: 2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2 il)acetamida 25 imagen116
El compuesto del título (2,23 g, polvo incoloro) se sintetizó a partir del compuesto (2,84 g) preparado en el Ejemplo 30 de Referencia P-Q2d, como en el Ejemplo de Referencia P-Q1.
MS (ESI pos.) m/z: 295([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3a: Cloruro de 4-fluoro-3-metoxibenzoilo
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[Fórmula 119] imagen117
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-fluoro-3-metoxibenzoico (5,00 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1a. El producto en bruto se usó en la reacción posterior.
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3b: 2-(4-Fluoro-3-metoxibenzoil)hidrazinocarboxilato de terc-butilo imagen118
El compuesto del título (8,19 g, sólido incoloro) se preparó a partir el Ejemplo de Referencia P-Q3a, como en el Ejemplo de Referencia P-Q1b. MS (ESI pos.) m/z: 307([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3c: 4-fluoro-3-metoxibenzohidrazida imagen119
20 El compuesto del título (5,12 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q3b(8,19 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1c. MS (ESI pos.) m/z: 185([M + H]+).
25 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3d: N-{[2-(4-fluoro-3-metoxibenzoil)hidrazinil]carbonil}glicinato de etilo imagen120
30 El compuesto del título (8,55 g, sólido incoloro) se preparó a partir el Ejemplo de Referencia P-Q3c (5,12 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1d. MS (ESI pos.) m/z: 314([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3e: Ácido [3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-435 il]acético
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[Fórmula 123] imagen121
El compuesto del título (7,25 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q3d(8,55 g), como en 5 el Ejemplo de Referencia P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 290([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q3: 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida 10 imagen122
El compuesto del título (5,82 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q3e(7,25 g), como en 15 el Ejemplo de Referencia P-Q1.
MS (ESI pos.) m/z: 309([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q4d: N-{[2-(3-metoxibenzoil)hidrazinil]carbonil}glicinato de etilo imagen123
El compuesto del título (17,5 g, sólido incoloro) se preparó a partir de 3 metoxibenzohidrazida (10,0 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1d.
25 MS(ESIpos.)m/z:296([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q4e: Ácido [3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético
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[Fórmula 126] imagen124
El compuesto del título (14,4 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q4d(17,4 g), como en 5 el Ejemplo de Referencia P-Q1e. MS (ESI pos.) m/z: 250([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q4: N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acetamida 10 imagen125
Una mezcla del Ejemplo de Referencia P-Q4e (1,00 g), terc-butilamina (4,2 ml), HATU (2,29 g), DIEA (1,4 mL), y
15 DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a esto agua (20 ml) y una disolución acuosa de HCl 3 M (20 ml) en un baño de hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica selavó con agua y salmuera, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fasemóvil: CHCl3/MeOH = 98/2 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título(743mg, sólidoincoloro).
20 MS(ESIpos.)m/z:305([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5a: Cloruro de 6-metoxipiridin-2-carbonilo imagen126
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-metoxipiridin-2-carboxílico (2,50 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1a. El producto en bruto se utilizó en la reacción posterior.
30 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5b: 2 -[(6-Metoxipiridin-2-il)carbonil]hidrazinocarboxilato de terc-butilo imagen127
El compuesto del título (4,62 g, sólido incoloro) se preparó a partir el Ejemplo de Referencia P-Q5a, como en el
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Ejemplo de Referencia P-Q1b. MS (ESI pos.) m/z: 290([M + Na]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5c: 6-Metoxipiridin-2-carbohidrazida imagen128
El compuesto del título (2,81 g, sólido de color amarillo claro) se preparó a partir el Ejemplo de Referencia P-Q5b 10 (4,62 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1c.
MS (ESI pos.) m/z: 168([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5d: N-({2-[(6-Metoxipiridin-2-il)carbonil]hidrazinil}carbonil)glicinato de etilo imagen129
El compuesto del título (4,72 g, sólido incoloro) se preparó a partir el Ejemplo de Referencia P-Q5c (2,81 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1d.
20 MS(ESIpos.)m/z:297([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5e: Ácido [3-(6-metoxipiridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acético imagen130
El compuesto del título (4,83 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q5d(4,72 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1e.
30 MS(ESIpos.)m/z:251([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-Q5: 2-[3-(6-Metoxipiridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida
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[Fórmula 133] imagen131
El compuesto del título (1,80 g, sólido incoloro) sepreparó a partir el Ejemplo deReferencia P-Q5e(2,00 g), como en el Ejemplo de Referencia P-Q1. MS (ESI pos.) m/z: 292([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R1a: Ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético imagen132
Se añadieron cloruro de oxalilo (3,2 ml) y DMF (una gota) a una suspensión de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (4,0 g) en CHCl3 (40 ml) en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de
15 la concentración, se añadió al residuo una mezcla de THF y MeCN (1/1 (v/v), 40 ml). A esto se añadió TMSCH2N2 (Disolución de 2 mol/L de Et2O, 18,3 ml) a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, se añadió una mezcla de 1,4-dioxano y agua (1/1 (v/v), 60 ml) y a continuación acetato de plata (916 mg), seguido de agitación a 100°C durante 2 horas. Después de la concentración, se añadió a esto una disolución acuosa saturada de NaHCO3, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
20 añadió a esto EtOAc, y el sólido se eliminó mediante filtración a través de Celite (marca registrada) para separar la capa orgánica. Enfriando con hielo, se añadió a la capa acuosa HCl de 3 mol/L para acidular el sistema. La capa acuosa se extrajo en CHCl3 (50 ml x 9). La capa orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,46 g, polvo incoloro). MS (ESI neg.) m/z: 231, 233 ([M-H]-).
25 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-R1a.
Ejemplo de Referencia P-R2a: Ácido (4-Bromo-2-metoxifenil)acético (Síntesis a partir de Ácido 4-bromo-2metoxibenzoico)
30 imagen133
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245 ([M-H]-).
Síntesis del Ejemplo deReferencia P-R3a: Ácido (4-bromo-3-fluorofenil)acético (Síntesis a partir deácido 4-bromo-3fluorobenzoico)
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[Fórmula [136] imagen134
MS (ESI neg.) m/z: 231, 233 ([M-H]-).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R4a: Ácido (4-bromo-3-metoxifenil)acético (Síntesis a partir de ácido 4-bromo
3-metoxibenzoico)
[Fórmula 137]
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245 ([M-H]-). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R1b: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etanol imagen135 imagen136
Enfriando con hielo, se añadió BH3-THF de 1,09 mol/L (14,5 ml) a una disolución del compuesto (2,460 g) preparado
en el Ejemplo de Referencia P-R1a en THF (40 ml). La mezcla se agitó elevando gradualmente la temperatura hasta 20 la temperatura ambiente durante 5 horas. Enfriando con hielo, se añadió MeOH al sistema de reacción hasta que se
detuvo la formación de espuma. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron agua
(40 ml) y CHCl3 (20 ml) al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de extracción con CHCl3,
se llevó a cabo filtración a través de un separador de fases. El disolvente se separó mediante destilación a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, n25 hexano/EtOAc = 90/10 a 50/50 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (1,93 g, aceite incoloro) .
MS (EI pos.) m/z: 218, 220 (M+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-R1b.
30 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R2b: 2-(4-Bromo-2-metoxifenil)etanol (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-2a) imagen137
35
MS (ESI pos.) m/z: 231, 233 ([M + H]+).
40
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R3b: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)etanol (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-R3a)

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[Fórmula 140] imagen138
5 MS (EI pos.) m/z: 218, 220 (M+). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R4b: 2-(4-Bromo-3-metoxifenil)etanol (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-R4a) 10 [Fórmula 141]
MS (ESI neg.) m/z: 227, 229 ([M-H]-). 15 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R1c: Metanosulfonato de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)etilo imagen139 imagen140
20 Enfriando con hielo, se añadieron sucesivamente Et3N (0,48 ml) y cloruro de mesilo (0,21 ml) a una disolución del compuesto (500 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-R1b en CHCl3 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml), seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título(675mg, compuesto oleoso de color amarillo claro).
25 MS (EI pos.) m/z: 296, 298 (M+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-R1c.
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R2c: Metanosulfonato de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)etilo (Síntesis a partir del 30 Ejemplo de Referencia P-R2b)
MS (EI pos.) m/z: 308, 310 (M+).
35 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R3c: Metanosulfonato de 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-R3b) imagen141
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[Fórmula 144] imagen142
MS (EI pos.) m/z: 296, 298 (M+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R4c: Metanosulfonato de 2-(4-bromo-3-metoxifenil)etilo (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-R4b) imagen143
MS (EI pos.) m/z: 308, 310 (M+). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R1-1: 4-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etil]morfolina imagen144
El compuesto (337 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-R1c se disolvió en MeCN (6 ml), y a esto se
20 añadieron iPr2NEt (0,40 ml) y morfolina (0,20 ml), seguido de agitación a 100°C durante la noche. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 99/1 a 95/5 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (315 mg, aceite de color pardo claro). MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M + H]+).
25 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-R1-1.
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R1-2: 8-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntesis a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-R1c y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano) 30
MS (ESI pos.) m/z: 314, 316 ([M + H]+).
35 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R2-1: 4-[2-(4-Bromo-2-metoxifenil)etil]morfolina (Síntesis a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-R2c ymorfolina) imagen145 imagen146
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MS (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M + H]+). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R2-2: 8-[2-(4-Bromo-2-metoxifenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntesis a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-R2c y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano) [Fórmula 149] imagen147
MS (ESI pos.) m/z: 326, 328 ([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R3-1: 4-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)etil]morfolina (Síntesis a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-R3c y morfolina) imagen148
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M + H]+).
Ejemplo de Referencia P-R4-1: 4-[2-(4-Bromo-3-metoxifenil)etil]morfolina (Síntesis a partir del compuesto preparado 20 enelEjemplodeReferenciaP-R4cymorfolina) imagen149
25 MS (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M + H]+). Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R5-1: 4-[1-(4-Bromofenil)propan-2-il]morfolina imagen150
Se disolvió 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (2,03 g) en CHCl3 (40 ml), y a esto se añadió morfolina (1,24 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche y después a 60°C durante 4 horas. Se añadieron sucesivamente a esto NaBH (OAc)3 (4,03 g) y ácido acético (1,1 ml), seguido de agitación durante la noche. La
35 reacción se terminó mediante adición de agua, y la disolución de reacción se separó entre CHCl3 y una disolución acuosa saturada de NaHCO3. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: CHCl3/EtOAc = 80/20 a 60/40 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (1,67 g, aceite incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 284, 286 ([M + H]+).
40 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R5-2: 8-[1-(4-Bromofenil)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
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[Fórmula 153] imagen151
El compuesto del título (54 mg, aceite incoloro) se preparó a partir de 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (130 mg) y 3oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (100 mg), como en Ejemplo deReferencia P-R5-1. MS (ESI pos.) m/z: 310, 312 ([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R6a: 2-(6-Cloropiridin-3-il) -N-metoxi-N-metilacetamida imagen152
Una disolución de (6-cloropiridin-3-il) acético (5,0 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (2,98 g), EDC · HCl (5,87 g) y N-metilmorfolina (9,6 ml) en DMF (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Enfriando con
15 hielo, se añadió agua (150 ml), seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminómediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fase móvil: n-hexano/EtOAc = 75/25 a 0/100 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (3,56 g, aceite de color amarillo claro).
20 MS(ESIpos.)m/z:215([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R6b: 1-(6-Cloropiridin-3-il)propan-2-ona imagen153
Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una disolución de 3 mol/L de bromuro de metilmagnesio en Et2O (1,6 ml) a una disolución del compuesto (1,0 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-R6a en THF (15 ml) en un flujo de gas nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Enfriando con hielo, se añadieron a esto
30 ácido clorhídrico de 3 mol/L (2 ml) y una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (30 ml). Después de la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar con Na2SO4, el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fase móvil: n-hexano/EtOAc = 80/20 a 0/100 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título(235mg, aceite de color amarillo claro).
35 MS(ESIpos.)m/z:170([M+H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R6-1: 4-[1-(6-Cloropiridin-3-il) propan-2-il]morfolina imagen154
Se añadió un complejo de borano-2-picolina (252 mg) a una disolución del compuesto (235 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-R6b y morfolina (0,21 ml) en una mezcla de metanol y ácido acético (5 ml, 10/1 (v/v)), seguido de agitación a una temperatura exterior de 60°C durante 5 horas y después a una temperatura exterior de 45 70°C durante la noche. Después de extracción con CHCl3, la capa orgánica se filtró a través de un separador de fases. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 25 g, fase móvil: EtOAc/MeOH = 100/0 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (166mg, aceite de color amarillo claro). MS (ESI pos.) m/z: 241([M + H]+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo de Referencia P-R6-1.
Ejemplo de Referencia P-R6-2: 8-[1-(6-Cloropiridin-3-il)propan-2-il]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (Síntesis a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-R6b y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano) imagen155
MS (ESI pos.) m/z: 267([M + H]+). 15 Síntesis del Ejemplo de Referencia P-R7-1: 8-[2-(4-bromofenil)etil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano imagen156
20 Enfriando con hielo, se añadieron sucesivamente Et3N (1,3 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,64 ml) a una disolución de 2-(4-bromofenil)etanol (1,5 g) en CHCl3 (10 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Enfriando con hielo, se añadió agua a esto, seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el producto filtrado se concentró a presión reducida.
25 Una mezcla del residuo (aceite de color pardo claro), 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (904 mg), 2,2,6,6tetrametilpiperidina (2,0 ml), y MeCN (10 ml) se agitó a una temperatura exterior de 95°C durante 4 días. Después de enfriar, se añadió a esto agua, seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 50 g, fasemóvil: EtOAc/MeOH = 99/1 a
30 90/10(v/v))paraproporcionarelcompuestodeltítulo(1,47g,sólidodecolorpardoclaro). MS (ESI pos.) m/z: 296, 298 ([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-S1: Ácido {4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}bórico imagen157
El compuesto (1,61 g) preparado en el Ejemplo de Referencia P-R5-1 se disolvió en THF (32,3 ml). Se añadió a la disolución resultante una disolución de 2,66 moles/L de n-BuLi en n-hexano (2,6 ml) a -78°C, seguido de agitación 40 durante 30 minutos. Con posterioridad, se añadió borato de triisopropilo (1,6 ml), seguido de agitación con elevación gradual de la temperatura hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a esto una disolución de ácido clorhídrico de 2 mol/L (16 ml), seguido de agitación durante la noche. Con posterioridad, la disolución de reacción se alcalinizó con un disolución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la concentración, se realizó la extracción con CHCl3. La capa orgánica se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: CHCl3/MeOH =
45 100/0 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (1,09 g, polvo de color crema). MS (ESI pos.) m/z: 250([M + H]+).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-T1: 2-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-[5-(2-hidroxietil)pirimidin-2-il]-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}-N-(propan-2-il)acetamida 50
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula 160] imagen158
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (800 mg), CIS-tributil[2-etoxietenil]estaño (1,80 g), PdCl2(PPh3)2 (30 mg), y tolueno (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura exterior de 100°C durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP KP-NH: 28 g, fase móvil: n-hexano/EtOAc = 100/0 a 85/15 (v/v)) para proporcionar 2-cloro-5 -[(Z)-2-etoxietenil]pirimidina(250mg, sólido incoloro).
Se añadió Cs2CO3 (975 mg) a una disolución de la 2-cloro-5 -[(Z)-2-etoxietenil]pirimidina resultante (184 mg) y el compuesto (308 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q3 en DMSO (4,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas y después a una temperatura exterior de 85°C durante 8 horas. Después de enfriar, se añadieron CHCl3 y agua a la disolución de reacción, y a continuación se separaron entre CHCl3 y agua. La capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 25 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 100/0 a 90/10 (v/v)) para proporcionar 2-[1-{5-[(Z)-2-etoxietenil]pirimidin-2-il}-3-(4fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (50mg).
Una disolución de ácido clorhídrico de 4 mol/L en 1,4-dioxano (10 gotas) se añadió a una disolución de la 2-[1-{5[(Z)-2-etoxietenil]pirimidin-2-il}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida resultante (50 mg) en una mezcla de MeCN y H2O (10/1 (v/v)), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la concentración, se añadieron al residuo CHCl3 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después se separaron entre CHCl3 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir un aldehído. Se añadió NaBH4 a una disolución del aldehído en MeOH (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron a la disolución de reacción una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y CHCl3, y a continuación se separaron entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y CHCl3. La capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificómediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 100/0 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título(70 mg, sólido de color amarillo claro). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,18 (6H, m), 2,90 (2H, s), 3,88-3,93 (2H, m), 3,98 (3H, d, J = 0,8 Hz), 4,3-4,15 (1H, m), 4,33 (2H, s), 6,51-6,63 (1H, m), 7,14-7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,51-7,63 (1H, m), 8,74 (2H, s).
Síntesis del Ejemplo de Referencia P-U1: [2-(4-{3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)etil]carbamato de terc-butilo imagen159
Una suspensión del compuesto (73 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q2, N-BOC-2-(45
10
15
20
25
30
35
40
bromofenil)etilamina (78 mg), yoduro de cobre (47 mg), fosfato tripotásico (105 mg), y trans-(1R, 2R) -N,N'-bismetil1,2-ciclohexanodiamina (0,039 ml) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó en un flujo de gas nitrógeno a una temperatura exterior de 100°C durante 2 días. Después de enfriar, se añadió amoníaco acuoso al 20%, seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fasemóvil: CHCl3/MeOH = 100/0 a 90/10 (v/v)) para proporcionar el compuesto del título (84 mg, sólidoincoloro). MS (ESI pos.) m/z: 536([M + Na]+).
Síntesis del ejemplo Aa-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida imagen160
Una mezcla del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-I1, morfolina (0,03 ml), N,Ndiisopropiletilamina (0,35 ml), y MeCN (3,00 ml) se agitó a una temperatura exterior de 80°C durante la noche . Después de enfriar, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 98/2 a 85/15 (v/v); y Cartucho SNAP KP-NH: 28 g, eluyente: n-hexano/CHCl3= 80/20 a 0/100 (v/v)) y cromatografía en capa fina preparativa (PTLC) (placa de 1,0 mm de gel de sílice 60F254, fasemóvil: EtOAc/MeOH = 95/5 (v/v)). El producto bruto resultante se lavó con una mezcla disolvente de EtOAc y n-hexano (EtOAc/n-hexano = 1/4 (v/v)) agitando para producir el compuesto del título(70 mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 484([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,48-2,67 (6H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 3,76 (4H, s ancho), 4,6-4-13 (1H, m), 4,36 (2H, s), 6,37-6,45 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 7,85-7,88 (1H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Síntesis del ejemplo Aa-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida imagen161
Una suspensión del compuesto (150 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-J1, oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (2:1) (157 mg), y ácido acético (0,1 ml) en CHCl3 se agitó a temperatura ambiente durante un momento, y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (231 mg), seguido de agitación durante 3 días. Se añadió a la disolución de reacción una disolución saturada de NaHCO3, seguido de extracción con CHCl3. La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (PTLC) (placa de 1,0 mm de gel de sílice 60F254, fasemóvil: CHCl3/MeOH = 90/10 (v/v)) y cromatografía en columna (Cartucho SNAP KP-NH: 11 g, fase móvil: EtOAc/MeOH = 100/0 a 95/5 (v/v)). El producto bruto resultante se lavó con una mezcla disolvente de EtOAc y n-hexano (EtOAc/n-hexano = 1/6 (v/v)) agitando para producir el compuesto del título (13mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 496([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,59-2,72 (4H, m), 3,36 (4H, s), 4,6-4,13 (1H, m), 4,35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2H, s), 4,74 (4H, s), 6,36-6,43 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,54 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,85-7,88 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Síntesis del ejemplo Aa-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida imagen162
Una mezcla del compuesto (70,0 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-K1, 1-piperidinetanol (0,03 ml), una disolución de 1,9 mol/L azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,29 ml), trifenilfosfina (142 mg), y THF (2,0 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura exterior de 40°C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Además, se añadieron 1-piperidinetanol (0,06 ml), una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo de 1,9 mol/L en tolueno (0,29 ml), y trifenilfosfina (142 mg), seguido de agitación a una temperatura exterior de 85°C durante 8 horas. Después de enfriar, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho SNAP KP-Sil: 25 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 98/2 a 95/5 (v/v)). El producto bruto resultante se lavó con una mezcla disolvente de EtOAc y IPE (EtOAc/IPE = 1/1(v/v)) agitando para producir el compuesto del título (53 mg, sólidoincoloro). MS (ESI pos.) m/z: 498([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,43-1,50 (2H, m), 1,60-1,68 (4H, m), 2,46-2,61 (4H, m), 2,77-2,86 (2H, m), 4.06-4,19 (3H, m), 4,35 (2H, s), 6,44-6,49 (1H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 7,747,77 (1H, m), 7,85-7,91 (3H, m).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo Aa-1: Ejemplo Aa-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y piperidin-4-ol), Ejemplo Aa-5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y piperidin-3-ol), Ejemplo Aa-6: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y pirrolidin-3-ol), Ejemplo Aa-7: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y metanol pirrolidin-3ilo), Ejemplo Aa-8: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y 8azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol), Ejemplo Aa-9: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y 8-oxa-3azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Aa-10: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Aa-11: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y piperidina), Ejemplo Aa-12: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-{2-[(2-hidroxietil)amino]etil}fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y 2-aminoetanol), Ejemplo Aa-13: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I1 y 1,4-oxazepam), Ejemplo Ab-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I3 y piperidina), Ejemplo Ab-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I3 ymorfolina), Ejemplo Ab-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I3 y 1,4-oxazepam), Ejemplo Ab-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I3 y 8azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol), Ejemplo Ab-5: 2-(3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I3 y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Ac-1: 2-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-1-{6-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-3-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I4 y piperidina), Ejemplo Ac-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I4 ymorfolina), Ejemplo Ba-1: 2-[3-(3-Metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I5 y piperidina), Ejemplo Ba-2: 2-[3-(3-Metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I5 ymorfolina), Ejemplo Ca-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I6 y piperidina), Ejemplo Ca-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I6 ymorfolina), Ejemplo Ca-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I6 y 8azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol), Ejemplo Ca-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I6 y 8oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Ca-5: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I6 y 3oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Cb-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I7 y piperidina), Ejemplo Cb-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I7 y morfolina), Ejemplo Cb-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I7 y 1,4oxazepam), Ejemplo Cb-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I7 y 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol), Ejemplo Cb-5: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I7 y 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Da-1: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 y piperidina), Ejemplo Da-2: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 ymorfolina), Ejemplo Da-3: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 y 2-oxa-6azaespiro [3,3] heptano), Ejemplo Da-4: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 y 1,4-oxazepam), Ejemplo Da-5: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 y 3oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Da-6: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I8 y 8azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol), Ejemplo Db-1: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I9 y piperidina), Ejemplo Db-2: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I9 y morfolina), Ejemplo Db-3: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I9 y 2oxa-6-azaespiro [3,3] heptano), Ejemplo Db-4: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I9 y 3
oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Db-5: 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I9 y 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol),
5 Ejemplo Ea-1: 2-[3-(3-Cianofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I2 y piperidina), Ejemplo Ea-2: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I2 ymorfolina), Ejemplo Ea-3: 2-[3-(3-Cianofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H
10 1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I2 y 2-oxa-6azaespiro [3,3] heptano) Ejemplo Ad-17: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I10 y morfolina), Ejemplo Ad-18: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo
15 1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I10 y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]octano), Ejemplo Ba-3: 2-[3-(3-Metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I5 y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]octano),
20 Ejemplo Bd-1: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I11 y morfolina), y Ejemplo Bd-2: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-I11 y 3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]octano).
25 Los resultados de RMN H1 y MS de los Ejemplos Aa-4 a Aa-13, Ab-1 a Ab-5, Ac-1 a Ac-2, Ba-1 a Ba-2, Ca-1 a Ca-5, Cb-1 a Cb-5, Da-1 a Da-6, Db-1 a Db-5, Ea-1 a Ea-3, Ad-17, Ad-18, Ba-3, Bd-1, y Bd-2 semuestran en las Tablas 11 a 1-8.
30 [Tabla 1-1] imagen163 imagen164
[Tabla 1-2] imagen165
imagen166J = 6,9 Hz), 1,44 (2 H, s ancho), 1,57 -1,61 (4 H, m), 2,45 (4 H, s ancho), 2,51 -2,58 (2 H, m), 2,78 -2,86 (2 H, m), 4,04 -4.12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 -7,47 ( 1 H, m), 7,47 -7,52 (1 H, m), 7,68 (1 H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,71 -7,76 (1 H, m), 7,88 (1 H, t, J = 1,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 2,3 Hz)
imagen167RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,18 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,52 (4 H, s ancho), 2,61 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,73 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 4,05 -4,15 (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 6,28 (1
Ab -2 485 ([M + H]+)
H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 -7,48 (1 H, m), 7,50 -7,53 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1 H, t, J = 1,6 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz)
[Tabla 1-3] [Tabla 1-4] [Tabla 1-5] [Tabla 1-6] [Tabla 1-7] imagen168
imagen169
imagen170 m), 3,93 (3 H, s), 04,09 -04,18 (1 H, m), 4,41 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 7,3 Hz ), 7,11 -7,15 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 -7,43 (2 H, m), 7,45 -7,50 (1 H, m), 8,04 (2 H, d, J = 8,7 Hz) imagen171
imagen172 imagen173 imagen174 imagen175
[Tabla 1-8]
Ea -3
imagen176 RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,61 -2,69 (4 H, m), 3,35 (414, s), 4,08 (1 H, cd, J = 13,7, 6,7 Hz), 4,34 (2 H, s), 4,73 (4 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 -7,29 (2 H, m), 7,68 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 -8,20 (2 H, m) 487 ([M + H]+)
imagen177
Síntesis del Ejemplo Ad-1: N-Terc-Butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]acetamida imagen178
Una mezcla del compuesto (36 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-P1, terc-butilamina (0,086 ml), HATU 10 (0,046 g), DIEA (0,028 ml) y DMF (1,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se separó entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se filtró a través de un separador de fases, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sil: 10 g, fase móvil: CHCl3/MeOH = 100/0 a 96/4 (v/v)). El sólido resultante se lavó con n-hexano y serecogiómediantefiltración para proporcionar el compuesto del título (9mg, sólido incoloro).
5 MS(ESIpos.)m/z:498([M+H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,37 (9H, s), 2,50-2,69 (6H, m), 2,81-2,88 (2H, m), 3,73-3,79 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,30-6,33(1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,73-7,76(1H, m), 7,81-7,83 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo Ad-1:
10 Ejemplo Ad-2: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y 1,1,1trifluoropropano-2-amina)
MS (ESI pos.) m/z: 538([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,37 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,49-2,57 (4H, m), 2,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,82-2,86 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,43 (2H, s), 4,66-4,74 (1H, m), 7,4-7,9 (1H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,46-7,51 (1H,
20 m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,89-7,93 (2H, m).
Ejemplo Ad-3: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y 2-amino-2-metil-1-ol) imagen179 imagen180
MS (ESI pos.) m/z: 514([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,33 (6H, s), 2,49-2,56 (4H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,62 (2H, 30 s), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,57-6,60 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,68-7,72 ( 1H, m), 7,78-7,81(1H, m), 7,89-7,93 (2H, m).
Ejemplo Ad-4: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-Nciclobutilacetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y ciclobutanamina) 35
[Fórmula 168]
MS (ESI pos.) m/z: 496([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,65-2,02 (4H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,50-2,57 (4H, m), 2,59-2,64 (2H, m), 5 2,81-2,87 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,98-4,43 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 7,71-7,76 ( 1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Ejemplo Ad-5: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y oxetano-3-amina) 10 imagen181 imagen182
MS (ESI pos.) m/z: 498([M + H]+).
15 RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,49-2,57 (4H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,41 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,03-5,09 (1H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 7,89-7,93 (2H, m).
Ejemplo Ad-6: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N20 (ciclopropilmetil)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y 1-ciclopropilmetanamina) imagen183
25 MS(ESIpos.)m/z:496([M+H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,20-0,25 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m), 0,94-1,01 (1H, m), 2,49-2,57 (4H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 7,1, 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,40 (2H, s), 6,67-6,75 (1H, m), 7,28-7,32 ( 2H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,73-7,77 (1H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 7,90-7,95 (2H, m).
30 Ejemplo Ad-20: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1hidroxipropan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-P1 y DL-alaninol)
[Fórmula 171] imagen184
MS (ESI pos.) m/z: 500([M + H]+).
5 RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,40-2,46 (4H, m), 2,51-2,55 (2H, m), 2,74-2,80 (2H, m), 3,16-3,22 (1H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,54-3,61 (4H, m), 3,67-3,76 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,71 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz).
10 Síntesis del Ejemplo Ad-7: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida imagen185
15 En un flujo de gas nitrógeno, una suspensión del compuesto (80 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q2, Ejemplo de Referencia P-R1-1 (82 mg), yoduro de cobre (52 mg), fosfato tripotásico (115 mg), y trans-(1R, 2R)-N,N'bismetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,04 ml) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a una temperatura exterior de 80°C durante 2 días. Después de enfriar, se añadió amoníaco acuoso al 20%, seguido de extracción con tolueno (que contenía
20 EtOAc al 10%). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El desecante se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH: 28 g, eluyente: n-hexano/CHCl3= 80/20 a 0/100 (v/v)). El compuesto resultante se lavó con una mezcla disolvente (n-hexano/EtOAc = 6/1 (v/v)), y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título(3 mg, polvo incoloro).
25 RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4H, s..), 2,58-2,63 (2H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 3,74 (4H, t, J = 4,3 Hz ), 4,6-4,12 (1H, m), 4,34 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,21-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,51-7,54 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,84 (1H, t, J = 1,9 Hz). MS (ESI pos.) m/z: 502([M + H]+).
30 Los siguientes compuestos se sintetizaron como en el Ejemplo Ad-7: Ejemplo Ad-8: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R1-2), Ejemplo Ad-9: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol
35 4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R2-1), Ejemplo Ad-10: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R2-2),
40 Ejemplo Ad-11: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{2-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R3-1), Ejemplo Ad-12: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{2-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
P-R4-1), Ejemplo Ad-13: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-S1), Ejemplo Ad-14: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R5-2), Ejemplo Ad-15: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R6-1), Ejemplo Ad-16: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q2 y el Ejemplo de Referencia P-R6-2), Ejemplo Ia-1: 2-(3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il)-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q1 y 4-[2-(4-bromofenil)etil] morfolina), Ejemplo Bd-3: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q4 y el Ejemplo de Referencia P-R5-2), Ejemplo Bd-4: N-Terc-Butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q4 y el Ejemplo de Referencia P-R6-2), Ejemplo Cd-2: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q3 y el Ejemplo de Referencia P-R5-2), Ejemplo Cd-3: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q3 y el Ejemplo de Referencia P-R6-2), Ejemplo Cd-4: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q3 y 1-[(4bromofenil) metil]-4-metilpiperazina), Ejemplo Ja-1: 2-[3-(6-Metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q5 y 4-[2-(4-bromofenil)etil] morfolina), y Ejemplo Ja-2: 2-[3-(6-Metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida (Síntesis a partir del Ejemplo de Referencia P-Q5 y el Ejemplo de Referencia P-R7-1).
Los resultados de RMN H1 y MS de los Ejemplos Ad-8 a Ad-16, Ia-1, Bd-3, Bd-4, Cd-2 a Cd-4, Ja-1, y Ja-2 se muestran en las Tablas 2-1 a 2-3.
[Tabla 2-1] [Tabla 2-2] imagen186 imagen187 imagen188 imagen189
[Tabla 2-3]
RMN H1 (500 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,94 (3 H, d,J =6,2Hz),1,20(6H,d,J =6,6Hz),1,78 1,67 (1H, m), 1,88 -1,99 (3 H, m), 2,43 -2,60 (1 H, m), 2,63 -2,61 (1 H, m), 2,97 -3,03 (1H, m, 3,32 -3,37 (1 H, m), 3,43 -3,48 (1 H, m),
Cd -2
imagen1903,53 -3,59 (2 H, m), 3,77 (2 H, dd, J = 10,7, 5,0
538 ([M + H] +) Hz), 4,01 (3 H, s), 4,05 -4,12 (1 H, m), 4,35 (2 H, s), 6,62 -6,69 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,25 -729 (2 H, m), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,4, 4,2, 2,3 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,92 (3 H, d, J = 5,8 Hz), 1,20 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,74 1,85 (1 H, m), 1,88 -1,98 (3 H, m), 2,56 -2,67 ( 2 H, m), 2,84 -2,92 (1 H, m), 3,26 -3,32 (1 H, m), 3,39 -3,44 (1 H, m), 3,51 -3,60 (2 H, m),
Cd -3
imagen1913,70 -3,79 ( 2 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,06 -4,13
539 ([M + H] +). (1 H, m), 4,35 (2 H, s), 6,44 -6,52 (1 H, m), 7,21 (1 H, dd, J = 10,7, 8,3 Hz), 7,39 -7,44 (1 H, m), 7,56 (1 H; dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,69 7,74 (1H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 2,1 Hz) Síntesis del Ejemplo Fa-1: 2-[3-(3-Fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida imagen192 imagen193
Se añadieron K2CO3 (150 mg) y 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida (147 mg) a una suspensión del compuesto (200 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-N1 en DMF (4,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente 10 durante 14,5 horas. Se añadieron a la disolución de reacción agua y CHCl3, y a continuación se separaron entre agua y CHCl3, y la capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4. El desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice gel dos veces (Cartucho SNAP HP-SIL: 25 g, fase móvil: CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 a 95/5/0,5 (v/v/v) y Cartucho SNAP HP-SIL: 50 g, fase móvil: CHCl3/MeOH/NH4OH
15 = 99/1/0,1 a 95/5/0,5 (v/v/v)). La fracción resultante se concentró y se agitó en n-hexano/EtOAc = 6/1 (v/v, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título(138mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 468([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,18 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53 (4H, s), 2,59-2,64 (2H, m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,75
20 (4H, t, J = 4,8 Hz ), 4,09 (1H, cd, J = 14,2, 6,6 Hz), 4,36 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.22 -7.27 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, td, J = 8,0, 5,5 Hz), 7,60 (1H, dt, J = 9,2, 2,1 Hz), 7,63-7,66 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m).
Síntesis del Ejemplo Ga-1: 2-(1-{4-[2-(Morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan2-il)acetamida 25
[Fórmula 174] imagen194
Una mezcla del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo Aa-1, Pd-C al 10% (0,020 g), trietilamina (0,035 ml) y
5 MeOH (2 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La materia insoluble se eliminó a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (89mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 450([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 0,99 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,43 (4H, s), 2,51-2,56 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m),
10 3,52-3,65 (4H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 4,35 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,48-7,61 (3H, m), 7,64-7,72 (2H, m), 7,82-7,95 (2H, m), 8,8-8.22 (1H, m).
Síntesis del Ejemplo Ha-1: 2-[3-(2-Bromo-5-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida 15 imagen195
Se añadió 2-bromo-N-(propan-2-il)acetamida (470 mg) a una suspensión del compuesto (1,10 g) preparado en el
20 Ejemplo de Referencia P-Q1 y K2CO3 anhidro (656 mg) en DMF (22 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Se añadieron a la disolución de reacción agua y CHCl3, y a continuación se separaron entre agua y CHCl3, y la capa acuosa se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y el desecante se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-SIL: 50 g, fase móvil:
25 CHCl3/MeOH/NH4OH = 99/1/0,1 a 95/5/0,5 (v/v/v)) dos veces. El sólido resultante se agitó en una mezcla disolvente (15 ml, EtOAc/n-hexano = 1/6 (v/v)) a temperatura ambiente, a continuación se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto del título(749mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 562, 564 ([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (4H, s), 2,58-2,63 (2H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,74
30 (4H, t, J = 4,5 Hz ), 3,95-4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7-2,5 Hz), 7,61(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo Aa-15: Hidrocloruro de 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 176] imagen196
Se añadió una disolución de HCl 4 M en EtOAc al compuesto (550 mg) preparado en el Ejemplo Aa-1, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con EtOAc dos veces. El residuo se lavó con Et2O. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (575 mg, sólido incoloro). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 1,00 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,03-3,16(4H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,71-3,82 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 4,39 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 7,96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8,22-8.28(1H, m), 10,52-10,64 (1H, m).
Síntesis del Ejemplo Ad-19-1: (-)-2-[3-(3-Clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida y Ejemplo Ad-19-2: (+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida imagen197
Se llevó a cabo la resolución racémica del compuesto (50mg) preparado en el Ejemplo Ad-16. Condiciones defraccionamiento Disolvente: n-hexano/EtOH = 100/0 a 85/15 (v/v) Columna: CHIRALPAK AD Velocidad de flujo: 5ml/min
El compuesto (5 × 10 mg/EtOH 1 ml) preparado en el Ejemplo Ad-16 se aplicó a la columna. Cada fracción se recogió mediante un colector de fracciones (modo de tiempo) para producir el compuesto del título: Ad-19-1 (pico a un tiempo de retención más corto, 11 mg, compuesto amorfo incoloro) y el compuesto del título: Ad-19-2 (pico a un tiempo de retención máslargo, 10mg, compuesto oleoso decolor amarillo claro).
Ejemplo Ad-19-1: [α]D27= -2.26° (c = 0,2, MeOH) Tiempo de retención: 13,486 min MS (ESI pos.) m/z: 525([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,92 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 1,93 (3H, s), 2,56-2,65 (2H, m), 2,84 -2,92 (1H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,39-3,45 (1H, m), 3,53-3,59 (2H, m), 3,70-3,79 (2H, m), 4,7-4,15 (1H, m), 4,37 (2H, s), 6,23-6,30 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,74-7,78 ( 1H, m), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43-8,46 (1H, m). Ejemplo Ad-19-2: [α]D28= +1,94°(c = 0,2, MeOH) Tiempo de retención: 16,008 min MS (ESI pos.) m/z: 525([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,91 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 11,1, 6,2 Hz), 1,88-1,98 (3H, m), 2,54-2,66 (2H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,42 (1H, s ancho), 3,52-3,60 (2H, m), 3,69-3,80 ( 2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,6, 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Síntesis del Ejemplo Ad-21: 2-[3-(3-Clorofenil)-1-[4-(2-aminoetil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula 178] imagen198
Se añadió Una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,80 ml) a una mezcla del compuesto (82 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-U1 y 1,4-dioxano (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa. El producto bruto resultante se lavó con EtOAc/n-hexano (1/4) para proporcionar el compuesto del título(37 mg, sólido incoloro). MS (ESI pos.) m/z: 414([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,63-2,70 (2H, m), 2,76-2,81 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,38 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,56-7,61 (1H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,72-7,74 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Síntesis del Ejemplo Cd-1: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]pirimidin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida imagen199
La forma mesilada del compuesto (35 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia P-T1 se preparó como en el Ejemplo de Referencia P-I1.
El compuesto del título (15 mg, sólido incoloro) se preparó a partir de la forma mesilada resultante como en el Ejemplo Aa-1. MS (ESI pos.) m/z: 500([M + H]+). RMN H1 (600 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,51 (4H, s), 2,63 (2H, s), 2,82 (2H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,5-4,14 (1H, m), 4,35 (2H, s), 6,48-6,59 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 8,75 (2H, s).
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia P-Q3,
como en el Ejemplo Cd-1: Ejemplo Ca-6: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]non-2-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-7: 2-[1-{4-[2-(3,6-Dihidropiridin-1(2H)-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-8: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-9: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-10: 2-[1-{4-[2-(4-Cianopiperidin-1-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-11: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-metoxipiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida,
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo Ca-12: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(4-propilpiperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-13: 1-[2-(4-{3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-4-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il}fenil)etil]piperidin-4-carboxamida, Ejemplo Ca-14: 2-[1-(4-{2-[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]etil}fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-15: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(octahidroisoquinolin-2(1H)-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-16: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida trifluoroacetato, Ejemplo Ca-17: 2-[1-(4-{2-[4-(Acetilamino)piperidin-1-il]etil}fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-18: 2-[1-{4-[2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida trifluoroacetato, Ejemplo Ca-19: Trifluoroacetato de 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-(4-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1il]etil}fenil)-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-20: 2-[1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]etil}fenil)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-21: Trifluoroacetato de 2-[1-{4-[2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-22: 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-23: 2-[1-{4-[2-(3-Etilmorfolin-4-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-24: Formiato de 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-25: Trifluoroacetato de 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenil}-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, Ejemplo Ca-26: 2-[1-{4-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]fenil}-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida trifluoroacetato, y Ejemplo Ca-27: Trifluoroacetato de 2-[3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(4-hidroxi4-metilpiperidin-1il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida.
Los tiempos de retención de LCMS (Condiciones 2-1 o 2-2) y los resultados de MS de los Ejemplos 6 a Ca-Ca-27 se muestran en las Tablas 3-1 a 3-3.
[Tabla 3-1] [Tabla 3-2] [Tabla 3-3] imagen200 imagen201 imagen202
Ca-20
imagen203 Libre 2-1 0551 526
Ca-21
imagen204 CF3CO2H 2-1 0,532 526
Ca-22
imagen205 Libre 2-1 0,511 512
Ca-23
imagen206 Libre 2-1 0,547 526
Ca-24
imagen207 HCO2H 2-1 0,516 482
Ca-25
imagen208 CF3CO2H 2-1 0,391 511
Ca-26
imagen209 CF3CO2H 2-1 0,481 533
Ca-27
imagen210 CF3CO2H 2-1 0,503 526

Ejemplo de ensayo 1
5
Ensayo de unión para el receptor V1b
Receptor V1b humano se expresó transitoriamente en células 293FT (Invitrogen). Las células se recogieron y se homogeneizaron en un tampón de tris-ácido clorhídrico de 15 mmoles/L (pH 7,4, que contenía cloruro de magnesio 10 de 2 mmoles/L, ácido etilendiaminotetraacético de 0,3 mmoles/L, y ácido glicol éter diaminotetraacético de 1 mmol/L). El producto homogeneizado resultante se centrifugó a 50.000 xg a 4°C durante 20 minutos. El precipitado se resuspendió en un tampón de tris-ácido clorhídrico de 75 mmoles/L (pH 7,4, que contenía cloruro demagnesio de 12,5 mmoles/L, ácido etilendiaminotetraacético de 0,3 mmoles/L, ácido glicol éter diaminotetraacético de 1 mmol/L, y 250 mmol/L de sacarosa) para proporcionar una preparación de membrana bruta, que se almacenó a -80°C hasta el 15 ensayo de unión. En el ensayo de unión, la preparación de membrana bruta se diluyó con un tampón de tris-ácido
clorhídrico de 50 mmoles/L (pH 7,4, que contenía cloruro de magnesio 10 mmol/L y albúmina de suero bovino al
0,1%), y compuesto de ensayo se diluyó seriadamente con DMSO. La preparación de membrana bruta diluida se
incubó con cada compuesto de ensayo (concentración final de 0,01 nmoles/L a 1 mol/L) y [3H]AVP (concentración
final: 0,4 a 1 nmoles/L) a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la incubación, la mezcla se filtró
5 mediante succión a través de un filtro GF/C pretratado con polietilenimina al 0,3%. El filtro GF/C se secó, y se añadió
un escintilador al mismo. La radiactividad restante en el filtro se midió utilizando TopCount (PerkinElmer Inc.). La
radiactividad en presencia de 10 mmol/L de AVP no marcada se define como 0%, y la radiactividad en ausencia de
AVP no marcada se define como 100%. Se trazó una curva de dosis-respuesta a partir de las radiactividades en
presencia de un compuesto de ensayo a diversas concentraciones, y se calculó la concentración inhibidora del 50% 10 (valor CI50) del compuesto. Los valores de CI50 de los compuestos de la presente invención se encontraban en el
intervalo de aproximadamente 1 a 1000 nM. La Tabla 4 muestra los valores de CI50 de los compuestos típicos.
[Tabla 4] Tabla 4 Unión de V1b
Ejemplo Núm.
Valor de (nmoles/L) CI50 Ejemplo Núm. Valor de (nmoles/L) CI50 Ejemplo Núm. Valor de CI50 (nmoles/L)
Aa-1
8,6 imagen211 Da-4 12 imagen212 Bd-4 0,44
Aa-6
56 imagen213 Da-5 2,5 imagen214 Ca-6 10~100
Aa-7
34 imagen215 Da-6 4,4 imagen216 Ca-7 10~100
Aa-8
4,1 imagen217 Db-1 16 imagen218 Ca-8 <10
Aa-9
18 imagen219 Db-2 7,1 imagen220 Ca-9 10~100
Aa-10
4,7 imagen221 Db-3 10 imagen222 Ca-10 100~1000
Aa-11
37 imagen223 Db-4 2,9 imagen224 Ca-11 10~100
Aa-13
20 imagen225 Ea-2 48 imagen226 Ca-12 100~1000
Ab-2
41 imagen227 Fa-1 46 imagen228 Ca-13 100~1000
Ab-4
20 imagen229 Ga-1 114 imagen230 Ca-14 100~1000
Ab-5
8,6 imagen231 Ad-7 3,8 imagen232 Ca-15 10~100
Ac-2
79 imagen233 Ad-8 1,5 imagen234 Ca-16 10~100
Ad-1
2,5 imagen235 Ad-9 2,3 imagen236 Ca-17 100~1000
Ad-2
15 imagen237 Ad-10 1,3 imagen238 Ca-18 10~100
Ad-3
55 imagen239 Ad-13 2,9 imagen240 Ca-19 100~1000
Ad-4
102 imagen241 Ad-14 0,54 imagen242 Ca-20 10~100
Ad-5
97 imagen243 Ad-15 5,1 imagen244 Ca-21 10~100
Ad-6
62 imagen245 Ad-16 0,92 imagen246 Ca-22 10~100
Ba-2
19 imagen247 Ad-17 3,5 imagen248 Ca-23 10~100
Ca-1
26 imagen249 Ad-18 2,6 imagen250 Ca-24 10~100
Ca-2
10 imagen251 Ba-3 9,4 imagen252 Ca-25 100~1000
Ca-3
6,0 imagen253 Bd-1 4,1 imagen254 Ca-26 100~1000
Ca-5
4,4 imagen255 Bd-2 3,6 imagen256 Ca-27 100~1000
Cb-2
17 imagen257 Ia-1 46 imagen258 Cd-1 166
Cb-4
8,6 imagen259 Ad-19-1 0,59 imagen260 Cd-2 0,51
Cb-5
16 imagen261 Ad-19-2 17 imagen262 Cd-3 0,55
Da-1
17 imagen263 Ad-20 96 imagen264 Cd-4 863
Da-2
4,3 imagen265 Ad-21 365 imagen266 Ja-1 16
Da-3
32 imagen267 Bd-3 0,21 imagen268 Ja-2 20

Ejemplo de ensayo 2
Medición dela actividad antagónica del receptor V1b
5 SecultivaroncélulasCHO(ATCC)queexpresabandeformaestableelreceptorV1bhumanoenmedioF-12deHam (que contenía FBS al 10% y 0,5 mg/ml de geneticina). Las células se sembraron el día antes de la prueba a 20.000 células/pocillo en una placa de color negro revestida de poli-D-lisina de 96 pocillos. El día del ensayo, se retiró el medio de cultivo, y se añadió una disolución de carga (1 x HBSS, HEPES de 10 mmoles/L, albúmina de suero bovino al 0,1%, Probenecida de 1,25 mmoles/L, Pluronic F-127 al 0,02%, Fluo-4-AM de 1,5 moles/L, pH 7,4) a cada
10 pocillo, seguido de incubación en una incubadora con CO2 durante 1 hora. Después de la incubación, se retiró la disolución de carga. Se añadió a los pocillos una disolución de ensayo (1 × HBSS, HEPES de 10 mmoles/L, albúmina de suero bovino al 0,1%, Probenecida de 1,25 mmoles/L, pH 7,4) que contenía uno cualquiera de los compuestos de ensayo, seguido de incubación en una incubadora con CO2 durante 30 minutos. El compuesto de ensayo se diluyó seriadamente con DMSO para someterla a ensayo a una concentración final de 0,1 nmoles/L a 1
15 mol/L. Después de la incubación, se llevaron a cabo la medición de niveles de intensidad de fluorescencia y la adición de AVP con Functional Drug Screening System (FDSS, Hamamatsu Photonics KK). Se añadió AVP a cada pocillo a una concentración final de 2,5 nmol/L. A esta concentración, la AVP muestra de 70 a 80% de la actividad máxima. El nivel de fluorescencia en el pocillo que no contenía ningún compuesto de ensayo y AVP se definió como 0%, y el nivel de fluorescencia en el pocillo que no conteníaningún compuesto de ensayo pero que contenía AVP se
20 definió como 100%. Se trazó una curva dosis-respuesta a partir de los niveles de fluorescencia después de la adición de AVP en presencia de un compuesto de ensayo a diversas concentraciones, y se calculó la concentración inhibidora 50% (valor CI50) del compuesto. La Tabla 5muestra los resultados.
[Tabla 5]
Ejemplo Núm.
Valor de CI50 (nmol/L) imagen269 Ejemplo Núm. Valor de CI50 (nmol/L)
Aa-1
9,3 imagen270 Ca-3 16
Aa-8
23 imagen271 Cb-2 26
Aa-10
20 imagen272 Da-2 6,3
Ab-2
13 imagen273 Da-5 6
Ab-5
29 imagen274 Da-6 12
Ba-2
30 imagen275
Ca-2
11 imagen276

25
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La presente invención puede proporcionar un agente terapéutico o preventivo para, por ejemplo, los trastornos de estado de ánimo, los trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
30 Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, o la alopecia.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por la Fórmula (1A):
    imagen1
    en la Fórmula (1A), R1C representa un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8miembros; R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; R3 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 y alcanoilo C2-C5; y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo o forman 2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo; A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5; X representa un enlace sencillo, -O-, o -NR6-; R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5, o alcanoilo C2-C5; Ra representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y n es un número entero de 0 a 3,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 1,2,4-triazolona.
  2. 2. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación
    1, en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno omás átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene
    90 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo) o forma 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo; y n es un número entero de 1 a 3.
  3. 3.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación
    1, en donde R3 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, y difluorometoxi; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno omás átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi; alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo; A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros; Ra representa un átomo de hidrógeno; y n es un número entero de 1 a 3.
  4. 4.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
    de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es un alquilo C1-C5; R2 es un átomo de hidrógeno; y R3 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi.
  5. 5.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es fenileno, piridinodiilo, o pirimidinodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5.
  6. 6.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es fenileno o piridinodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5.
  7. 7.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde A representa una cualquiera de las Fórmulas (2) a (4):
  8. 8.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
    imagen2
    de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es un enlace sencillo; n es un número entero de 1; y
    91
    R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.
  9. 9.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de hidroxi y alquilo C1-C5, y el heterociclo saturado de 5 o 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.
  10. 10.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno omás átomos de oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi, y el heterociclo saturado de6 miembros opcionalmente tiene un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; oforman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.
  11. 11.
    Una sustancia seleccionada entre, o una mezcla de dos o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación
    1: 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(4-{2-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil) -1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil] fenil -5-oxo-1,5--dihidro-4H-1,2,4-triazol-4 il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2]oct-3-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{6-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-3-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1,1,1trifluoropropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-ciclobutilacetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(oxetan-3il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(ciclopropilmetil)acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan
    92
    2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil-4-fluoro)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{4-[2-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-1-{5-[2-(piperidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-cianofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-fluorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-(1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{3-metoxi-4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida,
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    2-[3-(2-bromo-5-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, 2-(3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2il)acetamida, 2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, (+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, (-)-2-[3-(3-clorofenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, 2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acetamida, N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro4H-1,2,4-triazol-4-il]acetamida, 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-(propan-2il)acetamida, y 2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende el derivado de 1,2,4-triazolona o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo.
  13. 13.
    El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la prevención o el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, o la alopecia.
    94
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