CN101405275B - 三唑酮衍生物 - Google Patents

Abstract

通式(1)表示的化合物或其盐或它们的水合物，作为伴随血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂有用，更安全、且具有适当的物理化学的稳定性[式中，R ^1a、R ^1b、R ^1c及R ^1d分别独立地表示氢原子等。R ²表示可以具有取代基的苯基等。R ³表示可以具有取代基的C6-10芳基等。Z ¹及Z ²分别独立地表示氢原子。]

Description

三唑酮衍生物

技术领域

本发明涉及作为药物有用的新型的三唑酮衍生物、其药理学上允许的盐或它们的水合物、及含有上述物质作为有效成分的起因于血栓形成的疾病的治疗或预防剂。 

背景技术

生物体在血管破裂时通过迅速产生凝血酶来避免出血过多而死亡。另一方面，如果伴随受伤血管中的炎症反应等，产生过量的凝血酶，则引起血栓症，损害重要脏器功能。因此，在血栓症的治疗或预防中，阻碍凝血酶产生、或直接阻碍凝血酶活性的肝素或华法林等凝血酶抑制剂，长期以来一直被用作抗凝血药。但是，上述药物的医疗满意度并不高，故世界上正在开发研究一种用量反应性优异、出血危险性低、可口服给药的新型抗凝血药。 

凝血机制分为如下两类：通过与阴性带电物质接触激活第XII因子(FXII)而启动的“内源性凝固途径”、和被组织因子(TF)和第VII因子(FVII)激活的“外源性凝固途径”，在血栓症的发病中，病态时特异性地发现TF暗示外源性凝固的重要性。因此，认为在凝固瀑布学说(cascade)中，阻碍位于外源性凝固途径最上游的凝血第V1Ia因子的化合物，作为外源性凝固机制参与的血栓症等起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂有用。 

作为阻碍上述凝血第VIIa因子的化合物，目前已知有脒基萘酚衍生物(参见非专利文献1)、脒基衍生物(参见专利文献1)、N-磺酰基二肽(N-sulfonyldipeptide)衍生物(参见专利文献2)、6-[[(烯丙基)氧基]甲基]萘-2-羧基酰亚胺酰胺衍生物(参见专利文献3)、苯基甘氨酸衍生物(参见专利文献4、5)等。

然而，目前公知的化合物在对凝血第VIIa因子的抑制活性、凝血作用、血栓症治疗作用等方面尚不充分。 

非专利文献1：Tetrahedron、55卷、6219页、1999年 

专利文献1：    欧州专利申请公开第1078917号说明书 

专利文献2：    国际公开第00/58346号说明书 

专利文献3：    国际公开第00/66545号说明书 

专利文献4：    国际公开第00/35858号说明书 

专利文献5：    国际公开第00/41531号说明书 

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，其目的在于提供一种具有丝氨酸蛋白酶抑制活性，特别是对凝血第VIIa因子的抑制活性优异的新型的三唑酮衍生物、其药理学上允许的盐或它们的水合物、及使用上述物质的起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂。 

本发明人等鉴于上述情况，经潜心研究，结果成功地合成了具有特定化学结构的新型的三唑酮衍生物，且发现上述化合物对凝血第VIIa因子具有优异的抑制活性，特别是发现上述化合物作为起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂有用，从而完成了本发明。即，本发明提供以下〔1〕～〔34〕。 

〔1〕通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的水合物。 

[式中，R^1a、R^1b、R^1c及R^1d分别独立地表示氢原子、羟基、C1-6烷基或卤原子。

R²表示可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基或可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的9～12元苯稠环式基团。 

R³表示可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5或6元非芳香族杂环式基团、可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、或可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。 

Z¹及Z²表示氢原子。] 

<A1组> 

羟基、卤原子、氰基、硝基、氧基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C3-8环烷基氧基、C2-6链烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5或6元非芳香族杂环式基团、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基、式-NR^1t-R^2t表示的基团(式中，R^1t及R^2t分别独立地表示氢原子、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C2-7烷基羰基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C2-7烷氧基羰基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基或可以具有选自下 述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。)及式-CO-R^3t表示的基团(式中，R^3t表示羟基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、氨基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的单(C1-6烷基)氨基或可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的二(C1-6烷基)氨基。)。 

<B1组> 

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、可以具有选自下述C1组中的1～5个取代基的C6-10芳基及可以具有选自下述C1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。 

<C1组> 

卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。 

〔2〕通式(1-1)表示的化合物或其盐或它们的水合物。 

[式中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²表示与上述〔1〕所述的R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²相同的含义。  ] 

〔3〕通式(1-2)表示的化合物或其盐或它们的水合物。

[式中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²表示与上述〔1〕所述的R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²相同的含义。  ] 

〔4〕如上述〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R^1a、R^1b、R^1c及R^1d分别独立地表示氢原子、氟原子或羟基。 

〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的苯基、可以具有选自下述D1组中的1～3个取代基的吡啶基或可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的9～12元苯稠环式基团。 

<D1组> 

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C2-7烷基羰基。 

<D2组> 

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基及二(C1-6烷基)氨基羰基。 

〔6〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的苯基。 

<D1组>

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C2-7烷基羰基。 

<D2组> 

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基及二(C1-6烷基)氨基羰基。 

〔7〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为可以具有选自下述D3组中的2或3个取代基的苯基。 

<D3组> 

氟原子、氯原子、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的乙基、乙烯基、乙炔基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及乙酰基。 

<D4组> 

羟基、氟原子、氰基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基。 

〔8〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为下式表示的基团。     

(式中，R²¹表示氢原子、氟原子或氯原子。 

R²²表示氢原子、羟基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的乙基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D5组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基或乙酰基。 

R²³表示氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的乙氧基或可以具有选自下述D6组中的1个取代基的2-丙基氧基。 

R²⁴表示氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的乙氧基、2-丙基氧基及烯丙基氧基。) 

<D5组> 

羟基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、2-氟乙氧基及2-羟基乙氧基。 

<D6组> 

氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基。 

<D7组> 

羟基、氟原子、氰基及具有1个甲氧基的乙氧基。 

〔9〕如〔8〕所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²¹为氢原子或氟原子。 

〔10〕如〔8〕或〔9〕所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²²为氢原子、羟基、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃 基氧基、氟甲氧基、3-羟基丙基氧基、2-氟乙氧基甲基或2-羟基乙氧基甲基。 

〔11〕如〔8〕～〔10〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²³为氢原子、氟原子、甲氧基、氰基甲氧基、乙氧基、2-丙基氧基或2-甲氧基乙氧基。 

〔12〕如〔8〕～〔11〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²⁴为氢原子、羟基、甲基、甲氧基甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基。 

〔13〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～3个取代基的吡啶基。 

<D1组> 

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C2-7烷基羰基。 

<D2组> 

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基及二(C1-6烷基)氨基羰基。 

〔14〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为具有选自C1-6烷基及C1-6烷氧基中的2个取代基的吡啶基。 

〔15〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为具有选自甲基、甲氧基及乙氧基中的2个取代基的吡啶基。 

〔16〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为下式表示的基团。

(式中，R²⁵表示甲基或甲氧基。 

R²⁶表示甲氧基或乙氧基。) 

〔17〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的9～12元苯稠环式基团。 

<D1组> 

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C2-7烷基羰基。 

<D2组> 

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基及二(C1-6烷基)氨基羰基。 

〔18〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为下式表示的基团。 

(式中，R²⁷表示氢原子或卤原子。 

R²⁸表示氢原子、羟基、卤原子、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选 自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基。 

R²⁹表示氢原子、氰基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或氨基甲酰基。 

X表示可以具有选自下述D8组中的1或2个取代基的碳原子、可以具有选自下述D8组中的1个取代基的氮原子或氧原子。 

m表示0～3的整数，n表示0～2的整数。其中，m及n的和为1～4。 

需要说明的是，A环及B环可以在环中含有1个双键，可以在环上具有氧基。) 

<D8组> 

氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基及可以具有卤原子的C1-6烷基。 

〔19〕如[18]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²为下式表示的基团。 

(式中，R²⁷表示氢原子或卤原子。

R²⁸表示氢原子、羟基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基。 

R²⁹表示氢原子、氰基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或氨基羰基。 

需要说明的是，A环在环上可以具有氧基。) 

<D8组> 

氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基及可以具有卤原子的C1-6烷基。 

〔20〕如〔19〕所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²⁸为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或乙炔基。 

〔21〕如〔19〕或〔20〕所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R²⁹为氢原子。 

〔22〕如〔1〕～〔21〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R³为可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的苯基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的吡啶基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的N-氧基吡啶基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的N-C1-6烷基吡啶鎓基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的吡嗪基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的哒嗪基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的嘧啶基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的吡唑基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的咪唑基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的噻唑基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基，其中，R³为N-C1-6烷基吡啶鎓基时，R³与分子内的阴离子形成离子对。 

<E1组>

羟基、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R^21t表示的基团(式中，R^21t表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可以具有选自下述E2组中的1～3个取代基的C2-7烷基羰基、可以具有选自下述E2组中的1～3个取代基的C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。)及式-CO-R^31t表示的基团(式中，R^31t表示羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。)。 

<E2组> 

羟基、C1-6烷氧基及C3-8环烷基。 

〔23〕如〔1〕～〔21〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R³表示可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的苯基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的N-氧基吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的哒嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的嘧啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的咪唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基。 

<E3组> 

卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R^22t表示的基团(式中，R^22t表示氢原子或C2-7烷氧基羰基。)及式-CO-R^32t表示的基团(式中，R^32t表示羟基、C1-6烷氧基或氨基。)。 

〔24〕如〔1〕～〔21〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R³为可以具有1个选自下述E4组中的基团的苯基、可以具有1个选自下述E5组中的基团的吡啶基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的吡唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的咪唑基、可以具有 1个选自下述E4组中的基团的噻唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基。 

<E4组> 

甲氧基、羧基、氨基甲酰基、甲氧基羰基及甲氧基羰基氨基。 

<E5组> 

氟原子、甲基、甲氧基及氨基。 

〔25〕一种药物，含有〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

〔26〕一种起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

〔27〕一种选自下述F1组中的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

<F1组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄、弥散性血管内凝血症及恶性肿瘤。 

〔28〕选自下述F2组中的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

<F2组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄及弥散性血管内凝血症。 

〔29〕一种治疗及/或预防起因于血栓形成的疾病的方法，所述方法给与药理学有效量的〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

〔30〕一种治疗及/或预防选自下述F1组中的疾病的方法，给与药理学有效量的〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

<F1组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄、弥散性血管内凝血症及恶性肿瘤。

〔31〕一种治疗及/或预防选自下述F2组中的疾病的方法，所述方法给与药理学有效量的〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物。 

<F2组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄及弥散性血管内凝血症。 

〔32〕〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物在制造起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂中的应用。 

〔33〕〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物在制造选自下述F1组中的疾病的治疗剂及/或预防剂中的应用。 

<F1组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄、弥散性血管内凝血症及恶性肿瘤。 

〔34〕〔1〕～〔24〕中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物在制造选自下述F2组中的疾病的治疗剂及/或预防剂中的应用。 

<F2组> 

血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄及弥散性血管内凝血症。 

本发明化合物具有优异的凝血第VIIa因子抑制作用、抗凝血作用，因此作为伴随血栓形成的疾病(例如血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄或弥散性血管内凝血症等)的治疗剂及/或预防剂有用(Johannes Ruef &Hugo A Katus，New antithrombotic drugs on the horizon，Expert Opin.lnvestig.Drugs(2003)12(5)：781-797)。 

另外，有报道指出具有凝血第VIIa因子抑制作用的物质在恶性肿瘤的转移抑制或缩小等方面具有效果。所以，具有优异的凝血第VIIa因子抑制作用的本发明化合物，作为恶性肿瘤等的治疗剂及/或预防剂 有用(Mattias Belting et al.，Regulation of angiogenesis by tissue factorcytoplasmic domain signaling，Nature Medicine(2004)10(5)：502-509；X Jiang et al.，Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complexpromotes cellular signaling and migration of human bfeast cancer cells，JThromb Haemost，(2004)2：93-101；Hembrough TA.Swartz GM.Papathanassiu A.V1asuk GP.Rote WE.Green SJ.Pribluda VS.，Tissuefactor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growththrough a nonhemostatic  mechanism.Cancer Research.(2003)63(11)：2997-3000)。 

本发明化合物具有优异的凝血抑制作用，更安全，且具有适度的物理化学稳定性，因此作为药物特别是伴有血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂有用。 

具体实施方式

以下，详细地说明本发明的内容。 

1)通式(1)表示的化合物 

本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，本发明中包含化合物结构上产生的所有的几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于出于方便的式中所记载的内容，可以为任意一种异构体、也可以为混合物。所以，本发明的化合物中可以存在光学活性体及外消旋体，没有限定，均包含在本发明中。另外，有时也存在多晶型，同样没有限定，可以为任意晶形的单体、也可以为混合物，本发明涉及的化合物中包含无水物和水合物。 

2)通式(1-1)及(1-2)表示的化合物 

本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，本发明中包含化合物结构上产生的全部几何异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于出于方便的式中所记载的内容，可以为任意一种异构体、也可以为混合物。另外，有时也 存在多晶型，同样没有限定，可以为任意晶形的单体、也可以为混合物，本发明涉及的化合物中包含无水物和水合物。 

需要说明的是，作为通式(1)表示的化合物的互变异构体，可以举出下述通式(1a)及(1b)表示的化合物， 

作为通式(1-1)表示的化合物的互变异构体，可以举出下述通式(1a-1)及(1b-1)表示的化合物， 

作为通式(1-2)表示的化合物的互变异构体，可以举出下述通式(1a-2)及(1b-2)表示的化合物。 

以下，说明本说明书中使用的用语、符号等的意义，详细地说明本发明。 

所谓“起因于血栓形成的疾病”，只要是以血栓形成为直接的或间接的原因发病的疾病即可，没有特殊的限定，作为具体例，例如为 血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄、弥散性血管内凝血症或恶性肿瘤，优选可以举出血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄或弥散性血管内凝血症。 

所谓“卤原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为“卤原子”的优选例，例如可以举出氟原子、氯原子等。 

所谓“C1-6烷基”，是指碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，例如可以举出甲基、乙基、1-丙基(n-丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(n-丁基)、2-丁基(s-丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。 

所谓“C2-6链烯基”，是指具有1个双键、碳原子数2～6个的直链状或支链状的链烯基，作为具体例，例如可以举出乙烯基(乙烯基)、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙烯基、异丙烯基(1-甲基乙烯基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。 

所谓“C2-6炔基”，是指具有1个三键、碳原子数2～6个的直链状或支链状的炔基，作为具体例，例如可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。 

所谓“C3-8环烷基”，是指碳原子数为3至8个的单环的饱和脂肪族烃基，作为具体例，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。 

所谓“C6-10芳基”，是指碳原子数为6至10个的芳香族的烃 环式基团，作为具体例，例如可以举出苯基、萘基。 

所谓“5～10元杂芳基”，是指构成环的原子的数量为5～10、构成环的原子中含有1～5个杂原子的芳香族的环式基团，作为具体例，例如可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、肉啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridyl)、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基(pyridopyrimidinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1，3]二噁茂基、噻吩并呋喃基、N-氧基吡啶基、N-C1-6烷基吡啶鎓基等。 

所谓“5或6元非芳香族杂环式基团”，是指(1)构成环的原子的数量为5或6、  (2)构成环的原子中含有1～2个杂原子、  (3)环中可以含有1～2个双键、  (4)环上可以含有1～2个氧基(羰基)、(5)非芳香族的环式基团，作为具体例，例如可以举出吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶酮基(pyridonyl)、二氢吡嗪基等。 

所谓“5～8元杂环”，是指(1)构成环的原子的数量为5～8、(2)构成环的原子中含有1～2个杂原子、  (3)环中可以含有1～2个双键、(4)环上可以含有1～2个氧基(羰基)的环，作为具体例，例如可以举出吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷(azepan)环、氮杂环辛烷(azocane)环、哌嗪环、地西泮(diazepan)环、二氮杂环辛烷(diazocane)环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、氧杂环庚烷(Oxepane)环、二氧杂环己烷环、二氧杂环庚烷(dioxepane)环、二氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、噁唑烷环、噻唑烷环、吡啶酮环、二氢吡嗪环等。 

所谓“9～12元苯稠环式基团”，是指苯基稠合上述定义的“5～ 8元杂环”的环式基团，作为优选具体例，例如可以举出下式表示的基团等， 

(式中，各符号的含义与上述相同。)， 

较优选下式表示的基团等。 

所谓“C1-6烷氧基”，是指上述定义的“C1-6烷基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、2-甲基-1-丙基氧基、2-甲基-2-丙基氧基、1-丁基氧基、2-丁基氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁基氧基、3-甲基-1-丁基氧基、2-甲基-2-丁基氧基、3-甲基-2-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丙基氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-甲基-2-戊基氧基、3-甲基-2-戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲基-3- 戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2，3-二甲基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-1-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丁基氧基、2-乙基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-2-丁基氧基、2，3-二甲基-2-丁基氧基等。 

所谓“C3-8环烷基氧基”，是指上述定义的“C3-8环烷基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。 

所谓“C2-6链烯氧基”，是指上述定义的“C2-6链烯基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出乙烯基氧基(乙烯基氧基)、烯丙基氧基(2-丙烯基氧基)、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基(1-甲基乙烯基氧基)、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。 

所谓“C2-6炔氧基”，是指上述定义的“C2-6炔基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出乙炔氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。 

所谓“C1-6烷硫基”，是指上述定义的“C1-6烷基”键合的硫基，作为具体例，例如可以举出甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基、2-丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基等。 

所谓“C1-6烷基亚磺酰基”，是指上述定义的“C1-6烷基”键合的亚磺酰基，作为具体例，例如可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、1-丙基亚磺酰基、2-丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基等。 

所谓“C1-6烷基磺酰基”，是指上述定义的“C1-6烷基”键合的磺酰基，作为具体例，例如可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基等。 

所谓“C2-7烷基羰基”，是指上述定义的“C1-6烷基”键合的羰基，作为具体例，例如可以举出乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。 

所谓“C2-7烷氧基羰基”，是指上述定义的“C1-6烷氧基” 键合的羰基，作为具体例，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙基氧基羰基、2-丙基氧基羰基等。 

所谓“C6-10芳基氧基”，是指上述定义的“C6-10芳基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基。 

所谓“5～10元杂芳基氧基”，是指上述定义的“5～10元杂芳基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基等。 

所谓“5或6元非芳香族杂环氧基”，是指上述定义的“5或6元非芳香族杂环式基团”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基等。 

所谓“C1-6烷基磺酰基氧基”，是指上述定义的“C1-6烷基磺酰基”键合的氧基，作为具体例，例如可以举出甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、1-丙基磺酰基氧基、2-丙基磺酰基氧基、丁基磺酰基氧基、戊基磺酰基氧基等。 

所谓“C6-10芳基甲基”，是指上述定义的“C6-10芳基”键合的甲基，作为具体例，例如可以举出苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。 

所谓“C6-10芳基氨基”，是指上述定义的“C6-10芳基”键合的氨基，作为具体例，例如可以举出苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。 

所谓“单(C1-6烷基)氨基”，是指1个上述定义的“C1-6烷基”键合的氨基，作为具体例，例如可以举出甲基氨基、乙基氨基等。 

所谓“二(C1-6烷基)氨基”，是指2个上述定义的“C1-6烷基”键合的氨基，作为具体例，例如可以举出二甲基氨基、甲基乙基氨基等。 

所谓“单(C1-6烷基)氨基羰基”，是指上述定义的“单(C1 -6烷基)氨基”键合的羰基，作为具体例，例如可以举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基等。 

所谓“二(C1-6烷基)氨基羰基”，是指上述定义的“二(C1-6烷基)氨基”键合的羰基，作为具体例，例如可以举出二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基等。 

所谓“吡啶基”，是指从吡啶环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的-价基团，具体而言可以举出2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。 

所谓“N-氧基吡啶基”，是指环中的氮原子被氧化的上述“吡啶基”，具体而言可以举出N-氧基-2-吡啶基、N-氧基-3-吡啶基、N-氧基-4-吡啶基。 

所谓“N-C1-6烷基吡啶鎓基”，是指上述“C1-6烷基”与上述“吡啶基”环中的氮原子键合得到的环式基团，具体而言可以举出N-甲基-2-吡啶鎓基、N-甲基-3-吡啶鎓基、N-甲基-4-吡啶鎓基等。需要说明的是，“N-C1-6烷基吡啶鎓基”与分子内的阴离子形成离子对，作为该阴离子，例如可以举出乙酸根离子、三氟乙酸根离子等。 

所谓“吡嗪基”，是指从吡嗪环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团。 

所谓“哒嗪基”，是指从哒嗪环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出2-哒嗪基、3-哒嗪基。 

所谓“嘧啶基”，是指从嘧啶环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基。 

所谓“吡唑基”，是指从吡唑环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基。 

所谓“咪唑基”，是指从咪唑环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出2-咪唑基、4-咪唑基、5- 咪唑基。 

所谓“噻唑基”，是指从噻唑环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基。 

所谓“噻吩基”，是指从噻吩环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出2-噻吩基、3-噻吩基。 

所谓“吡啶酮基”，是指从吡啶酮环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出下式表示的基团。 

所谓“具有氧基的二氢吡嗪基”，是指在二氢吡嗪环上具有1个氧基(羰基)、且从二氢吡嗪环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团，具体而言可以举出下式表示的基团。 

所谓“四氢呋喃基氧基”，是指“从四氢呋喃环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团”键合的氧基，具体而言可以举出2-四氢呋喃基氧基、3-四氢呋喃基氧基。 

所谓“四氢吡喃基氧基”，是指“从四氢吡喃环中除去1个任意位置的氢原子衍生得到的一价基团”键合的氧基，具体而言可以举出2-四氢吡喃基氧基、3-四氢吡喃基氧基、4-四氢吡喃基氧基。 

所谓“可以具有取代基”，是指在可以取代的部位可以具有任意 组合的、1个或多个取代基。 

本说明书中所谓的“盐”，只要是与本发明涉及的化合物形成盐、且药理学上允许的盐即可，没有特殊的限定，例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或酸性或碱性氨基酸盐等。 

作为无机酸盐的优选例，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选例，例如可以举出乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等。 

作为无机碱盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、铝盐、铵盐等，作为有机碱盐的优选例，例如可以举出二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡钾胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等。 

作为酸性氨基酸盐的优选例，例如可以举出天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨基酸盐的优选例，例如可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。 

以下，对上述通式(1)、  (1-1)及(1-2)表示的、本发明涉及的化合物中的各取代基进行说明。 

R^1a、R^1b、R^1c及R^1d分别独立地表示氢原子、羟基、C1-6烷基或卤原子。 

作为R^1a、R^1b、R^1c及R^1d的优选例，可分别独立地举出氢原子、氟原子或羟基。 

作为R^1a、R^1b、R^1c及R^1d的较优选例，可分别独立地举出氢原子或氟原子。 

R^1a、R^1b、R^1c及R^1d可以为下述任意一种情况：1)全部为氢原子、2)全部为氢原子以外的取代基、3)为氢原子或氢原子以外的取代基，优选R^1a、R^1b、R^1c及R^1d中3至4个为氢原子。 

R²是指可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基或 可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的9～12元苯稠环式基团。 

作为R²的优选例，可以举出可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的苯基、可以具有选自下述D1组中的1～3个取代基的吡啶基或可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的9～12元苯稠环式基团。 

作为R²是可以具有取代基的苯基时的优选例，能够举出可以具有选自下述D3组中的2或3个取代基的苯基。 

另外，作为R²是可以具有取代基的苯基时的优选例，可以举出下式表示的基团。 

(式中，R²¹表示氢原子、氟原子或氯原子。 

R²²是指氢原子、羟基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的乙基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D5组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基或乙酰基。 

R²³是指氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的乙氧基或可以具有选自下述D6组中的1个取代基的2-丙基氧基。 

R²⁴是指氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的乙氧基、2-丙基氧基及烯丙基氧基。)

需要说明的是，作为R²¹的优选例，可以举出氢原子或氟原子，作为R²²的优选例，可以举出氢原子、羟基、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氟甲氧基、3-羟基丙基氧基、2-氟乙氧基甲基或2-羟基乙氧基甲基，作为R²³的优选例，可以举出氢原子、氟原子、甲氧基、氰基甲氧基、乙氧基、2-丙基氧基或2-甲氧基乙氧基，作为R²⁴的优选例，可以举出氢原子、羟基、甲基、甲氧基甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基。 

需要说明的是，作为R²是可以具有取代基的苯基时的优选具体例，可以举出下式表示的基团。 

作为R²为可以具有取代基的吡啶基时的优选例，可以举出具有选 自C1-6烷基及C1-6烷氧基中的2个取代基的吡啶基，作为较优选例，可以举出具有选自甲基、甲氧基及乙氧基中的2个取代基的吡啶基，作为更优选例，可以举出下式表示的基团。 

(式中，R²⁵是指甲基或甲氧基。 

R²⁶是指甲氧基或乙氧基。) 

需要说明的是，作为R²为可以具有取代基的吡啶基时的优选具体例，可以举出下式表示的基团。 

作为R²为可以具有取代基的9～12元苯稠环式基团时的优选例，可以举出下式表示的基团， 

(式中，R²⁷是指氢原子或卤原子。 

R²⁸是指氢原子、羟基、卤原子、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或C2-7烷基羰基。 

R²⁹是指氢原子、氰基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基或氨基甲酰基。 

X是指可以具有选自下述D8组中的1或2个取代基的碳原子、 可以具有选自下述D8组中的1个取代基的氮原子或氧原子。 

m是指0～3的整数，n是指0～2的整数。其中，m及n的和为1～4。 

需要说明的是，A环及B环在环中可以含有1个双键、环上可以具有氧基。)，作为较优选例，可以举出下式表示的基团。 

(式中，R²⁷、R²⁸及R²⁹表示与上述相同的含义。需要说明的是，A环在环上可以具有氧基。) 

需要说明的是，作为R²⁸的优选例，可以举出甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或乙炔基，作为R²⁹的优选例，可以举出氢原子。 

需要说明的是，作为R²为可以具有取代基的9～12元苯稠环式基团时的优选具体例，可以举出下式表示的基团。 

R³是指可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5或6元非 芳香族杂环式基团、可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的C6-10芳基或可以具有选自下述A1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。 

作为R³的优选例，能够举出可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的苯基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的吡啶基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的N-氧基吡啶基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的N-C1-6烷基吡啶鎓基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的吡嗪基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的哒嗪基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的嘧啶基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的吡唑基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的咪唑基、可以具有选自下述E1组中的1或2个取代基的噻唑基、可以具有选自下述E1组中的1～3个取代基的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基(其中，R³为N-C1-6烷基吡啶鎓基时，R³与分子内的阴离子形成离子对)。 

作为R³的较优选例，能够举出可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的苯基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的N-氧基吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的哒嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的嘧啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的咪唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基。 

作为R³的更优选例，能够举出可以具有1个选自下述E4组中的基团的苯基、可以具有1个选自下述E5组中的基团的吡啶基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的吡唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的咪唑 基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基。 

需要说明的是，作为R³的优选具体例，可以举出下式表示的基团。 

A1组是指羟基、卤原子、氰基、硝基、氧基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C3-8环烷基氧基、C2-6链烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基氧基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5或6元非芳香族杂环式基团、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基、式-NR^1t-R^2t表示的 基团(式中，R^1t及R^2t分别独立地表示氢原子、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C2-7烷基羰基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C2-7烷氧基羰基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的C6-10芳基或可以具有选自下述B1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。)及式-CO-R^3t表示的基团(式中，R^3t表示羟基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、氨基、可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的单(C1-6烷基)氨基或可以具有选自下述B1组中的1～3个取代基的二(C1-6烷基)氨基。)。 

B1组是指羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、可以具有选自下述C1组中的1～5个取代基的C6-10芳基及可以具有选自下述C1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基。 

C1组是指卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。 

D1组是指羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C2-7烷基羰基。 

D2组是指羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基及二(C1-6烷基)氨基羰基。 

D3组是指氟原子、氯原子、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的乙基、乙烯 基、乙炔基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及乙酰基。 

D4组是指羟基、氟原子、氰基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基。 

D5组是指羟基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基、2-氟乙氧基及2-羟基乙氧基。 

D6组是指氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基。 

D7组是指羟基、氟原子、氰基及具有1个甲氧基的乙氧基。 

D8组是指氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基及可以具有卤原子的C1-6烷基。 

E1组是指羟基、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R^21t表示的基团(式中，R^21t是指氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可以具有选自下述E2组中的1～3个取代基的C2-7烷基羰基、可以具有选自下述E2组中的1～3个取代基的C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。)及式-CO-R^31t表示的基团(式中，R^31t是指羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。)。 

E2组是指羟基、C1-6烷氧基及C3-8环烷基。 

E3组是指卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、式-NH-R^22t表示的基团(式中，R^22t是指氢原子或C2-7烷氧基羰基。)及式-CO-R^32t表示的基团(式中，R^32t是指羟基、C1-6烷氧基或氨基。)。 

E4组是指甲氧基、羧基、氨基甲酰基、甲氧基羰基及甲氧基羰基氨基。 

E5组是指氟原子、甲基、甲氧基及氨基。

作为通式(1)、(1-1)及(1-2)的优选化合物，可以举出选择该化合物中的上述R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²及R³的各方案，将其任意组合形成的化合物。 

作为通式(1)、(1-1)及(1-2)的化合物的具体例，可以举出实施例1～238记载的化合物及实施例X-1～X-249记载的化合物，但本发明并不限定于上述化合物。 

作为通式(1)、(1-1)及(1-2)的化合物的较优选具体例，可以举出实施例1～238记载的化合物。 

作为通式(1)、(1-1)及(1-2)的化合物的更优选具体例，可以举出： 

1)4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例3)、 

2)4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例6)、 

3)4-({[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例8)、 

4)4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒(实施例19)、 

5)4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例21)、 

6)4-{[(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例22)、 

7)4-{[(3-羟基-5-乙烯基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶 -2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例47)、 

8)4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例153)、 

9)5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸(实施例157)、 

10)5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙基酯(实施例(157d))、 

11)4-({[3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例158)、 

12)4-({[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒(实施例159)、 

13)4-{[(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例160)、 

14)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}塞唑-5-甲酸(实施例162)、 

15)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(实施例164)、 

16)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(实施例165)、 17)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(实施例166)、 

18)4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸(实施例167)、 

19)3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例168)、 

20)3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例169)、 

21)3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例171)、 

22)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b1[1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(实施例180)、 

23)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(实施例185)、 

24)5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸(实施例187)、 

25)4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(实施例 188)、 

26)5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸(实施例189)、 

27)4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒(实施例200)、 

28)2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺(实施例211)、 

29)4-{[[3-乙炔基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例212)、 

30)4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例216)、 

31)2-氟-4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例218)、 

32)4-{[[3-乙氧基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例220)、 

33)4-{[(3-乙氧基-5-羟基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例221)、   

34)3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例222)、 

35)4-{[[4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4 -二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例223)、 

36)3-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例231)、 

37)4-{[(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒(实施例234)、 

38)3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸(实施例235)及 

39)3-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸(实施例237)。[本发明化合物的一般性制造方法] 

本发明的化合物可以通过以下记载的方法制造。但是本发明化合物的制造方法并不限定于此。 

以下，说明各方法。 

[制造方法A]本发明化合物的中间体(14a)的制造方法 

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²及R³的含义与上述相同。R²⁰¹是指可以具有选自上述A1组中的1～5个取代基的C6-10芳基、可以具有选自上述A1组中的1～5个取代基的5～10元杂芳基或可以具有选自上述A1组中的1～5个取代基的9～12元苯稠环式基团。其中，选自上述A1组中的取代基为羟基时，可以将该羟基进行保护。R⁵是指可以被C6-10芳基取代的C1-6烷基。T为氰基或下式表示的基团。 

(式中，R⁴为可以被卤原子取代的C1-6烷基、可以被C6-10芳基取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基或C6-10芳基氧基。) 

[步骤A1] 

本步骤是在溶剂中、在适当的路易斯酸催化剂存在下或不存在下、在适当脱水剂的存在下或不存在下、与化合物(1a)、化合物(2a)及氰基三甲基硅烷、氰化氢等氰基化剂(3a)反应，由此制造化合物(4a)的步骤。 

本步骤可以根据SYNLETT，1997，115-116等中记载的、通常使用的方法进行。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为化合物(1a)，可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例中记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。

作为化合物(2a)，可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂、乙腈等腈类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选二氯甲烷或四氢呋喃。 

作为本反应中使用的路易斯酸，例如可以举出三氟甲磺酸镱(III)水合物、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铋(III)、氯化钌(III)、氯化镍(II)、高氯酸锂等，优选三氟甲磺酸镱(III)水合物。 

作为本反应中使用的脱水剂，例如可以使用分子筛3A、分子筛4A、无水硫酸镁、无水硫酸钠等，优选分子筛3A。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为-20℃～50℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～96小时，较优选搅拌12～48小时。 

化合物(1a)可以使用相对于化合物(2a)为1～2倍摩尔的量，可以优选使用1～1.2倍摩尔的量，可以较优选使用1～1.05倍摩尔的量。 

氰基化剂(3a)可以使用相对于化合物(2a)为1～3倍摩尔的量，可以优选使用1～2倍摩尔的量，可以较优选使用1.5～2倍摩尔的量。 

上述路易斯酸催化剂可以使用相对于化合物(2a)为0.01～2倍摩尔的量，可以优选使用0.05～0.2倍摩尔的量，可以较优选使用0.1倍摩尔的量。 

[步骤A2]

本步骤是通过在溶剂中、使化合物(4a)和硫化铵水溶液等硫化剂(5a)反应制造化合物(6a)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是能够一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为甲醇及四氢呋喃的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为0℃～80℃，较优选为10℃～50℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～48小时，较优选搅拌约2～12小时。 

硫化剂(5a)相对于化合物(4a)可以使用1～10倍摩尔的量，可以优选使用2～6倍摩尔的量，可以较优选使用3～5倍摩尔的量。 

[步骤A3] 

本步骤是通过在溶剂中使化合物(6a)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐等甲基化剂(7a)反应制造化合物(8a)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、乙腈等腈类溶剂、硝基甲烷等硝基类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为二氯甲烷或乙腈。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为-20℃～50℃，较优选为0℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌10分钟～14小时，较优选搅拌10分钟～2小时。

甲基化剂(7a)可以使用相对于化合物(6a)为1～1.5倍摩尔的量，可以优选使用1～1.2倍摩尔的量，可以较优选使用1.05倍摩尔的量。 

[步骤A4] 

本步骤是在溶剂中、通过适当的氧化剂将化合物(8a)变为化合物(9a)的步骤。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、丙酮等酮类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选二氯甲烷或乙酸乙酯。 

作为本反应中使用的氧化剂，作为具体例可以使用二氧化锰、间氯过苯甲酸、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌等，优选二氧化锰。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的氧化剂而不同，优选为0℃～50℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后在上述反应温度下搅拌10分钟～12小时，较优选搅拌10分钟～2小时。 

上述氧化剂可以使用相对于化合物(8a)为1～20倍摩尔的量，可以优选使用5～15倍摩尔的量。 

[步骤A5] 

本步骤是通过在溶剂中于适当碱的存在下使化合物(9a)和氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(10a)反应，制造化合物(11a)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用四氢呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为甲苯。 

作为本反应中使用的碱，作为具体例可以使用可力丁、吡啶、卢剔啶等有机碱类，优选为可力丁。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为0℃～120℃，较优选为60℃～100℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌1～14小时。 

氯甲酸酯(10a)可以使用相对于化合物(9a)为1～3倍摩尔的量，可以优选使用1～2倍摩尔的量，可以较优选使用1.2～1.6倍摩尔的量。 

碱可以使用相对于化合物(9a)为1～5倍摩尔的量，可以优选使用1～3倍摩尔的量，可以较优选使用1.5～2.5倍摩尔的量。 

[步骤A6] 

本步骤是通过在溶剂中于适当碱的存在下或不存在下、使化合物(11a)和化合物(12a)反应，制造化合物(13a)的步骤。 

作为化合物(12a)，可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。另外，化合物(12a)可以使用游离体也可以使用盐。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类酰胺类溶剂、二甲基亚砜之类亚砜类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、 庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选N，N-二甲基甲酰胺。 

作为本反应中使用的碱，作为具体例可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺、可力丁、吡啶等，优选三乙胺。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～100℃，较优选为60℃～90℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～48小时，较优选搅拌约14小时。 

化合物(12a)可以使用相对于化合物(11a)为1～3倍摩尔的量，可以优选使用1～1.2倍摩尔的量，可以较优选使用1～1.05倍摩尔的量。 

碱可以使用相对于化合物(12a)为1～3倍摩尔的量，可以优选使用1～2倍摩尔的量。 

需要说明的是，R²⁰¹为具有被保护的羟基的C6-10芳基、具有被保护的羟基的5～10元杂芳基或具有被保护的羟基的9～12元苯稠环式基团时，可以在本步骤前进行1)去除羟基的保护基团及2)进行羟基的烷基化。 

保护基团的除去通常情况可以通过有机合成化学的技术中周知的方法、例如T.W.Greene，(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons中记载的方法进行。 

例如，羟基的保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等甲硅烷基类保护基团时，通过在四氢呋喃等溶剂中使四丁基氟化铵等脱保护剂作用于化合物(11a)而进行。     

羟基的烷基化通常情况下可以采用有机合成化学技术中周知的方法进行，例如可以在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中、在碳酸钾等碱存在下或不存在下、通过使化合物(11a)的羟基的保护基团的脱保护体(以下，称为“脱保护体”)和碘乙烷、1-氟-2-碘乙烷等 烷基化剂反应而进行。另外，也可以在四氢呋喃等溶剂中、在三苯基膦存在下、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙基酯等偶氮二甲酸二酯存在下、通过使脱保护体和3-羟基四氢呋喃、1-甲基哌啶-4-醇、2-二甲基氨基乙醇等醇反应而进行。 

[步骤A7] 

本步骤是在溶剂中于适当酸存在下或不存在下、通过使适当还原剂与化合物(13a)反应变为化合物(14a)的步骤。 

本步骤可以根据实验化学讲座20(第4版、日本化学会编、丸善、282页～284页)等中记载的常用方法进行。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类酰胺类溶剂、二甲基亚砜之类亚砜类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选甲醇及四氢呋喃的混合溶剂。 

作为本反应中使用的还原剂，例如有氰基硼氢化钠(sodiumcyanotrihydroborate)、氢化二异丁基铝、氢化铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三(s-丁基)硼氢化锂等金属氢络合物、硼烷-四氢呋喃配位化合物、硼烷-二甲硫配位化合物、2，3-二甲基-2-丁基硼烷(Thexyl Borane)、儿茶酚硼烷、9-硼杂双环[3，3，1]壬烷等，优选氰基硼氢化钠。 

作为本反应中使用的酸，作为具体例可以使用乙酸、甲酸、盐酸等，优选乙酸。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为-20℃～80℃，较优选为10℃～30℃。

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌约3小时。 

上述还原剂可以使用相对于化合物(13a)为1～10倍摩尔的量，可以优选使用3～6倍摩尔的量，可以较优选使用5倍摩尔的量。 

另外，也可以在适当金属催化剂的存在下、通过催化加氢使化合物(13a)转化为化合物(14a)。 

作为本反应中使用的金属催化剂，可以使用钯炭、氧化铂(IV)等，优选钯炭。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选为乙醇及乙酸的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌约12小时。 

上述金属催化剂可以使用相对于化合物(13a)为0.01～2倍摩尔的量，可以优选使用0.05～1倍摩尔的量。 

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²⁰¹、R⁵及T的含义与上述相同。 

[步骤A8]

本步骤是在溶剂中于适当碱存在下、通过化合物(8a)和氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(10a)反应、制造化合物(11a)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为甲苯。 

作为本反应中使用的碱，作为具体例可以使用可力丁、吡啶、卢剔啶等，优选可力丁。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为0℃～100℃，较优选为60℃～80℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌1～14小时。 

氯甲酸酯(10a)可以使用相对于化合物(8a)为1～5倍摩尔的量，可以优选使用1.5～3.5倍摩尔的量，可以较优选使用2～3倍摩尔的量。 

碱可以使用相对于化合物(8a)为1～7倍摩尔的量，可以优选使用2～4倍摩尔的量。 

[制造方法B]本发明化合物的制造方法(1) 

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³及R⁴的定义与上述相同。

[步骤B1] 

本步骤是在溶剂中在适当金属试剂的存在下将化合物(1b)(T为下式的化合物(14a))转化为本发明化合物(2b)的步骤。 

(式中，R⁴的含义与上述相同。) 

本步骤可以根据Tetrahedron Letters44(2003)8697-8700等中记载的、通常使用的方法进行。 

作为化合物(1b)，除由上述[制造方法A]得到的化合物(14a)之外，还可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的金属试剂，可以使用铁粉、锌、阮内镍等，优选铁粉。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可-定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选为甲醇、乙酸及水的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为50℃～70℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌约12小时。 

金属试剂可以使用相对于化合物(1b)为1～30倍摩尔的量，可以优选使用5～20倍摩尔的量。 

另外，也可以在适当的金属催化剂存在下，通过催化加氢将化合物(1b)转化为本发明化合物(2b)。 

本步骤可以根据Tetrahedron Letters  36(1995)4471-4474等中 记载的、通常使用的方法进行。 

作为本反应中使用的金属催化剂，可以使用钯炭、氧化铂(IV)等，优选钯炭。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、乙酸乙酯等乙酸酯类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选为乙醇及乙酸的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌约12小时。 

上述金属催化剂可以使用相对于化合物(1b)为0.01～2倍摩尔的量，优选使用0.05～1倍摩尔的量。 

需要说明的是，也可以在本步骤前采用本领域技术人员通常使用的方法适当地变换R³上的取代基。 

例如，取代基为硝基时，可以变为氨基，取代基为羧基时，可以变为烷氧基羰基、氨基羰基、氨基等。 

[制造方法C]本发明化合物的制造方法(2)

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²及R³的含义与上述相同。 

[步骤C1] 

本步骤是在溶剂中，于适当碱存在下或不存在下、通过化合物(1c)(T为氰基的化合物(14a))和硫化铵水溶液等硫化剂(2c)反应，制造化合物(3c)的步骤。 

作为化合物(1c)，除由上述[制造方法A]得到的化合物(14a)之外，还可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、吡啶或它们的混合溶剂等，优选为吡啶。 

作为本反应中使用的碱，作为具体例可以使用可力丁、吡啶、三乙胺等，优选三乙胺。     

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为0℃～100℃，较优选为10℃～80℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌2～ 48小时，较优选搅拌约12小时。 

硫化剂(2c)可以使用相对于化合物(1c)为1～20倍摩尔的量，优选使用5～10倍摩尔的量。 

[步骤C2] 

本步骤是在溶剂中通过使化合物(3c)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐等甲基化剂(4c)反应、制造化合物(5c)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤素类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、乙腈等腈类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为乙腈。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为-20℃～50℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌10分钟～10小时，较优选搅拌约1小时。 

甲基化剂(4c)可以使用相对于化合物(3c)为1～1.5倍摩尔的量，可以优选使用1～1.2倍摩尔的量，可以较优选使用1.05倍摩尔的量。 

[步骤C3] 

本步骤是在溶剂中通过使化合物(5c)和1，1，3，3-四甲基二硅氮烷、乙酸铵等铵等价体(6c)反应、制造本发明化合物(7c)的步骤。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族 烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、乙腈等腈类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为2-丙醇及乙腈的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为20℃～100℃，较优选为50℃～80℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1小时～24小时，较优选搅拌约12小时。 

铵等价体(6c)可以使用相对于化合物(5c)为1～5倍摩尔的量，可以优选使用1.1～3倍摩尔的量。 

[制造方法D]本发明化合物的制造方法(3) 

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²及R³的含义与上述相同。 

[步骤D1] 

本步骤是在溶剂中在适当碱存在下通过使化合物(1d)(T为氰基的化合物(14a))和羟基胺盐酸盐(2d)反应、制造化合物(3d)的步骤。 

作为化合物(1d)，除由上述[制造方法A]得到的化合物(14a)之外，还可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇、二甘醇、丙三醇、辛醇等醇类溶剂、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂、二甲基亚砜等亚砜类溶剂、或它们的混合溶剂等，优选为乙醇。 

作为本反应中使用的碱，作为具体例可以使用三乙胺、N-甲基吗啉之类叔胺，优选三乙胺。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为0℃～150℃，较优选为50℃～100℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～96小时，较优选搅拌2～24小时。 

羟基胺盐酸盐(2d)可以使用相对于化合物(1d)为1～10倍摩尔的量，可以优选使用3～7倍摩尔的量。 

上述碱可以使用相对于化合物(1d)为2～15倍摩尔的量，可以优选使用3～10倍摩尔的量。 

[步骤D2] 

本步骤是在溶剂中在适当金属催化剂的存在下、酸酐(4d)存在下通过催化加氢将化合物(3d)转化为化合物(5d)的步骤。 

作为本反应中使用的金属催化剂，可以使用钯炭等。 

作为本反应中使用的酸酐，可以使用乙酸酐、三氟乙酸酐等，优选为乙酸酐。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙醚、二氧杂环己烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选乙酸。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的 试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为10℃～30℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌1～6小时。 

上述金属催化剂可以使用相对于化合物(3d)为0.01～2倍摩尔的量，可以优选使用0.05～1倍摩尔的量。 

酸酐(4d)可以使用相对于化合物(3d)为1～50倍摩尔的量，可以优选使用3～10倍摩尔的量。 

另外，也可以在适当金属试剂的存在下，将(3d)变换为本发明化合物(5d)。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的金属试剂，可以使用铁粉、锌、阮内镍等，优选为铁粉。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选为甲醇、乙酸及水的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为50℃～70℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～24小时，较优选搅拌约12小时。 

金属试剂可以使用相对于化合物(1b)为1～30倍摩尔的量，可以优选使用5～20倍摩尔的量。 

[制造方法E]本发明化合物的制造方法(4)

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³及R⁴的含义可以与上述相同。 

[步骤E1] 

本步骤是在溶剂中在适当金属试剂的存在下、将化合物(1e)(T为下式的化合物(13a))转化为本发明化合物(2e)的步骤。 

(式中，R⁴的含义与上述相同。) 

作为化合物(1e)，除由上述[制造方法A]得到的化合物(13a)之外，还可以使用公知的化合物、可购入的化合物、或可以通过本领域技术人员通常使用的方法或以下实施例记载的方法由可购入的化合物制造的化合物。 

本反应也可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 

作为本反应中使用的金属试剂，可以使用铁粉、锌、阮内镍等，优选为铁粉。 

作为本反应中使用的溶剂，只要是可一定程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂、乙酸、甲酸等有机酸、水、或它们的混合溶剂等，优选为甲醇、乙酸及水的混合溶剂。 

通常情况下，反应温度根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂而不同，优选为10℃～80℃，较优选为50℃～70℃。 

通常情况下，反应时间根据起始原料、溶剂、以及反应中使用的试剂、反应温度而不同，优选在加入试剂后于上述反应温度下搅拌1～48小时，较优选搅拌约24小时。 

金属试剂可以使用相对于化合物(1e)为2～50倍摩尔的量，可 以优选使用10～30倍摩尔的量。 

上述各方法中，各步骤的反应结束后，可以根据常用方法从反应混合物中获取各步骤的目标化合物。 

例如，反应混合物全部为液体的情况下，根据需要将反应混合物恢复室温、或者冰浴冷却，适当地中和酸、碱、氧化剂或还原剂，加入水和乙酸乙酯之类的不混合且不与目标化合物反应的有机溶剂，分离含有目标化合物的层。然后，加入不与所得的层混合、不与目标化合物反应的溶剂，洗涤含有目标化合物的层，分离该层。除此之外，该层为有机层时，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂干燥，蒸馏除去溶剂，由此可以得到目标化合物。另外，该层为水层时，电脱盐后，通过冻结干燥，能够获取目标化合物。 

另外，反应混合物全部为液体、且可能的情况下，只需在常压或减压下蒸馏除去目标化合物以外的物质(例如溶剂、试剂等)，即可获取目标化合物。 

进而，在仅目标化合物作为固体析出的情况下，或上述反应混合物全部为液体，获取过程中仅目标化合物作为固体析出的情况下，首先，通过过滤法滤取目标化合物，将滤取的目标化合物用适当的有机或无机溶剂洗涤，干燥，与上述反应混合物全部为液体时相同地处理母液，进而获取目标化合物。 

另外，在仅试剂或催化剂作为固体存在、或、上述反应混合物全部为液体、在获取过程中仅试剂或催化剂作为固体析出、且目标化合物溶解于溶液的情况下，首先，通过过滤法滤去试剂或催化剂，将滤去的试剂或催化剂用适当的有机或无机溶剂洗涤，将所得的洗涤液与母液合并，通过与上述反应混合物全部为液体时相同地对所得的混合液进行处理，可以获取目标化合物。 

特别指出的是，反应混合物中所含的除目标化合物以外的物质不阻碍下一步骤的反应时，也可不用特别地分离目标化合物，而是直接以反应混合物的状态用于下一步骤。 

为了提高采用上述方法获取的目标化合物的纯度，可以适当地实 施重结晶法、各种色谱法、蒸馏法。 

获取的目标化合物为固体的情况下，通常可以采用重结晶法提高目标化合物的纯度。重结晶法中，可以使用不与目标化合物反应的单一溶剂或多种溶剂的混合溶剂。具体而言，首先在室温或加热下将目标化合物溶解于不与目标化合物反应的单一或多种溶剂中。通过将所得混合液用冰水等冷却或在室温下放置，可以使目标化合物从上述混合液中析出。 

获取的目标化合物为液体时，可以采用各种色谱法提高目标化合物的纯度。通常情况下，可以使用默克(Merck)公司制硅胶60(70-230目或340-400目)或富士硅化学株式会社制BW-300(300目)之类的弱酸性硅胶类。目标化合物具有碱性，并且在上述硅胶类中吸附过强时等，也可以使用富士硅化学株式会社制的丙胺涂布的硅胶(200-350目)等。另外，目标化合物具有双极性时或必须用甲醇等高极性溶剂进行洗脱时等，也可以使用Nagara Science株式会社制NAM-200H或NAM-300H。使用上述硅胶，用不与目标化合物反应的单一或多种溶剂洗脱目标化合物、蒸馏除去溶剂，由此能够得到纯度提高的目标化合物。 

获取的目标化合物为液体时，也可以通过蒸馏法提高目标化合物的纯度。蒸馏法中，通过将目标化合物在室温或加热下减压，可以使目标化合物馏出。 

以上是本发明涉及的化合物的制造方法的代表例，本发明化合物的制造中的原料化合物·各种试剂也可以形成盐或水合物或者溶剂合物，均根据起始原料、使用的溶剂等而不同，另外，只要不阻碍反应则没有特殊的限定。不言而喻，所用的溶剂根据起始原料、试剂等而不同，只要是不阻碍反应、且一定程度地溶解起始物质的溶剂即可，没有特殊的限定。本发明涉及的化合物作为游离体获得时，可以采用常用方法转变为上述化合物可以形成的盐或它们的水合物的状态。 

本发明涉及的化合物作为盐或水合物获得时，可以采用常用方法转变为上述化合物的游离体。

另外，对于本发明涉及的化合物，所得的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可以通过采用通常的分离手段，例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行精制，分离。 

本发明的化合物作为药物使用时，通常使用将本发明的化合物和适当的添加剂混合、制剂化得到的物质。但是，上述内容并不否定将本发明的化合物以原体的状态直接用作药物。 

作为上述添加剂，可以举出通常药物中使用的、赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、吸收促进剂等，也能够根据需要适当组合使用上述添加剂。 

作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙等。 

作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙(烯)二醇等。 

作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、延胡索酸硬脂酰钠、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。 

作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。 

作为上述着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加于药品中的物质。 

作为上述矫味嗅剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。

作为上述乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。 

作为上述助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。 

作为上述悬浮化剂，除上述表面活性剂外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。 

作为上述等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。 

作为上述缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。 

作为上述防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。 

作为上述抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。 

作为上述稳定化剂，可以举出通常用于药物中的物质。 

作为上述吸收促进剂，可以举出通常用于药物中的物质。 

另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用制剂或注射剂。 

适当组合上述添加剂制备上述口服制剂。此外，根据需要可以对其表面进行包衣。 

上述添加剂中，特别是将赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或吸收促进剂适当地组合，可制备上述外用制剂。 

上述添加剂中，特别是将乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或吸收促进剂适当地组合，可制备上述注射剂。

本发明涉及的药物的给药量根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式·盐的种类、对药剂的感受性差别、疾病的具体种类等而不同，通常情况下，成人每1天口服给药约1 mg～约1000mg(优选约10mg～约300mg)，外用剂每1天给药约1 mg～约1000mg(优选约10～约300mg)、注射剂每1天每1 kg体重给药约1μg～约3000μg(优选约3μg～约3000μg)，可以给药1次或分成2～6次使用。 

需要说明的是，对于上述口服制剂及注射剂给出的是实际给药值，另外，对于外用剂，给出的是生物体实际吸收的值。 

【实施例】 

本发明的化合物可以采用例如以下实施例中记载的方法制造，另外，该化合物的效果可以采用以下试验例中记载的方法进行确认。但这些例子仅用于举例说明，在任何情况下本发明均不限定于以下具体例，另外，也可以在不脱离本发明范围的范围内使其变化。 

记载了文献名等的化合物表示根据该文献等进行制造。 

本实施例中记载的“硅胶柱色谱法”的“硅胶”，只要没有特殊的记载，则指默克公司制硅胶60(70-230目或340-400目)、或Biotage公司的FLASH+Cartridge(KP-SIL、

、32-63μm)。 

另外，本实施例中记载的“硅胶柱色谱法”的“硅胶”只要没有特殊的记载，则除了上述两种硅胶之外，还指山善株式会社的Hi-Flash^TM  Column(40μm 

)。 

本实施例中记载的“逆相硅胶柱色谱法”的“逆相硅胶”只要没有特殊的记载，则指YMC公司制的YMC*GEL ODS-A(12nmS-50μm)。 

本实施例中记载的“NH硅胶柱色谱法”的“NH硅胶”只要没有特殊的记载，则指富士硅化学株式会社制的丙胺涂布的硅胶(200-350目)  。 

本实施例中记载的“NAM硅胶柱色谱法”的“NAM硅胶”是指Nagara Science株式会社制的NAM-200H或NAM-300H。

本实施例中记载的“采用反相高效液相色谱法的精制”只要没有特殊的记载，则在以下条件下进行。 

[色谱柱] 

选择使用以下任意一种色谱柱。 

公司：SHISEIDO 

名称：CAPCELL PAK C18 

尺寸：50mm×20mmI.D. 

类型：ACR5μm 

公司：YMC 

名称：YMC CombiPrep ODS-A 

尺寸：50mm×20mmI.D. 

类型：S-5μm 

公司：WAKO 

名称：WAKOpak Combi ODS-A 

尺寸：50mm×20mmI.D. 

[流动相] 

将下述(1)和(2)的组合、或(3)和(4)的组合，在100∶0～0∶100的比的范围内施加梯度，用作液相色谱法的流动层。 

(1)99.9％水(0.1％三氟乙酸) 

(2)99.9％乙腈(0.1％三氟乙酸) 

(3)99.9％水(0.1％乙酸) 

(4)99.9％乙腈(0.1％乙酸) 

本实施例中记载的“使用SUMICHIRAL OA-2500柱的光学离析”只要没有特殊的记载，则按照以下条件进行。 

[色谱柱] 

名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm 

制造商名：住化分析中心 

[流动相及洗脱速度] 

0.05M乙酸铵甲醇溶液、10ml/min

本实施例中记载的“HPLC保留时间”只要没有特殊的记载，则为在以下条件下进行光学离析时的保留时间。 

[色谱柱] 

名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm 

制造商名：住化分析中心 

[流动相及洗脱速度] 

0.05M乙酸铵甲醇溶液、10ml/min 

本实施例中记载的“二氧化锰”，只要没有特殊的记载，则为中央电气工业株式会社制的CMD-1。 

以下实施例中的“室温”通常表示约10℃至35℃。％只要没有特殊的记载则表示重量百分比。本文其他部分中使用的符号表示下述含义。 

¹H-NMR：质子核磁共振 

δ：化学位移 

s：单峰(singlet) 

d：双峰(doublet) 

t：三重峰(triplet) 

q：四重峰(quartet) 

m：多重峰(multiplet) 

br：宽峰(broad) 

sept：七重峰(septet) 

J：耦合常数(coupling constant) 

Hz：赫兹(Hertz) 

M：mol/L 

n-：正(normal) 

s-：仲(secondary) 

t-：叔(tertiary) 

N：当量浓度 

CDCl₃：氘代氯仿

d₆-DMSO：氘代二甲基亚砜 

CD₃OD：氘代甲醇 

CD₃CO₂D：氘代乙酸 

DMF：N，N-二甲基甲酰胺 

THF：四氢呋喃 

DMSO：二甲基亚砜 

DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯 

DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 

MS3A：分子筛3A 

Yb(OTf)₃：三氟甲磺酸  镱III  水合物 

Me₃O⁺BF₄ ^-：三甲基氧鎓四氟硼酸盐 

TBAF：四丁基氟化铵 

实施例1  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-三氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  乙酸盐

(1a)(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向1.56g三氟甲磺酸镱III水合物(以下，称为“Yb(OTf)₃”)的100ml二氯甲烷溶液中加入4.41g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺[CAS No.10185-68-9]、4.64g2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛[CAS No.71924-62-4]、5g分子筛3A(以下，称为“MS3A”)及6.69ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入500ml乙酸乙酯后，用硅藻土过滤反应混合物，用1000ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(8.84g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.64(s，3H)3.90(s，3H)3.92(s，3H)4.31(d，J＝7.6Hz，1H)5.61(d，J＝7.6Hz，1H)6.73(d，J＝11.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝7.2Hz，1H)7.98(d，J＝8.8Hz，2H) 

(1b)2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

向7.97g(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的甲醇：四氢呋喃(以下，称为“THF”)＝2∶1的混合溶剂750ml溶液中加入36.8ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌22小时。向反应液中加入1500ml乙酸乙酯和1000ml水，在室温下搅拌15分钟后，滤取沉淀物。进而用饱和食盐水洗涤滤液中的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，与事先得到的沉淀物合并，得到为淡黄色固体的标题化合物(8.59g)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.60(s，3H)3.73(s，3H)3.77(s，3H)5.41(d，J＝6.0Hz，1H)6.75(d，J＝8.8Hz，2H)6.79(d，J＝6.0Hz，1H)6.92(d，J＝11.6Hz，1H)7.14(d，J＝6.8Hz，1H)7.74(d，J＝8.8Hz，2H)9.54(br.s，1H)9.80(br.s，1H) 

(1c)2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯 

氮气氛下，向8.59g2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 的400ml二氯甲烷溶液中加入3.62g三甲基氧鎓四氟硼酸盐(以下，称为“Me₃O⁺BF₄ ^-”)，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液，得到为油状物的标题化合物(8.89g、粗生成物)。 

(1d)[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向8.89g2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯的300ml甲苯溶液中加入9.85ml2，4，6-可力丁和4.94ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌18小时。将反应液冷却后，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(4.12g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)两个异构体 

δ 2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.62(s，3H)3.82(s，3H)3.93(s，3H)6.61(d，J＝12.4Hz，1H)7.10(d，J＝6.8Hz，2H)7.44(d，J＝6.8Hz，1H)8.01(d，J＝6.8Hz，2H) 

δ 2.48(s，3H)2.62(s，3H)3.59(s，3H)3.64(s，3H)3.93(s，3H)6.47(d，J＝10.4Hz，1H)6.49(d，J＝6.0Hz，1H)6.83(d，J＝8.4Hz，2H)7.89(d，j＝8.4Hz，2H) 

(1e)2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]甲基}-5-氧代-4， 5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

向500mg[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的10ml N，N-二甲基甲酰胺(以下，称为“DMF”)溶液中加入240mg2-肼基苯甲酸盐酸盐和0.295ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌21小时。将反应溶液冷却至室温后，加入稀盐酸(pH3～4)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸(pH3～4)、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(548mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.62(s，3H)3.71(s，3H)3.75(s，3H)6.65(d，J＝10.8Hz，1H)6.93(d，J＝5.5Hz，1H)6.95(d，J＝8.7Hz，2H)7.53(td，J＝8.2，1.3Hz，1H)7.54(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)7.66(td，J＝8.2，1.3Hz，1H)7.88(d，J＝8.7Hz，2H)7.97(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H) 

(1f)2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

向539mg2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸的40ml甲醇： THF＝1：1混合溶剂中加入312mg氰基硼氢化钠、0.114ml乙酸及1.5gMS3A，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入0.7ml5N盐酸，在室温下搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯和水，用硅藻土过滤。将水层用50ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(504mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.59(s，3H)3.78(s，3H)3.82(s，3H)5.89(s，1H)6.81(d，J＝8.8Hz，2H)6.84(d，J＝11.1Hz，1H)7.08(d，J＝6.7Hz，1H)7.44-7.49(m，2H)7.60(t，J＝8.1Hz，1H)7.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.92(d，J＝8.1Hz，1H) 

(1g)2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐 

向70mg2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸的甲醇：水：乙酸＝1：1：1的混合溶剂9ml溶液中加入107mg铁粉，氮气氛下，于55℃下搅拌40小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到31mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.80(s，3H)3.84(s，3H)5.95(s，1H)6.86(d，J＝11.2Hz，1H)6.87(d，J＝8.9Hz，2H)7.05(d，J＝6.6Hz，1H)7.48(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)7.50(td，J＝8.1，1.1Hz，1H)7.64(d，J＝8.9Hz，2H)7.53(td，J＝8.1，1.5Hz，1H)7.97(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：507(M+H)⁺

(1h)(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟 -4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  乙酸盐 

使用CHIRALPAK(注册商标)AD(色谱柱尺寸：2cmφ×25cmL，制造商名：DAICEL化学工业株式会社，流动相：2-丙醇/己烷＝1/3、0.1％三氟乙酸，洗脱速度：9ml/min)，将26mg2-{3[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸三氟乙酸盐光学离析(前一半级分的保留时间：17min，后一半级分的保留时间：37min)。向所得的后一半级分中加入三乙胺，减压浓缩。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到标题化合物中的后一半级分(4.4mg)。 

实施例2  (R)及(S)-4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(2a)  4-{[氰基-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基}苄腈 

氮气氛下，向0.645g Yb(OTf)₃的20ml二氯甲烷溶液中加入1.23g4-氨基苄腈[CAS No.873-74-5]、1.92g2-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛[CAS No.113984-71-7]、1.0g MS3A及2.77ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入500ml乙酸乙酯及300ml水后，用硅藻土过滤反应混合物，将硅藻土用500ml乙酸乙酯洗涤。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩 滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(2.59g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.83(s，3H)3.89(s，3H)4.52(d，J＝7.5Hz，1H)5.61(d，J＝7.5Hz，1H)6.59-6.65(m，2H)6.77(d，J＝9.0Hz，2H)7.54(d，J＝9.0Hz，2H) 

(2b)2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代乙酰胺 

向2.59g4-{[氰基-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基}苄腈的甲醇：THF＝2：1混合溶剂300ml溶液中加入14.2ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌16小时后，再加入14.2ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml乙酸乙酯和800ml水，将有机层用300ml水洗涤2次，用300ml饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯(1：1))精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.01g)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ3.74(s，3H)3.83(s，3H)5.44(d，J＝5.9Hz，1H)6.63-6.71(m，2H)6.70(d，J＝9.0Hz，2H)7.19(d，J＝5.9Hz，1H)7.52(d，J＝9.0Hz，2H)9.58(br.s，1H)9.93(br.s，1H) 

(2c)2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代亚胺酸甲酯 

氮气氛下，向2.01g2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代乙酰胺的150ml乙腈溶液中加入0.904g Me₃O ⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌5小时。加入400ml乙酸乙酯和300ml饱和碳 酸氢钠水溶液，将有机层用300ml水和300ml饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂。减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.05g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.33(s，3H)3.73(s，3H)3.88(s，3H)5.46(d，J＝5.4Hz，1H)5.91(br.s，1H)6.41(dd，J＝3.9，3.2Hz，1H)6.50(dd，J＝6.8，3.2Hz，1H)6.60(d，J＝9.1Hz，2H)7.41(d，J＝9.1Hz，2H) 

(2d)2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代亚胺酸甲酯 

向2.05g2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代亚胺酸甲酯的100ml乙酸乙酯溶液中加入4.95g二氧化锰，在室温下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，用500ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并有机层，减压浓缩。得到为淡黄色固体的标题化合物(2.01g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.49(s，3H)3.68(s，3H)3.82(s，3H)6.01(dd，J＝3.5，3.1Hz，1H)6.51(dd，J＝7.0，3.1Hz，1H)6.85(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(d，J＝8.5Hz，2H)(2e)[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向2.01g2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)硫代亚胺酸甲酯的80ml甲苯溶液中加入2.97ml2，4，6-可力丁和1.74ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时。将反应液冷却后，加入400ml乙酸乙酯和200ml2％硫酸水溶液，将有机层用300ml水和300ml饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机 层，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯(3：2))精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.89g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ 2.34(s，3H)3.62(s，3H)3.66(s，3H)3.75(s，3H) 6.70(dd，J＝6.6，3.3Hz，1H)6.93(dd，J＝4.0，3.3Hz，1H)7.08(d，J＝8.9Hz，2H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H) 

δ2.46(s，3H)3.70(s，3H)3.81(s，3H)3.84(s，3H)6.15(t，J＝3.3Hz，1H)6.51(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)6.82(d，J＝8.7Hz，2H)7.49(d，J＝8.7Hz，2H) 

(2f) 4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄腈 

向152mg[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的6ml DMF溶液中加入51mg(1-氧基吡啶-2-基)肼(实施例(2j))和0.056ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时。减压除去溶剂，将残渣溶解于20ml甲醇：THF＝1：1的混合溶剂中，加入184mg氰基硼氢化钠及0.063ml乙酸，在室温下搅拌24小时。加入100ml乙酸乙酯和50ml水，用硅藻土过滤。用50ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯(1：9))精制残渣，得到为褐色油状物的标题化合物(41mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.73(s，3H)3.85(s，3H)5.94(s，1H)6.59(dd，J＝3.3，2.8Hz，1H)6.63(dd，J＝7.1，2.8Hz，1H)6.78(d，J＝9.0Hz，2H)7.45(d，J＝9.0Hz，2H)7.54-7.64(m，2H)7.72(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)8.44(d，J＝6.6Hz，1H)

(2g)4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)硫代苯甲酰胺 

向41mg4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄腈的1ml吡啶溶液中加入0.61ml20％硫化铵水溶液和0.079ml三乙胺，氮气氛下，在60℃下搅拌16小时。将反应液冷却后，减压除去溶剂。将残渣溶解于3ml甲醇和1ml二甲基亚砜(以下，称为“DMSO”)中，用硅藻土过滤此溶液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(21 mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.73(s，3H)3.85(s，3H)5.95(s，1H)6.61-6.64(m，2H)6.69(d，J＝9.5Hz，2H)7.75-7.64(m，2H)7.72(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)7.85(d，J＝9.5Hz，2H)8.45(dd，J＝5.5，1.0Hz，1H) 

(2h)4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

氮气氛下，向21mg4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)硫代苯甲酰胺的5ml乙腈溶液中加入Me₃O⁺BF₄ ^-的0.1M乙腈溶液0.44ml，在室温下搅拌3小时。减压除 去溶剂，将残渣溶解于1.5ml乙腈和1ml2-丙醇，加入18μl1，1，3，3-四甲基二硅氮烷。将反应液在氮气氛下于85℃下搅拌16小时后，冷却，加入20μl三氟乙酸。浓缩溶剂，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(2.9mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)3.86(s，3H)5.99(s，1H)6.60(dd，J＝3.9，3.0Hz，1H)6.66(dd，J＝6.8，3.0Hz1H)6.86(d，J＝9.0Hz，2H)7.58-7.65(m，2H)7.63(d，J＝9.0Hz，2H)7.74(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)8.47(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：480(M+H)⁺

(2i)(R)及(S)-4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析35mg4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(8.3mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)3.86(s，3H)5.97(s，1H)6.61(dd，J＝3.9，3.0Hz，1H)6.63(dd，J＝6.8，3.0Hz1H)6.82(d，J＝9.0Hz，2H)7.54(td，J＝7.2，2.0Hz，1H)7.61(d，J＝9.0Hz，2H)7.61-7.63(m，1H)7.69(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)8.43(d，J＝6.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min 

(2j)(1-氧基吡啶-2-基)肼 

向1.66ml2-氯吡啶N-氧化物盐酸盐中加入6ml肼一水合物，在室温下搅拌15小时。减压浓缩后，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄白色固体的标题化合物(888mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  6.70(td，J＝8.3，1.5Hz，1H)7.33(ddd，J＝8.3，1.2，0.6Hz，1H)7.46(ddd，J＝8.3，7.1，1.2Hz，1H)8.00(ddd，J＝7.1，1.5，0.6Hz，1H) 

实施例3  (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(3a)(2-氟-5-甲氧基苯氧基)三异丙基硅烷 

氮气氛下，于-74℃下经30分钟向50.1g1-氟-4-甲氧基苯和70gN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的200ml THF溶液中滴入150mln-丁基锂(2.66M，己烷溶液)。在-74℃至-70℃下搅拌3小时后，加入100ml三甲氧基硼。将反应液缓缓地升至室温。向反应液中加入70ml乙酸、75ml30％过氧化氢水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用己烷和乙酸乙酯的混合液萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到1-氟-2-羟基-4-甲氧基苯的粗生成物(65.59g)，为白色固体。 

将此化合物溶解于500ml DMF中，加入40g咪唑、85g氯三异丙基硅烷，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，依次用0.5N盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(叔丁基甲基醚-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(113.04g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H)1.23-1.32(m，3H)3.75(s，3H)6.39(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H)6.50(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.93(dd，J＝8.0， 10.4Hz，1H) 

(3b)  2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

在-74℃下经50分钟向113g(2-氟-5-甲氧基苯氧基)三异丙基硅烷和70gN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的240ml THF溶液中滴入150mln-丁基锂(2.66M，己烷溶液)。在-60℃下搅拌3小时后，加入70mlN-甲酰基吗啉。将反应液缓缓地升至6℃。冰浴冷却下向反应液中加入1N盐酸，用己烷和叔丁基甲基醚的混合液萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(叔丁基甲基醚-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(113.26g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H)1.22-1.35(m，3H)3.80(s，3H)6.77(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)6.87(dd，J＝3.2，4.0Hz，1H)10.33(s，1H)(3c)(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向1.94g Yb(OTf)₃的100ml二氯甲烷溶液中加入5.47g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10.2g2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛、10g MS3A及6.2ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(9.01g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.10(d，J＝8.4Hz，18H)1.22-1.31(m，3H)2.62(s，3H)3.78(s，3H)4.32(br.d，J＝6.8Hz，1H)5.62(d，J＝6.8Hz，1H)6.57(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.67(dd，J＝2.8，4.4Hz，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H) 7.96(d，J＝8.8Hz，2H) 

(3d)[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向9.01g(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的乙醇∶THF＝2∶1混合溶剂90ml溶液中加入30ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于50ml DMF中，加入5g咪唑、4ml氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌至反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(9.35g、粗生成物)。 

向9.35g此粗生成物的100ml二氯甲烷溶液中加入2g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

将此粗生成物溶解于50ml二氯甲烷中，加入30g二氧化锰，在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于50ml甲苯中，加入9ml2，4，6-可力丁和4ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂， 减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的{2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(6.33g)。 

将6.33g此化合物溶解于100ml THF中，加入12ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.9g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.61(s，3H)3.81(s，3H)6.74(dd，J＝3.6，7.2Hz，1H)6.93(t，J＝3.2Hz，1H)7.13(d，J＝8.4Hz，2H)8.03(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.47(s，3H)2.63(s，3H)3.63(s，3H)3.64(s，3H)6.17(t，J＝3.2 Hz，1H)6.53(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.90(d，J＝8.4Hz，2H) 

(3e){2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向5.5g[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的100ml DMF溶液中加入3.32g碳酸钾及3.13g1-氟-2-碘乙烷，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(5.88g)。

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.46(s，3H)2.62(s，3H)3.62(s，3H)3.62(s，3H)4.10-4.20(m，2H)4.60-4.75(m，2H)6.16-6.20(m，1H)6.47-6.51(m，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.88(d，J＝8.8Hz，2H) 

δ2.33(s，3H)2.65(s，3H)3.61(s，3H)3.82(s，3H)4.22-4.31(m，2H)4.71-4.83(m，2H)6.70-6.73(m，1H)7.01-7.04(m，1H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(3f)5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向5.0g{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的50ml DMF溶液中加入1.09g2-肼基嘧啶[CAS No.7504-94-1]和1.37ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时30分钟。浓缩反应液，将残渣溶解于30ml甲醇、10ml THF、3ml乙酸中。向此溶液中加入2.0g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时后，再加入1.0g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时30分钟。向反应液中加入水、乙酸乙酯，滤取不溶物，得到为白色固体的标题化合物。进而用乙酸乙酯萃取滤液，减压浓缩有机层。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(总计4.88g)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.57(s，3H)3.69(s，3H)4.24-4.38(m，2H)4.66-4.82(m，2H)5.86(d，J＝8.0Hz，1H)6.60-6.68(m，1H)6.73-6.75(m，1H)6.79(d，J＝8.4Hz，2H)7.27(d，J＝8.0Hz，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.72(d，J＝8.4Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H)12.24(s，1H)

(3g)4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

向1.2g5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂18ml溶液中加入1.2g铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌24小时30分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(750mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.70(s，3H)4.21-4.31(m，2H)4.65-4.79(m，2H)5.99(s，1H)6.62-6.66(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺

(3h)(R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析750mg4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(349.9mg)，为 白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.72(s，3H)4.22-4.32(m，2H)4.65-4.80(m，2H)5.97(s，1H)6.63-6.68(m，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例4  4-{[(R)及(S)-{3-甲氧基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(4a)3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

向2.8g3-羟基-5-甲氧基苯甲醛[CAS No.57179-35-8]的50ml DMF溶液中加入2.5g咪唑、5.9ml氯三异丙基硅烷。在室温下搅拌14小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(5.7g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H)1.29(sept，J＝7.2Hz，3H)3.83(s，3H)6.67-6.70(m，1H)6.97(s，1H)6.99(s，1H)9.87(s，1H) 

(4b){2-(3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向5.7g3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛的150ml二氯甲烷溶液中，加入3.24g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10g MS3A、1.15g Yb(OTf)₃及7.0ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到白色固体(5.59g)  。 

向5.59g所得白色固体的甲醇：THF＝8：3混合溶剂110ml溶液中加入60ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌31小时50分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到淡黄色固体(2.90g)。 

向2.90g所得淡黄色固体的30ml乙腈溶液中加入896mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到黄色固体(3.25g)。 

向3.25g所得黄色固体的乙酸乙酯溶液中加入10g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到黄色油状物(2.80g)。 

向2.80g所得黄色油状物的50ml甲苯溶液中加入2.4ml2，4，6-可力丁和1.2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(1.8g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ 1.10(d，J＝7.2Hz，18H)1.17-1.32(m，3H)2.31(s，3H)2.65(s，3H)3.63(s，3H)3.83(s，3H)6.59(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.86-6.91(m，1H)7.09-7.13(m，1H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

(4c){2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯

向1.8g{2-(3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的15ml THF溶液中加入3.3ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在0℃下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.06g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ 2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.64(s，3H)3.83(s，3H)5.15(br.s，1H)6.56(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.91(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)7.02(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)7.15(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

(4d)4-[({3-甲氧基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐 

在0℃下，向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml THF溶液中加入0.022ml(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃、89.3mg三苯基膦及0.155ml偶氮二甲酸二乙酯(以下，称为“DEAD”)(2.2M、甲苯溶液)，在室温下搅拌14小时。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略地精制残渣，得到121mg粗生成物。

向121mg所得粗生成物的1mlDMF溶液中加入22.5mg2-肼基嘧啶和0.028ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌11小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(20.75mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)1.95-2.09(m，1H)2.11-2.24(m，1H)3.74(s，3H)3.77-3.94(m，4H)4.90-4.99(m，1H)5.62(s，1H)6.39(t，J＝2.0Hz，1H)6.68(s，1H)，6.74(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：503(M+H)⁺

(4e)  4-[((R)及(S)-{3-甲氧基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析20.75mg4-[({3-甲氧基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(8.35 mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)1.97-2.07(m，1H)2.11-2.23(m，1H)3.70-3.98(m，7H)4.89-5.01(m，1H)5.59(s，1H)6.37(dd，J＝2.0，2.4Hz， 1H)6.69(s，1H)，6.74(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例5  4-[((R)及(S)-{3-甲氧基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐

(5a)4-[({3-甲氧基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐 

在0℃下向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(4c))的1ml THF溶液中加入0.022ml(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃、89.3mg三苯基膦及0.155mlDEAD(2.2M、甲苯溶液)，在室温下搅拌14小时。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到121 mg粗生成物。 

向121mg所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入22.5mg2-肼基嘧啶和0.028ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌11小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.1ml乙酸。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，在65℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(21.38mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.80-2.27(m，5H)3.65-3.96(m，7H)4.94(br.s，1H)5.64(s，1H)6.39(s，1H)6.68(s，1H)，6.74(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：503(M+H)⁺

(5b)4-[((R)及(S)-{3-甲氧基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析21.38mg4-[({3-甲氧基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(8.79mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)2.01-2.11(m，1H)2.15-2.28(m，1H)3.75(s，3H)3.78-3.94(m，4H)4.92-5.00(m，1H)5.58(s，1H)6.38(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.68(s，1H)，6.74(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例6(R)及(S)-4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(6a)4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(4c))的1ml DMF溶液中加入94mg碳酸钾及0.043ml 1-溴-2-甲氧基乙烷，在室温下搅拌24小时50分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，得到114mg粗生成物。 

向114mg所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入25mg2-肼基嘧啶和0.031ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌14小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.05ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌6小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌11小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(17.93mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.38(s，3H)3.64-3.72(m，2H)3.75(s，3H)4.01-4.12(m，2H)5.61(s，1H)，6.45(t，J＝2.0Hz，1H)6.74(d，J＝2.0Hz，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

(6b)(R)及(S)-4-[([3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析17.93mg4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(5.86mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.38(s，3H)3.64-3.72(m，2H)3.75(s，3H)4.02-4.12(m，2H)5.59(s，1H)，6.44(t，J＝2.0Hz，1H)6.74(d，J＝2.0Hz，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例7 (R)及(S)-4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(4c))的1ml DMF溶液中加入94mg碳酸钾及0.043ml1-溴-2-甲氧基乙烷，在室温下搅拌14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，得到112mg粗生成物。

向所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入33mg3-肼基哒嗪盐酸盐[CAS No.117043-87-5]和0.063ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌11小时30分钟。浓缩反应液。 

将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时30分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂2.4ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌18小时30分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(4.57mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.37(s，3H)3.65-3.71(m，2H)3.74(s，3H)4.02-4.09(m，2H)5.57(s，1H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)6.75(d，J＝2.4Hz，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.74(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.56(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)8.99(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例8  (R)及(S)-4-({[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

在0℃下向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4 -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(4c))的1ml THF溶液中加入40mg2-二甲基氨基乙醇、120mg三苯基膦及0.200ml DEAD(2.2M、甲苯溶液)，在室温下搅拌16小时30分钟。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到55mg粗生成物。 

向55mg所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入12mg 2-肼基嘧啶和0.015ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌11小时30分钟。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时30分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂2.4ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌18小时30分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制，得到粗生成物。 

将所得粗生成物用SUMICHIRAL OA-2500柱光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(4.35mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，6H)2.49(s，6H)2.96(dd，J＝5.2，5.6Hz，2H)3.76(s，3H)4.14(dd，J＝5.2，5.6Hz，2H)5.58(s，1H)6.47(t，J＝2.0Hz，1H)6.77(t，J＝2.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11 min 

实施例9  (R)及(S)-4-{[(3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(9a){2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

氮气氛下，向6.0g 3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(实施例(4a))的200ml二氯甲烷溶液中加入3.41g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、6.0g MS3A、1.21gYb(OTf)₃及4.9ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌23小时30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的甲醇：THF＝2：1混合溶剂225ml溶液中加入40ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌7小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的100ml二氯甲烷溶液中加入3.4g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌15小时30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到黄色油状物。 

向所得黄色油状物的200ml甲苯溶液中加入10.8ml2，4，6-可力丁和5.4ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌46小时。过滤反应液，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到黄色油状物(2.22g)。 

向所得黄色油状物的20ml THF溶液中加入4.1ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在0℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.15g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体

δ2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.64(s，3H)3.83(s，3H)5.15(br.s，1H)6.56(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.91(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)7.02(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)7.15(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

(9b)(R)及(S)-4-{[(3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向100mg{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml DMF溶液中加入63mg碳酸钾及0.017ml碘甲烷，在室温下搅拌40小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，得到106mg粗生成物。 

向106mg所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入25mg2-肼基嘧啶和0.031ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌14小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF及0.05ml乙酸中。向此溶液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌19小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制残渣，得到粗生成物。 

使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(色谱柱尺寸：2cmφ×25cmL，制造商名：DAICEL化学工业株式会社，流动相：2-丙醇/己烷＝2/3、0.1％三氟乙酸，洗脱速度：9ml/min)，将所得粗生成物光学离析(前一半级分的保留时间：17min)。向所得前一半级分中加入三乙胺，减压浓缩。 

向残渣的甲醇：水：乙酸＝0.6：0.6：1混合溶剂2.2ml溶液中加 入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物的另一个光学异构体(10.84mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.75(s，6H)5.62(s，1H)6.43(d，J＝1.6Hz，1H)6.72(s，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：447(M+H)⁺

实施例10  (R)及(S)-4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(10a)(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)甲醇 

在0℃下向4g5-甲氧基-1，3-苯二甲醇的50ml THF溶液中加入951mg氢化钠(60％油状悬浮物)。在室温下搅拌1小时后，加入3.58g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌70分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到淡黄色油状物(3.74g)。 

在0℃下向1g所得淡黄色油状物的10ml THF溶液中加入212mg氢化钠(60％油状悬浮物)。在室温下搅拌30分钟后，加入0.5ml碘甲烷，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

在0℃下向残渣的10ml THF溶液中加入4.3ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌17小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(618mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.39(s，3H)3.82(s，3H)4.43(s，2H)4.67(s，2H)6.81(s，1H)6.85(s，1H)6.91(s，1H) 

(10b)(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

向618mg(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)甲醇的15ml二氯甲烷溶液中加入4.5g二氧化锰，在室温下搅拌23小时30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

氮气氛下，向残渣的10ml二氯甲烷溶液中加入550mg 4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、1g MS3A、195mg Yb(OTf)₃及0.79ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.25g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.63(s，3H)3.42(s，3H)3.84(s，3H)4.46(s，2H)5.44(br.s，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(s，1H)7.02-7.04(m，1H)7.15(s，1H)7.96(d，J＝8.8Hz，2H) 

(10c){2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向1.25g(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的甲醇：THF＝2：1混合溶剂30ml溶液中加入10ml 20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌16小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩 滤液。 

向残渣的15ml二氯甲烷溶液中加入550mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml二氯甲烷溶液中加入6.5g二氧化锰，在室温下搅拌17小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml甲苯溶液中加入1.35ml2，4，6-可力丁和0.67ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌5小时20分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(400mg)。 

(10d)4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向210mg{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml DMF溶液中加入49mg2-肼基嘧啶和0.062ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌14小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入250mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时30分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液 中加入200mg铁粉，氮气氛下，在65℃下搅拌13小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(58.4mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.35(s，3H)3.78(s，3H)4.41(s，2H)5.67(s，1H)6.76-6.95(m，3H)7.06(s，1H)7.11(s，1H)7.33(br.s，1H)7.60(d，J＝8.0Hz，2H)8.78(d，J＝3.6Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

(10e)(R)及(S)-4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析58.4mg4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前-半级分(24.57mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.33(s，3H)3.76(s，3H)4.39(s，2H)5.64(s，1H)6.84(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(s，1H)7.10(s，1H)7.29(t，J＝5.2Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例11  4-{[(3-氟甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒 乙酸盐

(11a)5-三异丙基硅烷基氧基间苯二甲酸  二甲酯 

向10.5g5-羟基间苯二甲酸二甲酯的100ml DMF溶液中加入5.1g咪唑、12.9ml氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色油状物的标题化合物(21.53g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.10(d，J＝7.6Hz，18H)1.26(sept，J＝7.6Hz，3H)3.93(s，6H)7.70(d，J＝1.2Hz，2H)8.25(t，J＝1.2Hz，1H) 

(11b)(3-羟基甲基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲醇 

在0℃下向21.53g5-三异丙基硅烷基氧基间苯二甲酸二甲酯的100ml THF溶液中加入7.1g氢化锂铝。在0℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时30分钟。向反应液中加入水、1N氢氧化钠水溶液，通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色固体的标题化合物(13.53g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.10(d，J＝7.2Hz，18H)1.29(sept，J＝7.2Hz，3H)4.63(s，4H)6.80(s，2H)，6.93(s，1H) 

(11c)3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

在0℃下向13.53g(3-羟基甲基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲醇的50ml THF溶液中加入1.57g氢化钠(60％油状悬浮物)。在室温下搅拌15分钟后，加入6.6g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌3小时15分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层 用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到无色油状物(9.74g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.09(s，6H)0.94(s，9H)1.10(d，J＝7.2Hz，18H)1.26(sept，J＝7.2Hz，3H)4.61(s，2H)4.67(s，2H)，6.76(s，1H)，6.81(s，1H)，6.84(s，1H) 

向9.74g所得无色油状物的200ml二氯甲烷溶液中加入28g二氧化锰，在室温下搅拌17小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的标题化合物(8.05g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ0.11(s，6H)0.95(s，9H)1.10(d，J＝7.6Hz，18H)1.28(sept，J＝7.6Hz，3H)4.74(s，2H)7.16(s，1H)，7.23(s，1H)，7.36(s，1H)，9.91(s，1H) 

(11d)  {2-(3-羟基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向8.05g3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛的100ml二氯甲烷溶液中加入3.34g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10g MS3A、1.18gYb(OTf)₃及4.8ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌5天。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到淡黄色固体(6.95g)。 

向6.95g所得淡黄色固体的甲醇：THF＝2：1混合溶剂120ml溶液中加入60ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌2天。向反应液中加入水，滤取得到白色固体(7.02g)。 

向7.02g所得白色固体的100ml二氯甲烷溶液中加入1.86g Me₃O ⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌26小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液， 用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的50ml DMF溶液中加入1.24g咪唑、1.83g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的100ml二氯甲烷溶液中加入8g二氧化锰，在室温下搅拌5小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。 

向残渣的100ml甲苯溶液中加入5ml2，4，6-可力丁和2.5ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌8小时40分钟。过滤反应液，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略地精制残渣，得到黄色油状物(6.16g)。 

向6.16g所得黄色油状物的100ml THF溶液中加入19ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(2.48g)。 

(11e){2-(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向700mg{2-(3-羟基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入440mg碳酸钾、0.15ml碘甲烷，在室温下搅拌17小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸 乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(544mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.62(s，3H)3.88(s，3H)4.73(d，J＝4.4Hz，2H)7.12(br.s，1H)7.17(d，J＝8.8Hz，2H)7.36-7.42(m，2H)8.03(d，J＝8.8Hz，2H) 

(11f){2-(3-氟甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

在-78℃下向100mg{2-(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1.5ml二氯甲烷溶液中加入0.057ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫。在-78℃下搅拌5分钟后，在室温下搅拌1小时25分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液、用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(59mg)。(11g)4-{[(3-氟甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向59mg{2-(3-氟甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5- 甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml DMF溶液中加入14mg2-肼基嘧啶和0.015ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌22小时30分钟。浓缩反应液，将残渣溶解于0.75ml甲醇、0.75ml THF、0.05ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时40分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂2.4ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，在65℃下搅拌15小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(14.16mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.78(s，3H)5.31(d，J＝47.6Hz，2H)5.68(s，1H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)6.90(s，1H)7.12(s，1H)7.15(s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：449(M+H)⁺

实施例12  (R)及(S)-4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

(12a)4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向100mg{2-(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(11e))的1ml DMF溶液中加入24mg2-肼基嘧啶和0.030ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌14小时 30分钟。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF及0.050ml乙酸中。向此反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌21小时30分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入150mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌17小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(28.50mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.78(s，3H)4.58(s，2H)5.68(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.91(s，1H)7.03(s，1H)7.13(s，1H)7.35(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：447(M+H)⁺

(12b)(R)及(S)-4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐 

向28.5mg4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐的2.85ml DMSO悬浮溶液中加入三氟乙酸，减压浓缩。使用SUMICHIRAL OA-2500柱光学离析残渣，得到前一半级分。使其溶解于三氟乙酸：乙腈：水＝1：50：50的混合溶剂中，浓缩，得到标题化合物中的前一半级分(9.80mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.81(s，3H)4.59(s，2H)5.70(s，1H)6.88(d，J＝9.2Hz，2H)6.93(s，1H)7.03(s，1H)7.13(s，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)，8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min

实施例13  4-({[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐及4-({[3-(2-二甲基氨基丙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐

向300mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))的3ml DMF溶液中加入217mg碳酸钾及124mg(2-氯丙基)二甲基胺盐酸盐，在外温80℃下搅拌20小时30分钟。然后，向反应混合物中加入20mg四丁基碘化铵，在相同温度下搅拌5小时30分钟。浓缩反应混合物，采用NAM硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇体系)粗略地精制所得残渣，得到210mg粗生成物。 

将210mg所得粗生成物中的50mg溶解于2ml DMF中，向该溶液中加入15mg2-肼基吡啶和0.025ml三乙胺，氮气氛下，在80℃下搅拌10小时。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入1ml甲醇、0.014ml乙酸，溶解。向此溶液中加入30mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌12小时。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂1.5ml，溶解。向此溶液中加入50mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌14小 时45分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为淡褐色油状物的标题两个化合物的混合物(3.98mg)。 

质谱(ESI)m/z：535(M+H)⁺

实施例14  4-({(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒 三氟乙酸盐

(14a)2-氟-5-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

向17.6g2-氟-5-甲基苯酚[CAS No.63762-79-8]的200mlDMF溶液中加入10.4g咪唑，将反应液冷却至0℃。接下来，加入33.5ml氯三异丙基硅烷后，在室温下搅拌13小时。向反应液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣中加入30ml N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺及300ml THF，将此溶液冷却至外温-78℃。然后经20分钟滴入100mln-丁基锂(1.6M、己烷溶液)。在-78℃下搅拌2小时后，加入18.3mlN-甲酰基吗啉。将反应液升至室温，搅拌13小时20分钟。向反应液中加入冰，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色油状物的标题化合物(36.1g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.12(d，J＝7.2Hz，18H)1.24-1.33(m，3H)2.31(s，3H)6.99(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)7.20(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)10.30(s，1H) 

(14b){2-(2-氟-3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

氮气氛下，向2.0g Yb(OTf)₃的200ml二氯甲烷溶液中加入5.8g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10g2-氟-5-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛、10g MS3A及8.9ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，向残渣中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到黄色油状物(13.7g)。 

向13.7g所得黄色油状物的200ml THF溶液中加入45ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌11小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣中加入300ml乙腈，溶解。向此溶液中加入4.3g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣中加入200ml二氯甲烷和30g二氧化锰，在室温下搅拌2小时30分钟。过滤反应液，减压浓缩滤液。 

向所得残渣中加入200ml甲苯，溶解。向此溶液中加入12.8ml2，4，6-可力丁和6.4ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、冰浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到黄色油状物(12.2g)。 

向12.2g所得黄色油状物的200ml THF溶液中加入16.3ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌1小时30分钟。向反应液中加 入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(3.59g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.19(s，3H)2.46(s，3H)2.62(s，3H)3.59(s，3H)6.48(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H)6.77-6.80(m，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，2H)7.87(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.32(s，6H)2.65(s，3H)3.57(s，3H)6.96-6.99(m，1H)7.12(d，J＝8.8Hz，2H)7.18-7.19(m，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(14c)4-({(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

向220mg{2-(2-氟-3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入140mg碳酸钾及140mg碘甲烷，在室温下搅拌17小时15分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水洗涤2次后，用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将所得残渣的一半的量溶解于1ml DMF中，向此溶液中加入38mg(2-甲氧基苯基)肼盐酸盐和0.070ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌7小时15分钟。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入1ml甲醇、0.090ml乙酸，溶解。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml，溶解。向此溶液中加入140mg铁粉，氮气氛下，在55℃下搅拌17小时 15分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(4.15mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.31(s，3H)3.82(s，3H)3.87(s，3H)5.95(s，1H)6.83-6.86(m，3H)6.94(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.02(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)7.14(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)7.30(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.43(ddd，J＝1.2，7.2，8.4Hz，1H)7.62-7.65(m，2H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

实施例15  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺乙酸盐

向100mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))的1ml DMF溶液中加入53mg碳酸钾、10mg四丁基碘化铵及53mg2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌26小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，使用Presep(注册商标)过滤，浓缩滤液。 

将所得残渣溶解于1ml DMF，向此溶液中加入22mg2-肼基嘧啶和0.046mH三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌12小时。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入1ml甲醇、0.070ml乙酸，溶解。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下整夜搅拌。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml，溶解。向此溶液中加入121mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌13小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸) 粗略精制。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将所得粗生成物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(7.60mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.96(s，3H)3.08(s，3H)3.69(s，3H)4.87(s，2H)5.95(s，1H)6.57(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.67-6.69(m，1H)6.85(dJ＝8.8Hz，2H)7.28-7.30(m，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：19min 

实施例16  (R)及(S)-4-{[(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(16a){2-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

将520mg{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(18d))溶解于5ml DMF中，加入262mg碳酸钾、107μl溴乙腈，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(514mg、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)  主要的异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.63(s，3H)3.97(s，3H)4.90(s，2H)7.06(d，J＝8.4Hz，1H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.68(d，J＝2.0Hz，1H)8.03(d，J＝8.8Hz，2H)

(16b)4-{[(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

向535mg{2-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的8ml DMF溶液中加入123mg2-肼基嘧啶和312μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂6ml中。向此溶液中加入229μl乙酸、357mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯后，用少量的NAM硅胶过滤反应混合物，将硅胶用乙酸乙酯-甲醇洗涤。减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)粗略地精制残渣，得到(2-甲氧基-4-{[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}苯氧基)乙腈。 

向此化合物的甲醇∶水∶乙酸＝1∶1∶1混合溶剂9ml溶液中加入300mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌16小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到150mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.87(s，3H)4.95(s，2H)5.72(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(m，2H)7.26(br.s，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：472(M+H)⁺

(16c)(R)及(S)-4-{[(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑 -3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析120mg4-{[(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(40.5mg)。 

HPLC保留时间：12min 

实施例17  (R)及(S)-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(17a)(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向5.6g 4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛[CAS No.179260-96-6]的98ml二氯甲烷溶液中加入3.19g 4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10g MS3A、1.56g Yb(OTf)₃及4.84ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到白色固体(5.59g)。 

(17b)  2-(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

向8.92g(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的甲醇：THF＝2：1混合溶剂300ml溶液中加入30.8ml 20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为粗生成物的标题化合物(8.59g)。 

(17c){2-(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向7.26g 2-(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的179ml二氯甲烷溶液中加入2.35g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得粗生成物的300ml甲苯溶液中加入6.4ml2，4，6-可力丁和3.2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。将反应液冷却后，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(3.52g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ1.09(d，J＝7.2Hz，18H)1.24-1.27(m，3H)2.30(s，3H)2.65(s，3H)3.60(s，3H)3.87(s，3H)6.87(d，J＝8.8Hz，1H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)7.41(m，2H)7.99(d，J＝8.8Hz，2H) 

(17d){2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基- [1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

将3.52g{2-(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯溶解于50ml THF中，加入6.49mlTBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.88g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)  主要的异构体 

δ 2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.64(s，3H)3.96(s，3H)5.67(s，1H)6.90(d，J＝8.4Hz，1H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)7.36(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.53(d，J＝2.0Hz，1H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

(17e){2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

将1.0g{2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯溶解于10ml DMF中，加入473 mg碳酸钾、219μl碘乙烷，在室温下搅拌21小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(983mg、异构体的混合物)。

¹H-NMR(CDCH₃)  主要的异构体 

δ1.50(t，J＝6.8Hz，3H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.62(s，3H)3.94(s，3H)4.19(q，J＝6.8Hz，2H)6.89(d，J＝8.4Hz，1H)7.19(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.58(d，J＝2.4Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(17f)  5-{(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向983mg{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的50ml DMF溶液中加入230mg2-肼基嘧啶和293μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌10小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂30ml中。向反应液中加入420μl乙酸、657mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯后，用少量的NAM硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯-甲醇洗涤硅胶。减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(400mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.32(t，J＝7.2Hz，3H)2.58(s，3H)3.80(s，3H)3.90(q，J＝7.2Hz，2H)5.77(d，J＝7.2Hz，1H)6.77(d，J＝8.8Hz，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.12-7.17(m，3H)7.81(d，J＝8.8Hz，2H)8.69(d，J＝4.8Hz，2H) 

(17g)4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒 乙酸盐

向70mg5-{(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到41 mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.36(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.81(s，3H)4.05(q，J＝7.2Hz，2H)5.57(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(d，J＝8.0Hz，1H)7.10(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)7.14(d，J＝2.0Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

(17h)(R)及(S)-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析250mg4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(103mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.33(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.80(s，3H)4.00(q，J＝7.2Hz，2H)5.60(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(d，J＝8.0Hz， 1H)7.10(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)7.14(d，J＝2.0Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例18  (R)及(S)-4-{[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒 乙酸盐

(18a)(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向5.0g4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯甲醛[CAS No.69404-94-0]的98ml二氯甲烷溶液中加入3.12g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、3.3g MS3A、1.11gYb(OTf)₃及4.75ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌23小时。向反应混合物中加入500ml乙酸乙酯后，将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为粗生成物的标题化合物(8.45g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.19(s，6H)1.01(s，9H)2.64(s，3H)3.85(s，3H)4.30(d，J＝8.0Hz，1H)5.40(d，J＝8.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.91(d，J＝8.0Hz，1H)7.03-7.08(m，2H)7.98(d，J＝8.8Hz，2H) 

(18b)2-(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

向8.45g(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的甲醇∶THF＝2∶1混合溶剂300ml溶液中加入32ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌23小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为粗生成物的标题化合物(8.26g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.16(s，6H)0.99(s，9H)2.62(s，3H)3.80(s，3H)4.94(d，J＝2.4Hz，1H)5.10(d，J＝2.4Hz，1H)6.72(d，J＝8.8Hz，2H)6.84(d，J＝8.0Hz，1H)6.90-6.93(m，2H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H) 

(18c){2-(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向8.26g2-(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的400ml二氯甲烷溶液中加入2.89g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的300ml甲苯溶液中加入8.28ml 2，4，6-可力丁和4.15ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌14小时。冷却反应液后，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(4.11g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体

δ0.19(s，6H)1.00(s，9H)2.31(s，3H)2.65(s，3H)3.59(s，3H)3.87(s，3H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.18-7.20(m，2H)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)8.00(d，J＝8.4Hz，2H) 

(18d){2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

将2.62g2-(4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯溶解于52ml THF中，加入4.96mlTBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.87g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.31(s，3H)2.65(s，3H)3.62(s，3H)3.97(s，3H)6.93(d，J＝8.0Hz，1H)7.16(d，J＝8.4Hz，2H)7.23(br.d，J＝8.0Hz，1H)7.59(br.s，1H)8.00(d，J＝8.4Hz，2H) 

(18e){2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

将500mg{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯溶解于10ml DMF中，加入314mg碳酸钾、118μl 碘乙烷，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(435mg、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ1.51(t，J＝6.8Hz，3H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.62(s，3H)3.95(s，3H)4.15(q，J＝6.8Hz，2H)6.88(d，J＝8.8Hz，1H)7.19(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.59(d，J＝2.0Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(18f)5-{(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向435mg{2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的15ml DMF溶液中加入102mg2-肼基嘧啶和129μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂20ml中。向此溶液中加入186μl乙酸、292mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯后，用少量的NAM硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯-甲醇洗涤硅胶。减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(152mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)2.57(s，3H)3.83(s，3H)4.03(q，J＝7.2Hz，2H)5.58(s，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.17(d，J＝2.4Hz，1H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.76(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

(18g)4-{[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1- 嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐 

向35mg5-{(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入30mg铁粉，氮气氛下，在55℃下搅拌15小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到18.3mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.36(t，J＝7.2Hz，3H)3.81(s，3H) 4.02(q，J＝7.2Hz，2H)5.66(s，1H)6.86(d，J＝7.6Hz，1H)6.93(d，J＝8.4Hz，2H)7.06(br.d，J＝7.6Hz，1H)7.14(br.s，1H)7.37(br.s，1H)7.59(d，J＝8.4Hz，2H)8.77(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

(18h)(R)及(S)-4-{[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析75mg4-{[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(实施例(18g)中，使用0.1％乙酸代替0.1％三氟乙酸，与实施例(18g) 相同地处理、制造)，得到标题化合物中的前一半级分(20mg)，为白色固体。 

HPLC保留时间：12min 

实施例19  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(19a)2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛 

氮气氛下，向5.0g2-氯-6-甲基异烟酸[CAS No.25462-85-5]的50ml甲苯溶液中加入3.9ml亚硫酰氯，一边回流一边搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃后，在0℃下经10分钟向反应混合物中加入甲醇：甲苯＝1：2的混合溶液30ml。在氮气氛下将此反应混合物一边回流一边搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃后，向反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的10ml二氧杂环己烷溶液中加入4.4g甲醇钠，氮气氛下，一边回流一边搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和冰浴冷却的水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的2-甲氧基-6-甲基异烟酸甲酯(2.5g)。 

氮气氛下，于0℃下向2.5g此化合物的30ml THF溶液中加入0.53g氢化锂铝，在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.53ml水、0.53ml15％氢氧化钠水溶液，再加入1.5ml水后，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到2.4g(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)甲醇的粗生成物。 

氮气氛下，于-78℃下向50ml含有1.67ml草酰氯的二氯甲烷中滴入1.36ml DMSO，在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下滴入 10ml含有(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)甲醇的二氯甲烷溶液，在-78℃下搅拌30分钟。经10分钟向反应混合物中加入6.7ml三乙胺，一边从-78℃升至室温一边搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.9g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.53(s，3H)3.97(s，3H)6.93(s，1H)7.13(s，1H)9.96(s，1H) 

(19b){2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸 甲酯 

氮气氛下，向0.93g2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛的20mlTHF溶液中加入1.08g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、2g MS3A、1.15g Yb(OTf)₃及1.65ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯后，将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲醇：THF＝1：1混合溶剂20ml溶液中加入10.5ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌150分钟。向反应液中加入水，在室温下搅拌15分钟后，滤取沉淀物。将滤取的固形物用水、庚烷洗涤，得到为白色固体的2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基).苯基亚氨基]硫代乙酰胺(2.3g)。 

氮气氛下，向2.0g此化合物的40ml乙腈溶液中加入841 mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。 滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的70ml乙酸乙酯溶液中加入7.95g二氧化锰，在室温下搅拌5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的50ml甲苯溶液中加入2.15ml 2，4，6-可力丁和0.84ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌8小时。冷却反应液后，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.35g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.34(s，3H)2.51(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)3.95(s，3H)6.88(d，J＝0.8Hz，1H)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)7.21(d，J＝0.8Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(19c)4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向90mg{2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入32mg(3-硝基吡啶-2-基)肼[CAS No.15367-16-5]和29μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂2ml中。向反应液中加入42μl乙酸、64mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到2-(3-硝基吡啶-2-基)-5-{(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[4-(5-甲基-[1，2， 4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(30mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入80mg铁粉，氮气氛下，在55℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到20mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)2.42(s，3H)3.87(s，3H)5.69(s，1H)6.77(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(s，1H)7.23(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)7.33(d，J＝8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.82(d，J＝4.0Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：446(M+H)⁺

(19d)(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析20mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(7.5mg)。 

HPLC保留时间：7min 

实施例20  (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氯-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(20a)2-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺

氮气氛下，向315mg Yb(OTf)₃的15ml THF溶液中加入890mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、987mg8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛  [CASNo.75889-54-2]、1gMS3A及1.4ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。 

向残渣的乙醇：THF＝2：1混合溶剂9ml溶液中加入3ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.92g)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.59(s，3H)3.28(s，3H)3.73(s，2H)4.18(s，2H)5.09(d，J＝6.0Hz，1H)6.64(d，J＝6.0Hz，1H)6.67(d，J＝2.0Hz，1H)6.72(d，J＝8.8Hz，2H)6.80(d，J＝1.6Hz，1H)7.68(d，J＝8.4Hz，2H)9.49(br.s，1H)9.75(br.s，1H) 

(20b)(R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

向1.92g2-(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的20ml乙腈溶液中加入750mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到 2-(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯。 

向此化合物的100ml乙酸乙酯溶液中加入10g二氧化锰，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的40ml甲苯溶液中加入2ml2，4，6-可力丁和1ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌2小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的{2-(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(343mg)。 

向343mg此化合物的4ml DMF溶液中加入68mg2-肼基嘧啶和0.1ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于5ml甲醇、0.5ml乙酸中。向此溶液中加入0.5g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的5-{(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(91mg)。 

向91mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，在60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(50mg)。 

质谱(ESI)m/z：475(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将50mg此化合物光学离析， 得到标题化合物中的前一半级分(21.4mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.75(s，3H)4.16-4.20(m，4H)5.54(s，1H)6.68(d，J＝2.0Hz，1H)6.74(d，J＝2.0Hz，1H)6.83(d，J＝9.2Hz，2H)7.29(t，J＝4.4Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：26min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例21  (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(21a)4-溴-2-羟基甲基-6-甲氧基苯酚 

在冰浴冷却下，向50g5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的乙醇：THF＝1：1混合溶剂200ml溶液中加入16.4g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为粗生成物的标题化合物(50g)。 

(21b)6-溴-8-甲氧基-4H-苯并-[1，3]二氧杂环己烯 

在冰浴冷却下，向50g4-溴-2-羟基甲基-6-甲氧基苯酚的450ml DMF溶液中加入20g氢化钠(60％油状悬浮物)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入15ml溴氯甲烷、3.2g碘化钠，氮气氛下，在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(31.2g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.87(s，3H)4.85(s，2H)5.28(s，2H)6.73(s，1H)6.88(s，1H) 

(21c)8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛 

氮气氛下，于-70℃下向31.2g6-溴-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯的500ml THF溶液中滴入55mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在-72℃下搅拌30分钟后，加入20mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-78℃升至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(21.28g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.95(s，3H)4.95(s，2H)5.37(s，2H)7.13(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，9.82(s，1H) 

(21d)  (8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向3.5g Yb(OTf)₃的250ml THF溶液中加入9.8g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10.8g8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛、10g MS3A及15ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用1000ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到为淡黄色固体的标题化合物(29.2g、粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.64(s，3H)3.92(s，3H)4.28(br.s，1H)4.92(s，2H)5.34(s，2H)5.40(br.d，J＝6.0 Hz，1H)6.80-6.90(m，3H)6.94(br.s，1H)7.98(br.d，J＝7.2Hz，2H)

(21e)2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

向29.2g(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈粗生成物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂240ml溶液中加入90ml 20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(28.2g、粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 2.62(s，3H)3.89(s，3H)4.89(s，2H)5.11(s，1H)5.30(s，2H)6.69(d，J＝2.0Hz，1H)6.74(d，J＝8.8Hz，2H)6.84(d，J＝1.6Hz，1H)7.58(br.d，J＝4.8Hz，1H)7.91(d，J＝8.4Hz，2H)8.13(br.d，J＝4.8Hz，1H) 

(21f)2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸  甲酯 

氮气氛下，向28.2g2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺粗生成物的100ml乙腈溶液中加入10.6gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(27.2g、粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.35(s，3H)2.61(s，3H)3.89(s，3H)4.88(s，2H) 4.98(br.s，1H)5.29(s，2H)6.64(d，J＝8.8Hz，2H)6.69(s，1H)6.86(s，1H)7.85(d，J＝8.8Hz，2H) 

(21g)2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]硫代亚胺酸  甲酯 

向27.2g2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯粗生成物的100ml乙酸乙酯溶液中加入100g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到为褐色固体的标题化合物(23.8g、粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.26(s，3H)2.65(s，3H)3.96(s，3H)4.92(s，2H)5.36(s，2H)6.45(br.s，1H)7.02(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(br.s，1H)7.52(d，J＝1.6Hz，1H)7.99(d，J＝8.8Hz，2H) 

(21h)[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向23.8g2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]硫代亚胺酸甲酯粗生成物的100ml甲苯溶液中加入32ml2，4，6-可力丁和15ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(12.98g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.33(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)3.95(s，3H)4.91(s，2H)5.36(s，2H)7.00(d，J＝1.6Hz，1H)7.17(d，J＝8.4Hz，2H)7.46(br.s，1H)8.01(d，J＝8.4Hz，2H) 

(21i)5-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向6.02g[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的50ml DMF溶液中加入1.24g2-肼基嘧啶和1.9ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于50ml甲醇、5ml乙酸中。向反应液中加入3.4g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.317g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.59(s，3H)3.72(s，3H)4.69(q，J＝14.8Hz，2H)5.21(s，2H)5.76(br.d，J＝7.6Hz，1H)6.37(br.s，1H)6.79(d，J＝8.4Hz，2H)6.84(s，1H)7.07(s，1H)7.19(t，J＝4.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.8Hz，2H)8.68(d，J＝4.8Hz，2H)11.17(br.s，1H) 

(21j)4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向814mg5-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂15ml溶液中加入1g铁粉，氮气氛下，在60℃下整夜搅拌。向反应液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂7.5ml，再于60℃下搅拌5小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(476mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.79(s，3H)4.82(m，2H)5.21(s，2H)5.60(s，1H)6.80(s，1H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)7.04(s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：475(M+H)⁺

(21k)(R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析120mg4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(47mg)，为白色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.81(s，3H)4.84(m，2H)5.21(s，2H)5.56(s，1H)6.81(d，J＝1.6Hz，1H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.05(d，J＝1.6Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：17min 

实施例22  (R)及(S)-4-{[(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(22a)3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯甲醛 

在冰浴冷却下，向2.3g5-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛[CASNo.71295-21-1]的乙醇：THF＝1：1混合溶剂40ml溶液中加入1g硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于20ml DMF中，加入1.5g咪唑、2.4ml氯三异丙基硅烷，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的(5-溴-2，3-二甲氧基苄基氧基)三异丙基硅烷(3.616g)。 

氮气氛下，于-78℃下向3.616g(5-溴-2，3-二甲氧基苄基氧基)三异丙基硅烷的60ml THF溶液中滴入3.6mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入2mlN-甲酰基吗啉，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(2.605g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.12(d，J＝6.8Hz，18H)1.17-1.26(m，3H)3.91(s，3H)3.92(s，3H)4.88(s，2H)7.37(d，J＝2.0Hz，1H)7.69(d，J＝2.0Hz，1H)9.89(s，1H)

(22b)[2-(3-羟基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸 甲酯 

氮气氛下，向460mg Yb(OTf)₃的18ml二氯甲烷溶液中加入1.3g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、2.605g3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯甲醛、2.2g MS3A及1.5ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌2天。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的粗生成物。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂45ml溶液中加入15ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的粗生成物(3.79g)。 

向2.605g此化合物的40ml二氯甲烷溶液中加入1.3g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的100ml二氯甲烷溶液中加入6g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的50ml甲苯溶液中加入5ml2，4，6-可力丁和2.5ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的[2-(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基 甲基-苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(2.03g、异构体的混合物)。 

将2.03g此化合物溶解于50ml THF中，加入3.7ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.41g、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：485(M+H)⁺

(22c)[2-(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

将322mg[2-(3-羟基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯溶解于5ml二氯甲烷中，加入364mg 1，8-双(二甲基氨基)萘和240mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(169mg、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.33(s，3H)2.65(s，3H)3.40(s，3H)3.62(s，3H)3.91(s，3H)3.93(s，3H)4.51(s，2H)7.17(d，J＝8.0Hz，2H)7.36(br.d，J＝2.0Hz，1H)7.56(d，J＝2.4Hz，1H)8.10(d，J＝8.0Hz，2H) 

(22d)(R)及(S)-4-{[(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向169mg[2-(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入40mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(89mg)。 

向89mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。进而加入150mg铁粉，在60℃下搅拌6小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(38mg)。 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析38mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(16.9mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.35(s，3H)3.77(s，3H)3.84(s，3H)4.45(s，2H)5.62(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.16(d，J＝1.6Hz，1H)7.20(d，J＝1.6Hz，1H)7.30(t，J＝4.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min

实施例23  4-{[(5-羟基甲基-3，4-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向114mg[2-(3-羟基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(22b))的2ml DMF溶液中加入25mg2-肼基嘧啶和35μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向此溶液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(5-羟基甲基-3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(51mg)。 

向51mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入50mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(13.5mg)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.82(s，3H)3.65(s，3H)3.76(s，3H)4.45(s，2H)5.15(br.s，1H)5.36(d，J＝6.8Hz，1H)6.82(d，J＝8.4Hz，2H)7.10(t，J＝4.8Hz，1H)7.15(s，1H)7.26(d，J＝7.2Hz，1H)7.53(d，J＝8.8Hz，2H)8.62(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

实施例24 (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(24a){2-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向250mg Yb(OTf)₃的5ml二氯甲烷溶液中加入700mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、770mg8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-甲醛[CAS No.81258-23-3]、1g MS3A及1.1ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的粗生成物。 

向此化合物的乙醇：THF＝4：1混合溶剂12ml溶液中加入6ml 20％硫化铵水溶液，在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(1.91g、粗生成物)。 

向1.91g此化合物的10ml二氯甲烷溶液中加入719mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml乙酸乙酯溶液中加入10g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的30ml甲苯溶液中加入2.4ml 2，4，6-可力丁和1.2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥 剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(960mg、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：481(M+H)⁺

(24b) (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向281mg{2-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入58mg 2-肼基嘧啶和130μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：乙酸＝10：1混合溶剂8.75ml中。向反应液中加入265mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到5-{(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂8ml溶液中加入265mg铁粉，氮气氛下，在60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(88mg)。 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析88mg此化合物，得 到标题化合物中的前一半级分(44mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)1.95-1.99(m，2H)2.75(t，J＝6.4Hz，2H)3.78(s，3H)4.16(t，J＝5.2Hz，2H)5.46(s，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)6.85(d，J＝1.2Hz，1H)6.97(d，J＝2.4Hz，1H)7.25(t，J＝5.2Hz，1H)7.57(d，J＝9.2Hz，2H)8.74(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min 

实施例25  4-({[3-(1-羟基乙基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(25a)3，4-二甲氧基-5-(1-三异丙基硅烷基氧基乙基)苯甲醛 

氮气氛下，在-75℃下向4g5-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛的75ml THF溶液中滴入20ml甲基溴化镁(0.93M、THF溶液)。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于DMF中，加入咪唑、氯三异丙基硅烷，在室温下整夜搅拌，在60℃下搅拌3小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的[1-(5-溴-2，3-二甲氧基苯基)乙氧基]三异丙基硅烷(5.423g)。 

氮气氛下，在-78℃下向5.423g此化合物的60ml THF溶液中滴入5.3mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入2mlN-甲酰基吗啉，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(4.348g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.01(d，J＝7.2Hz，9H)1.05(d，J＝6.4Hz，9H)1.06-1.16(m，3H)1.41(d，J＝6.0Hz，3H)3.92(s，6H)5.32(dd，J＝6.4，12.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.0Hz，1H)7.74(d，J＝2.0Hz，1H)9.88(s，1H)(25b){2-[3-(1-羟基乙基)-4，5-二甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向350mg Yb(OTf)₃的14ml二氯甲烷溶液中加入0.99g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、2.607g3，4-二甲氧基-5-(1-三异丙基硅烷基氧基乙基)苯甲醛、1.7g MS3A及1.6ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌2天。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到[3，4-二甲氧基-5-(1-三异丙基硅烷基氧基乙基)苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的粗生成物。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂45ml溶液中加入15ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-[3，4-二甲氧基-5-(1-三异丙基硅烷基氧基乙基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(4.8g、粗生成物)。 

向4.8g此化合物的40ml二氯甲烷溶液中加入1gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的154ml二氯甲烷溶液中加入7g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的40ml甲苯溶液中加入2.2ml2，4，6-可力丁和1.1ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。将反应液冷却后，加入 1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的{2-[3，4-二甲氧基-5-(1-三异丙基硅烷基氧基乙基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(336mg、异构体的混合物)。 

将336mg此化合物溶解于8ml THF中，加入0.65ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(132mg、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：499(M+H)⁺

(25c)4-({[3-(1-羟基乙基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

向112mg{2-[3-(1-羟基乙基)-4，5-二甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入22mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{[3-(1-羟基乙基)-4，5-二甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}- 2-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮(93mg)。 

向93mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(35.7mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.35，1.40(每个d，J＝6.4Hz，共有3H)1.94(s，3H)3.80(s，3H)3.84，3.86(每个s，共有3H)5.14，5.14(每个q，J＝6.4Hz，共有1H)5.64，5.66(每个s，共有1H)6.87，6.88(每个d，J＝9.2Hz，共有2H)7.12，7.13(每个d，J＝4.8Hz，共有1H)7.26，7.26(每个d，J＝4.4Hz，共有1H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.60，7.61(每个d，J＝8.4Hz，共有2H)8.77，8.78(每个d，J＝4.8Hz，共有2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

实施例26  (R)及(S)-4-{[(3-氰基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(26a){2-(3-氰基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，将194mg[2-(3-羟基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(22b))、315mg三苯基膦、0.11ml丙酮合氰化氢溶解于4ml THF中，于-78℃下冷却。加入0.23ml偶氮二甲酸二异丙基酯(以下，称为“DIAD”)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(197mg、异构体的混合物)。

质谱(ESI)m/z：494(M+H)⁺

(26b)  (R)及(S)-4-{[(3-氰基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向152mg{2-(氰基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入30mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的(2，3-二甲氧基-5-{[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}苯基)乙腈(72mg)。 

向72mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(3-氰基甲基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(48mg)。 

质谱(ESI)m/z：486(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析48mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(19.3mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.77(s，2H)3.86(s，6H)5.60(s，1H) 6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.24(d，J＝2.4Hz，1H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例27  (R)及(S)-4-{[(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(27a)8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛 

在冰浴冷却下，向1.88g5-溴-3-乙基-2-羟基苯甲醛的乙醇：THF＝1：1混合溶剂40ml溶液中加入1g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，在冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为白色固体的4-溴-8-乙基-6-羟基甲基苯酚。 

在冰浴冷却下，向1.91g此化合物的30ml DMF溶液中加入0.83g氢化钠(60％油状悬浮物)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入0.67ml溴氯甲烷、0.25g碘化钠，氮气氛下，于80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到6-溴-8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯(1.50g)。 

氮气氛下，于-70℃下向1.50g此化合物的30ml THF溶液中滴入4.5mln-丁基锂(1.58M、己烷溶液)。于-70℃下搅拌30分钟后，加入1mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-70℃升温至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(871mg)。 

(27b)[2-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基) -2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向281 mg Yb(OTf)₃的20ml二氯甲烷溶液中加入794mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、871mg8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛、1g MS3A及1ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌2天。将反应混合物用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到为淡黄色固体的(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂45ml溶液中加入15ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的粗生成物。 

氮气氛下，向此化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入0.8g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的乙酸乙酯溶液中加入4g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。进而加入8g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的30ml甲苯溶液中加入2ml2，4，6-可力丁和1ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌2小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣， 得到为黄色固体的标题化合物(773mg)。 

质谱(ESI)m/z：481(M+H)⁺

(27c)(R)及(S)-4-{[(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向101mg[2-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入21mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇及0.3ml乙酸中。向此溶液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到5-{(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(26mg)。 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析26mg此化合物，标题化合物中前一半级分(9.7mg)，为白色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.13(t，J＝7.6Hz，3H) 1.89(s，3H)2.57(q，J＝7.6Hz，2H)4.82-4.90(m，2H)5.22(s，2H)5.49(s，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(br.s，1H)7.21(br.s，1H)7.25(t，J＝5.2Hz，1H)7.58(d，J＝9.2Hz，2H)8.74(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例28  (R)及(S)-4-{[(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(28a) 8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛 

向5.11g3-乙氧基-2-羟基苯甲醛的100ml乙腈溶液中加入5.59gN-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。使用叔丁基甲基醚-庚烷，将残渣重结晶，得到5-溴-3-乙氧基-2-羟基苯甲醛(2.53g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.49(t，J＝7.2Hz，3H)4.11(q，J＝7.2Hz，2H)7.16(d，J＝2.4Hz，1H)7.29(d，J＝2.0Hz，1H)9.84(s，1H)10.91(s，1H) 

在冰浴冷却下，向2.53g此化合物的乙醇∶THF＝1∶1混合溶剂40ml溶液中加入1g硼氢化钠。在室温下搅拌3小时后，在冰浴冷却下、向反应液中加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到4-溴-8-乙氧基-6-羟基甲基苯酚。 

在冰浴冷却下，向此化合物的40ml DMF溶液中加入1g氢化钠(60％油状悬浮物)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1ml溴氯甲烷、0.25g碘化钠，氮气氛下，于80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙 酯-庚烷体系)精制残渣，得到6-溴-8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯(1.62g)。 

氮气氛下，于-70℃下向1.62g此化合物的30ml THF溶液中滴入2.8mln-丁基锂(2.62M、己烷溶液)。于-70℃下搅拌30分钟后，加入1mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-70℃升温至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(773mg)。 

(28b){2-(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向230mg Yb(OTf)₃的20ml二氯甲烷溶液中加入650mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、773mg8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛、1gMS3A及0.8ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂中加入20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(1.74g、粗生成物)。 

氮气氛下，向1.7g此化合物的40ml二氯甲烷溶液中加入650mgMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的乙酸乙酯溶液中加入二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲苯溶液中加入2，4，6-可力丁和氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.7g)。 

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺

(28c)(R)及(S)-4-{[(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向105mg{2-(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入20.9mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到5-{(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(46mg)。 

向46mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶 液中加入65mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(8-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(26mg)。 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析26mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(9.7mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3H)1.91(s，3H)3.97-4.07(m，2H)4.79-4.90(m，2H)5.22(s，2H)5.54(s，1H)6.80(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(s，1H)7.30(t，J＝5.2Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min 

实施例29 (R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(29a)(3-氟吡啶-2-基)肼 

向9.59g2-氯-3-氟吡啶的6ml乙醇溶液中加入6ml肼一水合物，于60℃下搅拌3天。使50g NH硅胶吸附反应液，采用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制，得到为黄色固体的标题化合物(403mg)。 

¹H-NMR(DMSO-d6)δ4.10(s，2H)6.54-6.58(m，1H)7.27-7.32(m，1H)7.72(s，1H)7.86(d，J＝5.2Hz，1H) 

(29b)(R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

向100mg{2-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(24a))的2ml DMF溶液中加入25mg(3-氟吡啶-2-基)肼和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到2-(3-氟-吡啶-2-基)-5-{(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(6 mg)。 

向60mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐(29mg)。 

质谱(ESI)m/z：490(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析29mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(10.1 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)1.94-2.01(m，2H)2.78(t，J＝6.4Hz，2H)3.80(s，3H)4.18(t，J＝5.2Hz，2H)5.53(s，1H)6.83-6.87(m，3H)6.95(d，J＝2.0Hz，1H)7.53(sept，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)7.81(dt，J＝1.2，8.4Hz，1H)8.37(d，J＝4.4Hz，1H)

HPLC保留时间：8min 

实施例30  (R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(30a) 9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛 

向920mg3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛[CAS No.859785-71-0]的10ml DMF溶液中加入1.5g碳酸钾、1.2g1，3-二溴丙烷，于60℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(604mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.29(五重峰，J＝6.0Hz，2H)3.92(s，3H)4.33(t，J＝5.6Hz，2H)4.45(t，J＝5.6Hz，2H)7.10-7.11(m，1H)7.12(br.s，1H)9.78(d，J＝1.6Hz，1H) 

(30b)2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

氮气氛下，向626mg Yb(OTf)₃的30ml二氯甲烷溶液中加入1.77g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、2.11g9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛、2gMS3A及2.6ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物 用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。 

向残渣的乙醇：THF＝6：4混合溶剂100ml溶液中加入50ml20％硫化铵水溶液，于40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(4.7g、粗生成物)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.02-2.11(m，2H)2.58(s，3H)3.73(s，3H)4.01-4.12(m，4H)5.12(d，J＝6.0Hz，1H)6.67(d，J＝5.6Hz，1H)6.73(d，J＝8.8Hz，2H)6.76(d，J＝2.0Hz，1H)6.92(s，1H)7.69(d，J＝8.8Hz，2H)9.50(br.s，1H)9.77(br.s，1H) 

(30c){2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向4.7g2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的50ml乙腈溶液中加入1.63gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯。 

向此化合物的60ml乙酸乙酯溶液中加入16g二氧化锰，在室温下搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的50ml甲苯溶液中加入4ml2，4，6-可力丁和2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为 黄色固体的标题化合物(1.997g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.26-2.50(m，2H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)3.92(s，3H)4.29(t，J＝5.6Hz，2H)4.40(t，J＝6.0Hz，2H)7.01(d，J＝2.0Hz，1H)7.15(d，J＝8.0Hz，2H)7.27(d，J＝1.6Hz，1H)8.00(d，J＝8.0Hz，2H) 

(30d)(R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

向119mg{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2mlDMF溶液中加入28mg(3-氟吡啶-2-基)肼和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-5-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4] 三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐(60mg)。 

质谱(ESI)m/z：506(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析60mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(21 mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)2.13(t，J＝5.2Hz，2H)3.77(s，3H)4.05-4.15(m，4H)5.54(s，1H)6.79(d，J＝2.4Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.89(d，J＝1.6Hz，1H)7.51(sept，J＝4.0Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.80(dt，J＝1.2，9.6Hz，1H)8.36(d，J＝4.4Hz，1H) 

HPLC保留时间：9min 

实施例31  (R)及(S)-4-{[(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(31a)  {2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向426mg Yb(OTf)₃的30ml THF溶液中加入1.2g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、1.22g7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛[CAS No.363185-46-0]、1gMS3A及1.9ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的粗生成物。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂45ml溶液中加入15ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到 2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的粗生成物。 

向此化合物的乙腈50ml溶液中加入1.12g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的50ml甲苯溶液中加入2ml 2，4，6-可力丁和1ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(369mg、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：467(M+H)⁺

(31b)(R)及(S)-4-{[(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向128mg[2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入27mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到5-{(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-[4-(5-甲基-0[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(18.1mg)。 

质谱(ESI)m/z：459(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析18.1mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(7.6mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.19(t，J＝8.4Hz，2H)3.82(s，3H)4.56(t，J＝8.8Hz，2H)5.54(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(s，1H)7.03(s，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：17min 

实施例32  (R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(32a)5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯 

在冰浴冷却下，向6.85g6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛[CAS No.457628-15-8]的乙醇：THF＝1：1混合溶剂200ml溶液中加入1.52g硼氢化钠。在室温下搅拌30分钟后，在冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到3-氟-2-羟基甲基-6-甲氧基苯酚(6.1g、粗生成物)。 

在冰浴冷却下，向6.1g3-氟-2-羟基甲基-6-甲氧基苯酚的90ml DMF溶液中加入3g氢化钠(60％油状悬浮物)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入2.55ml溴氯甲烷、510mg碘化钠，氮气氛下，在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液， 用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(1.086g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.85(s，3H)4.91(s，2H)5.29(s，2H)6.59(t，J＝9.2Hz，1H)6.70(dd，J＝5.2，9.2Hz，1H) 

(32b)  5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛 

在-74℃下，向1.086g 5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯和1.28mlN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的10ml THF溶液中滴入2.4ml n-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在-74℃下搅拌1小时后，加入0.7mlN-甲酰基吗啉。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(153mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.91(s，3H)4.95(s，2H)5.36(s，2H)7.22(d，J＝6.4Hz，1H)10.21(s，1H) 

(32c){2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向45mg Yb(OTf)₃的3ml THF溶液中加入126mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、153mg5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛、0.2g MS3A 及192μl氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用THF洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂9ml溶液中加入3ml 20％硫化铵水溶液，在50℃下搅拌6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(310mg、粗生成物)。 

向310mg此化合物的4ml乙腈溶液中加入120mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的2ml乙酸乙酯溶液中加入1.5g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的4ml甲苯溶液中加入0.8ml 2，4，6-可力丁和0.4ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(213 mg、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.63(s，3H)3.93(s，3H)4.92(s，2H)5.34(s，2H)7.08(d，J＝8.4Hz，2H)7.39(d，J＝6.4Hz，1H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

δ2.48(s，3H)2.63(s，3H)3.61(s，3H)3.63(s，3H)4.77(s，2H)5.25(s，2H)6.42(d，J＝6.4Hz，1H)6.83(d，J＝8.4Hz，2H)7.91(d，J＝8.8Hz，2H) 

(32d)(R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向105mg{2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入21mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(74mg)。 

向74mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1.5混合溶剂3.5ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，在60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(47mg)。 

质谱(ESI)m/z：493(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析47mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(16.5mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.75(s，3H)4.92(m，2H)，5.23(d，J＝1.6Hz，2H)5.87(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝7.2Hz，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：17min

实施例33  (R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基苯并二氯吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(33a)3-氟-2-(3-羟基丙基)-6-甲氧基苯酚 

在冰浴冷却下，向4.46g6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的50ml二氯甲烷溶液中加入10g(三苯基膦)乙酸乙酯。在室温下搅拌30分钟后，将反应液注入硅胶柱，用庚烷-乙酸乙酯＝3：1洗脱。减压浓缩洗脱液。将残渣溶解于100ml乙酸乙酯中，加入10％钯炭1g，氢气氛下、在室温下搅拌7小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残渣溶解于100ml THF中，在冰浴冷却下，加入2g硼氢化锂，在室温下整夜搅拌。在冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的标题化合物(4.78g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.85(sept，J＝6.8Hz，2H)2.80(dt，J＝1.6，6.8Hz，2H)3.59(t，J＝6.0Hz，2H)3.86(s，3H)6.54(t，J＝9.2Hz，1H)6.64(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H) 

(33b)5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃 

氮气氛下，将4.78g3-氟-2-(3-羟基丙基)-6-甲氧基苯酚和9.4g三苯基膦溶解于70ml THF中，冷却至-74℃。向反应液中加入7ml DIAD，升至室温，整夜搅拌。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(3.6g)。 

(33c)5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-甲醛

在-74℃下，向3.6g5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃和4.2mlN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的130ml THF溶液中滴入8mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在-74℃下搅拌1小时后，加入N-甲酰基吗啉。在室温下搅拌1小时后，向反应液中、在冰浴冷却下，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(1.50g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  2.03-2.10(m，2H)2.80(t，J＝6.4Hz，2H)3.90(s，3H)4.36(t，J＝5.2Hz，2H)7.16(d，J＝6.4Hz，1H)10.24(s，1H) 

(33d)[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向330mg Yb(OTf)₃的20ml THF溶液中加入940mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、1.125g5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-甲醛、1g MS3A及1.43ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.00-2.09(m，2H)2.64(s，3H)2.78(t，J＝6.4Hz，2H)3.90(s，3H)4.30(t，J＝4.8Hz，2H)5.58(d，J＝6.4Hz，1H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)6.89(d，J＝6.8Hz，1H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H) 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂45ml溶液中加入15ml 20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-苯基氨基]硫代乙酰胺(粗生成物)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.85-1.93(m，2H)2.59(s，3H)2.66(t，J＝6.0Hz，2H)3.69(s，3H)4.12(t，J＝6.0Hz，2H)5.38(d，J＝6.4Hz，1H)6.70-6.81(m，3H)6.95(d，J＝6.8Hz，1H)7.73(d，J＝8.4Hz，2H)9.50(s，1H)9.89(s，1H) 

向此化合物的40ml乙腈溶液中加入900mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.90-2.06(m，2H)2.35(s，3H)2.61(s，3H)2.79(t，J＝6.4Hz，2H)3.80(s，3H)4.26(t，J＝5.2Hz，2H)5.36(br.s，2H)6.64-6.70(m，3H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H) 

向此化合物的50ml乙酸乙酯溶液中加入10g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的40ml甲苯溶液中加入4ml2，4，6-可力丁和2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.09g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ 2.01-2.06(m，2H)2.33(s，3H)2.65(s，3H)2.76(t，J＝6.4Hz，2H)3.58(s，3H)3.91(s，3H)4.32(t，J＝4.8Hz，2H)7.30(d，J＝7.2Hz，1H)7.09(d，J＝8.0Hz，2H)8.00(d，J＝8.4Hz，2H)

δ 1.93-2.00(m，2H)2.48(s，3H)2.63(s，3H)2.61-2.64(m，2H)3.58(s，3H)3.62(s，3H)4.23(t，J＝4.8Hz，2H)6.30(d，J＝6.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.90(d，J＝8.0Hz，2H) 

(33e)(R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向113mg[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入23mg2-肼基嘧啶和35μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于5ml甲醇、0.5ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(82mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.94-2.00(m，2H)2.58(s，3H)2.71(t，J＝6.4Hz，2H)3.60(s，3H)4.21(t，J＝4.4Hz，2H)6.00(br.s，2H)6.78(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝6.8Hz，1H)7.15(t，J＝4.4Hz，1H)7.80(d，J＝8.8Hz，2H)8.70(d，J＝4.8Hz，2H)10.57(br.s，1H) 

向82mg此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1.5混合溶剂3.5ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代 -1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(47mg)。 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析47mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(17.0mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)1.96-2.00(m，2H)2.76(t，J＝6.4Hz，2H)3.72(s，3H)4.18(t，J＝5.6Hz，2H)5.88(s，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)6.93(d，J＝7.2Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.75(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min 

实施例34  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(34a)  5-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

氮气氛下，向109mg[2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(30c))的5ml DMF溶液中加入37.3mg(3-硝基吡啶-2-基)肼和37μl三乙胺，于85℃下加热20小时。减压浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂20ml中，加入83mg氰基硼氢化钠和32μl乙酸，在室温下搅拌24小时。加入100ml乙酸 乙酯和50ml水，进行硅藻土过滤。用50ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯(1：40))精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(59mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.18(五重峰，J＝5.9Hz，2H)2.60(s，3H)3.58(s，3H)4.44(t，J＝5.9Hz，2H)4.57(t，J＝5.9Hz，2H)5.52(s，1H)6.72(d，J＝2.3Hz，1H)6.75(d，J＝2.3Hz，1H)6.75(d，J＝8.2Hz，2H)7.53(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)  7.75(d，J＝8.2Hz，2H)  8.36(dd， J＝7.6，0.9Hz，1H)  8.52  (dd，J＝5.3，0.9Hz，1H) 

(34b)4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

向59mg5-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入69mg铁粉，氮气氛下，于55℃下搅拌15小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(22mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.16(五重峰，J＝5.8Hz，2H)3.83(s，3H)4.15(q，J＝5.8Hz，4H)5.65(s，1H)6.80(d，J＝2.1Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.88(d，J＝2.1Hz，1H)7.31(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)7.44(d，J＝8.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.84(d，J＝5.5Hz，1H) 

(34c)(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5 -氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析22mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(5.9mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)2.16(五重峰，J＝5.8Hz，2H)3.82(s，3H)4.15(q，J＝5.8Hz，4H)5.59(s，1H)6.81(d，J＝2.3Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)  6.89(d，  J＝2.3Hz，  1H)7.22(dd，  J＝8.4，4.9Hz，  1H)  7.33(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.83(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min 

实施例35  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(35a)4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

向105mg{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5- 甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(17e))的3ml DMF溶液中加入28mg(3-硝基吡啶-2-基)肼和32μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1的混合溶剂4ml中。向此溶液中加入46μl乙酸、71mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌6小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到59mg5-{(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入30mg铁粉，氮气氛下，于55℃下搅拌20小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(13mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.38(t，J＝7.8Hz，3H)3.83(s，3H)4.03-4.10(m，2H)5.66(s，1H)6.88(d，J＝8.4Hz，2H)6.99(d，J＝8.2Hz，1H)7.09(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)7.12(d，J＝1.3Hz，1H)7.27(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)7.39(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H)7.83(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H) 

(35b)(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析13mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基}氨基)}苄 脒三氟乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(2.2mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.37(t，J＝7.8Hz，3H)1.91(s，3H)3.83(s，3H)4.03-4.10(m，2H)5.58(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(d，J＝8.4Hz，1H)7.09(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)7.13(d，J＝1.3Hz，1H)7.21(dd，J＝8.3，4.4Hz，1H) 7.33(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H) 7.63(d，J＝8.8Hz，2H) 7.83(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H) 

HPLC保留时间：7min 

实施例36(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐

(36a)(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

氮气氛下，向0.31gYb(OTf)₃的20ml二氯甲烷溶液中加入0.887g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、0.831g3，4-二甲氧基苯甲醛、1gMS3A和1ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入200ml乙酸乙酯后，将反应混合物用硅藻土过滤，用200ml乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.75g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.63(s，3H)3.91(s，3H)3.92(s，3H)4.30(d，J＝5.5Hz，1H)5.44(d，J＝5.5Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(d，J＝7.8Hz，1H)7.06(d，J＝2.0Hz，1H)7.18(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)7.98(d，J＝8.8Hz，2H) 

(36b)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2， 4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺 

向1.25g(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的乙醇：THF＝2：1混合溶剂120ml溶液中加入10ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌60小时。向反应液中加入500ml乙酸乙酯和400ml水，将有机层用300ml水洗涤2次及用300ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液后，向残渣中加入10ml叔丁基甲基醚，滤取。将固体用10ml叔丁基甲基醚洗涤，得到为白色固体的标题化合物(1.34g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.63(s，3H)3.88(s，3H)3.89(s，3H)4.95(br.s，1H)5.15(s，1H)6.72(d，J＝8.8Hz，2H)6.88(d，J＝7.8Hz，1H)6.96(d，J＝2.0Hz，1H)7.04(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)7.57(br.s，1H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H)8.10(br.s，1H) 

(36c)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸 甲酯 

氮气氛下，向385mg2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的30ml二氯甲烷溶液中加入170mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入200ml乙酸乙酯和100ml5％碳酸氢钠水溶液。用100ml饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(371mg、粗生成物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.30(br.s，3H)2.61(s，3H)3.88(s，6H)5.1(br.s，1H)6.66(d，J＝8.8Hz，2H)6.87(d，J＝7.8Hz，1H)6.90-7.05(br.s，2H)7.86(d，J＝8.8Hz，2H)

(36d)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向0.784g2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯的21.1ml甲苯溶液中加入0.393ml2，4，6-可力丁和0.304ml氯甲酸甲酯，于80℃下搅拌15小时。将反应液冷却后，加入150ml乙酸乙酯和50ml水，用数滴硫酸将pH调为4。用50ml水、50ml饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.436g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.35(s，3H)2.66(s，3H)3.64(s，3H)3.95(s，3H)3.96(s，3H)6.90(d，J＝7.8Hz，1H)7.09(dd，J＝8.8Hz，2H)7.31(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)7.61(d，J＝2.0Hz，1H)8.03(d，J＝8.8Hz，2H) 

(36e)  2-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

向91 mg[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的5ml DMF溶液中加入38mg2-肼基苯甲酸盐酸盐和0.056ml三乙胺，氮气氛下，于90℃下搅拌20小时。将反应溶液冷 却至室温后，加入30ml水，加入盐酸(调节pH3～4)，用50ml乙酸乙酯萃取。将有机层用30ml水洗涤2次和用30ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.63(s，3H)3.58(s，3H)3.79(s，3H)6.85-6.88(m，2H)6.92(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)7.54(t，J＝7.5Hz，1H)7.59(d，J＝7.5Hz，1H)7.68(t，J＝7.5Hz，1H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H)7.99(d，J＝7.5Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：527(M+H)⁺

(36f)  2-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

向34mg2-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸的甲醇：THF＝2：1混合溶剂6ml中加入16.3mg氰基硼氢化钠和0.0074ml乙酸，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入0.1ml5N盐酸，在室温下搅拌10分钟后，加入10ml乙酸乙酯和5ml水，进行硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(25mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.59(s，3H)3.83(s，3H)3.86(s，3H)5.58(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝7.8Hz，1H)7.09(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)7.15(d，J＝2.0Hz，1H)7.52(t，J＝7.5Hz，1H)7.53(d，J＝7.5Hz，1H)7.65(t， J＝7.5Hz，1H)7.80(d，J＝8.8Hz，2H)7.96(d，J＝7.5Hz，1H) 

(36g)(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐 

氮气氛下，向25mg2-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml溶液中加入26mg铁粉，在45℃下搅拌15小时、在55℃下搅拌6小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到14mg2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：527(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析10mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(1.3mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.83(s，3H)3.85(s，3H)5.57(s，1H)6.88(d，J＝9.0Hz，2H)6.98(d，J＝8.2Hz，1H)7.10(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)7.16(d，J＝2.1Hz，1H)7.35-7.45(m，3H)7.61(d，J＝9.0Hz，2H)7.71(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例37  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  乙酸盐

(37a)[2-(4-氰基-3-氟苯基亚氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯

氮气氛下，向795mg3，4-二甲氧基苯甲醛的20ml THF溶液中加入541mg2-氟-4-氨基苄腈[CAS No.53312-80-4]、500mgMS3A、493mg Yb(OTf)₃及1.1ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到4-{[氰基-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-氟苄腈的粗生成物。 

向此化合物的甲醇：THF＝1：1混合溶剂40ml溶液中加入6.8ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)硫代乙酰胺的粗生成物。 

向此化合物的20ml乙腈溶液中加入618mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml乙酸乙酯溶液中加入3.46g二氧化锰，在室温下搅拌35分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的30ml甲苯溶液中加入1.57ml2，4，6-可力丁和0.62ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌4小时30分钟。将反应液冷却后，加入0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.3g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.37(s，3H)3.62(s，3H)3.95(s，3H)3.96(s，3H)6.88(d，J＝8.4Hz，1H)6.96-7.00(m，2H)7.27(m，1H)7.54(t，J＝8.0Hz，2H)

(37b)2-{3-[(4-氰基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸 

向120mg[2-(4-氰基-3-氟苯基亚氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入55mg2-肼基苯甲酸盐酸盐和101μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂3ml中。向此溶液中加入58μl乙酸、91mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用稀盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(100mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.75(s，3H)3.78(s，3H)5.43(s，1H)6.30(d，J＝11.2Hz，1H)6.38(d，J＝8.4Hz，1H)6.78(d，J＝8.4Hz，1H)6.91-6.94(m，2H)7.21(t，J＝8.0Hz，1H)7.50-7.57(m，2H)7.69(t，J＝7.2Hz，1H)7.88(d，J＝7.6Hz，1H) 

(37c)(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐 

向175mg2-{3-[(4-氰基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二 甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸的10ml乙醇溶液中加入131mg羟基氯化铵和367μl三乙基胺，氮气氛下，于75℃下搅拌23小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml乙酸中。向此溶液中加入0.2ml乙酸酐及50mg钯炭，氢气氛下、搅拌2小时30分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制残渣，得到70mg为淡黄色固体的2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：507(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析60mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(19.5mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.82(s，3H)3.85(s，3H)5.58(s，1H)6.59(dd，J＝14.4，2.0Hz，1H)6.72(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)6.98(d，J＝8.0Hz，1H)7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.14(d，J＝2.0Hz，1H)7.35-7.50(m，4H)7.71(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H) 

HPLC保留时间：17min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例38  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐

向90mg2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]硫代乙酰胺(实施例(19b))的3ml DMF溶液中加入39mg2-肼基苯甲酸盐酸盐和 57μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1的混合溶剂2ml中。向反应液中加入41μl乙酸、64mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到2-(3-{(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸(35mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂2.4ml溶液中加入40mg铁粉，氮气氛下，于55℃下搅拌16小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到15mg2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐。 

1H-NMR(d₆-DMSO)δ  2.37(s，3H)3.81(s，3H)5.45(br.s，1H)6.74(d，J＝8.4Hz，2H)6.79(s，1H)7.01(s，1H)7.29-7.35(m，3H)7.45(d，J＝8.4Hz，2H)7.64(d，J＝7.2Hz，1H)8.34(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：474(M+H)+ 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析15mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(6.1mg)。 

HPLC保留时间：13min 

实施例39  (R)及(S)-4-{[(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(17f)中，使用2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基] -1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(19b))代替2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(17f)～(17g)相同地进行处理，得到4-{[(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)2.40(s，3H)3.86(s，3H)5.65(s，1H)6.77(s，1H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)6.98(s，1H)7.32(t，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.4Hz，2H)8.78(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：432(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析6.0mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(2.2mg)。 

HPLC保留时间：14min 

实施例40  (R)及(S)-4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(40a)4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃 

氮气氛下，在冰浴冷却下向50g甲基三苯基溴化鏻的300ml甲苯悬浮液中加入45mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在室温下搅拌2小时后，静置反应混合物。在冰浴冷却下，向5.00g6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛[CAS No.457628-15-8]的90ml甲苯溶液中滴入150ml此上清液。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的3-氟-6-甲氧基-2-乙烯基苯酚(4.33g)。 

将此化合物溶解于20ml DMF中，加入3.00g咪唑、5.50g氯三异 丙基硅烷，在50℃下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的(3-氟-6-甲氧基-2-乙烯基苯氧基)三异丙基硅烷(3.35g)。 

在冰浴冷却下，向此化合物的20ml THF溶液中加入10ml硼烷四氢呋喃配位化合物(1.0M、THF溶液)。在室温下整夜搅拌后，在冰浴冷却下，向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液、10ml30％过氧化氢水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于20ml THF中，加入20ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的3-氟-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基苯酚(1.09g)。 

将此化合物和2.10g三苯基膦溶解于20ml THF中，在-74℃下冷却。向反应液中，加入1.8m1 DIAD，升至室温，整夜搅拌。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(802mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 3.27(t，J＝8.8Hz，2H)3.84(s，3H)4.67(t，J＝8.8Hz，2H)6.49(t，J＝8.8Hz，1H)6.66(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)(40b)4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛 

在-74℃下，向665mg4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃和740mgN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的15ml THF溶液中滴入1.66mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在-74℃下搅拌1小时后，加入500μl N-甲酰基吗啉。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯 -庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(321 mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.34(t，J＝9.2Hz，2H)3.89(s，3H)4.83(t，J＝9.2Hz，2H)7.24(d，J＝5.6Hz，1H)10.18(s，1H) 

(40c){2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向102mg Yb(OTf)₃的5ml THF溶液中加入287mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺[CAS No.10185-68-9]、321mg4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛、300mg MS3A及0.44ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂150ml溶液中加入50ml20％硫化铵水溶液，在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(700mg、粗生成物)。 

向此化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入300mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基] 硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

向此化合物的20ml乙酸乙酯溶液中加入3g二氧化锰，在室温下 搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml甲苯溶液中加入1ml2，4，6-可力丁和500μl氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(595mg、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ 2.32(s，3H2.65(s，3H)3.31(t，J＝9.2Hz，2H)3.63(s，3H)3.90(s，3H)4.78(t，J＝8.8Hz，2H)7.37(d，J5.2Hz，1H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H) 

δ 2.48(s，3H)2.63(s，3H)3.17(t，J＝9.2Hz，2H)3.60(s，3H)3.63(s，3H)4.67(t，J＝8.8Hz，2H)6.41(d，J＝5.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H) 

(40d)(R)及(S)-4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向105mg{2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入22mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于5ml甲醇、0.5ml乙酸中。向反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5 -基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(76mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3.0ml溶液中加入86mg铁粉，氮气氛下，在60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(44mg)。 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析44mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(16.5mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.22(t，J＝8.8Hz，2H)3.69(s，3H)4.61(t，J＝8.8Hz，2H)5.88(s，1H)6.84(d，J＝9.2Hz，2H)6.93(d，J＝6.4Hz，1H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)8.72(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例41(R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(41a)4-溴-3-氟-6-甲氧基苯-1，2-二醇 

向2.98g6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛[CAS No.457628-15-8]的15ml乙腈溶液中加入3.11gN-溴代琥珀酰亚胺，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到3.13g5-溴-6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(粗生成物)。 

向此化合物的60ml氯仿溶液中加入4.00g60％间氯过苯甲酸，在50℃下搅拌2小时。浓缩反应液，将残渣溶解于20ml甲醇，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下整夜搅拌。加入1N盐酸，使反应液为酸性后，过滤析出的结晶。用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.82g、粗成生物)。 

(41b)6-溴-5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯 

向880mg4-溴-3-氟-6-甲氧基苯-1，2-二醇的10ml DMF溶液中加入830mg1，2-二溴乙烷、1.4g碳酸钾，在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的标题化合物(549mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.84(s，3H)4.32-4.38(m，4H)6.60(d，J＝5.6Hz，1H) 

(41c)  5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛 

氮气氛下，在-70℃下向549mg6-溴-5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯的15ml THF溶液中滴入0.86mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在-72℃下搅拌30分钟后，加入0.3mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-78℃升温至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的标题化合物(247mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.90(s，3H)4.35-4.38(m，2H)4.43-4.45(m， 2H)6.92(d，J＝5.6Hz，1H)10.24(s，1H) 

(41d)[2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向71 mg Yb(OTf)₃的4ml THF溶液中加入204mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、247mg5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛、250mgMS3A及0.30ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂12ml溶液中加入4ml20％硫化铵水溶液，在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(粗生成物)。 

向此化合物的7ml乙腈溶液中加入220mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基] 硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

向此化合物的10ml乙酸乙酯溶液中加入3g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。

向残渣的5ml甲苯溶液中加入0.6ml2，4，6-可力丁和0.3ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(266mg、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：501(M+H)⁺

(41e)(R)及(S)-4-{[(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向105mg[2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2mlDMF溶液中加入21mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(58mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3.0ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(5 -氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(32mg)。 

质谱(ESI)m/z：493(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析32mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(11.4mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.69(s，3H)4.21-4.35(m，4H)5.91(s，1H)6.65(d，J＝6.0Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：17min 

实施例42  (R)及(S)-4-{[(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(42a)7-溴-6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯 

向880mg4-溴-3-氟-6-甲氧基苯-1，2-二醇(实施例(41a))的10ml DMF溶液中加入830mg1，3-二溴丙烷、1.4g碳酸钾，于80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的标题化合物(548mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.26(Sept，J＝5.6Hz，2H)3.82(s，3H)4.32(dd，J＝4.8，10.4Hz，4H)6.09(d，J＝6.0Hz，1H) 

(42b)6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛

氮气氛下，在-70℃下向548mg7-溴-6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯的15ml THF溶液中滴入0.81mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。于-72℃下搅拌30分钟后，加入0.3mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-78℃升温至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为固体的标题化合物(239mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.33(Sept，J＝6.0Hz，2H)3.87(s，3H)4.40(t，J＝6.0Hz，2H)4.48(t，J＝6.0Hz，2H)6.98(d，J＝5.6Hz，1H)10.24(s，1H) 

(42c)[2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向65mg Yb(OTf)₃的4ml THF溶液中加入185mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、239mg6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛、250mg MS3A及0.28ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，得到(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(粗生成物)。 

向此化合物的乙醇：THF＝2：1混合溶剂12ml溶液中加入4ml20％硫化铵水溶液，在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液， 得到2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(粗生成物)。 

向此化合物的7ml乙腈溶液中加入220mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

向此化合物的10ml乙酸乙酯溶液中加入3g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的5ml甲苯溶液中加入0.6ml2，4，6-可力丁和0.3ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(297mg、异构体的混合物)。 

质谱(ESI)m/z：515(M+H)⁺

(42d)(R)及(S)-4-{[(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向103mg[2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入20mg2-肼基嘧啶和50μl三乙胺，氮气氛下， 于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡褐色固体的5-{(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(67mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3.0ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(35mg)。 

质谱(ESI)m/z：507(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析35mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(11.1 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.16-2.22(m，2H)3.71(s，3H)4.09-4.27(m，4H)5.92(s，1H)6.81(d，J＝6.4Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min 

实施例43  (R)及(S)-4-({[3-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

(43a)  3-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

向2.02g3-羟基-5-甲基苯甲醛[CAS No.60549-26-0]的 20ml DMF溶液中加入1.11g咪唑，将反应液冷却至0℃。接下来，加入3.56ml氯三异丙基硅烷后，在室温下搅拌19小时10分钟。向反应液中加入水，用乙醚萃取2次。将有机层用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(己烷-乙醚体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(3.86g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.12(d，J＝7.6Hz，18H)1.24-1.33(m，3H)2.39(s，3H)6.97(s，1H)7.16(s，1H)7.27(s，1H)9.90(s，1H) 

(43b){2-(3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向819mg Yb(OTf)₃的80ml二氯甲烷溶液中加入2.43g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、3.86g3-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛、3.8g MS3A及3.67ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌19小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层，向残渣中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到白色粘着固态物(4.05g)。 

向4.05g所得白色粘着固态物的100ml乙醇溶液中加入14.5ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌14小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣中加入100ml二氯甲烷，溶解。向此溶液中加入1.38gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的80ml甲苯溶液中加入3.93ml 2，4，6-可力丁和1.97ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到黄色油状物(1.9g)。 

向1.9g所得黄色油状物的20ml THF溶液中加入3.6ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(1.1g、异构体混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.32(s，3H)2.35(s，3H)2.65(s，3H)3.62(s，3H)5.14(br.s，1H)6.83(br.s，1H)7.15-7.17(m，3H)7.23(br.s，1H)8.00-8.03(m，2H) 

(43c) (R)及(S)-4-({[3-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒二乙酸盐 

向100mg{2-(3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，41噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml THF溶液中加入32.6mg 1-甲基哌啶-4-醇、93 mg三苯基膦，在冰浴冷却下搅拌35分钟。向此反应液中加入0.100ml DIAD，在冰浴冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，采用NAM硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)粗略 地精制残渣，得到78mg粗生成物。 

向78mg所得粗生成物的2ml DMF溶液中加入14.8mg2-肼基嘧啶和0.031ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌10小时。减压浓缩反应液。 

将所得残渣溶解于2ml甲醇、1ml THF、0.070ml乙酸中。向此反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇∶水∶乙酸＝1∶1∶1混合溶剂1.8ml溶液中加入80mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌10小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析所得生成物，得到标题化合物中的前一半级分(3.16mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.88(br.s，2H)1.92(s，6H)2.02(br.s，2H)2.30(s，3H)2.51(s，3H)2.71(br.s，2H)2.94(br.s，2H)4.50(br.s，1H)5.58(s，1H)6.73(br.s，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)6.96(br.s，1H)6.98(br.s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例44(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-5-甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺乙酸盐

向100mg{2-(3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基} 氨基甲酸 甲酯(实施例(43b))的2ml DMF溶液中加入65mg碳酸钾、18mg四丁基碘化铵及0.049ml2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌6小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。通过Presep(注册商标)过滤有机层，浓缩滤液。 

向所得残渣的2ml DMF溶液中加入23.4mg2-肼基嘧啶和0.050ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌10小时。减压浓缩反应液。 

将所得残渣溶解于2ml甲醇、1ml THF、0.070ml乙酸中。向此反应液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂1.8ml溶液中加入80mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌10小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析所得生成物，得到标题化合物中的前一半级分(1.4mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.30(s，3H)2.92(s，3H)3.05(s，3H)4.77(s，2H)5.57(s，1H)6.74(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(s，1H)7.00(s，1H)7.30(t，J＝4.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：9min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例45(1)4-[((R)及(S)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-{3-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-5-乙烯基苯基}甲基)氨基]苄脒  乙酸盐  及

(2)4-[((R)及(S)-{3-乙炔基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐

(45a)3-乙炔基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

向2.0g3-乙炔基-5-羟基苯甲醛[CAS No.871345-34-5]的20ml DMF溶液中加入1.87g咪唑、4.4ml氯三异丙基硅烷。在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(3.92g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝6.8Hz，18H)1.23-1.32(m，3H)3.13(s，1H)7.21-7.23(m，1H)7.34(d，J＝1.2Hz，1H)7.55(dd，J＝1.2，1.6Hz，1H)9.90(s，1H) 

(45b){2-(3-乙炔基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向3.92g3-乙炔基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛的100ml二氯甲烷溶液中加入2.51g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、8g MS3A、806mg Yb(OTf)₃及4.9ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到淡黄色固体(6.06g)。 

向6.06g所得淡黄色固体的甲醇：THF＝2：1混合溶剂150ml溶液中加入100ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌25小时30分钟。 减压浓缩反应液。向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml DMF溶液中加入383mg咪唑、1.2ml氯三异丙基硅烷。在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到淡黄色固体(5.58g)。 

向5.58g所得淡黄色固体的50ml乙腈溶液中加入1.74g Me₃O⁺BF₄ ^-，于0℃下搅拌10分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到黄色油状物(5.87g)。 

向5.87g所得黄色油状物的100ml乙酸乙酯溶液中加入15g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到橙色油状物(5.6g)。 

向5.6g所得橙色油状物的60ml甲苯溶液中加入4.84ml2，4，6-可力丁和2.42ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到黄色油状物(4.71g)。 

向4.71g所得黄色油状物的60ml THF溶液中加入8.77ml TBAF(1.0M、THF溶液)，于0℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(3.28g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ 2.32(s，3H) 2.66(s，3H) 3.10(s，1H)  3.65(s，3H)  7.12(dd，J＝1.2，2.4Hz，1H)7.15(d，J＝8.8Hz，2H)7.38(dd，J＝1.6，2.4Hz，1H)7.51(d，J＝1.2，1.6Hz，1H)8.03(d，J＝8.8Hz，2H)

(45c)4-[((R)及(S)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-{3-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-5-乙烯基苯基}甲基)氨基]苄脒  乙酸盐(45C-1)及 

4-[((R)及(S)-{3-乙炔基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒  乙酸盐(45C-2) 

在0℃下向100mg{2-(3-乙炔基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml THF溶液中加入0.0744ml(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃、121mg三苯基膦及0.0891ml偶氮二甲酸二异丙基酯，在室温下搅拌16小时30分钟。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略地精制残渣，得到116mg粗生成物。 

向105mg所得粗生成物的1ml DMF溶液中加入23mg2-肼基嘧啶和0.029ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌19小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.08ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成 物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌47小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，分别得到4-[((5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-{3-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-5-乙烯基苯基}甲基)氨基]苄脒乙酸盐和4-[({3-乙炔基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：499(M+H)⁺

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析4-[((5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-{3-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-5-乙烯基苯基}甲基)氨基]苄脒乙酸盐，得到标题化合物(45C-1)中的前一半级分(2.05mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)1.99-2.08(m，1H)2.14-2.25(m，1H)3.78-3.98(m，4H)4.98-5.05(m，1H)5.24(dd，J＝0.8，10.8Hz，1H)5.62(s，1H)5.79(dd，J＝0.8，17.6Hz，1H)6.69(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.89-6.92(m，1H)，6.98-7.03(m，1H)7.25(br.s，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析4-[({3-乙炔基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐，得到标题化合物(45C-2)中的前一半级分(1.43mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)1.97-2.07(m，1H)2.14-2.26(m，1H) 3.50(s，1H)3.79-3.97(m，4H)4.97-5.03(m，1H)5.62(s，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)6.92-6.93(m，1H)，7.12-7.13(m，1H)7.27(br.s，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min 

实施例46  (R)及(S)-4-({[3-(2-羟基乙氧基)-5-乙烯基苯基]-5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

向80mg{2-(3-乙炔基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(45b))的1ml DMF溶液中加入200mg碳酸钾及0.1ml 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)进行干燥。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到95mg黄色油状物。 

向95mg所得黄色油状物的1ml DMF溶液中加入19mg2-肼基嘧啶和0.024ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到5.63mg 4-({[3-(2-羟基乙氧基)-5-乙烯基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐。

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(1.99mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.84(t，J＝4.8Hz，2H)4.04(m，2H)5.23(dd，J＝0.8，10.8Hz，1H)5.59(s，1H)5.78(dd，J＝0.8，17.6Hz，1H)6.69(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)6.92-6.99(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)7.24(s，1H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例47  (R)及(S)-4-{[(3-羟基-5-乙烯基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

向43mg{2-(3-乙炔基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(45b))的1ml DMF溶液中加入11mg2-肼基嘧啶和0.014ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略地精制反应液，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到 6.05mg4-{[(3-羟基-5-乙烯基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：429(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(2.13mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)5.20(d，J＝11.2Hz，1H)5.56(s，1H)5.74(d，J＝17.6Hz，1H)6.65(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)6.81-6.88(m，4H)7.11(s，1H)7.29(br.s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例48  4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}-N-甲基苄脒  乙酸盐

(48a)4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}硫代苯甲酰胺 

实施例(2a)中使用2-氟-3，4-二甲氧基苯甲醛代替2-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛，实施例(2f)中使用2-肼基嘧啶代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，与实施例(2a)～(2g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ3.70(s，3H)3.77(s，3H)6.31(d，J＝6.9Hz，1H)6.68(d，J＝8.9Hz，2H)6.96(d，J＝11.5Hz，1H)7.15(d，J＝6.5Hz，1H)7.02(d，J＝6.9Hz，1H)7.37(t，J＝4.9Hz，1H)7.83(d，J＝8.9Hz，2H)8.79(d，J＝4.9Hz， 2H)9.05(s，1H)9.34(s，1H)12.24(s，1H) 

(48b)4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}-N-甲基苄脒  乙酸盐 

氮气氛下，向72.2mg 4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}硫代苯甲酰胺的10ml乙腈溶液中加入24.4mgMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残渣溶解于2ml乙腈和2ml2-丙醇，加入15.2mg甲基胺盐酸盐及31.4μl三乙胺。氮气氛下于85℃下将反应液搅拌16小时后，冷却。浓缩溶剂，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(10.9mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.03(s，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)5.93(s，1H)6.85(d，J＝11.2Hz，1H)6.87(d，J＝9.0Hz，2H)7.08(d，J＝6.6Hz，1H)7.35(t，J＝4.6Hz，1H)7.55(d，J＝9.0Hz，2H)8.78(d，J＝4.6Hz，2H) 

实施例49  4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}-N，N-二甲基苄脒乙酸盐

实施例(48b)中，使用二甲基胺盐酸盐代替甲基胺盐酸盐，与实施例(48b)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.13(s，3H)3.22(s，3H)3.77(s，3H)3.83(s，3H)5.92(s，1H)6.86(d，J＝11.6Hz，1H)6.89(d，J＝8.9Hz，2H)7.08(d，J＝6.8Hz，1H)7.35(t，J＝4.6Hz，1H)7.37(d，J＝9.0Hz，2H)8.78(d，J＝4.6Hz，2H) 

实施例50(R)及(S)-4-({[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三乙酸盐

(50a)4-({[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒双三氟乙酸盐 

实施例(3f)中，使用(2-硝基吡啶-3-基)肼[CAS No.57115-43-2]代替2-肼基嘧啶，与实施例(3f)～(3g)相同地进行处理，得到为褐色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.73(s，3H)4.25(m，1H)4.34(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)6.03(s，1H)6.62(dd，J＝5.2，3.1Hz，1H)6.69(dd，J＝7.0，3.1Hz，1H)6.75(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)6.87(d，J＝8.9Hz，2H)7.64(d，J＝8.9Hz，2H)7.66(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.96(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H) 

(50b)(R)及(S)-4-({[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析28mg4-({[1 -(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒双三氟乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(11.7mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，6H)3.72(s，3H)4.25(m，1H)4.33(m，1H)4.67(m，1H)4.78(m，1H)5.99(s，1H)6.63(dd，J＝5.4，3.2Hz，1H)6.66(dd，J＝7.3，3.2Hz，1H)6.75(dd，J＝8.0，5.1Hz，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.63(d，J＝8.9Hz，2H)7.66(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.94(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例51  4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

(51a)6-肼基吡啶-2-甲酸甲酯  盐酸盐 

氮气氛下，向1.7g6-溴吡啶-2-甲酸甲酯[CAS No.26218-75-7]的10ml甲苯溶液中加入522mg1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、288mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2.56g碳酸铯和1.04g肼基甲酸叔丁基酯，在100℃下加热搅拌20小时。冷却反应液，减压浓缩溶剂后，加入10％氯化氢的40ml甲醇溶液，将反应液在室温下搅拌20小时、在回流下搅拌10小时。将反应液冷却后，减压浓缩溶剂。向残渣中加入60ml水和30ml乙酸乙酯，过滤。用30ml1N盐酸萃取有机层，合并水层，用5N氢氧化钠水溶液使其呈碱性。将此溶液用250ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。将残渣溶解于乙酸乙酯中，加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。滤取固体，在减压下干燥，得到458mg为褐色固体的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.98(s，3H)7.11(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)7.72(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)(51b)6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸  甲酯 

实施例(3f)中，使用6-肼基吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(3f)相同地进行处理，得到为褐色固体地标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.57(s，3H)3.71(s，3H)3.95(s，3H)4.22(m，1H)4.29(m，1H)4.66(m，1H)4.77(m，1H)5.94(s，1H)6.62-6.67(m，2H)6.80(d，J＝8.9Hz，2H)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)7.98(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)8.05(t，J＝8.1Hz，1H)8.23(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H) 

(51c)  6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸 

将167mg6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯溶解于2ml THF和4ml甲醇中，加入0.56ml5N氢氧 化钠水溶液，在室温下整夜搅拌。加入乙酸，减压浓缩后，将残渣溶解于甲醇中，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(81mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.58(s，3H)3.74(s，3H)4.25(m，1H)4.33(m，1H)4.77(m，1H)4.89(m，1H)5.98(s，1H)6.68-6.70(m，2H)6.83(d，J＝8.9Hz，2H)7.80(d，J＝8.9Hz，2H)8.05(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)8.08(t，J＝7.8Hz，1H)8.32(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H) 

(51d)2-(6-氨基吡啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向81mg 6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸的4ml1，4-二氧杂环己烷溶液中加入0.041ml三乙胺和0.063ml叠氮基磷酸二苯酯，氮气氛下，于80℃下加热20小时。冷却反应液，过滤。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(33mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.59(s，3H)3.75(s，3H)4.25(m，1H)4.33(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)5.98(s，1H)6.66-6.73(m，3H)6.83(d，J＝9.0Hz，2H)7.30(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)7.81(d，J＝9.0Hz，2H)7.87(t，J＝8.3Hz，1H) 

(51e)4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

实施例(1g)中，使用33mg2-(6-氨基吡啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为褐色固体的标题化合物(11 mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)4.25(m，1H)4.32(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)6.04(s，1H)6.61-6.64(m，2H)6.72(dd，J＝6.8，3.3Hz，1H)6.87(d，J＝9.0Hz，2H)7.24(d，J＝8.0Hz，1H)7.65(d，J＝9.0Hz，2H)7.78(t，J＝8.0Hz，1H) 

实施例52(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

实施例(40d)中，使用(3-硝基吡啶-2-基)肼代替2-肼基嘧啶，与实施例(40d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，6H)3.27(t，J＝9.2Hz，2H)3.75(s，3H)4.66(t，J＝9.2Hz，2H)5.91(s，1H)6.86(d，J＝9.0Hz，2H)6.95(d，J＝6.1Hz， 1H)7.21(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)7.33(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)7.62(d，J＝9.0Hz，2H)7.81(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例53  (R)及(S)-4-{[(4-氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(16a)中，使用甲苯-4-磺酸  氟甲酯代替溴乙腈，与实施例(16a)～(16b)相同地进行处理，得到4-{[(4-氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.83(s，3H)5.64(s，1H)5.66(d，J＝54.4Hz，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝8.4Hz，1H)7.29(d，J＝8.4Hz，1H)7.31-7.34(m，2H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析13mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(5.3mg)，为白色固体。 

HPLC保留时间：13min 

实施例54  (R)及(S)-4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(17f)中，使用2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(55a))代替2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(17f)～(17g)相同地进行处理，得到4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.86(s，6H)5.62(s，1H)6.50(s，2H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(t，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：448(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析9.4mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(3.6mg)，为白色固体。 

HPLC保留时间：16min 

实施例55  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(55a)2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(19b)中，使用2，6-二甲氧基吡啶-4-甲醛[CAS No.52606-01-6]代替2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛，与实施例(19b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.34(s，3H)2.65(s，3H)3.68(s，3H)3.96(s，6H)6.75(s，2H)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(55b)(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(19c)中，使用2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(19c)相同地进行处理，得到4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.88(s，6H)5.65(s，1H)6.50(s，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.22(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)7.32(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.82(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：462(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析20mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(7.5mg)。 

HPLC保留时间：7min 

实施例56(R)及(S)-4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(19c)中，使用{2-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用(3-氟吡啶-2-基)肼代替(3-硝基吡啶-2-基)肼，与实施例(19c)相同地进行处理，得到4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.96(s，3H)3.89(s，6H)5.66(s，1H)6.49(s，2H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)7.55(br.s，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H)7.82(br.t，J＝8.8Hz，1H)8.37(br.s，1H) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析21 mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(5.4mg)。 

HPLC保留时间：8min 

实施例57  4-({[1-3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(19c)中，使用[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(21h))代替{2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(19c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.83(s，3H)4.86(m，2H)5.24(s，2H)5.64(s，1H)6.81(d，J＝1.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝1.6Hz，1H)7.23(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)7.34(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.83(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺

实施例58  4-[((R)及(S)-{3-甲基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐

实施例(43c)中，使用(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃代替1-甲基哌啶-4-醇，与实施例(43c)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)1.97-2.03(m，1H)2.11-2.21(m，1H)2.29(s，3H)3.77-3.93(m，4H)4.94-4.96(m，1H)5.61(s，1H)6.66(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.88(s，1H)6.97(s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例59  4-[((R)及(S)-{3-甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄脒乙酸盐

实施例(43c)中，使用(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃代替1-甲基哌啶-4-醇，与实施例(43c)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)2.01-2.08(m，1H)2.13-2.23(m，1H)2.29(s，3H)3.78-3.91(m，4H)4.93-4.96(m，1H)5.61(s，1H)6.66(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.87(s，1H)6.97(s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例60(R)及(S)-4-({[3-甲基-5-(四氢吡喃-4-基氢基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(43c)中，使用四氢吡喃-4-醇代替1-甲基哌啶-4-醇，与实施例(43c)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.58-1.69(m，2H)1.89-2.00(m，2H)1.92(s，3H)2.29(s，3H)3.48-3.55(m，2H)3.84-3.91(m，2H)4.49-4.55(m，1H)5.61(s，1H)6.72(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(s，2H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例61(R)及(S)-4-({[3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，  3H)  3.74(s，  3H)  4.10-4.20(m，2H)4.58-4.72(m，2H)5.60(s，1H)6.44(t，J＝2.0Hz，1H)6.75(d，J＝2.0Hz，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例62  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-5-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺乙酸盐

实施例(6a)中，使用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)2.91(s，3H)3.02(s，3H)3.74(s，3H)4.68-4.78(m，2H)5.62(s，1H)6.47(t，J＝2.0Hz，1H)6.74(d，J＝2.0Hz，1H)6.76(d，J＝2.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min 

实施例63  (R)及(S)-4-({[3-甲氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(4d)中，使用四氢吡喃-4-醇代替(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃，与实施例(4d)～(4e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.54-1.73(m，2H)1.80-2.03(m，5H)3.44-3.60(m，2H)3.74(s，3H)3.80-3.95(m，2H)4.43-4.58(m，1H)5.60(s，1H)6.43(s，1H)6.73(s，1H)6.75(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(br.s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例64  (R)及(S)-4-({[3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例7中，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，  3H)  3.75(s，  3H)  4.10-4.23(m，2H)4.58-4.75(m，2H)5.57(s，1H)6.43(t，J＝2.0Hz，1H)6.77(d，J＝2.0Hz，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.74(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.56(dd，J＝1.2，9.2Hz，1H)8.99(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例65  (R)及(S)-4-{[(3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例7中，使用溴乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.75(s，3H)3.99(q，J＝7.2Hz，2H)5.56(s，1H)6.38(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.73(br.s，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.74(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)8.56(d，J＝8.8Hz，1H)8.99(dd，J＝4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例66  (R)及(S)-4-{[(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(3e)中，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.72(s，3H)3.85(s，3H)5.94(s，1H)6.57-6.66(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13 min 

实施例67  (R)及(S)-4-{[(2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(67a)2-氟-4，5-二甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

实施例(3a)中，使用4-氟-1，2-二甲氧基苯代替1-氟-4-甲氧基苯，与实施例(3a)～(3b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H)1.32(sept，J＝7.2Hz，3H)3.86(s，3H)3.90(s，3H)6.95(d，J＝5.6Hz，1H)10.25(s，1H) 

(67b){2-(2-氟-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(9a)中，使用2-氟-4，5-二甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛代替3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(9a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.63(s，3H)3.91(s，3H)4.01(s，3H)5.62(br.s，1H)7.07(d，J＝6.4Hz，1H)7.10(d，J＝8.4Hz，2H)8.03(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.47(s，3H)2.63(s，3H)3.63(s，3H)3.66(s，3H)3.92(s，3H)5.50(br.s，1H)6.15(d，J＝5.2Hz，1H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)7.91(d，J＝8.4Hz，2H) 

(67c)  (R)及(S)-4-{[(2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑 -3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(3e)中，使用{2-(2-氟-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.74(s，3H)3.81(s，3H)3.91(s，3H)5.93(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(d，J＝6.8Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例68(R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-乙氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(68a)5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

实施例(3a)中，使用1-乙氧基-4-氟苯代替1-氟-4-甲氧基苯，与实施例(3a)～(3b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H)1.30(sept，J＝7.2Hz，3H)1.40(t，J＝6.8Hz，3H)3.99(q，J＝6.8Hz，2H)6.75(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.84(dd，J＝3.2，4.4Hz，1H)10.30(s，1H) 

(68b){2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5- 甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(3c)中，使用5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛代替2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(3c)～(3d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H)2.46(s，3H)2.60(s，3H)3.62(s，3H)3.83(q，J＝6.8Hz，2H)5.22(br.s，1H)6.18(dd，J＝3.2，4.4Hz，1H)6.52(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.83(d，J＝8.4Hz，2H)7.89(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.60(s，3H)4.02(q，J＝7.2Hz，2H)5.35(br.s，1H)6.72(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.91(dd，J＝3.2，4.8Hz，1H)7.12(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(68c)(R)及(S)-4-({[5-乙氧基-2-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.28(t，J＝6.8Hz，3H) 1.91(s，3H)  3.91(q，J＝6.8Hz，2H)4.17-4.32(m，2H)4.62-4.80(m，2H)5.94(s，1H)6.60(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.65(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例69(R)及(S)-4-{[(5-乙氧基-2-氟-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用{2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(68b))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.83(s，3H)3.91(q，J＝7.2Hz，2H)5.94(s，1H)6.54-6.64(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例70  4-({(R)及(S)-[5-乙氧基-2-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例7中，使用{2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(68b))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.28(t，J＝7.2Hz，3H) 1.92(s，3H)  3.91(q，J＝7.2Hz，2H)4.18-4.32(m，2H)4.63-4.81(m，2H)5.95(s，1H)6.58(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.66(dd，J＝2.8，5.2Hz，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)7.74(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)8.54(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)8.99(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例71(R)及(S)-4-{[(5-乙氧基-2-氟-3-甲氢基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例7中使用{2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(68b))代替{2-(3 -羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃0D)δ1.28(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.83(s，3H)3.91(q，J＝6.8Hz，2H)5.94(s，1H)6.56(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H)6.61(dd，J＝2.8，4.4Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.74(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.54(dd，J＝1.2，9.2Hz，1H)8.99(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例72  (R)及(S)-4-({[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(72a)[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇 

在0℃下向1g5-甲氧基-1，3-苯二甲醇的10ml DMF溶液中加入238mg氢化钠(60％油状悬浮物)。在室温下搅拌30分钟后，加入1.04g1-氟-2-碘乙烷，在室温下搅拌22小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色油状物的标题化合物(145mg)。 

(72b)[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

实施例(10b)中，使用[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基 苯基]甲醇代替(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)甲醇，与实施例(10b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.62(s，3H)3.71-3.83(m，2H)3.85(s，3H)4.54-4.68(m，2H)4.61(s，2H)5.45(br.s，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.00(s，1H)7.05(s，1H)7.17(s，1H)7.98(d，J＝8.8Hz，2H) 

(72c)  (R)及(S)-4-({[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(10c)中，使用[3-(2-氟乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈代替(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈，与实施例(10c)～(10e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.62-3.74(m，2H)3.78(s，3H)4.42-4.61(m，2H)4.53(s，2H)5.62(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.88(s，1H)7.02-7.09(m，1H)7.13(s，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例73(R)及(S)-4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐

(73a)4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(10d)中，使用3-肼基哒嗪盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(10d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.35(s，3H)3.78(s，3H)4.41(s，2H)5.70(s，1H)6.82-6.94(m，3H)7.07(s，1H)7.12(s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.77(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.49(dd，J＝1.2，9.2Hz，1H)9.04(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

(73b)(R)及(S)-4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐 

实施例(12b)中，使用4-{[(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐代替4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，与实施例(12b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.38(s，3H)3.80(s，3H)4.44(s，2H)5.75(s，1H)6.89(d，J＝8.8Hz，2H)6.91(s，1H)7.07(s，1H)7.12(s，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.81(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)8.44(d，J＝8.8Hz，1H)9.08(d，J＝4.4Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min

实施例74  (R)及(S)-4-({[3-乙基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(74a){2-(3-乙基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(4a)中，使用3-乙基-5-羟基苯甲醛[CAS No.532966-64-6]代替3-羟基-5-甲氧基苯甲醛，与实施例(4a)～(4c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ1.24(t，J＝7.6Hz，3H)2.33(s，3H)2.60-2.70(m，5H)3.61(s，3H)5.00(br.s，1H)6.84-6.88(m，1H)7.14-7.19(m，3H)7.23(br.s，1H)8.01(d，J＝8.8Hz，2H) 

(74b)  (R)及(S)-4-({[3-乙基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(3-乙基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理， 得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.17(t，J＝7.6Hz，3H) 1.91(s，3H)  2.58(q，J＝7.6Hz，2H)4.08-4.25(m，2H)4.55-4.78(m，2H)5.62(s，1H)6.74(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(s，1H)7.01(s，1H)7.29(t，J＝5.2Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例75(R)及(S)-4-{[(3-乙基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用{2-(3-乙基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(74a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.19(t，J＝7.6Hz，3H)1.92(s，3H)2.60(q，J＝7.6Hz，2H)3.75(s，3H)5.62(s，1H)6.72(s，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)6.94(s，1H)6.98(s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11 min 

实施例76  (R)及(S)-4-({[3-乙基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

(76a)4-({[3-乙基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5- 氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(3-乙基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(74a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃0D)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)1.96(s，3H)2.61(q，J＝7.6Hz，2H)3.38(s，3H)3.65-3.75(m，2H)4.02-4.15(m，2H)5.66(s，1H)6.78(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(s，1H)6.99(s，1H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺

(76b)(R)及(S)-4-({[3-乙基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

实施例(12b)中，使用4-({[3-乙基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐代替4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，与实 施例(12b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.20(t，J＝7.6Hz，3H)2.63(q，J＝7.6Hz，2H)3.39(s，3H)3.63-3.77(m，2H)4.03-4.17(m，2H)5.67(s，1H)6.79(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(s，1H)7.00(s，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例77  4-{[(3-氰基甲氧基-5-乙基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用{2-(3-乙基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(74a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用溴乙腈代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.21(t，  J＝7.6Hz，  3H)  1.92(s，  3H)  2.65(q，J＝7.6Hz，2H)4.96(s，2H)5.63(s，1H)6.77-6.93(m，3H)7.06(s，1H)7.13(s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：470(M+H)⁺

实施例78  (R)及(S)-4-({[3-乙氧基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

(78a)  {2-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基- [1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(4a)中，使用3-乙氧基-5-羟基苯甲醛代替3-羟基-5-甲氧基苯甲醛，与实施例(4a)～(4c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ1.41(t，J＝6.8Hz，3H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)4.06(q，J＝6.8Hz，2H)6.56(t，J＝2.4Hz，1H)6.92(dd，J＝1.6，2.4Hz，1H)7.01(t，J＝1.6Hz，1H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(78b)  4-({[3-乙氧基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.32(t，  J＝7.2Hz，  3H)  1.93(s，  3H)  3.97(q，J＝7.2Hz，2H)4.06-4.25(m，2H)4.56-4.77(m，2H)5.61(s，1H)6.44(dd， J＝2.0，2.4Hz，1H)6.68-6.78(m，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：493(M+H)⁺

(78c)  (R)及(S)-4-({[3-乙氧基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

实施例(12b)中，使用4-({[3-乙氧基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐代替4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，与实施例(12b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.36(t，J＝6.8Hz，3H)4.02(q，J＝6.8Hz，2H)4.12-4.29(m，2H)4.60-4.80(m，2H)5.65(s，1H)6.50(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.70-6.79(m，2H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例79(R)及(S)-4-{[(3，5-二乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐

(79a)4-{[(3，5-二乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(78a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用溴乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.34(t，J＝7.2Hz，6H)1.93(s，3H)3.98(q，J＝7.2Hz，4H)5.59(s，1H)6.41(t，J＝2.0Hz，1H)6.69(d，J＝2.0Hz，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：475(M+H)⁺

(79b)(R)及(S)-4-{[(3，5-二乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐 

实施例(12b)中，使用4-{[(3，5-二乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐代替4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，与实施例(12b)相 同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.36(t，J＝6.8Hz，6H)4.01(q，J＝6.8Hz，4H)5.63(s，1H)6.44(t，J＝2.0Hz，1H)6.68(d，J＝2.0Hz，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例80(R)及(S)-4-({[3-乙氧基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例7中，使用{2-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(78a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.24(t，J＝6.8Hz，3H)  1.84(s，3H)3.89(q，J＝6.8Hz，2H)4.00-4.17(m，2H)4.47-4.69(m，2H)5.50(s，1H)6.33(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.62-6.70(m，2H)6.78(d，J＝9.2Hz，2H)7.51(d，J＝9.2Hz，2H)7.66(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.47(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)8.92(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例81(R)及(S)-4-({[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(18d)代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)3.82(s，3H)4.12-4.27(m，2H)4.58-4.79(m，2H)5.87(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.20(d，J＝2.0Hz，1H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例82  (R)及(S)-4-({(3，7-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(82a)7-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛 

向5.39g5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的40mlDMF溶液中加入4.3g碳酸钾及2.35ml溴乙酸甲酯，在室温下搅拌整天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。向4.41g残渣的甲醇：水＝1：1混合溶剂60ml溶液中加入12ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌21小时。向反应液中加入水，过滤，得到淡黄色固体(3.75g)。向所得淡黄色固体的26ml乙酸酐溶液中加入3ml乙酸及1.51g乙酸钠，加热回流6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到淡黄色固体(2.26g)。 

向所得淡黄色固体的20ml甲醇溶液中加入7.5ml水及5ml1N盐酸，于75℃下搅拌10小时。向反应液中加入水，过滤，得到为淡褐色固体(1.78g)的5-溴-7-甲氧基-苯并呋喃-3-酮。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.96(s，3H)4.71(s，2H)7.19(d，J＝1.2Hz，1H)7.39(d，J＝1.2Hz，1H) 

在0℃下向所得淡褐色固体的30ml甲醇溶液中加入554mg硼氢化钠，搅拌3小时30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的30ml DMF溶液中加入956mg咪唑及2.7ml氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌2天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到2.59g淡黄色固体。 

氮气氛下，于-78℃下向所得淡黄色固体的30ml THF溶液中加入2.71mln-丁基锂(2.62M，己烷溶液)。搅拌3小时后，加入0.843mlN-甲酰基吗啉，在室温下搅拌2小时30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合 物(1.83g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.95-1.25(m，21H)3.95(s，3H)4.55(dd，J＝3.6，10.4Hz，1H)4.72(dd，J＝6.8，10.4Hz，1H)5.66(dd，J＝3.6，6.8Hz，1H)7.40(d，J＝1.2Hz，1H)7.51(d，J＝1.2Hz，1H)9.85(s，1H) 

(82b){2-(3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(4b)中，使用7-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(4b)～(4c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.64(s，3H)3.97(s，3H)4.62(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)4.71(dd，J＝6.4，10.8Hz，1H)5.45(dt，J＝2.4，6.4Hz，1H)7.17(d，J＝8.8Hz，2H)7.45(d，J＝1.6Hz，1H)7.60(d，J＝1.6Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(82c){2-(3，7-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

在0℃下向150mg{2-(3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的3ml乙腈溶液中加入201mg1，8-双(二甲基氨基)萘、138mg三甲基氧鎓四氟硼 酸盐，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(80mg)。(82d)(R)及(S)-4-({(3，7-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

实施例(10d)中，使用{2-(3，7-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(10d)～(10e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)异构体的混合物 

δ 1.91(s，3H)3.28，3.34(每个s，共有3H)3.84，3.85(每个s，共有3H)4.45(dd，J＝6.4，10.8Hz，1H)4.54，4.55(每个dd，J＝2.4，10.8Hz，共有1H)4.99(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)5.61(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.13-7.28(m，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min 

实施例83 4-{[(3-乙氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(83a)  {2-(3-乙氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲 基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(11e)中，使用溴乙烷代替碘甲烷，与实施例(11e)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ 1.43(t，J＝7.2Hz，3H)2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.62(s，3H)4.10(q，J＝7.2Hz，2H)4.72(s，2H)7.10(br.s，1H)7.16(d，J＝8.4Hz，2H)7.36(br.t，J＝2.0Hz，1H)7.39(s，1H)8.02(d，J＝8.4Hz，2H) 

(83b){2-(3-乙氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(82c)中，使用{2-(3-乙氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(82c)相同地进行处理，得到标题化合物。(83c)4-{[(3-乙氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(10d)中，使用{2-(3-乙氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(10d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.33(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.33(s，3H)4.00(q，J＝6.8Hz，2H)4.39(s，2H)5.65(s，1H)6.83(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(s，1H)7.09(s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：475(M+H)⁺

实施例84  4-{[(3-乙氧基-5-氟甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(11f)中，使用{2-(3-乙氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(83a))代替{2-(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(11f)～(11g)相同地进行处理，得到标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.37(t，J＝6.8Hz，3H)1.97(s，3H)4.06(q，J＝6.8Hz，2H)5.35(d，J＝47.6Hz，2H)5.72(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(s，1H)7.11(s，1H)7.15(s，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：463(M+H)⁺

实施例85  4-{[(R)及(S)-(3-烯丙基氧基-5-甲氢基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(85a)  {2-(3-烯丙基氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(11e)中，使用烯丙基溴代替碘甲烷，与实施例(11e)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(85b){2-(3-烯丙基氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(82c)中，使用{2-(3-烯丙基氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(82c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(85c)  4-{[(R)及(S)-(3-烯丙基氧基-5-甲氧基甲基 苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

实施例(10d)中，使用{2-(3-烯丙基氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(10d)～(10e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)3.34(s，3H)4.40(s，2H)4.53(ddd，J＝1.6，1.6，5.2Hz，2H)5.20(tdd，J＝1.6，1.6，10.8Hz，1H)5.36(tdd，J＝1.6，1.6，17.2Hz，1H)5.58(s，1H)6.01(tdd，J＝5.2，10.8，17.2Hz，1H)6.84(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.08(s，1H)7.12(s，1H)7.26(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：6min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例86  4-{[(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(86a){2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(9a)中，使用4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛[CAS No.106852-80-6]代替3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(9a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.63(s，3H)3.94(s，6H)5.89(s，1H)7.15(s，2H)7.19(d，J＝8.4Hz，2H)8.01(d，J＝8.4Hz，2H) 

(86b)4-{[(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.73(s，3H)3.80(s，6H)5.64(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(s，2H)7.34(t，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

实施例87  4-({[3，5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(6a)中，使用{2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(86a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用2-甲氧基苯基肼盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃0D)δ1.91(s，3H)3.39(s，3H)3.62-3.69(m，2H)3.81(s，3H)3.84(s，6H)4.01-4.09(m，2H)5.62(s，1H)6.86(s，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(ddd，J＝1.2，7.6，8.0Hz，1H)7.15(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)7.31(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.44(ddd，J＝2.0，7.6，8.4Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：549(M+H)⁺

实施例88  4-{[(R)及(S)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐

(88a){2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(4a)中，使用3-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛代替3-羟基-5-甲氧基苯甲醛，与实施例(4a)～(4c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ 2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)3.93(s，3H)3.97(s，3H)5.82(s，1H)7.00(d，J＝2.0Hz，1H)7.14(d，J＝8.8Hz，2H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.00(d，J＝8.8Hz，2H) 

(88b)4-{[(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，使用3-肼基哒嗪盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.73(s，3H)3.83(s，6H)5.65(s，1H)6.89(d，J＝9.2Hz，2H)6.91(s，2H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)7.78(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)8.51(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)9.04(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

(88c)4-{[(R)及(S)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐

实施例(12b)中，使用4-{[(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯  基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐代替4-{[(3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐，与实施例(12b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.75(s，3H)3.85(s，6H)5.70(s，1H)6.90(s，2H)6.91(d，J＝8.8Hz，2H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.81(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.45(d，J＝9.2Hz，1H)9.08(d，J＝4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例89  4-{[(R)及(S)-[3-(2-氟乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例7中，使用{2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(88a))代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例7相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)4.12-4.32(m，2H)4.58-4.78(m，2H)5.58(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(d，J＝2.0Hz，1H)6.93(d，J＝2.0Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.75(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)8.56(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)9.00(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：6min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例90  4-{[(3-乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(90a){2-(3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(4a)中，使用3-羟基苯甲醛代替3-羟基-5-甲氧基苯甲醛，与实施例(4a)～(4c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.33(s，3H)2.65(s，3H)3.61(s，3H)5.61(br.s，1H)6.96-7.05(m，1H)7.16(d，J＝8.4Hz，2H)7.28(m，3H)8.01(d，J＝8.4Hz，2H) 

(90b)4-{[(3-乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

实施例(6a)中，使用{2-(3-羟基苯基)-2-[4-(5- 甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用溴乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.34(t，J＝6.8Hz，3H)1.94(s，3H)  4.00(q，J＝6.8Hz，2H)5.66(s，1H)6.80-6.95(m，3H)7.03-7.18(m，2H)7.27(t，J＝8.4Hz，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：431(M+H)⁺

实施例91  4-({[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲基苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

实施例(14c)中，使用1-氟-2-碘乙烷代替碘甲烷，与实施例(14c)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.30(s，3H)  3.81(s，3H)  4.23-4.32(m，2H)4.66-4.80(m，2H)5.96(s，1H)6.84-6.89(m，3H)6.95(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.02(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)  7.13(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)  7.30(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.43(ddd，J＝1.6，7.6，8.4Hz，1H)7.62-7.65(m，2H) 

质谱(ESI)m/z：509(M+H)⁺

实施例92  4-{[(R)及(S)-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例15中，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例15相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.91(s，3H)3.42(s，3H)3.71(s，3H)3.74-3.76(m，2H)4.15-4.17(m，2H)5.92(s，1H)6.60-6.62(m，1H)6.65-6.67(m，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：509(M+H)⁺(质谱为外消旋体) 

HPLC保留时间：15min 

实施例93  4-{[(R)及(S)-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3e)中，使用{2-(3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(43b))代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.29(s，3H)3.75(s，3H)5.57(s，1H)6.69(br.s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(br.s，1H)6.95(br.s，1H)7.30(t， J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例94  4-{[(R)及(S)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3e)中，使用{2-(3-羟基-5-甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(43b))代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)2.29(s，3H)3.38(s，3H)3.67-3.70(m，2H)4.05-4.07(m，2H)5.56(s，1H)6.70(br.s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(br.s，1H)6.97(br.s，1H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例95  4-({(R)及(S)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(21i)中，使用(2-甲氧基苯基)肼盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.89(s，3H)3.79(s，3H)3.80(s，3H)4.84(s，2H)5.23(s，2H)5.55(s，1H)6.78(d，J＝1.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.00-7.04(m，2H)7.13(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)7.30(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)7.42(m，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：5ml/min) 

实施例96  4-{[(R)及(S)-(5-乙氧基-2-氟苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(96a){2-[2-氟-5-羟基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(4b)中，使用5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氟苯甲醛[CAS No.113984-67-1]代替3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(4b)～(4c)相同地进行处理，得到为黄色固体的标题化合物(异构体混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ2.31(s，3H)2.65(s，3H)3.58(s，3H)6.75-6.83(m，1H)6.96-7.00(m，1H)7.10(d，J＝8.0Hz，2H)7.32-7.35(m，1H)8.00(d，J＝8.0Hz，2H) 

δ2.45(s，3H)2.61(s，3H)3.61(s，3H)6.56-6.61(m，1H)6.75-6.83(m，3H)6.96-7.00(m，1H)7.85(d，J＝8.0Hz，2H) 

(96b)4-{[(R)及(S)-(5-乙氧基-2-氟苯基)-(5- 氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(3e)中，使用{2-[2-氟-5-羟基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用碘乙烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.27(t，J＝6.8Hz，3H)  1.90(s，3H)  3.90(q，J＝6.8Hz，2H)5.90(s，1H)6.79-6.85(m，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(t，J＝9.2Hz，1H)7.08(dd，J＝3.2，6.0Hz，1H)7.26(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.73(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例97  4-{[(R)及(S)-(8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(97a)6-溴-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯 

在室温下向10g 2-羟基-3-甲基苯甲酸的200ml DMF溶液中加入11.7gN-溴代琥珀酰亚胺。将反应混合液搅拌23小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到粗生成物(14.7g)。

将14.7g所得粗生成物中的5g溶解于80ml THF中，在外温0℃下冷却搅拌。经30分钟向此溶液中加入硼烷·THF配位化合物(1M、THF溶液)22ml。在室温下将反应混合液搅拌8小时后，再度冷却至外温0℃，经15分钟加入硼烷·二甲硫配位化合物(10M、二甲硫溶液)4.2ml。在室温下将反应混合液搅拌18小时45分钟后，慎重地加入5ml水，进而在室温下搅拌30分钟。向混合液中加入饱和氯化铵水溶液，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略地精制所得残渣，得到粗生成物(3.17g)。 

将3.17g所得粗生成物中的1.5g缓缓地加入到在外温0℃下经冷却搅拌的氢化钠(60％油状悬浮物)830mg的50ml DMF溶液中。在室温下搅拌反应混合液30分钟后，在室温下加入0.51ml氯溴甲烷和210mg碘化钠。在外温80℃下加热反应混合液，整夜搅拌后，空气冷却。慎重地加入水后，用叔丁基甲基醚萃取2次。将合并的有机层用水、和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制所得残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.3g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.17(s，3H)4.85(s，2H)5.24(s，2H)6.92-6.94(m，1H)7.13-7.15(m，1H) 

(97b)8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛 

实施例(21c)中，使用6-溴-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯代替6-溴-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯，与实施例(21c)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.26(s，3H)4.94(s，2H)5.34(s，2H)7.37(br.s，1H) 7.57(br.s，1H)9.83(s，1H) 

(97c)4-{[(R)及(S)-(8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(21d)中，使用8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛代替8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛，与实施例(21d)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.13(s，3H)4.80(s，2H)5.21(s，2H)5.53(s，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(br.s，1H)7.19(br.s，1H)7.29(t，J＝4.4Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例98 4-{[(R)及(S)-[2-氟-3，5-双-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(98a)1-氟-4-(2-氟乙氧基)苯 

向4.5g 4-氟苯酚的50ml DMF溶液中加入7.34g碳酸钾和8.31g1-氟-2-碘乙烷，在室温下搅拌27小时。向反应混合液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制，得到为无色液体的标题化合物(4.6g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ4.13-4.22(m，2H)4.67-4.81(m，2H)6.84-6.90(m，2H)6.95-7.01(m，2H)

(98b)2-氟-5-(2-氟乙氧基)-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

实施例(3a)中，使用1-氟-4-(2-氟乙氧基)苯代替1-氟-4-甲氧基苯，与实施例(3a)～(3b)相同地进行处理，得到为无色油状物的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.11(d，J＝7.2Hz，18H) 1.24-1.34(m，3H)4.14-4.23(m，2H)4.68-4.81(m，2H)6.81-6.87(m，2H)10.32(s，1H)(98c){2-[2-氟-3-羟基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸 甲酯 

实施例(3c)中，使用2-氟-5-(2-氟乙氧基)-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛代替2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(3c)～(3d)相同地进行处理，得到标题化合物(异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)  主要的两个异构体 

δ2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.61(s，3H)4.17-4.28(m，2H)4.67-4.81(m，2H)5.34(d，J＝5.2Hz，1H)6.79(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)6.96(dd，J＝3.2，4.8Hz，1H)7.08-7.13(m，2H)8.01-8.05(m，2H) 

δ2.47(s，3H)2.63(s，3H)3.63(s，3H)3.99-4.08(m，2H)4.59-4.74(m，2H)5.20(d，J＝4.0Hz，1H)6.24(dd，J＝3.2，4.0Hz，1H)6.58(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.81-6.85(m，2H)7.88-7.92(m，2H) 

(98d)4-{[(R)及(S)-[2-氟-3，5-双-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4] 三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(3e)中，使用{2-[2-氟-3-羟基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)4.06-4.32(m，4H)4.55-4.80(m，4H)5.93(s，1H)6.67-6.72(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.25-7.30(m，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例99  4-{[(R)及(S)-[3-(2，2-二氟乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3e)中，使用1，1-二氟-2-碘乙烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.71(s，3H)4.29(dt，J＝4.0，13.6Hz，2H)5.96(s，1H)6.18(tt，J＝4.0，54.8Hz，1H)6.67(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.72(d，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H) 7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例100  4-{[(R)及(S)-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3f)中，使用2-肼基吡嗪[CAS No.54608-52-5]代替2-肼基嘧啶，与实施例(3f)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.70(s，  3H)4.21-4.31(m，2H)4.65-4.79(m，2H)5.93(s，1H)6.61(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.69(d，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.37(d，J＝2.4Hz，1H)8.45(s，1H)9.44(s，1H) 

HPLC保留时间：25min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：5ml/min) 

实施例101  4-{[(R)及(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(119a)中，使用2-肼基吡嗪[CAS No.54608-52-5]代替3-肼基哒嗪盐酸盐，与实施例(119a)～(119b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.74(s，3H)3.81(s，3H)5.90(s，1H)6.82(d，J＝11.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.11(d，J＝6.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.39(d，J＝2.8Hz，1H)8.46(m，1H)9.41(d，J＝1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：27min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：5ml/min) 

实施例102  4-{[(R)及(S)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(21i)中，使用2-肼基吡嗪代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.82(s，3H)4.86(s，2H)5.22(s，2H)5.53(s，1H)6.82(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.38(d，J＝2.4Hz，1H)8.47(s，1H)9.45(s，1H) 

HPLC保留时间：16min 

实施例103  4-{[(R)及(S)-(2-氟-3-氟甲氧基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(3e)中，使用甲苯-4-磺酸氟甲酯[CAS No.114435 -86-8]代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.72(s，3H)5.75(d，J＝54.0Hz，2H)5.93(s，1H)6.76(dd，J＝2.8，6.4Hz，1H)6.82-6.86(m，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例104  4-{[(R)及(S)-(3-氟甲氧基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(6a)中，使用甲苯-4-磺酸氟甲酯代替1-溴-2-甲氧基乙烷，与实施例(6a)～(6b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.77(s，3H)5.61(s，1H)5.71(d，J＝54.4Hz，2H)6.59(t，J＝2.4Hz，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)6.89-6.90(m，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min 

实施例105  2-{3-[(4-甲脒基-苯基氨基)-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  三氟乙酸盐

(105a){2-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(18e)中，使用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺代替碘乙烷，与实施例(18e)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(105b)2-{3-[(4-甲脒基-苯基氨基)-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐 

实施例(16b)中，使用{2-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯，与实施例(16b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：560(M+H)⁺

(105c)2-{3-[(4-甲脒基-苯基氨基)-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  三氟乙酸盐 

向11.5mg2-{3-[(4-甲脒基-苯基氨基)-(4-二甲基 氨基甲酰基甲氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐的1ml DMF溶液中加入20.4mgBOP试剂、5.3mg1-羟基苯并三唑、20.5μlN，N-二异丙基乙基胺、3.1mg氯化铵，在室温下搅拌22小时。将反应液过滤后，用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到4.3mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.96(s，3H)3.09(s，3H)3.87(s，3H)4.81(s，2H)5.63(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝8.4Hz，1H)7.10(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.17(d，J＝2.4Hz，1H)7.44-7.68(m，5H)8.28(br.s，1H)8.79(br.s，1H) 

质谱(ESI)m/z：559(M+H)⁺

实施例106  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-苯基-甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐

实施例(1a)中，使用苯甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ5.72(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.26-7.34(m，8H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.95(d，J＝8.0，1.6Hz，1H) 

实施例107  4-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

实施例(135h)中，使用2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸(实施例(1f))代替2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(135h)～(135i)相同地进行处理，得到2-(2-氨基苯基)-5-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

在实施例(1g)中，使用此化合物代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78(s，3H)3.84(s，3H)5.98(s，1H)6.85-7.37(m，6H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：478(M+H)⁺

实施例108  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  甲酯  乙酸盐

(108a)2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  甲酯  三氟乙酸盐 

氮气氛下，于冰浴中，向150mg2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基 氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸(实施例(1f))的THF：甲醇＝2：1混合溶剂4.5ml中加入150μl三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M、己烷溶液)，一边升至室温，一边搅拌14小时。进而，于冰浴中加入70μl三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M、己烷溶液)，搅拌90分钟。滴入5滴乙酸后，将反应溶液减压浓缩。向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1的混合溶剂4.5ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃搅拌整夜。将反应液过滤后，用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到46mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.76(s，3H)3.85(s，3H)3.88(s，3H)5.99(s，1H)6.92(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(m，1H)7.10(d，J＝6.8Hz，1H)7.68(d，J＝8.8Hz，2H)7.52-7.70(m，3H)7.90(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：521(M+H)⁺

(108b)  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  甲酯乙酸盐 

使用CHIRALPAK(注册商标)AD，(色谱柱尺寸：2cmφ×25cm，制造商名：大赛璐化学工业株式会社(Daicel Chemical Industries)，流动相：2-丙醇/己烷＝1/4、0.1％三氟乙酸，洗脱速度：9ml/min)光学离析12mg2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(前一半级分的保留时间：30min、后一半级分的保留时间：50min)。向所得后一半级分中加入三乙胺，减压浓缩。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到标题化合物中的后一半级分(4.7mg)。

实施例109  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺乙酸盐

(109a)2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  三氟乙酸盐 

向80mg2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸(实施例(1f))的3ml DMF溶液中加入152mgBOP试剂、39.5mg1-羟基苯并三唑、153μlN，N-二异丙基乙基胺、23.5mg氯化铵，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机层。向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入80mg铁粉，氮气氛下，在55℃下搅拌14小时。将反应液过滤后，用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到41mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.84(s，3H)3.87(s，3H)5.97(s，1H)6.90(d，J＝11.6Hz，1H)6.91(d，J＝8.8Hz，2H)7.10(d，J＝6.8Hz，1H)7.68(d，J＝8.8Hz，2H)7.47-7.70(m，4H) 

质谱(ESI)m/z：506(M+H)⁺

(109b)(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  三氟乙酸盐58mg光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(13.1mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)3.79(s，3H)3.83(s，3H)5.89(s，1H)6.84(d，J＝11.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(d，J＝6.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.44-7.68(m，4H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例110  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  乙酸盐

实施例(109a)中使用2-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸(实施例(36f))代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(109a)～(109b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级 分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)3.83(s，3H)3.85(s，3H)5.60(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝8.4Hz，1H)7.09(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.14(d，J＝2.4Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.46-7.68(m，4H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例111  4-{[(R)及(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(17f)中使用[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯(实施例(1f))代替{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯，与实施例(17f)～(17g)相同地进行处理，得到5-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。 

使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(色谱柱尺寸：2cmφ×25cm，制造商名：大赛璐化学工业株式会社，流动相：2-丙醇/己烷＝2/3、0.1％三氟乙酸，洗脱速度：9ml/min)，将40mg此化合物光学离析(前一半级分的保留时间：19min，后一半级分的保留时间：21min)。向所得前一半级分中加入三乙胺，减压浓缩。 

向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂2.4ml溶液中加入 铁粉20mg，氮气氛下，于60℃搅拌14小时。将反应液过滤后，用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物中的另一个光学异构体(1.94mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.93(s，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)5.95(s，1H)6.82-6.89(m，3H)7.07(d，J＝6.8Hz，1H)7.63(t，J＝5.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H) 

实施例112  4-({(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(1a)中，使用3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲醛[CASNo.39250-90-3]代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，实施例(1e)中使用2-甲氧基苯基肼盐酸盐代替2-肼基苯甲酸盐酸盐，与实施例(1a)～(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)2.29(s，6H)3.71(s，3H)3.81(s，3H)5.55(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.61(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)7.14(dd，J＝8.4，1.2Hz，  1H)7.17(s，2H)7.31(dd，J＝7.6，2.0Hz，  1H)7.43(ddd，J＝8.4，7.6，2.0Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

实施例113  (R)及(S)-4-{[(2-氟-5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(17e)中，使用{2-(2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(120c))代替{2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替碘乙烷，与实施例(17e)～(17g)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.81(s，3H)4.10(dm，J＝28.8Hz，2H)4.60(dm，J＝47.6Hz，2H)5.91(s，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(d，J＝7.2Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺

实施例114  4-{[(4-氰基甲氧基-3-乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

(114a){2-(4-羟基-3-乙氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(18a)中，使用4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-乙氧基苯甲醛[CAS No.581800-64-8]代替4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯甲醛，实施例(18a)～(18d)相同地进行处理， 得到标题化合物。 

(114b)  4-{[(4-氰基甲氧基-3-乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐 

实施例(16a)中，使用{2-(4-羟基-3-乙氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(16a)～(16b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H)4.10(q，J＝7.2Hz，2H)4.96(s，2H)5.71(s，1H)6.88(d，J＝9.2Hz，2H)7.13(br.s，2H)7.24(br.s，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：486(M+H)⁺

实施例115  (R)及(S)-4-{[(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(115a)5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯甲醛 

氮气氛下，于-78℃向2.62ml吗啉的50ml THF溶液中加入11.2mln-丁基锂(2.71M、己烷溶液)，于-40℃下搅拌30分钟。于-78℃下向此反应液中滴入6.5g 2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛[CAS No.56517-30-7]的40ml THF溶液，在-78℃下搅拌1小 时。进而在-78℃下加入14.8ml n-丁基锂(2.71M、己烷溶液)，在-78℃下搅拌40分钟后，于-78℃下滴入15.8gN-氟苯磺酰胺的40ml THF溶液，一边升至室温，一边整夜搅拌。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.33g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.47(t，J＝7.2Hz，3H)3.94(s，3H)4.11(q，J＝7.2Hz，2H)6.63(d，J＝11.6Hz，1H)7.26(d，J＝6.4Hz，1H)10.29(s，1H) 

(115b)  4-{[(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐 

实施例(1a)中，使用5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～(1d)相同地进行处理，得到{2-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-亚乙基}氨基甲酸甲酯。 

实施例(16b)中使用此化合物代替{2-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(16b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.33(t，J＝7.2Hz，3H)3.83(s，3H)3.99(q，J＝7.2Hz，2H)5.95(s，1H)6.86(d，J＝9.6Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝7.2Hz，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H)

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺

(115c)(R)及(S)-4-{[(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将12mg4-{[(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.1mg)。 

HPLC保留时间：13min 

实施例116  (R)及(S)-4-{[(3-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(116a) 3-氟-5-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛 

向1.0g3-氟-5-甲氧基-4-羟基苯甲醛[CAS No.79418-78-3]的15ml DMF溶液中加入0.52g咪唑、1.49ml氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色油状物的标题化合物(1.67g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.09(d，J＝7.6Hz，18H)1.30(m，3H)3.89(s，3H)7.21-7.25(m，2H)9.80(d，J＝1.2Hz，1H)

(116b)  (R)及(S)-4-{[(3-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

实施例(18a)中，使用3-氟-5-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛代替4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯甲醛，实施例(18e)中使用碘甲烷代替碘乙烷，与实施例(18a)～(18h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

HPLC保留时间：12min 

实施例117  (R)及(S)-4-({[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(16a)中，使用{2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(17d))代替{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用1-氟-2-碘乙烷代替碘乙烷，与实施例(16a)～(16c)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.73(s，3H)4.13(m，2H)4.59(m，2H)5.56(s，1H)6.76(d，J＝9.2Hz，2H)6.90(d，J＝8.4Hz，1H)7.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H) 7.07(d，J＝2.0Hz，1H)7.26(t，J＝4.8Hz，1H)7.51(d，J＝9.2Hz，2H)8.68(d，J＝4.8Hz，2H)  (外消旋体、三氟乙酸盐的数据) 

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺  (外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例118  (R)及(S)-4-{[(3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(118a)  4-{[(3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(17e)中，使用烯丙基溴代替碘乙烷，与实施例(17e)～(17g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.82(s，3H)4.54(d，J＝5.2Hz，2H)5.17(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)5.33(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)5.62(s，1H)6.00(m，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(d，J＝8.4Hz，1H)7.10(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.15(d，J＝2.0Hz，1H)7.34(t，J＝5.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

(118b) (R)及(S)-4-{[(3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将11.0mg4-{[(3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(3.9mg)，为白色固体。 

HPLC保留时间：13min 

实施例119  (R)及(S)-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(119a)  4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向98mg[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(1d))的3ml DMF溶液中加入30.5mg3-肼基哒嗪盐酸盐[CAS No.117043-87-5]和29μl三乙胺，氮气氛下，在85℃下搅拌18小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇：THF＝1：1的混合溶剂中。向反应液中加入44μl乙酸、65mg氰基硼氢化钠，室温下搅拌6小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到5-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3 -基)苯基氨基]甲基}-2-哒嗪-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(60mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入80mg铁粉，氮气氛下，在55℃下搅拌15小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到39mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.97(s，3H)3.76(s，3H)3.82(s，3H)5.98(s，1H)6.84-6.90(m，3H)7.08(d，J＝7.2Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.80(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)8.45(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)9.06(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺

(119b)  (R)及(S)-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将39mg 4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(13.1mg)。 

HPLC保留时间：13min 

实施例120  (R)及(S)-4-{[(3-烯丙基氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(120a) 2-溴-4-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛

在0℃下向10g 4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛[CASNo.179260-96-6]的200ml氯仿溶液中加入10.9g碳酸氢钠及2.32ml溴，在室温下搅拌15小时。向反应混合液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(11.7g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.08(d，J＝7.2Hz，18H)1.22-1.27(m，3H)3.88(s，3H)7.01(s，1H)7.40(s，1H)10.13(s，1H) 

(120b) 2-氟-4-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛 

氮气氛下，于-78℃下向2.01ml吗啉的50ml THF溶液中加入8.69mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)，在-40℃下搅拌30分钟。在-78℃下滴入2-溴-4-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛的15ml THF溶液，于-78℃下搅拌40分钟。进而，于-78℃下加入11.1mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)，在-78℃下搅拌40分钟后，在-78℃下滴入10.6gN-氟苯磺酰胺的40ml THF溶液，一边将反应液升至室温，一边整夜搅拌。向反应液中加入稀盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.96g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.09(d，J＝7.2Hz，18H)1.22-1.27(m，3H)3.87(s，3H)6.59(d，J＝11.6Hz，1H)7.27(d，J＝6.8Hz，1H)10.16(s，1H) 

(120c)  {2-(2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基 亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(17a)中，使用2-氟-4-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛代替4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(17a)～(17d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(120d)  (R)及(S)-4-{[(3-烯丙基氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(17e)中，使用{2-(2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用烯丙基溴替碘乙烷，与实施例(17e)～(17g)相同地进行处理，得到4-{[(3-烯丙基氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.82(s，3H)4.46(d，J＝5.6Hz，2H)5.11(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)5.27(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)5.92(s，1H)5.95(m，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.08(d，J＝7.2Hz，1H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析84mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(31.4mg)。 

HPLC保留时间：12min 

实施例121  (R)及(S)-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

在实施例(119a)中，使用{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(17e))代替[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)～(119b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.34(t，J＝6.8Hz，3H)1.93(s，3H)3.79(s，3H)4.01(q，J＝6.8Hz，2H)5.64(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.91(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.14(d，J＝2.0Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.45(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺  (外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例122  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐

向85mg{2-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(115b)参照)的3ml DMF溶液中加入16mg 2-肼基苯甲酸盐酸盐和25μl三乙胺，氮气氛下，在90℃下搅拌14小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇∶THF＝2∶1的混合溶剂3ml中。向反应液中加入35μl乙酸、55mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌6小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到2-(3-{(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸(30mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入30mg铁粉，氮气氛下，于60℃搅拌12小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到6.0mg2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸三氟乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.34(t，J＝7.2Hz，3H)3.84(s，3H)3.98(q，J＝7.2Hz，2H)5.93(s，1H)6.85(d，J＝12Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝7.2Hz，1H)7.46-7.74(m，3H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.97(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：521(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析6mg此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(1.9mg)。 

HPLC保留时间：12min

实施例123  (R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(30d)中，使用{2-(7-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(31a))代替{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b]-[1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(30d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.20(t，J＝8.4Hz，2H)3.83(s，3H)4.57(t，J＝8.4Hz，2H)5.55(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(d，J＝9.6Hz，2H)7.49-7.54(m，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)7.80(t，J＝10.0Hz，1H)8.36(d，J＝4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：494(M+H)⁺  (外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：9min 

实施例124  4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(1e)中，使用(3-甲氧基吡啶-2-基)肼代替2-肼 基苯甲酸盐酸盐，与实施例(1e)～(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.96(s，3H)3.77(s，3H)3.83(s，3H)3.87(s，3H)5.94(s，1H)6.85(d，J＝4.0Hz，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)7.05(d，J＝7.2Hz，1H)7.53(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)7.63(d，J＝9.2Hz，2H)7.68(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)8.10(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：494(M+H)⁺

实施例125  4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例(1e)中，使用(3-氟吡啶-2-基)肼代替2-肼基苯甲酸盐酸盐，与实施例(1e)～(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.74(s，3H)3.81(s，3H)5.93(s，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.09(d，J＝7.2Hz，1H)7.51-7.56(m，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.82(ddd，J＝1.2，8.4，10.8Hz，1H)8.36(d，J＝4.4Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：482(M+H)⁺

实施例126  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-N-甲基-乙酰胺  乙酸盐

(126a) {2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(18a)中，使用4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-乙氧基苯甲醛[CAS No.581800-64-8]代替4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-3-甲氧基苯甲醛，与实施例(18a)～(18d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(126b){2-(3-乙氧基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向154mg{2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml丙酮溶液中，加入200mg碳酸钾、78mg2-溴-N-甲基-乙酰胺，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用0.5N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(161mg)。 

质谱(ESI)m/z：526(M+H)⁺

(126c) 2-(4-{(4-甲脒基-苯基氨基)-[1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺乙酸盐

实施例(21i)中，使用{2-(3-乙氧基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用(3-甲氧基-吡啶-2-基)肼代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21j)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.41(t，J＝6.8Hz，3H)1.96(s，3H)2.81(s，3H)3.86(s，3H)4.08-4.15(m，2H)4.50(s，2H)5.66(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(d，J＝8.4Hz，1H)7.07(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)7.53(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.68(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)8.10(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：547(M+H)⁺

实施例127  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-N-甲基乙酰胺  乙酸盐

实施例(21i)中，使用{2-(3-乙氧基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基) 苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(126a))代替{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用(3-甲基吡啶-2-基)肼代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21j)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.41(t，J＝7.2Hz，3H)1.98(s，3H)2.27(s，3H)2.81(s，3H)4.08-4.14(m，2H)4.50(s，2H)5.69(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.20(d，J＝2.0Hz，1H)7.41-7.47(m，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.87(d，J＝7.6Hz，1H)8.38(br.s，1H) 

质谱(ESI)m/z：531(M+H)⁺

实施例1284-({[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(128a){2-[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向{2-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例126a)的1ml DMF溶液中，加入200mg碳酸钾、10mg四丁基碘化铵、200mg1-溴-2-甲氧基乙烷，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用0.5N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(193mg)。

质谱(ESI)m/z：513(M+H)⁺

(128b) 4-({[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(3-甲基-吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(21i)中，使用{2-(3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用(3-甲基吡啶-2-基)肼代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21j)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.37(t，J＝6.8Hz，3H)1.90(s，3H)2.26(s，3H)3.41(s，3H)3.71-3.77(m，2H)4.06-4.11(m，2H)4.12-4.14(m，2H)5.60(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝8.0Hz，1H)7.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.14(d，J＝1.6Hz，1H)7.42(dd，J＝5.2，7.6Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.85(d，J＝8.0Hz，1H)8.36(d，J＝4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：518(M+H)⁺

实施例129  (R)及(S)-4-({[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)-苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(129a) 5-溴-1，2-二甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)苯 

将3g2-烯丙基-4-溴-6-甲氧基-苯酚[CAS No.352019- 92-2]溶解于10ml DMF中，加入1.3g咪唑、2g氯三异丙基硅烷，在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到(2-烯丙基-4-溴-6-甲氧基苯氧基)三异丙基硅烷。 

在-78℃下经40分钟向此化合物的二氯甲烷：甲醇＝1：1混合溶剂140ml溶液中吹入臭氧气体。吹入5分钟氧气，除去溶存的臭氧后，加入2g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，冰浴冷却下，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为油状物的2-(5-溴-3-甲氧基-2-三异丙基硅烷基氧基苯基)乙醇(3.808g)。 

将2.2g此化合物溶解于20ml THF，加入7ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的4-溴-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基苯酚。 

在冰浴冷却下，向此化合物的叔丁基甲基醚30ml溶液中，加入40％氢氧化钠水溶液20ml、四丁基碘化铵200mg、碘甲烷5ml，在50℃下搅拌5小时，在室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入水，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(493mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 2.86(t，J＝7.2Hz，2H)3.35(s，3H)3.55(t，J＝7.2Hz，2H)3.79(s，3H)3.83(s，3H)6.89(d，J＝2.0Hz，1H)6.95(d，J＝2.0Hz，1H) 

(129b)3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯甲醛 

氮气氛下，于-70℃下向1.3g5-溴-1，2-二甲氧基-3-(2 -甲氧基-乙基)苯的20ml THF溶液中滴入2mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)。在-70℃下搅拌30分钟后，加入0.7mlN-甲酰基吗啉，经30分钟从-70℃升温至0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(806mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 2.97(t，J＝6.4Hz，2H)  3.36(s，3H)3.61(t，J＝6.8Hz，2H)3.91(s，3H)3.92(s，3H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，9.86(s，1H) 

(129c){2-[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(21d)中，使用3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯甲醛代替8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛，与实施例(21d)～(21h)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：513(M+H)⁺

(129d)  4-({[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(21i)中，使用{2-[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基) 苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(21i)～(21j)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ  1.73(s，3H)2.73(t，J＝6.8Hz，2H)3.18(s，3H)3.43(t，J＝6.8Hz，2H)3.66(s，3H)3.74(s，3H)5.28(d，J＝6.8Hz，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(s，1H)7.08(t，J＝4.4Hz，1H)7.12(s，1H)7.20(d，J＝6.8Hz，1H)7.55(d，J＝8.8Hz，2H)8.61(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：505(M+H)⁺

(129e) (R)及(S)-4-({[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)-苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将4-({[3，4-二甲氧基-5-(甲氧基乙基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐63mg光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(26.7mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)2.85(t，J＝6.8Hz，2H)3.28(s，3H)3.55(t，J＝6.8Hz，2H)3.77(s，3H)3.83(s，3H)5.78(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.00(d，J＝1.6Hz，1H)7.09(t，J＝1.6Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例130  (R)及(S)-4-{[(4-甲氧基-8，9-二氢-57-二氧杂-苯并环庚烯-2-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(130a)2-溴-4-甲氧基-8，9-二氢-5，7-二氧杂苯并环庚烯 

将3g2-烯丙基-4-溴-6-甲氧基苯酚溶解于10ml DMF，加入1.3g咪唑、2g氯三异丙基硅烷，在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到(2-烯丙基-4-溴-6-甲氧基苯氧基)三异丙基硅烷。 

于-78℃下向此化合物的二氯甲烷：甲醇＝1：1混合溶剂140ml溶液中吹入臭氧气体40分钟。吹入氧气5分钟，除去溶存的臭氧后，加入2g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，在冰浴冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为油状物的2-(5-溴-3-甲氧基-2-三异丙基硅烷基氧基苯基)乙醇(3.808g)。 

将1.6g此化合物溶解于10ml THF，加入5ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在室温下搅拌。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的4-溴-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基苯酚。 

在冰浴冷却下，向898mg4-溴-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基苯酚的10ml DMF溶液中加入1g双(三甲基硅烷基)酰胺钠，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1ml溴氯甲烷，在氮气氛下，于80℃搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(420mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.96-2.99(m，2H)3.78-3.82(m，2H)3.84(s，3H)5.04(s，2H)6.89(d，J＝2.0Hz，1H)6.92(d，J＝2.0Hz，1H) 

(130b)  4-甲氧基-8，9-二氢-5，7-二氧杂苯并环庚烯-2- 甲醛 

氮气氛下，于-70℃下向420mg 2-溴-4-甲氧基-8，9-二氢-5，7-二氧杂-苯并环庚烯的10ml THF溶液中滴入0.7mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)。在-70℃下搅拌10分钟后。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(235mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.11(t，J＝5.2Hz，2H)3.87-3.89(m，2H)3.92(s，3H)5.12(s，2H)7.27(d，J＝2.0Hz，1H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)9.86(s，1H) 

(130c)  (R)及(S)-4-{[(4-甲氧基-8，9-二氢-5，7-二氧杂-苯并环庚烯-2-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(21d)中，使用4-甲氧基-8，9-二氢-5，7-二氧杂-苯并环庚烯-2-甲醛代替8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛，与实施例(21d)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)2.97(t，J＝4.0Hz，2H)3.77(dd，J＝3.6，6.0Hz，2H)3.81(s，3H)4.95(s，2H)5.59(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝2.0Hz，1H)7.11(d，J＝2.0Hz，1H)7.31(t，J＝5.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例131  (R)及(S)-4-{[(3-氰基甲基-4-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(131a)  4-氟-3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯甲醛 

将9.17g(4-氟-3-甲氧基苯基)甲醇[CAS No.128495-45-4]溶解于100ml DMF中，加入5g咪唑、17g叔丁基-氯二苯基硅烷，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的叔丁基-(4-氟-3-甲氧基苄基氧基)二苯基硅烷。 

氮气氛下，于-78℃下向20.4g此化合物和9.4gN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的60ml THF溶液中滴入20mln-丁基锂(2.66M、己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入6.5mlN-甲酰基吗啉，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的5-(叔丁基-二苯基硅烷基氧基甲基)-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.10  (s，9H)  3.86(s，3H)  4.75(s， 2H)7.23-7.27(m，2H)7.35-7.45(m，6H)7.64-7.66(m，4H)10.33(s，1H) 

在冰浴冷却下，向此化合物的乙醇：THF＝1：1混合溶剂150ml溶液中加入2g硼氢化钠。在室温下整夜搅拌后，冰浴冷却下向反应液中加入1N盐酸。将有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为油状物的[5-(叔丁基-二苯基硅烷基氧基甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲醇(18.7g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.10(s，9H)3.21(s，1H)3.84(s，3H)4.71(s，4H)6.85(d，J＝4.8Hz，1H)  6.94(d，J＝8.6Hz，1H)  7.35-7.44(m，  6H)7.65-7.68(m，4H)

将此化合物溶解于10ml DMF中，加入1g咪唑、1g氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌2天。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于200ml THF中，加入7.1ml四丁基氢氧化铵(40％、水溶液)，在室温下搅拌2小时。用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的(4-氟-3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基-苯基)-甲醇(2.435g)。 

将此化合物溶解于30ml二氯甲烷中，依次加入2g MS3A、1.3gN-甲基吗啉-N-氧化物、130mg过钌酸四丁铵，在室温下搅拌2小时。将反应液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制，得到标题化合物(2.103g)。 

(131b){2-(4-氟-3-羟基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(22b)中，使用4-氟-3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯甲醛代替3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基甲基苯甲醛，与实施例(22b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

(131c){2-(4-氟-3-氰基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(26a)中，使用{2-(4-氟-3-羟基甲基-5-甲氧基 苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3，4-二甲氧基-5-羟基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(26a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：482(M+H)⁺

(131d)(R)及(S)-4-{[(3-氰基甲基-4-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(21i)中，使用{2-(4-氟-3-氰基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(2li)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.88(m，5H)5.62(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.19(dd，J＝2.0，5.2Hz，1H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.33(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例132  (R)及(S)-4-({(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-[1-(3-氟-吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(30d)中，使用{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(17e))代替{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(30d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.38(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.82(s，3H)4.05(q，J＝6.8Hz，2H)5.60(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(d，J＝8.4Hz，1H)7.07(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)7.12(d，J＝1.6Hz，1H)7.53(五重峰，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.82(dt，J＝1.2，8.4Hz，1H)8.37(d，J＝4.4Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min 

实施例133  (R)及(S)-4-({[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(30d)中，使用{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实 施例(21h))代替{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(30d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.88(s，3H)3.81(s，3H)4.85(m，2H)5.23(s，2H)5.56(s，1H)6.80(d，J＝2.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝2.0Hz，1H)7.50-7.55(m，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.81(dt，J＝1.2，8.4Hz，1H)8.37(d，J＝4.4Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min 

实施例134  4-({[1-(3-溴吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(1e)中，使用(3-溴吡啶-2-基)肼代替2-肼基苯甲酸盐酸盐，与实施例(1e)～(1g)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.77(s，3H)3.82(s，3H)5.91(s，1H)6.85(d，J＝11.2Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(d，J＝7.2Hz，1H)7.43(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.23(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)8.52(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：542(M+H)⁺

实施例135  (2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯基)氨基甲酸  甲酯  三氟乙酸盐

(135a)5-乙基-2-氟苯酚

氮气氛下，将15.5g 4-乙基氟苯及14.6gN，N，N’N’  -四甲基亚乙基二胺的500ml THF溶液冷却至-75℃，加入126mls-丁基锂(0.99M、环己烷溶液)，搅拌2小时。加入28ml硼酸三甲酯，使反应液升温至室温，加入14.4ml乙酸。搅拌30分钟后，将反应液冷却至0℃，加入28.4ml过氧化氢30％水溶液，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入500ml亚硫酸钠的饱和水溶液，用1L乙醚萃取。将有机层依次用500ml水和500ml氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。将残渣蒸馏，得到为无色液体的标题化合物(16.35g)(沸点76-80℃、17mmHg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.30(t，J＝7.7Hz，3H)2.57(q，J＝7.7Hz，2H)6.65(ddd，J＝8.5，4.7，2.1Hz，1H)6.83(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)6.95(dd，J＝10.6，8.5Hz，1H) 

(135b)  叔丁基-(5-乙基-2-氟苯氧基)二甲基硅烷 

向16.4g5-乙基-2-氟苯酚的40ml DMF溶液中加入9.16g咪唑和19.4g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下将反应液搅拌18小时。向反应液中加入500ml乙醚和500ml水，将有机层依次用100ml水洗涤2次，用100ml氯化钠的饱和水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。将残渣蒸馏，得到为无色液体的标题化合物(25.38g)  (沸点133-135℃、20mmHg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ0.19(s，6H)1.01(s，9H)1.38(t，J＝7.7Hz，3H)2.55(q，J＝7.7Hz，2H)6.67(ddd，J＝8.3，4.3，2.2Hz，1H)  6.72(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)6.94(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H) 

(135c)3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基-2-氟苯甲醛 

氮气氛下，将12.7g叔丁基-(5-乙基-2-氟苯氧基)二甲基 硅烷及7.5gN，N，N’N’  -四甲基亚乙基二胺的250ml THF溶液冷却至-75℃，加入55.6mls-丁基锂(0.99M、环己烷溶液)，搅拌2小时。加入7.74ml DMF，在-75℃下搅拌1小时后，使其升至室温。向反应液中加入500ml乙醚和500ml氯化铵的5％水溶液，将有机层依次用500ml水洗涤2次、用500ml氯化钠的饱和水溶液洗涤1次，用100ml乙醚萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(12.6g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.24(s，6H)1.01(s，9H)1.24(t，J＝7.7Hz，3H)2.60(q，J＝7.7Hz，2H)6.99(dd，J＝10.0，2.2Hz，1H)  7.25(dd，J＝4.8，2.2Hz，1H)10.30(s，1H) 

(135d){2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(1a)中，使用3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基-2-氟苯甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～(1d)相同地进行处理，得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.76g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的两个异构体 

δ 0.20(s，6H)0.98(s，9H)1.10(t，J＝7.8Hz，3H)2.49(s，3H)2.50(q，J＝7.8Hz，2H)2.64(s，3H)3.63(s，3H)6.55(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)6.71(d，J＝8.3，2.3Hz，1H)6.83(d，J＝8.3Hz，2H)7.88(d，J＝8.3Hz，2H) 

δ  0.19(s，6H)0.97(s，9H)1.10(t，J＝7.8Hz，3H)2.36(s，3H)2.50(q，J＝7.8Hz，2H)2.68(s，3H)3.57(s，3H)6.43(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)6.92(d，J＝8.3，2.3Hz，1H)7.16(d，J＝8.3Hz，2H)8.04(d，J＝8.3Hz，2H) 

(135e){2-(5-乙基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5- 甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向0.76g{2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的30mlTHF溶液中加入1.6ml TBAF(1.0M、THF溶液)。在室温下将反应液搅拌4小时后，加入200ml乙酸乙酯和100ml水。将有机层依次用100ml水洗涤2次、用100ml氯化钠的饱和水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(0.41g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ 1.26(t，J＝7.8Hz，3H)2.46(s，3H)2.48(q，J＝7.8Hz，2H)2.63(s，3H)3.58(s，3H)6.48(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)6.81(d，J＝8.1，2.1Hz，1H)6.82(d，J＝8.3Hz，2H)7.89(d，J＝8.3Hz，2H) 

δ 1.24(t，J＝7.8Hz，3H)2.34(s，3H)2.65(q，J＝7.8Hz，2H)2.66(s，3H)3.58(s，3H)7.02(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.14(d，J＝8.3Hz，2H)7.16(dd，J＝6.2，2.2Hz，1H)8.03(d，J＝8.3Hz，2H) 

(135f) {2-(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向0.41g{2-(5-乙基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的15ml DMF溶液中加入0.163g碳酸钾和 0.14ml2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，在室温下将反应液搅拌60小时后，加入200ml乙酸乙酯和100ml水。将有机层依次用100ml水洗涤2次、用100ml氯化钠的饱和水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.41g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ 1.26(t，J＝7.8Hz，3H)2.46(s，3H)2.48(q，J＝7.8Hz，2H)2.63(s，3H)2.91(s，3H)2.96(s，3H)3.58(s，3H)4.64(s，2H)6.57(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)6.82(d，J＝8.3Hz，2H)6.87(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)  7.88(d，J＝8.3Hz，2H) 

δ 1.24(t，J＝7.8Hz，3H)2.34(s，3H)2.65(q，J＝7.8Hz，2H)2.67(s，3H)2.99(s，3H)3.12(s，3H)3.56(s，3H)4.78(s，2H)7.07(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.14(d，J＝8.3Hz，2H)7.33(dd，J＝6.2，2.2Hz，1H)8.04(d，J＝8.3Hz，2H) 

(135g)  2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

实施例(2f)中，使用0.409g{2-(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用0.160g2-肼基苯甲酸盐酸盐代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，与实施例(2f)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物(0.280g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.17(t，J＝7.7Hz，3H)2.58(q，J＝7.7Hz，2H)2.59(s，3H)2.95(s，3H)3.07(s，3H)4.89(s，2H)5.93(s，1H)6.81(d， J＝8.4Hz，2H)6.89(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)6.98(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)7.48(td，J＝7.3，1.5Hz，1H)7.49(ddd，J＝7.6，1.5，0.8Hz，1H)7.63(ddd，J＝7.6，7.3，1.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.4Hz，2H)7.95(ddd，J＝7.3，1.8，0.8Hz，1H) 

(135h)[2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯 

氮气氛下，将0.320g 2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸、0.098ml三乙胺和0.151ml叠氮基磷酸二苯酯的10ml t-丁醇溶液在氮气氛下，于室温搅拌20小时，进而在70℃下搅拌36小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯及50ml水，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(0.135g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.17(t，  J＝7.7Hz，  3H)  1.48(s，  9H)  2.59(q，J＝7.7Hz，2H)2.60(s，3H)2.96(s，3H)3.09(s，3H)4.90(s，2H)5.98(s，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，2H)6.90(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)6.98(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)7.18(td，J＝8.0，1.7Hz，1H)7.35(td，J＝8.0，1.7Hz，1H)7.40(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)7.79(d，J＝8.4Hz，2H)7.79(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)(135i)2-(3-{[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4] 噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-乙基-2-氟苯氧基-N，N-二甲基乙酰胺 

向0.135g[2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯的10ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，将反应液在室温下搅拌4小时后，减压除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯50ml及碳酸钾5％水溶液5ml，将有机层依次用20ml水和20ml氯化钠的饱和水溶液洗涤。用50ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩滤液。得到为白色固体的标题化合物(0.100g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.17(t，J＝7.7Hz，3H)2.58(q，J＝7.7Hz，2H)2.59(s，3H)2.96(s，3H)3.09(s，3H)4.90(s，2H)5.96(s，1H)6.75(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)6.81(d，J＝8.5Hz，2H)6.87(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)6.89(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)6.98(td，J＝5.6，2.2Hz，1H)7.13(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.22(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.79(d，J＝8.5Hz，2H) 

(135j)(2-{3-[4-(甲脒基苯基氨基)-(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯基)氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐 

将36mg2-(3-{[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二 氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-乙基-2-氟苯氧基-N，N-二甲基乙酰胺的6ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入12μl 2，4，6-可力丁和6μl氯甲酸甲酯，将反应液在室温下搅拌15小时。减压除去反应液，将残渣溶解于2ml甲醇、2ml水和2ml乙酸中，加入50mg铁粉，在60℃下加热20小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(0.015g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.18(t，J＝7.8Hz，3H)2.59(q，J＝7.8Hz，2H)2.98(s，3H)3.10(s，3H)3.69(s，3H)4.91(s，2H)6.03(s，1H)6.87(d，J＝8.4Hz，2H)6.90(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)6.93(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)7.19(td，J＝8.2，1.4Hz，1H)7.36(td，J＝8.2，1.4Hz，1H)7.43(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)7.65(d，J＝8.4Hz，2H)7.66(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H) 

实施例136  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(136a)  {2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯 

实施例(2a)中，使用2.16g 2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛代替2-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(2a)～(2e)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)的两个异构体 

δ 2.34和2.47(s，3H)3.61和3.64(s，3H)3.67和3.82(s，3H)4.14和4.20(m，1H)4.25和4.31(m，1H)4.64和4.71(m，1H)4.76和  4.83(m，1H)6.20和  6.99(t，J＝3.6Hz，1H)6.54和  6.73(dd，J＝6.3，3.6Hz，1H)6.82和  7.09(d，J＝8.4Hz，2H)7.50和  7.61(d， J＝8.4Hz，2H) 

(136b)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

实施例(2f)中，使用{2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用(3-硝基吡啶-2-基)肼[CAS No.15367-16-5]代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，与实施例(2f)～(2h)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)4.25(m，1H)4.32(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)6.05(s，1H)6.65(dd，J＝5.3，2.1Hz，1H)6.69(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)6.88(d，J＝8.7Hz，2H)7.29(dd，J＝8.0，5.9Hz，1H)7.41(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H)7.84(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H) 

(136c)(R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄 脒  三氟乙酸盐18mg光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.9mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.72(s，3H)4.23(m，1H)4.30(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)5.97(s，1H)6.63(dd，J＝7.1，2.4Hz，1H)6.68(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)6.85(d，J＝8.7Hz，2H)7.20(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)7.32(dd，8.1，1.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.7Hz，2H)7.81(dd，4.7，1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：7min 

实施例137  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(137a)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

实施例(2f)中，使用(3-硝基吡啶-2-基)肼代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，与实施例(2f)～(2h)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)3.86(s，3H)6.04(s，1H)6.59(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)6.66(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)6.87(d，J＝8.7Hz，2H)7.29(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)7.41(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)7.64(d，J＝8.7Hz，2H)7.84(dd，J＝5.6，1.2Hz，1H) 

(137b)  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐8mg光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(2.8mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)3.86(s，3H)6.04(s，1H)6.59(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)6.66(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)6.87(d，J＝8.7Hz，2H)7.29(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)7.41(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)7.64(d，J＝8.7Hz，2H)7.84(dd，J＝5.6，1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：7min 

实施例1384-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐

(138a) 5-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮 

实施例(2f)中，使用(3-硝基吡啶-2-基)肼代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，使用182mg{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲烷硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(1d))代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(2f)相同地进行处理， 得到标题化合物(104mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.59(s，3H)3.81(s，3H)3.84(s，3H)5.93(s，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)6.85(d，J＝10.4Hz，1H)7.07(d，J＝7.6Hz，1H)7.65(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)7.80(d，J＝8.8Hz，2H)8.49(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)8.77(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H) 

(138b)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

实施例(1g)中，使用104mg5-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.73(s，3H)3.81(s，3H)5.98(s，1H)6.86(d，J＝11.4Hz，1H)6.87(d，J＝8.6Hz，2H)7.05(d，J＝7.8Hz，1H)7.60(br.s，1H)7.83(br.s，1H)7.64(d，J＝8.6Hz，2H)7.85(br.s，1H)8.38(br.s，2H)8.79(br.s，2H) 

实施例1394-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}氨基)苄脒双三氟乙酸盐

(139a)  {2-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(135f)中，使用(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例(135f)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)的2个异构体 

δ 1.08(t，J＝7.8Hz，3H)2.32(s，6H)2.38(s，3H)2.49(q，J＝7.8Hz，2H)2.61(s，3H)2.70(d，J＝5.5Hz，2H)3.59(s，3H)4.02(d，J＝5.5Hz，2H)6.46(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)6.75(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)6.81(d，J＝8.6Hz，2H)7.86(d，J＝8.6Hz，2H) 

δ 1.23(t，J＝7.8Hz，3H)2.34(s，3H)2.58(s，6H)2.63(q，J＝7.8Hz，2H)2.66(s，3H)2.79(d，J＝5.5Hz，2H)3.56(s，3H)4.14(d，J＝5.5Hz，2H)6.96(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)7.12(d，J＝8.6Hz，2H)7.28(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)8.01(d，J＝8.6Hz，2H) 

(139b)  2-(3-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐 

实施例(2f)中，使用2-肼基苯甲酸盐酸盐代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，使用{2-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯505mg代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(2f)相同地进行处 理，得到标题化合物(433mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.19(t，J＝7.7Hz，3H)2.60(s，3H)2.62(q，J＝7.7Hz，2H)3.00(s，6H)3.62(t，J＝5.8Hz，2H)4.43(t，J＝5.8Hz，2H)5.95(s，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.07(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)7.48(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.50(td，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.64(td，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.95(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H) 

(139c)  2-(2-氨基苯基)-5-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基氨基]-甲基}-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮三氟乙酸盐 

实施例(135h)中，使用2-(3-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸代替2-(3-{(3-二甲基氨基甲酰基甲氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(135h)～(135i)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.20(t，J＝7.5Hz，3H)2.60(s，3H)2.63(q，J＝7.5Hz，2H)3.00(s，6H)3.62(t，J＝5.2Hz，2H)4.43(t，J＝5.2Hz，2H)5.99(s，1H)6.81(d，J＝8.8Hz，2H)6.82(t，J＝7.5Hz，1H)6.95(d，J＝8.3Hz，1H)7.02-7.07(m，2H)7.18(t，J＝7.5Hz，1H)7.25(d，J＝7.5Hz，1H)7.78(d，J＝8.8Hz，2H) 

(139d)4-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢- 1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐 

实施例(1g)中，使用2-(2-氨基苯基)-5-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮三氟乙酸盐13.2mg代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到4.7mg为无色油状物的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.8Hz，3H)2.63(q，J＝7.8Hz，2H)3.01(s，6H)3.64(t，J＝5.6Hz，2H)4.44(t，J＝5.6Hz，2H)6.05(s，1H)6.88(d，J＝8.7Hz，2H)6.93(t，J＝7.5Hz，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.05(dd，J＝5.4，2.2Hz，1H)7.07(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)7.22(t，J＝7.5Hz，1H)7.29(d，J＝7.5Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H) 

实施例140  4-({[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐

(140a)  5-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮  三氟乙酸盐

实施例(2f)中，使用(吡啶-2-基)肼代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，使用2-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(139a))30mg代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(2f)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物(20mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.19(t，J＝7.7Hz，3H)2.59(s，3H)2.61(q，J＝7.7Hz，2H)3.01(s，6H)3.63(d，J＝5.1Hz，2H)4.42(d，J＝5.1Hz，2H)5.98(s，1H)6.81(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)7.06(dd，J＝6.5，2.1Hz，1H)7.31(dd，J＝7.9，5.1Hz，1H)7.78(d，J＝8.8Hz，2H)7.95(t，J＝7.9Hz，1H)8.06(d，J＝7.9Hz，1H)8.42(d，J＝5.1Hz，1H) 

(140b)  4-({[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐 

实施例(1g)中，使用5-{[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮三氟乙酸盐20mg代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基) 苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为无色油状物的标题化合物(6.5mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.22(t，J＝7.7Hz，3H)2.65(q，J＝7.7Hz，2H)3.01(s，6H)3.63(d，J＝5.3Hz，2H)4.44(d，J＝5.3Hz，2H)6.01(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.05(dd，J＝6.0，2.1Hz，1H)7.07(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)7.31(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)7.94(t，J＝7.6Hz，1H)8.05(d，J＝7.6Hz，1H)8.43(d，J＝5.0Hz，1H) 

实施例141  4-({[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐

(141a) {2-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(135f)中，使用(2-氯丙基)二甲基胺盐酸盐代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例(135f)相同地进行处理，得到为淡黄色油状物的标题化合物(41 mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)2个异构体 

δ 1.17(t，J＝7.6Hz，3H)  1.23(d，J＝6.3Hz，3H)2.24(s，6H)2.30-2.61(m，2H)2.46(s，3H)2.47(q，J＝7.6Hz，2H)2.61(s，3H)3.59(s，3H)4.51(sext，J＝6.3Hz，1H)6.52(dd，J＝5.1，2.1Hz，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)6.83(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)7.87(d，J＝8.8Hz，2H) 

δ 1.24(t，J＝7.6Hz，3H)1.31(d，J＝6.3Hz，3H)2.30-2.61(m，2H)2.31(s，3H)2.33(s，6H)2.64(q，J＝7.6Hz，2H)2.65(s，3H)3.55(s，3H)4.32(sext，J＝6.3Hz，1H)7.02(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)7.15(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(dd，J＝5.1，2.1Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，2H) 

(141b)  5-{[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙 基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基氨基]甲基}-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮三氟乙酸盐 

实施例(2f)中，使用(吡啶-2-基)肼代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，使用26mg{2-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(2f)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物(18mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)2个异构体 

δ1.20和1.21(t，J＝7.8Hz，3H)1.31和  1.32(d，J＝6.4Hz，3H)2.60(s，3H)2.63(q，J＝7.8Hz，2H)3.00(s，6H)3.40(dd，J＝13.7，3.1Hz，1H)3.53(dd，J＝13.7，10.0Hz，1H)4.94(m，1H)5.98和5.99(s，1H)6.81和6.82(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(d，J＝7.6Hz，1H)7.03(d，J＝5.5Hz，1H)7.31(ddd，J＝7.7，5.3，0.8Hz，1H)  7.79(d，J＝8.8Hz，2H)  7.95(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)8.06(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)8.44(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)(141c)  4-({[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐 

实施例(1g)中，使用5-{[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙 氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-酮三氟乙酸盐15.2mg代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为无色油状物的标题化合物(8.18mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)2个异构体 

δ  1.20和1.21(t，J＝7.8Hz，3H)1.31和1.32(d，J＝6.4Hz，3H)2.64和2.65(q，J＝7.8Hz，2H)3.00(s，6H)3.42(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)3.54(dd，J＝13.6，10.2Hz，1H)4.94(m，1H)6.02和6.03(s，1H)6.88和6.89(d，J＝8.8Hz，2H)7.01-7.04(m，2H)7.32(ddd，J＝7.4，5.2，1.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)7.95(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)8.05(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)8.44(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H) 

实施例142  2-(3-{(4-甲脒基-苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  双三氟乙酸盐

(142a)  {2-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(135f)中，使用(3-氯-2，2-二甲基丙基)二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例(135f)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  0.94(s，6H)1.07(t，J＝7.8Hz，3H)2.27(s，6H)2.29(s，2H)2.34(s，3H)2.55(q，J＝7.8Hz，2H)2.63(s，3H)3.57(s，3H) 3.75(s，2H)6.43(dd，J＝5.4，1.8Hz，1H)6.76(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)6.82(d，J＝8.9Hz，2H)7.87(d，J＝8.9Hz，2H) 

(142b)  2-(3-{[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐 

实施例(2f)中，使用2-肼基苯甲酸盐酸盐代替(1-氧基吡啶-2-基)肼，使用{2-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯35mg代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(2f)相同地进行处理，得到为无色油状物的标题化合物(33mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.20(t，J＝7.8Hz，3H)1.24(s，3H)1.25(s，3H)2.60(s，3H)2.63(q，J＝7.8Hz，2H)2.99(s，6H)3.35(s，2H)4.00(s，2H)5.95(s，1H)6.81(d，J＝9.0Hz，2H)7.00(d，J＝7.5Hz，1H)7.02(d，J＝5.0Hz，1H)7.48(d，J＝7.6Hz，1H)7.49(t，J＝7.6Hz，1H)7.63(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)7.89(d，J＝9.0Hz，2H)7.94(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H) 

(142c)  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸双三氟乙酸盐

实施例(1g)中，使用(3-{[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基-5-乙基-2-氟苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐33mg代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为白色油状物的标题化合物(12mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.20(t，J＝7.8Hz，3H)1.22(s，3H)1.24(s，3H)2.61(q，J＝7.8Hz，2H)2.97(s，6H)3.30(s，2H)3.96(s，2H)5.97(s，1H)6.85(d，J＝8.7Hz，2H)6.98(d，J＝5.0Hz，1H)7.01(d，J＝7.3Hz，1H)7.45(d，J＝7.6Hz，1H)7.48(t，J＝7.6Hz，1H)7.62(t，J＝7.6Hz，1H)7.63(d，J＝8.7Hz，2H)7.93(d，J＝7.6Hz，1H) 

实施例143  (R)及(S)-2-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(143a)  {2-[4-氰基-3-氟苯基亚氨基]-2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(37a)中，使用2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛代替3，4-二甲氧基苯甲醛，与实施例(37a)相同地进行处理，得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ 2.36(s，3H)3.63(s，3H)3.92(s，3H)3.94(s，3H)6.60(m，1H)6.62(d，J＝12.4Hz，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，1H)7.38(d，J＝6.8Hz，1H)7.54(t，J＝7.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：434(M+H)⁺

(143b)2-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈 

实施例(17f)中，使用{2-[4-氰基-3-氟苯基亚氨基]-2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(17f)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.77(s，3H)3.84(s，3H)5.91(s，1H)6.57(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)6.63(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)6.87(d，J＝11.6Hz，1H)7.00(d，J＝7.2Hz，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.42(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

(143c)(R)及(S)-2-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

实施例(2g)中，使用[2-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲 氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈代替4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(1-氧基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄腈，实施例(2h)中，使用0.1％乙酸代替0.1％三氟乙酸，与实施例(2g)～(2h)相同地进行处理，得到2-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.67(s，3H)3.73(s，3H)5.78(s，1H)6.50(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)6.61(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)6.75(d，J＝11.6Hz，1H)7.01(d，J＝6.8Hz，1H)7.22(t，J＝4.8Hz，1H)7.37(t，J＝8.4Hz，1H)8.68(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：483(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱将3.5mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(1.0mg)。 

HPLC保留时间：15min 

实施例144  (R)及(S)-4-{[(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(16a))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯，与实施例(119a)～(119b)相同地进行处理，得到标题化合物 中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.84(s，3H)4.91(s，2H)5.65(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(d，J＝8.4Hz，1H)7.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.28(d，J＝2.0Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.75(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.53(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)9.01(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例145  (R)及(S)-4-{[(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒 乙酸盐

实施例(3e)中，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，实施例(3f)中，使用3-肼基哒嗪盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(3e)～(3g)相同地进行处理，得到4-{[(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.71(s，3H)3.84(s，3H)5.97(s，1H)6.59-6.64(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)8.50(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)9.01(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将5.5mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(2.4mg)。 

HPLC保留时间：14min 

实施例146  (R)及(S)-4-{[(3-氰基甲基-4-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-(4-氟-3-氰基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(131c))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)相同地进行处理，得到4-{[(3-氰基甲基-4-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.94(s，3H)3.85(s，3H)3.86(s，2H)5.72(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.20(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)7.33(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.77(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.52(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：474(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将12mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(4.5mg)。 

HPLC保留时间：10min 

实施例147  4-{[(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(30c))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.94(s，3H)2.13(m，2H)3.79(s，3H)4.11(m，4H)5.61(s，1H)6.81(d，J＝2.0Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.91(d，J＝2.0Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.77(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)8.49(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)9.03(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺

实施例148  (R)及(S)-{[(3-氰基甲氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(16a)中，使用{2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(3d))代替{2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(16a)相同地进行处理，得到{2-(3-氰基甲氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯。 

实施例(119a)中，使用此化合物代替{2-(2-氟-4，5-二 甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)相同地进行处理，得到{[(3-氰基甲氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.73(s，3H)5.05(s，2H)6.02(s，1H)6.76-6.79(m，2H)6.87(d，J＝9.2Hz，2H)7.63(d，J＝9.2Hz，2H)7.77(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.47(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：490(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将14mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.1 mg)。 

HPLC保留时间：10min 

实施例149  (R)及(S)-4-{[(3，4-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(36d))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)相同地进行处理，得到4-{[(3，4-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.79(s，3H)3.80(s，3H)5.65(s，1H)6.87(d，J＝9.2Hz，2H)6.92(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H) 7.16(d，J＝2.0Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)7.76(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.47(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：447(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将13mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(2.7mg)。 

HPLC保留时间：14min 

实施例150(R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(21h))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)～(119b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.81(s，3H)4.84(d，J＝2.4Hz，2H)5.21(s，2H)5.54(s，1H)6.82-6.90(m，3H)7.06(d，J＝2.0Hz，1H)7.58(d，J＝9.2Hz，2H)7.73(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.55(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)8.98(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：16min 

实施例151  (R)及(S)-4-{[(2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(119a)中，使用{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(3e))代替{2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(119a)～(119b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.94(s，3H)3.70(s，3H)4.22-4.29(m，2H)4.66-4.77(m，2H)6.00(s，1H)6.62-6.67(m，2H)6.86(d，J＝8.0Hz，2H)7.61(d，J＝8.0Hz，2H)7.76(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)8.47(d，J＝8.8Hz，1H)9.03(d，J＝4.0Hz，1H) (外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例152  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸甲酯乙酸盐

(152a) 3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸甲酯乙酸盐 

向90mg{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6 -基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(21h))的1ml DMF溶液中加入32mg 3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯[CASNo.75681-13-9]和0.030ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时。浓缩反应液，将残渣溶解于0.8ml甲醇、0.8ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌18小时30分钟。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)将反应液粗略精制，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌16小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到27.99mg为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.75(s，3H)3.83(s，3H)4.86(s，2H)5.24(s，2H)5.61(s，1H)6.81(d，J＝1.6Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝1.6Hz，1H)7.20(d，J＝4.8Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(d，J＝4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：537(M+H)⁺

(152b)(R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸甲酯乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸甲酯乙酸盐27.99mg光学离析，得到标题化合物中的前一半级 分(10.25mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.75(s，3H)3.84(s，3H)4.87(s，2H)5.24(s，2H)5.58(s，1H)6.81(d，J＝1.2Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(br.s，1H)7.20(d，J＝5.6Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(d，J＝5.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：9min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例153  (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(153a)  4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向80mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))的1ml DMF溶液中加入200mg碳酸钾及0.1ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到69mg黄色油状物。 

向69mg所得黄色油状物的1ml DMF溶液中加入13mg2-肼基嘧啶和0.016ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液 相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)将反应液粗略精制，得到粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，在60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(13.89mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.94(s，3H)3.71(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.10(t，J＝4.8Hz，2H)  5.99(s，1H)，6.55-6.72(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：495(M+H)⁺

(153b)  (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析13.89mg4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐，得到标题化合物中的前一半级分(5.89mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.71(s，3H)3.82-3.94(m，2H)4.02-4.16(m，2H)5.95(s，1H)，6.57-6.70(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝5.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例154  (R)及(S)-4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)]-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(154a)  (3-t-丁氧基吡嗪-2-基)肼 

氮气氛下，于-75℃下向5.64g二异丙基胺的100ml THF溶液中加入21.1mln-丁基锂(2.55M、n-己烷溶液)，搅拌30分钟后，滴入6.78g3-t-丁氧基吡嗪[CAS No.70090-30-1]的30ml THF溶液。在相同温度下搅拌4小时后，滴入17.9g碘的100ml THF溶液，在室温下整夜搅拌。加入亚硫酸钠的饱和水溶液800ml和乙酸乙酯800ml，用氯化钠的饱和水溶液300ml洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄色油状物的2-t-丁氧基-3-碘吡嗪(0.77g)。 

将此化合物溶解于10ml THF中，加入1ml肼一水和物，回流加热5天。加入200ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用水50ml和氯化钠的饱和水溶液50ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为金色固体的标题化合物(0.28g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.59(s，9H)3.87(br.s，2H)6.22(br.s，1H)7.33(d，J＝3.3Hz，1H)7.56(d，J＝3.3Hz，1H) 

(154b)3-(3-{(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡嗪-2-酮 

向139mg(3-t-丁氧基吡嗪-2-基)肼的2ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。加入50ml甲苯，在减压 下浓缩，加入50ml甲醇，减压浓缩。将残渣溶解于20ml DMF中。 

实施例(3e)中，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，实施例(3f)中，使用4ml上述DMF溶液代替2-肼基嘧啶，与实施例(3e)～(3f)相同地进行处理，得到为黄色固体的标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.59(s，3H)3.73(s，3H)3.85(s，3H)5.94(s，1H)6.61(s，1H)6.63(s，1H)6.79(d，J＝9.1Hz，2H)7.38(d，J＝3.6Hz，1H)7.50(d，J＝3.6Hz，1H)7.78(d，J＝9.1Hz，2H) 

(154c)  (R)及(S)-4-({(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)]-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(3g)中，使用3-(3-{(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡嗪-2-酮代替5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，与实施例(3g)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.72(s，3H)3.85(s，3H)5.92(s，1H)6.59-6.64(m，2H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.50(br.s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.70(br.s，1H) 

实施例155  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸  乙酸盐

向80mg{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(36d))的3ml DMF溶液中加入30mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和25μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌18小时。浓缩反应液，将残渣溶解于2ml甲醇、2ml THF中。向此溶液中加入35μl乙酸、56mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液2ml，进而在室温下搅拌2小时。向反应液中加入1N盐酸2ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到70mg 3-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入70mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌16小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到40mg3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：495(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将40mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(17.25mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.83(s，3H)3.85(s，3H)5.55(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝8.4Hz，1H)7.07-7.09(m，2H)7.15(d，J＝2.0Hz，1H)7.43(d，J＝5.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)

HPLC保留时间：19min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例156  (R)及(S)-4-{[(9-甲氧基-3，4-二  -2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(30d)中使用2-肼基嘧啶代替(3-氟吡啶-2-基)肼，与实施例(30d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)2.12-2.19(m，2H)3.81(s，3H)4.10-4.15(m，4H)5.54(s，1H)6.80(d，J＝1.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(d，J＝2.4Hz，1H)7.31(t，J＝5.2Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：15min 

实施例157  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐

(157a)  3-(N’-t-丁氧基羰基肼基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 

在冰浴冷却下，向15.7g 3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的35 ％盐酸溶液65ml中依次加入亚硝酸钠6.66g的水溶液10ml和氯化锡(II)二水和物64.3g的35％盐酸溶液100ml，搅拌2小时。滤取沉淀，溶解于150ml水中。加入300ml二氯甲烷，用碳酸钾调成碱性后，加入33.1g二碳酸二t-丁酯，在室温下搅拌60小时。分离溶液，用200ml二氯甲烷将水溶液萃取2次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(4.35g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.34(t，J＝7.3Hz，3H)1.43(s，9H)1.67(br.s，2H)4.29(q，J＝7.3Hz，2H)6.92(br.s，1H)7.79(s，1H) 

(157b)3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯双盐酸盐 

向3.30g3-(N’-t-丁氧基羰基肼基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液中加入25ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。加入100ml甲苯，减压除去溶剂。将残渣溶解于少量的甲醇中，加入氯化氢的乙酸乙酯4N溶液至溶液变为酸性，然后、减压除去溶剂。将残渣用50ml叔丁基甲基醚处理，滤取固体，减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(3.30g)。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ 1.25(t，J＝7.3Hz，3H)4.19(q，J＝7.3Hz，2H)8.18(br.s，1H)8.23(s，1H)9.90(br.s，4H)12.55(br.s，1H) 

(157c)  5-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

氮气氛下，于85℃下将0.140g3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯、0.236g[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例1d)及0.209ml三乙胺的6ml DMF溶液加热搅拌15小时。反应溶液冷却至室温后，减压除去溶剂，将残渣溶解于7ml甲醇中，加入0.251g氰基硼氢化钠、0.086ml乙酸和0.5gMS3A，在室温下搅拌20小时。加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)精制残渣，得到为淡绿固体的标题化合物(0.152g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.16(t，J＝7.4Hz，3H)2.58(s，3H)3.78(s，3H)3.82(s，3H)4.11-4.18(m，2H)5.94(s，1H)6.82(d，J＝9.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.2Hz，1H)7.10(d，J＝5.9Hz，1H)7.79(d，J＝9.0Hz，2H)8.24(s，1H)(157d)  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐 

向5-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲 基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0.152g的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂15ml溶液中加入0.150g铁粉，氮气氛下，于60℃下加热搅拌20小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到0.091g标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.19(t，J＝7.4Hz，3H)1.97(s，3H)3.80(s，3H)3.84(s，3H)4.17(m，2H)5.93(s，1H)6.87(d，J＝8.7Hz，2H)6.88(d，J＝10.3Hz，1H)7.08(d，J＝6.9Hz，1H)7.63(d，J＝8.7Hz，2H)8.25(s，1H)(157e)  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐 

向5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐0.068g的4ml乙腈溶液中加入0.056ml三乙胺、0.0015g4-二甲基氨基吡啶和71mg二碳酸二t-丁酯，在室温下搅拌15分钟。减压除去溶剂后，加入1ml甲醇和1ml氢氧化钠5N水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入2ml乙酸、1ml水和1ml甲醇，在50℃下搅拌加热15小时。冷却后、采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到0.034g标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.98(s，3H)3.79(s，3H)3.83(s，3H)5.94(s，1H)6.86(d，J＝10.6Hz，1H)6.86(d，J＝9.1Hz，2H)7.04(d，J＝6.8Hz，1H)7.64(d， J＝9.1Hz，2H)8.23(s，1H) 

实施例158  4-({(R)及(S)-[3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

向{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例4c)100mg的1ml DMF溶液中加入200mg碳酸钾及0.1ml(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，得到黄色油状物(123mg)。 

向123mg所得黄色油状物的1ml DMF溶液中加入22mg2-肼基嘧啶和0.028ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌12小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1.5ml甲醇、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3天。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)将反应液粗略精制，得到5-({3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基)-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌18小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐。

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(7.65mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.23-3.37(m，2H)3.63-3.81(m，5H)4.04(t，J＝6.0Hz，2H)  5.60(s，1H)6.45(s，1H)6.72(s，2H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.34(t，J＝4.4Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.78(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例159  4-({(R)及(S)-[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(159a)  {2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向3.2g3-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛的50ml DMF溶液中加入1.49g咪唑、4.5ml氯三异丙基硅烷。在室温下搅拌21小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(6.08g)。 

氮气氛下，向6.08g所得淡黄色油状物的200ml二氯甲烷溶液中加入3.14g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、6g MS3A、1.12g Yb(OTf)3及4.5ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌15小时 30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)将残渣粗略精制，得到(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈的粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇∶THF＝2∶1混合溶剂225ml溶液中加入40ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌7小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)粗略精制残渣，得到2-(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺的粗生成物。 

向所得粗生成物的二氯甲烷70ml溶液中加入2.2gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌16小时30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的100ml甲苯溶液中加入4.6ml 2，4，6-可力丁和2.3ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌19小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到{2-(3，4-二甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(2.53g)，为黄色油状物。 

向2.53g所得黄色油状物的20ml THF溶液中加入4.2ml TBAF(1.0M、THF溶液)，在0℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.22g)。

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ  2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.65(s，3H)3.93(s，3H)3.97(s，3H)5.82(s，1H)7.00(d，J＝2.0Hz，1H)7.14(d，J＝8.8Hz，2H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.00(d，J＝8.8Hz，2H) 

(159b)  4-({(R)及(S)-[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

向100mg{2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml DMF溶液中加入300mg碳酸钾及0.1ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到(2-{3，4-二甲氧基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(80mg)，为黄色油状物。 

向80mg所得黄色油状物的1ml DMF溶液中加入15mg2-肼基嘧啶和0.019ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌12小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1.5ml甲醇、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3天。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-({3，4-二甲氧基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基)-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌18小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：507(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(7.23mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.77(s，3H)3.82(s，3H)3.84(t，J＝4.8Hz，2H)3.97-4.12(m，2H)5.60(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(s，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例160  4-{[(R)及(S)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(160a)  {2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向3.9g2-氯吡啶-3-醇的60ml DMF溶液中加入7.5g碳酸钾及6ml碘乙烷，于80℃下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。

向残渣中加入28％甲醇钠的甲醇溶液，于80℃下搅拌3小时后，再于100℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为无色油状物的3-乙氧基-2-甲氧基吡啶(4.1g)。 

于10℃下向4.1g所得无色油状物和4.25g乙酸钠的40ml乙酸溶液中加入2.83ml溴的10ml乙酸溶液。在10℃下将反应液搅拌1小时后，再于室温下搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用5N氢氧化钠水溶液中和。将其用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基吡啶(5.28g)。 

在-78℃下，经20分钟向5.28g淡黄色油状物的80ml THF溶液中滴入9.07mln-丁基锂(2.64M，己烷溶液)。于-78℃下搅拌3小时后，加入4.59mlN-甲酰基吗啉。在-78℃下搅拌20分钟后，缓缓地升至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-甲醛(2.23g)。 

氮气氛下，向500mg所得淡黄色油状物的10ml THF溶液中加入533mg4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、1.5g MS3A、及171mg Yb(OTf)₃，在室温下搅拌2小时后，加入0.69ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌1天。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲醇：THF＝3：1混合溶剂20ml溶液中加入20ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌1天。向反应液中加入水，滤取，得到为白色固体的2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(1.06g)。

向1.06g所得白色固体的20ml乙腈溶液中加入431mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml乙酸乙酯溶液中加入2.5g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml甲苯溶液中加入1.22ml2，4，6-可力丁和0.61ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌3小时。向反应液中加入冰浴冷却的1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(750mg)。 

质谱(ESI)m/z：470(M+H)⁺

(160b)  4-{[(R)及(S)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

向{2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯100mg的1ml DMF溶液中加入23.5mg2-肼基嘧啶和0.030ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌21小时。浓缩反应液，将残渣溶解于2.0ml甲醇、0.1ml乙酸。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌23小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-{(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁 二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌11小时30分钟。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：462(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(5.37mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.33(t，J＝5.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.91(s，3H)3.99(q，J＝5.8Hz，2H)5.69(s，1H)6.88(d，J＝8.4Hz，2H)7.30(d，J＝4.8Hz，1H)7.38(s，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)7.83(s，1H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例161  (R)及(S)-4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(161a)4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛 

氮气氛下，于0℃下向50g甲基三苯基溴化鏻的300ml甲苯悬浮液中滴入45mln-丁基锂(2.55M、己烷溶液)。在室温下搅拌2小时，静置。将150ml此上清液加入到5g6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛[CAS No.457628-15-8]的90ml甲苯溶液中。在室温下搅拌1小时，向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙 酯-庚烷体系)精制残渣，得到3-氟-6-甲氧基-2-乙烯基苯酚(4.33g)。 

将4.33g此化合物溶解于20ml DMF中，加入3g咪唑、5.5g氯三异丙基硅烷，在50℃下整夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到(3-氟-6-甲氧基-2-乙烯基苯氧基)三异丙基硅烷(3.35g)。 

将3.35g此化合物溶解于20ml THF中，冰浴冷却下，滴入10ml硼烷四氢呋喃络合物(1M、THF溶液)。在室温下整夜搅拌，向反应混合物中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液、10ml 30％过氧化氢水溶液，在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取反应液，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。 

将残渣溶解于20ml THF中，加入20ml TBAF(1M、THF溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到3-氟-2-(2-羟基乙基)-6-甲氧基苯酚(1.01g)。 

将1.01g此化合物溶解于20ml THF中，加入2.1g三苯基膦，冷却至-70℃。加入1.6ml偶氮二甲酸二异丙酯，在室温下整夜搅拌。浓缩反应混合物，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(802mg)。 

在-74℃下，向665mg此化合物和740mgN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的15ml THF溶液中滴入1.66ml n-丁基锂(2.55M，己烷溶液)。在-70℃下搅拌1小时后，加入0.5ml N-甲酰基吗啉。将反应液缓缓地升至6℃。冰浴冷却下，向反应液中加入1N盐酸，用己烷和叔丁基甲基醚的混合液萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为油状物的标题化合物(321mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 3.34(t，J＝8.8Hz，2H)3.89(s，3H)4.82(t， J＝8.8Hz，2H)7.24(d，J＝5.6Hz，1H)10.18(s，1H) 

(161b)[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向1.6g4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛的25ml THF溶液中加入966mg4-氨基苄腈、1gMS3A、507mgYb(OTf)₃及2ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。 

向残渣的乙醇：THF＝2：1混合溶剂30ml溶液中加入10ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氰基苯基氨基)-2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)硫代乙酰胺的粗生成物。 

向此化合物的10ml乙腈溶液中加入1gMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的30ml乙酸乙酯溶液中加入1.5g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的50ml甲苯溶液中加入4ml2，4，6-可力丁和2ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。冷却反应液后，加入0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.68g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体

δ 2.33(s，3H)3.31(t，J＝8.8Hz，2H)3.63(s，3H)3.90(s，3H)4.79(t，J＝8.8Hz，2H)6.82(d，J＝7.2Hz，1H)7.07(d，J＝8.0Hz，2H)7.59(d，J＝8.0Hz，2H) 

δ 2.48(s，3H)3.17(t，J＝7.6Hz，2H)3.61(s，3H)3.69(s，3H)4.70(t，J＝7.6Hz，2H)6.43(d，J＝5.6Hz，1H)7.33(d，J＝5.6Hz，2H)7.51(d，J＝8.8Hz，2H) 

(161c)  (R)及(S)-4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

向624mg[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的12ml DMF溶液中加入144mg 2-肼基嘧啶、900μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：乙酸＝10：1混合溶剂6.6ml中。向此溶液中加入1g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用稀盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈(414mg)。 

向414mg此化合物的9ml吡啶溶液中加入1.2ml三乙胺、9ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到为淡黄色固体的4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑 -3-基)甲基]氨基}硫代苯甲酰胺(207mg)。 

将207mg此化合物悬浮于10ml乙腈中，加入68.2mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入5ml异丙醇、0.1ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，于60℃下搅拌36小时。浓缩反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到4-{[(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(173mg)。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将173mg化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(71 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.27(t，J＝8.8Hz，2H)3.76(s，3H)4.66(t，J＝8.8Hz，2H)5.88(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(d，J＝5.6Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：28min 

实施例162  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(162a)4-氨基-2-甲磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯 

在室温下，向2L水：甲醇＝1：1的混合溶剂中加入45.2g4-氨基-2-甲基硫基噻唑-5-甲酸甲酯[CAS No.60093-05-2]，一边搅拌，一边经30分钟一点点地加入408g Oxone(注册商标)。在室温下搅拌24小时后，将反应液注入10L乙酸乙酯和10L水的混合液中。用5L饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为白色固体的标题化合物(37.6g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.29(s，3H)3.90(s，3H)6.00(br.s，2H)(162b)  4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯

在室温下向37.6g4-氨基-2-甲磺酰基噻唑-5-甲酸甲酯的甲醇：THF＝1：1混合溶剂1L溶液中经10小时一点点地加入15g硼氢化钠。在室温下将反应液搅拌40小时后，注入6L乙酸乙酯和3L水的混合液中。用3L水和3L饱和食盐水洗涤有机层，再度用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(15.3g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.85(s，3H)5.87(br.s，2H)8.54(s，1H)(162c)  4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯 

在0～10℃下，向4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(15.3g)的浓盐酸溶液(90ml)中滴入亚硝酸钠(7.32g)的水溶液(10ml)。在0℃下将此混合液搅拌30分钟。在0～10℃下向此混合液中滴入氯化锡(II)  (73.2g)的浓盐酸溶液(100ml)，进而在相同温度下搅拌2小时。过滤混合液，一边搅拌一边十分谨慎地向碳酸钾及硅藻土的乙酸乙酯悬浮液(3L)中加入此滤液，为了不使液性变为酸性，不时地加入碳酸钾。进而向此乙酸乙酯悬浮液中加入滤取物，用5N氢氧化钠水溶液使其成为碱性。静置后，分取多半上清液(有机层A)。将残留的悬浮液用硅藻土过滤，将此滤液分离成有机层B和水层A。进而向滤取物中加入乙酸乙酯(500ml)和无水硫酸镁，搅拌后，过滤。用此滤液再次萃取水层A。将滤取物的洗涤、和水层A的再萃取相同地重复4次。使所得有机层与有机层A和有机层B合并，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(11.6g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.83(s，3H)4.14(br.s，2H)7.55(br.s，1H)8.61(s，1H)

(162d)  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

向315mg[2-(2-氟-3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例1d)的50ml DMF溶液中加入115mg4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯和93μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌24小时。浓缩反应液。 

将残渣溶解于5ml THF中，加入534μl5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌14小时。向反应液中加入10ml水、700μl5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂9ml溶液中加入300mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌20小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到150mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：514(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(50mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78(s，3H)3.83(s，3H)5.91(s，1H)6.82-6.87(m，3H)7.07(d，J＝7.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.89(s，1H) 

HPLC保留时间：24min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵 甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例163  (R)及(S)-4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

(163a)  2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)硫代乙酰胺 

氮气氛下，向50.04g2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(实施例3b)的300ml THF溶液中加入18g4-氨基苄腈、50g MS3A、6.65g Yb(OTf)₃及28.6ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。将残渣溶解于乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。将所得固体悬浮于乙酸乙酯-庚烷(1：2)中，滤取固体，得到4-{[氰基-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲基]氨基}苄腈(59.32g)。 

向59.32g此化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶剂690ml溶液中加入230ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入乙酸乙酯(1000ml)、水(1000ml)，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于200ml DMF中，加入6.3g咪唑、15.1g氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(57.97g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.10-1.16(m，18H)1.25-1.35(m，3H)3.67(s，3H)5.42(d，J＝4.8Hz，1H)6.03(d，J＝4.8Hz，1H)6.43-6.48(m，2H)6.55(d， J＝8.8Hz，2H)7.34-7.38(m，1H)7.38(d，J＝8.8Hz，2H)7.42-7.46(m，1H)(163b)[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向57.96g2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)硫代乙酰胺的200ml乙腈悬浮液中加入18.5g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入2.1gMe₃O ⁺BF₄ ^-，进而在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氰基苯基氨基)-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)硫代亚胺酸甲酯(粗生成物)。 

将此粗生成物溶解于500ml乙酸乙酯中，加入112g二氧化锰，在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于500ml甲苯中，加入39ml2，4，6-可力丁和23ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌4小时。冷却反应液后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄色固体的[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(45.78g)。 

将45.78g此化合物溶解于400ml THF中，加入90ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(27.83g、异构体混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体

δ2.34(s，3H)3.62(s，3H)3.67(s，3H)5.37(d，J＝4.8Hz，1H)6.88-6.91(m，1H)6.56(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)7.10(d，J＝8.4Hz，2H)7.50(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.48(s，3H)3.61(s，3H)3.80(s，3H)5.26(d，J＝3.6Hz，1H)6.17-6.19(m，1H)6.75(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，2H)7.61(d，J＝8.4Hz，2H) 

(163c) (2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯 

向0.401g[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的10mlDMF溶液中加入0.489g碳酸铯及0.348ml(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入50ml水，用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到0.517g标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ0.01和0.04(s，6H)0.87和0.90(s，9H)1.94和2.01(五重峰，J＝6.0Hz，2H)2.34和2.46(s，3H)3.60和3.63(s，3H)3.66和3.81(s，3H)3.74和3.79(t，J＝6.0Hz，2H)4.01和4.10(t，J＝6.0Hz，2H)6.11和6.89(t，J＝3.4Hz，1H)6.52和6.61(dd，J＝6.7，3.4Hz，1H)6.81和7.08(d，J＝8.5Hz，2H)7.47和7.60(d，J＝8.5Hz，2H)(163d)(R)及(S)-4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

向517mg(2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯的15ml DMF溶液中加入172mg4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯(实施例162c)和138μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌24小时。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝2：1混合溶剂30ml中。向此溶液中加入181μl乙酸、566mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入100ml水，用200ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用100ml水和100ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于20ml甲醇中，加入4ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入乙酸，减压浓缩。将残渣溶解于10ml甲醇中，加入138μl三乙胺和313mg羟基氯化铵，氮气氛下，于60℃下加热20小时。冷却后，向反应溶液中加入10ml乙酸、10ml水和1.01g铁粉，氮气氛下，于60℃下加热20小时。冷却反应液后，用硅藻土过滤，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(10.2mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.00(五重峰，6.3Hz，2H)3.74(s，3H)3.75(t，J＝6.3Hz，2H)4.13(t，J＝6.3Hz，2H)5.94(s，1H)6.52(dd，J＝6.7，3.0，1H)6.56(dd，J＝5.5，3.0，1H)6.75(d，J＝8.9Hz，2H)7.64(d，J＝8.9Hz，2H)8.88(s，1H)

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例164  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺

(164a)  4-{3-[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(4-硫代氨基甲酰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺 

向235mg4-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  甲酯(实施例165b)的4ml吡啶溶液中加入0.2ml三乙胺、4ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(109mg)。 

质谱(ESI)m/z：558(M+H)⁺

(164b)  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺

将109mg4-{3-[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(4-硫代氨基甲酰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺悬浮于1ml乙腈中，加入33mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入4ml异丙醇、0.055ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(36mg)。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将36mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(12.26mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.75(s，3H)4.81-4.92(m，2H)5.23(s，2H)5.79(s，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝6.8Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)9.01(s，1H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例165  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(165a) [2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯

向931mg5-氟-8-甲氧基-4H-苯并-[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛(实施例32b)的20ml THF溶液中加入520mg4-氨基苄腈、1gMS3A、270mg Yb(OTf)₃及1ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。 

向残渣的甲醇：THF＝2：1混合溶剂15ml溶液中加入5ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氰基苯基氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)硫代乙酰胺的粗生成物(1.31g)。 

向此化合物的10ml乙腈溶液中加入545mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的15ml乙酸乙酯溶液中加入2.8g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml甲苯溶液中加入0.93ml2，4，6-可力丁和0.54ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.89g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)  主要的2个异构体 

δ2.34(s，3H)3.64(s，3H)3.92(s，3H)4.91(s，2H)5.34(s，2H)6.82(d，J＝8.0Hz，1H)7.06(d，J＝8.0Hz，2H)7.60(d，J＝8.0Hz，2H)

δ2.49(s，3H)3.62(s，3H)3.70(s，3H)4.75(s，2H)5.27(s，2H)6.45(d，J＝5.6Hz，1H)7.35(d，J＝6.4Hz，2H)7.52(d，J＝6.4Hz，2H) 

(165b)  4-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸甲酯 

向252mg[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的5ml DMF溶液中加入93mg4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯(实施例162c)和150μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液。 

将残渣溶解于THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶剂8.8ml中。向此溶液中加入1g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(239mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.79(s，3H)3.82(s，3H)4.93(s，2H)5.26(s，2H)5.90(s，1H)6.80(d，J＝9.2Hz，2H)6.98(d，J＝6.8Hz，1H)7.46(d，J＝9.2Hz，2H)9.16(s，1H) 

(165c)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐

向135mg4-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸甲酯的2ml甲醇溶液中加入0.5ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入0.45ml5N盐酸、1ml1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的2ml吡啶溶液中加入0.1ml三乙胺、2ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，向残渣中加入乙酸，浓缩。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制，得到为淡黄色固体的4-{3-[(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(4-硫代氨基甲酰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸(106mg)。 

将106mg此化合物悬浮于1ml乙腈中，加入31mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入2ml异丙醇、0.075ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，于60℃下搅拌36小时。浓缩反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制残渣，得到标题化合物(65mg)。 

质谱(ESI)m/z：542(M+H)⁺

(165d)(R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将65mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(19.86mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.79(s，3H)4.80-4.87(m，2H)5.25(s，2H)5.88(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(d，J＝6.4Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.87(s，1H) 

HPLC保留时间：29min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例166  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(166a)  4-(3-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯 

向300mg[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚 氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯(实施例21h)的7.5mlTHF溶液中加入110.4mg 4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯(实施例162c)和180μl三乙胺，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于5ml DMF中，加入0.15ml三乙胺，于80℃下搅拌6小时。浓缩反应液。 

将残渣溶解于THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶剂8.8ml中。向此溶液中加入1g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(290mg)。 

质谱(ESI)m/z：578(M+H)⁺

(166b)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐 

将290mg4-(3-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯溶解于3ml甲醇中，加入1ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌0.5小时。 

向反应液中加入0.95ml5N盐酸、3ml乙酸、1ml水、300mg铁粉，于60℃下整夜搅拌。向反应液中加入1ml乙酸，进而于60℃下搅拌6小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入0.4ml三氟乙酸。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸) 精制，得到175mg为白色固体的标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：524(M+H)⁺

(166c)(R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将70mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(21.51 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.85(s，3H)4.82-4.90(m，2H)5.24(s，2H)5.54(s，1H)6.81(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.87(s，1H) 

HPLC保留时间：26min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例167  (R)及(S)-4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

向520mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4- (5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例3d)的10ml DMF溶液中加入313 mg碳酸钾及222μl2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌29小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将所得残渣中的280mg溶解于10ml DMF，向此溶液中加入83mg4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯(实施例162c)和67μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌24小时。浓缩反应液。 

将残渣溶解于5ml THF中，加入479μl5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入10ml水、500μl5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂9ml溶液中加入300mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌24小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到80mg4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：544(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(10mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)3.88(dd，J＝5.2，4.4Hz，2H)4.10(dd，J＝5.2，4.4Hz，2H)5.95(s，1H)6.62-6.68(m，2H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.63(d，J＝9.2Hz，2H)8.90(s，1H) 

HPLC保留时间：20min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例168  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

(168a)[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向17.4g5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(实施例41c)、9.68g4-氨基苄腈、17g MS3A及5gYb(OTf)₃的400ml THF悬浮液中加入17ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。将残渣用乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂洗涤，得到4-{[氰基-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]氨基}苄腈(28.01g)。 

向28g此化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶剂375ml溶液中加入250ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入500ml水，滤取析出的固体。将固体用水洗涤，干燥，得到2-(4-氰基苯基氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)硫代乙酰胺(28g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  3.90(s，3H)4.36(d，J＝8.8Hz，4H)4.46(d，J＝6.0Hz，1H)5.57(d，J＝4.4Hz，1H)6.64(d，J＝4.4Hz，1H)6.77(d，J＝7.2Hz，2H)7.55(d，J＝7.2Hz，2H) 

向1.02g此化合物的10ml乙腈溶液中加入0.426g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml乙酸乙酯溶液中加入2g二氧化锰，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。

向残渣的10ml甲苯溶液中加入0.73ml2，4，6-可力丁和0.42ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。冷却反应液后，加入0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。以此残渣为“残渣-1”。 

使用5.03g2-(4-氰基苯基氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)硫代乙酰胺，追加合成。此时，反应操作与上述相同，试剂使用2.1gMe₃O⁺BF₄ ^-、10g二氧化锰、3.6ml2，4，6-可力丁、2.1ml氯甲酸甲酯。 

将所得残渣和“残渣-1”合并，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.08g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ2.34(s，3H)3.65(s，3H)3.91(s，3H)4.27-4.29(m，2H)4.32-4.37(m，2H)6.81(d，J＝8.4Hz，1H)7.02-7.08(m，2H)7.59(d，J＝8.0Hz，2H) 

δ2.48(s，3H)3.65(s，3H)3.72(s，3H)4.32-4.37(m，2H)4.40-4.44(m，2H)6.17(d，J＝4.8Hz，1H)7.02-7.08(m，2H)7.50(d，J＝8.0Hz，2H) 

(168b)  3-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸  甲酯 

向2g[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的24ml DMF溶液中加入720mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和1.2ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF：乙酸＝10：10：1混合溶剂21ml中。向此溶液中加入2g氰基硼氢化钠，在室温下整夜搅 拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用稀盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.72g)。 

(168c)  3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸  三氟乙酸盐 

向472mg3-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸甲酯的10ml乙醇溶液中加入488mg羟基氯化铵和1.22ml三乙胺，氮气氛下，于68℃下整夜搅拌。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于10ml乙酸中。向此溶液中加入1ml乙酸酐及500mg10％钯炭(含水)，氢氛围下，搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残渣溶解于4ml甲醇、7ml5N氢氧化钠水溶液中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入2.5ml三氟乙酸，采用逆相硅胶柱色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制此溶液，得到为淡黄色固体的标题化合物(350mg)。 

质谱(ESI)m/z：541(M+H)⁺

(168d)  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将120mg3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(38.5mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.76(s，3H)4.29(s，4H)5.87(s，1H)6.65(d，J＝6.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.09(d，J＝5.2Hz，1H)7.44(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：21min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例169  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸乙酸盐

(169a)  {2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，向1.0g5，6-二甲氧基吡啶-3-甲醛[CAS No.52605-99-9]的10ml THF溶液中加入1.15g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、5g MS3A、及371mg Yb(OTf)₃，在室温下搅拌2小时后，加入4.5ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌12小时30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向残渣中加入二氯甲 烷、庚烷、乙酸乙酯的混合溶剂，滤取，得到为白色固体的(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(2.19g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  2.64(s，3H)3.93(s，3H)4.06(s，3H)4.28(d，J＝8.0Hz，1H)5.45(d，J＝8.0Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.20(d，J＝2.0Hz，1H)7.95-8.05(m，3H) 

向2.19g所得白色固体的甲醇：THF＝3：1混合溶剂40ml溶液中加入40ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌8小时。向反应液中加水，滤取，得到为白色固体的2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(2.18g)。 

向2.18g所得白色固体的20ml乙腈溶液中加入920mg Me₃O⁺BF₄ ^-在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的80ml乙酸乙酯溶液中加入6g二氧化锰，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml甲苯溶液中加入1.86ml2，4，6-可力丁和0.87ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用冰浴冷却的0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.36g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ  2.34(s，3H)2.66(s，3H)3.67(s，3H)3.97(s，3H)4.09(s，3H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)7.74(d，J＝2.0Hz，1H)7.98-8.07(m，3H) 

(169b)  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸乙酸盐

向100mg{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的1ml DMF溶液中加入38mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和0.030ml三乙胺，氮气氛下，于90℃下搅拌12小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1.5ml甲醇、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。向此反应液中加入1.0ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入0.3ml乙酸后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制，得到3-(3-{(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸的粗生成物。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌12小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：496(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(16.55mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.84(s，3H)3.92(s，3H)5.68(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(d，J＝5.2Hz，1H)7.41(d，J＝2.0Hz，1H)7.43(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.83(d，J＝2.0Hz，1H)

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例170  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

(170a)  {2-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(19b)中，使用4，5-二甲氧基吡啶-2-甲醛[CASNo.62885-51-2]代替2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛，与实施例(19b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)主要的异构体 

δ  2.36(s，3H)2.66(s，3H)3.68(s，3H)4.00(s，3H)4.02(s，3H)7.19(d，J＝8.8Hz，2H)7.81(s，1H)8.04(d，J＝8.8Hz，2H)8.18(s，1H)(170b)  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸 

实施例155中，使用{2-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3，4-二甲氧基苯基) -2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例155相同地进行处理，得到3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：496(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将20mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(3.68mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.90(s，3H)3.91(s，3H)5.66(s，1H)6.92(d，J＝8.8Hz，2H)7.09(d，J＝5.2Hz，1H)7.25(s，1H)7.43(d，J＝5.2Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)8.13(s，1H) 

HPLC保留时间：20min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例171  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

向1.55g[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例1d)的50ml DMF溶液中加入566mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和457μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌23小时。浓缩反应液。 

将残渣中的400mg溶解于10ml甲醇中，加入708μl5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入5N盐酸800μl及水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂12ml溶液中加入400mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌16小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到110mg3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：513(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前-半级分(30.02mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78(s，3H)3.82(s，3H)5.88(s，1H)6.82-6.87(m，3H)7.08(d，J＝7.2Hz，2H)7.42(d，J＝5.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：35ml/min) 

实施例172  (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(172a)  (2-{2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸  甲酯 

向80mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例3d)的1ml DMF溶液中加入200mg碳酸钾及0.1ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌 14小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的标题化合物(69mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.40-1.90(m，6H)2.32和2.46(s，3H)2.62和2.65(s，3H)3.42-4.28(m，12H)4.65和  4.71(br.t，J＝3.2Hz，1H)6.10-6.17和6.95-7.01(m，1H)6.54和6.75(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.84和7.11(d，J＝8.4Hz，2H)7.89和8.03(d，J＝8.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：587(M+H)⁺

(172b)  4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向69mg(2-{2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯的1mlDMF溶液中加入13mg2-肼基嘧啶和0.016ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，得到5-({2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]甲基)-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

质谱(ESI)m/z：639(M+Na)⁺

将此化合物溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-({2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基) -2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.40-1.90(m，6H)2.59(s，3H)3.43-4.30(m，9H)4.70(br.s，1H)  5.96(s，1H)6.62-6.75(m，2H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：641(M+Na)⁺

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(13.89mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.71(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.10(t，J＝4.8Hz，2H)5.99(s，1H)6.55-6.72(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：495(M+H)⁺

(172c)  {[4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯基]亚氨基甲基}氨基甲酸乙酯、或 

{1-氨基-1-[4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯基]亚甲基}氨基甲酸乙酯 

向500mg4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐的8ml DMF溶液中加入280mg4-硝基苯基碳酸乙酯[CAS No.6132-45-2]和0.75ml三乙胺，于50℃下搅拌4小时30分钟。向反应液中加入1ml乙酸，减压浓缩。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制所得残渣，得到标题化合物(474mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)  δ  1.30(t，J＝7.2Hz，3H)  3.78(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.11(t，J＝4.8Hz，2H)4.18(q，J＝7.2Hz，2H)5.98(s，1H)6.64(dd，J＝3.2，4.8Hz，1H)6.67(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H)6.80(d，J＝8.8Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.70(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

(172d)(R)及(S)-{[4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯基]亚氨基甲基}氨基甲酸乙酯、或 

(R)及(S)-{1-氨基-1-[4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯基]亚甲基}氨基甲酸乙酯 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将40mg实施例(172c)所得的化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(17.6mg)。 

HPLC保留时间：21 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

(172e) (R)或(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向实施例(172d)所得前-半级分的化合物17.6mg的0.5ml甲醇溶液中加入0.5ml2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入0.5ml2N盐酸，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制此混合液，得到为白色固体的标题化合物(6.7mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.71(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H) 4.09(t，J＝4.8Hz，2H)5.97(s，1H)6.63-6.66(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例1732-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸

实施例(37a)中，使用2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-甲醛(实施例(19a))代替3，4-二甲氧基苯甲醛，与实施例(37a)～(37c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：492(M+H)⁺

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.43(s，3H)3.88(s，3H)5.64(s，1H)6.60(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)6.69(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)6.76(s，1H)6.98(s，1H)7.35-7.52(m，4H)7.70(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H) 

HPLC保留时间：13min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例174  (R)及(S)-4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(174a)  6-肼基吡啶-2-甲酸  甲酯  盐酸盐 

氮气氛下，于100℃下将2.12g 6-溴吡啶-2-甲酸甲酯、0.65g 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、0.358g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、3.19g碳酸铯、1.29g肼基甲酸叔丁基酯的15m1甲苯溶液搅拌20小时。 

减压浓缩溶剂，向残渣中加入氯化氢的40ml 10％甲醇溶液，加热回流20小时。冷却后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)粗略精制反应液，得到为黄色固体的标题化合物(0.48g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.98(s，3H)4.90(br.s，4H)7.11(d，J＝7.5Hz，1H)7.72(d，J＝7.7Hz，1H)7.88(dd，J＝7.7，7.5Hz，1H) 

(174b)  6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸  甲酯 

向255mg{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(3e))的5ml DMF溶液中加入149mg6-肼基吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐和92μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌24小时。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于10ml甲醇中。向此溶液中加入87μl乙酸、317mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(167mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.57(s，3H)3.72(s，3H)3.94(s，3H)4.22(m，1H)4.28(m，1H)4.65(m，1H)4.78(m，1H)5.98(s，1H)6.61(m，1H)6.65(m，1H)6.80(d，J＝9.0Hz，2H)7.77(d，J＝9.0Hz，2H)7.98(dd， J＝7.8，1.0Hz，1H)8.05(t，J＝7.8Hz，1H)8.23(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H) 

(174c)6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸 

将167mg6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯溶解于甲醇：THF＝2：1混合溶剂6ml中，加入562μl 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15小时。用乙酸调为酸性，减压浓缩。将残渣溶解于甲醇中，用硅藻土过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(81 mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.59(s，3H)3.74(s，3H)4.25(m，1H)4.32(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)5.98(s，1H)6.68(s，1H)6.69(s，1H)6.83(d，J＝8.9Hz，2H)7.80(d，J＝8.9Hz，2H)8.05(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)8.07(t，J＝7.4Hz，1H)8.32(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H) 

(174d)2-(6-氨基吡啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

氮气氛下，向81mg6-(3-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)- 5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-甲酸的4ml 1，4-二氧杂环己烷溶液中加入41μl三乙胺及63μl叠氮基磷酸二苯酯，于80℃下加热20小时。冷却后，过滤反应液，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为白色固体的标题化合物(33mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.59(s，3H)3.75(s，3H)4.25(m，1H)4.33(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)5.98(s，1H)6.67(d，J＝8.3Hz，1H)6.68(dd，J＝5.1，3.1Hz，1H)6.72(dd，6.5，3.1Hz，1H)6.83(d，J＝8.9Hz，2H)7.30(d，J＝8.3Hz，1H)7.81(d，J＝8.9Hz，2H)7.87(t，J＝8.3Hz，1H) 

(174e)  4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐 

向33mg2-(6-氨基吡啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入34mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌20小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到为淡褐色固体的标题化合物(11mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.74(s，3H)4.25(m，1H)4.32(m，1H)4.67(m，1H)4.79(m，1H)6.04(s，1H)6.61(d，J＝8.2Hz，1H)6.63(dd，J＝5.1，3.1Hz，1H)6.71(dd，6.6，3.1Hz，1H)6.88(d，J＝8.9Hz，2H)7.24(d，J＝8.2Hz，1H)7.65(d，J＝8.9Hz，2H)7.78(t，J＝8.2Hz，1H) 

(174f)(R)及(S)-4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5 -氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将11mg4-({[1-(6-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(3mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.90(s，3H)3.71(s，3H)4.23(m，1H)4.31(m，1H)4.66(m，1H)4.78(m，1H)5.93(s，1H)6.38(d，J＝8.0Hz，1H)6.63(dd，J＝6.8，3.1Hz，1H)6.68(dd，5.1，3.1Hz，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.21(d，J＝8.0Hz，1H)7.48(t，J＝8.0Hz，1H)7.61(d，J＝8.9Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：10ml/min) 

实施例175  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐

(175a)5-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

氮气氛下，于85℃下将62mg3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯双盐酸盐(实施例(157b))、106mg[2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例41d)及88μl三乙胺的5ml DMF溶液加热搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温后，减压除去溶剂。将残渣溶解于8ml甲醇中，加入133mg氰基硼氢化钠、49μl乙酸和0.5gMS3A，在室温下搅拌20小时。加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)精制残渣，得到为淡绿色固体的标题化合物(68mg)。 

质谱(ESI)m/z：615(M+H)⁺

(175b)  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐 

向68mg5-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4] 三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml中加入68mg铁粉，氮气氛下，于62.5℃下搅拌40小时。冷却后，将反应液用硅藻土过滤，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制。得到为白色固体的标题化合物(16.0mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.3Hz，3H)1.97(s，3H)3.79(s，3H)4.14-4.21(m，2H)4.30(s，4H)5.93(s，1H)6.66(d，J＝6.6Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)8.26(s，1H) 

实施例176  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸

(176a) [2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

向1.294g6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-甲醛(实施例42b)、680mg4-氨基苄腈、1.3gMS3A、355mg Yb(OTf)₃的20ml THF溶液中，加入1.2ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。减压浓缩有机层。 

向此化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶剂15ml溶液中加入5ml 20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(4-氰基苯基氨基)-2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)硫代乙酰胺。 

向此化合物的20ml乙腈溶液中加入1g Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅 拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml乙酸乙酯溶液中加入6g二氧化锰，在室温下搅拌45分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml甲苯溶液中加入3ml 2，4，6-可力丁和1.5ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌30分钟。将反应液冷却后，加入0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.263g、异构体的混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)  主要的2个异构体 

δ2.31-2.34(m，2H)2.34(s，3H)3.63(s，3H)3.88(s，3H)4.36(t，J＝5.6Hz，2H)4.45(t，J＝5.6Hz，2H)7.06(d，J＝8.4Hz，2H)7.10(d，J＝5.6Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.23-2.27(m，2H)2.48(s，3H)3.63(s，3H)3.69(s，3H)4.26(t，J＝5.6Hz，2H)4.32-4.38(m，2H)6.23(d，J＝5.6Hz，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，2H)7.50(d，J＝8.4Hz，2H) 

(176b)2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸 

向229mg[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的15ml THF溶液中加入84mg2-肼基烟酸和153μl三乙胺，氮气氛下，于60℃下加热48小时。冷 却后，减压浓缩。将残渣溶解于8ml DMF中，加入153μl三乙胺，氮气氛下，于85℃下加热24小时。冷却后，减压浓缩。 

将残渣溶解于10ml甲醇中。向此溶液中加入144μl乙酸、251 mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入50ml水，用200ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(146mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.18-2.25(m，2H)3.77(s，3H)4.13-4.28(m，4H)5.93(s，1H)6.78(d，J＝6.6Hz，1H)6.80(d，J＝8.9Hz，2H)7.45(d，J＝8.9Hz，2H)7.56(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)8.49(dd，J＝7.9，1.8Hz，  1H)8.66(dd，J＝4.7，1.8Hz，1H) 

(176c)  2-(3-{(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)烟酸 

向146mg2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸的10ml甲醇溶液中加入114mg羟基氯化铵和267μl三乙胺，于60℃下加热28小时。冷却反应液后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到为淡黄色固体的标题化合物(61mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.18-2.25(m，2H)3.77(s，3H)4.13-4.28(m，4H)5.96(s，1H)6.77(d，J＝6.1Hz，1H)6.87(d，J＝9.1Hz，2H)7.51(d，J＝9.1Hz，2H)7.59(dd，J＝8.1，4.3Hz，1H)8.41(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)8.68(dd， J＝4.3，1.5Hz，1H) 

(176d)(R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸 

向61mg2-(3-{(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)烟酸的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml中加入60mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌30小时。冷却后，将反应液用硅藻土过滤，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸。 

质谱(ESI)m/z：550(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(9.6mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.17-2.25(m，2H)3.78(s，3H)4.10-4.30(m，4H)5.96(s，1H)6.79(d，J＝6.2Hz，1H)6.86(d，J＝9.0Hz，2H)7.54(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)7.65(d，J＝9.0Hz，2H)8.30(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)8.66(dd，J＝4.3，1.3Hz，1H) 

HPLC保留时间：24min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例177  5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐

(177a)(2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯 

向339mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))的8ml DMF溶液中加入313mg碳酸铯及0.257ml(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入100ml水，用300ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(413mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ0.01(s，6H)0.87(s，9H)1.95(五重峰，J＝6.6Hz，2H)2.57(s，3H)2.64(s，3H)3.65(s，3H)3.66(s，3H)3.75(t，J＝6.6Hz，2H)4.03(t，J＝6.6Hz，2H)6.12(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)6.51(dd，J＝6.9，3.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.5Hz，2H)7.91(d，J＝8.5Hz，2H) 

δ0.06(s，6H)0.92(s，9H)2.04(五重峰，J＝6.6Hz，2H)2.35(s，3H)2.67(s，3H)3.52(s，3H)3.83(t，J＝6.6Hz，2H)3.85(s，3H)4.13(t，J＝6.6Hz，2H)6.72(dd，J＝7.1，3.5Hz，1H)6.97(dd，J＝4.5，3.5Hz，1H)7.13(d，J＝8.7Hz，2H)8.04(d，J＝8.7Hz，2H) 

(177b)  5-[3-({3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

及 

5-(3-{[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯 

氮气氛下，于85℃下将87mg 3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯双盐酸盐(实施例(157b))、206mg(2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯及0.160ml三乙胺的10ml DMF溶液搅拌15小时。减压浓缩溶剂。 

将残渣溶解于7ml甲醇中，加入205mg氰基硼氢化钠、0.113ml乙酸和0.5gMS3A，在室温下搅拌20小时。加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)精制残渣，得到标题化合物(分别为53mg、64mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ0.01(s，6H)0.84(s，9H)1.14(t，J＝7.5Hz，3H)1.95(五重峰，J＝6.5Hz，2H)2.55(s，3H)3.60(s，3H)3.71(t，J＝6.5Hz，2H)4.04-4.15(m，4H)  5.90(s，1H)  6.59(dd，J＝7.2，2.9Hz，1H)  6.62(dd，J＝5.4，2.9Hz，1H)6.79(d，J＝9.0Hz，2H)7.77(d，J＝9.0Hz，2H)8.21(s，1H) 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)1.97(五重峰，J＝6.5Hz，2H)2.55(s，3H)3.70(s，3H)3.71(t，J＝6.5Hz，2H)4.06-4.15(m，4H)5.88(s，1H)6.60(s，1H)6.61(s，1H)6.78(d，J＝9.0Hz，2H)7.75(d，J＝9.0Hz，2H)8.21(s，1H)

(177c)  5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯三氟乙酸盐   

向53mg5-[3-({3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯及64mg5-(3-{[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml中加入150mg铁粉，氮气氛下，于62.5℃下搅拌20小时。冷却后，将反应液用硅藻土过滤，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制。得到为白色固体的标题化合物(54.9mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.17(t，J＝7.1Hz，3H)1.99(五重峰，J＝6.2Hz，2H)3.74(t，J＝6.2Hz，2H)3.75(s，3H)  4.14(t，J＝6.2Hz，2H)4.15-4.20(m，2H)5.88(s，1H)6.61(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)6.67(dd，J＝6.8，2.9Hz，1H)6.87(d，J＝9.0Hz，2H)7.64(d，J＝9.0Hz，2H)8.25(s，1H) 

(177d)5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸 

向55mg5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐的乙腈∶DMF＝2∶1的混合溶剂6ml中加入38μl三乙胺、0.3mg4-二甲基氨基吡啶和46mg二碳酸二t-丁酯，在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂后，加入1ml甲醇和1ml1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌8小、时。向反应液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1的混合溶剂5ml，于50℃下搅拌加热15小时。冷却后，直接采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到16mg标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.99(五重峰，J＝6.2Hz，2H)3.71(s，3H)3.74(t，J＝6.2Hz，2H)4.12(t，J＝6.2Hz，2H)5.93(s，1H)6.61(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)6.63(dd，J＝6.7，2.9Hz，1H)6.83(d，J＝9.0Hz，2H)7.61(d，J＝9.0Hz，2H)8.03(s，1H) 

实施例178  (R)及(S)-2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸

(178a)4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲醛 

实施例(4a)中，使用2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛[CASNo.79418-77-2]代替3-羟基-5-甲氧基苯甲醛，使用叔丁基氯二甲基硅烷代替氯三异丙基硅烷，与实施例(4a)相同地进行处理，得到为无色油状物的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ0.15(s，6H)0.99(s，9H)3.87(s，3H)6.60(d，J＝11.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.4Hz，1H)10.17(s，1H) 

(178b)  {2-(2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(4b)中，使用4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(4b)～(4c)相同地进行处理，得到为黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ2.31(s，3H)2.62(s，3H)3.61(s，3H)3.84(s，3H)5.32(s，1H)6.44(d，J＝10.0Hz，1H)6.67(d，J＝6.4Hz，1H)7.07-7.10(m，2H)7.86-7.89(m，2H) 

δ2.46(s，3H)2.65(s，3H)3.61(s，3H)3.94(s，3H)5.39(s，1H)6.61(d，J＝11.6Hz，1H)6.81-6.83(m，2H)7.46(d，J＝7.2Hz，1H)7.98-8.01(m，2H) 

(178c)(2-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸  甲酯 

实施例(3e)中，使用{2-(2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)相同地进行处理，得到为黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ  0.05(s，6H)0.88(s，9H)2.47(s，3H)2.62(s，3H)3.59(s，3H)3.79(s，3H)3.82-3.86(m，4H)6.46(d，J＝10.8Hz，1H)6.58(d，J＝8.0Hz，1H)6.83(d，J＝8.4Hz，2H)7.90(d，J＝8.4Hz，2H)

δ 0.09(s，6H)0.89(s，9H)2.32(s，3H)2.65(s，3H)3.61(s，3H)3.90(s，3H)4.00(t，J＝5.2Hz，2H)4.13(t，J＝5.2Hz，2H)6.60(d，J＝12.4Hz，1H)7.10(d，J＝8.4Hz，2H)7.49(d，J＝7.2Hz，1H)8.01(d，J＝8.4Hz，2H) 

(178d)(R)及(S)-2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸 

实施例(3f)中，使用(2-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯代替{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用2-肼基苯甲酸盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(3f)～(3h)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78-3.84(m，2H)3.82(s，3H)3.96-4.12(m，2H)5.89(s，1H)6.80-6.88(m，3H)7.13(d，J＝7.2Hz，1H)7.34-7.46(m，3H)7.54-7.62(m，2H)7.70(d，J＝7.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例179  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(179a)  4-(3-{(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯 -6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯 

向198mg[2-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(27b))的6ml THF溶液中加入71mg4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯(实施例(162c))和300μl三乙胺，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液。将残渣溶解于6ml DMF中，加入0.3ml三乙胺，于80℃下搅拌6小时。 

浓缩反应液，将残渣溶解于THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶剂2.2ml中。向此溶液中加入0.2g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(179mg)。 

质谱(ESI)m/z：576(M+H)⁺

(179b)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐 

将179mg4-(3-{(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯溶解于2ml甲醇中，加入0.5ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入0.5ml 5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于1ml甲醇、1.3ml乙酸、1ml水中，加入200mg铁粉，于60℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入0.4ml三氟乙酸，将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到143mg为白色固体的标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：522(M+H)⁺

(179c)  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将143mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-乙基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(30.36mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)2.61(q，J＝7.2Hz，2H)4.85-4.89(m，2H)5.25(s，2H)5.53(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(s，1H)7.21(s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.88(s，1H) 

HPLC保留时间：17min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min)

实施例180  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(180a)  4-(3-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯 

向160mg{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例30c)的5ml THF溶液中加入55mg4-肼基噻唑-5-甲酸  甲酯(实施例(162c))和300μl三乙胺，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液。将残渣溶解于5ml DMF中，加入0.3ml三乙胺，于80℃下搅拌6小时。 

浓缩反应液，将残渣溶解于THF：甲醇：乙酸＝5：5：1混合溶剂2.2ml中。向此溶液中加入0.2g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(135mg)。 

质谱(ESI)m/z：592(M+H)⁺

(180b)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三 氟乙酸盐 

将135mg 4-(3-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯溶解于2ml甲醇中，加入0.5ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入0.5ml5N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

将残渣溶解于1ml甲醇、1.3ml乙酸、1ml水中，加入150mg铁粉，于60℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入0.4ml三氟乙酸，将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到109mg为白色固体的标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：538(M+H)⁺

(180c)(R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将109mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4] 三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(30.53mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  2.11-2.20(m，2H)3.83(s，3H)4.10-4.19(m，4H)5.52(s，1H)6.80(d，J＝2.0Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.89(d，J＝2.0Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.88(s，1H) 

HPLC保留时间：22min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例181  4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒乙酸盐

(181a)  (2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸 甲酯 

向3.45g[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(163b))的10ml DMF溶液中加入1.8g碳酸钾及3g(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，于50℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.73、异构体混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ0.05(s，6H)0.88(s，9H)2.47(s，3H)3.64(s，3H)3.67(s，3H)3.92(t，J＝4.8Hz，2H)3.98(t，J＝4.8Hz，2H)6.13-6.17(m，1H)6.53(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.81(d，J＝8.4Hz，2H)7.48(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ0.10(s，6H)0.90(s，9H)2.33(s，3H)3.60(s，3H)3.81(s，3H) 3.98(t，J＝4.8Hz，2H)4.08(t，J＝4.8Hz，2H)6.74(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.90-6.94(m，1H)7.08(d，J＝8.4Hz，2H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：560(M+H)⁺

(181b)  4-[({3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄腈 

向3.2g(2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯的30ml THF溶液中加入600mg2-肼基嘧啶、1.5ml三乙胺，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。向反应溶液中加入30ml甲醇、4.5ml乙酸。向此溶液中加入3g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.4g、粗生成物)。 

¹H-NMR(CD3OD) δ 0.08(s，6H)0.87(s，9H)3.65(s，3H)3.94-4.01(m，2H)4.07-4.12(m，2H)5.95(s，1H)6.61(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.67(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.80(d，J＝9.2Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.45(d，J＝9.2Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：592(M+H)⁺

(181c)4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄腈

将3.4g4-[({3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基)氨基]苄腈溶解于100ml乙酸中，加入5ml水，于50℃下整夜搅拌。浓缩反应液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.25g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.73(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.11(t，J＝4.8Hz，2H)5.95(s，1H)6.61(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.68(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.80(d，J＝8.8Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：478(M+H)⁺

(181d)4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向2.25g4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄腈的30ml吡啶溶液中加入1.5ml三乙胺、30ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，向残渣中加入乙酸，浓缩。 

用乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂洗涤残渣，得到为淡黄色固体的4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5- 氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)硫代苯甲酰胺(2.00g)。 

将2g此化合物悬浮于25ml乙腈中，加入652mgMe₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌30分钟。追加315mg Me₃O⁺BF₄ ^-，进而搅拌30分钟。向反应液中加入20ml异丙醇、0.83ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，于60℃下整夜搅拌。浓缩反应液，采用反相硅胶色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到标题化合物(1.128g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.71(s，3H)3.82-3.94(m，2H)4.02-4.16(m，2H)5.95(s，1H)6.57-6.70(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：495(M+H)⁺

实施例182  4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐

(182a){2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

向616mg(2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸  甲酯(实施例(181a))的5ml THF溶液中加入0.09ml乙酸、1.3ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(394mg、异构体混合物)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ2.47(s，3H)3.64(s，3H)3.67(s，3H)3.90-3.96(m，2H)4.13(t， J＝4.4Hz，2H)6.16(t，J＝3.2Hz，1H)6.54(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)6.82(d，J＝8.4Hz，2H)7.51(d，J＝8.4Hz，2H) 

δ2.34(s，3H)3.61(s，3H)3.82(s，3H)3.96-4.01(m，2H)4.04(t，J＝4.4Hz，2H)6.73(dd，J＝3.2，6.4Hz，1H)6.97(t，J＝3.2Hz，1H)7.09(d，J＝8.4Hz，2H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H) 

(182b)  4-(3-{(4-氰基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸  甲酯 

向394mg{2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的6ml THF溶液中加入153mg4-肼基噻唑-5-甲酸  甲酯(实施例(162c))和600μl三乙胺，氮气氛下，于60℃下搅拌4小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于5ml DMF中，加入600μl三乙胺，于85℃下整夜搅拌。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于甲醇：THF＝1：1混合溶剂10ml中。向此溶液中加入500μl乙酸、700mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌19小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(375mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)3.82(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.10(t，J＝4.8Hz，2H)5.95(s，1H)6.60-6.62(m，1H)6.66-6.70(m，1H)6.80(d，J＝8.8Hz，2H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)9.15(s，1H) 

(182c)4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1， 2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐 

将375mg4-(3-{(4-氰基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯溶解于10ml THF中，加入694μl5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入800μl5N盐酸及水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的8ml乙醇溶液中加入241 mg羟基氯化铵和677μl三乙胺，氮气氛下，于70℃下搅拌18小时。 

浓缩反应溶液，将残渣溶解于10ml乙酸中。向此溶液中加入0.5ml乙酸酐及100mg10％钯炭(含水)，氢气氛下，搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制残渣，得到标题化合物(260mg)。 

质谱(ESI)m/z：544(M+H)⁺

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)3.88(br.s，2H)4.10(br.s，2H)6.00(s，1H)6.59-6.61(br.s，1H)6.68(br.d，J＝6.8Hz，1H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.63(d，J＝8.4Hz，2H)8.28(br.s，1H)8.80(br.s，1H)9.13(s，1H) 

实施例183  2-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基-3-羟基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸

(183a)2-{3-[(3-苄基氧基-4-氰基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸

实施例(37a)中，使用2-苄基氧基-4-氨基苄腈[CASNo.284044-40-2]代替2-氟-4-氨基苄腈，与实施例(37a)～(37b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ  3.76(s，3H)3.77(s，3H)5.11(d，J＝3.6Hz，2H)5.63(d，J＝6.4Hz，1H)6.43(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)6.59(d，J＝1.6Hz，1H)6.97(d，J＝8.4Hz，1H)7.05(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.16(d，J＝2.0Hz，1H)7.30-7.47(m，9H)7.62(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H) 

(183b)2-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基-3-羟基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸 

向120mg2-{3-[(3-苄基氧基-4-氰基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸的3ml乙醇溶液中加入72mg羟基氯化铵和203μl三乙胺，氮气氛下，于70℃下搅拌36小时。浓缩反应溶液。 

将残渣溶解于4ml乙酸中。向此溶液中加入0.4ml乙酸酐及25mg10％钯炭(含水)，氢气氛下、于室温下搅拌9小时。向反应溶液中加入25mg10％钯炭(含水)，氢气氛下、于室温下搅拌19小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制残渣，得到30mg为淡黄色固体的2-{3-[(4-甲脒基-3-羟基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯 基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸三氟乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：505(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(1.59mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.84(s，3H)3.88(s，3H)5.39(s，1H)6.44(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)6.75(br.s，1H)6.99(d，J＝8.4Hz，1H)7.05(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.22(d，J＝2.4Hz，1H)7.39-7.47(m，4H)7.68(m，1H) 

HPLC保留时间：23min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例184  (R)及(S)-4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将76mg4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐(实施例125)光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(33.78mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.69(s，3H)3.80(s，3H)5.94(s，1H)6.81(d，J＝11.2Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.08(d，J＝7.2Hz，1H)7.51(Sept，J＝4.0Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.80(t，J＝8.4Hz，1H)8.35(d，J＝4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例185  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(185a)  4-氨基-2-甲磺酰基噻唑-5-甲酸  乙酯 

在室温下将41.8g4-氨基-2-甲基硫基噻唑-5-甲酸乙酯[CAS No.39736-29-3]加入水：甲醇＝1：1的混合溶剂3L中，一边搅拌一边经15分钟一点点地加入352g Oxone(注册商标)。在室温下搅拌16小时后，将反应液注入8L乙酸乙酯和5L水中。将有机层用5L水和3L饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(34.5g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.36(t，J＝7.5Hz，3H)3.29(s，3H)4.34(q，J＝7.5Hz，2H)6.00(br.s，2H) 

(185b)  4-氨基噻唑-5-甲酸乙酯 

在室温下向34.5g4-氨基-2-甲磺酰基噻唑-5-甲酸乙酯的甲醇：THF＝1：1混合溶剂1L溶液中经20分钟一点点地加入10.4g硼氢化钠。在室温下搅拌反应液2小时后，注入8L乙酸乙酯和4L水中。将有机层用水3L和饱和食盐水3L洗涤，再度用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的标题化合物(19.3g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.37(t，J＝7.5Hz，3H)4.30(t，J＝7.5Hz，2H)5.87(br.s，2H)8.54(s，1H) 

(185c)  4-肼基噻唑-5-甲酸  乙酯 

在0～5℃下向4-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(19.3g)的浓盐酸溶液(100ml)中滴入亚硝酸钠(8.5g)的水溶液(12ml)。于0℃下将 此混合液搅拌30分钟。在0～10℃下向此混合液中滴入氯化锡(II)(84.9g)的浓盐酸溶液(120ml)，进而在相同温度下搅拌2小时，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合液，一边搅拌，一边小心地向500g碳酸钾及100g硅藻土的乙酸乙酯悬浮液(2L)中加入此滤液。进而向此乙酸乙酯悬浮液中加入滤取物，用150ml 5N氢氧化钠水溶液使其成为碱性。静置后，分取大半上清(有机层A)1.5L。将残留的悬浮液用硅藻土过滤，用1L乙酸乙酯和500ml水洗涤硅藻土，将上述滤液分离成有机层B和水层A。进而，向滤取物中加入乙酸乙酯(1L)和无水硫酸镁，搅拌后、过滤。用此滤液再萃取水层A。将滤取物的洗涤、和水层A的再萃取相同地重复4次。将所得有机层与有机层A和有机层B合并，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(11.9g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H)4.14(br.s，2H)4.30(q，J＝7.5Hz，2H)7.55(br.s，1H)8.60(s，1H) 

(185d)  4-(3-{(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯 

向117mg{2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(实施例160a)的4ml DMF溶液中加入52mg4-肼基噻唑-5-甲酸乙酯和0.038ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于10ml甲醇、0.05ml乙酸中。向此溶液中加入125mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小 时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(65mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.22(t，J＝7.3Hz，3H)1.40(t，J＝6.8Hz，3H)2.59(s，3H)3.94(s，3H)4.08(q，J＝7.3Hz，2H)4.25(q，J＝6.8Hz，2H)5.69(s，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.38(s，1H)7.80(d，J＝9.2Hz，2H)7.84(s，1H)9.16(s，1H) 

(185e)  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)}噻唑-5-甲酸 

向64mg4-(3-{(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的2ml甲醇溶液中加入500μl5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml和铁粉62mg，氮气氛下，于60℃下搅拌15小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(10.3mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)  δ  1.39(t，J＝7.2Hz，3H)3.94(s，3H)4.09(q，J＝7.2Hz，2H)5.78(s，1H)6.88(d，J＝8.9Hz，2H)7.36(d，J＝1.2Hz，1H) 7.64(d，J＝8.9Hz，2H)7.83(d，J＝1.2Hz，1H)8.90(s，1H) 

HPLC保留时间：27min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例186  4-{[(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(186a)  5-{(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

实施例(34a)中使用{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(169a))代替[2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(34a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.58(s，3H)3.97(s，3H)4.05(s，3H)5.73(s，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.39(d，J＝1.5Hz，1H)7.65(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)7.80(d，J＝8.9Hz，2H)7.85(d，J＝1.5Hz，1H)8.48(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)8.77(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H) 

(186b)  4-{[(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(34b)中，使用5-{(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮代替5-{(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，与实施例(34b)相同地进行处理，得到4-{[[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苄脒三氟乙酸盐。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(16.0mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.84(s，3H)3.93(s，3H)5.67(s，1H)6.88(d，J＝8.9Hz，2H)7.21(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)7.33(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)7.40(d，J＝1.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H)7.83(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)7.84(d，J＝1.5Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例187  5-{3-[(R)或(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸

(187a)  3-苄基-5-(N、-t-丁氧基羰基肼基)-3H-咪唑-4-甲酸  乙酯

在0-5℃下向2.94g5-氨基-3-苄基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯[CAS No.169616-29-9]的35％盐酸溶液10ml中滴入亚硝酸钠(869mg)的水溶液(2ml)。在0℃下将此混合液搅拌30分钟。在0～10℃下向此混合液中滴入氯化锡(II)(9.1g)的浓盐酸溶液(10ml)，进而在相同温度下搅拌2小时。滤取沉淀，用少量水洗涤。向此固体中加入100ml水及100ml二氯甲烷，用碳酸钾调成碱性后，加入3.9g二碳酸二t-丁酯，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入400ml乙酸乙酯和200ml水，分离溶液，将水层用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为白色固体的标题化合物(3.71g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  1.33(t，J＝7.6Hz，3H)1.49(s，9H)4.28(q，J＝7.6Hz，2H)5.37(s，2H)6.59(br.s，1H)7.15(m，2H)7.27-7.35(m，3H) 

(187b)3-苄基-5-肼基-3H-咪唑-4-甲酸  乙酯 

向3.7g3-苄基-5-(N’-t-丁氧基羰基肼基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液中加入20ml三氟乙酸，在室温下搅拌4小时。加入100ml甲苯，减压浓缩。将残渣溶解于400ml乙酸乙酯中，将溶液用200ml2N氢氧化钠溶液洗涤。用200ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.65g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)4.22(q，J＝7.2Hz，2H)5.39(s，2H)6.50(br.s，1H)7.15(d，J＝7.7Hz，2H)7.28-7.36(m，3H)

(187c)  3-苄基-5-{3-[(R)及(S)-(4-氰基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸  乙酯 

实施例(2a)中，使用2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛代替2-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(2a)～(2e)相同地进行处理，得到[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯。 

向415mg此化合物的8ml DMF溶液中加入286mg3-苄基-5-肼基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和0.153ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于15ml甲醇、0.23ml乙酸中。向此溶液中加入628mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用20ml水和20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到3-苄基-5-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(153mg)。 

使用CHIRALPAK AD-H柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(46mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.01(t，J＝7.6Hz，3H)3.76(s，3H)3.83(s，3H)4.10(m，2H)5.59(s，2H)5.87(s，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)6.85(d，J＝10.2Hz，1H)7.06(d，J＝7.4Hz，1H)7.22(br.d，J＝8.8Hz，2H)7.26-7.34(m，3H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(s，1H)

HPLC保留时间：23 min(色谱柱名称：CHIRALPAK  AD-H、20mmφ×25 cm，制造商名：大赛璐化学工业，流动相：乙酸乙酯/庚烷＝1/1，洗脱速度：10ml/min) 

(187d)  3-苄基-5-(3-{(R)或(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[(4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]-甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸 

向45mg3-苄基-5-{(R)或(S)-3-[(4-氰基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例(187c))的3ml甲醇溶液中加入0.4ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5小时。加入0.4ml5N盐酸，减压浓缩。 

将残渣溶解于3ml甲醇中，加入52mg羟基氯化铵和0.126ml三乙胺，氮气氛下，于65℃下搅拌16小时。追加相同量的试剂后，再于65℃下搅拌24小时。冷却后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制反应溶液，得到为白色固体的标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.76(s，3H)3.81(s，3H)5.65(d，J＝14.9Hz，1H)5.70(d，J＝14.9Hz，1H)5.84(s，1H)6.79(d，J＝9.1Hz，2H)6.82(d，J＝11.2Hz，1H)7.05(d，J＝7.1Hz，1H)7.23-7.31(m，5H)7.45(d，J＝9.1Hz，2H)7.74(s，1H) 

(187e)5-{3-[(R)或(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1， 2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸 

向30mg 3-苄基-5-(3-{(R)或(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[(4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]-甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例187d)的6ml乙醇溶液中加入10mg 5％钯炭粉末和94mg甲酸铵，氮气氛下，于80℃下搅拌60小时。冷却后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制反应溶液，得到为褐色固体的标题化合物(0.36mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.77(s，3H)3.85(s，3H)5.88(s，1H)6.85(m，3H)7.07(d，J＝7.0Hz，1H)7.62(m，3H) 

实施例188  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(188a)4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺 

氮气氛下，于0℃下向10.2g[4-(N-羟基甲脒基)苯基]氨基甲酸  叔丁基酯(Tetrahedron Lett.44(2003)p8697)的500ml二氯甲烷溶液中加入8.8ml二异丙基乙基胺及8.6ml三氟乙酸酐，搅拌20小时。加入500ml乙酸乙酯及500ml水，将有机层依次用200ml水和200ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔 丁基酯(9.6g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.55(s，9H)6.66(s，1H)7.54(d，J＝8.5Hz，2H)8.03(d，J＝8.5Hz，2H) 

向9.6g此化合物的30ml二氯甲烷溶液中加入30ml三氟乙酸，在室温下搅拌3小时。加入500ml乙酸乙酯和300ml饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用300ml水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到为粉色固体的标题化合物(6.8g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  6.75(d，J＝8.5Hz，2H)7.90(d，J＝8.5Hz，2H)(188b)  [2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯 

实施例(41d)中，使用4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺代替4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺，与实施例(41d)相同地进行处理，得到为淡黄色化合物的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ  2.34(s，3H)3.65(s，3H)3.93(s，3H)4.36(m，2H)4.44(m，2H)6.89(d，J＝9.2Hz，1H)7.10(d，J＝8.9Hz，2H)8.09(d，J＝8.9Hz，2H) 

(188c)  4-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯

向113mg[2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的5ml DMF溶液中加入40mg4-肼基噻唑-5-甲酸乙酯(实施例(185c))和0.030ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于5ml甲醇、0.035ml乙酸中。向此溶液中加入103mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(57mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)3.78(s，3H)4.27(q，J＝7.3Hz，2H)4.29(s，4H)5.93(s，1H)6.68(d，J＝5.5Hz，1H)6.86(d，J＝8.9Hz，2H)7.89(d，J＝8.9Hz，2H)9.15(s，1H) 

(188d)  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

向57mg4-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁 二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)}噻唑-5-甲酸乙酯的2ml甲醇中加入0.2ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌18小时。加入2ml甲醇、2ml乙酸和38mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌18小时后，于65℃下搅拌6小时。冷却后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制反应溶液，得到4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(2.9mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.77(s，3H)4.29(s，4H)5.85(s，1H)6.66(d，J＝6.4Hz，1H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.63(d，J＝8.4Hz，2H)8.86(s，1H) 

HPLC保留时间：29min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例189  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸

(189a) [2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯 

实施例(33d)中，使用4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺(实施例(188a))代替4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺，与实施例(33d)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体

δ2.05(m，2H)2.34(s，3H)2.77(t，J＝6.8Hz，2H)3.64(s，3H)3.92(s，3H)4.34(t，J＝5.5Hz，2H)7.14(d，J＝8.6Hz，2H)8.08(d，J＝8.6Hz，2H) 

(189b)  5-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯 

向160mg[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的5ml DMF溶液中加入87mg3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯双盐酸盐(实施例(157b))和0.124ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌16小时。浓缩反应液，将残渣溶解于8ml甲醇、0.068ml乙酸中。向此溶液中加入187mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(39mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)1.97(五重峰，J＝6.7Hz，2H)2.75(t，J＝6.7Hz，2H)3.66(s，3H)4.12-4.19(m，4H)5.88(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝6.3Hz，1H)7.87(d，J＝8.8Hz，2H)8.24(s，1H)(189c)  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸

向74mg5-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml溶液中加入64mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌20小时。过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制反应溶液，得到22mg5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。 

向22mg此化合物的1ml乙腈0.5ml DMF溶液中加入0.016ml三乙胺、0.3mg4-二甲基氨基吡啶和二碳酸二t-丁酯的1M乙腈溶液0.091ml，在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂后，向残渣中加入1ml甲醇和1ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入2ml乙酸、1ml水、1ml甲醇，于50℃下搅拌15小时。冷却反应液后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(7mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.00(m，2H)2.76(t，J＝6.6Hz，2H)3.75(s，3H)4.18(t，J＝5.6Hz，2H)5.86(s，1H)6.84(d，J＝8.6Hz，2H)6.91(d，J＝6.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.6Hz，2H)7.99(s，1H) 

实施例190  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(190a)  4-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5- 甲酸  乙酯 

向111mg[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(189a))的4ml DMF溶液中加入37mg4-肼基噻唑-5-甲酸乙酯(实施例(185c))和0.031ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌20小时。浓缩反应液，将残渣溶解于4ml甲醇、0.032ml乙酸中。向此溶液中加入83mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(74mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)2.00(tt，J＝7.0，5.6Hz，2H)2.78(t，J＝7.0Hz，2H)3.77(s，3H)4.20(t，J＝5.6Hz，2H)4.25(q，J＝7.3Hz，2H)5.91(s，1H)6.85(d，J＝9.0Hz，2H)6.94(d，J＝7.3Hz，1H)7.87(d，J＝9.0Hz，2H)9.15(s，1H) 

(190b)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐 

向74mg4-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲 基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的2ml甲醇溶液中加入0.5ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌18小时。向此反应液中加入2ml乙酸、1.5ml水和74mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌15小时。过滤反应溶液后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.00(tt，J＝7.0，5.6Hz，2H)2.76(t，J＝7.0Hz，2H)3.76(s，3H)4.20(t，J＝5.6Hz，2H)5.94(s，1H)6.86(d，J＝8.9Hz，2H)6.88(d，J＝7.5Hz，1H)7.64(d，J＝9.0Hz，2H)8.29(br.s，1H)8.78(br.s，1H)9.14(s，1H) 

(190c)4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将33mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸三氟乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.0mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.00(tt，J＝7.0，5.3Hz，2H)2.76(t，J＝7.0Hz，2H)3.76(s，3H)4.20(t，J＝5.3Hz，2H)5.87(s，1H)6.84(d，J＝8.9Hz，2H)6.91(d，J＝7.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.9Hz，2H)8.87(s，1H) 

HPLC保留时间：26min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例191  5-{3-[(R)或(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸  三氟乙酸盐

(191a)3-苄基-5-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸  乙酯 

实施例(168b)中，使用3-苄基-5-肼基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例(187b))代替3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯，与实施例(168b)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.05(t，J＝7.2Hz，3H)3.72(s，3H)4.14(m，2H)4.35(s，4H)5.50(s，2H)5.63(d，J＝5.3Hz，1H)5.75(d，J＝5.3Hz，1H)6.45(d，J＝6.9Hz，1H)6.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.23-7.25(m，3H)7.37(d，J＝7.8Hz，2H)7.39(d，J＝8.8Hz，2H)7.54(s，1H) 

(191b)3-苄基-5-{3-[(R)及(S)-(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

使用CHIRALPAK  AD-H柱，将306mg3-苄基-5-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯光学离析，得到标题化合物中的后一半级分(97mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)3.74(s，3H)4.12(m，2H)4.30(m，4H)5.48(d，J＝15.3Hz，1H)5.53(d，J＝15.3Hz，1H)5.73(s，1H)6.47(d，J＝6.9Hz，1H)6.55(d，J＝8.8Hz，2H)7.23(m，2H)7.31-7.39(m，3H)7.39(d，J＝8.8Hz，2H)7.54(s，1H) 

HPLC保留时间：35min(色谱柱名称：CHIRALPAK  AD-H、20mmφ×25cm，制造商名：大赛璐化学工业，流动相：乙酸乙酯/庚烷＝6/4，洗脱速度：10ml/min) 

(191c)3-苄基-5-(3-{(R)或(S)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸 

实施例(187d)中，使用3-苄基-5-{3-[(R)或(S)- (4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例(191b))代替3-苄基-5-{(R)或(S)-3-[(4-氰基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，与实施例(187d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.75(s，3H)4.28(s，4H)5.65(d，J＝14.5Hz，1H)5.69(d，J＝14.5Hz，1H)5.84(s，1H)6.63(d，J＝5.7Hz，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.22-7.30(m，5H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)7.75(s，1H) 

(191d)5-{3-[(R)或(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸  三氟乙酸盐 

实施例(187e)中，使用3-苄基-5-(3-{(R)或(S)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例(191c))代替3-苄基-5-(3-{(R)或(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[(4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]-甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸，使用0.1％三氟乙酸代替0.1％乙酸，与实施例(187e)相同地进行处理，得到为褐色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.76(s，3H)4.30(s，4H)5.88(s，1H)6.65(d， J＝6.0Hz，1H)6.84(d，J＝9.1 Hz，2H)7.60(s，1H)7.62(d，J＝9.1 Hz，2H) 

实施例192  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐

(192a)5-(3-{(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯 

实施例(1e)中，使用{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(30c))代替[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯双盐酸盐(实施例(157b))代替2-肼基苯甲酸盐酸盐，与实施例(1e)～实施例(1f)相同地进行处理，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：629(M+Na)⁺

(192b)5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐

实施例(1g)中，使用5-(3-{(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，使用0.1％乙酸代替0.1％三氟乙酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.1 Hz，3H)1.97(s，3H)2.22(m，2H)3.78(s，3H)4.12-4.30(m，6H)5.95(s，1H)6.80(d，J＝6.2Hz，1H)6.87(d，J＝9.0Hz，2H)7.65(d，J＝9.0Hz，2H)8.26(s，1H) 

实施例193  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

(193a){2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(1a)中，使用4-(5-三氟甲基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺(实施例(188a))代替4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺，使用3，4-二甲氧基苯甲醛代替2 -氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～实施例(1d)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ  2.34(s，3H)3.65(s，3H)3.96(s，3H)3.97(s，3H)6.90(d，J＝8.6Hz，1H)7.23(d，J＝8.3Hz，2H)7.30(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)7.61(d，J＝2.3 Hz，1H)8.09(d，J＝8.3Hz，2H) 

(193b)  4-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸  乙酯 

实施例(185d)中，使用{2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(185d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)3.84(s，3H)3.86(s，3H)4.44(q，J＝7.3Hz，2H)5.62(s，1H)6.87(d，J＝8.7Hz，2H)6.98(d，J＝8.2Hz，1H)7.11(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)7.15(d，J＝1.8Hz，1H)7.87(d，J＝8.7Hz，2H)9.16(s，1H) 

(193c)  4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸  三氟乙酸盐

实施例(190b)中，使用4-(3-{(3，4-二甲氧基苯基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替4-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯，与实施例(190b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.82(s，3H)3.85(s，3H)5.60(s，1H)6.86(d，J＝8.9Hz，2H)6.97(d，J＝8.3Hz，1H)7.09(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.15(d，J＝1.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.9Hz，2H)8.90(s，1H) 

(193d)(R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将15mg4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(3.1 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.82(s，3H)3.85(s，3H)5.57(s，1H)6.86(d，J＝8.9Hz，2H)6.97(d，J＝8.3Hz，1H)7.09(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.15(d，J＝1.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H)8.88(s，1H)

HPLC保留时间：23min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例194  (R)及(S)-5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将0.8mg5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酸盐(实施例(157e))光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(0.3mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.98(s，3H)3.78(s，3H)3.82(s，3H)5.92(s，1H)6.84(d，J＝10.6Hz，1H)6.86(d，J＝9.1Hz，2H)7.07(d，J＝6.8Hz，1H)7.63(d，J＝9.1Hz，2H)7.98(s，1H) 

HPLC保留时间：20min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例195  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

(195a){2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(18e)中，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替碘乙烷，与实施例(18e)相同地进行处理，得到标题化合物。(195b)  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸 

实施例(169b)中，使用{2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(169b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.41(s，3H)3.72-3.74(m，2H)3.84(s，3H)4.11-4.13(m，2H)5.56(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝8.4Hz，1H)7.06(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.07(d，J＝5.6Hz，1H)7.16(d，J＝2.0Hz，1H)7.43(d，J＝5.6Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例196  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐

实施例(157e)中，使用5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐(实施例(192b))代替5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯乙酸盐，与实施例(157e)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)  δ  1.95(s，3H)2.21(m，2H)3.75(s，3H)4.08-4.30(m，4H)5.90(s，1H)6.79(d，J＝6.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.6Hz，2H)7.62(d，J＝8.6Hz，2H)8.01(s，1H) 

实施例197  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯  三氟乙酸盐

(197a)  5-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 

实施例(168b)中，使用3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯双盐酸盐(实施例(157b))代替3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯，与实施例(168b)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)3.82(s，3H)4.15(m，2H)4.21(s，4H)5.80(s，1H)6.50(br.s，1H)6.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)8.04(s，1H) 

(197b)  5-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯 

实施例(176c)中，使用5-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(6-氟-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}烟酸，与实施例(176c)相同地进行处理，得到为褐色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.17(t，J＝7.3Hz，3H)3.77(s，3H)4.15(m，2H)4.19(m，4H)5.83(s，1H)6.68(d，J＝6.2Hz，1H)6.75(d，J＝8.8Hz，2H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)8.25(s，1H) 

(197c)  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯  三氟乙酸盐 

实施例(1g)中，使用15mg5-(3-{(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替2-(3-{(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸，使用0.1％乙酸代替0.1％三氟乙酸，与实施例(1g)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.05(t，J＝7.1 Hz，3H)3.64(s，3H)4.00(q，J＝7.1Hz，2H)4.21-4.80(m，4H)5.62(s，1H)6.77(d，J＝6.2Hz，1H)6.79(d，J＝8.7Hz，2H)7.44(br.s，1H)7.56(d，J＝8.7Hz，2H) 

实施例198  (R)或(S)-5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酸盐

(198a)  3-(N’-t-丁氧基羰基肼基)吡唑-1，4-二甲酸4-苄基酯  1-叔丁基酯 

实施例(157a)中，使用3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯代替3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，与实施例(157a)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.60(s，18H)5.29(s，2H)6.56(br.s，1H)7.21(br.s， 1H)7.43-7.42(m，5H)8.32(s，1H) 

(198b)  5-肼基-1H-吡唑-4-甲酸  苄基酯  双盐酸盐 

实施例(157b)中，使用3-(N’-t-丁氧基羰基肼基)吡唑-1，4-二甲酸4-苄基酯1-叔丁基酯代替3-(N’-t-丁氧基羰基肼基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，与实施例(157b)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)  δ5.29(s，2H)7.30-7.44(m，5H)8.08(s，1H)(198c)  5-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  苄基酯 

实施例(177b)中，使用(2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(实施例(163c))代替(2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯，使用5-肼基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯双盐酸盐代替3-肼基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯双盐酸盐，与实施例(177b)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  0.06(s，6H)0.84(s，9H)1.94(五重峰， J＝6.5Hz，2H)3.68(s，3H)3.80(t，J＝6.5Hz，2H)4.08(t，J＝6.5Hz，2H)5.12(d，J＝12.8Hz，1H)5.15(d，J＝12.8Hz，1H)5.76(s，1H)6.54(t，J＝2.9Hz，1H)6.58(dd，J＝7.5，2.9Hz，1H)6.72(d，J＝8.9Hz，2H)7.27(s，5H)7.49(d，J＝8.9Hz，2H)8.25(s，1H) 

(198d)  3-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯 

在0℃下，向259mg5-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯的10ml二氯甲烷溶液中加入0.060ml三乙胺和109mgα-氯三苯基甲烷，在0℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时。加入150ml乙酸乙酯和50ml水，将有机层依次用50ml水和50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(177mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ0.06(s，6H)0.90(s，9H)2.04(m，2H)3.64(s，3H)3.83(t，J＝6.1Hz，2H)4.08(t，J＝6.1Hz，2H)5.05(d，J＝12.7Hz，1H)5.14(d，J＝12.7Hz，1H)5.42(d，J＝4.8Hz，1H)5.45(d，J＝4.8Hz，1H)6.30(m，1H)6.50(m，1H)6.52(d，J＝9.0Hz，2H)7.11-7.25(s，20H)7.38(d，J＝9.0Hz，2H)7.98(s，1H) 

(198e)(R)及(S)-3-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基) 甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯 

使用CHIRALPAK  IA柱，将177mg3-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯光学离析，得到标题化合物中的后一半级分(44mg)，为淡黄色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  0.00(s，6H)0.84(s，9H)1.93(五重峰，J＝6.1Hz，2H)3.64(s，3H)3.79(t，J＝6.1Hz，2H)4.07(t，J＝6.1Hz，2H)5.07(d，J＝12.4Hz，1H)5.11(d，J＝12.4Hz，1H)5.73(s，1H)6.50(dd，J＝4.5，2.9Hz，1H)6.50(dd，J＝7.4，2.9Hz，1H)6.69(d，J＝8.8Hz，2H)7.11-7.34(s，20H)7.37(d，J＝8.8Hz，2H)7.92(s，1H) 

HPLC保留时间：35min(色谱柱名称：CHIRALPAK IA、20mmφ×25cm，制造商名：大赛璐化学工业，流动相：乙酸乙酯/庚烷＝2/8，洗脱速度：10ml/min) 

(198f)(R)或(S)-5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酸盐 

向44mg(R)或(S)-3-{3-[{3-[3-(叔丁基二甲基 硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-(4-氰基苯基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸苄基酯(实施例(198e))的4ml甲醇溶液中加入32mg羟基氯化铵和0.063ml三乙胺，氮气氛下，于60℃下搅拌15小时。 

减压除去溶液，将残渣溶解于甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂6ml中，氮气氛下，于60℃下搅拌24小时。 

减压除去溶液，将残渣溶解于5ml甲醇中，加入0.04g10％钯炭，在4.5kg/cm²的氢气氛下、于室温下搅拌12小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到为褐色固体的标题化合物(4mg)。 

¹H-NMR(CD₃0D)δ  1.95(s，3H)2.00(五重峰，J＝6.1 Hz，2H)3.74(s，3H)3.76(t，J＝6.1 Hz，2H)4.13(t，J＝6.1 Hz，2H)5.93(s，1H)6.60(dd，J＝4.8，2.9Hz，1H)6.65(dd，J＝7.2，2.9Hz，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H)8.04(s，1H) 

实施例199  (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(199a)  3-(3-{{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡嗪-2-酮 

向139mg(3-t-丁氧基吡嗪-2-基)肼(实施例(154a))的2ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。加入50ml 甲苯，减压浓缩，加入50ml甲醇，减压浓缩。将残渣用10ml乙醚和4N氯化氢乙酸乙酯溶液处理，滤取3-肼基-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐。 

向70mg(2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(实施例(200a))的3ml DMF溶液中加入24mg3-肼基-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐和0.033ml三乙胺，于85℃下加热16小时。减压浓缩后，将残渣溶解于5ml甲醇，加入58mg氰基硼氢化钠和0.056ml乙酸，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入40ml乙酸乙酯和20ml水，将有机层依次用20ml水和20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(34mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  0.01(s，6H)0.80(s，9H)2.50(s，3H)3.64(s，3H)3.89(t，J＝4.6Hz，2H)4.01(t，J＝4.6Hz，2H)5.86(s，1H)6.52-6.57(m，2H)6.81(d，J＝9.1 Hz，2H)7.30(d，J＝4.1 Hz，1H)7.42(d，J＝4.1 Hz，1H)7.70(d，J＝9.1Hz，2H) 

(199b) (R)及(S)-4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向34mg3-(3-{{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡嗪-2-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1： 1混合溶剂4.5ml溶液中加入55mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌24小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐(5.9mg)。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将5.9mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(1.8mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.71(s，3H)3.87(t，J＝4.7Hz，2H)4.08(t，J＝4.7Hz，2H)5.94(s，1H)6.63-6.65(m，2H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.47(br.s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.65(br.s，1H) 

HPLC保留时间：21min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例200  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(200a) (2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯 

向522mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯(实施例(3d))的15ml DMF溶液中加入173 mg碳酸钾及0.269ml(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入25ml水和25ml氯化铵饱和水溶液，用150ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用50ml水和50ml 饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物(210mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ  0.03(s，6H)0.85(s，9H)2.46(s，3H)2.52(s，3H)3.63(s，3H)3.64(s，3H)3.91(t，J＝4.9Hz，2H)  3.98(t，J＝4.9Hz，2H)  6.13(dd，J＝3.8，2.8Hz，1H)6.51(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)6.84(d，J＝8.5Hz，2H)7.89(d，J＝8.5Hz，2H) 

δ  0.09(s，6H)0.90(s，9H)2.33(s，3H)2.65(s，3H)3.60(s，3H)3.82(s，3H)3.99(t，J＝4.9Hz，2H)4.08(t，J＝4.9Hz，2H)6.73(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)6.97(dd，J＝3.8，2.8Hz，1H)7.11(d，J＝8.5Hz，2H)8.03(d，J＝8.5Hz，2H) 

(200b)  5-{{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向70mg(2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入19mg(3-硝基吡啶-2-基)肼和0.017ml三乙胺，于85℃下搅拌16小时。减压浓缩后，将残渣溶解于5ml甲醇中，加入58mg氰基硼氢化钠和0.056ml乙酸，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入40ml乙酸乙酯和20ml水，将有机层依次用20ml水和20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣， 得到标题化合物(55mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ0.01(s，6H)0.82(s，9H)2.51(s，3H)3.67(s，3H)3.91(m，2H)4.13(m，2H)5.92(s，1H)6.55-6.59(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.53(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.73(d，J＝8.8Hz，2H)8.48(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)8.66(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H) 

(200c)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向55mg5-{{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入55mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌24小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(21mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.96(s，3H)3.72(s，3H)3.89(t，J＝4.9Hz，2H)4.11(t，J＝4.9Hz，2H)6.02(s，1H)6.62(dd，J＝4.8，3.1Hz，1H)6.68(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)6.87(d，J＝9.2Hz，2H)7.23(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)7.33(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.63(d，J＝9.2Hz，2H)7.81(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H) 

实施例201  4-({(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将21 mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐(实施例(200c))光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(9.1mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.96(s，3H)3.72(s，3H)3.88(t，J＝4.9Hz，2H)4.09(t，J＝4.9Hz，2H)5.99(s，1H)6.62-6.67(m，2H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.21(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)7.32(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)7.81(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例2024-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(202a)  2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛 

实施例(3e)中，使用2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯甲醛[CASNo.883576-31-6]代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用2-溴乙基甲基醚代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)相同地进行处理，得到为白色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.47(s，3H)3.79(m，2H)4.20(m，2H)3.80(s，3H) 6.80-6.84(m，2H)10.35(s，1H) 

(202b)  {2-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基硫基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(1a)中，使用4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺(实施例(188a))代替4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺，使用2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～(1d)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的异构体 

δ2.47(s，3H)3.46(s，3H)3.64(s，3H)3.69(t，J＝4.8Hz，2H)3.84(s，3H)4.06(t，J＝4.8Hz，2H)6.16(t，J＝3.3Hz，1H)6.52(dd，J＝7.1，3.3Hz，1H)6.88(d，J＝9.2Hz，2H)7.95(d，J＝9.2Hz，2H) 

(202c)  5-{[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

向{2-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基硫基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]亚乙基}氨基甲酸甲酯(86mg)的3ml DMF溶液中加入25mg(3-硝基吡啶-2-基)肼和0.023ml三乙胺，于85℃下搅拌16小时。减压浓缩后，将残渣溶解于5ml甲醇，加入66mg氰基硼氢化钠和0.085ml乙酸，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入 50ml乙酸乙酯和20ml水，将有机层依次用20ml水和20ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(55mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.41(s，3H)3.73(s，3H)3.74(m，2H)4.15(m，2H)6.00(s，1H)6.61-6.64(m，2H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.60(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)7.85(d，J＝8.9Hz，2H)8.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)8.72(dd，J＝4.5，1.6Hz，1H) 

(202d)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

向38mg5-{[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入55mg铁粉，氮气氛下，于65℃下搅拌24小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到标题化合物(25mg)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.41(s，3H)3.72(s，3H)3.75(m，2H)4.17(m，2H)6.02(s，1H)6.62(dd，J＝4.0，2.9Hz，1H)6.67(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.22(dd，8.0，4.7Hz，1H)7.33(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.81(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H) 

实施例203  4-({(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将24mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(9.5mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.41(s，3H)3.70(s，3H)3.74(m，2H)4.15(m，2H)5.97(s，1H)6.61-6.65(m，2H)6.84(d，J＝9.2Hz，2H)7.20(dd，8.1，4.5Hz，1H)7.31(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)7.81(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H) 

HPLC保留时间：11min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例204  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(204a)  5-{{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-5-乙基-2-氟苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮 

实施例(135f)中，使用(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代 替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例(135f)相同地进行处理，得到{2-{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-5-乙基-2-氟苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯。 

实施例(34a)中，使用此化合物代替[2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(34a)相同地进行处理，得到为淡黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ0.01(s，6H)0.84(s，9H)1.15(t，J＝7.3Hz，3H)1.95(五重峰，J＝6.3Hz，2H)2.54(s，3H)2.55(q，J＝7.3Hz，2H)3.80(t，J＝6.3Hz，2H)4.11(t，J＝6.3Hz，2H)5.94(s，1H)6.80(d，J＝8.8Hz，2H)6.87-6.92(m，2H)7.56(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)7.77(d，J＝8.8Hz，2H)8.41(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.69(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H) 

(204b)  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐 

实施例(3g)中，使用5-{{3-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-5-乙基-2-氟苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-(3-硝基吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮代替5-{[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，与实施例(3g)相同地进行处理，得到标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.16(t，J＝7.1Hz，3H)1.95(s，3H)2.01(五重峰，J＝6.3Hz，2H)2.57(q，J＝7.1Hz，2H)3.75(t，J＝6.3Hz，2H)4.16(t，J＝6.3Hz，2H)5.98(s，1H)6.85(d，J＝9.0Hz，2H)6.89-6.96(m，2H)7.22(dd，J＝8.3，4.6Hz，  1H)7.32(dd，J＝8.3，1.7Hz，  1H)7.62(d，J＝9.0Hz，2H)7.82(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H) 

实施例205  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将34mg4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐(实施例(204b))光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(15.6mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.16(t，J＝7.1Hz，3H)1.95(s，3H)2.01(五重峰，J＝6.3Hz，2H)2.57(q，J＝7.1Hz，2H)3.75(t，J＝6.3Hz，2H)4.16(t，J＝6.3Hz，2H)5.98(s，1H)6.85(d，J＝9.0Hz，2H)6.89-6.96(m，2H)7.22(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)7.62(d，J＝9.0Hz，2H)7.82(br.s，1H) 

HPLC保留时间：6min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例206  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

(206a)  {2-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基] -3-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

实施例(18e)中，使用3-溴丙氧基-叔丁基二甲基硅烷代替碘乙烷，与实施例(18e)相同地进行处理，得到标题化合物。(206b)  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸 

实施例(169b)中，使用{2-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(169b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95-2.02(m，2H)3.74(t，J＝6.4Hz，2H)3.84(s，3H)4.10(t，J＝6.4Hz，2H)5.54(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(d，J＝8.4Hz，1H)7.05-7.08(m，2H)7.15(d，J＝1.6Hz，1H)7.42(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min)

实施例207  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

实施例(200a)中，使用{2-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(4c))代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯，与实施例(200a)～(200c)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.77(s，3H)3.83(t，J＝4.9Hz，2H)4.12(t，J＝4.9Hz，2H)5.66(s，1H)6.51(s，1H)6.67(m，2H)6.85(d，J＝9.1Hz，2H)7.23(m，1H)7.34(br.d，J＝7.7Hz，1H)7.62(d，J＝9.1Hz，2H)7.83(br.s，1H) 

实施例208  4-{[(R)及(S)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3f)中，使用(2-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(实施例(178c))代替{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3- 基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(3f)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.76-3.79(m，2H)3.82(s，3H)3.93-3.96(m，2H)5.91(s，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(d，J＝7.2Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例209  4-{[[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(5-氟-8-甲氢基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

实施例(200b)中，使用[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(33d))代替(2-{3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯，实施例(200c)中使用0.1％三氟乙酸代替0.1％乙酸，与实施例(200b)～(200c)相同地处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.98(五重峰，J＝6.8Hz，2H)2.76(t，J＝6.8Hz，2H)3.75(s，3H)4.19(t，J＝6.8Hz，2H)5.94(s，1H)6.85(d，J＝9.0Hz，2H)6.90(d，J＝5.9Hz，1H)7.23(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)7.33(d，J＝7.6Hz，1H)7.63(d，J＝9.0Hz，2H)7.81(d，J＝4.9Hz，1H)

实施例210  6-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}吡啶-2-甲酸三氟乙盐

实施例(3e)中，使用碘甲烷代替1-氟-2-碘乙烷，与实施例(3e)相同地进行处理，得到[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯。 

实施例(180a)中，使用[2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯代替{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用6-肼基吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(实施例(174a))代替4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯，与实施例(180a)～(180b)相同地进行处理，得到为黄色固体的标题化合物。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.70(s，3H)3.84(s，3H)5.83(s，1H)6.63(br.s，2H)6.85(d，J＝8.5Hz，2H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.05-8.30(m，3H) 

质谱(ESI)m/z：508(M+H)⁺

实施例211  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  乙酸盐

向130mg[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(21h))的2ml DMF溶液中加入46mg2-肼基苯甲酸盐酸盐和0.200ml三乙胺，氮气氛下，于80℃下搅拌8小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于3ml甲醇、0.3ml乙酸中。向反应液中加入250mg氰基硼氢化钠，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到2-(3-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸。 

向此化合物的2ml DMF溶液中加入500mg苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐、130mg1-羟基苯并三唑、0.33mlN，N-二异丙基乙基胺及50mg氯化铵，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到2-(3-{(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入200mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧 杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺乙酸盐(16mg)。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将16mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.93mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.84(s，3H)4.84-4.93(m，2H)5.24(s，2H)5.58(s，1H)6.80(d，J＝2.0Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝2.0Hz，1H)7.46(dt，J＝2.0，7.8Hz，1H)7.51-7.59(m，2H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.65-7.68(m，1H) 

HPLC保留时间：11 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例212  (R)及(S)-4-{[[3-乙炔基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

向512mg{2-(3-乙炔基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(45b))的6ml DMF溶液中加入1.3g碳酸钾及0.64ml2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的[2-{3-乙炔基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯(491mg、异构体混合物)。 

向451mg此化合物的7ml DMF溶液中加入75mg2-肼基嘧啶和 0.5ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下整夜搅拌。浓缩反应溶液，将残渣溶解于6ml甲醇、0.6ml乙酸中。向反应液中加入600mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到为淡黄色固体的5-{{3-乙炔基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(236mg)。 

向此化合物的甲醇：水：乙酸＝1.5：1.5：1混合溶剂4ml溶液中加入136mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[[3-乙炔基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐(26mg)。 

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将26mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(10.15mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.48(s，1H)3.82(t，J＝4.4Hz，2H)3.98-4.03(m，2H)5.64(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.96-6.98(m，1H)7.17(t，J＝2.0Hz，1H)7.25(s，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：20min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例213  (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(21i)中，使用2-肼基吡啶二盐酸盐代替2-肼基嘧啶，与实施例(21i)～(21k)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.81(s，3H)4.84-4.93(m，2H)5.22(s，2H)5.61(s，1H)6.81(s，1H)6.86(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)7.04(br.s，1H)7.27(br.t，J＝5.2Hz，1H)7.60(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)7.89(t，J＝8.0Hz，1H)8.08(d，J＝7.6Hz，1H)8.44(br.d，J＝4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：11 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例214  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1基}苯甲酰胺  乙酸盐

实施例211中，使用{2-(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(30c))代替[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实 施例(21h))，与实施例211相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)2.11-2.19(m，2H)3.83(s，3H)4.14(dd，J＝6.0，11.2Hz，4H)  5.56(s，1H)  6.79(d，J＝2.0Hz，1H)6.83-6.86(m，1H)6.85-6.88(m，2H)7.43-7.49(m，1H)7.51-7.59(m，2H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.61-7.67(m，1H) 

HPLC保留时间：11 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例215  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例(168b)中，使用[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(161b))代替[2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(168b)～(168d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.25-3.35(m，2H)3.78(s，3H)4.66(t，J＝8.8Hz，2H)5.83(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝6.4Hz，1H)7.07(d，J＝5.2Hz，1H)7.42(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min)

实施例216  (R)及(S)-4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(216a)(3-二甲氧基甲基-2-氟-5-甲氧基苯基)甲醇 

于-74℃下，向3.665g2-二甲氧基甲基-1-氟-4-甲氧基苯[CAS No.883576-30-5]、和3.48gN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的15ml THF溶液中，滴入7.1mln-丁基锂(2.66M，己烷溶液)。于-60℃下搅拌3小时后，加入3mlN-甲酰基吗啉。将反应液缓缓地升至室温。冰浴冷却下，向反应液中加入水，用己烷和叔丁基甲基醚的混合液萃取，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到3-二甲氧基甲基-2-氟-5-甲氧基苯甲醛的粗精制物。 

将此化合物溶解于30ml THF、30ml水中，加入3g硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(3.889g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.45(s，6H)3.78(s，3H)4.63(s，2H)5.56(s，1H)6.96(dd，J＝3.2，4.8Hz，1H)7.01(dd，J＝3.2，6.0Hz，1H)(216b)  2-[2-(3-二甲氧基甲基-2-氟-5-甲氧基苄基氧基)乙氧基]四氢吡喃 

将1.861g(3-二甲氧基甲基-2-氟-5-甲氧基苯基)甲醇溶解于10ml DMF中，加入390mg氢化钠、300mg四丁基碘化铵、1.8ml2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂， 减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(1.035g)。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.45-1.62(m，4H)1.66-1.74(m，1H)1.78-1.88(m，1H)3.35(s，6H)3.46-3.54(m，1H)3.58-3.64(m，1H)3.69(t，J＝4.8Hz，2H)3.78(s，3H)3.83-3.90(m，2H)4.59-4.62(m，2H)4.64(t，J＝4.8Hz，1H)5.55(s，1H)6.97-7.03(m，2H) 

(216c)  2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯甲醛 

将1.035g2-[2-(3-二甲氧基甲基-2-氟-5-甲氧基苄基氧基)乙氧基]四氢吡喃溶解于10ml THF、3ml水中，加入1g对甲苯磺酸，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(305mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.67(t，J＝4.4Hz，2H)3.80(t，J＝4.4Hz，2H)3.83(s，3H)4.65(s，2H)7.23-7.25(m，2H)10.33(s，1H) 

(216d)  2-氟-5-甲氧基-3-(2-三异丙基硅烷基氧基乙氧基甲基)苯甲醛 

将305mg2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯甲醛溶解于3ml DMF中，加入300mg咪唑、283mg氯三异丙基硅烷，于50℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗精制物(533mg)。 

(216e)  {2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯

实施例(163a)中，使用2-氟-5-甲氧基-3-(2-三异丙基硅烷基氧基乙氧基甲基)苯甲醛代替2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛，与实施例(163a)～(163b)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(216f)  4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈 

实施例(3f)中，使用{2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(3f)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(216g)  4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(181d)中，使用4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二 氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈代替4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄腈，与实施例(181d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.60(t，J＝4.8Hz，2H)3.70(t，J＝4.8Hz，2H)3.74(s，3H)4.62-4.64(m，2H)5.94(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝5.6Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例217  (R)及(S)-4-{[[2-氟-3-((S)-2-羟基-1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(217a)  {2-{3-[(S)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，将275mg[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))、171 mg(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙烷-2-醇[CAS No.136918-07-5]、236mg三苯基膦溶解于3ml THF中，于-78℃下冷却。加入0.177mlN，N’  -偶氮二甲酸二异丙酯，升至室温，整夜搅拌。浓 缩反应液，采用硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯体系)精制残渣，得到标题化合物(343mg)。 

(217b)  4-{[[2-氟-3-((S)-2-羟基-1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐 

实施例(3e)中，使用{2-{3-[(S)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(3e)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.26(d，J＝6.0Hz，3H)1.91(s，3H)3.60-3.69(m，2H)3.66(s，3H)4.41-4.48(m，1H)5.96(s，1H)6.61-6.66(m，2H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.73(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：14min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例218  (R)及(S)-2-氟-4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(218a)  [2-(4-氰基-3-氟苯基亚氨基)-2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯

氮气氛下，向2.45g2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(实施例(3b))的30ml THF溶液中，加入1.02g2-氟-4-氨基苄腈[CAS No.53312-80-4]、7g MS3A、465mg Yb(OTf)₃，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入1.1ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌3天。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的4-{[氰基-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)甲基]氨基}-2-氟苄腈(2.05g)。 

向此化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶剂30ml溶液中加入30ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)硫代乙酰胺(1.55g)。 

向此化合物的15ml乙腈溶液中加入498mg Me₃O⁺BF₄ ^-，氮气氛下，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

残渣的15ml乙酸乙酯溶液中加入3g二氧化锰，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml甲苯溶液中加入1.4ml2，4，6-可力丁和0.7ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下搅拌4小时。过滤反应液，向滤液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的[2-[4- 氰基-3-氟苯基亚氨基]-2-(2-氟-5-甲氧基-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(824mg)。 

向此化合物的15ml THF溶液中加入1.5ml TBAF(1.0M，THF溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(466mg)。 

质谱(ESI)m/z：420(M+H)⁺

(218b)(R)及(S)-2-氟-4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

向200mg[2-(4-氰基-3-氟苯基亚氨基)-2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入300mg碳酸钾及0.2ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的(2-(4-氰基-3-氟苯基亚氨基)-2-{2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(150mg)。 

向此化合物的1.5ml DMF溶液中加入30mg2-肼基嘧啶和0.038ml三乙胺，氮气氛下，于70℃下搅拌23小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1.5ml THF、1.5ml甲醇、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)粗略精制残渣，得到2 -氟-4-{[{2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈的粗生成物。 

向此粗生成物的1.9ml吡啶溶液中加入0.306ml三乙胺、1.9ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于50℃下搅拌2小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制反应液，得到为淡黄色固体的2-氟-4-{[{2-氟-5-甲氧基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}硫代苯甲酰胺(44mg)。 

向此化合物的1.5ml乙腈溶液中加入12mg Me₃O⁺BF₄ ^-，氮气氛下，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入1ml乙腈、1ml异丙醇、0.04ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，氮气氛下，于70℃下搅拌2小时。浓缩反应液，向残渣中加入1.5ml甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂，于60℃下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制反应液，得到2-氟-4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：513(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(6.79mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)  ¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.71(s，3H)3.88(t，J＝4.8Hz，2H)4.09(t，J＝4.8Hz，2H)5.91(s，1H)6.50-6.74(m，4H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.46(t，J＝8.4Hz，1H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例219  (R)及(S)-4-{[[5-乙氧基-2-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(219a)  {2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯 

氮气氛下，于-78℃下向10.5g1-乙氧基-4-氟苯的150ml THF溶液中滴加50mln-丁基锂(1.58M，己烷溶液)，搅拌4小时30分钟。向反应液中加入8.9ml三甲氧基硼后，缓缓地升至室温。将反应液搅拌3小时30分钟后，于0℃下向反应液中加入12.9ml乙酸、12.7ml30％过氧化氢水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣，得到为粗生成物的5-乙氧基-2-氟苯酚。 

向此粗生成物的100ml DMF溶液中加入3.06g咪唑、6.4ml氯三异丙基硅烷，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙醚萃取。将有机层依次用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂。减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为无色油状物的(5-乙氧基-2-氟苯氧基)三异丙基硅烷(4.06g)。 

氮气氛下，于-78℃下，向此化合物和2.85ml N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺的50ml THF溶液中滴加8.6ml n-丁基锂(1.58M，己烷溶液)。在-60℃至-65℃之间搅拌7小时。向反应液中加入1.7ml N-甲酰基吗啉，升至室温。整夜搅拌反应液后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的 5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯甲醛(4.04g)。 

氮气氛下，向此化合物的100ml二氯甲烷溶液中加入2.01g4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基胺、10g MS3A、738mg Yb(OTf)₃及3.0ml氰基三甲基硅烷，在室温下搅拌3天。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的(5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈(1.68g)。 

向此化合物的甲醇：THF＝2：1混合溶剂60ml溶液中加入20ml20％硫化铵水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的5ml DMF溶液中加入327mg咪唑、0.51ml氯三异丙基硅烷，在室温下搅拌7小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，滤去干燥剂。减压浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为淡黄色油状物的2-(5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]硫代乙酰胺(1.49g)。 

向此化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入454mg Me₃O⁺BF₄ ^-，氮气氛下，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向残渣的20ml二氯甲烷溶液中加入5g二氧化锰，在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。 

向残渣的10ml甲苯溶液中加入1.28ml2，4，6-可力丁和0.64ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于80℃下整夜搅拌。过滤反应液，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用冰浴冷却的1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤 去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的{2-(5-乙氧基-2-氟-3-三异丙基硅烷基氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(1.45g)。 

向此化合物的20ml THF溶液中加入2.42ml TBAF(1.0M，THF溶液)，于0℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色固体的标题化合物(866mg)。 

¹H-NMR(CDCl₃)主要的2个异构体 

δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)2.47(s，3H)2.62(s，3H)3.62(s，3H)3.84(q，J＝7.2Hz，2H)5.17(br.d，J＝3.6Hz，1H)6.19(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)6.53(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.90(d，J＝8.8Hz，2H) 

δ1.40(t，J＝6.8Hz，3H)2.33(s，3H)2.66(s，3H)3.60(s，3H)4.02(q，J＝6.8Hz，2H)5.30(br.d，J＝4.8Hz，1H)6.73(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H)6.92(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)7.12(d，J＝8.8Hz，2H)8.03(d，J＝8.8Hz，2H) 

(219b)  (R)及(S)-4-{[[5-乙氧基-2-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐 

向75mg{2-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯的2ml DMF溶液中加入100mg碳酸钾及0.1ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌10小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，通过Presep(注册商标)干燥。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷 体系)精制残渣，得到为黄色油状物的{2-{5-乙氧基-2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(51mg)。 

向此化合物的1ml DMF溶液中加入9.3mg 2-肼基嘧啶和0.012ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌18小时。浓缩反应液，将残渣溶解于2ml甲醇、0.05ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下整夜搅拌。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-{{5-乙氧基-2-氟-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

向此粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[[5-乙氧基-2-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：509(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(1.73 mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.30(t，J＝6.8Hz，3H)1.91(s，3H)3.87(t，J＝4.8Hz，2H)3.93(q，J＝6.8Hz，2H)4.08(t，J＝4.8Hz，2H)5.92(s，1H)6.56-6.68(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例220  (R)及(S)-4-{[[3-乙氧基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向80mg{2-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯(实施例(78a))的1ml DMF溶液中，加入200mg碳酸钾及0.1ml2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，浓缩。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为黄色油状物的{2-{3-乙氧基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(76mg)。 

向此化合物的1ml DMF溶液中加入14mg2-肼基嘧啶和0.018ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌28小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-{{3-乙氧基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

向此粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[[3-乙氧基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄 脒乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃0D)δ  1.34(t，J＝6.8Hz，3H)1.94(s，3H)3.82(t，J＝4.4Hz，2H)3.92-4.07(m，4H)5.62(s，1H)6.46(t，J＝2.0Hz，1H)6.71(br.s，1H)6.73(br.s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.35(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(3.17mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.33(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.82(t，J＝4.8Hz，2H)3.92-4.06(m，4H)5.55(s，1H)6.43(t，J＝1.6Hz，1H)6.72(t，J＝1.6Hz，1H)6.74(t，J＝1.6Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例221  (R)及(S)-4-{[(3-乙氢基-5-羟基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向45mg{2-(3-乙氧基-5-羟基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(78a))的1ml DMF溶液中加入11 mg2-肼基嘧啶和0.014ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌1天。浓缩反应液，将残渣溶解于1ml甲醇、1ml THF、0.1ml乙酸。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到5-{(3 -乙氧基-5-羟基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的粗生成物。 

向此粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下搅拌2天。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制，得到4-{[(3-乙氧基-5-羟基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：447(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(5.06mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.96(q，J＝7.2Hz，2H)5.52(s，1H)6.29(t，J＝1.6Hz，1H)6.56(t，J＝1.6Hz，1H)6.60(t，J＝1.6Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.29(br.t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例222  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

向100mg[2-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(33d))的1ml DMF溶液中加入35mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和0.028ml三乙胺，氮 气氛下，于85℃下搅拌12小时。浓缩反应液，将残渣溶解于1.5ml甲醇、1.5ml THF、0.1ml乙酸中。向此溶液中加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入1ml5N氢氧化钠水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入0.3ml乙酸，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)粗略精制反应液，得到3-(3-{(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸的粗生成物。 

向此粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂3ml溶液中加入100mg铁粉，氮气氛下，于60℃下整夜搅拌。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)精制，得到3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸三氟乙酸盐。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.85-2.05(m，2H)2.60-2.85(m，2H)3.73(s，3H)4.05-4.25(m，2H)5.89(s，1H)6.78-6.90(m，3H)7.17(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.71(d，J＝5.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：539(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，光学离析此化合物，得到标题化合物中的前一半级分(19.16mg)，为白色固体。 

HPLC保留时间：19min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例223  (R)及(S)-4-{[[4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

(223a)  4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛

向233mg8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛[CAS No.711021-34-0]的3ml DMF溶液中加入312mg碳酸钾及236mg1-氟-2-碘乙烷，在室温下搅拌1天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到为白色固体的4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(151mg)。 

(223b)  [4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-[4-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈 

实施例(1a)中，使用4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)相同地进行处理，得到标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.64(s，3H) 3.94(s，3H) 4.17-4.30(m，2H)4.72(s，2H)4.72(dt，J＝47.6，4.8Hz，2H)5.46(br.d，J＝7.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(d，J＝2.0Hz，1H)7.03(d，J＝2.0Hz，1H)7.99(d，J＝8.8Hz，2H) 

(223c) (R)及(S)-4-{[[4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(10c)中，使用[4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈代替(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]乙腈，与实施例(10c)～(10e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.78(s，3H)4.08-4.32(m，2H)4.40-4.65(m，4H)5.67(s，1H)6.88(d，J＝9.2Hz，2H)7.01(d，J＝1.6Hz，1H)7.04(d，J＝1.6Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：18min 

实施例224  4-{[(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例(10d)中，使用[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯(实施例(3d))代替{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(10d)相同地进行处理，得到标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.68(s，3H)5.95(s，1H)6.40-6.58(m，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

实施例225  (R)及(S)-4-({(3，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

(225a)  {2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸  甲酯 

实施例(21d)中，使用3，5-二甲氧基苯甲醛代替8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛，与实施例(21d)～(21h)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(225b)  (R)及(S)-4-({(3，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐 

实施例(10d)中，使用{2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯代替{2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，使用(6-甲基吡啶-2-基)肼[CAS No.5315-24-2]代替2-肼基嘧啶，与实施例(10d)～(10e)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)2.26(s，3H)3.76(s，6H)5.57(s，1H)6.42(t，J＝2.4Hz，1H)6.71(d，J＝2.4Hz，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.40(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.84(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)8.35(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例226  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例155中，使用{2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(21h))代替{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例155相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.84(s，3H)4.83-4.93(m，2H)5.24(s，2H)5.54(s，1H)6.80(d，J＝1.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝1.6Hz，1H)7.08(d，J＝5.2Hz，1H)7.44(d，J＝5.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：15min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例227  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

(227a)  [2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)亚乙基]氨基甲酸甲酯 

实施例(1a)中，使用3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛，与实施例(1a)～(1d)相同地进行处理，得到标题化合物。 

(227b)  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸 

实施例155中，使用[2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)亚乙基]氨基甲酸甲酯代替{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例155相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

质谱(ESI)m/z：525(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：17min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例228  (R)及(S)-3-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

实施例167中，使用3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯代替4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯，与实施例167相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

质谱(ESI)m/z：543(M+H)⁺(外消旋体数据) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例229  (R)及(S)-4-{[[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(153a)中，使用(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替{2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，与实施例(153a)～(153b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.86-2.10(m，5H)3.69(s，3H)3.73(t，J＝6.0Hz，2H)4.02-4.18(m，2H)5.96(br.s，1H)6.50-6.70(m，2H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.31(br.s，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.76(br.s，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵 甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例230  (R)及(S)-3-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

实施例167中，使用{2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(159a))代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，使用3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯代替4-肼基噻唑-5-甲酸甲酯，与实施例167相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78(s，3H)3.82-3.90(m，5H)4.03-4.15(m，2H)5.56(s，1H)6.82-6.92(m，4H)7.08(d，J＝5.6Hz，1H)7.43(d，J＝5.6Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例231  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例(168a)中，使用2-氟-4-氨基苄腈[CAS No.53312-80-4]代替4-氨基苄腈，与实施例(168a)～(168d)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.76(s，3H)4.29(s，4H)5.86(s，1H)6.57(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)6.65(d，J＝6.4Hz，1H)6.67(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.09(d，J＝5.2Hz，1H)7.42(d，J＝5.2Hz，1H)7.47(t，J＝8.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：19min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例232  (R)及(S)-4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸

实施例(166a)中，使用{2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(225a))代替[2-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例(166a)～(166c)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.77(s，6H)5.57(s，1H)6.45(t，J＝2.0Hz，1H) 6.71(d，J＝2.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.92(s，1H) 

HPLC保留时间：18min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例233  (R)及(S)-4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-羟基乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

实施例167中，使用{2-(3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(159a))代替[2-(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯，与实施例167相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.80(s，3H)3.82-3.92(m，5H)4.04-4.16(m，2H)5.63(s，1H)6.80-6.94(m，4H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)9.03(s，1H) 

HPLC保留时间：19min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例234  (R)及(S)-4-{[(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(160b)中，使用{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(169a))代替{2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(160b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.82(s，3H)3.92(s，3H)5.67(s，1H)6.88(d，J＝9.2Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.41(d，J＝2.0Hz，1H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例235  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例(169b)中，使用{2-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯(实施例(160a))代替{2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(5-甲基-[1， 2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(169b)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)3.92(s，3H)3.97-4.13(m，2H)5.65(s，1H)6.87(d，J＝9.2Hz，2H)7.07(d，J＝5.2Hz，1H)7.37(d，J＝2.0Hz，1H)7.43(d，J＝5.2Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)7.81(d，J＝2.0Hz，1H) 

HPLC保留时间：14min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例236  3-氟-4-{[(R)及(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(236a)  4-{[氰基-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-氟苄腈 

氮气氛下，向1.9g2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛的20ml THF溶液中加入1.47g4-氨基-3-氟苄腈[CAS No.63069-50-1]、6g MS3A、640mg Yb(OTf)₃及4ml氰基三甲基硅烷，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。向残渣中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)粗略精制残渣。进而使用NH硅胶过滤，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.0g)。 

¹H-NMR(CDCl₃)δ 3.91(s，3H)3.93(s，3H)4.71-4.74(m，1H)5.61(d，J＝7.2Hz，1H)6.74(d，J＝11.2Hz，1H)6.95(t，J＝8.4Hz，1H)7.04(d，J＝6.8Hz，1H)7.33(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)7.44-7.47(m，1H)

(236b)  [2-(4-氰基-2-氟苯基亚氨基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸  甲酯 

向1.0g4-{[氰基-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-氟苄腈的乙醇：THF＝2：1混合溶剂100ml溶液中加入5.5ml20％硫化铵水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的20ml乙腈溶液中加入500mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌50分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的20ml乙酸乙酯溶液中加入4.8g二氧化锰，在室温下搅拌19小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的30ml甲苯溶液中加入1.48ml2，4，6-可力丁和0.74ml氯甲酸甲酯，氮气氛下，于85℃下搅拌7小时。将反应液冷却后，加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-庚烷体系)精制残渣，得到标题化合物。 

质谱(ESI)m/z：456(M+Na)⁺

(236c)  3-氟-4-{[(R)及(S)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

向503mg[2-(4-氰基-2-氟苯基亚氨基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-1-甲基硫基亚乙基]氨基甲酸甲酯的3ml DMF溶液中加入79mg 2-肼基嘧啶、0.15ml三乙胺，氮气氛下，在室温下搅拌1小时后，于85℃下搅拌14小时45分钟。浓缩反应溶液。 

将所得残渣溶解于甲醇：THF：乙酸＝20：10：1混合溶剂6.2ml。向此溶液中加入220mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。进而加入200mg氰基硼氢化钠、1ml甲醇、1ml THF、0.2ml乙酸，在相同温度下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。滤去不溶物后，用饱和食盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用NAM硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯体系)粗略精制残渣，得到3-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄腈的粗生成物。 

向此粗生成物的2ml吡啶溶液中加入0.255ml三乙胺、1.57ml20％硫化铵水溶液，氮气氛下，于70℃下搅拌5小时。向反应液中加入乙酸使其呈酸性，加水、浓缩。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到3-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}硫代苯甲酰胺。 

质谱(ESI)m/z：500(M+H)⁺

将40mg此化合物悬浮于15ml乙腈中，加入16mg Me₃O⁺BF₄ ^-，在室温下搅拌1小时15分钟。浓缩反应液。 

向所得残渣中加入1.5ml乙腈、1.5ml异丙醇、0.021ml1，1，3，3-四甲基二硅氮烷，于70℃下搅拌28小时15分钟。浓缩反应液， 采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％乙酸)精制残渣，得到3-氟-4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐。 

质谱(ESI)m/z：483(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将13.7mg此化合物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(5.67mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.76(s，3H)3.81(s，3H)5.99(s，1H)6.82(d，J＝11.6Hz，1H)6.93(t，J＝8.4Hz，1H)7.13(d，J＝6.8Hz，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.48-7.54(m，2H)，8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例237  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

向308mg(2-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸甲酯(实施例(178c))的3ml DMF溶液中加入86mg3-肼基噻吩-2-甲酸甲酯和0.104ml三乙胺，氮气氛下，于85℃下搅拌13小时30分钟。浓缩反应液。 

将所得残渣溶解于3ml甲醇、1ml THF、0.3ml乙酸中。向此溶液中加入200mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时20分钟后，进而 加入100mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时40分钟。向反应液中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。 

向所得残渣的5ml甲醇溶液中加入3ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌11小时。向反应液中加入5N盐酸，将pH调到3左右，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压浓缩滤液。采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)粗略精制所得残渣，得到3-(3-{[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基氨基}甲基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸的粗生成物。 

向所得粗生成物的甲醇：水：乙酸＝1：1：1混合溶剂4.5ml溶液中加入150mg铁粉，氮气氛下，于70℃下搅拌4小时。追加1ml乙酸后，进而在相同温度下搅拌1小时。将反应液过滤后，采用反相高效液相色谱法(乙腈-水、0.1％三氟乙酸)粗略精制，得到3-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸。 

质谱(ESI)m/z：543(M+H)⁺

使用SUMICHIRAL OA-2500柱，将所得粗生成物光学离析，得到标题化合物中的前一半级分(9.22mg)，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.77-3.80(m，2H)3.83(s，3H)3.94-4.06(m，2H)5.87(s，1H)6.82(d，J＝5.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(d，J＝5.6Hz，1H)7.12(d，J＝7.2Hz，1H)7.43(d，J＝5.6Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例238  4-{[(R)及(S)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例(3f)中，使用{(2-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基}-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基)氨基甲酸  甲酯(实施例(178c))代替2-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基亚氨基]-1-甲基硫基亚乙基}氨基甲酸甲酯，与实施例(3f)～(3h)相同地进行处理，得到标题化合物中的前一半级分，为白色固体。 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.76-3.79(m，2H)3.82(s，3H)3.93-3.96(m，2H)5.91(s，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.12(d，J＝7.2Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

采用上述本发明化合物的一般制造方法、与上述实施例相同的方法，制造以下化合物。需要说明的是，以下实施例化合物中，标明两光学异构体的化合物的数据，只要没有特殊记载，则表示前一半级分的数据。 

实施例X-1  2-{4-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-乙氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.36(t，J＝6.8Hz，3H)1.94(s，3H)2.94(s，3H)3.08(s，3H)4.04(q，J＝6.8Hz，2H)4.79(s，2H)5.64(s，1H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)6.92(d，J＝8.0Hz，1H)7.05(d，J＝8.0Hz，1H)7.17(s，1H)7.35(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.4Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：532(M+H)⁺

实施例X-2  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2，6-二甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)2.96(s，3H)3.14(s，3H)3.80(s，3H)3.83(s，6H)4.59(s，2H)5.63(s，1H)6.84-6.91(m，4H)7.03(ddd，J＝1.2，7.6，7.6Hz，1H)7.15(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)7.31(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.44(ddd，J＝1.6，7.6，8.4Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H) 

实施例X-3  4-{[(R)及(S)-(3-氰基甲氧基-5-乙基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)1.93(s，3H)2.65(q，J＝7.6Hz，2H)4.96(s，2H)5.64(s，1H)6.82-6.92(m，3H)7.07(s，1H)7.13(s，1H)7-31(br.s，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.78(br.s，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例X-4  4-{[(R)及(S)-(3-烯丙基氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)4.53(ddd，J＝1.6，1.6，5.2Hz，2H)5.20(tdd，J＝1.6，1.6，10.8Hz，1H)5.36(tdd，J＝1.6，1.6，17.2Hz，1H)6.01(tdd，J＝5.2，10.8，17.2Hz，1H)6.81-6.91(m，3H)7.08-7.18(m，2H)7.28(t，J＝8.0Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例X-5  4-{[(R)及(S)-(3-氟甲基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.82(s，3H)5.36(d，J＝47.6Hz，2H)5.74(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(s，1H)7.13(s，1H)7.16(s，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min

实施例X-6  4-{[(3-乙氧基-5-羟基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)4.05(q，J＝7.2Hz，2H)4.59(s，2H)5.70(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(s，1H)7.01(br.s，1H)7.11(s，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例X-7  4-{[(R)及(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H)1.40(t，J＝6.8Hz，3H)3.86-4.01(m，2H)4.06(q，J＝6.8Hz，2H)6.00(s，1H)6.52-6.63(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-8  4-{[(R)及(S)-(3-乙氧基-5-氟甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.38(t，J＝6.8Hz，3H)4.06(q，J＝6.8Hz，2H)5.35(d，J＝47.6Hz，2H)5.73(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(s，1H)7.10(s，1H)7.15(s，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-9  4-{[[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-3，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.98(br.s，6H)2.75(br.s，6H)3.14(br.s，2H)3.84(br.s，6H)4.09(br.s，2H)5.53(br.s，1H)6.86(br.s，2H)6.93(br.s，2H)7.26(br.s，1H)7.60(br.s，2H)8.74(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：534(M+H)⁺

实施例X-10  4-{[(R)及(S)-(3-乙氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.37(t，J＝6.8Hz，3H)3.37(s，3H)4.04(q，J＝6.8Hz，2H)4.43(s，2H)5.70(s，1H)6.83-6.96(m，3H)7.01-7.08(m，1H)7.10(s，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-11  4-{[(R)及(S)-(3-乙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.34(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)4.01(q，J＝7.2Hz，2H)5.64(s，1H)6.80-6.92(m，3H)7.05-7.14(m，2H)7.27(dd，J＝8.0，8.4Hz，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min 

实施例X-12  4-{[(R)及(S)-[3-乙氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.32(q，J＝6.8Hz，3H)1.91(s，3H)3.37(s，3H)3.62-3.74(m，2H)3.97(q，J＝6.8Hz，2H)4.00-4.10(m，2H)5.56(s，1H)641(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.65-6.78(m，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min

实施例X-13  4-{[(R)及(S)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(br.s，3H)3.74(br.s，3H)3.83(br.s，6H)5.63(br.s，1H)6.75-7.00(m，4H)7.35(br.s，1H)7.62(br.d，J＝8.0Hz，2H)8.79(br.s，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-14  4-{[(R)及(S)-[3-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)2.09(五重峰.d，J＝6.0，25.6Hz，2H)3.75(s，3H)4.05(t，J＝6.0Hz，2H)4.57(td，J＝6.0，47.6Hz，2H)5.57(s，1H)6.42(t，J＝2.0Hz，1H)6.74(br.s，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(br.s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(br.d，J＝4.0Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-15  4-{[(3-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.40(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.71(s，3H)4.07(q，J＝6.8Hz，2H)5.96(s，1H)6.53-6.67(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺

实施例X-16  4-{[(3-乙基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.16(t，J＝7.6Hz，3H)1.93(s，3H)2.62(q，J＝7.6Hz，2H)3.76(s，3H)3.83(s，3H)5.61(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.99(d，J＝2.0Hz，1H)7.07(d，J＝2.0Hz，1H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：475(M+H)⁺

实施例X-17  4-{[(R)及(S)-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)2.82(t，J＝6.8Hz，2H)3.29(s，3H) 3.59(t，J＝6.8Hz，2H)3.76(s，3H)5.59(s，1H)6.76(s，1H)6.86(dJ＝8.8Hz，2H)6.94-7.00(m，1H)7.02(s，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-18  4-{[(R)及(S)-(8-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.27(s，3H)3.79(s，3H)4.56(s，2H)5.67(s，1H)6.89(dJ＝8.8Hz，2H)6.99(d，J＝2.0Hz，1H)7.01(d，J＝2.0Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：21min 

实施例X-19  2-{[[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.76(s，3H)3.81(s，3H)3.84(s，6H)5.62(s，1H)6.86(s，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(ddd，J＝1.2，7.6，7.6Hz，1H)7.14(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)7.31(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.44(ddd，J＝1.6，7.6，8.4Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：505(M+H)⁺

实施例X-20  4-{[[3-(2-氟乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.76(s，3H)3.80(s，3H)4.10-4.30(m，2H)4.67(td，J＝4.0，48.0Hz，2H)5.65(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.90(s，1H)6.92(s，1H)7.33(t，J＝4.4Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：509(M+H)⁺

实施例X-21  4-{[(3-氰基甲氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.74(s，3H)5.05(s，2H)5.95(s，1H)6.72-6.83(m，2H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)7.29(t，J＝4.4Hz，1H)7.61(d，J＝8.4Hz，2H)8.76(d，J＝4.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：490(M+H)⁺

实施例X-22  4-{[(3-氰基甲氧基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.78(s，3H)4.96(s，2H)5.62(s，1H)6.56(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)6.80-6.93(m，4H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：472(M+H)⁺

实施例X-23  4-{[[3-乙氧基-4-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.36(t，J＝6.8Hz，3H)1.95(s，3H)4.05(q，J＝6.8Hz，2H)4.14-4.30(m，2H)4.60-4.80(m，2H)5.65(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(d，J＝8.0Hz，1H)7.07(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.17(d，J＝2.0Hz，1H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：493(M+H)⁺

实施例X-24  4-{[(3-烯丙基氧基-5-羟基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)4.51(ddd，J＝1.6，1.6，5.2Hz，2H)4.55(s，2H)5.19(tdd，J＝1.6，1.6，10.4Hz，1H)5.34(tdd，J＝1.6，1.6，17.2Hz，1H)5.66(s，1H)6.00(tdd，J＝5.2，10.4，17.2Hz，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)6.89(br.s，1H)7.04(t，J＝2.0Hz，1H)7.13(br.s，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

实施例X-25  4-{[(3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.33(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.75(s，3H)3.99(q，J＝6.8Hz，2H)5.59(s，1H)6.41(dd，J＝1.6，2.4Hz，1H)6.71(br.s，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

实施例X-26  4-{[(3-乙基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.22(t，J＝7.6Hz，3H)1.95(s，3H)2.66(q，J＝7.6Hz，2H)3.36(s，3H)4.43(s，2H)5.69(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.14(s，1H)7.34(br.s，3H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：459(M+H)⁺

实施例X-27  4-{[[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(br.s，6H)2.76(br.s，6H)3.25(br.s，2H)3.84(br.s，3H)4.18(br.s，2H)5.91(br.s，1H)6.70-7.00(m，3H)7.20(br.s，1H)7.32(br.s，1H)7.61(br.s，2H)8.77(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：522(M+H)⁺

实施例X-28  4-{[[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-4，5-二甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.94(s，3H)3.74(s，3H)3.83(s，3H)4.25-4.39(m，2H)4.56-4.76(m，2H)5.97(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(d，J＝6.4Hz，1H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：527(M+H)⁺

实施例X-29  4-{[[5-乙氧基-2-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)1.94(s，3H)2.16(五重峰.d，J＝6.0，25.2Hz，2H)3.93(q，J＝6.8Hz，2H)4.14(t，J＝6.0Hz，2H)4.62(td，J＝6.0，47.2Hz，2H)5.97(s，1H)6.55-6.69(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：525(M+H)⁺

实施例X-30  4-{[(3-乙氧基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)1.93(s，3H)3.74(s，3H)3.81(s，3H)3.94-4.12(m，2H)5.61(s，1H)6.78-6.98(m，4H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.4Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

实施例X-31  4-{[[2-氟-4-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.83(s，3H)4.03-4.24(m，2H) 4.63(td，J＝4.0，47.6Hz，2H)5.94(s，1H)6.78-6.94(m，3H)7.12(d，J＝7.2Hz，1H)7.34(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺

实施例X-32  4-{[[2-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

质谱(ESI)m/z：533(M+H)⁺

实施例X-33  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.96(s，3H)3.08(s，3H)3.72(s，3H)4.90(s，2H)6.00(s，1H)6.60-6.63(m，2H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.27(t，J＝8.0Hz，2H)7.42-7.48(m，2H)7.63(d，J＝8.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：552(M+H)⁺

实施例X-34  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.97(s，3H)3.08(s，3H)3.70(s，3H)4.90(s，2H)6.03(s，1H)6.58-6.64(m，2H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)7.35(dd，J＝6.0，6.4Hz，1H)7.63(d，J＝8.4Hz，2H)8.02(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)8.13(d，J＝8.0Hz，1H)8.43(d，J＝4.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：535(M+H)⁺

实施例X-35  2-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.90(s，3H)2.97(s，3H)3.09(s，3H)3.71(s，3H)3.80(s，3H)5.94(s，1H)6.60(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)6.66(dd，J＝2.8，4.4Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)7.12(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)7.29(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.39-7.43(m，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min 

实施例X-36  4-({(3-乙氧基-2-氟-5-甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.41(t，J＝6.8Hz，3H)2.29(s，3H)3.81(s，3H)4.09(q，J＝6.8Hz，2H)5.95(s，1H)6.83-6.87(m，3H)6.91(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)7.02(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)7.13(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)7.30(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.43(ddd，J＝1.6，7.6，8.4Hz，1H)7.62-7.65(m，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

实施例X-37  4-{[(3-乙氧基-2-氟-5-甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.39(t，J＝6.8Hz，3H)2.25(s，3H)4.06(q，J＝6.8Hz，2H)5.98(s，1H)6.81-6.88(m，4H)7.35(br.s，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H)8.76(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：463(M+H)⁺

实施例X-38  4-{[(R)及(S)-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)2.25(s，3H)4.21-4.31(m，2H)4.64-4.79(m，2H)5.94(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.88-6.93(m，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H)

HPLC保留时间：12min 

实施例X-39  4-{[[2-氟-5-(2-氟乙氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.97(s，3H)3.42(s，3H)3.74-3.76(m，2H)4.09-4.18(m，4H)4.57-4.73(m，2H)6.01(s，1H)6.64-6.72(m，2H)6.87(d，J＝8.0Hz，2H)7.36(t，J＝4.8Hz，1H)7.63(d，J＝8.0Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：541(M+H)⁺

实施例X-40  4-{[(R)及(S)-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.33(t，J＝6.8Hz，3H)1.91(s，3H)2.29(s，3H)3.99(q，J＝6.8Hz，2H)5.55(s，1H)6.67(s，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)6.90(s，1H)6.94(s，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝9.2Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-41  4-{[(R)及(S)-[3-(2-氟乙氧基)-5-甲基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.91(s，3H)2.29(s，3H)4.11-4.21(m，2H)4.59-4.73(m，2H)5.57(s，1H)6.72(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(s，1H)6.98(s，1H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-42  4-{[(R)及(S)-[2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)4.10-4.20(m，2H)4.57-4.72(m，2H)5.95(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.91-6.95(td，J＝3.6，9.2Hz，1H)7.07(t，J＝5.2Hz，1H)7.14(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-43  4-{[(R)及(S)-[3-乙氧基-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.40(t，J=6.8Hz，3H)1.91(s，3H)4.05-4.16(m，4H)4.56-4.71(m，2H)5.94(s，1H)6.63-6.66(m，2H)6.86(d，J=8.8Hz，2H)7.30(t，J=4.8Hz，1H)7.61(d，J=8.8Hz，2H)8.76(d，J=4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-44  4-{[[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H—NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.73(s，3H)4.23-432(m，2H)4.65-4.80(m，2H)6.01(s，1H)6.63-6.69(m，2H)6.87(d，J=8.8Hz，2H)7.56(五重峰，J=4.4Hz，1H)7.64(d，J=8.8Hz，2H)7.83(t，J=8.4Hz，1H)8.37(d，J=4．4Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：514(M+H)⁺

实施例X-45  4-{[(R)及(S)-(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)-(5-氧代-l-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1 H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基)苄脒  乙酸盐

¹H—NMR(CD₃0D)δ1.91(s，3H)2.21(s，3H)3.80(s，3H)5.93(s，1H)6.81-6．86(m，2H)6.82(d，J=9．2Hz，2H)7.28(t，J=4.8Hz，1H)7.59(d，J=9.2Hz，2H)8.72(d，J=4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-46  4-([(R)及(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.36(t，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.81(s，3H)4.04(q，J＝6.8Hz，2H)5.58(s，1H)6.83-6.87(m，2H)6.94(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)7.14(d，J＝2.4Hz，1H)7.57-7.61(m，2H)8.40(d，J＝2.4Hz，1H)8.47(br.s，1H)9.42(d，J＝1.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-47  4-{[(R)及(S)-(8-氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)4.87(s，2H)5.24(s，2H)5.59(s，1H)5.68(d，J＝54.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.01(d，J＝1.2Hz，1H)7.23(d，J＝1.2Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：16min 

实施例X-48  2-{4-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ2.96(s，3H)3.08(s，3H)3.86(s，3H)4.81(s，2H)5.67(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(d，J＝8.4Hz，1H)7.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：518(M+H)⁺

实施例X-49  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  双三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：603(M+H)⁺

实施例X-50  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸乙酸盐

¹H-NMR(d6-DMSO)δ1.31(br.s，3H)3.74(s，3H)4.01(br.s，2H)5.36(s，1H)6.84(br.d，J＝6.0Hz，2H)6.95(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.05(br.d， J＝6.4Hz，1H)7.21-7.33(m，3H)7.52(br.d，J＝7.6Hz，2H)7.68(br.d，J＝6.4Hz，1H)8.36(br.s，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：503(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-51  4-({[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：533(M+H)⁺

实施例X-52  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-3-乙氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  双三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：573(M+H)⁺

实施例X-53  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.77(s，3H)5.98(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(m，1H)7.05(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)7.11(t，J＝9.2Hz，1H)7.47-7.66(m，3H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)7.96(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

实施例X-542-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：544(M+H)⁺

实施例X-55  (R)及(S)-4-{[(4-氰基甲氧基-3-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

质谱(ESI)m/z：490(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-56  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.81(s，3H)5.92(s，1H)6.80(m，2H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.38-7.66(m，4H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺

实施例X-57  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯基)氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.67(s，3H)3.77(s，3H)3.84(s，3H)5.98(s，1H)6.86(m，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.05(d，J＝7.2Hz，1H)7.02(m，1H)7.03(m，1H)7.44(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(m，1H) 

质谱(ESI)m/z：536(M+H)⁺

实施例X-58  4-{[[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.41(s，3H)3.73(m，2H)3.84(s，3H)4.12(m，2H) 5.67(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)6.99(d，J＝8.0Hz，1H)7.08(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)7.16(d，J＝2.0Hz，1H)7.38(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.79(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

实施例X-59  4-{[[3-烯丙基氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(br.s，3H)3.76(br.s，3H)4.60(br.s，2H)5.24(br.d，J＝10Hz，1H)5.45(br.d，J＝17Hz，1H)5.97(br.s，1H)6.03(m，1H)6.62(br.s，2H)6.84(br.s，2H)7.35(br.s，1H)7.61(br.s，2H)8.81(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺

实施例X-60  (R)及(S)-4-{[[3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.83(s，3H)5.64(s，1H)5.66(d，J＝54Hz，2H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(d，J＝8.4Hz，1H)7.28(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.32(m，2H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min

实施例X-61  4-{[(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)1.93(s，3H)3.82(s，3H)4.04(q，J＝7.2Hz，2H)5.64(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)7.03(br.s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺

实施例X-62  (R)及(S)-4-{[[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.94(s，3H)2.84(t，J＝6.8Hz，2H)3.54(t，J＝6.8Hz，2H)3.77(s，3H)3.82(s，3H)5.64(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝2.0Hz，1H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.77(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)8.50(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：505(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：9min 

实施例X-63  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  双三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：575(M+H)⁺

实施例X-64  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺双三氟乙酸盐

质谱(ESI)m/z：575(M+H)⁺

实施例X-65  (R)及(S)-4-{[[4-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

质谱(ESI)m/z：497(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-664-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)2.25(s，6H)3.68(s，3H)5.55(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(s，2H)7.32(t，J＝4.4Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：445(M+H)⁺

实施例X-67  4-{[(4-甲氧基-3-甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)2.21(s，3H)3.81(s，3H)3.83(s，3H)5.57(s，1H)6.85(d，J＝8.4Hz，2H)6.94(d，J＝8.0Hz，1H)7.03(t，J＝7.6Hz，1H)7.14(d，J＝8.4Hz，1H)7.30(m，3H)7.44(t，J＝8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：459(M+H)⁺

实施例X-68  4-{[(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.88(s，3H)5.76(s，1H)6.70(t，J＝75.2Hz，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.15(m，2H)7.32(s，1H)7.38(br.s，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：483(M+H)⁺

实施例X-69  4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(2-羟基甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(d6-DMSO)δ3.77(s，3H)3.82(s，3H)4.54(d，J＝3.2Hz，2H)5.96(s，1H)6.85(d，J＝11.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(d，J＝6.8Hz，1H)7.34-7.64(m，4H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：493(M+H)⁺

实施例X-70  4-{[(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

质谱(ESI)m/z：465(M+H)⁺

实施例X-71  4-{[(3-氰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-（5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.75(s，3H)4.85(s，2H)5.96(s，1H)6.70(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(d，J＝8.4Hz，1H)7.17(m，2H)7.26(t，J＝4.8Hz，1H)7.50(d，J＝8.8Hz，2H)8.68(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：472(M+H)⁺

实施例X-72  (R)及(S)-4-{[(3，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.94(s，3H)3.35(s，3H)3.77(s，3H)3.84(s，3H)4.44(s，2H)5.67(s，1H)6.87(d，J＝9.2Hz，2H)7.18(d，J＝2.0Hz，1H)7.21(d，J＝2.0Hz，1H)7.60(d，J＝9.2Hz，2H)7.77(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.50(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：9min 

实施例X-73  (R)及(S)-4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-羟基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.74(s，3H)3.81(s，3H)5.92(s，1H)6.83(d，J＝11.6Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.09(d，J＝7.2Hz，1H)7.28(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)7.40(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.99(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：480(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-74  (R)及(S)-4-{[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)2.39(s，3H)3.85(s，3H)5.67(s，1H)6.78(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.99(s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.77(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)8.50(d，J＝9.2Hz，1H)9.03(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：432(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-75  (R)及(S)-4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.86(s，6H)5.59(s，1H)6.52(s，2H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)7.75(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)8.56(d，J＝9.2Hz，1.2Hz，1H)9.00(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)(外消旋体的数 据) 

质谱(ESI)m/z：448(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：14min 

实施例X-76  4-{[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.87(s，6H)5.60(s，1H)6.50(s，2H)6.84(d，J＝8.4Hz，2H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.41(br.s，1H)8.48(br.s，1H)9.42(br.s，1H) 

质谱(ESI)m/z：448(M+H)⁺

实施例X-77(R)及(S)-4-({[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.38(t，J＝7.2Hz，3H)1.91(s，3H)3.42(s，3H)3.72-3.75(m，2H)3.87(s，3H)4.03-4.12(m，2H)4.13-4.14(m，2H)5.60(s，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)7.00(d，J＝8.0Hz，1H)7.06(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.13(d，J＝2.4Hz，1H)7.52(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)7.67(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)8.10(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：534(M+H)⁺

HPLC保留时间：10min(柱：CHIRALPAK(注册商标)AD、2cmφ×25cmL，制造商名：大赛璐化学工业株式会社，流动相：2-丙醇/己烷＝1/2、0.1％三氟乙酸、洗脱速度；9ml/min) 

实施例X-78  (R)及(S)-4-({[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.41(s，3H)3.72-3.75(m，2H)3.80(s，3H)3.84(s，3H)4.12-4.14(m，2H)5.61(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.00(d，J＝8.4Hz，1H)7.03(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)7.05(dd，J＝2.4，5.2Hz，1H)7.13-7.15(m，2H)7.31(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.43(ddd，J＝1.6，7.6，9.2Hz，2H)7.63(d，J＝8.8Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：519(M+H)⁺

HPLC保留时间：12min(柱：CHIRALPAK(注册商标)AD、2cmφ×25cmL，制造商名：大赛璐化学工业株式会社，流动相：2-丙醇/己烷＝2/3、0.1％三氟乙酸、洗脱速度；9ml/min) 

实施例X-79  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.95(s，3H)3.82(s，3H)3.84(s，3H)5.56(s，1H)6.60(dd，J＝14.4，2.0Hz，1H)6.69(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)6.97(d，J＝8.8Hz， 1H)7.06-7.09(m，2H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.43(d，J＝5.6Hz，1H)7.47(t，J＝8.8Hz，1H) 

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例X-80  (R)及(S)-4-{[(5-甲氧基苯并二氢吡喃-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.87-1.94(m，5H)2.58(t，J＝6.4Hz，2H)3.78(s，3H)4.06(t，J＝4.8Hz，2H)5.52(s，1H)6.58(d，J＝1.2Hz，1H)6.66(d，J＝1.2Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-81  4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.97(s，3H)2.27(s，3H)3.77(s，3H)3.83(s，3H)5.96(s，1H)6.86(d，J＝5.6Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.05(d，J＝6.8Hz，1H)7.44(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.86(dd，J＝1.2， 7.6Hz，1H)8.37(d，J＝4.0Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：478(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

实施例X-82  (R)及(S)-4-{[(9-甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.93(s，3H)3.83(s，3H)3.96-4.05(m，4H)4.64(s，2H)5.62(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(d，J＝2.4Hz，1H)7.19(d，J＝2.4Hz，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

实施例X-83  (R)及(S)-4-{[(8-氟甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)4.88(m，2H)5.26(s，2H)5.30(s，1H)5.42(s，1H)5.58(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.24(br.s，1H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.45(br.s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：477(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：14min 

实施例X-84  2-{4-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-邻甲苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-乙氧基苯氧基}-N-甲基乙酰胺  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.41(t，J＝6.8Hz，3H)1.96(s，3H)2.19(s，3H)2.81(s，3H)4.11(q，J＝6.8Hz，2H)4.51(s，2H)5.68(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝8.4Hz，1H)7.07(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)7.19(d，J＝1.6Hz，1H)7.26-7.28(m，2H)7.32-7.35(m，2H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：530(M+H)⁺

实施例X-85  (R)及(S)-4-{[[8-(2-氟乙氧基)-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)4.20(q，J＝4.0Hz，1H)4.27(q，J＝4.0Hz，1H)4.62(t，J＝7.6Hz，1H)4.74(t，J＝4.4Hz，1H)4.86(m，2H)5.24(s，2H)5.52(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.85-6.88(m，1H)7.07(d，J＝1.6Hz，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：507(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：17min 

实施例X-86  (R)及(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.34(s，3H)3.86(s，3H)4.47(s，2H)5.60(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.18(d，J＝5.6Hz，1H)7.26-7.29(m，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝5.2Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：12min 

实施例X-87  (R)及(S)-4-{[(8-烯丙基氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)4.52(d，J＝4.4Hz，2H)4.83(m，2H)5.16(d，J＝10.4Hz，1H)5.22(s，2H)5.33(d，J＝16.8Hz，1H)5.56(s，1H)5.94-6.03(m，1H)6.78-6.90(m，3H)7.03(s，1H)7.31(br.s，1H)7.59(d，J＝7.6Hz，2H)8.76(d，J＝4.4Hz，2H)(外消旋体的数据) 

质谱(ESI)m/z：501(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：17min 

实施例88  (R)及(S)-4-{[(3-乙酰基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)2.56(s，3H)3.86(s，3H)3.88(s，3H)5.62(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.27(t，J＝4.8Hz，1H)7.38(d，J＝2.0Hz，1H)7.42(d，J＝2.0Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-89  (R)及(S)-4-{[(8-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.47，1.52(每个d，J＝6.8Hz，共有3H)1.92(s，3H)3.81，3.82(每个s，共有3H)5.03(q，J＝6.4Hz，1H)5.15(d，J＝6.0Hz，1H)5.29(d，J＝5.6Hz，1H)5.57(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(s，1H)7.07(s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝9.2Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：15min 

实施例X-90  2-{4-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-乙氧基苯氧基}-N-甲基乙酰胺  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.40(t，J＝6.8Hz，3H)1.97(s，3H)2.81(s，3H)4.06-4.14(m，2H)4.50(s，2H)5.67(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.02(d，J＝8.4Hz，1H)7.10(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.22(br.s，1H)7.37(t，J＝4.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：518(M+H)⁺

实施例X-91  4-{[(3-氟甲基-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)3.80(s，3H)3.86(s，3H)5.31(s，1H)5.43(s，1H)5.61(s，1H)6.86(d，J＝8.0Hz，2H)7.19(s，1H)7.28(s，2H)7.60(d，J＝8.0Hz，2H)8.77(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：479(M+H)⁺

实施例X-92  (R)及(S)-4-{[(8-乙酰基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.92(s，3H)2.58(s，3H)4.93(m，2H)5.34(s，2H)5.62(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.41(br.s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.79(br.s，1H)8.75(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：487(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：16min 

实施例X-93  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.41(t，J＝7.2Hz，3H)1.93(s，3H)2.82(s，3H)4.10-4.15(m，2H)4.50(s，2H)5.63(s，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)7.46(dt，J＝1.6，7.2Hz，2H)7.52(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)7.57(ddd，J＝1.6，7.2，8.0Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.66(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：559(M+H)⁺

实施例X-94  4-{[(8-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD+CD₃CO₂D)δ4.26(t，J＝2.8Hz，2H)4.34(t，J＝3.6Hz，2H)5.67(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(d，J＝2.0Hz，1H)7.32(d，J＝2.0Hz，1H)7.40(t，J＝4.4Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)8.82(d，J＝4.4Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：523(M+H)⁺

实施例X-95  4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)5.90(s，1H)6.84(d，J＝12.0Hz，1H)6.85(d，J＝9.2Hz，2H)7.05(d，J＝7.2Hz，1H)7.62(d，J＝9.2Hz，2H)7.72(ddd，J＝0.4，4.4，8.0Hz，1H)8.34(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)8.79(dd，J＝1.6，5.2Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：532(M+H)⁺

实施例X-96  4-{[(8-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃CO₂D)δ  3.41(s，3H)4.22-4.32(m，4H)4.51(s，2H)5.77(s，1H)6.92(d，J＝8.8Hz，2H)7.06(d，J＝2.0Hz，1H)7.18(d，J＝2.0Hz，1H)7.42(t，J＝4.8Hz，1H)7.71(d，J＝8.8Hz，2H)8.92(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：489(M+H)⁺

实施例X-97  4-{[(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-噻唑-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.93(s，3H)3.72(s，3H)3.79(s，3H)5.89(s，1H)6.79(d，J＝10.4Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.10(d，J＝6.8Hz，1H)7.23(d，J＝3.6Hz，1H)7.49(d，J＝3.6Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：470(M+H)⁺

实施例X-98  4-{[(7-甲氧基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.94(s，3H)3.86(s，3H)5.58(br.s，1H)5.92(s，2H)6.73(br.s，1H)6.78-6.82(m，3H)7.34(br.s，1H)7.62(br.s，2H)8.78(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：461(M+H)⁺

实施例X-99  5-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.89(s，3H)3.98(s，3H)5.65(s，1H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)7.23(t，J＝4.8Hz，1H)7.27(d，J＝1.2Hz，1H)7.43(s，1H)7.47(br.s，1H)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)8.74(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：500(M+H)⁺

实施例X-100  4-{[(7-甲氧基-2-甲氧基甲基苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.90(s，3H)3.36(s，3H)3.91(s，3H)4.49(s，2H)5.67(s，1H)6.68(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.09(s，1H)7.23(br.s，1H)7.33(s，1H)7.55(d，J＝8.8Hz，2H)8.73(d，J＝4.0Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：501(M+H)⁺

实施例X-101  甲烷磺酸  6-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基  酯乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.93(s，3H)3.23(s，3H)4.91(m，2H)5.30(s，2H)5.60(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.23(d，J＝1.6Hz，1H)7.29(d，J＝4.4Hz，1H)7.39(d，J＝2.4Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：539(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：16min 

实施例X-102  4-{[(7-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.91(s，3H)3.92(s，3H)4.73(s，2H)5.66(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(t，J＝4.8Hz，1H)7.39(s，1H)7.49(s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

实施例X-103  (R)及(S)-4-{[(8-二氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.92(s，3H)4.59(br.s，2H)5.27(s，2H)5.55(s，1H)6.74(t，J＝74.8Hz，1H)6.83(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(s，1H)7.24(s，1H)7.26(t，J＝5.2Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.75-8.78(m，2H) 

质谱(ESI)m/z：511(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-104  4-{[(8-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.13(t，J＝7.6Hz，3H)1.93(s，3H)2.56(q，J＝7.6Hz，2H)4.16-4.25(m，4H)5.55(s，1H)6.80-6.91(m，4H)7.33(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8z，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：473(M+H)⁺

实施例X-105  4-{[(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.91(s，3H)3.93(s，3H)5.72(s，1H)6.77(s，1H) 6.86(br.d，J＝6.4Hz，2H)7.08(br.s，1H)7.28(br.s，1H)7.38(br.s，1H)7.57(br.d，J＝6.4Hz，2H)7.71(s，1H)8.75(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：457(M+H)⁺

实施例X-106(R)及(S)-4-{[(9-氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基]氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.92(s，3H)2.17(五重峰，J＝5.6Hz，2H)4.19(m，4H)5.31(s，1H)5.43(s，1H)5.57(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.18(br.s，1H)7.25(br.s，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：491(M+H)⁺(外消旋体的数据) 

HPLC保留时间：13min 

实施例X-107  4-{[(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.92(s，3H)3.74(s，3H)3.82(s，3H)6.00(s，1H)6.82(d，J＝8.8Hz，2H)7.03(s，1H)7.16(s，1H)7.31(br.s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：481(M+H)⁺

实施例X-108  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-5-乙基-2-氟苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.17(t，J＝7.7Hz，3H)2.50(q，J＝7.7H，2H)2.91(s，3H)3.04(s，3H)4.90(s，2H)6.00(s，1H)6.82-6.95(m，4H)7.41(br.s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：534(M+H)⁺

实施例X-1094-{[[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基)氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.64(s，3H)3.77(s，3H)6.04(s，1H)6.60(dd，J＝5.2，2.6Hz，1H)6.67(dd，J＝7.3，2.6，1H)6.88(d，J＝8.7Hz，2H)7.10(t，J＝7.6Hz，1H)7.16(d，J＝7.6Hz，1H)7.30(t，J＝7.6Hz，1H)7.44(d，J＝7.6Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H) 

实施例X-110  3-氨基-2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-45-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-1-甲基吡啶鎓  双三氟乙酸盐

两个异构体 

¹H-NMR(CD₃OD)δ  3.73(s，3H)4.03和4.08(s，3H)4.24(m，1H)4.31(m，1H)4.66(m，1H)4.79(m，1H)6.09和6.10(m，1H)6.62和6.65(m，1H)6.66-6.71(m，1H)6.90(d，J＝8.9Hz，2H)7.65(d，J＝8.9Hz，2H)7.72和7.74(dd，J＝8.1，5.3Hz，1H)7.90(d，J＝8.1Hz，1H)8.17和8.20(d，J＝5.3Hz，1H) 

实施例X-111  4-{[[3-(2-二甲基氨基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

两个异构体 

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.8Hz，3H)1.45和1.47(d，J＝6.9Hz，3H)2.62(q，J＝7.8Hz，2H)2.95(s，6H)3.83-3.93(m，1H)4.30(dd，J＝11.7，7.3Hz，1H)4.39(ddd，J＝11.7，3.9，2.4Hz，1H)6.03(s，1H)6.89(d，J＝8.7Hz，2H)7.06(dd，J＝5.9，0.9Hz，1H)7.09(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.32(dd，J＝7.5，4.6Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H)7.96(t，J＝7.5Hz，1H)8.06(d，J＝7.5Hz，1H)8.44(d，J＝4.6Hz，1H) 

实施例X-112  4-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ  1.19(t，J＝7.7Hz，3H)2.60(q，J＝7.7Hz，2H)4.25(m，1H)4.33(m，1H)4.67(m，1H)4.80(m，1H)6.03(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.93(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H)6.98(t，J＝7.6Hz，1H)6.99(d，J＝6.6，2.2Hz，1H)7.06(d，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝7.6Hz，1H)7.35(d，J＝7.6Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H) 

实施例X-113  N-[2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]乙酰胺双三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.8Hz，3H)1.97(s，3H)2.63(q，J＝7.8Hz，2H)3.00(s，6H)3.64(t，J＝5.5Hz，2H)4.44(t，J＝5.5Hz，2H)6.04(s，1H)6.87(d，J＝8.7Hz，2H)7.03(dd，J＝6.0，1.4Hz，1H)7.07(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)7.26(t，J＝7.5Hz，1H)7.37(t，J＝7.5Hz，1H)7.45(d，J＝7.5Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H)7.73(d，J＝7.5Hz，1H) 

实施例X-114  [2-(3-{(4-(甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-45-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯双三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.20(t，J＝7.7Hz，3H)2.64(q，J＝7.7Hz，2H)3.00(s，6H)3.63(t，J＝5.2Hz，2H)3.68(s，3H)4.44(t，J＝5.2Hz，2H)6.04(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.04(dd，J＝5.6，1.7Hz，1H)7.08(d，J＝7.8，1.7Hz，1H)7.20(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)7.35-7.45(m，3H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H) 

实施例X-115  4-{[[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.12(t，J＝7.7Hz，3H)2.57(q，J＝7.7Hz，2H)2.95(s，6H)3.55(m，2H)4.38(m，2H)6.05(br.s，1H)6.78-7.04(m，4H)7.41(br.s，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)8.71(br.s，2H) 

质谱(ESI)m/z：520(M+H)⁺

实施例X-116  4-{[[5-乙基-2-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.19(t，J＝7.8Hz，3H)2.60(q，J＝7.8Hz，2H)4.26(m，1H)4，34(m，1H)4.68(m，1H)4.80(m，1H)6.02(s，1H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)6.94(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)6.99(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)7.37(t， J＝5.1Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(d，J＝5.1Hz，2H) 

实施例X-117  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.23(s，6H)1.25(t，J＝7.9Hz，3H)2.68(q，J＝7.9Hz，2H)2.95(s，6H)3.31(s，2H)3.92(s，2H)5.68(s，1H)6.89(s，1H)6.90(d，J＝8.8Hz，2H)6.99(s，1H)7.07(s，1H)7.49-7.53(m，2H)7.64-7.67(m，3H)7.94(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H) 

实施例X-118  4-{[[1-(3-氨基吡啶-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(m，2H)2.75(m，2H)3.78(s，3H)4.15(m，2H)5.57(s，1H)6.75-6.83(m，2H)6.84(d，J＝8.7Hz，2H)7.16-7.42(br.s，3H)7.60(d，J＝8.7Hz，2H) 

实施例X-1194-({(5-二氟甲氧基-2-氟苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基)氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.81(s，3H)6.03(s，1H)6.74(t，J＝73.9Hz，1H)6.86(d，J＝8.7Hz，2H)7.02(td，J＝5.6，0.9Hz，1H)7.13(dd，J＝5.6，0.9Hz，1H)7.17(m，1H)7.22(d，J＝8.4Hz，1H)7.27-7.29(m，2H)7.43(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H) 

实施例X-120  4-{[[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)3.75(s，3H)4.05(q，J＝7.5Hz，2H)5.68(s，1H)6.88(d，J＝8.6Hz，2H)6.97(d，J＝8.2Hz，1H)7.07(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.15(d，J＝2.2Hz，1H)7.28(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)7.40(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H)7.63(d，J＝8.6Hz，2H)7.84(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H) 

实施例X-121  4-{[(3-烯丙基氧基-5-氟甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-122  4-{[[4-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-123 4-{[(3-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-1244-{[[3-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-125 4-{[[3-(2-氟乙氧基)-5-乙烯基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-126 4-{[(3-甲氧基-5-乙烯基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-127  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-128  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-乙氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  二乙酸盐

实施例X-129 4-({[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-乙氧基苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

实施例X-130  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(1-二甲基氨基甲酰基乙氧基)-3-乙氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  乙酸盐

实施例X-131  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-N，N-二甲基丙酰胺乙酸盐

实施例X-132 4-({[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-乙氧基苯基]-[1-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

实施例X-133 4-{[[3-乙氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

实施例X-134 4-({[3-乙氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

实施例X-135  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-N，N-二甲基丙酰胺  乙酸盐

实施例X-136 4-{[[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-乙氧基苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

实施例X-137  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  乙酸盐

实施例X-138  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  乙酸盐

实施例X-139 4-{[[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-乙氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

实施例X-140 4-{[[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-141 4-{[[3-(3-二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-142  2-{3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-143  2-{3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-144  4-{[[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

实施例X-145  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸双三氟乙酸盐

实施例X-146  4-{[[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-1472-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-148 4-{[[2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-149 4-({(3-甲氧基-5-甲基苯基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例X-150  4-{[[2-氟-5-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-151 4-{[(R)及(S)-[2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-152 4-{[[3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-153 4-{[(4-甲氧基-3-乙烯基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-154  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-乙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-155 4-{[[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-甲氧基-3-乙烯基苯基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-1564-{[(4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-157  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-158  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙乙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-159  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-乙氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  三氟乙酸盐

实施例X-160  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  三氟乙酸盐

实施例X-161  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  三氟乙酸盐

实施例X-162  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺三氟乙酸盐

实施例X-163  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基丙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-164  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(1-二甲基氨基甲酰基乙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  三氟乙酸盐

实施例X-165  4-({[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-166  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-1672-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-168  4-({[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(2-氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

实施例X-1693-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-乙氧基苯氧基)-2，2，N，N-四甲基丙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-170  (R)及(S)-4-{[[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-171  4-{[[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-172  2-(4-{(4-甲脒基苯基氨基)-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-173  (R)及(S)-4-{[[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-174  2-[3-((4-甲脒基苯基氨基)-{3-甲氧基-4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}甲基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐

实施例X-1752-[3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(1-二甲基氨基甲酰基乙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-176  (R)及(S)-4-{[[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-(5-氧代-1-哒嗪-3-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-1774-({[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-乙氧基苯基]-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-1784-({[1-(2-甲氧基苯2)-5-氧代-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  二乙酸盐

实施例X-1794-{[[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒二乙酸盐

实施例X-180  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丙氧基)-3-乙氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯甲酸  乙酸盐

实施例X-181  (R)及(S)-4-{[(2-氟-5-甲氧基-3-丙氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例X-1824-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

实施例X-183  N-[2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[5-乙基-2-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]乙酰胺  三氟乙酸盐

实施例X-184  N-[2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)苯基]-2-羟基乙酰胺  双三氟乙酸盐

实施例X-1854-{[[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}苄脒  三氟乙酸盐

实施例X-186  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-187  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-188  4-{[[3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  双三氟乙酸盐

实施例X-189  2-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-乙基-2-氟苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  双三氟乙酸盐

实施例X-190  2-{3-[[1-(2-乙酰基氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-甲脒基苯基氨基)甲基]-5-乙基-2-氟苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.17(t，J＝7.8Hz，3H)1.90(s，3H)2.58(q，J＝7.8Hz，2H)2.98(s，3H)3.10(s，3H)4.92(s，2H)6.04(s，1H)6.88(d，J＝8.6Hz，2H)6.90-6.95(m，2H)7.25(t，J＝7.4Hz，1H)7.37(t，J＝7.4Hz，1H)7.48(d，J＝7.4Hz，1H)7.65(d，J＝8.6Hz，2H)7.75(d，J＝7.4Hz，1H)

实施例X-191  4-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)}噻唑-5-甲酸

实施例X-192  (R)及(S)-4-(3-{(4-甲脒基苯基氧基)-[3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.78(s，3H)3.84(t，J＝4.7Hz，2H)4.18(m，2H)5.67(s，1H)6.50(t，J＝1.8Hz，1H)6.73(t，J＝1.8Hz，1H)6.75(t，J＝1.8Hz，1H)6.86(d，J＝9.0Hz，2H)7.61(d，J＝9.0Hz，2H)8.89(s，1H) 

HPLC保留时间：17min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例X-1935-{3-[4-甲脒基苯基氨基)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.82(s，3H)3.84(s，3H)5.56(s，1H)6.86(d， J＝9.1 Hz，2H)6.97(d，J＝7.9Hz，1H)7.09(d，J＝7.9，2.0Hz，1H)7.15(d，J＝2.0Hz，1H)7.61(d，J＝9.1 Hz，2H)8.01(s，1H) 

实施例X-194  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.18(t，J＝7.3Hz，3H)1.95(s，3H)2.00(tt，J＝6.4，5.5Hz，2H)2.77(t，J＝6.4Hz，2H)3.78(s，3H)4.15(m，2H)4.21(t，J＝5.5Hz，2H)5.91(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)6.92(d，J＝6.8Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)8.26(s，1H) 

实施例X-195  (R)及(S)-4-({(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)-[5-氧代-1-(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.76(s，3H)3.82(s，3H)5.89(s，1H)6.83(d，J＝11.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.7Hz，2H)7.10(d，J＝6.0Hz，1H)7.49(br.s，1H)7.60(d，J＝8.7Hz，2H)7.68(br.s，1H) 

HPLC保留时间：15min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：10ml/min) 

实施例X-196  (R)及(S)-4-{[[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.83(s，3H)4.86(s，2H)5.24(s，2H)5.57(s，1H)6.75(dd，J＝7.4，5.2Hz，1H)6.79(d，J＝1.5Hz，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.04(d，J＝1.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H)7.66(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)7.94(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H) 

HPLC保留时间：10min 

实施例X-197  (R)及(S)-4-{[[5-乙基-2-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)1.95(s，3H)2.57(q，J＝7.2Hz，2H)3.88(t，J＝4.3Hz，2H)4.11(t，J＝4.3Hz，2H)5.99(s，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)6.92-6.96(m，2H)7.35(t，J＝4.3Hz，1H)7.61(d，J＝8.9Hz，2H)8.77(t，J＝4.3Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例X-198  (R)及(S)-5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)2.01(五重峰，J＝6.3Hz，2H)3.73(s，3H)3.75(t，J＝6.3Hz，2H)4.13(t，J＝6.3Hz，2H)5.91(s，1H)6.61(dd，J＝4.9，2.8Hz，1H)6.64(dd，J＝7.0，2.8Hz，1H)6.83(d，J＝9.3Hz，2H)7.58(s，1H)7.61(d，J＝9.3Hz，2H) 

实施例X-199  (R)及(S)-4-{[[5-乙基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氧-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.16(t，J＝7.4Hz，3H)1.95(s，3H)2.00(五重峰，J＝6.3Hz，2H)2.57(q，J＝7.4Hz，2H)3.74(t，J＝6.3Hz，2H)4.14(t，J＝6.3Hz，2H)5.98(s，1H)6.86(d，J＝8.5Hz，2H)6.88-6.94(m，2H)7.34(t，J＝4.3Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.76(t，J＝4.3Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例X-200  (R)及(S)-4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(9-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.95(s，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)5.95(s，1H)6.83(d，J＝11.4Hz，1H)6.85(d，J＝8.6Hz，2H)7.07(d，J＝7.7Hz，1H)7.20(br.s，1H)7.33(br.s，1H)7.62(d，J＝8.6Hz，2H)7.81(br.s，1H) 

HPLC保留时间：11 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例X-201  4-({[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.76(s，3H)3.83(s，3H)6.01(s，1H)6.87(d，J＝11.4Hz，1H)6.88(d，J＝8.7Hz，2H)7.00(dd，J＝6.9，5.5Hz，1H)7.04(d，J＝7.3Hz，1H)7.65(d，J＝8.7Hz，2H)7.92(dd，J＝5.5，1.4Hz，1H)8.21(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H) 

实施例X-202  (R)及(S)-4-({[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.71(s，3H)3.85(s，3H)5.98(s，1H)6.59(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)  6.63(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)  6.74(dd，J＝7.5，5.3Hz，1H)6.85(d，J＝8.9Hz，2H)7.62(d，J＝8.9Hz，2H)7.66(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)7.94(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、 30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例X-203  (R)及(S)-4-({[1-(2-氨基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.72(s，3H)3.86(s，3H)5.98(s，1H)6.59(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)6.64(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)  6.75(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)6.85(d，J＝9.1Hz，2H)6.88(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.11(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.22(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.63(d，J＝9.1Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min 

实施例X-204  4-{[[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-(4-氟-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]氨基)苄脒  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.28(t，J＝8.9Hz，2H)3.77(s，3H)4.26(t，J＝8.9Hz，2H)5.93(s，1H)6.86(d，J＝8.7Hz，2H)6.94(d，J＝5.4Hz，1H)7.23(dd，J＝7.5，4.1Hz，1H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.63(d，J＝8.7Hz，2H)7.81(d，J＝4.1 Hz，1H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、20mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：10ml/min) 

实施例X-205  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.17(t，J＝7.4Hz，3H)1.94(s，3H)2.57(q，J＝7.4Hz，2H)3.88(t，J＝4.4Hz，2H)4.11(t，J＝4.4Hz，2H)6.01(s，1H)6.85(d，J＝9.1Hz，2H)6.91(d，J＝6.2Hz，1H)6.97(d，J＝7.6Hz，1H)7.22(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)7.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)7.61(d，J＝9.1Hz，2H)7.81(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H) 

实施例X-206  4-({(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-3-基]-[5-乙基-2-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.17(t，J＝7.4Hz，3H)1.95(s，3H)2.57(q，J＝7.4Hz，2H)3.88(t，J＝4.4Hz，2H)4.11(t，J＝4.4Hz，2H)5.98(s，1H)6.85(d，J＝9.1 Hz，2H)6.93-6.96(m，2H)7.20(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)7.61(d，J＝9.1Hz，2H)7.80(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H) 

HPLC保留时间：12min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例X-207  4-({(R)及(S)-[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.76(s，3H)3.84(t，J＝4.9Hz，2H)4.12(t，J＝4.9Hz，2H)5.60(s，1H)6.48(t，J＝1.7Hz，1H)6.62-6.65(m，2H)6.85(d，J＝9.1Hz，2H)7.21(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)7.34(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)7.60(d，J＝9.1Hz，2H)7.83(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H) 

HPLC保留时间：11min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：15ml/min) 

实施例X-208 (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)3.82(s，1H)4.06(q，J＝7.2Hz，2H)5.55(s，1H)6.55(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)6.68(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)6.97(d，J＝8.4Hz，1H)7.05-7.11(m，2H)7.34-7.48(m，4H)7.70(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H) 

质谱(ESI)m/z：521(M+H)⁺

HPLC保留时间：12min 

实施例X-209  (R)及(S)-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酸  甲酯  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.70(s，3H)3.77(s，3H)4.78(s，2H)5.95(s，1H)6.56(dd，J＝7.2，3.2Hz，1H)6.70(m，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

质谱(ESI)m/z：523(M+H)⁺

HPLC保留时间：16min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：25ml/min) 

实施例X-210  4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-氟乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基)-噻唑-5-甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)4.23(m，1H)4.31(m，1H)4.67(m，1H)4.78(m，1H)5.96(s，1H)6.66(m，2H)6.86(d，J＝9.2Hz，2H)7.63(d，J＝9.2Hz，2H)8.88(s，1H) 

质谱(ESI)m/z：546(M+H)⁺

HPLC保留时间：20min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例X-211  (R)及(S)-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氧代-1-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酸  甲酯  乙酸盐

实施例X-212  (R)及(S)-4-{[(3-乙炔基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-213  (R)及(S)-4-{[[3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

实施例X-214  (R)及(S)-4-{[(8-乙炔基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-215  (R)及(S)-4-{[(8-乙炔基苯并二氢吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-216  2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  乙酸盐

实施例X-217  2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸  乙酸盐

实施例X-218  (R)及(S)-4-{[[1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-219  (R)及(S)-2-氟-4-{[5-氟-8-甲氧基苯并二氧吡喃-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-220  4-({[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1-(3-羟基吡嗪-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例X-221  5-(3-{4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基]苯基]甲基}-5-氧代-4，  5-二氢-  [1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸  乙酯  乙酸盐

实施例X-222  4-({[1-(3-氨基吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基[2-氟-3-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苄脒  乙酸盐

实施例X-223  5-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸

实施例X-224(R)及(S)-4-{[[2-氟-3-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.80-1.88(m，2H)1.91(s，3H)2.71(t，J＝6.4Hz，2H)3.57(t，J＝6.4Hz，2H)3.70(s，3H)5.94(s，1H)6.76-6.82(m，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.90-6.96(m，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、4.6mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：1ml/min) 

实施例X-225  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基-3-氟苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.85(s，3H)4.84-4.92(m，2H)5.24(s，2H)5.56(s，1H)6.59(d，J＝14.4Hz，1H)6.70(d，J＝8.8Hz，1H)6.81(s，1H)7.03(s，1H)7.35-7.50(m，4H)7.72(d，J＝8.0Hz，1H)

HPLC保留时间：27min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例X-226  (R)及(S)-2-氟-4-{[(9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.93(s，3H)2.10-2.15(m，2H)3.77(s，3H)4.11(t，J＝4.8Hz，4H)5.57(s，1H)6.58(dd，J＝2.0，14.4Hz，1H)6.67(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)6.78(d，J＝2.0Hz，1H)6.88(d，J＝2.0Hz，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.43(t，J＝8.4Hz，1H)8.75(t，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：26min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：20ml/min) 

实施例X-227  (R)及(S)-4-{[(9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂

-7-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.62-1.68(m，2H)1.88-1.96(m，2H)1.91(s，3H)2.72-2.78(m，2H)3.76(s，3H)3.90(t，J＝4.8Hz，2H)5.58(s，1H)6.85(d， J＝8.8Hz，2H)6.94(d，J＝2.0Hz，1H)7.06(d，J＝2.0Hz，1H)7.29(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

实施例X-228  (R)及(S)-4-{[[2-氟-3-((S)-2-羟基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.25(d，J＝6.8Hz，3H)1.92(s，3H)3.68(s，3H)3.89(d，J＝5.6Hz，2H)4.06-4.14(m，1H)5.96(s，1H)6.57-6.64(m，2H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.74(d，J＝4.8Hz，2H) 

实施例X-229  (R)及(S)-2-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}苯甲酰胺  乙酸盐

实施例X-230  (R)及(S)-4-({(3，4-二甲氧基苯基-[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}氨基)-2-氟苄脒  乙酸盐

实施例X-231  (R)及(S)-2-氟-4-{[[1-(3-氟吡啶-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-232  4-{[(3-乙炔基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)3.47(s，1H)3.77(s，3H)5.60(s，1H)6.85(d，J＝8.0Hz，2H)6.93(s，1H)7.15(s，1H)7.42-7.63(m，2H)7.60(d，J＝8.0Hz，2H)8.76(d，J＝3.6Hz，2H) 

实施例X-233  (R)及(S)-4-{[[3-乙炔基-5-(2-氟乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.49(s，1H)4.15-4.18(m，1H)4.23-4.25(m，1H)4.62(t，J＝4.0Hz，1H)4.74(t，J＝4.0Hz，1H)5.61(s，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)6.98(q，J＝1.2Hz，1H)7.19(t，J＝2.0Hz，1H)7.27-7.30(m，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝5.2Hz，2H)

HPLC保留时间：13min 

实施例X-234  (R)及(S)-4-{[[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-乙烯基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.91(s，3H)3.38(s，3H)3.67-3-75(m，2H)4.11(dd，J＝3.2，6.0Hz，2H)5.23(d，J＝10.8Hz，1H)5.61(s，1H)5.78(d，J＝17.6Hz，1H)6.68(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(s，1H)7.05(s，1H)7.24(s，1H)7.29(t，J＝4.4Hz，1H)7.59(t，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.4Hz，2H) 

HPLC保留时间：13 min 

实施例X-235(R)及(S)-4-{[(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.67(s，3H)5.93(s，1H)6.45(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H)6.52(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)6.85(d，J＝8.8Hz，2H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.76(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11 min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例X-236  (R)及(S)-4-{[(8-乙炔基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.92(s，3H)3.62(s，1H)4.21-4.24(m，2H)4.26-4.30(m，2H)5.53(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，2H)7.05(d，J＝2.0Hz，1H)7.17(d，J＝2.0Hz，1H)7.31(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：10min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例X-237  (R)及(S)-4-{[[3-乙基-5-(2-羟基乙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ 1.20(t，J＝7.6Hz，3H)1.91(s，3H)2.61(q，J＝7.6Hz，2H)3.83(t，J＝4.8Hz，2H)4.03(t，J＝4.8Hz，2H)5.58(s，1H)6.76(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.97(d，J＝2.0Hz，1H)7.00(s，1H)7.30(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：6min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25 cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例X-238  (R)及(S)-4-{[[5-乙氧基-2-氟-3-(3-羟基丙氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)1.94(s，3H)1.99(Sept，J＝6.0Hz，2H)3.74(t，J＝6.0Hz，2H)3.90-3.97(m，2H)4.12(t，J＝6.0Hz，2H)5.98(s，1H)6.58(dd，J＝2.4，4.4Hz，1H)6.63(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.35(t，J＝4.8Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：9min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例X-239  3-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻吩-2-甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.84-3.89(m，5H)4.02-4.08(m，2H)4.59(br.s，1H)5.56(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.99(d，J＝8.0Hz，1H)7.06-7.08(m，2H)7.17(s，1H)7.42(d，J＝4.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：11min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例X-240  4-{[(R)及(S)-[4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.92(s，3H)3.84(s，3H)3.85(t，J＝4.8Hz，2H)4.03(t，J＝4.8Hz，2H)5.62(s，1H)6.86(d，J＝8.4Hz，2H)6.96(d，J＝8.4Hz，1H)7.09(d，J＝8.4Hz，1H)7.19(s，1H)7.32(t，J＝4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)8.78(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：8min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例X-241  4-{[(R)及(S)-[4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ1.91(s，3H)1.94-2.00(m，2H)3.73(t，J＝6.4Hz，2H)3.82(s，3H)4.09(t，J＝6.4Hz，2H)5.58(s，1H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)6.95(d，J＝8.4Hz，1H)7.08(d，J＝8.4Hz，1H)7.17(s，1H)7.30(t，4.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.77(d，J＝4.8Hz，2H) 

HPLC保留时间：7min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.05M乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：40ml/min) 

实施例X-242  4-(3-{(R)及(S)-(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.80-3.84(m，2H)3.84(s，3H)3.96-4.09(m，2H)5.89(s，1H)6.83-6.88(m，3H)7.11(d，J＝7.2Hz，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，2H)8.88(s，1H) 

HPLC保留时间：17min(色谱柱名称：SUMICHIRAL OA-2500、30mmφ×25cm，制造商名：住化分析中心，流动相：0.5mM乙酸铵甲醇溶液，洗脱速度：30ml/min) 

实施例X-2434-{[(R)及(S)-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-甲基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

实施例X-244  4-{[(R)及(S)-[3-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  二乙酸盐

实施例X-2454-{[(R)及(S)-(2-氟-5-甲氧基-3-甲基苯基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

实施例X-246  3-{3-[(R)及(S)-(4-甲脒基-2-氟苯基氨基)-(2-氟-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例X-247  5-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(5-氟-8-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}-1H-吡唑-4-甲酸  三氟乙酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.77(s，3H)4.30(s，4H)5.94(s，1H)6.63(d，J＝6.0Hz，1H)6.85(d，J＝8.5Hz，2H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.11(s，1H) 

实施例X-248  (R)及(S)-3-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻吩-2-甲酸

实施例X-249  4-{[(R)及(S)-[2-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡啶-4-基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]氨基}苄脒  乙酸盐

(药理试验例1) 

[对凝血第VIIa因子的抑制活性] 

(1)方法 

配制本发明化合物的浓度为10mmol/L的二甲基亚砜(DMSO)溶液(10mmol/L化合物溶液)。 

将一包三羟基甲基氨基甲烷-预制物(pre-set)(以下，称为“Tris预制物”)(SIGMA社制目录序号T8293)、8.8g氯化钠(NaCl)、1g牛血清白蛋白(以下，称为“BSA”)溶解于1L水中，配制Tris-BSA缓冲液(100mmol/L Tris，0.15mol/L NaCl，0.1％BSA，pH7.4)。 

向上述10mmol/L化合物溶液(20μL)中加入上述Tris-B SA缓冲液(180μL)。使用上述Tris-BSA缓冲液对该混合溶液进行10倍系列稀释，分别配制成化合物浓度为1.0mmol/L、100、10、1、0.1、0.01及0.001μmol/L的各溶液(1.0mmol～0.001μmol/L的各化合物溶液)。 

需要说明的是，作为对照，准备用上述Tris-BSA缓冲液将DMSO稀释至10倍的溶液(以下，称为“对照10％溶液”)。 

将一包Tris预制物、NaCl(8.8g)、BSA(1g)溶解于水(约900mL)，然后，加入1mol/L氯化钙(CaCl₂)水溶液(15mL)、1mg/mL脑磷 脂(Cephalin)水溶液(30mL)，加水使总量为1L接下来，向此溶液中加入人组织因子(以下，称为“TF”)标准品(Calbiochem社制、目录序号612151)  (450μg)，使TF浓度为10nmol/L，然后，加入人凝血第7因子(以下，称为“Factor VIIa”)精制标准品(EnzymeResearch Laboratories社制，目录号HFVIIa)(250μg)，使Factor VIIa精制标准品的浓度为5nmol/L，配制酶溶液(100mmol/L Tris-HCl，0.15mol/L NaCl，15mmol/L CaCl₂，30μg/mL脑磷脂，1mg/mL BSA，10nmol/L TF，5nmol/LFactor VIIa)。 

向110μL上述酶反应液中加入1.0mmol～0.001μmol/L的上述各化合物溶液15μL，然后加入1.0mmol/L的合成显色基质溶液(Spectrozyme FVIIa、美国Diagnostica公司制、目录序号217L)25μL，在室温下静置40分钟。然后，通过吸光度测定(405nm)，定量溶液中游离的4-硝基苯胺的量。 

使用上述对照10％溶液代替上述化合物溶液，作为对照相同地进行测定。 

通过该测定，可以得到存在100μmol/L至0.1nmol/L本发明各化合物时的酶反应抑制率。对上述在各化合物浓度下的酶反应抑制率进行非线性回归分析，计算出各化合物对凝血第VIIa因子的抑制活性的IC50值。 

(2)结果 

表1至4给出各化合物对凝血第VIIa因子的抑制活性的IC50值(IC50 FVIIa(μM))。

【表1】 

  

	FVIIa(μM)的IC50		FVIIa(μM)的IC50		FVIIa(μM)的IC50
						实施例1	0.0075	实施例42	0.0036	实施例84	0.0169
实施例2	0.0094	实施例43	0.0079	实施例85	0.0153
						实施例3	0.0048	实施例44	0.0257	实施例86	0.0517
实施例4	0.003	实施例45(1)	0.0013	实施例87	0.0042
						实施例5	0.0049	实施例45(2)	0.0015	实施例88	0.0085
实施例6	0.0103	实施例46	0.0038	实施例89	0.0092
						实施例7	0.0099	实施例47	0.0089	实施例90	0.0666
实施例8	0.0226	实施例50	0.0032	实施例91	0.0064
						实施例9	0.0098	实施例51	0.0051	实施例92	0.0116
实施例10	0.0211	实施例52	0.0052	实施例93	0.0303
						实施例11	0.0297	实施例53	0.0106	实施例94	0.0127
实施例12	0.0338	实施例54	0.0187	实施例95	0.0013
						实施例13	0.0241	实施例55	0.0103	实施例96	0.017
实施例14	0.0059	实施例56	0.0112	实施例97	0.0113
						实施例15	0.0134	实施例57	0.0089	实施例98	0.0287
实施例16	0.0115	实施例58	0.0034	实施例99	0.0039
						实施例17	0.0075	实施例59	0.0045	实施例100	0.0053
实施例18	0.0155	实施例60	0.0037	实施例101	0.011
						实施例19	0.0128	实施例61	0.0056	实施例102	0.0115
实施例20	0.0097	实施例62	0.0244	实施例103	0.0089
						实施例21	0.0106	实施例63	0.0039	实施例104	0.0089
实施例22	0.0083	实施例64	0.0042	实施例105	0.0317
						实施例23	0.0239	实施例65	0.0053	实施例107	0.0043
实施例24	0.0074	实施例66	0.0079	实施例108	0.008
						实施例25	0.0151	实施例67	0.0045	实施例109	0.0079
实施例26	0.0054	实施例68	0.0067	实施例110	0.0066
						实施例27	0.0031	实施例69	0.0151	实施例111	0.0113
实施例28	0.0089	实施例70	0.0049	实施例112	0.0072
						实施例29	0.0027	实施例71	0.0077	实施例114	0.0228
实施例30	0.0039	实施例72	0.01	实施例115	0.0115
						实施例31	0.0071	实施例73	0.0112	实施例116	0.0119
实施例32	0.0116	实施例74	0.0033	实施例117	0.0224
						实施例33	0.0067	实施例75	0.0052	实施例118	0.0073
实施例34	0.003	实施例76	0.0052	实施例119	0.007
						实施例35	0.0068	实施例77	0.0088	实施例120	0.0057
实施例36	0.0038	实施例78	0.0125	实施例121	0.0068
						实施例37	0.0044	实施例79	0.0076	实施例122	0.002
实施例38	0.0074	实施例80	0.0068	实施例123	0.0046
						实施例39	0.0206	实施例81	0.0186	实施例124	0.01
实施例40	0.009	实施例82	0.0075	实施例125	0.0103
						实施例41	0.0064	实施例83	0.0248	实施例126	0.0109

【表2】 

  

	FVIIa(μM)的IC50		FVIIa(μM)的IC50		FVIIa(μM)的IC50
						实施例127	0.0093	实施例137	0.0103	实施例147	0.0051
实施例128	0.0099	实施例138	0.017	实施例148	0.0087
						实施例129	0.0075	实施例139	0.0038	实施例149	0.0092
实施例130	0.0106	实施例140	0.0053	实施例150	0.009
						实施例131	0.0056	实施例141	0.005	实施例151	0.0054
实施例132	0.0024	实施例142	0.0047	实施例152	0.0012
						实施例133	0.0063	实施例143	0.023	实施例153	0.0048
实施例134	0.0117	实施例144	0.0077	实施例154	0.021
						实施例135	0.0086	实施例145	0.0087	实施例155	0.0023
实施例136	0.0051	实施例146	0.0081	实施例156	0.0052

【表3】 

【表4】 

  

	FVIIa(μM)的  IC50		FVIIa(μM)的  IC50		FVIIa(μM)的  IC50
						实施例185	0.0116	实施例203	0.0085	实施例221	0.0258
实施例186	0.0046	实施例204	0.0027	实施例222	0.0027
						实施例187	0.009	实施例205	0.0023	实施例223	0.0134
实施例188	0.0224	实施例206	0.0056	实施例224	0.0488
						实施例189	0.0322	实施例207	0.0199	实施例225	0.0037
实施例190	0.0079	实施例208	0.0856	实施例226	0.0032
						实施例191	0.0093	实施例209	0.004	实施例227	0.0045
实施例192	0.0054	实施例210	0.0391	实施例228	0.0026
						实施例193	0.0157	实施例211	0.0047	实施例229	0.0051
实施例194	0.0745	实施例212	0.0057	实施例230	0.0049
						实施例195	0.0062	实施例213	0.0033	实施例231	0.0065
实施例196	0.0178	实施例214	0.0035	实施例232	0.0237
						实施例197	0.0078	实施例215	0.0034	实施例233	0.0238
实施例198	0.0196	实施例216	0.0134	实施例234	0.0111
						实施例199	0.0241	实施例217	0.0031	实施例235	0.0038
实施例200	0.0113	实施例218	0.0524	实施例236	0.0118
						实施例201	0.0078	实施例219	0.0095	实施例237	0.0235
实施例202	0.012	实施例220	0.0072	实施例238	0.0856

产业上的可利用性 

本发明的化合物具有优异的抑制凝血的作用，更安全，且具有适度的物理化学稳定性，因此可以制成药物，特别是可以制成对伴随血栓形成的疾病的治疗或预防有用的药物。

Claims (27)

1.通式(1)表示的化合物或其盐，

式中，Z¹、Z²、R^1c及R^1d表示氢原子，

R^1a表示氢原子、羟基或氟原子，

R^1b表示氢原子或氟原子，

R²为可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的苯基、可以具有选自下述D1组中的1～3个取代基的吡啶基或下式表示的基团，

式中，R²⁷表示氢原子或卤原子，

R²⁸表示氢原子、羟基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C_1-6烷氧基或C_2-7烷基羰基，

R²⁹表示氢原子、可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C_1-6烷基或可以具有选自下述D8组中的1～3个取代基的C_1-6烷氧基，

此外，A环可以在环上具有氧基，

R³为可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的苯基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的N-氧基吡啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的哒嗪基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的嘧啶基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的吡唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的咪唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻唑基、可以具有选自下述E3组中的1或2个取代基的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基，

<D1组>

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C_2-7烷基羰基，

<D2组>

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C_1-6烷氧基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、单(C_1-6烷基)氨基羰基及二(C_1-6烷基)氨基羰基，

<D8组>

氢原子、羟基、卤原子、C_1-6烷氧基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、单(C_1-6烷基)氨基羰基及二(C_1-6烷基)氨基羰基，

<E3组>

卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、

式-NH-R^22t表示的基团，式中，R^22t表示氢原子或C_2-7烷氧基羰基，

及式-CO-R^32t表示的基团，式中，R^32t表示羟基、C_1-6烷氧基或氨基。

2.通式(1-1)表示的化合物或其盐，

式中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²表示与权利要求1所述的R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²相同的含义。

3.通式(1-2)表示的化合物或其盐，

式中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²表示与权利要求1所述的R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、Z¹及Z²相同的含义。

4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～4个取代基的苯基，

<D1组>

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C_2-7烷基羰基，

<D2组>

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C_1-6烷氧基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、单(C_1-6烷基)氨基羰基及二(C_1-6烷基)氨基羰基。

5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R²为可以具有选自下述D3组中的2或3个取代基的苯基，

<D3组>

氟原子、氯原子、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D4组中的1个取代基的乙基、乙烯基、乙炔基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D4组中的1或2个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及乙酰基，

<D4组>

羟基、氟原子、氰基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基。

6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R²为下式表示的基团，

式中，R²¹表示氢原子、氟原子或氯原子；

R²²表示氢原子、羟基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的乙基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D5组中的1或2个取代基的乙氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的1-丙基氧基、可以具有选自下述D5组中的1个取代基的2-丙基氧基、烯丙基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基或乙酰基，

R²³表示氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D6组中的1个取代基的乙氧基或可以具有选自下述D6组中的1个取代基的2-丙基氧基，

R²⁴表示氢原子、氟原子、羟基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的甲氧基、可以具有选自下述D7组中的1个取代基的乙氧基、2-丙基氧基及烯丙基氧基，

<D5组>

羟基、氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基羰基及2-氟乙氧基，

<D6组>

氟原子、氰基、甲氧基、二甲基氨基、甲基氨基羰基及二甲基氨基羰基，

<D7组>

羟基、氟原子及氰基。

7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R²¹为氢原子或氟原子。

8.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R²²为氢原子、羟基、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氟甲氧基、3-羟基丙基氧基或2-氟乙氧基甲基。

9.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R²³为氢原子、氟原子、甲氧基、氰基甲氧基、乙氧基、2-丙基氧基或2-甲氧基乙氧基。

10.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R²⁴为氢原子、羟基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基。

11.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，

R²¹为氢原子或氟原子，

R²²为氢原子、羟基、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氟甲氧基、3-羟基丙基氧基或2-氟乙氧基甲基，

R²³为氢原子、氟原子、甲氧基、氰基甲氧基、乙氧基、2-丙基氧基或2-甲氧基乙氧基，

R²⁴为氢原子、羟基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基。

12.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R²为可以具有选自下述D1组中的1～3个取代基的吡啶基，

<D1组>

羟基、卤原子、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、可以具有选自下述D2组中的1～3个取代基的5或6元非芳香族杂环氧基及C_2-7烷基羰基，

<D2组>

羟基、卤原子、氰基、氧基、可以具有卤原子的C_1-6烷氧基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、单(C_1-6烷基)氨基羰基及二(C_1-6烷基)氨基羰基。

13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，R²为具有选自C_1-6烷基及C_1-6烷氧基中的2个取代基的吡啶基。

14.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，R²为具有选自甲基、甲氧基及乙氧基中的2个取代基的吡啶基。

15.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，R²为下式表示的基团，

式中，R²⁵表示甲基或甲氧基，

R²⁶表示甲氧基或乙氧基。

16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R²⁸为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或乙炔基。

17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R²⁹为氢原子。

18.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R³为可以具有1个选自下述E4组中的基团的苯基、可以具有1个选自下述E5组中的基团的吡啶基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的吡唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的咪唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基，

<E4组>

甲氧基、羧基、氨基甲酰基、甲氧基羰基及甲氧基羰基氨基，

<E5组>

氟原子、甲基、甲氧基及氨基。

19.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，R³为可以具有1个选自下述E4组中的基团的苯基、可以具有1个选自下述E5组中的基团的吡啶基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的吡唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的咪唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻唑基、可以具有1个选自下述E4组中的基团的噻吩基或具有氧基的二氢吡嗪基，

<E4组>

甲氧基、羧基、氨基甲酰基、甲氧基羰基及甲氧基羰基氨基，

<E5组>

氟原子、甲基、甲氧基及氨基。

20.如权利要求1所述的化合物或其盐，为4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基}氨基)苄脒或其盐，

21.如权利要求1所述的化合物或其盐，为4-{3-[(4-甲脒基苯基氨基)-(8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基}噻唑-5-甲酸或其盐，

22.如权利要求1所述的化合物或其盐，为4-(3-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑-1-基)噻唑-5-甲酸或其盐，

23.一种药物，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐。

24.一种起因于血栓形成的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐。

25.一种选自下述F1组中的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，

<F1组>

血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄、弥散性血管内凝血症及恶性肿瘤。

26.一种选自下述F2组的疾病的治疗剂及/或预防剂，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，

<F2组>

血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心肌梗死、急性冠脉综合症、血管再狭窄及弥散性血管内凝血症。

27.一种深部静脉血栓症的治疗剂及/或预防剂，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐。