TW202039510A

TW202039510A - 經取代的側氧基吡啶衍生物

Info

Publication number: TW202039510A
Application number: TW108146372A
Authority: TW
Inventors: 蘇珊羅里格; 賽巴斯坦依席居; 帕斯卡厄勒布勞克; 桑雅安勞夫; 湯瑪士紐包爾; 亞力山德西里舒; 凱瑟琳娜麥伊爾; 史蒂芬海特邁伊爾; 安德里安特斯提根; 瑪堤娜雪佛; 詹恩史坦佛斯; 迪特爾藍; 王紅萍; 鄒增強; 孟祥海; 克斯坦葛瑞克
Original assignee: 德商拜耳廠股份有限公司
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2020-11-01
Also published as: IL283990A; EP3898633A1; DOP2021000128A; CN113474348A; BR112021009435A2; WO2020127504A1; SG11202104384PA; AU2019407909B2; CO2021007908A2; KR20210106504A; CR20210342A; ECSP21043895A; JP2022514303A; PE20211790A1; EA202191764A1; JOP20210161A1; CL2021001613A1; CA3124220A1; AR117435A1; MX2021007508A

Abstract

本發明關於經取代的側氧基吡啶衍生物及關於彼等製備之方法，且亦關於彼等用於製備治療及/或預防疾病的藥劑之用途，該疾病特別是血管病症，較佳為血栓性或血栓栓塞性病症，及/或血栓性或血栓栓塞性併發症。

Description

經取代的側氧基吡啶衍生物

本發明關於經取代的側氧基吡啶衍生物及關於彼等製備之方法，且亦關於彼等用於製備治療及/或預防疾病的藥劑之用途，該疾病特別是血管病症，較佳為血栓性或血栓栓塞性病症、及/或血栓性或血栓栓塞性併發症。

止血是生物體的保護機制，其有助於快速且可靠地「封閉」血管壁中的滲漏損傷。因此，因此，過度失血往往可以避免或控制在最低限度之內。血管損傷後，止血主要藉由血小板的活化和聚集以及凝血系統的活化來進行，其由導致一個接一個地活化下一個凝血因子直至形成凝血酶之酶性「瀑布」級聯所組成，其導致不溶性纖維蛋白之產生，該不溶性纖維蛋白為血塊的重要部分。

最近，凝血級聯之兩個獨立起點(外在與內在路徑)的傳統理論，因為新發現而被修改：在此等模式中，凝血係藉由被活化的VIIa因子結合至組織因子(TF)而起始。所得複合物係活化X因子，其繼而導致凝血酶之產生，與隨後纖維蛋白之製造和血小板活化(經由PAR-1)，以作為止血的創傷封閉最終產物。相較於隨後的放大/增長期，在此第一期的凝血酶製造速率低，且結果係作為TF-FVIIa-FX複合物之抑制劑的TFPI，其發生係受限於時間。從凝血起始過渡到放大且從而血栓增長，中心組分係為XIa 因子：在正向回饋迴路中，凝血酶不僅活化V因子和VIII因子，且也將XI因子活化成XIa因子，其進而將IX因子轉化成IXa因子，其進而在IXa因子/VIIIa因子複合物中產生Xa因子，且最後產生大量的凝血酶，導致血栓強勁生長及血栓之穩定化。此由TAFIa和FXIIIa支持，TAFIa和FXIIIa也由凝血酶活化，並導致血塊溶解之抑制和另外的血塊穩定化。

除了經由組織因子刺激以外，凝血系統特別可在負電荷表面上活化，其包括不止外來細胞(例如細菌)的表面結構，還有人工表面(諸如人造血管、支架與體外循環)。在此等表面上，XII因子(FXII)被活化成XIIa因子，其隨後將XI因子活化成XIa因子。此導致如上所述之凝血級聯的進一步活化。此外，XIIa因子亦將束縛血漿前激肽釋放素(bound plasma prokallikrein)活化成血漿激肽釋放素(PK)，其在增效迴路中，首先導致進一步XII因子活化，整體導致凝血級聯之此內在部分的起始之放大。

凝血系統之不受控制的活化或活化過程的缺陷抑制，可導致在血管(例如動脈、靜脈、淋巴管)中或在器官腔室中(例如心房)形成局部血栓或栓塞。此外，全身性高血液凝固性可導致全身性廣泛形成微血栓，且在彌散性血管內凝血的情況下最終導致消耗性凝血功能障礙。血栓栓塞性併發症亦可能出現在體外循環系統，諸如血液透析中，以及人造血管或人造心臟瓣膜和支架。

在許多心血管和代謝病症的過程中，由於全身性因子諸如高脂血症、糖尿病、發炎、感染或吸煙、或由於具有鬱滯的血流改變(例如在腿靜脈或心房震顫中)、或由於血管壁的病理改變(例如，血管內皮功能障礙或動脈粥狀硬化)，出現凝血和血小板活化的增加趨勢。此非所欲且過度的凝血活化，藉由形成富含纖維蛋白與富含血小板的血栓，可導致經常威脅生命的事件之血栓栓塞性病症和血栓性併發症。觸發凝血系統也可能涉及發炎過程。另一方面，已知凝血酶也可活化發炎途徑。

據此，在大多數工業化國家中，血栓栓塞性病症仍為發病和死亡的最常見原因。

從先前技術得知的抗凝血劑，即用於抑制或防止血液凝固的物質，具有各種缺點。據此，實際上，發現血栓性/血栓栓塞性病症的有效治療方法或預防是困難且無法令人滿意的。

在血栓栓塞性病症的治療與預防中，首先，係使用非經腸或皮下投予之肝素。因為更有利的藥物代謝動力學(pharmacokinetic)性質，所以近來越來越偏好低分子量的肝素；然而，以此方式也無法避免在肝素治療中所遭遇的下述已知缺點。因此，口服肝素是無效的且僅具有較短的半衰期。此外，有出血的高風險，特別是可能有腦出血和胃腸道出血，及可能有血小板減少症、藥劑性脫髮或骨質疏鬆症。低分子量的肝素導致發展出肝素誘發之血小板減少症的機率確實較低；然而，彼等同樣只能以皮下投予。此亦適用於磺達肝素(fondaparinux)，其為以合成方式所製造且具有長半衰期的選擇性Xa因子抑制劑。

第二類抗凝血劑為維生素K拮抗劑。此等包括例如1,3-茚烷二酮，且特別是諸如華法林(warfarin)、苯丙羥基香豆素(phenprocoumon)、雙香豆素(dicumarol)及其他香豆素(cumarin)衍生物等化合物，其非選擇性地抑制肝臟內的維生素K依賴性凝血因子之各種產物的合成。由於作用機制，作用開始非常慢(作用開始的潛伏期為36至48小時)。該等化合物可經口投予；然而，由於出血的高風險與狹隘治療指數，複雜的個別調整和患者的監測是必要的。此外，已描述其他副作用諸如腸胃問題、脫髮和皮膚壞死。

至今，非維生素K依賴型口服抗凝血劑(NOACs)的方法已在臨床中使用，且在各種研究中已證明其有效性。然而，服用此等藥劑亦會導致出血併發症，特別是有發病傾向的患者。

因此，就抗血栓藥劑而言，治療範圍至關重要：凝血抑制的治療有效劑量和可發生出血的劑量之間的區隔應盡可能大，以便在最小風險範圍內獲得最大治療活性。

舉例來說，在使用(例如)作為XIa因子抑制劑的抗體之各種體外和體內模式中，以及在XIa因子敲除的動物模式中，均證實有抗血栓作用且出血時間很少或未有延長，或有血容積延長。在臨床研究中，XIa因子濃度升高與血栓事件率的升高相關。相比之下，XI因子缺乏症(C型血友病)不會導致自發性出血，且僅在外科手術和創傷過程中才明顯出現，但確實顯示對某些血栓栓塞事件具有保護作用。

再者，就許多病症而言，抗血栓與抗發炎原理的組合，在防止凝血與發炎的相互增強亦特別具有吸引力。

因此，本發明之目的為提供用於治療人類與動物的心血管病症(特別是血栓性或血栓栓塞性病症及/或血栓性或血栓栓塞性併發症)的新穎化合物，該等化合物具有廣泛治療範圍。

WO 2006/030032特別說明作為mGluR2受體的別位調節劑之經取代的吡啶酮，及WO 2008/079787說明經取代的吡啶-2-酮及其用來作為葡萄糖激酶活化劑的用途。WO 2014/154794、WO 2014/160592、WO 2015/011087、WO 2015/063093、WO 2016/046158、WO 2016/046157、WO 2016/046159、WO 2016/046164、WO 2016/046166、WO 2016/046156、 WO 2017/005725和WO 2017/037051說明經取代的吡啶-2-酮及其作為XIa因子抑制劑之用途。

本發明提供下式之化合物：

其中R¹ 表示甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基，R² 表示氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基，或R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，R³ 表示甲基、乙基或正丙基，

其中甲基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：環丙基、環丁基、氧呾-2-基、氧呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基和1,4-二

烷-2-基，

其中氧呾-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基和1,4-二

烷-2-基可經1至2個彼此獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：氟和甲基，

或

其中甲基可經一個下式之基團的取代基取代：

or

or

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基，

及

其中乙基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙氧基和環丁氧基，

其中環丙氧基和環丁氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代，R⁴ 表示氫，R⁵ 表示下式之基團

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹ 表示氫或氟，

R¹² 表示甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹³ 表示甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁴ 表示氫或甲基，

R¹⁵ 表示氫或甲基，

R¹⁶ 表示氫或甲基，

R¹⁷ 表示氫或甲基，R⁶、R⁷和R⁸表示下列：R⁶ 表示氫、氟或氯，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫，或R⁶ 表示氫，R⁷ 表示氟或氯，R⁸ 表示氫，或R⁶ 表示氫，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氟，及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物。

根據本發明之化合物為式(I)化合物以及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，以及式(I)所包括且下文中指定為工作例之化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，在某種程度上式(I)所包括且下文中指定為工作例之化合物還不是鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。

本發明化合物視其結構而定，可存在不同立體異構形式，即組態異構物，或若適當的話，為構形異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物(diastereomer)，包括旋轉異構物和阻轉異構物之情況者)的形式。本發明因此包括鏡像異構物與非鏡像異構物，及其個別混合物。立體異構上相同的組成(uniform constituent)可用習知方式從鏡像異構物及/或非鏡像異構物的該等混合物分離；此目的較佳係使用層析方法，尤其是使用非手性或手性相的HPLC層析法。

若根據本發明之化合物可發生互變異構形式，則本發明包含所有互變異構形式。

在本發明的情況下，術語「鏡像異構物上純」應理解為意指所討論之化合物相對於該手性中心的絕對組態係以大於95%(較佳大於97%)之鏡像異構物過量存在。鏡像異構物過量(ee值)在此情況下係藉由評估利用手性相的對應HPLC層析圖而借助於下式計算：

ee=[E^A(面積%)-E^B(面積%)]x 100%/[E^A(面積%)+E^B(面積%)]

(E^A：過量的鏡像異構物，E^B：缺少之鏡像異構物)

本發明亦包括根據本發明之化合物的所有適當同位素變體。在此，本發明化合物之同位素變體係理解為，意指本發明化合物內至少一個原子已交換為相同原子序但具有原子質量不同於自然界中通常或主要發現之原子質量的原子之化合物。可併入根據本發明之化合物中的同位素其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、 ¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。根據本發明之化合物的特定同位素變體，尤其是彼等其中已併入一或多個放射性同位素者，例如用於查驗作用機轉或體內之活性成分分佈可為有利的；由於比較簡便的製備性及可檢測性，³H或¹⁴C同位素標記之化合物特別適合於此目的。此外，併入同位素(例如氘)，因化合物的代謝安定性較高而可導致特殊醫療效益，例如延長在體內之半衰期或降低所需活性劑量；因此在一些情況下，本發明化合物之該等修正亦可構成本發明之較佳具體態樣。根據本發明之化合物的同位素變體，可藉由熟悉該項技術者已知的方法製備，例如藉由進一步描述於下之方法及工作例中所述之程序，藉由使用個別試劑及/或起始化合物之對應同位素變體製備。

在本發明的情況下，較佳鹽為根據本發明之化合物其生理上可接受之鹽。然而，本發明亦包括本身不適合於醫藥應用，但其可用於(例如)單離或純化根據本發明之化合物。

根據本發明之化合物其生理上可接受之鹽，包括礦物質酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸之鹽。

根據本發明之化合物的生理上可接受之鹽，亦包括習知鹼之鹽，舉例來說且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣與鎂鹽)和衍生自氨或具有1至16個碳原子的有機胺之銨鹽，舉例來說且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲胺、N-甲基瑪琳、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽鹼。

在本發明的情況下，溶劑合物係描述為本發明化合物藉由與溶劑分子配位形成之固態或液態的錯合物之彼等形式。水合物為與水配位之溶劑合物的特定形式。

本發明亦額外地也包括本發明化合物的前驅藥。術語「前驅藥」包括其部分可為生物活性或無生物活性但在體內的駐留期間(例如，藉由代謝或水解)係轉化成根據本發明之化合物的化合物。

在本發明的情況下，術語「治療(treatment或treating)」包括疾病、病況、病症、損傷或健康問題之抑制、延遲、檢測、減弱、衰減、限制、降低、壓制、擊退或治癒、或該等狀態及/或該等狀態之症狀的發展、過程或進展。術語「療法」在此係理解為與術語「治療」同義。

術語「防止」、「預防」或「排除」在本發明的情況下係同義地使用，且係指避免或降低感染(contracting)、經歷、罹患或具有疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該等狀態及/或該等狀態之症狀的發展或進展。

治療或防止疾病、病況、病症、損傷或健康問題可為部份或完全。

在可表示為R³中其甲基之取代基的化學式中，以*標記之線的終點在各情況下不表示碳原子或CH₂基團，而是為該基團所連接至彼原子之鍵的部分。

在可表示R⁵的基團其化學式中，以#標記之線的終點在各情況下不表示碳原子或CH₂基團，而是為R⁵連接至彼原子之鍵的部分。

較佳者為式(I)化合物，其中：R¹ 表示甲基、乙基或三氟甲基，R² 表示氫或甲基，或R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，R³ 表示甲基、乙基或正丙基，

其中甲基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：環丁基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基和1,4-二

烷-2-基，

其中四氫呋喃-2-基可經1至2個取代基甲基取代，

或

其中甲基可經一個下式之基團的取代基取代：

or

or

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基，

及

其中乙基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲氧基、異丙氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、環丙氧基和環丁氧基，

其中環丙氧基和環丁氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代，R⁴ 表示氫，R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹ 表示氫或氟，

R¹² 表示二氟甲基或三氟甲基，

R¹³ 表示甲基，

R¹⁴ 表示氫或甲基，

R¹⁵ 表示氫或甲基，

R¹⁶ 表示氫，

R¹⁷ 表示氫，R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫、氟或氯，R⁷ 表示氫， R⁸ 表示氫，及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物。

較佳者亦為式(I)化合物，其中：R¹ 表示甲基、乙基或三氟甲基，R² 表示氫或甲基，或R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，R³ 表示甲基、乙基或正丙基，

烷-2-基，

其中四氫呋喃-2-基可經1至2個取代基甲基取代，

或

其中甲基可經一個下式之基團的取代基取代：

or

or

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基，

及

其中環丙氧基和環丁氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代：，R⁴ 表示氫，R⁵ 表示下式之基團

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹ 表示氫或氟，

R¹² 表示二氟甲基或三氟甲基，

R¹³ 表示甲基，

R¹⁵ 表示氫或甲基，

R¹⁶ 表示氫，R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫或氟， R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫，及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物。

較佳者亦為式(I)化合物，其中：R¹ 表示甲基或三氟甲基，R² 表示氫，或R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，R³ 表示甲基或乙基，

其中甲基係經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：四氫-2H-哌喃-2-基和1,4-二

烷-2-基，

或

其中甲基係經下式之基團取代：

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基、

及

其中乙基係經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲氧基、異丙氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基和環丙氧基，

其中環丙氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代， R⁴ 表示氫，R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹ 表示氫或氟，

R¹³ 表示甲基，

R¹⁵ 表示氫或甲基，

R¹⁶ 表示氫，R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫或氟，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫，及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物。

較佳者亦為式(I)化合物，其中： R¹ 表示甲基或三氟甲基，R² 表示氫，R³ 表示甲基，

其中甲基係經下式之基團取代：

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基，R⁴ 表示氫，R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹ 表示氫，R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫或氟，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫，及其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物。

較佳者亦為式(I)化合物，其中： R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫或氟，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫。

較佳者亦為式(I)化合物，其中：R⁶、R⁷和R⁸ 表示下列：R⁶ 表示氫，R⁷ 表示氫，R⁸ 表示氫。

較佳亦為具有式(Ia)之化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義。

較佳者亦為下式之化合物4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧并(benzoxocino)[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)：

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。

較佳者亦為下式之化合物4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)：

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。

本發明另外提供提供一種製備式(I)化合物、或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之方法，其中：

[A]使下式之化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與下式之化合物：

其中 R⁴和R⁵係如上述所定義，在脫水劑存在下反應，以產生式(I)化合物，或

[B]將式(II)化合物在一鍋反應中轉化成式(II)化合物之醯氯及接著使該醯氯與式(III)化合物反應以產生式(I)化合物，或

[C]使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與下式之化合物：

其中X¹ 表示溴、碘或三氟甲烷-磺醯氧基，在鹼的存在下反應，以產生式(I)化合物。

根據方法[A]之反應通常在惰性溶劑中進行，如果適合在鹼的存在下的話，較佳在大氣壓力下於從-20℃至80℃的溫度範圍進行。

或者，若鹼為液體，則反應也可僅在一種鹼中進行而無需溶劑。

在此，適當脫水劑為例如碳二亞胺諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲胺基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(視需要地在五氟酚(PFP)的存在下)、N-環己基碳二亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物諸如羰基二咪唑、或1,2-

唑鎓化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-

唑鎓3-硫酸鹽或2-三級丁基-5-甲基-異

唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物諸如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、或氯甲酸異丁酯、或雙(2-側氧基-3-

唑啶基)磷醯氯或苯并三唑氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基嗎福林基碳正離子(carbenium)六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜膦烷(phosphinane)2,4,6-三氧化物(T3P)，或此等和鹼的混合物，與HATU或與T3P之縮合為較佳。

舉例來說，鹼為有機鹼諸如三烷胺(例如三乙胺)、N-甲基瑪琳、N-甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺，或吡啶，較佳者為與二異丙基乙胺或吡啶縮合。

舉例來說，惰性溶劑為鹵化烴(諸如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(諸如苯或甲苯)、或其他溶劑(諸如1,4-二

烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈)，或該等溶劑的混合物，較佳者為N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃。

根據方法[B]之反應通常在惰性溶劑中、在氯化劑的存在下、較佳在從-20℃至80℃之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺)，或該等溶劑的混合物，較佳者為二氯甲烷。

舉例來說，氯化劑為1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、草醯氯、二氯化硫，較佳者為1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺。

根據方法[C]之反應通常在惰性溶劑中、較佳在從室溫至溶劑之回流的溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，鹼為鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)，或鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)、或三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉或此等鹼的混合物或氫化鈉和溴化鋰的混合物、或有機鹼(諸如1,1,3,3-四甲基胍或2-三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(phosphorine)(BEMP))，較佳者為碳酸鉀或氫化鈉或1,1,3,3-四甲基胍。

舉例來說，惰性溶劑為鹵化烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷)，醇(諸如甲醇、乙醇或2-丙醇)，醚(諸如二乙基醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷或四氫呋喃)，或其他溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、吡啶或丙酮)、或溶劑的混合物、或溶劑和水的混合物，較佳者為N,N-二甲基甲醯胺或丙酮和2-丙醇的混合物。

式(III)化合物為已知或可藉由已知方法從對應起始化合物合成。

式(V)化合物為已知、可藉由已知方法從對應起始化合物合成，或可以類似於實施例段落所述的方法製備。

式(II)化合物為已知或可藉由下列製備：

[D]下使式之化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸ 各自係如上述所定義，及R¹⁸ 表示三級丁基，與酸反應以產生式(II)化合物：或

[E]使下式之化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸ 各自係如上述所定義，及R¹⁸ 表示甲基、乙基、三級丁基或苯甲基，與鹼反應以產生式(II)化合物。

根據方法[D]之反應通常在惰性溶劑中、較佳在從0℃至60℃之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，惰性溶劑為鹵化烴(諸如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1,2-二氯乙烷)，或醚(諸如四氫呋喃或1,4-二

烷)，較佳者為二氯甲烷。

舉例來說，酸為在1,4-二

烷中之三氟乙酸或氯化氫，較佳者為三氟乙酸。

根據方法[E]之反應通常在惰性溶劑中、較佳在從室溫至高達溶劑回流之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，惰性溶劑為醇(諸如甲醇或乙醇)，醚(諸如乙醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷或四氫呋喃)、或溶劑的混合物、或溶劑和水的混合物，較佳者為四氫呋喃和水的混合物。

舉例來說，鹼為鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)、或鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)，較佳者為氫氧化鋰。

式(VIa)和(VIb)之化合物係共同形成式(VI)化合物之群組。

式(VIa)化合物係已知或可藉由下列製備：使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸ 各自係如上述所定義及R¹⁸ 表示三級丁基，與下式之化合物反應

R³-X²(VIII)，其中R³ 係如上述所定義，及X² 表示氯、溴、碘或三氟甲烷磺醯氧基。

反應通常在惰性溶劑中、較佳在從-78℃至室溫之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，惰性溶劑為醚(諸如乙醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷或四氫呋喃)、或溶劑的混合物、或溶劑與水的混合物，較佳者為四氫呋喃。

舉例來說，鹼為三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰、雙(三甲矽基)胺化鋰或雙(三甲矽基)胺化鈉，較佳者為雙(三甲矽基)胺化鋰或雙(三甲矽基)胺化鈉。

式(VIII)化合物係為已知，或可藉由已知方法從對應起始化合物合成。

式(VII)化合物係為已知或可藉由下列製備：使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與下式之化合物反應

其中X³ 表示氯、溴、碘、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷-磺醯氧基，及R¹⁸ 表示三級丁基。

反應係如關於方法[C]所述進行。

式(IX)化合物係為已知，或可藉由已知方法從對應起始化合物合成。

在一替代方法中，式(VI)化合物可藉由使式(IV)化合物與下式之化合物反應而製備：

其中R³ 係如上述所定義， X⁴ 表示氯、溴、碘、甲烷磺醯氧基或三氟甲烷-磺醯氧基，及R¹⁸ 表示甲基、乙基、三級丁基或苯甲基。

反應係如關於方法[C]所述進行。

式(x)化合物係為已知、可藉由已知方法從對應起始化合物來合成，或可用類似於實施例段落所述的方法來製備。

式(IV)化合物為已知或可藉由使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與吡啶鎓鹽酸鹽或吡啶鎓氫溴酸鹽或碘化鈉和酸或碘化鋰和酸或與硫醇(諸如乙硫醇)和鹼反應來製備。

反應通常在惰性溶劑中或沒有溶劑、較佳在從80℃至120℃之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，惰性溶劑為烴(諸如苯)、或醇(諸如甲醇、乙醇或1-丁醇)、或其他溶劑(諸如硝基甲烷、1,4-二

烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈)、或該等溶劑的混合物，較佳者為N,N-二甲基甲醯胺或1-丁醇。

舉例來說，酸為4-甲苯磺酸單水合物、甲酸、乙酸、三氟乙酸，較佳者為乙酸和4-甲苯磺酸單水合物。

舉例來說，鹼為三級丁醇鉀或三級丁醇鈉或氫化鈉，較佳者為氫化鈉。

式(XI)化合物係為已知，或可藉由使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與鹼在催化劑在下反應製備。

反應通常在惰性且脫氣溶劑中、較佳在從80℃至150℃之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，鹼為鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉或碳酸鉀)、有機鹼(諸如新戊酸鈉、新戊酸鉀、新戊酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫)，較佳者為新戊酸鉀或乙酸鉀。

舉例來說，催化劑為習用於CH-活化條件的鈀催化劑，諸如二氯雙(三苯膦)鈀，肆(三苯膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己膦、雙(三-三級丁膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀、雙(二苯基磷烷二茂鐵基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌(napththoquinone))鈀二聚物、丙烯基(氯)(1,3-二米基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、XPhos預催化劑[(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)磷烷(1：1)]、DavePhos預催化劑[甲烷磺酸根基2-二環己膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)]、PEPPSI®-催化劑諸如[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)或[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)，較佳者為肆(三苯膦)鈀(0)或[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)。

舉例來說，惰性溶劑為醚(諸如1,4-二

烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、烴(諸如苯、二甲苯或甲苯)、或羧醯胺(諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)、烷基亞碸(諸如二甲亞碸)、或溶劑與水的混合物，較佳者為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。

在一替代方法中，式(XI)化合物可藉由使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與雙(頻那醇)二硼在鹼和催化劑的存在下反應而製備。

反應通常在惰性溶劑中、較佳在從室溫至150℃之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

舉例來說，催化劑為習用於Suzuki反應條件之鈀催化劑，較佳者之催化劑諸如二氯雙(三苯膦)鈀、肆(三苯膦)鈀(0)、雙(三-三級丁膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)/參環己膦、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯基磷烷二茂鐵基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌(napththoquinone))鈀二聚物、丙烯基(氯)(1,3-二米基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預催化劑[(2'- 胺基聯苯-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)磷烷(1：1)]，較佳者為乙酸鈀(II)或乙酸鈀(II)/參環己膦或肆三苯膦鈀(0)。

舉例來說，鹼為鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)、鹼金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸氫鈉)、鹼或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇)或乙酸鉀、三級丁醇鉀或磷酸鉀，其中這些可能存在於水溶液中，較佳者為碳酸氫鈉水溶液或乙酸鉀。

舉例來說，惰性溶劑為醚(諸如1,4-二

烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、烴(諸如苯、二甲苯或甲苯)、或羧醯胺(諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)、烷基亞碸(諸如二甲亞碸)、或N-甲基吡咯啶酮或乙腈、或溶劑與醇諸如甲醇或乙醇及/或水的混合物，較佳者為N,N-二甲基甲醯胺。

式(XII)化合物係為已知，或可藉由使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與下式之化合物反應來製備：

反應係在(三丁基磷亞烷基(phosphoranylidene))-乙腈的存在下、在惰性溶劑諸如苯、二甲苯或甲苯，較佳者為甲苯中，視需要在微波爐中、較佳在從80℃至160℃之溫度範圍、於大氣壓至3巴或高於3巴下，使用微波進行，或反應係在偶氮二羧酸之酯(諸如二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD))和有機磷化合物(諸如三苯膦)的存在下、在惰性溶劑諸如四氫呋喃、1,4-二

烷或二氯甲烷中、在從0℃至室溫之溫度範圍、於大氣壓力下進行。

式(XIV)和(XV)之化合物係為已知、可藉由已知方法從對應起始化合物合成，或可以類似於實施例段落所述的方法製備。

式(XIII)化合物係為已知，或可藉由使下式之化合物：

其中R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸係如上述所定義，與式(XV)化合物反應來製備。

該反應係如關於式(XIV)化合物與式(XV)化合物之反應所述來進行。

式(XVI)化合物係為已知、可藉由已知方法從對應起始化合物合成，或可用類似於實施例段落所述的方法製備。

起始化合物和式(I)化合物之製備，可藉由下列合成流程來說明。

流程：

根據本發明之化合物具有不可預見之有用的藥理活性範圍和良好的藥物代謝動力學性質。彼等為影響絲胺酸蛋白酶XIa因子(FXIa)其蛋白分解活性的化合物。根據本發明之化合物係抑制FXIa受質(諸如IX因子(FIX))的酶裂解，其在血液凝固的活化中、在經由減少血小板的PAR-1活化之血小板凝集中、以及在發炎過程中，係扮演關鍵角色，其特別是涉及血管穿透性增加。

因此，彼等適合用來作為治療及/或預防人類和動物的疾病之藥劑。

本發明另外提供根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症(特別是血管疾病，較佳血栓性或血栓栓塞性病症及/或血栓或血栓栓塞性併發症)之用途。

XIa因子(FXIa)在凝血的情況下是重要的酶，其可藉由凝血酶與XIIa因子(FXIIa)兩者活化，且因此涉及兩個基本凝血過程。其為從凝血之起始過渡到放大及血塊的增長之中心組分：在正向回饋迴路中，凝血酶，除了活化V因子和VIII因子以外，亦將XI因子活化成XIa因子，從而IX因子轉化成IXa因子，且經由此方式產生的IXa因子/VIIIa因子複合物，係形成X因子及隨後的凝血酶，導致強勁血栓生長及血栓的穩定化。

再者，XIa因子是凝血之內在性起始的重要組分：除了在外在途徑中經由組織因子(TF)刺激以外，凝血系統也可特別在負電荷表面上被活化，其包括不止外來細胞(例如細菌)的表面結構，還有人工表面(諸如人造血管、支架與體外循環)。在此等表面上，XII因子(FXII)被活化成XIIa因子，其隨後將FXI因子活化成FXIa因子。此導致如上所述之凝血級聯的進一步活化。

相比之下，經由X因子活化被TF/VIIa因子觸發的凝血酶產生及最終凝血酶的形成(其表示對血管壁損傷的早期生理反應)維持不受影響。此可解釋為何在投予FXIa抑制劑之FXIa剔除小鼠中，發現出血時間並無延長，如同在兔子及其他物種。由所述物質所造成的史種低出血傾向，在用於人類(尤其是用於有出血危險增加的患者)具有很大優勢。

因此，根據本發明之化合物，適合治療及/或預防可由血塊的形成所引起之病症或併發症。

就本發明目的而言，「血栓性或血栓栓塞性病症及/或血栓性或血栓栓塞性併發症」包括可發生在動脈、靜脈血管系統和淋巴系統的病症和併發症，其可以根據本發明之化合物治療。此特別包括心臟的冠狀動脈方面之病症，諸如急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome、ACS)、ST段上升之心肌梗塞(myocardial infarction with ST segment elevation、STEMI)及無ST段上升之心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、支架血栓形成、冠狀動脈干預措施(諸如血管成形術、支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道術)後之支架內血栓形成、再閉塞和再狹窄；腦血管動脈方面的病症，諸如短暫性腦缺血發作(TIA)、缺血性中風(包括心臟栓塞性中風，諸如由於心房震顫的中風)、非心臟栓塞性中風(諸如腔隙性中風)、由於大或小動脈疾病的中風、或原因不明的中風、隱藏型中風、栓塞性中風、來源不明的栓塞性中風、或導致中風或TIA之血栓及/或血栓栓塞源的事件、及周邊動脈的病症、導致周邊動脈疾病(包括在干預措施諸如血管成形術、支架植入或手術和繞道手術之後的周邊動脈閉塞、急性四肢缺血、截肢、再閉塞和再狹窄)。

此外，此包括導致肺栓塞、靜脈血栓栓塞、及/或靜脈血栓形成之血栓性或血栓栓塞性病症，特別是在四肢、腎臟、腸繫膜、肝臟、大腦和眼睛的靜脈中。

凝血系統的刺激可由各種原因或相關病症而發生。尤其，在外科手術干預的情況下，不動、臥床不起、感染、發炎或癌症或癌症治療，凝血系統會被高度活化，且可能有血栓性併發症，特別是靜脈血栓形成。根據本發明之化合物因此適合於在預防罹癌病患因外科手術干預的情況下之血栓形成。根據本發明之化合物因此亦適合於預防具有活化凝血系統(例如，在上述情況下)之病患其血栓形成。

本發明之化合物因此亦適合於防止及治療患有急性、間歇性或持續性心律不整(例如心房震顫)的病患，和接受心臟復律的病患，以及患有心臟瓣膜病症或帶有人工心臟瓣膜的病患其心因性血栓栓塞，例如腦缺血、中風和全身性血栓栓塞與缺血。

此外，本發明之化合物係適合於治療及預防瀰漫性血管內凝血(DIC)，該DIC特別可連同敗血症發生，但亦由於外科手術干預、腫瘤病症、燒傷或其他傷害而發生，並可透過微血栓形成導致嚴重的器官損傷。

再者，血栓栓塞性併發症係發生在微血管病變溶血性貧血，且在體外循環的情況下藉由與人造表面(舉例來說諸如是血液透析、ECMO(「體外膜氧合器」)、LVAD(「左心室輔助裝置」)與類似裝置、AV瘻管、血管與心臟瓣膜接觸的血液。

再者，根據本發明之化合物係適合於治療及/或預防涉及微血塊形成或纖維蛋白沈積在腦血管內的病症，或無症狀隱藏型中風，其可導致失智症(諸如血管型失智症或阿茲海默症(Alzheimer's disease))。在此，血塊可經由阻塞並藉由結合疾病相關因子而促成病症。

而且，根據本發明之化合物適合於治療及/或預防除了促凝血組分之外，促發炎組分亦扮演關鍵角色的病症。根據本發明之化合物特別可防止凝血和發炎的相互增強，因此決定性地降低血栓性併發症的機率。因此，根據本發明之化合物係適合於治療及/或預防動脈粥狀硬化血管病症、發炎性疾病(諸如運動功能系統之風濕性病症)、肺部發炎病症(諸如肺纖維化)、腎臟的發炎病症(諸腎絲球腎炎)、腸道的發炎病症(諸如克隆氏症(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎)、或可存於潛在糖尿病疾病的情況下所出現的病症(諸如糖尿病性視網膜病變或腎臟病變)的情況。

而且，根據本發明之化合物可用於抑制腫瘤生長和轉移的形成、以及用於預防及/或治療血栓栓塞性併發症(諸如，例如靜脈血栓栓塞)、用於癌症患者，特別是經歷重大外科手術或者化學或放射療法的患者。

此外，本發明之化合物亦適合於預防及/或治療肺高血壓。

在本發明的情況下，術語「肺高血壓」包括肺動脈高壓、與左側心臟有關的肺高血壓、與肺部病症及/或缺氧有關的肺高血壓以及由於慢性血栓栓塞的肺高血壓(CTEPH)。

「肺動脈高血壓」包括特發性肺動脈高血壓(IPAH，正式亦稱為原發性肺高血壓)、家族性肺動脈高血壓(FPAH)及相關之肺動脈高血壓(APAH)，其與膠原性疾病、先天全身性-肺部分流缺陷(pulmonary shnnt vitia)、門脈高壓、HIV感染、服用某些藥物與藥劑相關，與其他病症(甲狀腺病、肝醣蓄積病、戈謝病(Morbus Gaucher)、遺傳性微血管擴張症(teleangiectasia)、血紅蛋白病(haemoglobinopathies)、骨髓增生性病、脾切除術)相關、與具有明顯靜脈/微血管分佈的病症(諸如肺靜脈閉塞性病症和肺微血管血管瘤病)相關以及新生兒之持續性肺高血壓相關。

與左側心臟之病症有關的肺高血壓包括罹病左心房或心室及二尖瓣或主動脈瓣缺陷。

由於慢性血栓栓塞之肺高血壓(CTEPH)包含近端肺動脈的血栓栓塞閉塞、遠端肺動脈的血栓栓塞閉塞和非血栓肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、外來體)。

本發明另外提供本發明化合物用於製造治療及/或預防與類肉瘤病、組織細胞增生症X和淋巴管瘤病(lymphangiomatosis)有關的肺高血壓的藥劑之用途。

此外，根據本發明之化合物亦可用於治療肺部、肝臟和腎臟纖維化。

根據本發明之化合物也適合於預防患者的血栓性或血栓栓塞性病症及/或血栓炎性病症及/或具有增加的血管穿透性的病症，其中基因突變導致酶之活性增強或酶原之水平升高，且此等係藉由酶活性或酶原濃度的相關試驗/測量來確定。

本發明另外提供根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症(尤其是上述病症)之用途。

本發明另外提供根據本發明之化合物用於製造治療及/或預防病症(尤其是上述病症)的藥劑之用途。

本發明另外提供一種使用治療有效量的根據本發明之化合物治療及/或預防病症(尤其是上述病症)之方法。

本發明另外提供用於治療及/或預防病症(尤其是上述病症)之方法的根據本發明之化合物，該方法使用治療有效量的根據本發明之化合物。

本發明另外提供包含根據本發明之化合物與一或多個其他活性化合物之藥劑。

此外，根據本發明之化合物亦可用於防止體外凝血，例如用於防止移植器官因血塊形成所造成的器官損害以及用於防止器官接受者來自移植器官的血栓栓塞、用於保存血液和血漿產物、用於清潔/預處理導管及其他醫療輔助設備和儀器、用於塗覆體內或體外使用的醫療輔助設備和儀器的合成表面或用於可含有XIa因子的生物樣品。

本發明此外提供一種用於防止體外血液凝血之方法，特別是於可包含XIa因子的庫存血或生物樣品，該方法之特徵在於添加抗凝血有效量的根據本發明之化合物。

本發明另外提供包含根據本發明之化合物與一或多種其他活性化合物的藥劑，特別是用於治療及/或預防上述病症。適合於組合的活性化合物其較佳實例包括：

●降脂物質，尤其是HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；

●冠狀動脈治療劑/血管擴張劑，尤其是ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑，例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)及培哚普利(perindopril)，或AII(血管收縮素II)受體拮抗劑諸如，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(temisartan)，或β-腎上腺素受體拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、哌多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)及噻嗎洛爾(timolol)，或α-1-腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑嗪(prazosine)、布那唑嗪(bunazosine)、多沙唑嗪(doxazosine)和四喃唑嗪(terazosine)，或利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋噻米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)及雙肼屈嗪(dihydralazine)，或鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)和地爾硫卓(diltiazem)，或二氫吡啶衍生物，例如尼非地平(nifedipine)(Adalat)和尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基製劑諸如，例如5-單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯和三硝酸甘油酯，或導致環狀鳥嘌呤核苷單磷酸鹽(cGMP)增加之物質，例如可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑例如利奥西呱(riociguat)；

●血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)活化劑(血栓溶解劑/血纖維蛋白溶解劑)及促進血栓溶解/纖維蛋白溶解之化合物諸如血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之抑制劑(PAI抑制劑)或凝血酶活化的纖維蛋白分解抑制劑之抑制劑(TAFI抑制劑)諸如，例如，組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA，例如Actilyse^®)、鏈球菌激酶、瑞替普酶(reteplase)和導致纖維蛋白溶酶形成增加的尿激酶或血纖維蛋白溶酶原-調節物質；

●抗凝血物質(抗凝血劑)，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕那肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、達肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、司莫肝素(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；

●直接凝血酶抑制劑(DTI)諸如，例如，普拉達沙(Pradaxa)(達比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088和SSR-182289A；

●直接Xa因子抑制劑例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依多沙班(edoxaban)(DU-176b)、貝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達端沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、勒他沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717他諾吉蘭(tanogitran)(BIBT-986，前藥：BIBT-1011)、艾屈肝素(idraparinux)和磺達肝素(fondaparinux)，

●抑制血小板凝集之物質(血小板聚集抑制劑，凝血細胞聚集抑制劑)，諸如，例如，乙醯基水楊酸(諸如，例如，阿司匹林)、P2Y12拮抗劑諸如，例如，噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗劑諸如，例如，沃拉帕夏(vorapaxar)、PAR-4拮抗劑、EP3拮抗劑諸如，例如，DG041；

●血小板黏附抑制劑諸如GPVI及/或GPIb拮抗劑，舉例來說諸如是瑞窩特(Revacept)或卡帕珠單抗(caplacizumab)；

●纖維蛋白原受體拮抗劑(醣蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例如，阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、來達非班(lefradafiban)和法拉非班(fradafiban)；

●重組人類活化蛋白C，舉例來說諸如是Xigris或重組血栓調節蛋白；

●以及抗心律不整劑。

「組合」就本發明目的而言不僅意指含有所有組分的劑型(所謂的固定組合)以及含有彼此分開之組分的組合包，且也意指同時或依序投予的多個組分，只要彼等係運用於預防及/或治療相同疾病。同樣有可能的是彼此組合二或多種活性組分，意指彼等因此各自為雙組分或多組分組合。

本發明化合物可全身性地及/或局部性地作用。為此，彼等可以適當方式，例如，藉由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經皮、穿皮、經結膜或經耳之途徑、或以植入物或支架投予。

本發明化合物可以適合於該等投予途徑之投予形式來投予。

適合於口服投予的投予形式為彼等根據先前技術發揮作用且快速及/或以修改方式輸送本發明化合物，且彼等含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式的本發明化合物，例如，錠劑(未經塗布或經塗布錠劑，例如，具有腸溶性塗層或是不溶或以延遲控制根據本發明之化合物的釋放而溶解的塗層)、在口中快速崩解的錠劑、或薄膜/薄片、薄膜/凍乾物、膠囊(例如，硬或軟的明膠膠囊)、糖衣錠、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。

非經腸投予可以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腔內(intralumbally)途徑)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途徑)來完成。適合於非經腸投予的投予形式包括用於以溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式注射和輸液的製劑。

較佳者為口服投予。

，舉例來說，用於其他投予途徑的適當投予形式為用於吸入的醫藥形式(包括粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投予之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(浮液(lotion)、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如，貼片)、浮液(milk)、糊劑、泡沫、粉劑、植入物或支架。

本發明化合物可被轉換化成所述投予形式。此可以本身習知的方式，藉由和惰性無毒且醫藥上適當的賦形劑混合來完成。此等賦形劑包括載劑(例如，微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如，十二基硫酸鈉、聚氧山梨醇油酸酯)、黏結劑(例如，聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如，白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)以及香料及/或矯味劑(odour correctants)。

本發明進一步提供一種藥劑，其包含至少一種本發明化合物，較佳連同一或多種惰性無毒且醫藥上適合之賦形劑，以及其用於上述目的之用途。

在非經腸投予的情況下，通常發現每24小時投予約5至250mg的量以達到有效結果是有利的。在口服投予的情況下，該量為每24小時約5至500mg。

儘管如此，如果適用，可能有必要偏離規定的量，具體取決於體重、投予途徑、對活性成分的個體行為、調配物的類型以及投予的時間或間隔。

除非另有說明，否則下列試驗和實施例中的百分比為重量百分比；份是重量份。就液體/液體溶液而言，溶劑比、稀釋比及濃度數據係在各情況下以體積為基準計。「w/v」意指「重量/體積」。例如，「10% w/v」意指：100ml的溶液或懸浮液包含10g的物質。

A)實施例

縮寫：

HPLC、LC-MS和GC方法：

方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm，50mm×1.0mm；沖提液A：水+0.025%甲酸，沖提液B：乙腈+0.025%甲酸；梯度：0.0min 10% B→1.2min 95% B→2.0min 95% B；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法2：儀器：Thermo Scientific DSQII；GC：Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS，15m×200μm×0.33 μm；固定氦流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。

方法3：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm，50mm×1.0mm；沖提液A：水+0.025%甲酸，沖提液B：乙腈+0.025%甲酸；梯度：0.0min 5% B→6.0min 95% B→7.5min 95% B；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法4：儀器：Thermo Scientific FT-MS；UHPLC：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters HSS T3 C18 1.8μm，75mm×2.1mm；沖提液A：水+0.01%甲酸；沖提液B：乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法5：儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm,50mm×2.1mm；沖提液A：水+0.025%甲酸，沖提液B：乙腈+0.025%甲酸；梯度：0.0min 10% B→0.3min 10% B→1.7min 95% B→3.0min 95% B；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV偵測：205至305nm。

方法6：儀器：Waters MS SQ偵測器2；GC：Agilent A7890；管柱：Restek RTX-35 MS，15m×200μm×0.33μm，氣體：氦；烘箱：60℃；流速：1.20ml/min；入口：240℃；梯度：30℃/min→300℃。

方法7：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：CORTECS C18 2.7μm，50mm×2.1mm；沖提液A：水+0.1%甲酸，沖提液B：乙腈+0.1%甲酸，梯度：0.0min 5% B→2.0min 95% B→3.0min 95% B；烘箱：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法8：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：CORTECS C18 2.7μm，2.1mm×50mm；沖提液A：水+0.1%甲酸，沖提液B：乙腈+0.1%甲酸，梯度：0.0min 5% B→1.2min 100% B→2.0min 100% B；烘箱：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法9：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO-C18 2.6μm，3.0mm×50mm；沖提液A：水+0.2%氫氧化銨，沖提液B：乙腈，梯度：0.0min 10% B→2,0min 95% B→3.0min 95% B；烘箱：45℃；流速：1.2ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法10：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：CORTECS C18 2.7μm，50mm×2.1mm；沖提液A：水+0.09%甲酸，沖提液B：乙腈+0.1%甲酸，梯度：0.0min 5% B→1.2min 100% B→2.0min 100% B；烘箱：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法11：儀器：Shimadzu LC-MS-2020；管柱：Ascentis Express C18 2.7μm，50mm×2.1mm；沖提液A：水與0.05%三氟乙酸，沖提液B：乙腈與0.05%三氟乙酸；梯度：0.0min 5% B→1.2min 100% B→1.7min 100% B→1.75min 5% B→2.0min 5% B；烘箱：40℃；流速：1.5ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法12：儀器：Shimadzu LC-MS-2020；管柱：AscentisExpress C18 2.7μm，50mm×3.0mm；沖提液A：水與0.05%三氟乙酸，沖提液B：乙腈與0.05%三氟乙酸；梯度：0.0min 5% B→1.2min 95% B→1.7min 95% B→1.8min 5% B→2.0min 5% B；烘箱：40℃；流速：1.5ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法13：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.6μm，50mm×3.0mm；沖提液A：水+0.03%氫氧化銨，沖提液B：乙腈，梯度：0.0min 10% B→1.1min 95% B→2.0min 95% B；烘箱：40℃；流速：1.2ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法14：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.6μm，50mm×3.0mm；沖提液A：水+0.03%氫氧化銨，沖提液B：乙腈，梯度：0.0min 10% B→2.0min 95% B→3.0min 95% B；烘箱：40℃；流速：1.2ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法15：儀器：Waters Single Quad MS；HPLC：Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μm，50mm×2.1mm；沖提液A：水+0.025%氨，沖提液B：乙腈；梯度：0.0min 8% B→0.1min 8% B→1.8min 95% B→3.5min 95% B；烘箱：50℃；流速：0.45ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法16：儀器：Waters TOF儀器；UPLC：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters HSST3 C18 1.8μm，50mm×2.1mm；沖提液A：水+0.01%甲酸；沖提液B：乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 2% B→0.5min 2% B→7.5min 95% B→10.0min 95% B；烘箱：50℃；流速：1.00ml/min；UV偵測：210至400nm。

方法17：儀器：Waters TOF儀器；UPLC：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters Acquity UPLC Peptide BEH C18，300Å，1.7μm；150mm x 2.1mm；沖提液A：水+0.01%甲酸，沖提液B：乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.25min 90% A→8.0min 45% A→10.0min 2% A→12.0min 2% A；烘箱：50℃；流速：0.475ml/min；UV偵測：210nm。

方法18：儀器：Waters TOF儀器；UPLC：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3，1.8μm，50mm x 1mm；沖提液A：水+0.01%甲酸，沖提液B：乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210nm。

方法19：儀器：Shimadzu LCMS-2020；管柱：Poroshell HPH C18 2.7μm，50mm x 3.0mm；沖提液A：水6.5mM碳酸銨，沖提液B：乙腈，梯度：0.0min 10% B→2.1min 95% B→2.7min 95% B→2.75min 10% B；烘箱：40℃；流速：1.2ml/min；UV偵測：190至400nm。

微波：所使用的微波反應器為Emrys^TM Optimize型的「單模式」儀器。

當根據本發明之化合物係以上述方法藉由製備級HPLC純化時，其中沖提液含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨，若根據本發明之化合物含有足夠的鹼或酸官能性，根據本發明之化合物可以鹽形式獲得，例如如三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。該類鹽可藉由熟習該項技術者已知的各種方法來轉化成對應的游離鹼或酸。

在下述本發明之合成中間體及實施例之情況中，如藉由個別之製備及/或純化方法獲得，以對應的鹼或酸的鹽之形式所指明的任何化合物，通常為未知精確化學計量組成之鹽。除非另有更詳細的指明，對名稱與結構式加上諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF₃COOH」、「x Na⁺」因此不應理解為在該等鹽之情況下為化學計量的意義，而僅具有關於存在其中之成鹽組分其描述性特徵。

若合成中間物或實施例或其鹽係藉由所述製備及/或純化方法以未知化學計量組成物(若為彼等具有限定類型)的溶劑合物形式例如水合物獲得，則此對應地適用。

在立體異構物的NMR光譜中，用「/」提及的數字表示立體異構物顯示各個氫原子獨立的信號，即「..../.....(2s,1H)」意指一個氫原子以2個單峰表示，各單峰來自一或多個不同的立體異構物。

一般合成方法

一般方法1：使用氫化鈉之醚化

將個別醇(1.0eq.)和個別溴化物(1.0-1.25eq.)溶解在四氫呋喃(0.2至0.4M)中並冷卻至0℃。接著添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散液，1.5至3.0eq.)並在0℃下繼續攪拌1至3小時及在RT下過夜。將反應混合物用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋，隨後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析將粗製產物(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

一般方法2：使用(三丁基磷亞烷基)乙腈之Mitsunobu反應

將(三丁基磷亞烷基)乙腈(1.5至3.0eq.)加至在微波容器中的個別一級或二級醇(1.0eq.)和個別酚(1.0至1.5eq.)在甲苯中之溶液(0.1至0.5M)。接著將反應容器密封，放入微波反應器中，在100至160℃的溫度下照射並在此溫度下攪拌1至8h。接著將反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。藉由管柱層析將粗製產物(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

一般方法3a：使用Miyaura硼酸化反應和Suzuki反應的閉環

將個別醚(1.0eq.)、雙(頻哪醇)二硼(1.25至2.0eq.)、乙酸鈀(II)(0.03至0.1eq.)、三環己膦(0.1至0.15eq.)和乙酸鉀(3.0至4.5eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(0.25至0.4M)並將氬氣通過所得的懸浮液經10min。將反應混合物加熱至80至100℃並在此溫度下攪拌過夜，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5至7ml/mmol的個別醚)和肆(三苯膦)鈀(0)(0.03至0.05eq.)。接著在80至100℃下繼續攪拌額外的2至72h，及將反應混合物經過矽膠過濾並用二氯甲烷溶析或用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析將粗製產物(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

一般方法3b：使用CH-活化之閉環

將個別醚(1.0eq.)和新戊酸鉀或乙酸鉀(2.0至6.0eq.)溶解在N,N-二甲基乙醯胺中(0.01至0.1M)並將氬氣通過混合物經10min。隨後，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.05-0.2eq.)並將混合物在100至150℃下攪拌2至48h。將殘餘物用水稀釋並用乙醚萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析將粗製產物(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

一般方法4：使用乙酸和鈉碘之吡啶酮形成

將個別2-甲氧基吡啶衍生物(1.0eq.)溶解在乙酸中(0.05至0.2M)，添加碘化鈉(2.0至4.0eq.)並將所得混合物在80至100℃下攪拌2至24h。接著添加二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液並用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。接著藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)將粗製產物純化或使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

一般方法5：使用4-甲苯磺酸單水合物和鋰碘之吡啶酮形成

將個別2-甲氧基吡啶衍生物(1.0eq.)溶解在1-丁醇中(0.1至0.25M)，添加4-甲苯磺酸單水合物(1.5至2.5eq.)和碘化鋰(5.0至10.0eq.)並將所得混合物在80至100℃下攪拌2至6h。接著將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。將有機層分離，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)將粗製產物純化或使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

一般方法6：使用乙硫醇和氫化鈉之吡啶酮形成

將個別2-甲氧基吡啶衍生物(1.0eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(0.1至0.25M)，接著添加乙硫醇(6.0至10.0eq.)。將混合物冷卻至0℃，添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散液，3.0至5.0eq.)，在0℃下繼續攪拌10-20min並接著加熱至80至100℃過夜。隨後，加水，藉由緩慢添加鹽酸水溶液(1N)將混合物中和至pH 7並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC將粗製產物(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

一般方法7：吡啶酮衍生物與α-溴-酯和α-溴-醯胺衍生物之烷基化

將個別吡啶酮衍生物(1.0eq.)溶解在2-丙醇和丙酮的4：1混合物(0.05至0.15M)中及在RT下添加1,1,3,3-四甲基胍(3.0至5.0eq.)。在攪拌或搖動15分鐘後，添加個別α-溴-酯或α-溴-醯胺衍生物(1.0至2.5eq.)並在RT下繼續攪拌或搖晃過夜。藉由製備級HPLC直接將粗製混合物純或在減壓下濃縮及藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)將粗製混合物純化。

一般方法8：三氟甲磺酸酯衍生物的合成

在氮氣環境下將三氟甲磺酸酐(1.1至1.3eq.)在二氯甲烷中之溶液(0.1至0.25M)冷卻至-78℃及慢慢地添加對應醇(1.0eq.)和三甲胺或吡啶(1.1至1.5eq.)在二氯甲烷中之溶液(0.75至1.0M)。在將混合物加熱至RT之前，在-78℃繼續攪拌0.5至2h，用甲基三級丁基醚稀釋並用飽和氯化鈉水溶液和鹽酸水溶液(1N)之3：1混合物洗滌。接著將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以獲得粗製產物，將其使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

一般方法9：N-經取代的吡啶酮衍生物與三氟甲磺酸酯或溴化物衍生物之α-烷基化

在氬氣環境下，將個別經N-取代的吡啶酮衍生物(1.0eq.)溶解在四氫呋喃中(0.1至0.2M)。在-78℃下，滴加雙(三甲矽基)胺化鈉在四氫呋喃中之溶液(1M，1.15至1.5eq.)。在20至30min之後，慢慢地添加溶解在四氫呋喃中(0.2至0.4M)之個別三氟甲磺酸酯或溴化物衍生物(1.15至1.5eq.)。將混合物在-78℃下攪拌15至30min及在RT下經0.5至1.0h。接著在添加冰醋酸(1.5至3.0eq.)之前將混合物冷卻至-78℃。將反應混合物在減壓下濃縮及藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)將粗製產物或使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

一般方法10：使用氫氧化鋰之酯裂解

將個別酯(1.0eq.)溶解在四氫呋喃中(0.05至0.15M)並添加氫氧化鋰或氫氧化鈉之水溶液(0.3至1.0M，5.0至10.0eq.)。將反應混合物在RT下攪拌2h至過夜，及藉由添加鹽酸(1N)之水溶液酸化。將所得粗製產物過濾及隨後用水和環己烷洗滌或直接在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)接著將殘餘物純化或使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

一般方法11：使用T3P/吡啶之醯胺偶合

在RT下將T3P(在N,N-二甲基甲醯胺中或在乙酸乙酯中之50%溶液，1.5至4.0eq.)加至個別羧酸(1eq.)和個別胺(1.1至1.5eq.)在吡啶中之溶液(約0.1M)且接著將混合物在RT下攪拌或加熱至50-80℃。或者，將T3P(在N,N-二甲基甲醯胺中或在乙酸乙酯中之50%溶液，1.5至4.0eq.)加至個別羧酸(1.0eq.)在吡啶中之溶液(約0.1M)並將溶液在RT下攪拌1至10min。接著添加個別胺(1.1至1.5eq.)並將反應混合物在RT下攪拌或加熱至50至80℃。在個別溫度下攪拌1至48h之後，將反應混合物冷卻至RT並直接在減壓下濃縮或用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(逆相，沖提液：水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)將粗製產物純化。

起始化合物

實施例1.1A

4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於0至5℃下將(2R)-2-溴丁酸(單一立體異構物)(3.5g，21.2mmol，1.1eq.)、吡啶(1.7ml，21.2mmol，1.1eq.)和T3P(17.2ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，28.9mmol，1.5eq.)加至4-胺基-2-氟苯甲醯胺(3.0g，19.3mmol)在四氫呋喃(30ml)中之懸浮液。使反應混合物加熱至RT並攪拌30min。接著將反應混合物冷卻至10℃，與水(35ml)逐滴混合，攪拌15min，接著再添加水(25ml)，及攪拌30min。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：5.23g(理論值的90%)。從合併的濾液中，形成其他沉澱物，將其過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：0.5g(理論值的9%)。

二批次：LC-MS(方法4)：R_t=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]⁺

實施例1.2A

4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下將(2R)-2-溴丁酸(單一立體異構物)(3.97g，23.8mmol，1.1eq.)慢慢地加至4-胺基苯甲醯胺(3.00g，21.6mmol)在四氫呋喃(22ml)中之冰冷卻的懸浮液，接著在0至5℃之溫度下添加吡啶(1.9ml，23.8mmol，1.1eq.)和T3P(19ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，32.4mmol，1.5eq.)。使反應混合物加熱至RT並在RT下攪拌30min。在10℃下滴加水(35ml)。將反應混合物攪拌15min，接著添加另外的水(25ml)，並攪拌另30min。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。將沉澱物懸浮在二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物中，過濾(丟棄濾液)，懸浮在四氫呋喃中，過濾及在真空中乾燥。產量；5.72g(理論值的93%)。從第二濾液進一步結晶產生另一210mg(理論值的3%)。

主要批次：LC-MS(方法4)：R_t=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=285[M+H]⁺

主要批次：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.52(s,1H),7.94-7.81(m，3H),7,66(d,2H),7.26(br s,1H),4.48(t,1H),2.17-1.88(m，2H),0.96(t,3H)。

實施例1.3A

(2R)-2-溴-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)丁醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下將(2R)-2-溴丁酸(單一立體異構物)(695mg，4.16mmol，1.1eq.)慢慢地加至2-甲基-2H-苯并三唑-5-胺(590mg，3.78mmol)在四氫呋喃(3.8ml)中之冰的懸浮液，接著在0至5℃之溫度下添加吡啶(337μl，4.16mmol，1.1eq.)和T3P(3.38ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，5.67mmol，1.5eq.)。使反應混合物加熱至RT並在RT下攪拌30min。在10℃下滴加水(25ml)。將反應混合物攪拌15min，接著添加乙酸乙酯(15ml)。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水(15ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。產量：980mg(理論值的85%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=297[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.55(s,1H),8.36(d,1H),7.89(d,1H),7.43(dd,1H),4.51(t,1H),4.46(s,3H),2.19-1.91(m，2H),0.98(t,3H)。

實施例1.4A

(2R)-2-溴-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)

使用2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺鹽酸鹽(24.0mg，109μmol，1.0eq.)、(2R)-2-溴丁酸(單一立體異構物)(20.1mg，120μmol，1.1eq.)、吡啶(9.7μl，120μmol，1.1eq.)和T3P(98μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，160μmol，1.5eq.)在四氫呋喃(300μl)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：將混合物在0℃下攪拌以添加試劑並在RT下經30min。在10℃下將水加至反應混合物並繼續攪拌15min。將粗製混合物用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮並使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：59.0mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]⁺

實施例1.5A

(2R)-2-溴-N-[2-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)

使用2-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-胺鹽酸鹽(65.3mg，272μmol，1.0eq.)、(2R)-2-溴丁酸(單一立體異構物)(50.0mg，299μmol，1.1eq.)、吡啶(24μl，300μmol，1.1eq.)和T3P(240μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，410μmol，1.5eq.)在四氫呋喃(500μl)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：將混合物在0℃下攪拌以添加試劑並在RT下經30min。隨後，添加額外量的(2R)-2-溴丁酸(22.7mg，136μmol，0.5eq.)和T3P(81μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，136μmol，0.5eq.)並繼續攪拌30min。在10℃下將水加至反應混合物並繼續攪拌15min。將粗製混合物用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：181mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]⁺

實施例1.6A

3-環丁基丙酸乙酯

在0℃下將亞硫醯氯(850μl，12mmol，1.5eq.)加至3-環丁基丙酸(1.00g，7.80mmol，1.0eq.)在乙醇(15ml)中之溶液。接著將所得混合物加熱至RT並攪拌過夜。將粗製混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉之飽和水溶液洗滌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：1.02g(理論值的84%)。

GC-MS(方法6)：R_t=3.15min；MS(APCIpos)：m/z=157[M+H]⁺

實施例1.6B

2-溴-3-環丁基丙酸乙酯(消旋物)

在0℃下將正丁基鋰(3.1ml，在己烷中之2.5M，7.7mmol，1.2eq.)之溶加至二異丙胺(1.3ml，9.0mmol，1.4eq.)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。在此溫度下攪拌30min之後，將混合物冷卻至-78℃並滴加3-環丁基丙酸乙酯(1.00g，6.40mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌45min，接著添加在四氫呋喃(10ml)中之1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(2.50g，7.68mmol，1.2eq.)。使所得混合物加熱至RT歷時1h，藉由添加氯化銨的飽和水溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯98：2至9：1)將殘餘物純化。產量：540mg(41%純度，理論值的15%)。

GC-MS(方法6)：R_t=4.33min；MS(APCIpos)：m/z=235[M+H]⁺

實施例1.6C

2-溴-3-環丁基丙酸(消旋物)

使用2-溴-3-環丁基丙酸乙酯(消旋物)(530mg，41%純度，924μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(111mg，4.62mmol，5.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(2：1，9ml)中進行一般方法10，包括下列程序的變化：將反應混合物在RT下攪拌2h，接著藉由添加鹽酸水溶液(1N)酸化，及用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。

實施例1.6D

4-(2-溴-3-環丁基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺(消旋物)

用2-溴-3-環丁基丙酸(消旋物)之粗製產物(50.0mg，0.24mmol，1.0eq.)、4-胺基-2-氟苯甲醯胺(55.8mg，0.36mmol，1.5eq.)和T3P(0.56ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.97mmol，4.0eq.)在吡啶(3ml)中和2-溴-3-環丁基丙酸(消旋物)之粗製產物(410mg，1.98mmol，1.0eq.)、4-胺基-2-氟苯甲醯胺(458mg，2.97mmol，1.5eq.)和T3P(4.6ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，7.9mmol，4.0eq.)在吡哌(20ml)中進行一般方法11兩次，包括下列程序的變化：將兩反應混合物合併，用氯化銨的飽和水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：33.0mg(91%純度，理論值的4%)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]⁺

實施例1.7A

3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級丁酯(消旋物)

將四氫-2H-哌喃-2-基甲醇(消旋物)(20.0g，172mmol，1.0eq.)、乙酸三級丁酯(230ml，1.7mol，10.0eq.)、二氯化雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(5.78g，8.61mmol，0.1eq.)、三苯膦(6.77g，25.8mmol，0.2eq.)和三級丁醇鉀(38.6g，344mmol，2.0eq.)溶解在脫氣三級丁醇(200ml)中，並在100℃下攪拌6天。將反應混合物過濾，並用乙酸乙酯反復洗滌。在減壓下除去揮發物之後，藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯與0.1% N,N-二異丙基乙胺：100：0至98：2至96：4)將粗製混合物純化。產量：8.40g(理論值的23%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=3.88-3.80(m，1H),3.32-3.24(m，1H),3.20-3.13(m，1H),2.29-2.13(m，2H),1.78-1.67(m，1H),1.63-1.49(m，3H),1.47-1.35(m，3H),1.39(s,9H),1.18-1.06(m，1H)。

實施例1.7B

2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級丁酯(立體異構物的混合物)

將N,N-二異丙胺(7.7ml，55mmol，1.4eq.)溶解在四氫呋喃(120ml)中並在添加正丁基鋰之溶液(19ml，在己烷中之2.5M，47mmol，1.2eq.)之前，冷卻至0℃。將混合物在0℃下攪拌30min，接著冷卻至-78℃，接著滴加在四氫呋喃(62ml)中之3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級丁酯(消旋物)(8.40g，39.2mmol，1.0eq.)。在-78℃繼續攪拌45min，滴加在四氫呋喃(62ml)中之1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(12.2g，47.0mmol，1.2eq.)，並在1h期間將混合物加熱至RT。添加飽和氯化銨水溶液之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯與0.1% N,N-二異丙基乙胺：100：0至96：4至70：30)將粗製產物純化。產量：7.00g(理論值的61%)。

GC-MS(方法6)：R_t=5.38/5.50min；MS(APCIpos)：m/z=239[M-tBu+H]⁺

實施例1.7C

2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸(立體異構物的混合物)

將2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸三級丁酯(立體異構物的混合物)(7.00g，23.9mmol，1.0eq.)溶解在三氟乙酸(140ml)中並在RT下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮及與苯共蒸發三次。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：5.65g(定量的理論值)。

GC-MS(方法6)：R_t=5.53min；MS(APCIpos)：m/z=239[M+H]⁺

實施例1.7D

4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用4-胺基-2-氟苯甲醯胺(3.68g，23.9mmol，1.0eq.)、2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸(立體異構物的混合物)(5.66g，23.9mmol，1.0eq.)、吡啶(2.1ml，26mmol，1.1eq.)和T3P(21ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，36mmol，1.5eq.)在四氫呋喃(43ml)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：在RT下攪拌過夜後，將反應混合物藉由加水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥並在減壓下濃縮來進行後處理。粗製混合物之立體異構物分離產生：

單一立體異構物1(手性SFC：R_t=1.52min)：1.87g，

單一立體異構物2(標題化合物1.7D)(手性SFC：R_t=1.66min，99% de)：1.90g(理論值的21%)，

單一立體異構物3(手性SFC：R_t=1.30min)：1.18g，

單一立體異構物4(手性SFC：R_t=1.34min)：1.15g。

分離方法1：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD 20μm，450mm x 50mm；沖提液：75%二氧化碳/25% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：400ml/min；UV偵測：210nm。

分離方法2：單一立體異構體3和單一立體異構體4在第一次分離時沖提為混合物。然後根據以下條件分離此混合物：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD 20μm，450mm x 50mm；沖提液：20%二氧化碳/80% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：400ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：80%二氧化碳/20%甲醇；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法1)：R_t=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.71(s,1H),7.72-7.66(m，1H),7.65-7.59(m，1H),7,57-7.46(m，2H),7.43-7.26(m，1H),4.80-4.66(m，1H),3.88(d,1H),3.54-3.41(m，1H),3.40-3.33(m，1H),2.11-1.95(m，2H),1.88-1.69(m，1H),1.61(d,1H),1.53-1.38(m，3H),1.31-1.21(m，1H)。

實施例1.8A

4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用4-胺基苯甲醯胺(5.95g，43.7mmol，1.0eq.)、2-溴-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸(立體異構物的混合物)(11.4g，48.1mmol，1.1eq.)、吡啶(3.9ml，48.1mmol，1.1eq.)和T3P(39ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，66mmol，1.5eq.)在四氫呋喃(79ml)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：在RT下攪拌過夜後，將反應混合物藉由加水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥並在減壓下濃縮來進行後處理。粗製混合物之立體異構物分離產生：

單一立體異構物1(標題化合物1.8A)(手性SFC：R_t=1.52min，99% de)：2.71g(理論值的17%)，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=1.66min)：3.29g，

單一立體異構物3(手性SFC：R_t=1.30min)：1.43g，

單一立體異構物4(手性SFC：R_t=1.34min)：1.45g。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm，250 mm x 4.6mm；沖提液：80%二氧化碳/20%甲醇；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法1)：R_t=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.58(s,1H),7.95-7.82(m，3H),7.71-7.63(m，2H),7.29(br s,1H),4.81(dd,1H),3.92(d,1H),3.58-3.43(m，1H),3.42-3.37(m，1H),2.12-1.99(m，2H),1.80(d,1H),1.64(d,1H),1.57-1.41(m，4H),1.37-1.22(m，1H)。

實施例1.9A

(4R)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

在-78℃下將乙酸三級丁酯(20.0g，172mmol，2.0eq.)滴加至二異丙胺鋰(86ml，在四氫呋喃中/正己烷之2.0M，170mmol，2.0eq.)在四氫呋喃(250ml)中之攪拌溶液。在攪拌0.5h之後，將混合物加熱至-40℃，歷時20min添加氯化二乙基鋁(170ml，在己烷中之1.0M，170mmol，2.0eq.)並繼續攪拌另外15min。隨後，添加(2R)-2-甲基環氧乙烷(單一立體異構物)(5.00g，86.1mmol，1.0eq.)並將混合物在-40℃下攪拌5h，接著在-20℃下添加氯化銨的飽和水溶液和在鹽酸水溶液(6N)中之冰。用乙醚萃取混合物並將合併的有機層用碳酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：正己烷/乙酸乙酯4：1)將殘餘物純化。產量：8.0g(90%純度，理論值的48%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.43(d,1H),3.62-3.49(m，1H),2.33-2.14(m，2H),1.61-1.46(m，2H),1.39(s,9H),1.03(d,3H)。

實施例1.9B

(4R)-4-甲氧基戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

在0℃下將碘甲烷(31ml，490mmol，10.0eq.)加至(4R)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(9.00g，95%純度，49.1mmol，1.0eq.)和新鮮製備的氧化銀(I)(34.1g，147mmol，3.0eq.)在1,2-二氯乙烷(150ml)中之懸浮液。在40在℃下攪拌之後72h，將反應混合物通過Celite^®墊過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：正己烷/乙酸乙酯8：1至1：1)將殘餘物純化。產量：1.90g(理論值的20%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=3.28-3.21(m，1H),3.18(s,3H),2.20(t,2H),1.71-1.50(m，2H),1.39(s,9H),1.04(d,3H)。

實施例1.9C

(4R)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在-78℃下將二異丙胺鋰(6.4ml，在四氫呋喃中之2.0M，13mmol，1.5eq.)加至(4R)-4-甲氧基戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(1.70g，8.58mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(70ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(6.98g，21.4mmol，2.5eq.)在四氫呋喃(10ml)中之溶液。使所得混合物慢慢地加熱至RT歷時1h，並在加水之前攪拌另外2h。用乙酸乙酯萃取水相，並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯8：1)將殘餘物純化。產量：0.95g(90%純度，理論值的37%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.40-4.28(m，1H),3.47-3.36/3.34-3.26(2m，1H),3.21/3.18(2s,3H),2.21-1.86(m，2H),1.43/1.42(2s,9H),1.15-1.05(m，3H)。

實施例1.10A

(4S)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

在-78℃下將乙酸三級丁酯(4.00g，34.4mmol，2.0eq.)滴加至二異丙胺鋰(17.2ml，34.4mmol，在四氫呋喃中/正己烷之2M，2.0eq.)在四氫呋喃(50ml)中之攪拌溶液。在攪拌0.5h之後，將混合物加熱至-40℃。歷時5min添加氯化二乙基鋁(34.4ml，34.4mmol，在正己烷中之1M，2.0eq.)並繼續攪拌另外15min。隨後，添加(2S)-2-甲基環氧乙烷(單一立體異構物)(1.00g，17.2mmol，1.0eq.)並將混合物在-40℃下攪拌5h，接著在-20℃下添加氯化銨的飽和水溶液和在鹽酸水溶液(6N)中之冰。用乙醚萃取混合物。將合併的有機層用碳酸氫鈉之飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：正己烷/乙酸乙酯4：1)將殘餘物純化。產量：1.50g(90%純度，理論值的45%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.45(d,1H),3.64-3.46(m，1H),2.34-2.12(m，2H),1.61-1.45(m，2H),1.40(s,9H),1.04(d,3H)。

實施例1.10B

(4S)-4-甲氧基戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

在0℃下將碘甲烷(61.3g，432mmol，10.0eq.)加至(4S)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(8.00g，43.2mmol，1.0eq.)和新鮮製備的氧化銀(I)(30.0g，130mmol，3.0eq.)在1,2-二氯乙烷(150ml)中之懸浮液。在40℃下攪拌72h之後，將反應混合物通過Celite^®墊過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：正己烷/乙酸乙酯8：1至1：1)將殘餘物純化。產量：2.20g(理論值的26%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=3.28-3.21(m，1H),3.18(s,3H),2.20(t,2H),1.68-1.54(m，2H),1.39(s,9H),1.04(d,3H)。

替代合成路徑：

在氬氣環境下於0至4℃將N,N,N',N'-四甲基萘-1,8-二胺(14.36g，66.99mmol，1.1eq.，在手套箱中稱重！)加至(4S)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(13.10g，60.90mmol)在二氯甲烷(260ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌30min，再次冷卻至0至4℃，與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(19.91g，127.89mmol，2.1eq.，在手套箱中稱重！)混合，在0至4℃下攪拌30min並接著經60分鐘加熱至室溫，同時使加熱至RT。將反應混合物用水(250ml)淬滅，並用二氯甲烷(150ml)稀釋。將沉澱物濾出並丟棄。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相兩次。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮(在>100毫巴和<25℃下)。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度，沖提液在>80毫巴和<30℃下蒸發)將殘餘物純化。產量：10.13g(理論值的88%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=3.28-3.22(m，1H),3.19(s,3H),2.20(t,2H),1.64-1.57(m，2H),1.39(s,9H),1.05(d,3H)。

實施例1.10C

(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在-78℃下將二異丙胺鋰(5.7ml，11.4mmol，在四氫呋喃中之2.0M，1.5eq.)加至(4S)-4-甲氧基戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(1.50g，7.6mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(60ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(6.16g，18.9mmol，2.5eq.)在四氫呋喃(8ml)中之溶液。歷時1h使所得混合物慢慢地加熱至RT，並在加水之前攪拌另外2h。用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯8：1)將殘餘物純化。產量：0.94g(85%純度，理論值的40%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.41-4.28(m，1H),3.47-3.36/3.35-3.25(2m，1H),3.21/3.18(2s,3H),2.21-1.85(m，2H),1.43/1.42(2s,9H),1.15-1.05(m，3H)。

實施例1.10D

(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下將三氟乙酸(13.3ml，172.6mmol，20eq.)滴加至(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(2.7g，85%純度，8.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中之冰的溶液。將反應混合物在RT下攪拌2h，接著添加另外的三氟乙酸(3.3ml，43.2mmol，5.0eq.)。在攪拌另1h時之後，將反應混合物在真空中濃縮，並與二氯甲烷共蒸發。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：1.37g(理論值的75%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.41-4.36(m，1H),3.48-3.40/3.35-3.28(2m，1H),3.23/3.19(2s,3H),2.17-2.02/1.96-1.89(2m，2H),1.12/1.10(2d,3H)。

替代合成路徑：

在RT下將氫氧化鋰單水合物(233g，5.55mol，2.1eq.)加至(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸甲酯(二種非鏡像異構物的混合物)(625g，94%純度，2.61mol)在四氫呋喃/水的混合物(3：1，6.1 l)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜並與1N鹽酸水溶液(5 l)混合。用2-甲基四氫呋喃萃取水相。將有機相乾燥並在減壓下蒸發。使用粗製材料而沒有進一步純化。產量：595g(94%純度，定量的理論值)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.9(br s,1H，二種非鏡像異構物)，4.44-4.30(m，1H，二種非鏡像異構物)，3.47-3.40(m，1H,主要非鏡像異構物)，3.37-3.27(m，1H，次要非鏡像異構物)，3.22(s,3H，主要非鏡像異構物)，3.18(s,3H，次要非鏡像異構物)，2.17-2.00(m，2H，二種非鏡像異構物)，1.11(d,3H，主要非鏡像異構物)，1.09(d,3H，次要非鏡像異構物)。

實施例1.10E

4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(1.37g，6.5mmol)、吡啶(579μl，7.2mmol，1.1eq.)和T3P(5.7ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，9.8mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(975mg，7.2mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(25ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2h，用水淬滅並用乙酸乙酯稀釋。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)將殘餘物純化。產量：1.91g(理論值的86%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]⁺

1910mg的4-{[(4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例1.10E)(手性HPLC：R_t=11.7min，>99%de)：901mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=14.0min，89% de)：576mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：80%異己烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.56(s,1H),7.92-7.81(m，3H),7.65(d,2H),7.25(br s,1H),4.75(t,1H),3.54-3.44(m，1H),3.26(s,3H),2.10-2.02(m，2H),1.15(d,3H)。

替代合成路徑：

在氮氣環境下，在RT下將在四氫呋喃(6.11)中之4-胺基苯甲醯胺(419g，3.08mol，1.17eq.)用(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(591g，94%純度，2.63mol)、吡啶(249ml，3.08mol， 1.17eq.)和T3P(在乙酸乙酯中之50%，2.51 l，4.21mol)處理。在RT下攪拌4h之後，將反應混合物用乙酸乙酯(7.0 l)稀釋和之後用水(8.0 l)稀釋。在萃取及相分離之後，用乙酸乙酯(7.0 l)再萃取水相。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液(6.0 l)洗滌。將殘餘物懸浮在二異丙基醚(7.5 l)和乙酸乙酯(550ml)中並在RT下攪拌2.5h。在減壓下過濾混合物。在攪拌下添加甲醇以使進行良好的過濾。將所得固體用二異丙基醚洗滌及在大氣環境下乾燥。將此材料在80℃下與乙腈一起研磨20min。使懸浮液慢慢地達到RT並接著冷卻至0℃。在攪拌1h之後，在減壓下過濾懸浮液，將殘餘物用冷乙腈洗滌並接著在大氣環境下乾燥(產量：81g)。將來自第一次過濾的濾液在減壓下濃縮並將所得殘留物與乙腈(5.0 l)一起在80℃下研磨(triturated)20min。使懸浮液慢慢地達到RT並接著冷卻至0℃。在攪拌1h之後，在減壓下過濾懸浮液，將殘餘物用冷乙腈洗滌並接著大氣環境下乾燥(產量：451g)。將合併的濾液在減壓下濃縮及在60℃下用乙腈(1.0 l)溶解所得殘餘物。使懸浮液慢慢地達到RT並接著冷卻降至0℃。攪拌1h之後，在減壓下過濾懸浮液，將殘餘物用冷乙腈洗滌並接著在大氣環境下乾燥。將此材料溶解在二氯甲烷和甲醇中並加載在Isolute^®上。經由管柱層析(Biotage Isolera LS，1.5kg SNAP-Ultra筒，沖提液：二氯甲烷/20%丙酮(1cv)，20%至60%丙酮梯度(10cv)，60%丙酮(2cv)將此材料純化以產生63g之非鏡像異構物。經由SFC之所有粗製產物(81g、451g和63g)的非鏡像異構物分離產生呈單一立體異構物之產物。合併產量：266g(理論值的31%，>99% de)。

分離方法：SFC：管柱：Chiralpak AY，20μm，250mm x 50mm，沖提液：等度的82%二氧化碳/18%甲醇，5min，溫度：30℃；流速：350ml/min；UV偵測：210nm；背壓100巴和SFC：管柱：Chiralpak AZ 20μm，350mm x 50mm，沖提液：等度的65%二氧化碳/35%甲醇；5min，溫度：30℃；流速：350ml/min；UV偵測：210nm；背壓：100巴。

手性SFC：R_t=1.56min，>99% de

分析方法：SFC：管柱：Chiralcel AY-3,3μm，100mm x 4.6mm，沖提液：等度的80%二氧化碳/20%甲醇；10min，溫度：40℃；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm；背壓：130巴。

LC-MS(方法4)：R_t=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=329,331[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.5(br s,1H),7.85(br d,3H),7.65(br d,2H),7.23(br s,1H),4.75(br t,1H),3.57-3.43(m，1H),3.26(s,3H),2.07(br t,2H),1.15(br d,3H)。

實施例1.11A

4-側氧基丁酸三級丁酯

在0℃下將3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞內酯(123.7g，291.6mmol，2.0eq.)分批加至4-羥丁酸三級丁酯(23.4g，145.8mmol，1.0eq.)和碳酸氫鈉(24.5g，291.6mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(500ml)中的混合物。在RT下攪拌2h之後，將反應混合物藉由添加碳酸鈉之飽和水溶液和硫代硫酸鈉的混合物(1：1)淬滅，攪拌另外30min並用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯95：5)將殘餘物純化。產量：15.4g(理論值的63%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=9.79(s,1H),2.76-2.68(m，2H),2.59-2.50(m，2H),1.43(s,9H)。

實施例1.11B

4-環丙基-4-羥丁酸三級丁酯(消旋物)

在氬氣環境下於-10℃將溴化環丙基鎂(185.0ml，在四氫呋喃中之1.0M，185.0mmol，2.0eq.)加至4-側氧基丁酸三級丁酯(15.4g，92.5mmol)在四氫呋喃(300ml)中之攪拌溶液。使反應混合物在1h期間內加熱至RT，攪拌另外1h，用鹽酸之水溶液(2N)淬滅，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯90：10)將殘餘物純化。產量：5.88g(85%純度，理論值的27%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.55-4.30(m，1H),2.89-2.72(m，1H),2.39-2.13(m，2H),1.82-1.52(m，2H),1.39(s,9H),0.88-0.67(m，1H),0.45-0.05(m，4H)。

實施例1.11C

4-環丙基-4-甲氧基丁酸三級丁酯(消旋物)

在氬氣環境下於RT將碘甲烷(34.82g，245.3mmol，10.0eq.)加至4-環丙基-4-羥丁酸三級丁酯(消旋物)(5.78g，85%純度，24.5mmol)和新鮮製備的氧化銀(I)(17.05g，73.6mmol，3.0eq.)在1,2-二氯乙烷(100ml)中的混合物。在45℃下攪拌24h之後，將所得混合物通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物再溶解於1,2-二氯乙烷(100ml)，接著在氬氣環境下於RT添加氧化銀(I)(8.53g，36.8mmol，1.5eq.)和碘甲烷(17.41g，122.7mmol，5.0eq.)。將所得混合物在45°下C攪拌48h及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯99：1至80：20)將殘餘物純化。產量：1.44g(理論值的27%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=3.38(s,3H),2.53-2.42(m，1H),2.42-2.28(m，2H),1.97-1.77(m，2H),1.44(s,9H),0.84-0.69(m，1H),0.68-0.54(m，1H),0.53-0.31(m，2H),0.14-0.02(m，1H)。

實施例1.11D

2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁酸三級丁酯(立體異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將二異丙胺鋰(4.9ml，在四氫呋喃中之2.0M，9.9mmol，1.5eq.)加至4-環丙基-4-甲氧基丁酸三級丁酯(消旋物)(1.44g，6.6mmol)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1h，接著在-78℃下滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(2.57g，7.9mmol，1.2eq.)在四氫呋喃(10ml)中之溶液。使所得混合物加熱至RT，進一步攪拌2h，用氯化銨之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯80：20)將殘餘物純化。產量：1.52g(80%純度，理論值的63%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.42-4.33(m，1H),3.43/3.36(2s,3H),2.74-2.61(m，1H),2.57-2.49/2.44-2.34(2m，1H),2.29-2.19(m，1H),1.47(s,9H),0.87-0.72(m，1H),0.71-0.60(m，1H),0.53-0.36(m，2H),0.19-0.03(m，1H)。

實施例1.11E

2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁酸(立體異構物的混合物)

在氬氣環境下將三氟乙酸(6.2ml，80.2mmol，20eq.)滴加至2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁酸三級丁酯(立體異構物的混合物)(1.47g，80%純度，4.01mmol)在二氯甲烷(40ml)中之冰冷卻的溶液。將反應混合物在RT下攪拌1.5h，在真空中濃縮並與二氯甲烷共蒸發兩次。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)將殘餘物純化。產量：641mg(理論值的67%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=13.15(br s,1H),4.44-4.34(m，1H),3.32/3.27(2s,3H),3.04-2.97/2.85-2.79/2.72-2.62(3m，1H),2.35-2.28/2.28-2.21(2m，1H),2.19-2.11/2.07-2.00(2m，1H),0.88-0.73(m，1H),0.64-0.53(m，1H),0.50-0.36(m，2H),0.12-0.0(m，1H)。

實施例1.11F

4-{[(2R,4R)-2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁酸(立體異構物的混合物)(641mg，2.70mmol)、吡啶(241μl，2.97mmol，1.1eq.)和T3P(2.37ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，4.06mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(368mg，2.70mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(15ml)中之溶液。在添加額外4-胺基苯甲醯胺(110mg，0.81mmol，0.3eq.)和T3P(316μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.54mmol，0.2eq.)之前，將反應混合物在RT下攪拌1.5h並攪拌另1h。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯稀釋。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。產量：941mg。

941mg的4-(2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁-醯胺基)苯甲醯胺(立體異構物的混合物)之立體異構物分離產生

兩種立體異構物1+2的混合物(手性SFC：R_t=2.81min)：197mg，

單一立體異構物3(手性SFC：R_t=3.25min，98% ee)：134mg，

單一立體異構物4(標題化合物實施例1.11F)(手性SFC：R_t=3.58min，98% ee)：123mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel OJ-H,250mm x 20mm；沖提液：89%二氧化碳/11%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel OJ-3，50mm x 4.6mm；沖提液：90%二氧化碳/10%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.38min；MS(ESIneg)：m/z=353[M-H]^-

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.55(s,1H),7.89-7.81(m，3H),7.65(d,2H),7.23(br s,1H),4.74(dd,1H),3.36(s,3H),2.70(dt,1H),2.26-2.13(m，2H),0.84-0.76(m，1H),0.65-0.57(m，1H),0.49-0.41(m，2H),0.06-0.0(m，1H)。

實施例1.12A

4-(二氟甲氧基)丁酸三級丁酯

在氬氣環境下於RT將[溴(二氟)甲基](三甲基)矽烷(5.28ml，29.6mmol，2.0eq.)滴加至4-羥丁酸三級丁酯(2.50g，14.8mmol)和乙酸鉀(5.82g，59.3mmol，4.0eq.)在二氯甲烷(8.7ml)和水(8.7ml)的混合物中之溶液。將反應混合物攪拌過夜並用二氯甲烷和水稀釋。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：3.82g。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=6.63(t,1H),3.82(t,2H),2.27(t,2H),1.83-1.75(m，2H),1.40(s,9H)。

實施例1.12B

2-溴-4-(二氟甲氧基)丁酸三級丁酯(消旋物)

在氬氣環境下於0℃將正丁基鋰之溶液(12.2ml，在己烷中之1.6M，19.5mmol，1.2eq.)滴加至二異丙胺(3.2ml，22.8mmol，1.4eq.)在四氫呋喃(25ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30min並冷卻至-78℃。滴加4-(二氟甲氧基)丁酸三級丁酯(3.8g，90%純度，16.3mmol)在四氫呋喃(12.5ml)中之溶液並在-78℃下攪拌30min。滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷之溶液(5.1g，19.5mmol，1.2eq.)並在-78℃下攪拌10min。使反應混合物加熱至RT，攪拌另1h並用氯化銨的飽和水溶液淬滅。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：1.7g(理論值的36%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=6.59(t,1H),4.35-4.30(m，1H),3.90-3.80(m，2H),2.30-2.22(m，1H),2.10-2.02(m，1H)。

實施例1.13A

(4R)-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

在RT下將[溴(二氟)甲基](三甲基)矽烷(6.64g，32.7mmol，3.0eq.)和二氟化氫鉀(5.11g，65.4mmol，6.0eq.)加至在塑膠瓶中之(4R)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(2.00g，10.9mmol)在二氯甲烷(7ml)和水(7ml)中的混合物。在RT下攪拌10h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下蒸發至乾。產量：2.17g(理論值的85%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=6.22(t,1H),4.37-4.26(m，1H),2.41-2.31(m，2H),1.89-1.77(m，2H),1.46(s,9H),1.31(d,3H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-80.81(q,2F)。

實施例1.13B

(4R)-2-溴-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將二異丙胺鋰(3.9ml，在四氫呋喃中之2.0M，7.7mmol，1.2eq.)加至(4R)-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(1.50g，6.4mmol)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1h，接著在-78℃下滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(2.30g，7.1mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(8ml)中之溶液。使所得混合物加熱至RT，進一步攪拌4h，用氯化銨之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中蒸發至乾。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯83：17)將粗製產物純化。產量：0.85g(85%純度，理論值的37%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=6.44-5.96(m，1H),4.59-4.40(m，1H),4.38-4.21(m，1H),2.39-2.01(m，2H),1.51/1.44(2s,9H),1.36/1.32(2d,3H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-84.64 - -79.29(m，2F)。

實施例1.14A

(4S)-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(單一立體異構物)

將(4S)-4-羥戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(3.00g，16.2mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中的混合物加進塑膠瓶，接著在RT下添加[溴(二氟)甲基](三甲基)矽烷(9.86g，48.6mmol，3.0eq.)和二氟化氫鉀(7.58g，97.1mmol，6.0eq.)。在RT下攪拌10h之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：3.50g(理論值的92%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=6.47-5.97(m，1H),4.39-4.18(m，1H),2.39-2.25(m，2H),1.90-1.72(m，2H),1.45(s,9H),1.30(d,3H)。

實施例1.14B

(4S)-2-溴-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在-78℃下將二異丙胺鋰(8.9ml，在四氫呋喃中之2.0M，17.8mmol，1.2eq.)加至(4S)-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(單一立體異構物)(3.50g，14.8mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(40ml)中之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，添加在四氫呋喃(15ml)中之1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(5.79g，17.8mmol，1.2eq.)。使所得混合物加熱至RT並攪拌另外4h。將反應混合物用氯化銨之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯91：9)將粗製產物純化。產量：2.09g(理論值的45%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=6.48-5.92(m，1H),4.52-4.44(m，1H),4.36-4.22(m，1H),2.44-1.98(m，2H),1.49/1.49(2s,9H),1.36/1.32(2d,3H)。

實施例1.15A

4-甲基苯-1-磺酸環丁酯

將環丁醇(13ml，170mmol，1.0eq.)在吡啶(86ml)中之溶液冷卻至0℃，接著分批添加4-甲基苯-1-磺醯氯(34.9g，183mmol，1.1.eq.)並繼續攪拌80min。隨後，將反應混合物倒入冰和水的混合物中，用二氯甲烷萃取，用碳酸氫鈉之飽和水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。接著將殘餘物溶解在正庚烷中並再次濃縮三次。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：33.9g(理論值的90%)。

GC-MS(方法6)：R_t=6.65min；MS(APCIpos)：m/z=227[M+H]⁺

實施例1.15B

4-(環丁氧基)丁-1-醇

在添加4-甲基苯-1-磺酸環丁酯(10.0g，44.2mmol，1.0eq.)在1,4-二

烷(46ml)中之溶液之前，將丁烷-1,4-二醇(39.8g，442mmol，10.0eq.)和氫氧化鉀(4.96g，88.4mmol，2.0eq.)在1,4-二

烷(220ml)中之溶液加熱至105℃。將混合物在105℃下攪拌4h，接著添加矽藻土並在減壓下濃縮懸浮液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯1：1至3：7至1：9)將殘餘物純化。產量：7.1g(71%純度，理論值的79%)。

GC-MS(方法6)：R_t=3.61min；MS(APCIpos)：m/z=145[M+H]⁺

實施例1.15C

4-(環丁氧基)丁酸

在0℃下將硫酸(9.7ml)和水(60ml)加至三氧化鉻(11.1g，111mmol，8.0eq.)在水(30ml)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌15min並接著在RT下轉移至4-(環丁氧基)丁-1-醇(2.00g，13.9mmol，1.0eq.)在丙酮(40ml)中之溶液。在RT下繼續攪拌16h，接著添加水並用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：1.30g的粗製產物。

GC-MS(方法6)：R_t=4.05min；MS(APCIpos)：m/z=159[M+H]⁺

實施例1.15D

4-(環丁氧基)丁酸乙酯

在0℃下將亞硫醯氯(1.2ml，16mmol，2.0eq.)滴加至4-(環丁氧基)丁酸(1.30g，8.22mmol，1.0eq.)在乙醇(29ml)中之粗製混合物。在將混合物在減壓下濃縮及與苯共蒸發之前，使所得混合物加熱至RT並繼續攪拌4h。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯9：1至4：1至7：3至3：1至1：1)將殘餘物純化。產量：100mg(76%純度，理論值的5%)和270mg(86%純度，理論值的15%)。

GC-MS(方法6)：R_t=4.15min；MS(APCIpos)：m/z=187[M+H]⁺

實施例1.15E

2-溴-4-(環丁氧基)丁酸乙酯(消旋物)

在0℃下將正丁基鋰之溶液(700μl，在己烷中之2.5M，1.7mmol，1.2eq.)加至二異丙胺(280μl，2.0mmol，1.4eq.)在四氫呋喃(4.6ml) 中之溶液。在溫度下攪拌30min之後，將混合物冷卻至-78℃並滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(566mg，1.74mmol，1.2eq.)在四氫呋喃(4.6ml)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌45min，接著分批添加另外的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(566mg，1.74mmol，1.2eq.)。使所得混合物加熱至RT歷時1h，藉由添加氯化銨的飽和水溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯98：2至96：4至94：6至92：8至9：1)將殘餘物純化。產量：120mg(75%純度，理論值的23%)。

GC-MS(方法6)：R_t=5.13min；MS(APCIpos)：m/z=266[M+H]⁺

實施例1.16A

5,5,5-三氟-4-羥戊酸乙酯(消旋物)

在0℃下將硼氫化鈉(3.82g，100.9mmol，5.0eq.)分批加至5,5,5-三氟-4-側氧基戊酸乙酯(4.00g，20.2mmol，1.0eq.)在乙醇(40ml)中之溶液。在RT下攪拌5h之後，將反應混合物倒入鹽酸水溶液(0.5N)和乙酸乙酯的混合物並攪拌10min。用乙酸乙酯萃取水溶液，將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯92：8)將殘餘物純化。產量：1.65g(理論值的39%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=6.22(d,1H),4.06(q,2H),4.01-3.89(m，1H),2.48-2.41(m，2H),1.90-1.79(m，1H),1.73-1.60(m，1H),1.18(t,3H)。

實施例1.16B

4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酸乙酯(消旋物)

在RT下將咪唑(1.40g，21.1mmol，4.0eq.)和三級丁基二甲矽基氯(2.40g，15.8mmol，3.0eq.)加至5,5,5-三氟-4-羥戊酸乙酯(消旋物)(1.10g，5.3mmol，1.0eq.)在乙腈(15ml)中之溶液。然後將混合物加熱至回流並在此溫度下攪拌7h。在減壓下濃縮之後，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用水和鹽水洗滌。將有機相接著用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚)將殘餘物純化。產量：1.30g(理論值的75%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.16(q,2H),4.11-4.01(m，1H),2.55-2.37(m，2H),2.09-1.84(m，2H),1.27(t,3H),0.91(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。

實施例1.16C

2-溴-4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酸乙酯(立體異構物的混合物)

在-78℃下將二異丙胺鋰之溶液(2.0ml，在四氫呋喃中之2.0M，4.0mmol，1.0eq.)加至4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酸乙酯(消旋物)(1.30g，4.0mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.42g，4.4mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(6ml)中之溶液。使所得混合物加熱至RT並進一步攪拌4h。接著加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯98：2)將殘餘物純化。產量：1.10g(69%純度，理論值的49%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.39-4.04(m，3H),2.72-2.41(m，1H),2.37-2.21(m，1H),2.13-1.79(m，1H),1.45-1.17(m，3H),0.94-0.88(m，9H),0.23-0.00(m，6H)。

實施例1.17A

5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸乙酯(消旋物)

在RT下將新鮮製備的氧化銀(10.0g，43.2mmol，3.0eq.)和碘甲烷(9.0ml，140mmol，10.0eq.)加至5,5,5-三氟-4-羥戊酸乙酯(消旋物)(3.0g，14.4mmol，1.0eq.)在1,2-二氯乙烷(40ml)中之溶液並將混合物加熱至35℃。在此溫度下攪拌54h之後，將反應混合物冷卻至RT，通過Celite^®過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯96：4)將粗製產物純化。產量：600mg(理論值的20%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.07(q,2H),3.97-3.80(m，1H),3.45(s,3H),2.48-2.40(m，2H),1.96-1.82(m，1H),1.81-1.62(m，1H),1.19(t,3H)。

實施例1.17B

2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸乙酯(立體異構物的混合物)

在-78℃下將二異丙胺鋰之溶液(6.0ml，在四氫呋喃中之2.0M，12.1mmol，1.0eq.)加至5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸乙酯(消旋物)(2.20g，10.1mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(40ml)中之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，添加在四氫呋喃(15ml)中之1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(3.93g，12.1mmol，1.2eq.)，使所得混合物加熱至RT並繼續攪拌2h。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液處理，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯91：9)將粗製產物純化。產量：1.46g(84%純度，理論值的42%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.55-4.42(m，1H),4.34-4.21(m，2H),4.00-3.74(m，1H),3.63(d,2H),3.51(s,1H),2.38(s,1H),2.34-2.22(m，1H),1.41-1.24(m，3H)。可見到次要非鏡像異構物的額外信號。

實施例1.17C

2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸(立體異構物的混合物)

使用2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸乙酯(立體異構物的混合物)(1.26g，84%純度，3.61mmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(432mg，18.1mmol，5.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(3.6：1，115ml)中進行一般方法10。將粗製混合物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：1.10g(85%純度，理論值的99%)。

GC-MS(方法6)：R_t=3.51/3.56min；MS(APCIpos)：m/z=265[M+H]⁺

實施例1.17D

4-{[(2R,4R)-2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用4-胺基苯甲醯胺(518mg，3.81mmol，1.0eq.)、2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊酸(立體異構物的混合物)(1.13g，85%純度，4.19mmol，0.95eq.)、T3P(3.4ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，5.71mmol，1.5eq.)和吡啶(339μl，4.19mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(15ml)中進行一般方法11，歷時1h，包括下列程序的變化：將冰水加至反應混合物，其接著用二氯甲烷萃取並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇98：2至80：20)將粗製混合物純化。產量：910mg(91%純度，理論值的57%)。

910mg的4-[(2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊醯基)胺基]苯甲醯胺(立體異構物的混合物)之立體異構物分離產生：

單一立體異構物1(標題化合物1.17D)(手性SFC：R_t=2.44min，99% de)：53.1mg(理論值的4%)，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=2.72min)：46.6mg，

單一立體異構物3(手性SFC：R_t=3.46min)：215mg，

單一立體異構物4(手性SFC：R_t=7.83min)：259mg。

分離方法1：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%二氧化碳/20%甲醇；溫度：35℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分離方法2：單一立體異構物1和單一立體異構物2在第一分離時沖提為混合物，接著根據以下條件分離此混合物：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm，250mm x 20mm；沖提液：88%二氧化碳/12%甲醇；溫度：35℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm，250mm x 4.6mm；沖提液：90%二氧化碳/10%甲醇；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法5)：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73(s,1H),7.92-7.83(m，3H),7.67(d,2H),7.27(br s,1H),4.72(dd,1H),3.90-3.82(m，1H),3,44(s,3H),2.64-2.56(m，1H),2.22-2.14(m，1H)。

實施例1.18A

5,5-二氟-4-側氧基戊酸乙酯

在氬氣環境下於RT將[溴(二氟)甲基](三甲基)矽烷(74.04g，364.5mmol，1.5eq.)、三苯膦(70.12g，267.3mmol，1.1eq.)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(62.30g，486.1mmol，2.0eq.)加至4-氯-4-側氧基丁酸乙酯(40.0g，243.0mmol，1.0eq.)在乙腈(240ml)中之溶液。在RT下攪拌5小時之後，將所得混合物用水(200ml)和吡啶(76.90g，972.1mmol，4.0eq.)淬滅。在80℃下攪拌另外1.5h之後，將反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用甲基三級丁基醚萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯95：5)將殘餘物純化。產量：15.20g(70%純度，理論值的22%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=5.94-5.60(m，1H),4.23-4.07(m，2H),2.98-2.94(m，1H),2.71-2.64(m，2H),2.14-2.06(m，1H),1.30-1.22(m，3H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-127.60(s,2F)。

實施例1.18B

5,5-二氟-4-羥戊酸乙酯(消旋物)

在0℃下將硼氫化鈉(2.23g，59.1mmol，1.0eq.)加至5,5-二氟-4-側氧基戊酸乙酯(15.20g，70%純度，59.1mmol)在四氫呋喃(140ml) 和乙醇(20ml)中之溶液。在0℃下攪拌2h之後，在0℃下將反應混合物用鹽酸水溶液(3N)淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用水和鹽水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯90：10)將殘餘物純化。產量：5.40g(理論值的48%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=5.96-5.67(m，1H),5.53(d,1H),4.08-4.00(m，2H),3.69-3.53(m，1H),2.48-2.32(m，2H),1.82-1.69(m，1H),1.64-1.51(m，1H),1.18(t,3H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=-128.80(q,2F)。

實施例1.18C

5,5-二氟-4-甲氧基戊酸乙酯(消旋物)

在氬氣環境下於RT將碘甲烷(40.39g，284.6mmol，10.0eq.)加至5,5-二氟-4-羥戊酸乙酯(消旋物)(5.40g，28.5mmol，1.0eq.)和新鮮製備的氧化銀(I)(19.78g，85.4mmol，3.0eq.)在二氯乙烷(80ml)中的混合物。在45℃下攪拌72h之後，將所得混合物通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯95：5)將殘餘物純化。產量：2.40g(90%純度，理論值的39%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=5.84-5.45(m，1H),4.17-4.09(m，2H),3.47(s,3H),3.42-3.36(m，1H),2.54-2.40(m，2H),2.03-1.89(m，1H),1.88-1.74(m，1H),1.28(t,3H)。

¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-126.70(d,2F)。

實施例1.18D

2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊酸乙酯(立體異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將二異丙胺鋰溶液(8.0ml，在四氫呋喃中之2.0M，16.0mmol，1.2eq.)加至5,5-二氟-4-甲氧基戊酸乙酯(消旋物)(2.90g，90%純度，13.3mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(70ml)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1h，接著在相同溫度下滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(5.20g，16.0mmol，1.2eq.)在四氫呋喃(20ml)中之溶液。在加熱至RT並攪拌另外2h之後，將反應混合物用氯化銨之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級薄層層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯80：20)將殘餘物純化。產量：1.85g(85%純度，理論值的43%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=5.87-5.70(m，1H),4.50-4.22(m，3H),3.66-3.42(m，4H),2.23-2.16(m，2H),1.35-1.26(m，3H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-126.60(s,2F)。

實施例1.18E

2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊酸(立體異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(255mg，10.6mmol，2.0eq.)加至2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊酸乙酯(立體異構物的混合物)(1.72g，85%純度，5.3mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，20ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌100min並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。在減壓下除去所有揮發物之後，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮(在<30℃和>100毫巴下)。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：1.65g。

實施例1.18F

4-{[(2R,4R)-2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊酸(立體異構物的混合物)(1.65g，粗製材料的90%假定純度，6.0mmol)、吡啶(0.53ml，6.6mmol，1.1eq.)和T3P(5.3ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，9.0mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(817mg，6.0mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(20ml)中的混合物。將反應混合物在RT下攪拌1h，與水混合，攪拌額外的15min並與額外的水混合。在添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷結晶，過濾及在真空中乾燥。產量：993mg(94%純度，理論值的43%)。將合併的母液在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)將殘餘物純化。產量：297mg(理論值的13%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]⁺

1410mg的4-[(2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊醯基)胺基]-苯甲醯胺(立體異構物的混合物)之立體異構物分離)產生

兩種立體異構物1+2的混合物(手性SFC 1：R_t=1.34/1.45min)：290mg，

單一立體異構物3(標題化合物實施例1.18F)(手性SFC 1：R_t=1.18min，>98% ee)：330mg，

單一立體異構物：(手性SFC 2：R_t=1.40min)：410mg。

分離方法：SFC：管柱：Chiralpak AD-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：二氧化碳/乙醇，梯度：0min 80%二氧化碳，5.00-8.43min 70%二氧化碳，8.53-11.31min 80%二氧化碳；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC 1：管柱：Chiralpak AD-H,50mm x 4.6mm；沖提液：80%二氧化碳/20%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm.SFC 2：管柱：Chiralpak AD-H,50mm x 4.6mm；沖提液：60%二氧化碳/40%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.61(s,1H),7.90-7.81(m，3H),7.65(d,2H),7.24(br s,1H),6.17(dt,1H),4.76(dd,1H),3.71-3.62(m，1H),3.49(s,3H),2.21-2.11(m，2H)。

實施例1.19A

4-{[(2R)-2-溴丙醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將(2R)-2-溴丙酸(單一立體異構物)(4.0g，26.1mmol)、吡啶(2.3ml，28.8mmol，1.1eq.)和T3P(22.9ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，39.2mmol，1.5eq.)加至4-胺基-2-氟苯甲醯胺(4.0g，26.1mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(60ml)中的混合物。將反應混合物在RT下攪拌1h，與水混合並攪拌額外的1h。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：5.7g(理論值的75%)。將合併的濾液用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物從水中結晶並在真空中乾燥沉澱物。產量：1.5g(理論值的20%)。

主要批次：LC-MS(方法1)：R_t=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=289[M+H]⁺

主要批次：¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.68(s,1H),7.70(t,1H),7.64(dd,1H),7.57-7.46(m，2H),7.36(dd,1H),4.69(q,1H),1.76(d,3H)。

實施例1.20A

4-{[(2R)-2-溴丙醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將(2R)-2-溴丙酸(單一立體異構物)(1.00g，6.54mmol)、吡啶(0.58ml，7.19mmol，1.1eq.)和T3P(5.73ml，在乙酸乙酯中之50%溶液，9.81mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(890mg，6.54mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(15ml)中的混合物。將反應混合物在RT下攪拌30min。在減壓下除去所有揮發物之後，將殘餘物與額外的水混合。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：1.77g(定量的理論值)。

LC-MS(方法15)：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=271[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.52(s,1H),7.87(br s,1H),7.86(d,2H),7.66(d,2H),7.26(br s,1H),4.71(q,1H),1.76(d,3H)。

實施例1.21A

三甲基{[(5R)-5-甲基-4,5-二氫呋喃-2-基]氧基}矽烷(單一立體異構物)

在氬氣環境下，在1.5h內在0℃下將正丁基鋰溶液(3.34 l，在己烷中之1.6M，5.35mol，1.1eq.)加至二異丙基乙胺(818ml，5.84mol， 1.2eq.)在四氫呋喃(5.0 l)中之溶液和在冷卻至-78℃之前，在0℃下攪拌30min。在-78℃下在1h內添加(5R)-5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(單一立體異構物)(487g，4.86mol)在四氫呋喃(500ml)中之溶液並將反應混合物-78℃下攪拌90min，接著滴加氯(三甲基)矽烷(803ml，6.32mol，1.3eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌1h並加熱至RT過夜，同時繼續攪拌。將懸浮液傾析，在減壓下蒸發濾液，然後再次懸浮於正戊烷中。將混合物在-10℃下攪拌30min及過濾。在減壓下蒸發濾液。使用粗製材料而沒有進一步純化。產量：759g(85%純度，理論值的79%)。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.53-4.46(m，1H),3.45(t,1H),2.63(ddd,1H),2.10(ddd,1H),1.20(d,3H),0.12(s,9H)。

實施例1.21B

(5R)-3-溴-5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(二種非鏡像異構物的混合物)

在-78℃下將溴(197ml，3.83mol，1.0eq.)，慢慢地加至三甲基{[(5R)-5-甲基-4,5-二氫呋喃-2-基]氧基}矽烷(單一立體異構物)(759g，87%純度，3.83mol)在二氯甲烷(7.6 l)中之溶液。使反應混合物加熱至RT過夜同時繼續攪拌並接著在減壓下濃縮。用薄膜真空蒸發器將殘餘物純化(粗製材料之劑量：50ml/min，107℃，0.5毫巴)。產量：563g(反/順：約2：1，約80%純度，約理論值的66%)。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.80-4.67(m，1H，反-非鏡像異構物)，4.59-4.47(m，2H，順-非鏡像異構物)，4.35(dd,1H，反-非鏡像異構物)，2.93(ddd,1H，順-非鏡像異構物)，2.46(ddd,1H，反-非鏡像異構物)，2.42-2.35(m，1H，順-非鏡像異構物)，2.30-2.20(m，1H，反-非鏡像異構物)，2.15-2.04(m，1H，順-非鏡像異構物)，1.38(d,3H，順-非鏡像異構物)，1.34(d,3H，反-非鏡像異構物)。

實施例1.21C

(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸甲酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將三甲氧基甲烷(688ml，6.28mol，2.5eq.)接著硫酸(16.7ml，314mmol，0.125eq.)加至(5R)-3-溴-5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(二種非鏡像異構物的混合物)(563g，約80%純度，2.51mol)在甲醇(5.1 l)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌24h並在減壓下濃縮。之後，在RT下再次將三甲氧基甲烷(688ml，6.28mol，2.5eq.)接著硫酸(16.7ml，314mmol，0.125eq.)加至粗製材料在甲醇(5.1 l)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌24h並在減壓下濃縮。再重複一次此程序，以使反應完全轉化。將所得殘餘物與乙酸乙酯混合並用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌混合物。將有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製材料而無需進一步純化。產量：625g(94%純度，定量的理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.55-4.43(m，1H，二種非鏡像異構物)，3.68(s,3H，次要非鏡像異構物)，3.67(s,3H，主要非鏡像異構物)，3.46-3.37(m，1H，主要非鏡像異構物)，3.34-3.25(m，1H，次要非鏡像異構物)，3.19(s,3H，主要非鏡像異構物)，3.15(s,3H，次要非鏡像異構物)，2.22-2.05(m，1H，主要非鏡像異構物)，1.99-1.90(m，1H，次要非鏡像異構物)，1.11-1.05(m，3H，二種非鏡像異構物)。

實施例2.1A

3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-2-烯醛(E/Z混合物)

在RT下將丙醛(3.6ml，50.1mmol，1.1eq.)滴加至2-溴-4-氯苯甲醛(10.0g，45.6mmol)和氫氧化鈉(0.18g，4.6mmol，0.1eq.)在甲醇(100ml)中的混合物。將混合物在RT下攪拌1h，接著添加乙酸以將pH值調整至6。將所得混合物攪拌另外16h並接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯10：1)將殘餘物純化。產量：6.0g(理論值的50%)。

LC-MS(方法10)：R_t=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.70(s,1H),7.93-7.91(m，1H),7.59-7.56(m，2H),7.52-7.50(m，1H),1.81/1.81(2s,3H)。

實施例2.1B

3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(E/Z混合物)

在0℃下將3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-2-烯醛(E/Z混合物)(10.0g，38.5mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(90ml)中的混合物加至硼氫化鈉(7.29g，192.7mmol，5.0eq.)在四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中之懸浮液。將反應混合物在RT下攪拌3h，接著添加鹽酸水溶液以將pH值調整至6。在減壓下除去揮發物並用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯10：1)將殘餘物純化。產量：5.7g(理論值的55%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.78(d,1H),7.47(dd,1H),7.37(d,1H),6.44(br s,1H),5.12(t,1H),4.05-3.98(m，2H),1.67(s,3H)。

實施例2.1C

3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)

在氮氣環境下於RT將參(三苯膦)氯化銠(I)(3.2g，3.4mmol，0.3eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(E/Z混合物)(3.0g，11.5mmol，1.0eq.)在乙醇(30ml)中的混合物。將所得混合物用氫氣吹掃並在氫氛圍(2巴)下於RT攪拌48h。將反應混合物通過Celite^®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯20：1)將殘餘物純化。產量：1.90g(理論值的59%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.71(d,1H),7.41(dd,1H),7.33(d,1H),4.57(t,1H),3.32-3.26(m，2H，部分隱藏)，2.85-2.76(m，1H),2.49-2.39(m，1H),1.93-1.79(m，1H),0.82(d,3H)。

實施例2.2A

(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇

將2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸(5.00g，19.7mmol，1.0eq.)溶解在四氫呋喃(150ml)中，冷卻至0℃及滴加硼烷四氫呋喃錯合物之溶液(59ml，在四氫呋喃中之1.0M，59mmol，3.0eq.)。將混合物在0℃下攪拌1h及在RT下經2天。在0℃下添加另外量的硼烷四氫呋喃錯合物溶液(30ml，在四氫呋喃中之1.0M，30mmol，1.5eq.)並在RT下繼續攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：4.49g(理論值的95%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.71-7.58(m，1H),7.44-7.32(m，1H),5.67-5.56(t,1H),4.58-4.44(d,2H)。

實施例2.2B

2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-3-氟苯

在0-5℃下將三溴化磷(3.6ml，38mmol，1.5eq.)在乙醚(40ml)中之溶液加至(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇(9.16g，66%純度，25.2mmol，1.0eq.)在乙醚(120ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌4天，接著在0℃下添加另外量的三溴化磷(12ml，130mmol，5.0eq.)。在RT下繼續攪拌0.5h，接著在0℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：10.26g(定量的理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.74-7.59(m，1H),7.57-7.47(m，1H),4.81-4.73(s,2H)。

實施例2.2C

[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基](甲基)丙二酸二乙酯

將2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-3-氟苯(10.3g，33.9mmol，1.0eq.)、甲基丙二酸二乙酯(6.21g，35.6mmol，1.1eq.)和碳酸銫(13.3g，40.7mmol，1.2eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中並在70℃下攪拌過夜。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：11.81g(54%純度，理論值的48%)。

GC-MS(方法6)：R_t=7.41min；MS(APCIpos)：m/z=397[M+H]⁺

實施例2.2D

[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基](甲基)丙二酸

將[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基](甲基)丙二酸二乙酯(11.8g，54%純度，16.1mmol，1.0eq.)溶解在乙醇(100ml)中，添加氫氧化鈉之水溶液(97ml，1.0M，97mmol，6.0eq.)並將混合物在RT下攪拌過夜並在80℃下經3天。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物用氯化氫水溶液(1N)處理並用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：7.01g(50%純度，理論值的64%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.85min；MS(ESIneg)：m/z=339[M-H]^-

實施例2.2E

3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(消旋物)

將[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基](甲基)丙二酸(7.00g，50%純度，10.3mmol，1.0eq.)溶解在乙酸(100ml)中並在120℃下攪拌過夜。然後將混合物在減壓下濃縮，溶解在乙腈和水中，過濾及藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將濾液純化。產量：2.52g(77%純度，理論值的64%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.03min；MS(ESIneg)：m/z=293[M-H]^-

實施例2.2F

3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)

將3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(消旋物)(2.40g，77%純度，6.25mmol，1.0eq.)溶解在四氫呋喃(60ml)中，冷卻至0℃及滴加硼烷四氫呋喃錯合物之溶液(19ml，在四氫呋喃中之1.0M，19mmol，3.0eq.)。將混合物在0℃下攪拌1h並在RT下過夜。將反應混合物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯99：1至40：60)將粗製產物純化。產量：1.65g(87%純度，理論值的82%)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.59-7.47(m，1H),7.24-7.11(m，1H),4.58(t,1H),3.31-3.21(m，2H),2.90-2.82(m，1H),2.49-2.46(m，1H),1.96-1.79(m，1H),0.82(d,3H)。

實施例2.3A

2-[(2-溴-4-氯苯基)亞甲基]丁醛(E/Z混合物)

在RT下將丁醛(4.5ml，50mmol，1.1eq.)滴加至2-溴-4-氯苯甲醛(10.0g，45.6mmol，1.0eq.)和氫氧化鈉(182mg，4.56mmol，0.1eq.)在甲醇(40ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌過夜，接著添加水。將混合物在減壓下部分濃縮，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：12.8g(86%純度，理論值的78%)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.67(s,1H),7.93(d,1H),7.59(dd,1H),7.54-7.42(m，2H),2.26(q,2H),0.96(t,3H)。

實施例2.3B

2-[(2-溴-4-氯苯基)亞甲基]丁-1-醇(E/Z混合物)

將2-[(2-溴-4-氯苯基)亞甲基]丁醛(E/Z混合物)(11.3g，86%純度，35.5mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(90ml)中之溶液在0℃下滴加至硼氫化鈉(2.68g，70.9mmol，2.0eq.)在四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中之懸浮液。將所得混合物在RT下攪拌3h並冷卻至0℃，接著添加氯化氫水溶液(1N)以將pH值調整至6。用乙酸乙酯萃取水相並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液並將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：10.58g(86%純度，理論值的93%)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.73(d,1H),7.43(dd,1H),7.28(d,1H),6.38(s,1H),4.09-3.94(m，2H),2.06(q,2H),1.98(s,1H),0.96(t,3H)。

實施例2.3C

2-(2-溴-4-氯苯甲基)丁-1-醇(消旋物)

在氬氣環境下將參(三苯膦)氯化銠(I)(1.53g，1.65mmol，0.1eq.)加至2-[(2-溴-4-氯苯基)亞甲基]丁-1-醇(E/Z混合物)(10.6g，86%純度，33.0mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(200ml)中之溶液。將所得混合物用氫氣吹掃並在氫氛圍下於50巴在22℃下攪拌48h。將反應混合物通過Celite^®過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯100：0至65：35)將殘餘物純化。產量：8.84g(77%純度，理論值的74%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.68(d,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.28(m，1H),4.46(t,1H),3.32-3.24(m，2H),2.70-2.65(m，1H),2.63-2.57(m，1H),1.69-1.56(m，1H),1.44-1.35(m，1H),1.24(s,1H),0.86(t,3H)。

實施例2.4A

3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙醛(消旋物)

在0℃下將3,3,3-三乙醯氧基-3-碘酞內酯(19.5g，46.0mmol，2.5eq.)和碳酸氫鈉(11.6g，138.0mmol，7.5eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)(5.0g，18.4mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(100ml)中之溶液。在RT下攪拌3h之後，將反應混合物用硫代硫酸鈉之飽和水溶液和碳酸鈉之飽和水溶液的混合物(1：1)淬滅並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯97：3)將殘餘物純化。產量：3.90g(85%純度，理論值的68%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.66(s,1H),7.74(d,1H),7.44-7.37(m，2H),3.16-3.11(m，1H),2.78-2.64(m，2H),1.01(d,3H)。

實施例2.4B

4-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(立體異構物的混合物)

在氮氣環境下於0℃將溴化甲鎂(14.5ml，在2-甲基四氫呋喃中之3.0M，43.3mmol，3.0eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙醛(消旋物)(4.2g，90%純度，14.4mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(80ml)中之溶液。在0℃下攪拌2h之後，將反應混合物用水淬滅並攪拌10min。然後將混合物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯87：13)將殘餘物純化以產生2.8g的4-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(立體異構物的混合物)，63%純度。為了除去副產物，將粗製產物溶解在二氯甲烷(15ml)中，用咪唑(0.66g，9.7mmol，0.7eq.)和三級丁基二甲矽基氯(0.73g，4.8mmol，0.35eq.)處理，在RT下攪拌2h及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：正己烷/乙酸乙酯94：6)將殘餘物純化。產量：1.47g(83%純度，理論值的30%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.71-7.68(m，1H),7.41-7.37(m，1H),7.35-7.28(m，1H),4.51-4.45(m，1H),3.57-3.50(m，1H),2.93-2.79(m，1H),2.49-2.34(m，1H),1.77-1.68(m，1H),1.16-1.05(m，3H),0.75-0.67(m，3H)。

實施例2.5A

2-環丁亞基-1,1-二甲基肼

將環丁酮(1.00g，14.3mmol)和1,1-二甲基肼(1.1ml，14mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(6.0ml)中之溶液在微波照射下於60℃攪拌2.5h。在真空(>50毫巴)中於30℃除去所有揮發物。藉由Kugelrohr蒸餾(75℃，20毫巴)將殘餘物純化。產量：1.08g(理論值的67%)。

GC-MS(方法2)：R_t=1.79min；m/z=112[M]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=3.02-2.87(m，4H),2.58(s,6H),1.98(quin,2H)。

實施例2.5B

2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]環丁-1-酮(消旋物)

在氬氣環境下於-10℃將正丁基鋰之溶液(6.1ml，在己烷中之1.6M，9.8mmol，1.1eq.)加至之2-環丁亞基-1,1-二甲基肼(1.00g，8.92mmol)在四氫呋喃(40ml)中溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌1h，接著添加2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯(3.13g，81%純度，8.92mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(10ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌20h，用鹽酸水溶液(2N)稀釋並在RT下攪拌1h。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物)將粗製產物純化。產量：1.89g(理論值的77%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.72(d,1H),7.43(dd,1H),7.38(d,1H),3.73-3.61(m，1H),3.15-2.97(m，2H),2.95-2.81(m，2H),2.06(qd,1H),1.77-1.64(m，1H)。

實施例2.5C

反-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]環丁-1-醇(消旋物)

在0℃下將硼氫化鈉(505mg，13.3mmol，1.0eq.)加至2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]環丁-1-酮(消旋物)(3.65g，13.3mmol)在二氯甲烷/甲醇的混合物(2：1，67ml)中之溶液。將反應混合物在5℃下攪拌1h並用水稀釋。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物)將粗製產物純化。產量：1.03g(理論值的27%)的順式產物和2.67g(理論值的72%)的所需反式產物(標題化合物實施例2.5C)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=299[M+Na]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.68(d,1H),7.39(dd,1H),7.36(d,1H),5.03(d,1H),3.71(quin,1H),2.91(dd,1H),2.69(dd,1H),2.35-2.20(m，1H),2.08-1.99(m，1H),1.65-1.51(m，2H),1.15-1.01(m，1H)。

實施例2.6A

3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯酸乙酯(E/Z混合物)

在冰水浴中冷卻的同時，將乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷(47.6g，136.7mmol，1.5eq.)滴加至2-溴-4-氯苯甲醛(20.0g，91.1mmol)在二氯甲烷(200ml)中之溶液。在RT下攪拌2h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯6：1)將殘餘物純化。產量：26.0g(理論值的98%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.94(d,0.8H),7.84(d,0.8H),7.80(d,1H),7.50(dd,0.8H),7.45(dd,0.2H),7.42(d,0.2H),7.06(d,0.2H),6.68(d,0.8H),6.18(d,0.2H),4.21(q,1.6H),4.04(q,0.4H),1.26(t,2.4H),1.10(t,0.6H)。

實施例2.6B

3-(2-溴-4-氯苯基)丙酸乙酯

在氮氣環境下將氯參(三苯膦)銠(I)(12.3g，13.3mmol，0.15eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯酸乙酯(E/Z混合物)(26.0g，88.9mmol)在乙醇(250ml)中之溶液。將所得混合物用氫吹掃5min並在氫氛圍(2巴)下於RT攪拌12h。將混合物通過Celite^®過濾並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物再溶解於乙醇(100ml)中，接著在氮氣環境下添加氯參(三苯膦)銠(I)(6.2g，6.7mmol，0.075eq.)。將所得混合物用氫吹掃5min並在氫氛圍(2巴)下於RT攪拌15h。將反應混合物通過Celite^®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：100%石油醚)將殘餘物純化。產量：25.6g(理論值的97%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.73(d,1H),7.43(dd,1H),7.38(d,1H),4.06(m，2H),2.95(t,2H),2.62(t,2H),1.17(t,3H)。

實施例2.6C

3-(2-溴-4-氯苯基)丙酸

將氫氧化鈉(31.9g，798.4mmol，4.0eq.)在水(250ml)中之溶液加至3-(2-溴-4-氯苯基)丙酸乙酯(60.0g，199.6mmol)在乙醇(400ml)中之攪拌溶液。在RT下攪拌15h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。用鹽酸水溶液(4N)將混合物調整至pH 3和用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾。產量：54.0g(理論值的98%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.25(s,1H),7.71(s,1H),7.45-7.34(m，2H),2.91(t,2H),2.53(t,2H)。

實施例2.6D

(4R)-3-[3-(2-溴-4-氯苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-

唑啶-2-酮(單一立體異構物)

將N,N-二甲基甲醯胺(0.62g，8.5mmol，0.1eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)丙酸(22.5g，85.4mmol)在亞硫醯氯(60ml)中之懸浮液。在80℃下攪拌4h之後，將反應混合物蒸發至乾以產生24.0g的3-(2-溴-4-氯苯基)丙醯基氯。

在氮氣環境下於-78℃下正丁基鋰之溶液(35.7ml，在己烷中之2.5M，89.4mmol，1.05eq.)加至(4R)-4-苯基-1,3-

唑啶-2-酮(單一立體異構物)(13.9g，85.1mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(300ml)中之攪拌溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30min，接著在-78℃下添加3-(2-溴-4-氯苯基)丙醯基氯(24.0g，85.1mmol)在四氫呋喃(200ml)中之溶液。在RT下攪拌5h之後，將反應混合物用碳酸氫鈉之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯10：1)將殘餘物純化。產量：29.5g(理論值的85%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.71(d,1H),7.44-7.25(m，7H),5.46(dd,1H),4.74(t,1H),4.17(dd,1H),3.28-3.11(m，2H),2.99-2.85(m，2H)。

實施例2.6E

(4R)-3-{(2R)-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙醯基}-4-苯基-1,3-

唑啶-2-酮(單一立體異構物)

在氮氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(75.8ml，在四氫呋喃中之1.0M，75.8mmol，1.05eq.)加至(4R)-3-[3-(2-溴-4-氯苯基)丙醯基]-4-苯基-1,3-

唑啶-2-酮(單一立體異構物)(29.5g，72.2mmol)在四氫呋喃(300ml)中之攪拌溶液。在-78℃下攪拌30min之後，在-78℃下將1-三氟甲基-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮(24.0g，75.8mmol，1.05eq.)加至混合物。使所得混合物在1h期間加熱至RT並攪拌另外4h。將反應混合物用碳酸鈉之飽和水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生22.5g的粗製產物，其與甲醇一起研磨並攪拌30min。藉由過濾收集固體，用甲醇洗滌及在大氣環境下乾燥。產量：16.0g(理論值的46%)。

LC-MS(方法10)：R_t=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.80(d,1H),7.48(dd,1H),7.44-7.37(m，2H),7.37-7.31(m，2H),7.30-7.24(m，2H),5.50-5.37(m，2H),4.66(t,1H),4.20(dd,1H),3.34-3.16(m，2H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=-65.71(s,3F)。

實施例2.6F

(2R)-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)

將硼氫化鈉(3.4g，90.4mmol，5.0eq.)在0℃下加至(4R)-3-[(2R)-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙醯基]-4-苯基-1,3-

唑啶-2-酮(單一立體異構物)(8.9g，18.1mmol)在四氫呋喃(60ml)和水(20ml)中之攪拌溶液。在RT下攪拌5h之後，將反應混合物用氯化銨之飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯5：1)將殘餘物純化。產量：4.5g(理論值的75%)。

手性SFC：R_t=1.11min，>99% ee

分析方法：SFC：管柱：Chiralpak AD-3 3μm，100mm x 3mm，沖提液：二氧化碳(A)，甲醇與0.1% DEA(B)，梯度：5% to 20% B in 2min，hold 1min at 20% B；溫度：35℃；流速：2.0ml/min；UV偵測：254nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.75(d,1H),7.50-7.40(m，2H),5.02(t,1H),3.64-3.44(m，2H),3.03-2.93(m，2H),2.75-2.59(m，1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=-67.19(s,3F)。

實施例2.7A

(4-氯-3-氟苯基)胺甲酸三級丁酯

將二碳酸二-三級丁酯(26ml，110mmol，1.1eq.)加至4-氯-3-氟苯胺(15.0g，103mmol，1.0eq.)在水(150ml)中的混合物。將所得混合物在RT下攪拌24h，用乙醚萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：21.6g(理論值的85%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.12min；MS(ESIneg)：m/z=244[M-H]^-

實施例2.7B

(2-溴-4-氯-3-氟苯基)胺甲酸三級丁酯

將三級丁基鋰(88ml，在戊烷中之1.7M，150mmol，1.5eq.)在四氫呋喃(350ml)中之溶液冷卻至-78℃，歷時90min滴加(4-氯-3-氟苯基)胺甲酸三級丁酯(24.4g，99.4mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(150ml)中之溶液。在此溫度下繼續攪拌60min，在滴加1,2-二溴乙烷(10ml，120mmol，1.2eq.)之前。將所得混合物在-78℃下攪拌1.54h，在RT下過夜及然後用氯化銨的飽和水溶液處理，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯20：1至10：1)將粗製混合物純化。產量：15.9g(理論值的49%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.20min；MS(ESIneg)：m/z=323[M-H]^-

實施例2.7C

2-溴-4-氯-3-氟苯胺三氟乙酸鹽

將三氟乙酸(19ml，240mmol，5.0eq.)加至(2-溴-4-氯-3-氟苯基)胺甲酸三級丁酯(15.9g，49.0mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(200ml)中之溶液並將所得混合物在RT下攪拌過夜。然後將混合物在減壓下濃縮及將剩餘的殘留物溶解在二氯甲烷中兩次，接著蒸發。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：15.1g(理論值的87%)。

LC-MS(方法15)：R_t=1.62min；MS(ESIneg)：m/z=222[M-H-TFA]^-

實施例2.7D

2-溴-4-氯-3-氟-1-碘苯

將2-溴-4-氯-3-氟苯胺三氟乙酸鹽在水(320ml)中之溶液冷卻至0℃，接著滴加硫酸(60ml)。將亞硝酸鈉(3.27g，47.4mmol，1.1eq.)在水(30ml)中之溶液加至混合物並將所得懸浮液攪拌1h同時將溫度保持在5至10℃下。隨後，在激烈攪拌下添加碘化鉀(9.38g，56.5mmol，1.3eq.)在水(50ml)中之溶液。使反應混合物加熱至RT並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用氫氧化鈉之水溶液(1N)、硫代硫酸鈉(1N)、氯化氫(1N)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相洗用無水硫酸鈉乾燥滌，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯50：1)將粗製混合物純化。產量：12.1g(理論值的82%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.81(dd,1H),7.43(dd,1H)。

實施例2.7E

3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)丙醛

將2-溴-4-氯-3-氟-1-碘苯(9.00g，26.3mmol，1.0eq.)、乙酸鈀(II)(118mg，526μmol，0.02eq.)、四-N-丁基氯化銨(7.31g，26.3mmol，1.0eq.)和碳酸氫鈉(5.52g，65.8mmol，2.5eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(60ml)中及將氬氣通過所得懸浮液10分鐘。添加丙-2-烯-1-醇(2.7ml，39mmol，1.5eq.)之後，將混合物加熱至40℃並在此溫度下攪拌過夜，接著添加乙醚和水。將水相用乙醚萃取，並將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：6.29g(82%純度，理論值的74%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.72(s,1H),7.56(dd,1H),7.25(dd,1H),2.98(t,2H),2.81(t,2H)。

實施例2.7F

(2R)-2-(2-溴-4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)

將氬氣通過3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxole)(3.53g，10.7mmol，1.0eq.)、(5R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基-4-側氧基咪唑啶-1-鎓三氟乙酸鹽(單一立體異構物)(711mg，2.14mmol，0.2eq.)和氯化銅(I)(52.9mg，535μmol，0.05eq.)的混合物經10min。在添加3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)丙醛(4.50g，82%純度，13.9mmol，1.3eq.)在氯仿(30ml)中之溶液之前，將混合物冷卻至-20℃。將所得混合物在-20℃下攪拌5h並在冰箱中在-18℃下保存過夜。添加額外量的3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxole)(2.12g，6.41mmol，0.6eq.)、(5R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基-4-側氧基咪唑啶-1-鎓三氟乙酸鹽(單一立體異構物)(355mg，1.07mmol，0.1eq.)和氯化銅(I)(265mg，2.67mmol，0.25eq.)並將混合物在-20℃下攪拌額外的5.5h。在冷卻至-78℃之後，添加預冷二氯甲烷(45ml，-78℃)，並將混合物用硼氫化鈉(4.04g，107mmol，10.0eq.)和預冷甲醇(21ml，-78℃)處理。在-78℃下繼續攪拌1h，接著添加氯化銨的飽和水溶液，並將反應混合物加熱至RT。接著用二氯甲烷萃取水相，並將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：3.68g(理論值的76%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.61(dd,1H),7.33(dd,1H),5.03(t,1H),3.62-3.46(m，2H),3.10-2.99(m，2H),2.76-2.64(m，1H)。

實施例2.8A

3-(4-氯-3-氟苯基)丙醛

將1-氯-2-氟-4-碘苯(10.0g，39.0mmol，1.0eq.)、四-N-丁基氯化銨(10.8g，39.0mmol，1.0eq.)和碳酸氫鈉(8.19g，97.5mmol，2.5eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(80ml)中並將氬氣通過所得的懸浮液經10min。添加乙酸鈀(II)(175mg，780μmol，0.02eq.)和丙-2-烯-1-醇(4.0ml，58mmol，1.5eq.)之後，將混合物加熱至50℃並在此溫度下攪拌4h，接著添加甲基三級丁基醚和水。在相分離之後，將水相用甲基三級丁基醚萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：6.55g(理論值的90%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.70(t,1H),7.51-7.40(m，1H),7.31-7.27(m，1H),7.10(dd,1H),2.89-2.84(m，2H),2.83-2.77(m，2H)。

實施例2.8B

(2R)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙醛(單一立體異構物)

將氬氣通過3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxole)(10.6g，32.2mmol，1.0eq.)、(5R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基-4-側氧基咪唑啶-1-鎓三氟乙酸鹽(單一立體異構物)(2.14g，6.43mmol，0.2eq.)和氯化銅(I)(239mg，2.41mmol，0.075eq.)的混合物經10min。在添加3-(4-氯-3-氟苯基)丙醛(6.00g，32.2mmol，1.0eq.)在氯仿(70ml)中之溶液之前，將混合物冷卻至-20℃。將所得混合物在冰箱中在-18℃下保存72h，並在-20℃下攪拌額外的4h。然後立即藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇98：2至80：20)將混合物純化。產量：5.94g(理論值的73%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.69(t,1H),7.52(dd,1H),7.42(dd,1H),7.19(dd,1H),4.21-4.12(m，1H),3.26(dd,1H),3.04(dd,1H)。

實施例2.8C

(2R)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)

將(2R)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙醛(單一立體異構物)(3.00g，11.8mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(21ml)中並冷卻至-78℃。隨後，將混合物用硼氫化鈉(5.83g，58.9mmol，5.0eq.)和預冷甲醇(10ml，-78℃)處理。在-78℃繼續攪拌1h，接著添加飽和氯化銨水溶液，並加熱至 RT。將水相接著用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：1.86g(理論值的60%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.51(dd,1H),7.37(dd,1H),7.17(dd,1H),4.96(t,1H),3.57-3.52(m，1H),3.50-3.40(m，1H),2.92-2.84(m，2H),2.77-2.64(m，1H)。

實施例2.9A

3-(3,4-二氯苯基)丙醛

將1,2-二氯-4-碘苯(5.00g，18.0mmol，1.0eq.)、四-N-丁基氯化銨(4.99g，18.0mmol，1.0eq.)和碳酸氫鈉(3.77g，44.9mmol，2.5eq.)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中並將氬氣通過所得的懸浮液經10min。添加乙酸鈀(II)(80.6mg，359μmol，0.02eq.)和丙-2-烯-1-醇(1.8ml，27mmol，1.5eq.)之後，將混合物加熱至50℃，並在此溫度下攪拌5h，接著添加甲基三級丁基醚和水。在相分離之後，將水相用甲基三級丁基醚萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯80：20)將殘餘物純化。產量：2.56g(理論值的69%)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.69(t,1H),7.53-7.50(m，2H),7.23(dd,1H),2.86-2.79(m，4H)。

實施例2.9B

(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙醛(單一立體異構物)

將氬氣通過3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxole)(4.06g，12.3mmol，1.0eq.)、(5R)-5-苯甲基-2,2,3-三甲基-4-側氧基咪唑啶-1-鎓三氟乙酸鹽(單一立體異構物)(818mg，2.46mmol，0.2eq.)和氯化銅(I)(239mg，2.41mmol，0.075eq.)的混合物經10min。在添加3-(3,4-二氯苯基)丙醛(2.55g，12.3mmol，1.0eq.)在氯仿(35ml)中之溶液之前，將混合物冷卻至-20℃。將所得混合物在-20℃下攪拌5h，在冰箱中在-18℃下保存過夜並在-20℃下攪拌額外的3h。然後藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇98：2至80：20)立即將混合物純化。產量：2.20g(理論值的68%)。

實施例2.9C

(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)

將(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙醛(單一立體異構物)(2.20g，8.12mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(20ml)中並冷卻至-78℃。隨後，將混合物用硼氫化鈉(4.02g，40.6mmol，5.0eq.)和預冷甲醇(5.0ml，-78℃)處理。在-78℃繼續攪拌1.5h，接著添加飽和氯化銨水溶液並加熱至RT。接著用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：1.82g(62%純度，理論值的51%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.62-7.55(m，2H),7.33-7.26(m，1H),4.98(t,1H),3.58-3.43(m，2H),2.91-2.84(m，2H),2.78-2.66(m，1H)。

實施例2.10A

(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯酸

在氮氣環境下，在0℃下將在二氯甲烷(200ml)中之四氯化鈦(470g，2.48mol)滴加至3,3,3-三氟丙酸(210g，1.64mol)和4-氯苯甲醛(251g，1.79mol)在四氫呋喃(1 l)中之攪拌混合物。將所得混合物在氬氣環境下於0℃攪拌1h，接著在1h期間滴加三乙胺(684ml，4.92mol)。將所得混合物在RT下攪拌額外的12h。將反應平行重複另外4批次。將反應混合物分別用冰/水(5 l)淬滅，並將所得混合物合併及用二氯甲烷(5 l)萃取三次。將合併的有機層用飽和氯化銨水溶液(5 l)洗滌兩次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物用石油醚(500ml)成漿狀。將沉澱固體藉由過濾收集，用石油醚(500ml)洗滌並在真空中乾燥。產量：1070g(理論值的52%)。

LC-MS(方法19)：R_t=1.01min；MS(ES)：m/z=249[M-H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=11.92(br s,1H),8.22(s,1H),7.47-7.39(m，4H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-58.2(s,3F)。

實施例2.10B

(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙酸(單一立體異構物)

在RT下將(S)-2,6-二乙基二萘并[2,1-d：1',2'-f][1,3,2]二氧磷雜環庚烷(dioxaphosphepine)4-氧化物(20.9g，53.9mmol，0.010eq.)[Y.Li et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2013,101,6748-6752]在2-丙醇/水(4：1，4.5 l)中用雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(10.9g，26.9mmol，0.015eq.)處理並攪拌2min。之後，添加三苯膦(4.71g，18.0mmol，0.010eq.)並攪拌繼續另10min。添加(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(450g，1.80mol)和嗎福林(15.7ml，180mmol，0.10eq.)並將反應混合物轉移至7 l熱壓器。在20巴的氫氣壓力下於RT繼續攪拌24h。將反應混合物經過矽藻土過濾並在減壓下除去大部分2-丙醇。將殘餘物用1N氯化氫水溶液(1.0 l)和水(1.0 l)處理。將混合物用乙酸乙酯(4.5 l)萃取並在相分離之後，用乙酸乙酯(3 x 2.5 l)萃取水相。將合併的有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製材料使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：482g(94%純度，定量的理論值，>97% ee)。

LC-MS(方法17)：R_t=6.82min；MS(ESIpos)：m/z=253[M+H]⁺

手性SFC：R_t=0.87min，>97% ee

分析方法：SFC：管柱：Chiralpak AD-3，3μm，100mm x 4.6mm，沖提液：等度95%二氧化碳/5%甲醇，10min，溫度：40℃；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm，背壓：130巴。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=13.34(br s,1H),7.46-7.19(m，4H),3.79(td,1H),3.14-2.97(m，2H)。

實施例2.10C

(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(單一立體異構物)

在-10℃下將甲醇(3.6 l)用亞硫醯氯(346ml，4.75mol，2.0eq.)逐滴處理。在0℃下另外攪拌10min之後，添加(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙酸(單一立體異構物)(600g，2.38mol)，並將反應混合物在回流下攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物再溶解在乙酸乙酯(4.0 l)中。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0 l)和10%氯化鈉水溶液(2.5 l)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷中，用矽膠(3.0kg)處理並在減壓下濃縮混合物。藉由急速管柱層析(9.0kg矽膠，沖提液：石油醚/二氯甲烷8：2)將此材料純化。產量：493g(理論值的78%)。

GC-MS(方法2)：R_t=3.91min；MS(EIpos)：m/z=266[M]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.40-7.34(m，2H),7.33-7.28(m，2H),4.07-3.96(m，1H),3.61(s,3H),3.18-3.05(m，2H)。

實施例2.10D

(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)

並行進行兩個相同規模的實驗；使用合併反應混合物進行純化。

在10min內在氬氣中於-10℃下將在四氫呋喃(3.2 l)中之(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(單一立體異構物)(171g，641mmol)用氫化鋁鋰(673ml，在四氫呋喃中之2.4M溶液，673ml，1.62mol，2.52eq.)處理。之後，將反應混合物攪拌同時使加熱至RT。將反應混合物用三級丁基甲基醚(700ml)稀釋，冷卻至0℃並在攪拌下用水(61.4ml)小心地逐滴處理。之後，將反應混合物用15%氫氧化鈉水溶液(61.4ml)小心地逐滴處理及最後再次用水(184ml)處理。將反應混合物加熱至RT，攪拌15min並接著用無水硫酸鎂(1.4kg)處理。在攪拌另15min之後，將反應混合物在減壓下過濾，並將濾餅用三級丁基甲基醚(1.7 l)洗滌。在減壓下濃縮有機相以產生粗製材料。將來自兩批次的合併粗製材料進行管柱層析(8.0kg矽膠，沖提液：二氯甲烷)。合併兩批次之產量：271.4g(89%的理論值，>95% ee)。

GC-MS(方法2)：R_t=4.23min；MS(EIpos)：m/z=238[M]⁺

手性SFC：R_t=0.85min，>95% ee

分析方法：SFC：管柱：Chiralcel OD-3,3μm，100mm x 4.6mm，沖提液：等度90%二氧化碳/10%異丙醇，10min，溫度：40℃；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm，背壓：130巴。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.39-7.34(m，2H),7.33-7.29(m，2H),5.00(t,1H),3.61-3.45(m，2H),2.93-2.81(m，2H),2.63(ddt,1H)。

實施例2.11A

2-(4-氯苯甲基)-3-羥丙腈(消旋物)

在-78℃下將雙(三甲矽基)胺鋰(1.41 l，在四氫呋喃中之1.0M，1.41mol，2.0eq.)加至3-羥丙腈(50.0g，704mmol)在四氫呋喃(500ml)中之溶液並將反應混合物在-78℃下攪拌1h，接著在-78℃下添加在四氫呋喃(200ml)中之1-(溴甲基)-4-氯苯(145g，704mmol，1.0eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌1h並接著在0℃下經1h。將混合物用氯化銨的飽和水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯20：1至10：1)將殘餘物純化。產量：55.0g(90%純度，理論值的36%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=7.16(d,2H),7.07-7.02(m，2H),3.61(q,2H),2.79(s,3H),2.49-2.42(m，1H)。

實施例2.11B

3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-(4-氯苯甲基)丙腈(消旋物)

在RT下將三級丁基(氯)二苯基矽烷(72.2ml，77.3g，281mmol，1.0eq.)加至2-(4-氯苯甲基)-3-羥丙腈(消旋物)(55.0g，90%純度，252mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.72g，14.1mmol，0.055eq.)和咪唑(57.4g，843.4mmol，3.3eq.)在二氯甲烷(750ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌12h。隨後，將混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯20：1至10：1)將殘餘物純化。產量：75.0g(87%純度，理論值的59%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=7.60-7.53(m，4H),7.37-7.27(m，6H),7.18(d,2H),7.04(d,2H),3.66(d,2H),2.92-2.83(m，2H),2.83-2.73(m，1H),1.02(s,9H)。

實施例2.11C

3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-(4-氯苯甲基)丙醛(消旋物)

在-70℃下將氫化二異丁基鋁之溶液(618ml，在甲苯中之1.0M，4.6eq.)加至3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-(4-氯苯甲基)丙腈(消旋物)(67.0g，87%純度，133mmol)在甲苯(1.0 l)中之溶液並將反應混合物在0℃下攪拌2h。將混合物用飽和酒石酸鉀鈉溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：80.0g。

實施例2.11D

三級丁基[2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙氧基]二苯基矽烷(消旋物)

在-70℃下將(二乙胺基)三氟化硫(72.6ml，88.5g，549mmol，3.0eq.)加至粗製3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-(4-氯苯甲基)丙醛(消旋物)(80.0g，183mmol)在二氯甲烷(1.0 l)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌2h。將混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯100：0至20：1)將殘餘物純化。產量：17.0g(65%純度，理論值的18%，經過兩個步驟)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=7.63-7.55(m，4H),7.48-7.37(m，6H),7.22-7.17(m，2H),7.02(d,2H),6.05(d,1H),3.74-3.67(m，1H),3.64-3.58(m，1H),2.98-2.84(m，1H),2.78-2.69(m，1H),2.32-2.11(m，1H),1.11-1.08(m，9H)。

實施例2.11E

2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙-1-醇(消旋物)

在-30℃下將氟化四-N-丁基銨之溶液(74.1ml，在四氫呋喃中之1.0M，74.1mmol，3.1eq.)加至三級丁基[2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙氧基]二苯基矽烷(消旋物)(17.0g，65%純度，24.1mmol)在四氫呋喃(180ml)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌2h。將混合物過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，將其溶解在乙酸乙酯中。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC將粗製混合物純化。產量：5.50g(理論值的99%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=7.34-7.28(m，2H),7.17(d,2H),6.35-5.56(m，1H),3.89-3.59(m，2H),3.13-2.56(m，2H),2.45-2.13(m，1H),1.55(br s,1H)。

實施例3.1A

2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2-Methoxy-5-(methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine)

在氮氣環境下於-78℃將三級丁基鋰之溶液(22.2ml，在戊烷中之1.6M，35.4mmol，2.0eq.)加至2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.0g，17.7mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(60ml)中之溶液。在-78℃下攪拌0.5h之後，滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.96g，21.3mmol，1.2eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌2h，在-78℃下用甲醇淬滅並接著在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：5.25g。

實施例3.1B

3-{4-氯-2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基1苯基}-2-甲基丙-1-醇(消旋物)

在氮氣環境下將2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2-Methoxy-5-(methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin，來自前述步驟之粗製產物，7.39g，25.0mmol，2.0eq.)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)(0.92g，1.3mmol，0.1eq.)和碳酸鈉(3.98g，37.6mmol，3.0eq.)加至3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)(3.3g，12.5mmol，1.0eq.)在1,4-二

烷(100ml)和水(15ml)中之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌2h，冷卻至RT並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：1)將殘餘物純化。產量：3.6g(87%純度，理論值的72%)。

LC-MS(方法11)：R_t=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]⁺

實施例3.1C

4-[5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-醇(消旋物)

將鹽酸水溶液(6.0ml，3N)加至3-{4-氯-2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]苯基}-2-甲基丙-1-醇(消旋物)(2.2g，87%純度，5.4mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(30ml)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌3h並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：1)將殘餘物純化。產量：1.60g(83%純度，理論值的80%)。

LC-MS(方法12)：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.33(s,1H),7.78(s,1H),7.39-7.35(m，1H),7.30-7.27(m，1H),7.13(d,1H),6.54(s,1H),4.48-4.31(br s,1H),3.77(s,3H),3.15-2.98(m，2H),2.63-2.56(m，1H),2.19-2.11(m，1H),1.61-1.52(m，1H),0.60(d,3H)。

實施例3.1D

5-[3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)

在RT下將3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)(2.0g，7.2mmol，1.0eq.)和(三丁基磷亞烷基)乙腈(2.62g，10.8mmol，1.5eq.)加至4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.82g，7.2mmol，1.0eq.)在甲苯(10ml)中之懸浮液。將反應混合物在微波反應器中於160℃照射2h並接著冷卻至RT。以上反應步驟重複三批以上的批次(共8.02g(28.9mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物))。將四批次合併並在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯19：1)將殘餘物純化。產量：11.87g(理論值的81%)。

LC-MS(方法13)：R_t=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.77-7.70(m，2H),7.42(dd,1H),7.38-7.30(m，2H),3.98-3.86(m，2H),3.78(s,3H),3.08-2.99(m，1H),2.73-2.63(m，1H),2.35-2.20(m，1H),1.02(d,3H)。

實施例3.1E

11-氯-2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)

在0℃下將二氮烯(diazene)-1,2-二甲酸二異丙酯(2.1g，10.4mmol，2.4eq.)滴加至4-[5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-醇(消旋物)(1.6g，83%純度，4.4mmol)和三苯膦(2.7g，10.4mmol，2.4eq.) 在四氫呋喃(80ml)中之懸浮液。將所得混合物在氮氣環境下於RT攪拌3h並接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯10：1)將殘餘物純化。產量：0.6g(91%純度，理論值的43%)。

LC-MS(方法12)：R_t=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.05/8.03(2s,1H),7.47-7.31(m，3H),6.78/6.73(2s,1H),4.49-4.43(m，1H),3.86(s,3H),3.45-3.38(m，1H),2.70-2.57(m，1H),2.21-2.13(m，1H),2.03-1.96(m，1H),0.90-0.83(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

替代合成路徑：

將雙(頻哪醇)二硼(6.14g，24.2mmol，2.0eq.)、乙酸鈀(II)(0.27g，1.2mmol，0.1eq.)、三環己膦(0.51g，1.8mmol，0.15eq.)和乙酸鉀(3.56g，36.2mmol，3.0eq.)加至4-[3-(2-溴-4-氯苯基)-2-甲基丙氧基]-5-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)(6.00g，12.1mmol，1.0eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(60ml)中之溶液。將所得混合物用氮氣吹掃5min，在氮氣環境下於80℃攪拌15h，用處理5ml的碳酸氫鈉之飽和水溶液並在80℃下攪拌另外2h。在冷卻至RT之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及通過Celite^®過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯19：1)將殘餘物純化。產量：1.2g(理論值的34%)。

LC-MS(方法13)：R_t=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]⁺

實施例3.1F

11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)

在RT下將4-甲苯磺酸單水合物(2.72g，14.3mmol，1.8eq.)和碘化鋰(5.32g，39.7mmol，5.0eq.)加至11-氯-2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)(2.30g，7.9mmol)在1-丁醇(20ml)中之溶液。在85℃下攪拌12h之後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲烷19：1)將殘餘物純化。產量：1.78g(理論值的79%)。

LC-MS(方法14)：R_t=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.56-11.25(br s,1H),7.50-7.36(m，3H),7.34-7.27(m，1H),6.33-6.25(m，1H),4.45-4.35/4.23-4.16(2m，1H),3.86-3.78/3.3-3.25(2m，1H，部分隱藏)，2.86-2.78/2.72-2.59(2m，1H),2.29(dd,1H),2.07-1.90(m，1H),0.94-0.80(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例3.1G

(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)

1.74g的11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(實施例3.1F)之鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例3.1G)(手性HPLC：R_t=3.00min，>99% ee)：603mg(86%純度)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=5.79min)：552mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AS-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：15%正庚烷/85%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AS-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]⁺

實施例3.2A

5-[3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)

用3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(消旋物)(500mg，1.78mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(446mg，1.78mmol，1.0eq.)和(三丁基磷亞烷基)乙腈(643mg，2.66mmol，1.5eq.)在甲苯(14ml)中在120℃下進行一般方法2三次，包括下列程序的變化：將三反應混合物合併，在減壓下濃縮及藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯96：4至70：30)將粗製混合物純化。產量：2.01g(92%純度，理論值的68%)。

LC-MS(方法3)：R_t=5.21min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]⁺

實施例3.2B

11-氯-12-氟-2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)

用5-[3-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)(1.00g，92%純度，1.79mmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇)二硼(636mg，2.50mmol，1.4eq.)、乙酸鉀(526mg，5.36mmol，3.0eq.)、乙酸鈀(II)(20.0mg，89.0μmol，0.05eq.)和三環己膦(50.1mg，179μmol，0.1eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(26ml)中進行一般方法3a兩次，包括下列程序的變化：在80℃下攪拌過夜之後，將肆(三苯膦)鈀(0)(103.7mg，89.0μmol，0.05eq.)及飽和碳酸氫鈉水溶液(12.5ml)加至兩反應混合物的每一個。接著在85℃下繼續攪拌1h，將兩反應混合物合併，加水並將合併的混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：485mg(84%純度，理論值的37%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.89min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]⁺

實施例3.2C

11-氯-12-氟-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)

用11-氯-12-氟-2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)(480mg，84%純度，1.31mmol，1.0eq.)和鈉碘(393mg，2.62mmol，2.0eq.)在乙酸(15ml)中在100℃下進行一般方法4經4h，包括下列程序的變化：藉由製備型管柱層析將粗製混合物純化(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇100：0至90：10)，接著藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)純化。產量：200mg(92%純度，理論值的48%)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.37min；MS(ESIpos)：m/z=294[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.49(br s,1H),7.70-7.47(m，2H),7.30-7.17(m，1H),6.40/6.37(2d,1H),4.44-4.36/3.84-3.79(2m，1H),4.24-4.19/3.33-3.28(2m，1H),2.74-2.66/2.72-2.67(2m，1H),2.31-2.18(m，1H),2.05-1.88(m，1H),0.88/0.81(2d,3H)。

實施例3.3A

5-[2-(2-溴-4-氯苯甲基)丁氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)

用2-(2-溴-4-氯苯甲基)丁-1-醇(消旋物)(500mg，77%純度，1.39mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(453mg，1.80mmol，1.3eq.)和(三丁基磷亞烷基)乙腈(502mg，2.08mmol，1.5eq.)在甲苯(15ml)中在120℃下進行一般方法2兩次，包括下列程序的變化：將兩反應混合物合併並藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯100：0至65：35)純化。產量：750mg(63%純度，理論值的33%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]⁺

實施例3.3B

11-氯-7-乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)

使用5-[2-(2-溴-4-氯苯甲基)丁氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)(750mg，63%純度，925μmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇)二硼(352mg，1.39mmol，1.5eq.)、乙酸鈀(II)(10.4mg，46.3μmol，0.1eq.)、三環己膦(26.0mg，92.5μmol，0.1eq.)和乙酸鉀(272mg，2.78mmol，3.0eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(14ml)中進行一般方法3a，包括下列程序的變化：在80℃ 下攪拌過夜之後，將肆(三苯膦)鈀(0)(53.7mg，46.3μmol，0.1eq.)和飽和碳酸氫鈉水溶液(6.5ml)加至反應混合物。接著在85℃下繼續攪拌3天。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，經過矽膠過濾過(沖提液：乙酸乙酯)並使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：600mg(52%純度)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]⁺

實施例3.3C

11-氯-7-乙基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)

使用11-氯-7-乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)(600mg，52%純度，1.03mmol，1.0eq.)和碘化鈉(462mg，3.08mmol，3.0eq.)在乙酸(15ml)中在100℃下進行一般方法4經2h，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：57mg(66%純度，理論值的13%)和15mg(86%純度，理論值的4%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]⁺

實施例3.4A

5-{[4-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(立體異構物的混合物)

使用4-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(立體異構物的混合物)(500mg，91%純度，1.64mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(416mg，1.64mmol，1.0eq.)和(三丁基磷亞烷基)乙腈(475mg，1.97mmol，1.2eq.)在甲苯(15ml)中在120℃下進行一般方法2，包括下列程序的變化：在攪拌1h之後，添加額外量的(三丁基磷亞烷基)乙腈(198mg，820μmol，0.5eq.)並在120℃下繼續攪拌1h。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯98：2至80：20)將粗製混合物純化。產量：670mg(理論值的78%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]⁺

實施例3.4B

11-氯-2-甲氧基-6,7-二甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(立體異構物的混合物)

使用5-{[4-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(立體異構物的混合物)(670mg，1.29mmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇) 二硼(457mg，1.80mmol，1.4eq.)、乙酸鈀(II)(14.4mg，64.3μmol，0.05eq.)和乙酸鉀(379mg，3.86mmol，3.0eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(16ml)中進行一般方法3a，包括下列程序的變化：在80℃下攪拌過夜之後，將肆(三苯膦)鈀(0)(74.6mg，64.3μmol，0.05eq.)和飽和碳酸氫鈉水溶液(7.7ml)加至反應混合物。接著在85℃下繼續攪拌過夜。將反應混合物經過矽膠和無水硫酸鈉的混合物過濾並用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(1：1)溶淅。在減壓下濃縮濾液，添加水並將合併的混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮及使用在下一步驟中而無需進一步純化。產量：552mg(63%純度，理論值的89%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]⁺

實施例3.4C

11-氯-6,7-二甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(立體異構物的混合物)

在100℃下使用11-氯-2-甲氧基-6,7-二甲基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(立體異構物的混合物)(550mg，63%純度，1.14mmol，1.0eq.)和碘化鈉(513mg，3.42mmol，3.0eq.)在乙酸(20ml)中進行一般方法4，歷時2h，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：157mg(75%純度，理論值的36%)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.52min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]⁺

實施例3.5A

5-({順-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]環丁基}氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)

將4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(2.41g，9.62mmol，1.0eq.)、反-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-環丁-1-醇(消旋物)(2.65g，9.62mmol)和(三丁基磷亞烷基)-乙腈(2.52ml，9.62mmol.1.0eq.)溶解在甲苯(53ml)中並均勻地分配到三個微波小瓶中，然後將其密封。將反應混合物在微波照射下於120℃加熱45min。將這三個液相合併，並在真空中除去所有揮發物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物)將粗製產物純化。產量：2.69g(理論值的54%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.90/2.98min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]⁺

實施例3.5B

順-6-氯-3-甲氧基-9a,10,11,11a-四氫-9H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)

將雙(頻哪醇)二硼(5.17g，20.35mmol，1.5eq.)、乙酸鉀(3.99g，40.70mmol，3.0eq.)、乙酸鈀(II)(305mg，1.36mmol，0.1eq.)和三環己膦(380mg，1.36mmol，0.1eq.)加至5-({順-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]環丁基}氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)(6.90g，13.57mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(136ml，在火焰乾燥燒瓶脫氣中之前)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌過夜。添加肆(三苯膦)鈀(0)(784mg，0.68mmol，0.05eq.)、固體碳酸氫鈉(5.70g，67.84mmol，5.0eq.)和水(0.93ml)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜，使至RT，用乙酸乙酯稀釋及通過Celite^®過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。將粗製產物使用在下一步驟中而無需進一步純化。產量：8.50g。

LC-MS(方法4)：R_t=2.42min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]⁺

實施例3.5C

順-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(消旋物)

將碘化鈉(10.3g，68.8mmol)加至順-6-氯-3-甲氧基-9a,10,11,11a-四氫-9H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)之溶液(來自上一步驟中的粗製產物，以50%純度計算：8.3g，13.8mmol)在乙酸(208ml)中。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。在真空中除去所有揮發物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用磷酸鹽緩衝液(pH 7)洗滌和過濾。在相分離之後，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物)將粗製產物純化。將殘餘物懸浮在乙腈中，過濾及在真空中乾燥。產量：1.14g(91%純度，理論值的26%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]⁺

實施例3.5D

(9aR,11aR)-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(單一立體異構物)

1.13g的順-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(消旋物)(實施例3.5C)之鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(手性SFC：R_t=2.08min，85% ee)：404mg，

單一立體異構物2(標題化合物實施例3.5D)(手性SFC：R_t=2.23min，93% ee)：406mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 5μm，250mm x 30mm；沖提液：60%二氧化碳/40%甲醇；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 3μm，100mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]⁺

實施例3.6A1

5-{(2R)-2-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)

在RT下將(三丁基磷亞烷基)乙腈(3.2g，13.3mmol，1.5eq.)和(2R)-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(3.0g，8.8mmol)加至4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(2.2g，8.8mmol，1.0eq.)在甲苯(15ml)中之溶液。在微波反應器中將所得混合物在160℃下照射2h並接著冷卻至RT。將上述反應類似地操作再重複十批次。合併此11個批次共計33.0g(97.3mmol)的(2R)-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇)(單一立體異構物)，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯9：1)將殘餘物純化。產量：23.4g(理論值的43%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=7.60(d,1H),7.50(s,1H),7.30-7.17(m，3H),4.18(dd,1H),3.94-3.86(m，1H),3.84(s,3H),3.37-3.23(m，2H),3.07-2.93(m，1H)。

¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-68.71(s,3F)。

實施例3.6A2

5-[(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)

在氬氣環境下，在回流下將(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(558g，2.34mol)和4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.76kg,7.01mol，3.0eq.)在甲苯(5.6 l)中的混合物月(三丁基磷亞烷基)乙腈(847g，3.51mol，1.5eq.)逐滴處理(添加時間：1h)。將反應混合物在回流下攪拌2h，冷卻至0℃並接著添加甲醇(366ml)。將反應混合物用甲苯稀釋至14.2 l之體積並接著用2N氫氧化鈉水溶液(3 x 5.3 l)洗滌。將有機相用10%氯化鈉水溶液(7.1 l)洗滌和接著在減壓下濃縮。將粗製材料分為兩個相等的部分，其藉由管柱層析(12.0kg矽膠，沖提液：二氯甲烷/石油醚3：2，接著二氯甲烷)純化。產量：811g(理論值的74%)。回收過量的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇：將合併的鹼性水相用甲苯(7.0 l)洗滌。藉由添加濃氯化氫水溶液中和水相並接著藉由在減壓下過濾收集沉澱物。將濾餅用水洗滌，並接著在減壓下經過五氧化二磷乾燥。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/丙酮4：1)將粗製材料進一步純化以產生純4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇。

LC-MS(方法4)：R_t=2.64min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.70(s,1H),7.39-7.31(m，5H),4.22(dd,1H),3.89(dd,1H),3.77(s,3H),3.19(dt,1H),3.14-3.04(m，2H)。

實施例3.6B

(7R)-11-氯-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)

將雙(頻哪醇)二硼(4.6g，18.2mmol，2.0eq.)、乙酸鈀(II)(0.20g，0.9mmol，0.1eq.)、三環己膦(0.38g，1.4mmol，0.15eq.)和乙酸鉀(2.67g，27.2mmol，3.0eq.)加至5-{[(2R)-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙基]氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)(5.0g，9.1mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100ml)中之溶液。將所得混合物用氮氣吹掃5min並在氮氣環境下於80℃攪拌15h。在冷卻至RT之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及通過Celite^®過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯19：1)將殘餘物純化。產量：0.86g(理論值的28%)。

LC-MS(方法7)：R_t=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=8.08(s,1H),7.42-7.39(m，1H),7.33-7.24(m，2H),6.69(s,1H),4.90-4.75(m，1H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m，1H),3.06(d,1H),2.88-2.63(m，1H),2.60-2.51(m，1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=-70.92(s,3F)。

替代合成路徑：

在氬氣環境下，將10 l圓底燒瓶裝入在N,N-二甲基乙醯胺(600ml)中之新戊酸鉀(44.6g，318mmol，1.5eq.)並接著將燒瓶抽空並用氬氣回充三次。將混合物加熱至150℃(油浴溫度：180℃)。將第二個5 l圓底燒瓶裝入在N,N-二甲基乙醯胺(3.2 l)中之5-[(2R)-2-(4-氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)(100g，212mmol)並將燒瓶抽空並用氬氣回充三次。添加肆(三苯膦)鈀(0)(24.5g，21.2mmol，0.10eq.)並接著經由泵添加(流速：60ml/min)將混合物加至預熱在N,N-二甲基乙醯胺中之新戊酸鉀(在整個添加程序中，溫度始終保持在140℃以上)。在添加之後，將反應混合物在150℃下攪拌另3.5h。將反應混合物用三級丁基甲基醚(20 l)稀釋和添加10%氯化鈉水溶液(20 l)。在攪拌之後，利用矽藻土將二相過濾。在相分離之後，將有機相用10%氯化鈉水溶液(12 l)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將來自兩批次之合併粗製材料溶解在二氯甲烷中，並藉由管柱層析(8.0kg矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯19：1)純化。將所得材料(65.5g)與甲醇(350ml)一起研磨，在減壓下過濾固體並用冷甲醇(2 x 50ml)洗滌。將合併的母液在減壓下濃縮及將殘餘物與冷甲醇(100ml)一起研磨。將固體用冷甲醇(2 x 20ml)洗滌和乾燥。合併二批次之產率為：41.6g(理論值的29%)。將合併母液在減壓下濃縮及將殘餘物與冷甲醇(100ml)一起研磨。將固體用冷甲醇(2 x 20ml)洗滌並在大氣環境下乾燥。合併兩批次的產量：2.5g(94%純度，理論值的2%)。兩批次的合併總產量：44.1g(理論值的31%)。

LC-MS(方法18)：R_t=3.96min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.15(s,1H),7.58-7.30(m，3H),6.81(s,1H),4.68(br s,1H),4.22-4.03/4.02-3.91(2m，1H),3.88(s,3H),3.25-3.15/3.11-2.82(2m，2H),2.74-2.57/2.48-2.34(2m，1H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例3.6C

(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)

在RT下將4-甲苯磺酸單水合物(0.75g，3.9mmol，1.8eq.)和碘化鋰(1.46g，10.9mmol，5.0eq.)加至(7R)-11-氯-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)(0.75g，2.2mmol)在1-丁醇(40ml)中之溶液。在85℃下攪拌15h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯和碳酸鈉之飽和水溶液中並攪拌10min。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯/甲醇5：19：1)將殘餘物純化以產生0.44g的粗製產物，其與甲醇一起研磨並攪拌30min。藉由過濾收集固體，用甲醇洗滌及在大氣環境下乾燥。產量：0.35g(理論值的48%)。

LC-MS(方法9)：R_t=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.55(s,1H),7.54-7.25(m，4H),6.35(s,1H),4.75-4.55(m，1H),4.11-3.78(m，1H),3.12-2.86(m，2H),2.69-2.55(m，1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=-69.67(s,3F)。

替代合成路徑：

在氬氣環境下，在RT下將4-甲苯磺酸單水合物(97.3g，511mmol，1.85eq.)和氯化鋰(58.6g，42.4mmol，5.0eq.)加至(7R)-11-氯-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)(95.0g，276mmol)在2-丙醇(1.21)中之溶液。在回流下攪拌16h之後，將反應混合物冷卻至RT並接著在減壓下濃縮至約250ml的體積。將水(2.0 l)加至混合物並將所得溶液用乙酸乙酯(1.5 l和500ml)萃取。在減壓下濾出兩層之間的沉澱物，用乙酸乙酯(200ml)洗滌並在大氣環境下乾燥(產量：53.2g)。在相分離之後，將合併的有機相在減壓下濃縮至約100ml的剩餘體積。在減壓下濾出沉澱物，用乙酸乙酯洗滌並在大氣環境下乾燥(產量：23.5g)。將合併的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.1 l)洗滌並在減壓下濾出兩層之間所形成的沉澱物，用乙酸乙酯洗滌在大氣環境下乾燥(產量：9.2g)。合併產量：85.9g(理論值的94%)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.54min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.46(br s,1H),7.59(br s,1H),7.50(br d,1H),7.42-7.26(m，2H),6.33(br s,1H),4.64(br d,1H),4.09-3.97/3.84(m/br t,1H),3.26-3.14/3.08-2.89(m，2H),2.81-2.69/2.58-2.51(2m，1H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例3.7A1

5-{(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)

用(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(920mg，2.60mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(850mg，3.39mmol，1.3eq.)和(三丁基磷亞烷基)乙腈(1.0ml，3.9mmol，1.5eq.)在甲苯(15ml)中在120℃下進行一般方法2四次，包括下列程序的變化：將四次反應的粗產物合併，在減壓下濃縮及藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯100：0至75：25)純化。產量：2.71g(理論值的46%)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=569[M+H]⁺

實施例3.7A2

5-[(2R)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)

在120℃下將一般方法2進行六次經3.0h：一次用(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(50mg，189μmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(77mg，92%純度，283μmol，1.5eq.)和(三丁基-磷亞烷基)乙腈(74μl，283μmol，1.5eq.)在甲苯(2.5ml)中，四次用(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(360mg，1.36mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(408mg，92%純度，1.50mmol，1.1eq.)和(三丁基-磷亞烷基)乙腈(530μl，2.0mmol，1.5eq.)在甲苯(17ml)中和一次用(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(360mg，1.36mmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基-吡啶-3-醇(376mg，1.49mmol，1.5eq.)和(三丁基磷亞烷基)-乙腈(530μl，2.0mmol，1.5eq.)在甲苯(17ml)中，包括下列程序的變化：將六次反應的粗產物合併，在減壓下濃縮及藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯100：0至80：20)純化。產量：1.35g(理論值的40%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.65min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]⁺

實施例3.7B

(7R)-11-氯-12-氟-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)

用5-{(2R)-2-[(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲基]-3,3,3-三氟丙氧基}-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)(2.71g，4.77mmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇)二硼(1.94g，7.63mmol，1.6eq.)、乙酸鈀(II)(107mg，477μmol，0.1eq.)、乙酸鉀(1.40g，14.3mmol，3.0eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(70ml)中進行一般方法3a，包括下列程序的變化：在將反應混合物在80℃下攪拌3天之後，加水並用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯95：0至20：80)將粗製混合物純化。產量：342mg(99%純度，理論值的20%)和1.33g(64%純度，理論值的49%)。

LC-MS(方法15)：R_t=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]⁺

替代合成路徑：

將5-[(2R)-2-(4-氯-3-氟苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)(1.25g，2.50mmol，1.0eq.)和新戊酸鉀(1.40g，10.0mmol，4.0eq.)溶解在N,N-二甲基乙醯胺(100ml)中並將氬氣通過混合物經10min。隨後，添加肆(三苯膦)鈀(0)(289mg，250μmol，0.1eq.)並將混合物在150℃下攪拌2.5h。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯95：5至60：40)將粗製產物純化。產量：420mg(理論值的43%)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]⁺

實施例3.7C

(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-12-氟-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)(1.62g，71%純度，3.18mmol)和碘化鈉(954mg，6.37mmol，2.0eq.)在乙酸(70ml)中在100℃下進行一般方法4過夜，包括下列程序的變化：將額外量的碘化鈉(954mg，6.37mmol，2.0eq.)加至反應混合物並在100℃下繼續攪拌4h。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇98：2至80：20)將粗製混合物，接著藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇98：2至80：20)的額外純化。產量：1.11g(76%純度，理論值的76%)。

LC-MS(方法5)：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]⁺

實施例3.8A

5-[(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)

在120℃下用(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(單一立體異構物)(420mg，62%純度，954μmol，1.0eq.)、4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(390mg，92%純度，1.43mmol，1.5eq.)和(三丁基-磷亞烷基)-乙腈(500μl，1.9mmol，2.0eq.)在甲苯(10ml)中進行一般方法2四次，歷時6.0h，包括下列程序的變化：將四次反應的粗產物合併，在減壓下濃縮及藉由管柱層析(矽膠，沖提液第一管柱：環己烷/乙酸乙酯100：0至85：15，沖提液第二管柱：純二氯甲烷)純化二次。產量：0.48g(理論值的25%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.72min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]⁺

實施例3.8B

(7R)-11,12-二氯-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)

將5-[(2R)-2-(3,4-二氯苯甲基)-3,3,3-三氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(單一立體異構物)(378mg，747μmol，1.0eq.)和新戊酸鉀(1.05g，7.47mmol，10.0eq.)溶解在N,N-二甲基乙醯胺(25ml)中並將氬氣通過混合物經10min。隨後，添加肆(三苯膦)鈀(0)(86.3mg，74.7μmol，0.1eq.)並將混合物在120℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯95：5至60：40)將粗製產物純化。產量：420mg(47%純度，理論值的16%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.22min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]⁺

實施例3.8C

(7R)-11,12-二氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)

使用(7R)-11,12-二氯-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(單一立體異構物)(95.0mg，47%純度，118μmol，1.0eq.)和碘化鈉(88.5mg，590μmol，5.0eq.)在乙酸(4.0ml)中在100℃下進行一般方法4經2.0h，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：21.0mg(理論值的49%)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.73；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.75-7.69(m，2H),7.41(d,1H),6.41(s,1H),4.62(dd,1H),3.82(t,1H),3.07(d,2H),3.02-2.86(m，1H)。

實施例3.9A

5-[2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)

在氬氣環境下，將2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙-1-醇(消旋物)(3.50g，15.9mmol)和4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇(3.98g，15.9mmol，1.0eq.)在甲苯(50ml)中的混合物用(三丁基磷亞烷基)乙腈(1.50g，23.8mmol，1.5eq.)處理。將反應混合物在回流下攪拌16h，冷卻至RT並藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯100：0至95：5至9：1)。產量：6.74g(理論值的94%)純化。

LC-MS(方法3)：R_t=4.48min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]⁺

實施例3.9B

11-氯-7-(二氟甲基)-2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)

在氬氣環境下，將圓底燒瓶中裝入在N,N-二甲基乙醯胺(150ml)中之新戊酸銫(3.48g，14.9mmol，1.5eq.)並將燒瓶冷凍，抽空並用氬氣回充三次。接著將混合物加熱至150℃。將第二個圓底燒瓶中裝入在N,N-二甲基乙醯胺(30ml)中之5-[2-(4-氯苯甲基)-3,3-二氟丙氧基]-4-碘-2-甲氧基吡啶(消旋物)(4.5g，9.91mmol)並將燒瓶冷凍，抽空並用氬氣回充三次。添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.15g，0.99mmol，0.10eq.)並在150℃下在1.0h內經由泵將混合物加至預熱新戊酸鉀溶液。在添加之後，將反應混合物在150℃下另外攪拌5.5h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋並用三級丁基甲基醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/甲苯100：0至3：1至1：1至1：3至0：100)將殘餘物純化。產量：600mg(理論值的17%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.68min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]⁺

實施例3.9C

11-氯-7-(二氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)

在氬氣環境下，在RT下將4-甲苯磺酸單水合物(596mg，3.13mmol，1.85eq.)和氯化鋰(359mg，8.47mmol，5.0eq.)加至11-氯-7-(二氟甲基)-2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶(消旋物)(600mg，1.69mmol)在2-丙醇(7.1ml)中之溶液。在回流下攪拌16h之後，將反應混合物冷卻至RT並將所得的沉澱物過濾，用水洗滌及乾燥。產量：515mg(理論值的98%)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.26min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]⁺

實施例4.1A

三氟甲磺酸2-(環丙氧基)乙酯

在氬氣環境下於0℃將2,6-二甲基吡啶(171μl，1.47mmol，1.5eq.)和三氟甲磺酸酐(249μl，1.47mmol，1.5eq.)滴加至2-(環丙氧基)乙-1-醇(100mg，0.98mmol)在二氯甲烷(4ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌45min，用三級丁基甲基醚稀釋並用氯化鈉之飽和水溶液和鹽酸水溶液(1N)的混合物(3：1)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：262mg。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.44-4.37(m，2H),3.72-3.65(m，2H),3.45-3.38(m，1H),0.55-0.45(m，4H)。

實施例4.2A

2-[(1-甲基環丙基)氧基]乙-1-醇

將鎂屑(474mg，19.5mmol，6.5eq.)放入圓底燒瓶中並加熱，接著添加乙醚(5ml)和一些碘。在回流下滴加1,2-二溴乙烷(1.1ml，13mmol)在乙醚(5ml)中之溶液。在攪拌額外的5min之後，滴加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(dioxolane)(585mg，3.00mmol)在乙醚(5ml)中之溶液。將反應混合物在回流下攪拌過夜，冷卻至RT，用乙醚稀釋，用小心地用氯化銨的飽和水溶液淬滅並用乙酸乙酯和水稀釋。在相分離之後，用二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：211mg(理論值的61%)。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=3.70-3.63(m，2H),3.60-3.54(m，2H),1.40(s,3H),0.81-0.75(m，2H),0.45-0.40(m，2H)。

實施例4.2B

三氟甲磺酸2-[(1-甲基環丙基)氧基]乙酯

在氬氣環境下於0℃將2,6-二甲基吡啶(317μl，2.73mmol，1.5eq.)和三氟甲磺酸酐(461μl，2.73mmol，1.5eq.)滴加至2-[(1-甲基環丙基)氧基]乙-1-醇(211mg，1.82mmol)在二氯甲烷(3ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1.5h，用三級丁基甲基醚稀釋，並用氯化鈉之飽和水溶液和鹽酸水溶液(1N)的混合物(3：1)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：509mg。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.58-4.53(m，2H),3.80-3.75(m，2H),1.39(s,3H),0.84-0.78(m，2H),0.46-0.40(m，2H)。

實施例4.3A

三氟甲磺酸[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]甲基酯(單一立體異構物)

在氬氣環境下於0℃將2,6-二甲基吡啶(161μl，1.38mmol，1.5eq.)和三氟甲磺酸酐(234μl，1.38mmol，1.5eq.)滴加至[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]甲醇(單一立體異構物)(120mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌45min，用三級丁基甲基醚稀釋並用氯化鈉之飽和水溶液和鹽酸水溶液(1N)的混合物(3：1)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：265mg。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=4.53-4.46(m，1H),4.44-4.37(m，1H),4.33-4.24(m，1H),2.21-2.10(m，1H),1.92-1.76(m，3H),1.28(s,3H),1.25(s,3H)。

實施例5.1A

(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)乙酸三級丁酯(消旋物)

將碳酸鉀(226mg，1.63mmol，1.5eq.)加至11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(300mg，1.09mmol)和溴乙酸三級丁酯(193μl，255mg，1.31mmol，1.2eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌過夜並接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：0-95%乙酸乙酯/環己烷)將殘餘物純化。產量：281mg(理論值的66%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]⁺

實施例5.1B

[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)

830mg的(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)乙酸三級丁酯(消旋物)(實施例5.1A)之鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例5.1B)(手性SFC：R_t=0.74min，>99% ee)：414mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=1.39min，>99% ee)：413mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AS-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：65%二氧化碳/35%甲醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AS 5μm，100mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法4)：R_t=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.74(s,1H),7.47-7.38(m，2H),7.33-7.30(m，1H),6.35(s,1H),4.65-4.50(m，2H),4.48-4.41(m，1H),3.30-3.25(m，1H),2.70(d,1H),2.33-2.24(m，1H),2.09-1.94(m，1H),1.44(s,9H),0.89(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例5.2A

2-(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級丁酯(立體異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鈉之溶液(0.8ml，在四氫呋喃中之1M，0.8mmol，1.25eq.)滴加至(11-氯-7-甲基-2-側氧基 -2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)乙酸三級丁酯(消旋物)(250mg，0.641mmol)在四氫呋喃(9.3ml)中之溶液。在-78℃下攪拌20min之後，添加三氟甲磺酸(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯(單一立體異構物)(205mg，0.802mmol，1.25eq.)(根據WO 2017/005725，實施例3.3D製備)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌30min，接著慢慢加熱至RT並攪拌1h。添加冰醋酸(55μl，58mg，0.96mmol，1.5eq.)並將反應混合物在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：10-90%乙腈/水與0.05%甲酸)將粗製產物純化。產量：144mg(理論值的46%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]⁺

實施例5.2B

2-(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(立體異構物的混合物)

在RT下將三氟乙酸(3.1ml)加至2-(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級丁酯(立體異構物的混合物)(140mg，0.287mmol)在二氯甲烷(3ml)中之溶液。將反應混合物攪拌45min，並接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在甲苯中並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙腈和水的混合物中並冷凍乾燥。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：152mg。

LC-MS(方法1)：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]⁺

實施例5.3A

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鈉之溶液(0.51ml，在四氫呋喃中之1M，0.51mmol，1.25eq.)滴加至[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(158mg，0.406mmol)在四氫呋喃(12ml)中之溶液。在-78℃下攪拌20min之後，添加三氟甲磺酸(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基酯(單一立體異構物)(130mg，0.508mmol，1.25eq.)(根據WO 2017/005725，實施例3.3D製備)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將所得反應混合物在-78℃下攪拌30min，接著慢慢加熱至RT並攪拌1h。添加冰醋酸(35μl，37mg，0.61mmol，1.5eq.)並將反應混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：0-100%乙酸乙酯/環己烷)將粗製產物純化。產量：112mg(87%純度，理論值的49%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.47min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]⁺

實施例5.3B

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)

將氫氧化鋰(109mg，4.58mmol，23eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(111mg，87%純度，0.197mmol)在四氫呋喃(4.6ml)和水(2.3ml)中之溶液。將所得反應混合物在40℃振盪22小時，然後用鹽酸水溶液(1N)酸化並用乙酸乙酯稀釋。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：22mg(85%純度，理論值的22%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.86/1.89min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]⁺

實施例5.4A

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鈉之溶液(0.80ml，在四氫呋喃中之1M，0.80mmol，1.25eq.)滴加至[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(250mg，0.641mmol)在四氫呋喃(18ml)中之溶液。在-78℃下攪拌20min之後，添加三氟甲磺酸(2S)-1,4-二

烷-2-基甲基酯(單一立體異構物)(201mg，0.802mmol，1.25eq.)(根據WO 2017/005725，實施例3.5A製備)在四氫呋喃(6ml)中之溶液。將所得反應混合物在-78℃下攪拌30min，接著慢慢加熱至RT並攪拌1h。添加冰醋酸(55μl，58mg，0.96mmol，1.5eq.)並將反應混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：0至100%乙酸乙酯/環己烷)將粗製產物純化。產量：150mg(理論值的47%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]⁺

實施例5.4B

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)

將氫氧化鋰(147mg，6.12mmol，20eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(150mg，0.306mmol)在四氫呋喃(6.2ml)和水(3.1ml)中之溶液。將所得反應混合物在40℃下振盪過夜，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化和用乙酸乙酯稀釋。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將產物在真空中乾燥並使用於下一步驟而無需進一步純化。產量：105mg(理論值的78%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]⁺

實施例5.5A

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(0.31ml，在四氫呋喃中之1M，0.31mmol，1.2eq.)加至[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(101mg，0.26mmol)在四氫呋喃(3ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-(環丙氧基)乙酯(91mg，0.39mmol，1.5eq.)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌15min，並接著讓其加熱至RT。將反應混合物用水淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：12mg(理論值的10%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.41min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]⁺

實施例5.5B

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(3mg，0.12mmol，4.5eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(12mg，0.03mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，1ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：9mg(理論值的82%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]⁺

實施例5.6A

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(101mg，0.26mmol)在四氫呋喃(3ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-(環丁氧基)乙酯(124mg，粗製產物的78%假定純度，0.39mmol，1.5eq.)(根據WO 2016/146606，實施例2.2A製備)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌15min，接著讓其加熱至RT，並在RT下攪拌3h。將反應混合物用水淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：80mg(理論值的63%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.46min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]⁺

實施例5.6B

2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在0℃下將三氟乙酸(341μl，4.43mmol，20eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶 -3-基]-4-(環丁氧基)-丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(108mg，0.22mmol)在二氯甲烷(3ml)中之溶液。將反應混合物攪拌3.5h並接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在甲苯中並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中並在減壓下濃縮。產量：106mg(83%純度，理論值的92%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]⁺

實施例5.7A

[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)

將碳酸鉀(365mg，2.64mmol，1.5eq.)和溴乙酸三級丁酯(318μl，420mg，2.11mmol，1.2eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(580mg，1.76mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8ml)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌50min，冷卻至RT並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：635mg(理論值的81%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]⁺

實施例5.8A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(0.27ml，在四氫呋喃中之1M，0.27mmol，1.2eq.)加至[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(100mg，0.23mmol)在四氫呋喃(3ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]甲基酯(單一立體異構物)(100mg，0.36mmol，1.6eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌45min，接著使加熱至0℃並在0℃下攪拌另80min。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：65mg(理論值的52%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.55/2.58min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]⁺

實施例5.8B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(10mg，0.42mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]丙酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(117mg，0.21mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。在減壓下除去所有揮發物之後，將殘餘物用水稀釋。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：98mg(87%純度，理論值的81%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.56/3.61min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]⁺

實施例5.9A

(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(0.46ml，在四氫呋喃中之1M，0.46mmol，1.2eq.)加至[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(170mg，0.38mmol)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸(2S)-2-甲氧基丙酯(單一立體異構物)(128mg，0.58mmol，1.5eq.)(根據製備WO 2014/154794，實施例28.1A)。將反應混合物在-78℃下攪拌15min，接著使加熱至RT並在RT下攪拌1h。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於下一步驟而無需進一步純化。產量：235mg。

LC-MS(方法4)：R_t=2.36min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]⁺

實施例5.9B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將三氟乙酸(0.60ml，7.74mmol，20.0eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(235mg，粗製產物的85%假定純度，0.39mmol)在二氯甲烷(5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌4.5h，在減壓下濃縮及與二氯甲烷共蒸發兩次。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：255mg(86%純度)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.82/1.84min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]⁺

實施例5.10A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(149μl，1.19mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(132mg，0.40mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.75ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加2-溴-4-(二氟甲氧基)丁酸三級丁酯(消旋物)(157mg，80%純度，0.44mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4.1,1.75ml)。將反應混合物在RT下攪拌3天，與前一個合併，使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(28mg，0.09mmol)進行類似的試驗活動並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：188mg(理論值的73%，兩反應活動)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.43min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

實施例5.10B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(17mg，0.70mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并 [2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟-甲氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(188mg，0.35mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，7ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。在減壓下除去所有揮發物之後，將殘餘物用水稀釋。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：140mg(理論值的83%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]⁺

實施例5.11A

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-D-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(205μl，1.63mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(181mg，0.55mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加(4R)-2-溴-4-(二氟甲氧基)-戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(182mg，0.60mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)。將反應混合物在RT下攪拌2天並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：224mg(理論值的75%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

實施例5.11B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-D-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(19mg，0.80mmol，2.0eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-D-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(220mg，0.40mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜，並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。在減壓下除去所有揮發物之後，將殘餘物用水稀釋。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：176mg(理論值的89%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]⁺

實施例5.12A

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(151μl，1.20mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(133mg，0.40mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加(4S)-2-溴-4-(二氟甲氧基)-戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(138mg，0.44mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)。將反應混合物在RT下攪拌3天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：128mg(理論值的58%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

實施例5.12B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(11mg，0.46mmol，2.0eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(128mg，0.23mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜並接著用鹽酸水溶液(1N)酸化。在減壓下除去所有揮發物之後，將殘餘物用水稀釋。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：93mg(89%純度，理論值的72%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]⁺

實施例5.13A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(0.41ml，在四氫呋喃中之1M，0.41mmol，1.2eq.)加至[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(150mg，0.34mmol)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯(131mg，0.51mmol，1.5eq.)(根據WO 2016/046164，實施例24.1A製備)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min並接著使加熱至0℃。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：126mg(理論值的66%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

實施例5.13B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(11mg，0.44mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(125mg，0.22mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化和用水稀釋。在減壓下除去所有揮發物之後，將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：85mg(理論值的78%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]⁺

實施例5.14A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(170mg，0.38mmol)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-[(丙-2-基)氧基]乙酯(136mg，0.58mmol，1.5eq.)(根據WO 2016/146606，實施例2.1A製備)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌15min，接著使加熱至RT並在RT下攪拌1.5h。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製產物使用於下一步驟而無需進一步純化。產量：260mg。

LC-MS(方法1)：R_t=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=530[M+H]⁺。

實施例5.14B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(19mg，0.79mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(260mg，粗製產物的80%假定純度，0.39mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，8ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化和用水稀釋。在減壓下除去所有揮發物之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：166mg(92%純度，理論值的82%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]⁺

實施例5.15A

4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(150mg，0.34mmol)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-三級丁氧基乙酯(190mg，粗製產物的80%假定純度，0.61mmol，1.8eq.)(根據WO 2016/146606，實施例2.3A製備)。將反應混合物在-78℃下攪拌15min，接著使加熱至RT並在RT下攪拌20min。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中及過濾。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將濾液純化，藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將沉澱物純化，及將二批次合併。產量：81mg(理論值的44%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.56min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]⁺

實施例5.15B

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(7mg，0.29mmol，2.0eq.)加至4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(80mg，0.15mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化和用水稀釋。在減壓下除去所有揮發物之後，將水相在冰浴中冷卻。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：182mg(理論值的72%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]⁺

實施例5.16A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(150mg，0.34mmol)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-(環丙氧基)乙酯(127mg，0.54mmol，1.6eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min並接著使加熱至RT。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將殘餘物純化。產量：94mg(理論值的53%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.34min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]⁺

實施例5.16B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

在RT下將氫氧化鋰(9mg，0.36mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(94mg，0.18mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2天，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化及用水稀釋。在減壓下除去所有揮發物之後，將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：66mg(理論值的79%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]⁺

實施例5.17A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於-78℃將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(0.84ml，在四氫呋喃中之1M，0.84mmol，1.2eq.)加至[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(310mg，0.70mmol)在四氫呋喃(10ml)中之溶液。在-78℃下攪拌15min之後，滴加三氟甲磺酸2-[(1-甲基環丙基)氧基]乙酯(260mg，1.05mmol，1.5eq.)。將反應混合物在-78℃下攪拌15min，接著使加熱至RT並在RT下攪拌2h。將反應混合物用氯化銨的飽和水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物與來自前述製產物合併，使用30mg(0.07mmol)的[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)進行類似的試驗活動和藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)純化。產量：260mg(理論值的67%，二批次)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.51min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]⁺

實施例5.17B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將氫氧化鋰(23mg，0.94mmol，2.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(260mg，0.47mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3：1，5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌26h，接著用鹽酸水溶液(1N)酸化並用水稀釋。在減壓下除去所有揮發物之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使用粗製產物而無需進一步純化。產量：182mg(93%純度，理論值的74%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]⁺

實施例5.18A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸乙酯(二種非鏡像異構物的混合物)

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(99.5mg，302μmol，1.0eq.)、乙基2-溴-4-(環丁氧基)丁酸酯(消旋物)(120mg，75%純度，453μmol，1.125eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(110μl，910μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，3.75ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：在攪拌3天之後，添加額外量的1,1,3,3-四甲基胍(100μl，800μmol，2.65eq.)，並將混合物攪拌過夜。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：85mg(理論值的54%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]⁺

實施例5.18B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

使用2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸乙酯(二種非鏡像異構物的混合物)(85.0mg，165μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(19.8mg，827μmol，5.0eq.)在乙醇/四氫呋喃的混合物(2：1，3ml)中進行一般方法10。產量：76.2mg(理論值的95%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]⁺

實施例5.19A

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

使用[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]乙酸三級丁酯(單一立體異構物)(150mg，338 μmol)、三氟甲磺酸2-[(1-甲基環丁基)氧基]乙酯(148mg，90%純度，507μmol，1.5eq.，根據WO 2017/037051，實施例3.10C製備)和雙(三甲矽基)胺鋰(410μl，1.0M，410μmol，1.2eq.)在四氫呋喃(6.1ml)中進行一般方法9，包括下列程序的變化：將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮來進行後處理。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：49.7mg(理論值的27%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]⁺

實施例5.19B

2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(49.5mg，89.0μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(10.7mg，445μmol，5.0eq.)在乙醇/四氫呋喃的混合物(2：1，3ml)中進行一般方法10。產量：50.0mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]⁺

實施例5.20A

4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸乙基酯(立體異構物的混合物)和4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸異丙酯(立體異構物的混合物)的混合物

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(250mg，758μmol，1.0eq.)、2-溴-4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5,5,5-三氟戊酸乙酯(立體異構物的混合物)(519mg，69%純度，910μmol，1.2eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(270μl，2.1mmol，2.8eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，8.5ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：將混合物在RT下攪拌3h並在50℃下過夜，並接著以以下混合物使用於隨後的反應中而沒有進一步純化(由於反應期間中部分轉酯化)：

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸乙酯(4-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2-[(7R)-11-chloro-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-2,6,7,8-tetrahydro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]pyridin-3-yl]-2,3,5-trideoxy-5,5,5-trifluoropentonate)(立體異構物的混合物)：

LC-MS(方法1)：R_t=1.65/1.64/1.63min；MS(ESIpos)：m/z=642[M+H]⁺

和4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸異丙酯(立體異構物的混合物)：

LC-MS(方法1)：R_t=1.53；MS(ESIpos)：m/z=656[M+H]⁺

實施例5.20B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟-D-赤型(erythro)-戊酸(立體異構物的混合物)

使用4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸乙酯(立體異構物的混合物)和4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊糖酸異丙酯(立體異構物的混合物)的混合物(合併350mg，545μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(131mg，5.45mmol，10.0eq.)進行一般方法10，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化，導致兩個非鏡像異構物的分離混合物。

非鏡像異構物的混合物1(所需產物)：109mg(理論值的33%)：

LC-MS(方法3)：R_t=4.71/4.73min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]⁺及

非鏡像異構物的混合物2：50.0mg(理論值的15%)：

LC-MS(方法3)：R_t=5.24/5.28/5.35min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]⁺

實施例5.20C

4-[(4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-5,5,5-三氟戊醯基)胺基]苯甲醯胺(立體異構物的混合物)

將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(4.2mg，31.8μmol，1.3eq.)加至4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊酸(非鏡像異構物的混合物1)(15.0mg，24.4μmol，1.0eq.)在二氯甲烷(1.0ml)中之溶液並在添加4-胺基苯甲醯胺(4.3mg，31.8μmol，1.3eq.)之前，所得混合物攪拌10min並繼續在RT下攪拌3h。用4-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-5,5,5-三氟戊酸(非鏡像異構物的混合物1)(60.0mg，97.7μmol，1.0eq.)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(17μl，17.0mg，130μmol，1.3eq.)和4-胺基苯甲醯胺(20.0mg，147μmol，1.5eq.)在二氯甲烷(4.0ml)中重複相同的步驟。接著合併兩個反應混合物，用二氯甲烷稀釋，隨後用氯化銨的飽和水溶液和碳酸氫鈉之飽和水溶液洗滌。接著將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗製混合物使用於後續步驟而無需進一步純化。產量：88.0mg(57%純度，理論值的70%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.70min；MS(ESIpos)：m/z=732[M+H]⁺

實施例5.21A

(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-D-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)

用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(130mg，76%純度，284μmol，1.0eq.)、(4R)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(98.2mg，85%純度，313μmol，1.1eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(107μl，852μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，4.5ml)中及在第二批次中，(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(100mg，76%純度，219μmol，1.0eq.)、(4R)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(75.6mg，85%純度，240μmol，1.1eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(82μl，660μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，3.5ml)中進行一般方法7二次，包括下列程序的變化：將二個反應之粗製混合物合併並藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)純化。產量：196mg(理論值的74%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]⁺

實施例5.21B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)

使用(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-D-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(192mg，345μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(41.3mg，1.73mmol，5.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(2：1，13ml)中於40℃下進行一般方法10。產量：152mg(理論值的92%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.10/3.13min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]⁺

實施例5.22A

使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(250mg，76%純度，546μmol， 1.0eq.)、(4S)-2-溴-4-甲氧基戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(161mg，601μmol，1.1eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(210μl，1.6mmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，5ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：155mg(理論值的53%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]⁺

實施例5.22B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(155mg，290μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(34.8mg，1.45mmol，5.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(2：1，4.5ml)中進行一般方法10。產量：185mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]⁺

實施例5.23A

使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(120mg，76%純度，262μmol，1.0eq.)、(4S)-2-溴-4-(二氟甲氧基)戊酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(95.4mg，315μmol，1.2eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(99μl，790μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，2.4ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：將反應混合物攪拌4天，並將粗製混合物藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)純化。產量：85.0mg(理論值的53%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.29min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]⁺

實施例5.23B

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊糖酸三級丁酯(二種非鏡像異構物的混合物)(83.0mg，94%純度，137μmol，1.0eq.)和氫氧化鋰(16.4mg，684μmol，5.0eq.)在四氫呋喃/水的混合物(3：1，4ml)中進行一般方法10。產量：116mg(理論值的99%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]⁺

實施例6.1A

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲酸三級丁酯

用氮氣將7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(18.5g，93.4mmol，1.0eq.)、胺甲酸三級丁酯(16.42g，140.1mmol，1.5eq.)、乙酸鈀(II)(2.10g，9.3mmol，0.1eq.)、2-二環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(13.36g，28.0mmol，0.3eq.)和碳酸銫(60.88g，186.8mmol，2.0eq.)在1,4-二

烷(930ml)中的混合物吹掃10min。將反應混合物加熱至100℃經15h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。將濾液濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：3)將殘餘物純化。產量：17.0g(理論值的77%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.99(s,1H),8.77(d,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.19-7.12(m，1H),1.49(s,9H)。

實施例6.1B

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽

將氯化氫溶液(362.8ml，在1,4-二

烷中之4M)加至[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲酸三級丁酯(17.00g，72.6mmol)在二氯甲烷(1 l)中之攪拌溶液。將反應混合物在RT下攪拌15h並用乙醚稀釋。藉由過濾收集沉澱物，用乙醚洗滌及在減壓下乾燥。產量：10.45g(理論值的84%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.97-8.90(m，1H),8.67(d,1H),7.40(br s,2H),6.90-6.81(m，1H),6.73-6.68(m，1H)。

實施例6.2A

(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯

用氮氣吹掃7-溴-2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.00g，37.7mmol，1.0eq.)、胺甲酸三級丁酯(6.63g，56.6mmol，1.5eq.)、乙酸鈀(II)(0.85g，3.8mmol，0.1eq.)、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(5.40g，11.3mmol，0.3eq.)和碳酸銫(24.58g，75.4mmol，2.0eq.)在1,4-二

烷(400ml)中的混合物經5min。將反應混合物在100℃下攪拌15h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯2：3)將殘餘物純化。產量：5.50g(理論值的58%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.92(s,1H),8.63(d,1H),7.74(s,1H),7.12-7.03(m，1H),2.37(s,3H),1.49(s,9H)。

實施例6.2B

2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽

將氯化氫溶液(125ml，在1,4-二

烷中之4M)加至(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯(6.20g，25.0mmol)在二氯甲烷(125ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌15h並用乙醚稀釋。藉由過濾收集沉澱物，用乙醚洗滌及在減壓下乾燥。產量：3.69g(理論值的78%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.58(d,1H),7.45(br s,2H),6.82(dd,1H),6.66(d,1H),2.49(s,3H)。

實施例6.3A

1,1-二苯基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基亞胺(methanimine)

6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.00g，15.2mmol)、1,1-二苯基亞甲基亞胺(5.49g，30.3mmol，2.0eq.)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.11g，1.2mmol，0.08eq.)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘基(1.89g，3.0mmol，0.2eq.)和三級丁醇鈉(4.37g，45.5mmol，3.0eq.)在甲苯(100ml)中的混合物在氮氣環境下於80℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。將殘餘物倒入水並用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯3：1)將殘餘物純化。產量：3.00g(理論值的64%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.34(d,1H),7.74-7.41(m，6H),7.38-7.13(m，6H)。

實施例6.3B

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺

將鹽酸水溶液(50ml，2N,101mmol，10eq.)加至1,1-二苯基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基亞胺(methanimine)(3.00g，10.1mmol)在四氫呋喃(100ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2h並用乙酸乙酯洗滌。用氫氧化鈉之水溶液(0.1M)將水相調整至中性並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(逆相，沖提液：水/乙腈：10%乙腈至35%乙腈，在15min內，流速：80ml/min)將殘餘物純化。產量：1.10g(理論值的81%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.56(d,1H),7.20(d,1H),5.25(br s,2H)。

實施例6.4A

6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮

在0.5h期間在0℃下將5-溴-2-肼基吡啶(15.00g，79.78mmol，1.0eq.)分成幾部分加至碳酸雙(三氯甲基)酯(71.02g，239.3mmol，3.0eq.) 在四氫呋喃(1 l)中之溶液。在RT下攪拌15h之後，將反應混合物用水稀釋，用碳酸鈉調整至pH 8並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾。產量：11.30g(理論值的62%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.60(s,1H),8.06(t,1H),7.25-7.19(m，2H)。

實施例6.4B

6-溴-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮

在RT下將碘甲烷(5.73g，40.4mmol，1.2eq.)滴加至6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(7.20g，33.6mmol，1.0eq.)和碳酸銫(12.06g，37.0mmol，1.1eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(144ml)中的混合物。在攪拌2h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：1)將殘餘物純化。產量：7.10g(理論值的92%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.13-8.09(m，1H),7.28(dd,1H),7.22(dd,1H),3.52(s,3H)。

實施例6.4C

(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)胺甲酸三級丁酯

用氮氣吹掃6-溴-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3.00g，13.2mmol，1.0eq.)、胺甲酸三級丁酯(2.31g，19.7mmol，1.5eq.)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.68g，0.7mmol，0.05eq.)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(1.14g，2.0mmol，0.15eq.)和碳酸銫(8.57g，26.3mmol，2.0eq.)在1,4-二

烷(130ml)中的混合物經5鐘。將反應在110℃下攪拌4h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：4)將殘餘物純化。產量：3.00g(理論值的82%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.43(br s,1H),8.08(br s,1H),7.20(dd,1H),7.13(dd,1H),3.48(s,3H),1.44(s,9H)。

實施例6.4D

6-胺基-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽

將氯化氫溶液(100ml，在1,4-二

烷中之4M)加至(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)胺甲酸三級丁酯(6.50g，22.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌6h並用二氯甲烷稀釋。藉由過濾收集沉澱物，用乙腈洗滌並在真空中乾燥。產量：3.26g(理論值的70%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.05(br s,3H),7.71(s,1H),7.27(dd,1H),7.09(dd,1H),3.50(s,3H)。

實施例6.5A

4-溴-2-肼基吡啶

將水合肼(80.0g，在水中之80%，1.3mol，15.0eq.)加至4-溴-2-氟吡啶(15.0g，85.2mmol)在乙醇(200ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌15h並在減壓下濃縮。將殘餘混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾。產量：15.0g(理論值的93%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.85(d,1H),7.72(s,1H),6.93(d,1H),6.72-6.70(m，1H),4.21(s,2H)。

實施例6.5B

7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮

在0.5h期間在0℃下將4-溴-2-肼基吡啶(10.0g，53.2mmol)分成幾部分加至1,1’-羰基二咪唑(17.25g，106.4mmol，2.0eq.)在四氫呋喃(600ml)中之溶液。在RT下攪拌15h之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇50：1)將殘餘物純化。產量：7.3g(理論值的63%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.55(s,1H),7.79-7.76(m，1H),7.63(d,1H),6.68-6.66(m，1H)。

實施例6.5C

7-溴-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮

在RT下將碘甲烷(4.77g，33.6mmol，1.2eq.)滴加至7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(6.00g，28.0mmol)和碳酸銫(13.70g，42.0mmol，1.5eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(100ml)中的混合物。在RT下攪拌3h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：1)將殘餘物純化。產量：3.60g(理論值的56%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.83-7.80(m，1H),7.66-7.65(m，1H),6.73-6.70(m，1H),3.52(s,3H)。

實施例6.5D

(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯

將胺甲酸三級丁酯(2.77g，23.7mmol，1.5eq.)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.82g，0.8mmol，0.05eq.)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)-二苯并哌喃(1.37g，2.4mmol，0.15eq.)和碳酸銫(10.29g，31.6mmol，2.0eq.)加至7-溴-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3.60g，15.8mmol)在1,4-二

烷(72ml)中之溶液。用氮氣將所得混合物吹掃5分鐘，在110℃下攪拌4h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：4)將殘餘物純化。產量：3.10g(理論值的68%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.82(m，1H),7.79-7.76(m，1H),7.28-7.27(m，1H),6.58-6.55(m，1H),3.45(s,3H),1.48(s,9H)。

實施例6.5E

7-胺基-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽

將氯化氫溶液(100ml，在1,4-二

烷中之4M)加至(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯(5.70g，19.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌6h並用二氯甲烷稀釋。藉由過濾收集沉澱物，用乙腈洗滌並在真空中乾燥。產量：3.06g(理論值的76%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.59-7.56(m，1H),6.28-6.25(m，2H),6.20-6.17(m，2H),5.76(d,1H),3.36(s,3H)。

實施例6.6A

[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基胺甲酸三級丁酯

將胺甲酸三級丁酯(8.87g，75.7mmol，3.0eq.)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀氯仿錯合物(2.61g，2.5mmol，0.1eq.)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(4.38g，7.6mmol，0.3eq.)和碳酸銫(16.4g，50.5 mmol，2.0eq.)加至7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5.00g，25.2mmol)在1,4-二

烷(250ml)中之溶液。用氮氣將所得混合物吹掃5分鐘，在110℃下攪拌4h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由層析(矽膠，沖提液：石油醚/乙酸乙酯1：9)將殘餘物純化。產量：3.50g(理論值的49%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.42(d,1H),7.80(s,1H),6.97-6.94(m，1H),1.51(s,9H)。

實施例6.6B

[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽

將氯化氫溶液(107ml，在1,4-二

烷中之4M)加至[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基胺甲酸三級丁酯(5.00g，21.3mmol)在二氯甲烷(120ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在RT下攪拌15h並用二氯甲烷稀釋。藉由過濾收集沉澱物，用二氯甲烷洗滌並在真空中乾燥。藉由急速層析(330gC18-結合之矽膠，100%水)將粗製產物純化。產量：2.40g(理論值的58%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.15(s,1H),8.47-8.44(m，1H),7.62(s,2H),6.92-6.70(m，1H),6.58(d,1H)。

實施例6.7A

(3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯

將7-溴-3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(210mg，0.99mmol)、胺甲酸三級丁酯(174mg，1.49mmol，1.5eq.)、乙酸鈀(II)(22mg，0.1mmol，0.1eq.)、2-二基己膦基-2`,4`,6`-三異丙基聯苯(142mg，0.3mmol，0.3eq.)和碳酸銫(647mg，1.98mmol，2.0eq.)在1,4-二

烷(10ml)中的混合物在100℃下攪拌過夜。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(18mg，0.02mmol，0.02eq.)和9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(46mg，0.08mmol，0.08eq.)。將反應混合物在100℃下攪拌額外的3h，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：72mg(理論值的29%)。

LC-MS(方法4)：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]⁺

實施例6.7B

3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽

將(3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)胺甲酸三級丁酯(72mg，0.29mmol)在氯化氫溶液中之溶液(1.44ml，在1,4-二

烷中之4M，5.77mmol，20eq.)在RT下攪拌過夜。添加額外氯化氫溶液(1.44ml，在1,4-二

烷中之4M，5.77mmol，20eq.)。將反應混合物再次在RT下攪拌過夜，在真空中濃縮，與二氯甲烷共蒸發兩次且使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：59mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法15)：R_t=0.43min；MS(ESIpos)：m/z=149[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.37(d,1H),7.55(br s,2H),6.89(dd,1H),6.53(d,1H),2.61(s,3H)。

實施例6.8A

[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基胺甲酸三級丁酯

將6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.00g，5.05mmol)、胺甲酸三級丁酯(887mg，7.58mmol，1.5eq.)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(93mg，0.10mmol，0.02eq.)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(234mg，0.40mmol，0.08eq.)和碳酸銫(3.29g，10.10mmol，2.0eq.)的混合物在1,4-二

烷(20ml)中在100℃下攪拌過夜。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(46mg，0.05mmol，0.01eq.)和9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(117mg，0.20mmol，0.04eq.)。將反應混合物在100℃下再攪拌過夜，冷卻至RT及通過Celite^®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)將殘餘物純化。產量：167mg(理論值的14%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=235[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.68(br s,1H),9.23(d,1H),8.97(br s,1H),7.73(d,1H),7.26(dd,1H),1.50(s,9H)。

實施例6.8B

[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽

將[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基胺甲酸三級丁酯(180mg，0.75mmol)在氯化氫溶液(3.77ml，在1,4-二

烷中之4M，15.09mmol，20eq.)中之溶液在RT下攪拌過夜，在真空中濃縮，與二氯甲烷共蒸發兩次且使用於隨後的反應中而沒有進一步純化。產量：171mg(80%純度)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.53(s,1H),8.00(d,1H),7.90(d,1H),7.66(dd,1H),6.0(br s,3H)。

工作例

實施例1

4-{[(2S)-2-(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(52μl，0.42mmol，3.0eq.)加至11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(40mg，0.14mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，0.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(63mg，0.21mmol，1.5eq.)和其他2-丙醇/丙酮(4：1，0.6ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(管柱：Chromatorex C18 10μm，125mm x 30mm；沖提液：乙腈/0.05%甲酸；梯度：0-3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)將殘餘物純化。產量：58mg(理論值的83%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.91-10.81(m，1H),7.83-7.75(m，1H),7.73-7.62(m，2H),7.59-7.48(m，2H),7.48-7.30(m，4H),6.42-6.32(m，1H),5.61-5.51(m，1H),4.54-4.44/4.34-4.25/3.91-3.81/3.39-3.26(4m，2H，部分隱藏)，2.91-2.80/2.75-2.60(2m，1H),2.35-2.25/2.22-1.95(2m，4H),0.98-0.83(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例2

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

58mg的4-{[(2S)-2-(11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例1)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(手性SFC：R_t=0.97min，>99% de)：20mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=1.98min，>99% de)：21mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD,250mm x 20mm；沖提液：72%二氧化碳/28% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak AD,50mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

藉由製備級HPLC將20mg的單一立體異構物1進一步純化(管柱：Chromatorex C18 10μm，125mm x 30mm；沖提液：乙腈/0.05%甲酸；梯度：0-3min 10%乙腈，至35min 90%乙腈及另外3min 90%乙腈)以產生18mg的標題化合物實施例2。

LC-MS(方法4)：R_t=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.90-10.82(m，1H),7.78(s,1H),7.70(t,1H),7.68-7.61(m，1H),7.58-7.49(m，2H),7.48-7.36(m，3H),7.36-7.30(m，1H),6.41-6.32(m，1H),5.60-5.52(m，1H),4.54-4.46/4.32-4.25/3.90-3.83/3.3-3.24(4m，2H，部分隱藏)，2.90-2.81/2.76-2.62(2m，1H，部分隱藏)，2.34-2.26/2.22-1.96(2m，4H),0.97-0.83(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例3

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(38μl，0.30mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(32mg，86%純度，0.10mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.25ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(31mg，0.11mmol，1.1eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：26mg(理論值的54%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69(br s,1H),7.92-7.77(m，4H),7.73-7.63(m，2H),7.50-7.30(m，3H),7.30-7.20(m，1H),6.42-6.32(m，1H),5.66-5.55(m，1H),4.55-4.45/4.33-4.24/3.90-3.82/3.3-3.23(4m，2H，部分隱藏)，2.91-2.81/2.76-2.63(2m，1H),2.35-2.25/2.22-1.96(2m，4H),0.98-0.83(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例4

(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)丁醯胺(單一立體異構物)

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(32mg，86%純度，0.10mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.25ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加(2R)-2-溴-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)丁醯胺(單一立體異構物)(31mg，0.10mmol，1.0eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：38mg(理論值的77%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76-10.69(m，1H),8.38-8.33(m，1H),7.89(d,1H),7.85-7.80(m，1H),7.51-7.31(m，4H),6.42-6.33(m，1H),5.68-5.60(m，1H),4.54-4.48/4.32-4.27/3.91-3.84/3.37-3.3(4m，2H，部分隱藏)，4.45(s,3H),2.89-2.82/2.75-2.64(2m，1H), 2.35-2.27/2.23-1.98(2m，4H),0.98-0.84(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例5

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(32mg，86%純度，0.10mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.25ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(37mg，0.10mmol，1.0eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：27mg(理論值的47%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.85-10.66(m，1H),7.84-7.76(m，1H),7.72-7.62(m，2H),7.58-7.48(m，2H),7.48-7.37(m，3H),7.36-7.29(m，1H),6.38-6.30(m，1H),5.81-5.65(m，1H),4.54-4.44 /4.31-4.23/3.92-3.79/3.3-3.16(4m，5H，部分隱藏)，2.90-2.80/2.75-2.65(2m，1H),2.35-2.19/2.17-1.95(2m，4H),1.82-1.70(m，1H),1.67-1.57(m，1H),1.49-1.34(m，3H),1.33-1.20(m，1H),0.96-0.82(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例6

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(50.0mg，181μmol，1.0eq.)、4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)(96.6mg，272μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(68μl，540μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，2.6ml)中進行一般方法7。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至1：99)將粗製混合物純化。產量：50.0mg(理論值的50%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70/10.63(2s,1H),7.90(br s,1H),7.87-7.80(m，3H),7.73-7.66(m，2H),7.49-7.38(m， 2H),7.35-7.31(m，1H),7.29(br s,1H),6.37/6.32(2s,1H),5.81/5.75(2t,1H),4.54-4.44(m，1H),3.91-3.80(m，1H),3.31-3.18(m，3H),2.70(d,1H),2.36-2.17(m，2H),2.17-2.07(m，1H),2.06-1.95(m，1H),1.80-1.71(m，1H),1.67-1.56(m，1H),1.46-1.34(m，3H),1.32-1.17(m，1H),0.91/0.86(2d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例7

4-{2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

根據一般方法11，使2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)(51mg，0.12mmol)和4-胺基苯甲醯胺(24mg，0.18mmol，1.5eq.)反應。產量：57mg(理論值的86%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.65/1.68min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73-10.56(m，1H),7.91-7.77(m，4H),7.73-7.64(m，2H),7.48-7.30(m，3H),7.29-7.20(m，1H),6.40-6.31(m，1H),5.81-5.66(m，1H),4.53-4.44/4.34-4.24/3.92-3.81/3.40-3.19(4m，3H，部分隱藏)，3.77-3.57(m，3H),3.55-3.40(m， 3H),2.90-2.82/2.76-2.65(2m，1H),2.35-1.95(m，4H),0.96-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例8

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

50mg的4-{2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)之非鏡像異構物分離(實施例7))產生

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=3.58min，99% de)：18mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=4.60min，99% de)：37mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度)將18mg的單一立體異構物1進一步純化以產生15mg的標題化合物實施例8。

LC-MS(方法4)：R_t=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69-10.55(m，1H),7.91-7.76(m，4H),7.72-7.66(m，2H),7.48-7.38/7.36-7.30(2m，3H)，7.29-7.22(m，1H),6.40-6.32(m，1H),5.82-5.66(m，1H),4.53-4.46/4.30-4.23/3.92-3.86/3.37-3.22(4m，3H，部分隱藏)，3.77-3.65(m，2H),3.65-3.59(m，1H),3.55-3.42(m，3H),2.90-2.81/2.73-2.65(2m，1H),2.33-2.26/2.26-2.17(2m，2H),2.15-1.95(m，2H),0.94-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例9

5-{2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯胺基}吡啶-2-甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)(51mg，0.12mmol)和5-胺基吡啶-2-甲醯胺(24mg，0.18mmol，1.5eq.)(根據WO 2017/005725，實施例1.3B製備)反應。產量：50mg(理論值的75%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.69/1.72min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.99-10.75(m，1H),8.89-8.80(m，1H),8.27-8.15(m，1H),8.05-7.97(m，2H),7.88-7.76(m，1H),7.56-7.49(m，1H),7.49-7.29(m，3H),6.41-6.32(m，1H),5.83-5.62(m，1H),4.53-4.45/4.34-4.24/3.92-3.81/3.39-3.21(4m，3H，部分隱藏)，3.78-3.57(m，3H),3.55-3.41(m，3H),2.90-2.81/2.76-2.65(2m，1H),2.38-1.96(m，4H),0.96-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例10

5-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(單一立體異構物)

45mg的5-{2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯胺基}吡啶-2-甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例9)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=3.36min，97% de)：14mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=5.43min，93% de)：24mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：25%正庚烷/75%乙醇；溫度：50℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm。

藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度)將14mg的單一立體異構物1進一步純化以產生9mg的標題化合物實施例10。

LC-MS(方法4)：R_t=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.96-10.76(m，1H),8.90-8.80(m，1H),8.27-8.17(m，1H),8.05-7.98(m，2H),7.86-7.77(m，1H),7.55-7.50(m，1H),7.48-7.30(m，3H),6.40-6.32(m，1H),5.83-5.76/5.68-5.62(2m，1H),4.53-4.46/4.30-4.23/3.93-3.85/3.39-3.23(4m，3H，部分隱藏)，3.78-3.65(m，2H),3.65-3.59(m，1H),3.55-3.42(m，3H),2.89-2.81/2.74-2.65(2m，1H),2.33-2.22(m，2H),2.17-1.95(m，2H),0.94-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例11

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(22μl，178μmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(17mg，59μmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，0.6ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(22mg，65μmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，0.6ml)。將反應混合物在RT下攪拌2天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：22mg(理論值的69%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.66(br s,1H),7.92-7.80(m，4H),7.75-7.66(m，2H),7.49-7.29(m，3H),7.25(br s,1H),6.40-6.31(m，1H),5.87-5.76(m，1H),4.54-4.44/4.31-4.24/3.90-3.82/3.3-3.20(4m，2H，部分隱藏)，3.20-3.10(m，3H),2.90-2.80/2.75-2.64(2m， 2H),2.34-2.13/2.10-1.96(2m，4H),1.16(d,3H),0.97-0.82(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例12

4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-環丙基-4-甲氧基丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(19μl，149μmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(14mg，50μmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，0.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4R)-2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁醯基]-胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(19mg，55μmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，0.5ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：16mg(理論值的59%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69-10.54(m，1H),7.90-7.74(m，4H),7.73-7.66(m，2H),7.48-7.28(m，3H),7.22(br s, 1H),6.38-6.30(m，1H),5.88-5.75(m，1H),4.54-4.45/4.33-4.26/3.36-3.76/3.3-3.26(4m，2H，部分隱藏)，3.23/3.21(2s,3H),2.89-2.81/2.79-2.67(2m，1H),2.45-2.21(m，4H),2.11-1.97(m，1H),0.96-0.77(m，4H),0.63-0.51(m，1H),0.45-0.33(m，2H),0.10-0.0(m，1H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例13

4-{2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基苯甲醯胺(3mg，25μmol，1.2eq.)、吡啶(2μl，25μmol，1.2eq.)和T3P(19μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，31μmol，1.5eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(9mg，21μmol)在四氫呋喃(1ml)中之溶液。在加水之前將反應混合物在RT下攪拌1.5h。在相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：5mg(理論值的44%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73-10.61(m，1H),7.91-7.76(m，4H),7.73-7.64(m，2H),7.49-7.21(m，4H),6.41-6.31(m，1H),5.78-5.69(m，1H),4.54-4.45/4.32-4.26/3.91-3.84/3.58-3.06(4m，4H，部分隱藏)，2.91-2.82/2.77-2.69(2m，1H),2.4-2.26(m，4H，部分隱藏)，2.11-1.97(m，1H),0.97-0.85(m，3H),0.45-0.28(m，4H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例14

4-{[2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在RT下將4-胺基苯甲醯胺(42mg，0.31mmol，1.5eq.)和N,N-二異丙基乙胺(107μl，0.61mmol，3.0eq.)加至2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(106mg，83%純度，0.20mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液。滴加HATU(116mg，0.31mmol，1.5eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中之溶液並將反應混合物RT下攪拌2天。添加額外的HATU(39mg，0.10mmol，0.5eq.)和N,N-二異丙基乙胺(36μl，0.20mmol，1.0eq.)。在加水之前將反應混合物攪拌3h。添加乙酸乙酯及相分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：31mg(理論值的27%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.60(m，1H),7.93-7.77(m，4H),7.74-7.65(m，2H),7.49-7.20(m，4H),6.41-6.31(m，1H),5.81-5.71(m，1H),4.53-4.44/4.32-4.25/3.89-3.78/3.39-3.17(4m，5H，部分隱藏)，2.89-2.81/2.75-2.68(2m，1H),2.41-2.24(m，3H),2.12-1.96(m，3H),1.30-1.49/1.47-1.35(2m，4H),0.96-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例15

4-{[(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

使用11-氯-12-氟-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(30.0mg，92%純度，94.0μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2- 溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(42.7mg，141μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(35μl，280μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.0ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：35.0mg(理論值的72%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.09/3.16min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]⁺

實施例16

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

30mg的4-{[(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例15)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物16)(手性HPLC：R_t=11.5min，>98% de)：11.0mg(理論值的23%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=15.3min)：11.0mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm，250mm x 20mm；沖提液：乙醇；溫度：20℃；流速：7ml/min；UV偵測：240nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：乙醇；溫度：20℃；流速：0.4ml/min；UV偵測：240nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.36min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.89/10.86(2s,1H),7.89(s,1H),7.73-7.57(m，3H),7.56-7.51(m，2H),7.43-7.37(m，1H),7.30/7.22(2d,1H),6.49/6.45(2d,1H),5.66-5.50(m，1H),4.50(dd,1H),3.33-3.27(m，1H),2.77(d,1H),2.32-2.24(m，1H),2.31-1.99(m，3H),0.96-0.82(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例17

4-({(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

使用11-氯-12-氟-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(50.0mg，92%純度，157μmol，1.0eq.)、4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(87.7mg，235μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(59μl，470μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.5ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：65.0mg(理論值的71%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

實施例18

60mg的4-({(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例17)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物18)(手性HPLC：R_t=36.3min，>98% de)：12.0mg(理論值的13%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=48.6min)：15.0mg。

分離方法：HPLC：管柱：兩個偶合的Daicel Chiralpak OD-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：90%正庚烷/5% 2-丙醇/5%乙醇；溫度：20℃；流速：8.0ml/min；UV偵測：240nm。

分析方法：HPLC：管柱：兩個偶合的Daicel Chiralpak OD-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：90%正庚烷/5%甲醇/5%乙醇；溫度：20℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：240nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.71min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.84/10.75(2s,1H),7.90/7.87(2s,1H),7.74-7.57(m，3H),7.56-7.50(m，2H),7.47-7.42(m，1H),7.29(d,1H),6.49-6.41(m，1H),5.79/5.72(2t,1H),4.49(dd,1H),3.85-3.79(m，1H),3.29-3.21(m，2H),2.75(d,1H),2.33-2.21(m，2H),2.20-1.95(m，2H),1.81-1.70(m，1H),1.61(d,1H),1.48-1.39(m，3H),1.32-1.21(m，2H),0.90/0.84(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例19

4-({(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

使用11-氯-12-氟-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(50.0mg，92%純度，157μmol，1.0eq.)、4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)(83.4mg，235μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(59μl，470μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.5ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：57mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.36/3.42min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]⁺

實施例20

55mg的4-({(2S)-2-(11-氯-12-氟-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例19)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物20)(手性HPLC：R_t=43.7min，>95% de)：11.0mg(理論值的11%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=62.6min)：13.0mg。

分離方法：HPLC：管柱：兩個偶合的Daicel Chiralpak OD-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：90%正庚烷/5% 2-丙醇/5%乙醇；溫度：20℃；流速：15ml/min；UV偵測：240nm。

分析方法：HPLC：管柱：兩個偶合的Daicel Chiralpak OD-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：90%正庚烷/5% 2-丙醇/5%乙醇；溫度：20℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：240nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.50min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.68/10.61(2s,1H),7.93-7.80(m，4H),7.74-7.67(m，2H),7.62-7.57(m，1H),7.33-7.19(m，2H),6.49-6.41(m，1H),5.82/5.77(2t,1H),4.51-4.47(m，1H),3.85-3.79(m，1H),3.29-3.21(m，2H),2.75(d,1H),2.33-2.24(m，2H),2.25-2.17(m，1H),2.14-1.99(m，1H),1.81-1.70(m，1H),1.62(d,1H),1.49-1.35(m，3H),1.35-1.14(m，2H),0.91/0.84(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例21

4-{[(2S)-2-(11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

使用11-氯-7-乙基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(25.0mg，78%純度，67.3μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(40.8mg，135μmol，2.0eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(25μl，200μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，0.9ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：42.0mg(定量的理論值)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]⁺

實施例22

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

37mg的4-{[(2S)-2-(11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例21)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物22)(手性HPLC：R_t=1.26min，99% de)：10.8mg(理論值的31%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=2.70min)：10.2mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.57min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.87/10.84(2s,1H),7.78(s,1H),7.73-7.62(m，2H),7.58-7.50(m，2H),7.49-7.44(m，1H),7.42-7.32(m，3H),6.39/6.34(2s,1H),5.61-5.52(m，1H),4.58-4.47(m，1H),3.45-3.35(m，1H),2.77(br d,1H),2.28-2.02(m，3H),1.86-1.68(m，1H),1.36-1.16(m，2H),0.99(t,3H),0.89(t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例23

4-{[(2S)-2-(11-氯-6,7-二甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(立體異構物的混合物)

使用11-氯-6,7-二甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(立體異構物的混合物)(65.0mg，224μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(68.0mg，224μmol，1.0eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(84μl，670μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，3.75ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：在攪拌過夜之後，添加額外量的4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(20.4mg，67.2μmol，0.3eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(21μl，168μmol，0.75eq.)並在RT下繼續攪拌3h。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：55.0mg(理論值的48%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.03/1.05min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]⁺

實施例24

4-({(2S)-2-[(6R,7R)-11-氯-6,7-二甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

50mg的4-{[(2S)-2-(11-氯-6,7-二甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(立體異構物的混合物)(實施例23)之立體異構物分離)產生

單一立體異構物1(標題化合物24)(手性HPLC：R_t=5.25min，99% de)：5.60mg(理論值的5%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=6.01min)：1.70mg，

單一立體異構物3(手性HPLC：R_t=7.18min)：17.3mg，

單一立體異構物4(手性HPLC：R_t=8.65min)：18.3mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm，250mm x 20mm；沖提液：60%正庚烷/40%乙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：60%異己烷/40%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.82(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.60(m，2H),7.57-7.47(m，2H),7.46-7.38(m，3H),7.37-7.30(m，1H),6.40/6.35(2s,1H),5.59(dd,1H),3.58-3.45(m，1H),2.70-2.59(m，1H),2.44-2.33(m，1H),2.23-2.03(m，2H),1.78-1.62(m，1H),1.38/1.32(2d,3H),1.01(d,3H),0.89/0.77(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例25

4-({(2S)-2-(11-氯-6,7-二甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(立體異構物的混合物)

使用11-氯-6,7-二甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(立體異構物的混合物)(25.0mg，86.3μmol，1.0eq.)、4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)(46.0mg，129μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(32μl，260μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，0.5ml)中進行一般方法7和藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：38.7mg(理論值的79%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]⁺

實施例26

35mg的4-({(2S)-2-(11-氯-6,7-二甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(立體異構物的混合物)(實施例25)之立體異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物26)(手性HPLC：R_t=6.41min，99% de)：6.0mg(理論值的12%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=9.80min)：7.0mg，

立體異構物的混合物(手性HPLC：R_t=6.43/8.10min)：3.0mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%異己烷/50%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=9.80(s,1H),7.84-7.75(m，2H),7.74-7.65(m，2H),7.36-7.31(m，2H),7.23-7.17(m，2H),6.56(s,1H),5.93(dd,1H),6.20-5.57(m，2H),4.09-3.94(m，1H),3.60-3.50(m，1H),3.45-3.36(m，2H),2.63-2.46(m，3H),1.97-1.47(m，8H),1.40(d,3H),1.00(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例27

4-{[(2S)-2-(順-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(46μl，0.37mmol，3.0eq.)加至順-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(消旋物)(35mg，0.12mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，3.75ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(55mg，0.18mmol，1.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：43mg(理論值的69%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]⁺

實施例28

4-({(2S)-2-[(9aR,11aR)-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

32mg的4-{[(2S)-2-(順-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例27)之非鏡像異構物和阻轉異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例28)，(手性HPLC：R_t=2.81min，>99% de)：5mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=3.37min)：4mg，

單一立體異構物3(手性HPLC：R_t=4.57min)：5mg，

單一立體異構物4(手性HPLC：R_t=5.35min)：3mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：30℃；流速：20ml/min；UV偵測：265nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：50℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.93-10.74(m，1H),7.70(br t,1H),7.64(br d,1H),7.53(br d,2H),7.48-7.38(m，4H),7.36 (br s,1H),6.39(s,1H),5.66-5.53(m，1H),4.65-4.56(m，1H),2.78-2.65(m，2H),2.65-2.54(m，2H),2.21-1.99(m，3H),1.82-1.69(m，1H),1.40-1.20(m，1H),0.92-0.83(m，3H)。

實施例29

4-({(2S)-2-[順-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基]丁醯基}胺基)-苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(66μl，0.53mmol，3.0eq.)加至順-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(消旋物)(51mg，0.18mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，5.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(76mg，0.27mmol，1.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：39mg(理論值的43%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]⁺

實施例30

并[2,1-c]吡啶-2-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

35mg的4-({(2S)-2-[順-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例29)之非鏡像異構物和阻轉異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例30)(手性HPLC：R_t=7.09min，>99% de)：5mg，

單一立體異構物4(手性HPLC：R_t=8.30min)：3mg，

單一立體異構物3(手性HPLC：R_t=10.81min)：1mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=12.50min)：9mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：60℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：50℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.63(m，1H),7.94-7.81(m，3H),7.67(d,2H),7.49-7.33(m，4H),7.26(br s,1H),6.38(s,1H),5.70-5.58(m，1H),4.64-4.57(m，1H),2.79-2.66(m，2H),2.63-2.56(m，2H),2.21-2.01(m，3H),1.81-1.65(m，1H),1.37-1.21(m，1H),0.89(t,3H)。

實施例31

并[2,1-c]吡啶-2-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(33μl，0.26mmol，3.0eq.)加至(9aR,11aR)-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(單一立體異構物)(25mg，0.09mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2.7ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)(46mg，0.13mmol，1.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜，在40℃下經另外22h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：30mg(理論值的61%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.57(m，1H),7.92-7.78(m，3H),7.70(d,2H),7.54-7.30(m，4H),7.26(br s,1H),6.37(s,1H),5.81(br t,1H),4.60(q,1H),3.85(br d,1H),3.3-3.16(m，2H，部分隱藏)，2.82-2.63(m，2H),2.63-2.5(m，2H，部分隱藏)，2.30-2.01(m，3H),1.94-1.57(m，3H),1.48-1.20(m，5H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例32

4-({(2S,4S)-2-[(9aR,11aR)-6-氯-3-側氧基-3,9,9a,10,11,11a-六氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(21μl，0.17mmol，3.0eq.)加至(9aR,11aR)-6-氯-9a,10,11,11a-四氫-2H-環丁烷并[4,5][3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3(9H)-酮(單一立體異構物)(16mg，0.06mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，0.6ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(18mg，0.06mmol，1.0eq.)和2-丙醇/丙酮(4：1，0.6ml)。將反應混合物在RT下攪拌3天，接著添加1,1,3,3-四甲基胍(7μl，0.06mmol，1.0eq.)、在RT下攪拌額外的1天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：19mg(理論值的61%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.74-10.58(m，1H),7.88-7.80(m，3H),7.77-7.66(m，2H),7.56-7.31(m，3H),7.23(br s,1H),6.40-6.35(m，1H),5.84(br t,1H),4.60(q,1H),3.3-3.20(m，2H，部分隱藏)，3.17/3.15(2s,3H),2.79-2.66(m，2H),2.64-2.56(m，2H),2.32-2.04(m，3H),1.82-1.66(m，1H),1.40-1.22(m，1H),1.19-1.10(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例33

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(75μl，0.60mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(69mg，0.20mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.05ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(79mg，0.26mmol，1.3eq.) 及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，1.05ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在N,N-二甲基甲醯胺/乙腈/水的混合物中。將不溶解的材料過濾及在真空中乾燥。產量：52mg(理論值的47%)。

將濾液藉由製備級HPLC純化(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)。產量：40mg(理論值的36%)。

52mg-批次：LC-MS(方法4)：R_t=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

40mg-批次：LC-MS(方法1)：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

40mg-批次：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.93-10.77(m，1H),8.00-7.90(m，1H),7.69(t,1H),7.64(dd,1H),7.59-7.47(m，3H),7.47-7.32(m，3H),6.47-6.35(m，1H),5.56(dd,1H),4.80-4.64(m，1H),4.12-3.99/3.85-3.72(2m，1H),3.27-3.19/3.15-2.99(2m，2H),2.85-2.75/2.61-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.25-2.08(m，2H),0.99-0.84(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例34

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(38μl，0.30mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(34mg，0.10mmol)在2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(31mg，0.11mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：41mg(理論值的76%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.74-10.62(m，1H),8.00-7.92(m，1H),7.91-7.81(m，3H),7.68(d,2H),7.56-7.32(m，3H),7.30-7.19(m，1H),6.47-6.34(m，1H),5.60(dd,1H),4.82-4.65(m，1H),4.12-4.00/3.92-3.72(2m，1H),3.3-3.19/3.16-2.96(2m，2H),2.85-2.75/2.62-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.25-2.08(m，2H),0.99-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例35

(2S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(34mg，0.10mmol)在2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加(2R)-2-溴-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)丁醯胺(單一立體異構物)(34mg，0.11mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：33mg(理論值的60%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77-10.66(m，1H),8.37-8.31(m，1H),8.05-7.96(m，1H),7.89(d,1H),7.57-7.32(m，4H),6.48-6.35(m，1H),5.63(dd,1H),4.81-4.66(m，1H),4.45(s,3H),4.10-4.02/3.85-3.76(2m，1H),3.14-2.96(m，2H),2.64-2.52(m，1H，部分隱藏)，2.26-2.08(m，2H),0.99-0.84(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例36

(2S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(33.9mg，103μmol，1.0eq.)、(2R)-2-溴-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)(57.0mg，90%純度，154μmol，1.5eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(37μl，290μmol，2.84eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.25ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：將反應混合物在RT下攪拌過夜之後，添加另外量的1,1,3,3-四甲基胍(19μl，150μmol，1.5eq.)，並將混合物再次攪拌過夜。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至1：95)將粗製混合物純化。產量：23.0mg(理論值的38%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.80min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.61/10.57(2br s,1H),8.80(s,1H),8.33-8.23(m，1H),8.22/8.10(2s,1H),8.04-7.94(m，1H),7.72(d,1H),7.57-7.47(m，1H),7.49-7.35(m，3H),6.44/6.39(2s,1H),5.72-5.52(m，1H),4.85-4.64(m，1H),3.88/3.79(2t,1H),3.27-2.93(m， 2H),2.63-2.53(m，1H),2.24-2.15(m，1H),2.15-2.03(m，1H),0.94/0.91(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例37

(2S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-N-[2-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(71.7mg，217μmol，1.0eq.)、(2R)-2-溴-N-[2-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(單一立體異構物)(177mg，86%純度，435μmol，2.0eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(77μl，620μmol，2.83eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，3.8ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：將反應混合物在RT下攪拌過夜之後，添加，另外量的1,1,3,3-四甲基胍(41μl，330μmol，1.5eq.)並將混合物再次攪拌過夜。藉由製備級HPLC將粗製混合物純化(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至1：95)。產量：86.0mg(理論值的66%)。

LC-MS(方法3)：R_t=4.13min；MS(ESIpos)：m/z=599[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.67/10.63(2s,1H),9.07/9.06(2s,1H),8.30/8.27(2s,1H),7.99/7.96(2s,1H),7.75(d, 1H),7.57-7.30(m，4H),6.44/6.38(2s,1H),5.67-5.57(m，1H),4.81-4.64(m，1H),3.79(t,1H),3.17-2.92(m，2H),2.60-2.52(m，1H),2.26-2.14(m，1H),2.14-2.03(m，1H),0.94/0.91(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例38

4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]戊醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(35μl，0.28mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(31mg，0.09mmol)在2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-[(2-溴戊醯基)胺基]苯甲醯胺(消旋物)(33mg，92%純度，0.10mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：37mg(理論值的73%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=548[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76-10.65(m，1H),7.99(d,1H),7.90-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.30-7.20(m，1H),6.46-6.35(m，1H),5.75-5.63(m，1H),4.81-4.66(m，1H),4.10-3.73(m，1H),3.28-2.98(m，2H),2.62-2.5(m，1H，部分隱藏)，2.21-2.02(m，2H),1.43-1.19(m，2H),0.94(t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例39

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-環丁基丙醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(29.0mg，78%純度，68.5μmol，1.0eq.)、4-(2-溴-3-環丁基丙醯胺基)-2-氟苯甲醯胺(消旋物)(31.0mg，91%純度，82.2μmol，1.2eq.)、和1,1,3,3-四甲基胍(26μl，210μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.25ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：20.0mg(理論值的49%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.89/3.94min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]⁺

實施例40

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-環丁基丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

15mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-環丁基丙醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例39)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物40)(手性HPLC：R_t=4.66min，99% de)：6.5mg(理論值的14%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=7.07min)：8.8mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：55%正庚烷/45% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：55%異己烷/45% 2-丙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法5)：R_t=1.45min；MS(ESIneg)：m/z=590[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.87/10.80(2s,1H),7.96(s,1H),7.72-7.67(m，1H),7.67-7.62(m，1H),7.57-7.35(m，6H),6.41/6.37(2s,1H),5.66-5.54(m，1H),4.81-4.62(m，1H),3.78(t,1H),3.07(br d,2H),2.60-2.55(m，1H),2.27-2.15(m，3H),2.02-1.88(m，2H),1.84-1.73(m，3H),1.67-1.58(m，1H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例41

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]丙醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]丙酸(二種非鏡像異構物的混合物)(98mg，87%純度，0.17mmol)、吡啶(15μl，0.19mmol，1.1eq.)和T3P(152μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.26mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(26mg，0.19mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1.5h並倒入冰水中。在相分離之後，將有機相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：67mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.52(m，1H),8.02-7.95(m，1H),7.87(br s,1H),7.84(d,2H),7.69(d,2H),7.56-7.31(m，3H),7.25(br s,1H),6.44-6.32(m，1H),5.85-5.60(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.09-3.70(m，2H),3.14-2.99(m，2H),2.79-2.70/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.42-2.19(m，2H),2.04-1.94(m，1H),1.74-1.55(m，3H),1.15/1.09(2s,6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例42

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基氧

-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

64mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-3-[(2S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]丙醯胺基}-苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例41)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例42)(手性HPLC：R_t=2.50min，>99% de)：47mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=3.90min，>99% de)：10mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：25ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：80%正己烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.50(m，1H),7.97(s,1H),7.91-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.24(br s,1H),6.45-6.32(m，1H),5.78-5.60(m，1H),4.81-4.64(m，1H),4.09-3.71(m，2H),3.14-2.99(m，2H),2.81-2.69/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.42-2.18(m，2H),2.04-1.93(m，1H),1.75-1.55(m，3H),1.15/1.09(2s,6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例43

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(45μl，0.36mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(40mg，0.12mmol)在2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(49mg，0.13mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(3：1，0.8ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜。添加另外的1,1,3,3-四甲基胍(15μl，0.12mmol，1.0eq.)。將反應混合物攪拌4h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：41mg(理論值的55%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.89-10.62(m，1H),8.03-7.87(m，1H),7.72-7.60(m，2H),7.59-7.32(m，6H),6.44-6.32(m，1H),5.82-5.61(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.13-4.00/3.91-3.72(2m，2H),3.3-3.18(m，2H，部分隱藏)，3.18-2.97(m，2H),2.62-2.5(m，1H，部分隱藏)，2.31-2.08(m，2H),1.83-1.70(m，1H),1.67-1.56(m，1H),1.49-1.19(m，4H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例44

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(69mg，0.20mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-({(2R)-2-溴-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)(78mg，0.22mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，2.5ml)。將反應混合物在RT下攪拌4天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：77mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.52(m，1H),8.05-7.80(m，4H),7.73-7.66(m，2H),7.56-7.32(m，3H),7.31-7.22(m，1H),6.45-6.32(m，1H),5.85-5.66(m，1H),4.79-4.66(m，1H),4.10-4.01/3.90-3.73(2m，2H),3.3-3.20(m，2H),3.17-2.98(m，2H),2.62-2.5(m， 1H，部分隱藏)，2.32-2.10(m，2H),1.81-1.71(m，1H),1.67-1.57(m，1H),1.48-1.20(m，4H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例45

4-({(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基-2-氟苯甲醯胺(38mg，0.25mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(97μl，0.56mmol，2.5eq.)和HATU(110mg，0.29mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中之溶液加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(128mg，粗製產物的80%假定純度，0.22mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌5.5h並在減壓下濃縮。將殘餘物用水結晶，過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷中並藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)純化。產量：52mg(理論值的39%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.92-10.73(m，1H),8.06-7.97(m，1H),7.72-7.61(m，2H),7.59-7.33(m，6H),6.46-6.34(m，1H),5.84-5.71(m，1H),4.79-4.66(m，1H),4.08-3.95/3.92-3.74(2m，1H),3.3-3.00(m，6H，部分隱藏)，2.83-2.74/2.62-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.40-2.16(m，2H),1.19-1.08(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例46

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

50mg的4-({(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例45)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例46)(手性SFC：R_t=0.61min，>99% de)：17mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=0.86min，>99% de)：21mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IG 5μm，250mm x 20mm；沖提液：70%二氧化碳/30%甲醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IG 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.92-10.71(m，1H),8.05-7.96(m，1H),7.73-7.60(m，2H),7.58-7.32(m，6H),6.46-6.33(m，1H),5.84-5.68(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.10-3.97/3.84-3.72(2m，1H),3.3-2.98(m，6H，部分隱藏)，2.84-2.73/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.31-2.16(m，2H),1.15(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例47

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基苯甲醯胺(33mg，0.25mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(97μl，0.56mmol，2.5eq.)和HATU(110mg，0.29mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中之溶液加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并 [2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(128mg，粗製產物的80%假定純度，0.22mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2h並在減壓下濃縮。將殘餘物用水結晶，過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)將此殘餘物純化。產量：分離之二批次，67mg和16mg(理論值的64%，二批次一起)。

67mg-批次：LC-MS(方法4)：R_t=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]⁺

實施例48

82mg的4-({(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例47)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例48)(手性SFC：R_t=4.44min，>99% de)：19mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=6.31min，>99% de)：22mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：65%二氧化碳/35%甲醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE，50mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.58(m，1H),8.05-7.97(m，1H),7.91-7.79(m，3H),7.70(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.25(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.86-5.73(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.10-3.95/3.84-3.71(2m，1H),3.3-2.97(m，6H，部分隱藏)，2.85-2.73/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.30-2.15(m，2H),1.16(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

替代合成路徑：

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(93μl，0.74mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(82mg，0.25mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(90mg，0.27mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，2ml)。將反應混合物在RT下攪拌5天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：106mg(理論值的74%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.56(m，1H),8.07-7.97(m，1H),7.92-7.80(m，3H),7.70(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.25(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.88-5.73(m，1H),4.81-4.64(m，1H),4.10-3.97/3.92-3.72(2m，1H),3.3-2.97(m，6H，部分隱藏)，2.87-2.73/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.30-2.15(m，2H),1.16(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

其他替代合成路徑：

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(2.19ml，17.5mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(2.00g，96%純度，5.82mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，136ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(3.26g，9.90mmol，1.7eq.)。將反應混合物在RT下攪拌3天並接著倒入0.05N氯化氫水溶液(700ml)中。在用乙酸乙酯(2 x 100ml)萃取之後，將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Biotage Isolera，100g SNAP-Ultra筒，沖提液：二氯甲烷(5cv)，二氯甲烷/乙腈75：25，50：50,25：75(各5cv)，乙腈(20cv)將殘餘物純化產生兩個部分。產量：2.00g(理論值的59%，>98% de)，1.00g(理論值的29%，>49% de)。

手性SFC：R_t=4.03min，>98% de

分析方法：SFC：管柱：Chiralcel AZ-3,3μm，100mm x 4.6mm，沖提液：等度80%二氧化碳/20%異丙醇，10min，溫度：40℃；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm，背壓：130巴。

其他替代合成路徑：

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(68.5ml，546mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(60.0g，182mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，2.1 l)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(89.9g，273mmol，1.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌3天並接著用酸(31.3ml，546mmol，3.0eq.)中和。將反應濃縮至原體積的1/4並接著倒入0.02N氯化氫水溶液(4.5 l)中。在減壓下濾出沉澱物，用水洗滌並在大氣環境下乾燥(產量：119g)。經由SFC將粗製材料純化以獲得呈單一立體異構物之產物。產量：77.8g(理論值的73%，>99% de)。

分離方法：SFC：管柱：Chiralpak AZ 20μm，350mm x 50mm，沖提液：等度70%二氧化碳/30%異丙醇，4min，溫度：30℃；流速：300ml/min；UV偵測：210nm；背壓：100巴。

手性SFC：R_t=1.39min，>99% de

分析方法：SFC：管柱：Chiralcel AZ-3,3μm，100mm x 4.6mm，沖提液：等度70%二氧化碳/30%異丙醇，10min，溫度：40℃；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm，背壓：130巴。

手性HPLC：R_t=3.15min，>99% de

分析方法：HPLC：管柱：Chiralcel OZ-3,3μm，50mm x 4,6mm，沖提液：等度80%庚烷/20%乙醇，10min，溫度：50℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.12min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70-10.53(m，1H),8.05-7.94(m，1H),7.85(br d,3H),7.70(d,2H),7.58-7.32(m，3H),7.21(br s,1H),6.48-6.31(m，1H),5.91-5.71(m，1H),4.83-4.64(m，1H),4.09-3.97/3.87-3.68(2m，1H),3.39-2.99(m，6H，部分隱藏)，2.85-2.74/2.65-2.50(2m，1H，部分隱藏)，2.34-2.15(m，2H),1.16(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

¹³C-NMR(126MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=168.03(s,1C),167.17(s,1C),159.71(s,1C),146.90(s,1C),140.97(2個重疊s,2C),136.48(s,1C),135.92(s,1C),131.89(s,1C),131.62(d,1CH),129.74(d,1CH),129.33(重疊d,1CH),129.33(重疊s,1C),128.27(d,2CH),128.02(d,1CH),126.24[s,1CF₃(J=280.8Hz)],118.78(d,2CH),116.67(d,1CH),75.08(t,1CH₂),73.54(d,1CH),55.45(q,1CH₃O),55.37(d,1CH),44.23(d,1CH),37.33(t,1CH₂),29.72(t,1CH₂),18.55(q,1CH₃)。

實施例49

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(23mg，0.13mmol，1.1eq.)、吡啶(28μl，0.35mmol，3.0eq.)和T3P(102μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，93%純度，0.12mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。在減壓下除去所有揮發物之前，將反應混合物在RT下攪拌過夜。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：44mg(理論值的66%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.06-10.87(m，1H),8.87(d,1H),8.39/8.38(2s,1H),8.22-8.16(m，1H),8.09-7.91(m，1H),7.56-7.29(m，4H),6.46-6.36(m，1H),5.87-5.74(m，1H),4.80-4.69(m，1H),4.11-3.75(m，1H),3.3-2.98(m，3H，部分隱藏)，3.19/3.12(2s,3H),2.84-2.72/2.60-2.46(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.20(m，2H),1.20-1.11(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例50

(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(單一立體異構物)

41mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例49)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例50)(手性HPLC：R_t=2.31min，99% de)：10mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=3.41min，99% de)：21mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm，250mm x 20mm；沖提液：60%正庚烷/40% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：60%異庚烷/40%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.09-10.88(m，1H),8.87(d,1H),8.39(s,1H),8.23-8.17(m，1H),8.08-7.99(m，1H),7.57-7.30(m，4H),6.47-6.35(m，1H),5.89-5.72(m，1H),4.82-4.66(m，1H),4.13-3.98/3.82-3.74(2m，1H),3.3-2.97(m，3H，部分隱藏)，3.19(s,3H),2.85-2.73/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.32-2.20(m，2H),1.17(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例51

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(24mg，0.13mmol，1.1eq.)、吡啶(10μl，0.13mmol，1.1eq.)和T3P(102μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，93%純度，0.12mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。在減壓下除去所有揮發物之前，將反應混合物在RT下攪拌1h。將殘餘物溶解在吡啶(1ml)中。在氬氣環境下於RT添加T3P(68μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.12mmol，1.0eq.)。將反應混合物在RT下攪拌1h，接著在減壓下除去所有揮發物。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：43mg(理論值的63%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.01-10.82(m，1H),8.73(d,1H),8.09-7.90(m，2H),7.56-7.32(m，3H),7.28-7.19(m，1H),6.46-6.34(m，1H),5.86-5.72(m，1H),4.80-4.67(m，1H),4.08-3.75(m，1H),3.25-3.00(m，3H),3.18/3.11(2s,3H),2.84-2.73/2.59-2.46(2m，1H，部分隱藏)，2.44-2.20(m，2H),2.42/2.41(2s,3H),1.19-1.12(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例52

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(單一立體異構物)

40mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例51)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例52)(手性HPLC：R_t=1.64min，99% de)：11mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=2.51min，99% de)：25mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.02-10.82(m，1H),8.74(d,1H),8.10-7.99(m，2H),7.57-7.31(m，3H),7.29-7.21(m，1H),6.46-6.34(m，1H),5.89-5.69(m，1H),4.81-4.66(m，1H),4.12-3.94/3.87-3.74(2m，1H),3.3-2.98(m，3H，部分隱藏)，3.18(s,3H),2.84-2.74/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.42(s,3H),2.31-2.20(m，2H),1.19-1.12(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例53

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(17mg，0.13mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(51μl，0.29mmol，2.5eq.)和HATU(53mg，0.14mmol，1.2eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，93%純度，0.12mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌30min並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：49mg(理論值的72%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.92/1.93min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.95-10.75(m，1H),9.42(s,1H),8.46/8.44(2s,1H),8.09-7.92(m，1H),7.86(d,1H),7.76-7.68(m，1H),7.56-7.32(m，3H),6.47-6.35(m，1H),5.89-5.74(m，1H),4.80-4.65(m，1H),4.14-3.74(m，1H),3.3-2.98(m，3H，部分隱藏)，3.19/3.12(2s,3H),2.85-2.73/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.45-2.18(m，2H),1.21-1.11(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例54

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)戊醯胺(單一立體異構物)

45mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例53)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例54)(手性HPLC：R_t=2.38min，99% de)：16mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=3.25min，99% de)：22mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：60℃；流速：25ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱；Daicel Chiralpak IE 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.97-10.73(m，1H),9.43(s,1H),8.46(s,1H),8.04(br s,1H),7.86(d,1H),7.73(dd,1H),7.57-7.33(m，3H),6.48-6.35(m，1H),5.90-5.73(m，1H),4.82-4.65(m，1H),4.14-3.99/3.87-3.72(2m，1H),3.3-2.97(m，3H，部分隱藏)，3.19(s,3H),2.86-2.73/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.32-2.15(m，2H),1.16(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例55

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將2-甲基-2H-苯并三唑-5-胺(19mg，0.13mmol，1.1eq.)、吡啶(11μl，0.13mmol，1.1eq.)和T3P(104μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.18mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，95%純度，0.12mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。在減壓下除去所有揮發物之前，將反應混合物在RT下攪拌30min。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：58mg(理論值的80%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.10/2.12min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.59(m，1H),8.36-8.30(m，1H),8.10-7.93(m，1H),7.90-7.84(m，1H),7.58-7.32(m，4H),6.46-6.34(m，1H),5.91-5.79(m，1H),4.80-4.66(m，1H),4.45/4.45(2s,3H),4.08-3.75(m，1H),3.25-2.99(m，3H),3.19/3.12(2s,3H),2.84-2.73/2.61-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.19(m，2H),1.20-1.11(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例56

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)戊醯胺(單一立體異構物)

55mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例55)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例56)(手性HPLC：R_t=1.18min，99% de)：14mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=1.76min，99% de)：29mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：60℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77-10.60(m，1H),8.33(br s,1H),8.05(br s,1H),7.88(d,1H),7.58-7.30(m，4H),6.46-6.34(m，1H),5.91-5.77(m，1H),4.81-4.65(m，1H),4.45(s,3H),4.12-3.97/3.87-3.72(2m，1H),3.3-2.97(m，3H，部分隱藏)，3.19(s,3H),2.86-2.73/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.35-2.18(m，2H),1.16(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例57

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將6-胺基-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮氯化氫(26mg，0.13mmol，1.1eq.)、吡啶(28μl，0.35mmol，3.0eq.)和T3P(102μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，93%純度，0.12mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3天及通過Celite^®過濾。在減壓下除去濾液。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：57mg(理論值的81%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.65-10.48(m，1H),8.54-8.41(m，1H),8.06-7.90(m，1H),7.56-7.33(m，3H),7.31-7.24(m，2H),6.46-6.34(m，1H),5.87-5.70(m，1H),4.79-4.66(m，1H),4.08-3.74(m，1H),3.53/3.53(2s,3H),3.3-2.98(m，3H，部分隱藏)，3.18/3.12(2s,3H),2.85-2.71/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.40-2.14(m，2H),1.18-1.10(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例58

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)戊醯胺(單一立體異構物)

54mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例57)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例58)(手性HPLC：R_t=6.45min，>99% de)：17mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=10.03min，>99% de)：32mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：60%正庚烷/40%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：60%異己烷/40%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.66-10.46(m，1H),8.46(s,1H),8.04-7.94(m，1H),7.56-7.32(m，3H),7.31-7.25(m，2H),6.46-6.33(m，1H),5.83-5.69(m，1H),4.79-4.65(m，1H),4.10-3.98/3.83-3.74(2m，1H),3.53(s,3H),3.3-2.99(m，3H，部分隱藏)，3.18(s,3H), 2.85-2.73/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.27-2.14(m，2H),1.15(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例59

4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(30μl，0.24mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(27mg，0.08mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4R)-2-溴-4-環丙基-4-甲氧基丁醯基]-胺基}-苯甲醯胺(單一立體異構物)(31mg，0.09mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)。將反應混合物在RT下攪拌7天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：28mg(理論值的58%)。

LC-MS(方法16)：R_t=4.51min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76-10.47(m，1H),8.11-7.93(m，1H),7.92-7.78(m，3H),7.70(d,2H),7.58-7.31(m， 3H),7.22(br s,1H),6.46-6.32(m，1H),5.91-5.73(m，1H),4.81-4.65(m，1H),4.11-4.00/3.84-3.71(2m，1H),3.29-3.17(m，3H),3.13-2.96(m，2H),2.82-2.72/2.63-2.5(2m，2H，部分隱藏)，2.44-2.20(m，2H),0.90-0.77(m，1H),0.63-0.52(m，1H),0.46-0.27(m，2H),0.11-0.0(m，1H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例60

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(63mg，0.13mmol)、吡啶(12μl，0.14mmol，1.1eq.)和T3P(114μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.20mmol，1.5eq.)加至4-胺基-2-氟苯甲醯胺(22mg，0.14mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌0.5h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：74mg(理論值的92%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.94-10.63(m，1H),8.03-7.91(m，1H),7.73-7.60(m，2H),7.59-7.32(m，6H),6.64/6.63(2t,1H),6.47-6.35(m，1H),5.81-5.58(m，1H),4.78-4.63(m，1H),4.17-3.73(m，3H),3.28-2.96(m，2H),2.84-2.72/2.64-2.4(2m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例61

4-{[(2S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

72mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例60)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例61)(手性SFC：R_t=1.41min，>99% de)：26mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=2.01min，95% de)：23mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：82%二氧化碳/18%甲醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak ID，50mm x 4.6mm；沖提液：80%二氧化碳/20%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.93-10.63(m，1H),7.96(br s,1H),7.74-7.32(m，8H),6.63(t,1H),6.46-6.33(m，1H),5.82-5.56(m，1H),4.81-4.62(m，1H),4.18-3.71(m，3H),3.16-2.96(m，2H),2.86-2.74/2.65-2.4(2m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例62

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(77mg，0.16mmol)、吡啶(14μl，0.18mmol，1.1eq.)和T3P(140μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.24mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(24mg，0.18mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌0.5h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：83mg(理論值的84%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=600[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77-10.51(m，1H),8.04-7.93(m，1H),7.92-7.81(m，3H),7.68(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.26(br s,1H),6.64/6.62(2t,1H),6.46-6.34(m，1H),5.84-5.63(m，1H),4.79-4.64(m，1H),4.13-3.73(m，3H),3.28-2.97(m，2H),2.84-2.72/2.63-2.4(2m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例63

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

80mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例62)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例63)(手性HPLC：R_t=1.41min，>99% de)：20mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=1.74min，>99% de)：17mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：70%正己烷/30%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77-10.48(m，1H),7.97(br s,1H),7.92-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.59-7.31(m，3H),7.25(br s,1H),6.64(t,1H),6.48-6.34(m，1H),5.85-5.61(m，1H),4.82-4.61(m，1H),4.15-3.69(m，3H),3.17-2.96(m，2H),2.86-2.73/2.65-2.4(2m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例64

4-{[(4R)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-D-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(99mg，0.20mmol)、吡啶(18μl，0.22mmol，1.1eq.)和T3P(175μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.30mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(30mg，0.22mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌0.5h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：101mg(理論值的82%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.82-10.56(m，1H),8.05-7.93(m，1H),7.92-7.80(m，3H),7.72-7.63(m，2H),7.58-7.32(m，3H),7.25(br s,1H),6.62/6.59(2t,1H),6.47-6.33(m，1H),5.90-5.67(m，1H),4.81-4.64(m，1H),4.20-3.99/3.92-3.72(2m，2H),3.16-2.97(m， 2H),2.84-2.70/2.65-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.5-2.28(m，2H，部分隱藏)，1.36-1.25(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例65

4-{[(2S,4R)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

99mg的4-{[(4R)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例64)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例65)(手性HPLC：R_t=4.38min，99% de)：58mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=6.11min，99% de)：25mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：55%正庚烷/45%乙醇；溫度：55℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%異己烷/50%乙醇；溫度：50℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.80-10.57(m，1H),7.97(br s,1H),7.91-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.58-7.32(m，3H),7.24(br s,1H),6.59(t,1H),6.47-6.33(m，1H),5.86-5.68(m，1H),4.81-4.63(m，1H),4.23-3.99/3.85-3.72(2m，2H),3.17-2.97(m，2H),2.83-2.73/2.65-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.5-2.29(m，2H，部分隱藏)，1.30(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例66

4-{[(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(93mg，89%純度，0.17mmol)、吡啶(15μl，0.18mmol，1.1eq.)和T3P(146μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.25mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(25mg， 0.18mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(3.6ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌0.5h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：89mg(理論值的87%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.97min；MS(ESIneg)：m/z=612[M-H]^-

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.81-10.53(m，1H),8.07-7.94(m，1H),7.92-7.80(m，3H),7.72-7.64(m，2H),7.57-7.31(m，3H),7.26(br s,1H),6.64/6.59(2t,1H),6.45-6.35(m，1H),5.88-5.70(m，1H),4.80-4.65(m，1H),4.25-3.73(m，2H),3.13-2.96(m，2H),2.83-2.72/2.64-2.5(2m，1H),2.5-2.30(m，2H，部分隱藏)，1.36-1.25(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例67

4-{[(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

89mg的4-{[(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例66)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例67)(手性HPLC：R_t=4.18min，99% de)：29mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=4.85min，99% de)：44mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%異己烷/50%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.50(m，1H),7.98(br s,1H),7.92-7.80(m，3H),7.67(d,2H),7.57-7.31(m，3H),7.25(br s,1H),6.64(t,1H),6.47-6.35(m，1H),5.89-5.70(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.27-4.15(m，1H),4.11-3.98/3.84-3.71(2m，1H),3.16-2.96(m，2H),2.85-2.72/2.64-2.5(2m，1H),2.5-2.30(m，2H，部分隱藏)，1.31(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例68

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基-2-氟苯甲醯胺(12mg，76μmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(30μl，170μmol，2.5eq.)和HATU(34mg，89μmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(35mg，69μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1.5h，接著添加另外的4-胺基-2-氟苯甲醯胺(3mg，21μmol，0.3eq.)、N,N-二異丙基乙胺(6μl，34μmol，0.5eq.)和HATU(13mg，34μmol，0.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：35mg(理論值的80%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=636[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.94-10.86/10.65-10.59(2m，1H),8.01(d,1H),7.72-7.60(m，2H),7.60-7.46(m，3H),7.46-7.33(m，3H),6.47-6.36(m，1H),5.87-5.79/5.63-5.54(2m，1H),4.79-4.64(m，1H),4.24-4.16(m，1H),4.16-4.01/3.94-3.73(2m，2H),3.15-3.00(m，2H),2.64-2.5(m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例69

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

24mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例68)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例69)(手性HPLC：R_t=1.55min，94% de)：13mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=2.31min，99% de)：9mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：80%異己烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.94-10.86/10.67-10.58(m/br s,1H),7.99(s,1H),7.73-7.60(m，2H),7.60-7.46(m，3H),7.46-7.23(m，3H),6.48-6.36(m，1H),5.86-5.78/5.64-5.54(2m，1H),4.80-4.63(m，1H),4.24-4.16(m，1H),4.15-4.00/3.82-3.72(2m，2H),3.15-2.98(m，2H),2.67-2.5(m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例70

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基苯甲醯胺(9mg，63μmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(25μl，140μmol，2.5eq.)和HATU(28mg，74μmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(29mg，57μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌4h，接著添加另外的4-胺基苯甲醯胺(4mg，28μmol，0.5eq.)、N,N-二異丙基乙胺(5μl，28μmol，0.5eq.)和HATU(11mg，28μmol，0.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：20mg(理論值的56%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.46min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76-10.70/10.54-10.47(2m，1H),8.01(d,1H),7.91-7.81(m，3H),7.67(d,2H),7.56-7.46(m，1H),7.46-7.32(m，2H),7.30-7.20(m，1H),6.47-6.36(m，1H),5.90-5.79/5.70-5.60(2m，1H),4.80-4.65(m，1H),4.23-4.15(m，1H),4.15-3.96/3.94-3.71(2m，2H),3.13-2.98(m，2H),2.72-2.52(m，3H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例71

4-{[2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(85mg，0.17mmol)、吡啶(15μl， 0.19mmol，1.1eq.)和T3P(150μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.26mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(26mg，0.19mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(5ml)中之溶液。在加水之前，將反應混合物在RT下攪拌2.5h。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：91mg(理論值的86%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.37min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.74-10.55(m，1H),8.03-7.93(m，1H),7.91-7.79(m，3H),7.68(d,2H),7.56-7.32(m，3H),7.26(br s,1H),6.45-6.32(m，1H),6.21-5.90(m，1H),5.80-5.67(m，1H),4.79-4.64(m，1H),4.12-3.46(m，5H),3.15-2.95(m，2H),2.87-2.71/2.65-2.5(m，1H，部分隱藏)，2.48-2.32(m，2H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例72

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

89mg的4-{[2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例71)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=6.40min，99% de)：36mg，

單一立體異構物2(標題化合物實施例72)(手性HPLC：R_t=8.95min，99% de)：35mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IG 5μm，250mm x 20mm；沖提液：40%正庚烷/60%乙醇；溫度：60℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IG 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%異己烷/50%乙醇；溫度：60℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73-10.52(m，1H),7.98(br s,1H),7.91-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.56-7.33(m，3H),7.25(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),6.07(tt,1H),5.80-5.67(m，1H),4.80-4.64(m，1H),4.13-3.43(m，5H),3.16-2.95(m，2H),2.87-2.76/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.48-2.34(m，2H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例73

4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基-2-氟苯甲醯胺(27mg，0.17mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(68μl，0.39mmol，2.5eq.)和HATU(78mg，0.20mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(81mg，92%純度，0.16mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3h並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：64mg(理論值的66%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=610[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.92-10.67(m，1H),8.04-7.93(m，1H),7.72-7.61(m，2H),7.60-7.30(m，6H),6.46-6.33(m，1H),5.79-5.64(m，1H),4.79-4.64(m，1H),4.10-3.94/3.92-3.72(2m，1H),3.53-3.38(m，2H),3.15-2.98(m，2H),2.81-2.69/2.63-2.4(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.25(m，2H),1.05-0.90(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例74

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

60mg的4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例73)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例74)(手性HPLC：R_t=1.29min，>99% de)：16mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=2.03min，>99% de)：14mg。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.87-10.67(m，1H),7.97(s,1H),7.75-7.60(m，2H),7.58-7.31(m，6H),6.47-6.32(m，1H),5.81-5.63(m，1H),4.81-4.62(m，1H),4.13-3.99/3.83-3.70(2m，1H),3.55-3.39(m，2H),3.16-2.97(m，2H),2.82-2.69/2.63-2.4(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.25(m，2H),1.05-0.93(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例75

4-({(2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基苯甲醯胺(24mg，0.17mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(68μl，0.39mmol，2.5eq.)和HATU(78mg，0.20mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(81mg，92%純度，0.16mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2h並在減壓下濃縮。將殘餘物用水結晶，過濾，用水洗滌並溶於乙腈中。將此溶液使用於藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)之純化。產量：55mg(理論值的59%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.55(m，1H),8.05-7.94(m，1H),7.88(br s,1H),7.85(d,2H),7.70(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.27(br s,1H),6.45-6.33(m，1H),5.82-5.69(m，1H),4.80-4.65(m，1H),4.10-3.95/3.92-3.72(2m，1H),3.54-3.39(m，2H),3.16-2.97(m，2H),2.80-2.70/2.62-2.45(2m，1H，部分隱藏)，2.44-2.26(m，2H),1.05-0.91(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例76

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

55mg的4-({(2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(丙-2-基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例75)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例76)(手性SFC：R_t=4.13min，>99% de)：19mg，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=6.13min，>99% de)：15mg。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：74%二氧化碳/26%甲醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE，50mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30%甲醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.53(m，1H),7.97(s,1H),7.92-7.79(m，3H),7.69(d,2H),7.57-7.33(m，3H),7.24(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.80-5.68(m，1H),4.81-4.64(m，1H),4.12-3.99/3.84-3.71(2m，1H),3.54-3.39(m，2H),3.15-2.97(m，2H),2.80-2.71/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.44-2.25(m，2H),1.06-0.94(m，6H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例77

4-({4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(53mg，0.11mmol)、吡啶(9μl，0.12mmol，1.1eq.)和T3P(92μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.16mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(16mg，0.12mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(3ml)中之溶液。在加水之前將反應混合物在RT下攪拌2.5h。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：51mg(理論值的80%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.62min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75-10.55(m，1H),8.02/7.97(2s,1H),7.86(br s,1H),7.85(d,2H),7.70(d,2H),7.57-7.31(m，3H),7.25(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.83-5.70(m，1H),4.79-4.66(m，1H),4.09-3.94/3.91-3.72(2m，1H),3.63-3.57/3.47-3.3(2m，2H，部分隱藏)，3.15-3.01(m，2H),2.76-2.67/2.62-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.42-2.25(m，2H),1.04/1.01(2s,9H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例78

4-({(2S)-4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

50mg的4-({4-三級丁氧基-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例77)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例78)(手性HPLC：R_t=1.18min，>99% de)：18mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=1.71min，99% de)：17mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：25ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：70%正己烷/30%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70-10.55(m，1H),7.97(s,1H),7.89-7.81(m，3H),7.70(d,2H),7.57-7.31(m，3H),7.24(br s,1H),6.45-6.34(m，1H),5.83-5.70(m，1H),4.80-4.66(m，1H),4.09-3.96/3.85-3.72(2m，1H),3.48-3.3(m，2H，部分隱藏)，3.15-3.00(m，2H),2.76-2.67/2.62-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.40-2.26(m，2H),1.04(s,9H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例79

4-{[2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(66mg，0.14mmol)、吡啶(12μl，0.15mmol，1.1eq.)和T3P(123μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.21mmol，1.5eq.)加至4-胺基苯甲醯胺(21mg，0.15mmol，1.1eq.)在四氫呋喃(3ml)中之溶液。在加水之前將反應混合物在RT下攪拌2.5h。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：33mg(理論值的40%)。

將合併的濾液用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。產量：24mg(理論值的28%)。

24mg-批次：LC-MS(方法4)：R_t=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]⁺

33mg-批次：¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.74-10.57(m，1H),8.04-7.93(m，1H),7.87(br s,1H),7.85(d,2H),7.69(d,2H),7.57-7.32(m，3H),7.26(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.80-5.66(m，1H),4.80-4.66(m，1H),4.10-3.95/3.93-3.72(2m，1H),3.57-3.3(m，2H，部分隱藏)，3.27-3.20(m，1H),3.14-2.99(m，2H),2.82-2.71/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.44-2.25(m，2H),0.45-0.23(m，4H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例80

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

55mg的4-{[2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丙氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例79)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=7.13min，99% de)：24mg，

單一立體異構物2(標題化合物實施例80)(手性HPLC：R_t=11.69min，99% de)：26mg。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.55(m，1H),7.97(br s,1H),7.91-7.80(m，3H),7.68(d,2H),7.57-7.33(m，3H),7.24(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.80-5.66(m，1H),4.81-4.65(m，1H),4.10-3.99/3.83-3.72(2m，1H),3.58-3.3(m，2H，部分隱藏)，3.27-3.20(m，1H),3.14-2.99(m，2H),2.82-2.74/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.44-2.25(m，2H),0.46-0.29(m，4H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例81

4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基-2-氟苯甲醯胺(15mg，0.10mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(38μl，0.22mmol，2.5eq.)和HATU(43mg，0.11mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)-氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(45mg，93%純度，0.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中之溶液。在室溫下攪拌4.5h後，添加另外4-胺基-2-氟苯甲醯胺(7mg，0.04mmol，0.5eq.)和HATU(16mg，0.04mmol，0.5eq.)。將反應混合物攪拌2天，並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：10mg(理論值的19%)。

LC-MS(方法4)：R_t=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.90-10.70(m，1H),8.01/7.96(2s,1H),7.72-7.61(m，2H),7.59-7.47(m，3H),7.46-7.33(m，3H),6.46-6.33(m，1H),5.76-5.63(m，1H),4.78-4.66(m，1H),4.10-3.94/3.91-3.73(2m，1H),3.57-3.45(m，1H),3.15-3.01(m，2H),2.80-2.70/2.62-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.41-2.27(m，2H),1.27-1.16(m，3H), 0.64-0.56(m，1H),0.54-0.38(m，1H),0.35-0.22(m，2H)。一個質子被隱藏。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例82

4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將4-胺基苯甲醯胺(39mg，0.29mmol，1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(113μl，0.65mmol，2.5eq.)和HATU(129mg，0.34mmol，1.3eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(136mg，93%純度，0.26mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3h，並在減壓下於50℃水浴溫度下濃縮。將殘餘物用水結晶，過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。藉由管柱層析(矽膠，沖提液：二氯甲烷/甲醇梯度)將此殘餘物純化。產量：分離之二批次，83mg和48mg(理論值的82%，二批次一起)。

二批次：LC-MS(方法4)：R_t=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺

48mg-批次：¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72-10.56(m，1H),8.01/7.96(2s,1H),7.86(br s,1H),7.84(d,2H),7.69(d,2H),7.56-7.33(m，3H),7.25(br s,1H),6.46-6.34(m，1H),5.78-5.66(m，1H),4.80-4.66(m，1H),4.09-3.96/3.92-3.72(2m，1H),3.66-3.45(m，1H),3.3-3.20(m，1H，部分隱藏)，3.17-3.01(m，2H),2.78-2.71/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.42-2.25(m，2H),1.29-1.18(m，3H),0.66-0.56(m，1H),0.54-0.39(m，1H),0.36-0.22(m，2H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例83

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

122mg的4-({2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丙基)氧基]丁醯基}胺基)-苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例82)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例83)(手性HPLC：R_t=2.49min，99% de)：75mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=3.43min，98% de)：45mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：25ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-H 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%異己烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.71-10.55(m，1H),7.96(s,1H),7.90-7.80(m，3H),7.69(d,2H),7.57-7.33(m，3H),7.24(br s,1H),6.46-6.33(m，1H),5.79-5.66(m，1H),4.80-4.65(m，1H),4.10-4.00/3.83-3.72(2m，1H),3.67-3.44(m，1H),3.37-3.3(m，1H，部分隱藏)，3.18-3.00(m，2H),2.79-2.69/2.63-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.89-2.25(m，2H),1.28-1.18(m，3H),0.66-0.58(m，1H),0.55-0.44(m，1H),0.37-0.25(m，2H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例84

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(8.0mg，16μmol，1.0eq.)、4-胺基苯甲醯胺(3.36mg，25μmol，1.5eq.)和T3P(39μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，66μmol，4.0eq.)在吡啶(0.5ml)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：將反應混合物在50℃下攪拌2h，在減壓下濃縮及藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)純化。產量：2.3mg(理論值的22%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.58min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺

實施例85

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)

一般方法11進行兩次：第一次用2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(74.0mg，152μmol，1.0eq.)、4-胺基苯甲醯胺(31.1mg，228μmol，1.5eq.)和T3P(360μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，610μmol，4.0eq.)在吡啶(4.6ml)中和第二次用2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(30.0mg，62μmol，1.0eq.)、4-胺基苯甲醯胺(12.6mg，93μmol，1.5eq.)和T3P(147μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，247μmol，4.0eq.)在吡啶(1.9ml)中，包括下列程序的變化：將反應混合物在50℃下攪拌4h，在減壓下濃縮及藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)純化。將二個產物批次合併且藉由非鏡像異構物分離將50mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(環丁氧基)丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)進一步純化，以提供：

單一立體異構物1(標題化合物85)(手性HPLC：R_t=1.00min，92% de)：12.8mg(理論值的10%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=1.03min)：13.2mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm，250mm x 20mm；沖提液：40%正庚烷/60%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiraltek IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.80(m，3H),7.73-7.60(m，2H),7.53(br d,1H),7.47-7.33(m，2H),7.24(br s,1H),6.44/6.40(2s,1H),5.84-5.78(m，1H),4.77-4.69(m，1H),3.86(t,1H),3.27-3.14(m，1H),3.14-2.99(m，2H),2.48-2.34(m，2H),2.13-1.90(m，1H),1.85-1.72(m，1H),1.72-1.58(m，2H),1.57-1.38(m，2H),1.30-1.14(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例86

4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁酸(二種非鏡像異構物的混合物)(44.5mg，89.0μmol，1.0eq.)、4-胺基苯甲醯胺(18.2mg，134μmol，1.5eq.)和T3P(210μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，360μmol，4.0eq.)在吡啶(2.7ml)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：35mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]⁺

實施例87

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

28mg的4-{2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-[(1-甲基環丁基)氧基]丁醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例86)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物87)(手性HPLC：R_t=5.44min，99% de)：10.6mg(理論值的19%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=6.52min)：6.2mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：235nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiraltek IE 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70/10.62(2br s,1H),7.98(br s,1H),7.84(br d,3H),7.70(br d,2H),7.52(br s,1H),7.48-7.32(m，2H),7.24(br s,1H),6.44/6.40(2s,1H),5.84-5.72(m，1H),4.82-4.64(m，1H),3.82-3.72(m，1H),3.23-3.17(m，1H),3.13-3.02(m，2H),2.61-2.24(m，1H),2.04-1.92(m，1H),1.90-1.80(m，1H),1.77-1.29(m，6H),1.28-1.21(m，1H),1.18(s,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例88

并[2,1-c]吡啶-3-基]-5,5,5-三氟-4-羥戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在RT下將四正丁基氟化銨(200μl，在四氫呋喃中之1.0M，200μmol，3.0eq.)之溶液加至4-[(4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-5,5,5-三氟戊醯基)胺基]苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(87.0mg，57%純度，67.7μmol，1.0eq.)在四氫呋喃(4.0ml)中之溶液。將混合物攪拌3h，並接著在減壓下濃縮及藉由非鏡像異構物分離進一步純化，以提供：

單一立體異構物1(LC-MS(方法5)：R_t=1.27min)：2.4mg

單一立體異構物2(標題化合物88)(LC-MS(方法5)：R_t=1.28min，99% de)：2.1mg(理論值的5%)。

分離方法：HPLC：管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm，100 x 30mm；沖提液：80%水與2.0%甲酸/20%乙腈；溫度：RT；流速：80ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：LC-MS：方法5

LC-MS(方法5)：R_t=1.28min；MS(ESIneg)：m/z=616[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.63(br s,1H),7.93(s,1H),7.89-7.81(m，3H),7.68(d,2H),7.59-7.46(m，1H),7.46-7.34 (m，2H),7.26(br s,1H),6.52-6.34(m，2H),5.86-5.66(m，1H),4.75-4.62(m，1H),4.18-4.04(m，1H),4.03-3.87(m，1H),3.18-2.96(m，2H),2.71-2.49(m，2H),2.25-2.09(m，1H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例89

4-({(2S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(60.0mg，76%純度，131μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(47.7mg，157μmol，1.2eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(49μl，390μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.2ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：34.0mg(理論值的41%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.90/10.83(2s,1H),8.06/8.02(2s,1H),7.74-7.59(m，3H),7.58-7.47(m，2H),7.44-7.36(m，1H),7.34-7.28(m，1H),6.55/6.49(2d,1H),5.60-5.50(m，1H), 4.79-4.67(m，1H),3.86/3.78(2t,1H),3.19-2.97(m，2H),2.60-2.46(m，1H),2.25-2.04(m，2H),0.94-0.91(2t,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例90

并[2,1-c]吡啶-3-基]丁醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(60.0mg，76%純度，131μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(44.9mg，157μmol，1.2eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(49μl，390μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.2ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：42.0mg(理論值的57%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.22min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73/10.67(2s,1H),8.07/8.03(2s,1H),7.93-7.79(m，3H),7.74-7.60(m，3H),7.31(d,1H),7.27-7.18(m，1H),6.54/6.48(2d,1H),5.64-5.55(m，1H),4.79-4.67(m， 1H),3.78(t,1H),3.30-3.24(m，1H),3.16-2.96(m，2H),2.24-2.05(m，2H),0.97-0.86(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例91

4-{[(4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

將(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-(二氟甲基)-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(116mg，60%純度，135μmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(23μl，180μmol，1.3eq.)，並將反應混合物攪拌10min。接著添加4-胺基苯甲醯胺(24.0mg，176μmol，1.3eq.)並將反應混合物攪拌3h。在減壓下除去所有揮發物並將殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4.0ml)中。接著添加HATU(77.3mg，203μmol，1.5eq.)和N,N-二異丙基乙胺(71μl，410μmol，3.0eq.)，並將混合物在RT下攪拌過夜，並在50℃下經1h。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：43.0mg(理論值的49%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.40min；MS(ESIpos)：m/z=632[M+H]⁺

實施例92

4-{[(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

37mg的4-{[(4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-(二氟甲氧基)戊醯基]胺基}-苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例91)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物92)(手性HPLC：R_t=7.95min，97% de)：9.0mg(理論值的10%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=10.31min)：22.0mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：RT；流速：15ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：80%異己烷/20%乙醇；溫度：50℃，流速：1.0ml/min； UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=632[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73/10.56(2s,1H),8.08/8.04(2s,1H),7.92-7.79(m，3H),7.74-7.60(m，3H),7.35-7.27(m，1H),7.27-7.18(m，1H),6.80-6.77/6.66-6.60(2m，1H),6.56-6.47(m，1H),5.85/5.77(dd,1H),4.78-4.67(m，1H),4.30-4.13(m，1H),3.85-3.71(m，1H),3.14-2.90(m，2H),2.68-2.53(m，1H),2.48-2.33(m，2H),1.38-1.09(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例93

4-({(4R)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(90.0mg，188μmol，1.0eq.)溶解在(5.0ml)二氯甲烷中，添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(32μl，240μmol，1.3eq.)並將反應混合物攪拌10min。接著添加4-胺基苯甲醯胺(33.3mg，245μmol，1.3eq.)並將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去所有揮發物並與殘餘物使T3P(170μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，280μmol，1.5eq.)、吡啶(18μl，226μmol，1.2eq.)在四氫呋喃(4.0ml)中進行一般方法11。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：58.0mg(理論值的49%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.24min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]⁺

實施例94

4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

52mg的4-({(4R)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例93)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物94)(手性HPLC：R_t=3.39min，>99% de)：13.1mg(理論值的12%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=6.91min)：15.9mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel OZ 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50% 2-丙醇；溫度：RT；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法5)：R_t=1.30min；MS(ESIneg)：m/z=594[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.72/10.62(2s,1H),8.08/8.07(2s,1H),7.90-7.81(m，3H),7.73-7.60(m，3H),7.31(d,1H),7.27-7.20(m，1H),6.53/6.47(2d,1H),5.86/5.80(2dd,1H),4.80-4.67(m，1H),3.77(t,1H),3.20-3.04(m，6H),2.62-2.55(m，1H),2.38-2.19(m，2H),1.20-1.08(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例95

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

在RT下使用(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O- 甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(139mg，290μmol，1.0eq.)、4-胺基苯甲醯胺(51.3mg，377μmol，1.3eq.)、T3P(259μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，435μmol，1.5eq.)和吡啶(28μl，350μmol，1.2eq.)在四氫呋喃(8.0ml)中進行一般方法11，包括下列程序的變化：在3h之後，添加額外量的4-胺基苯甲醯胺(11.8mg，87μmol，0.3eq.)、吡啶(8.2μl，102μmol，0.35eq.)和T3P(48μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，81μmol，0.28eq.)並繼續攪拌過夜。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。

13mg的4-({(4S)-2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物))之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物95)(手性HPLC：R_t=5.81min，99% de)：5.2mg(理論值的3%)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=8.47min)：1.6mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：40℃；流速：25ml/min；UV偵測：265nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiraltek ID 3μm，250mm x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法3)：R_t=1.29min；MS(ESIneg)：m/z=594[M-H]^-

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=9.75/9.63(2br s,1H),7.80(br d,2H),7.74-7.67(m，2H),7.60/7.59(2s,1H),7.48-7.41(m，1H), 7.08(d,1H),6.66(d,1H),5.93(br dd,1H),6.20-5.58(m，2H),4.75(dd,1H),3.78(t,1H),3.53-3.43(m，1H),3.37-3.27(m，3H),3.06(br d,1H),2.79-2.68(m，1H),2.65-2.53(m，2H),1.97-1.89(m，1H),1.27(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

或者，使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(43.0mg，124μmol，1.0eq.)、4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(44.9mg，124μmol，1.0eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(47μl，371μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，2.0ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：42.0mg(理論值的57%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=9.77(br s,1H),7.80(br d,2H),7.74-7.67(m，2H),7.61(s,1H),7.48-7.41(m，1H),7.08(d,1H),6.66(d,1H),5.93(br dd,1H),6.20-5.63(m，2H),4.75(dd,1H),3.78(t,1H),3.53-3.44(m，1H),3.37-3.27(m，3H),3.06(br d,1H),2.80-2.68(m，1H),2.65-2.53(m，2H),1.97-1.89(m，1H),1.27(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例96

并[2,1-c]吡啶-3-基]-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

使用(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(15.0mg，45.5μmol，1.0eq.)、4-{[(2R,4R)-2-溴-5,5,5-三氟-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(20.9mg，54.6μmol，1.2eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(17μl，140μmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮的混合物(4：1，0.8ml)中進行一般方法7，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。由於差向異構化而獲得立體異構物的混合物(d.r.3.6：1)。產量：16.0mg(理論值的55%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.62/3.67min；MS(ESIpos)：m/z=632[M+H]⁺

16.0mg的此差向異構化混合物之立體異構物分離提供：

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=1.25min)：2.5mg，

單一立體異構物2(標題化合物96)(手性HPLC：R_t=2.59min，99% de)：6.5mg(理論值的23%)。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.51；MS(ESIpos)：m/z=632[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69/10.48(2br s,1H),8.00(br s,1H),7.93-7.81(m，3H),7.69(br d,2H),7.58-7.44(m，1H),7.44-7.33(m，2H),7.26(br s,1H),6.45/6.40(2br s,1H),5.90/5.76(2br s,1H),4.79-4.65(m，1H),4.13-3.92(m，1H),3.86-3.71(m，1H),3.40(s,3H),3.06(br d,2H),2.69-2.54(m，2H),2.38-2.16(m，1H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例97

4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-氯-7-甲基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-5,5-二氟-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(19μl，0.15mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-甲基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(14mg，0.05mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，0.5ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4R)-2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(21mg， 0.06mmol，1.1eq.)和其他2-丙醇/丙酮(4：1，0.5ml)。將反應混合物在RT下攪拌7天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：22mg(理論值的79%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=560[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.84-10.46(br s,1H),7.90-7.77(m，4H),7.73-7.66(m，2H),7.48-7.38(m，2H),7.37-7.28(m，1H),7.23(br s,1H),6.43-6.34(m，1H),6.25-6.00(m，1H),5.91-5.76(m，1H),4.52-4.45/4.32-4.24/3.91-3.81/3.59-3.47(4m，2H),3.33(s,3H),2.89-2.82/2.75-2.64(2m，2H),2.47-2.15(m，2H),2.14-1.96(m，2H),0.95-0.83(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例98

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(26mg，0.08mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1， 1.0ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R,4R)-2-溴-5,5-二氟-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(33mg，0.09mmol，1.1eq.)和其他2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)。將反應混合物在RT下攪拌2天並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：36mg(理論值的73%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.89-10.38(m，1H),8.07-7.92(m，1H),7.91-7.80(m，3H),7.73-7.65(m，2H),7.56-7.32(m，3H),7.25(br s,1H),6.50-6.36(m，1H),6.26-6.00(m，1H),5.92-5.71(m，1H),4.80-4.64/4.11-3.97/3.92-3.84/3.82-3.72/3.64-3.49/3.3-3.18(6m，3H，部分隱藏)，3.33(s,3H),3.14-2.98(m，2H),2.84-2.74/2.65-2.55(2m，1H),2.5-2.40/2.38-2.26/2.22-2.08(3m，2H，部分隱藏)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例99

并[2,1-c]吡啶-3-基]丙醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(22μl，0.18mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(20mg，0.06mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丙醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(單一立體異構物)(19mg，0.07mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：27mg(理論值的85%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.92-10.36(br s,1H),7.97-7.88(m，1H),7.73-7.66(m，1H),7.66-7.60(m，1H),7.56-7.32(m，6H),6.45-6.32(m，1H),5.57-5.47(m，1H),4.78-4.64(m，1H),4.15-4.05/3.98-3.77(2m，1H),3.13-2.95(m，2H),2.84-2.73/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，1.75-1.64(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例100

并[2,1-c]吡啶-3-基]丙醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)

在氬氣環境下於RT將1,1,3,3-四甲基胍(23μl，0.18mmol，3.0eq.)加至(7R)-11-氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(20mg，0.06mmol)在2-丙醇/丙酮(4：1， 1.0ml)中之溶液。將混合物在RT下攪拌15min，接著添加4-{[(2R)-2-溴丙醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(18mg，0.07mmol，1.1eq.)及添加其他2-丙醇/丙酮(4：1，1.0ml)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：21mg(理論值的68%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.64-10.54(m，1H),7.97-7.90(m，1H),7.90-7.82(m，3H),7.67(d,2H),7.57-7.38(m，3H),7.24(br s,1H),6.44-6.35(m，1H),5.61-5.52(m，1H),4.80-4.64/4.16-4.04/3.88-3.76(3m，2H),3.14-2.99(m，2H),2.84-2.74/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，1.75-1.64(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例101

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]-吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將7-胺基-2-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽(25mg，0.12mmol，1.1eq.)、吡啶(27μl，0.34mmol，3.0eq.)和T3P(98μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(55mg，93%純度，0.11mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌45min並在真空中濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：59mg(理論值的87%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.83-10.66(m，1H),8.06-7.96(m，1H),7.86-7.80(m，1H),7.64-7.59(m，1H),7.56-7.32(m，3H),6.75-6.65(m，1H),6.45-6.35(m，1H),5.82-5.67(m，1H),4.78-4.66(m，1H),4.08-3.74(m，1H),3.48/3.48(2s,3H),3.3-3.30(m，3H，部分隱藏)，3.18/3.11(2s,3H),2.84-2.71/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.41-2.17(m，2H),1.18-1.10(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例102

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-戊醯胺(單一立體異構物)

56mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例101)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例102)(手性HPLC：R_t=8.43min，>99% de)：16mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=10.76min，>99% de)：30mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250mm x 4.6mm；沖提液：70%異己烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.89-10.71(m，1H),8.06-7.98(m，1H),7.89-7.83(m，1H),7.68-7.61(m，1H),7.57-7.32(m，3H),6.74-6.67(m，1H),6.46-6.35(m，1H),5.83-5.66(m，1H),4.79-4.66(m，1H),4.08-3.98/3.83-3.74(2m，1H),3.48(s,3H),3.30-2.98(m，3H),3.17(s,3H),2.82-2.76/2.60-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.34-2.18(m，2H),1.15(d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例103

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]-吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(22mg，0.13mmol，1.1eq.)、吡啶(28μl，0.35mmol，3.0eq.)和T3P(102μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(57mg，94%純度，0.12mmol)在四氫呋喃(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌過夜。添加其他[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(10mg，0.06mmol，0.5eq.)、吡啶(9μl，0.12mmol，1.0eq.)和T3P(102μl，在乙酸乙酯中之50%溶液，0.17mmol，1.5eq.)。將反應混合物在RT下攪拌額外的3天並在真空中濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：31mg(理論值的46%)。

LC-MS(方法4)：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.95-10.77(m，1H),9.14/9.14(2s,1H),8.53-8.47(m，1H),8.17-8.10(m，1H),8.08-8.00(m，1H),7.62-7.32(m，3H),7.14-7.05(m，1H),6.46-6.30(m，1H),5.87-5.73(m，1H),4.80-4.60(m，1H),4.10-3.76(m，1H),3.3-2.95(m，3H，部分隱藏)，3.19/3.11(2s,3H),2.84-2.72/2.60-2.46(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.20(m，2H),1.20-1.11(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例104

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)戊醯胺(單一立體異構物)

29mg的(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例103)之非鏡像異構物分離產生

單一立體異構物1(標題化合物實施例104)(手性HPLC：R_t=3.11min，96% de)：4mg，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=4.15min，97% de)：8mg。

分離方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：50℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：70%正庚烷/30%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.23-11.00(m，1H),9.33(br s,1H),8.69-8.59(m，1H),8.30-8.22(m，1H),8.08-7.97(m，1H),7.57-7.33(m，3H),7.32-7.22(m，1H),6.48-6.33(m，1H),5.86-5.67(m，1H),4.83-4.63(m，1H),4.15-3.76(m，1H),3.3-2.90(m，3H，部分隱藏)，3.18(s,3H),2.86-2.74/2.61-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.31-2.21(m，2H),1.17(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例105

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]-吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-(3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將N,N-二異丙基乙胺(54μl，0.31mmol，3.5eq.)和HATU(51mg，0.13mmol，1.5eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]-吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(44mg，93%純度，0.09mmol)和3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(21mg，0.11mmol，1.2eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌4天。添加另外的3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(10mg，0.05mmol，0.6eq.)、N,N-二異丙基乙胺(22μl，0.13mmol，1.4eq.)和HATU(27mg，0.05mmol， 0.8eq.)。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在真空中濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：11mg(理論值的21%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.92-10.72(m，1H),8.30(d,1H),8.10-7.98(m，2H),7.57-7.32(m，3H),7.12-7.03(m，1H),6.47-6.35(m，1H),5.82-5.71(m，1H),4.81-4.67(m，1H),4.10-3.75(m，1H),3.3-3.00(m，3H),3.18/3.11(2s,3H),2.85-2.73/2.65-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.45-2.18(m，2H),2.42/2.41(2s,3H),1.21-1.10(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例106

(4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]-吡啶-3-基]-4-甲氧基-N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)戊醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

在氬氣環境下於RT將N,N-二異丙基乙胺(30μl，0.17mmol，4.0eq.)和HATU(20mg，0.05mmol，1.2eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液加至(2ξ)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-2,3,5-三脫氧基-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(二種非鏡像異構物的混合物)(20mg，0.04mmol)和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(10mg，80%純度，0.05mmol，1.1eq.)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1h並在真空中濃縮。藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：乙腈/水梯度)將殘餘物純化。產量：14mg(理論值的58%)。

LC-MS(方法1)：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.84-10.67(m，1H),9.33-9.20(m，2H),8.08-7.95(m，1H),7.79(d,1H),7.57-7.33(m，4H),6.47-6.35(m，1H),5.89-5.75(m，1H),4.81-4.66(m，1H),4.12-3.71(m，1H),3.3-2.98(m，3H，部分隱藏)，3.19/3.12(2s,3H),2.85-2.72/2.64-2.5(2m，1H，部分隱藏)，2.43-2.17(m，2H),1.21-1.10(m，3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

實施例107

4-{2-[(7R)-11-氯-12-氟-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]丙醯胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

使用(7R)-11-氯-12-氟-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(35.0mg，95%純度，95.6μmol，1.0eq.)、4-{[(2R)-2-溴丙醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(31.1mg，115μmol，1.2eq.)、1,1,3,3-四甲基胍(36μl，290μmol，3.0eq.)在異丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.4ml)中進行一般方法7過夜，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈80：20至5：95)將粗製混合物純化。產量：41.0mg(理論值的80%，由於差向異構化之二種非鏡像異構物的混合物)。

LC-MS(方法3)：R_t=2.78min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.65/10.58(2s,1H),8.05/8.03(2s,1H),7.90-7.81(m，3H),7.71-7.60(m，3H),7.35-7.28(m，1H),7.24(br s,1H),6.53/6.51(2d,1H),5.62-5.52(m，1H),4.77-4.65(m，1H),3.93/3.81(2dd,1H),3.17-2.98(m，2H),2.67-2.56(m，1H),1.73/1.71(2d,3H)。

實施例108

4-{[(2S,4S)-2-(11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)

使用11-氯-7-乙基-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(47.0mg，66%純度，107μmol，1.0eq.)、4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(32.5mg，98.9μmol，1.2eq.)、1,1,3,3-四甲基胍(40μl，320μmol，3.0eq.)在異丙醇/丙酮的混合物(4：1，1.6ml)中進行一般方法7過夜，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：37.0mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法1)：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

實施例109

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

37mg的4-{[(2S,4S)-2-(11-氯-7-乙基-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基)-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(二種非鏡像異構物的混合物)(實施例108)之立體異構物分離提供：

單一立體異構物1(手性HPLC：R_t=2.89min)：7.5mg，

單一立體異構物2(標題化合物實施例109)(手性HPLC：R_t=3.90min)：6.0mg(理論值的10%，99% de)。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：30℃；流速：10ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：管柱：Daicel Chiralpak IC 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：50%正庚烷/50%乙醇；溫度：30℃；流速：10ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法1)：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69/10.65(2s,1H),7.90-7.80(m，4H),7.70(d,2H),7.46(d,1H),7.40-7.30(m，2H),7.25(br s,1H),6.38/6.33(s,1H),5.80(dd,1H),4.53(dd,1H),4.37-4.30/3.48-3.35(2m，1H),3.28-3.19(m，1H),3.17(s,3H),2.75(d,1H),2.30-2.12(m，3H),1.84-1.67(m，1H),1.35-1.21(m，2H),1.16(d,3H),1.06/0.98(2t,3H)。

實施例110

4-({(4S)-2-[(7R)-11,12-二氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(立體異構物的混合物)

使用(7R)-11,12-二氯-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(單一立體異構物)(20.0mg，54.9μmol，1.0eq.)、4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(21.7mg，65.9μmol，1.2eq.)、1,1,3,3-四甲基胍(21μl，160μmol，3.0eq.)在異丙醇/丙酮的混合物(4：1，0.8ml)中進行一般方法7過夜，包括下列程序的變化：藉由製備級HPLC(逆相，沖提液：水與0.05%甲酸/乙腈90：10至5：95)將粗製混合物純化。產量：37.0mg(理論值的64%)。

LC-MS(方法3)：R_t=3.26/3.33min；MS(ESIpos)：m/z=612[M+H]⁺

實施例111

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11,12-二氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

22.9mg的4-({(4S)-2-[(7R)-11,12-二氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基戊醯基}胺基)苯甲醯胺(立體異構物的混合物)(實施例110)之立體異構物分離提供：

單一立體異構物1(標題化合物實施例111)(手性HPLC：R_t=1.99min)：3.7mg(理論值的11%，99% de)，

單一立體異構物2(手性HPLC：R_t=2.96min)：1.8mg。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm，250mm x 20mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：30℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm。

分析方法：管柱：Daicel Chiralpak IB 3μm，50mm x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷/20%乙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm。

LC-MS(方法3)：R_t=3.33min；MS(ESIpos)：m/z=612[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.62(s,1H),8.11(s,1H),7.89-7.81(m，3H),7.75-7.67(m，3H),7.43(d,1H),7.25(br s,1H),6.48(s,1H),5.83(s,1H),4.78-4.65(m，1H),3.76(s,1H),3.29-3.24(m，1H),3.16(s,3H),3.13-3.00(m，2H),2.63-2.54(m，1H),2.28-2.19(m，2H),1.15(d,3H)。

實施例112

4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-7-(二氟甲基)-2-側氧基-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧

使用11-氯-7-(二氟甲基)-7,8-二氫-3H-[3]苯并氧

并[2,1-c]吡啶-2(6H)-酮(消旋物)(550mg，1.76mmol),4-{[(2R,4S)-2-溴-4-甲氧基戊醯基]胺基}苯甲醯胺(單一立體異構物)(987mg，3.0mmol，1.7eq.)和1,1,3,3-四甲基胍(0.66ml，5.29mmol，3.0eq.)在2-丙醇/丙酮之混合物(4：1，20ml)中進行一般方法7經16h，包括下列程序的變化：將粗製混合物用乙酸(0.3ml，5.29mmol，3.0eq.)處理，在減壓下濃縮至原始體積的1/3，用0.02N鹽酸水溶液(43ml)處理並攪拌0.5h。將所得沉澱過濾，用水洗滌及乾燥。

1.32g的粗製產物之非鏡像異構物分離產生：

單一立體異構物1(標題化合物實施例112)(手性SFC：R_t=4.53min，>99% de)：309mg(88%純度，理論值的22%)，

單一立體異構物2(手性SFC：R_t=7.21min，>99% de)：246mg(理論值的19%)。

分離方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm，250mm x 20mm；沖提液：58%二氧化碳/42%乙醇；溫度：40℃；流速：85ml/min；UV偵測：210nm。

分析方法：SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 3μm，100mm x 4.6mm；沖提液：70%二氧化碳/30%乙醇；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS(方法4)：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=560[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70/10.65(2s,1H),7.97(s,1H),7.85(br d,3H),7.70(br d,2H),7.53-7.44(m，1H),7.44-7.31(m，2H),7.25(br s,1H),6.40/6.39(2s,1H),6.34-6.06(m，1H),5.86-5.75(m，1H),4.76-4.58(2m，1H),3.72(t,1H),3.28-3.19(m，2H),3.17(s,3H),2.96(d,1H),2.43-2.34(m，1H),2.29-2.15(m，2H),1.15(br d,3H)。亦檢測到次要旋轉異構物的額外信號。

B)生理效力之評估

根據本發明之化合物用於治療血栓栓塞性病症的適用性可在下列分析系統證實：

a)試驗說明(體外)

a.1)FXIa抑制的測量

根據本發明之物質的XIa因子抑制係使用生化試驗系統測定，該系統利用肽XIa因子受質的反應，以測定人類XIa因子的酶活性。在此，XIa因子從XIa因子受質裂解肽C-端胺甲基香豆素(AMC)，測量其螢光。在微量滴定盤上進行該等測定。

將試驗物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；在試驗中產生最終濃度：50μM至0.00013μM)。在各情況下將1μl的稀釋物質溶液放置於來自Greiner的白色微量滴定盤(384孔)的孔中。接著依次添加20μl的分析緩衝液(50mM的Tris/HCl pH 7.4；100mM的氯化鈉；5mM的氯化鈣；0.1%的牛血清白蛋白)和20μl的來自Kordia之XIa因子(在分析緩衝液中之0.45nM)。培養15min之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之XIa因子受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min及接著測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。比較具有試驗物質的試驗批次之所測發射和沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中的試驗物質)之所測發射，並從濃度/活性關係計算IC₅₀值。得自本試驗之活性數據係列於下表A中(一些是來自個獨立個別測定的平均值)：

表A

a.2)選擇性的測定

為了證明物質關於FXIa抑制的選擇性，檢測試驗物質之抑制彼等其他人絲胺酸蛋白酶(諸如Xa因子、胰蛋白酶和纖維蛋白溶酶)的可能性。為了測定Xa因子(1.3nmol/L，來自Kordia)、胰蛋白酶(83mU/ml，來自Sigma)和纖維蛋白溶酶(0.1μg/ml，來自Kordia)的酶活性，將這些酶溶解(50mmol/l的Tris緩衝液[C,C,C-參(羥甲基)胺基甲烷]、100mmol/l的氯化鈉、0.1% BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l的氯化鈣，pH 7.4)中，並與在二甲亞碸中之各種濃度的試驗物質以及與沒有試驗物質之二甲亞碸培養15min。接著藉由添加適當受質(5μmol/l的來自Bachem之Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用於Xa因子和胰蛋白酶，50μmol/l的來自Bachem之MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用於纖維蛋白溶酶)開始酶反應。在22℃下30min之培養時間後，測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。比較具有試驗物質的試驗混合物之實測發射強度和沒有試驗物質之對照混合物(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中的試驗物質)之實測發射強度，並從濃度/活性關係計算IC₅₀值。

a.3)凝血酶產生分析(凝血酶產生曲線(thrombogram))

在根據Hemker之凝血酶產生分析中以人類血漿(來自Octapharma的Octaplas®)體外測定試驗物質的效應。

在根據Hemker之凝血酶產生分析中，凝血酶血漿的活性係藉由測量受質I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的螢光裂解產物來測定。反應係於不同濃度試驗物質或對應溶劑的存在下進行。為了開始該反應，使用來自Thrombinoscope之試劑(30pM或0.1pM重組組織因子，於HEPES之24μM磷脂質)。此外，使用來自Thrombinoscope之凝血酶校正劑，其中醯胺分解活性為計算含有未知量的凝血酶之樣品中的凝血酶活性所需。該試驗係根據製造商說明(Thrombinoscope BV)進行：將4μl的試驗物質或溶劑、76μl的血漿和20μl的PPP試劑或凝血酶校正劑在37℃下培養5分鐘。添加20μl的在20mM HEPES、60mg/ml的BSA、102mM的氯化鈣中之2.5mM凝血酶受質之後，在120分鐘時間內每20s測量凝血酶之產生。使用來自Thermo Electron之配有390/460nm濾鏡對及分配器的螢光計(Fluoroskan Ascent)進行測量。

使用Thrombinoscope軟體，計算凝血酶產生曲線且以圖形表示。計算下列參數：延遲時間、達峰時間、峰值、ETP(內源凝血酶潛力)及起始尾部(start tail)。

a.4)抗凝血活性的測定

試驗物質的抗凝血活性係以人類血漿與大鼠血漿在體外測定。使用0.11莫耳檸檬酸鈉溶液作為接收器以1：9之檸檬酸鈉/血的混合比直接抽入新鮮全血。在已抽出血液後，立即將其徹底混合且以約4000g離心15分鐘。用吸量管將上清液取出。收集上清液作為(缺血小板)血漿。

凝血酶原(prothrombin)時間(PT，同義字：凝血酶原(thromboplastin)時間，快速試驗)係在不同濃度的試驗物質或對應溶劑之存在下使用商業試驗套組(來自Boehringer Mannheim之Neoplastin®或來自Instrumentation Laboratory之Hemoliance® RecombiPlastin)測定。將試驗化合物與血漿在37℃下培養3分鐘。接著藉由添加凝血酶原開始凝血，且測定當凝血發生時之時間點。測定試驗物質產生凝血酶原時間雙倍之濃度。

活化局部凝血酶原時間(APTT)係在不同濃度試驗物質或對應溶劑的存在下使用商業試驗套組(來自Roche的PTT試劑)測定。將試驗化合物與血漿及PTT試劑(腦磷脂(cephalin)，高嶺土)在37℃下培養3分鐘。接著藉由添加25mM氯化鈣開始凝血，及測定凝血發生的時間。測定導致APTT的50%或加倍的延長之試驗物質的濃度。

a.5)血漿激肽釋放素活性的測定

為了測定根據本發明之物質的血漿激肽釋放素抑制，使用一種利用肽血漿激肽釋放素受質的反應之生化試驗系統，以測定人類血漿激肽釋放素的酶活性。在此，血漿激肽釋放素從肽血漿激肽釋放素受質裂解C-端胺基甲基香豆素(AMC)，測量其螢光。該測定在微量滴定盤上進行。

將物質溶解在二甲亞碸中且連續稀釋於二甲亞碸中(3000μM至0.0078μM；在試驗中產生最終濃度：50μM至0.00013μM)。在各情況下將1μl的稀釋物質溶液放置於來自Greiner的白色微量滴定盤(384孔)的孔中。接著依次添加20μl的分析緩衝液(50mM的Tris/HCl pH 7.4；100mM的氯化鈉溶液；5mM的氯化鈣溶液；0.1%的牛血清白蛋白)和來自Kordia的20μl的血漿激肽釋放素(在分析緩衝液中之0.6nM)。培養15min 之後，藉由添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩衝液中之受質H-Pro-Phe-Arg-AMC(在分析緩衝液中之10μM)開始酶反應，將混合物在室溫(22℃)下培養30min及接著測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。比較具有試驗物質的試驗批次其實測發射強度和沒有試驗物質之對照批次(僅二甲亞碸替代在二甲亞碸中的試驗物質)其實測發射強度，並從濃度/活性關係計算IC₅₀值。得自本試驗之活性數據係列於下表B中(一些是來自個獨立個別測定的平均值)：

表B

b)抗血栓活性的測定(體內)

b.1)兔的動脈血栓形成模式(氯化鐵(II)-誘發之血栓形成)結合耳朵流血時間

以動脈血栓形成模式試驗FXIa抑制劑之抗血栓活性。在此藉由在兔頸動脈區域造成化學性損傷觸發血栓形成。同時，測定耳出血時間。

將接受正常飲食且具有2.2-2.5kg體重之雄兔(Crl：KBL(NZW)BR，Charles River)以甲苯噻嗪(xylazine)和氯胺酮(ketamine)(Rompun，Bayer，5mg/kg和Ketavet，Pharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg 40mg/kg體重)之肌肉內投予麻醉。經由右耳廓靜脈以相同製劑靜脈內投予(連續輸注)維持麻醉。

露出右頸動脈(right carotid artery)且接著將在一片在Parafilm®條(25mm x 12mm)上之濾紙(10mm x 10mm)纏繞頸動脈而不會干擾血液流動引起組織損傷。濾紙含有100μl的氯化鐵(II)(Sigma)在水中的13%濃度溶液。5分鐘後，將濾紙移除並將容器以0.9%濃度氯化鈉水溶液沖洗二次。受傷30min之後手術取出頸動脈的受傷區域和移除任何血栓物質並稱重。

試驗物質在各情況下分別在受傷前5分鐘和2小時經由股靜脈靜脈內投予以麻醉動物或經由胃管灌食口服喚醒動物。

頸動脈受傷後2分鐘，測定耳朵出血時間。為此目的，將左耳的毛刮除並製造平行於耳縱軸之界定3-mm-切口(刀片貨號10-150-10，Martin，Tuttlingen，德國)。在此小心不要損壞任何可見的血管。在不直接接觸傷口下每15秒的間隔使用精確稱重的濾紙片取得任何滲出之血液。出血時間計算為從製造切口至在濾紙上不再檢測到血液之時間點。稱重濾紙片之後計算滲出血液之體積。

c)滲透率的測定(Caco分析)

將Caco細胞(得自Deutsche Sammlung für Mikroorganismen and Zellkulturen,DSMZ)在24孔穿孔盤中培養15或16天。試驗係使用Hamilton機器人進行。細胞單層的密度係藉由測量螢光黃滲透率確定。將試驗化合物溶解於DMSO且隨後以試驗緩衝液稀釋至2μM濃度(最終DMSO濃度1%)。滲透率係藉由將物質溶液加到頂部至基底外側腔室以雙方向檢查。使加蓋盤在37℃下培養2小時。該兩腔室的濃度係藉由LC-MS/MS測定，Papp值係根據Artursson與Karlsson(PMID：1673839)計算。

d)靜脈投予之後的藥物代謝動力學(pharmacokinetic)參數的測定

為檢測試驗物質的藥物代謝動力學性質，將個別試驗物質以推注、輸注或經由口服投予投至動物。在大鼠的情況，用於靜脈投予試驗物質的較佳調配物為99：1比率的血漿/二甲亞碸。試驗物質的輸注液在狗與猴的情況中係由50/10/40比率的聚乙二醇/乙醇/水構成。用於口服投予的調配物可為50/10/40比率的聚乙二醇/乙醇/水或索羅醇(solutol)/乙醇/水，或其他適當的調配物(例如水、纖基乙酸鈉(tylose)、自乳化藥劑分散系統等等)。投予體積就大鼠而言為2-10ml/kg，就狗與猴而言為0.5-5ml/kg。

將血液樣品從試驗動物移至含有EDTA鈉(或其他抗凝血劑)的試管：在推注投予的情況中，血液樣品通常在投予試驗物質的0.033、0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。在輸注的情況中，血液樣品通常在投予試驗物質的0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。在口服投予的情況中，血液樣品通常在投予試驗物質的0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。視情況而定選擇其他時間點。

移除後，使血液樣品以1280g離心10分鐘。將上清液(血漿)取出，並直接進一步處理或冷凍以供後續樣品製備。就樣品製備而言，將50μl血漿和250μl乙腈混合(沉澱劑乙腈亦含有用於後續分析測定的內標ISTD)，和接著使在室溫下靜置5分鐘。接著將混合物在16 000g離心3分鐘。將上清液取出並添加適合於動相的500μl緩衝液。接著藉由LC-MS/MS分析(例如液相層析，使用來自Phenomenex的Gemini 5μM C18 110A 50mm x 3mm(或150mm x 3mm)管柱；藉由質譜分析，使用API 5500或API 6500；SCIEX，Canada)檢測樣品，以測定個別樣品中的試驗物質濃度。

除了血漿濃度以外，測定所討論的試驗物質的全血對血漿濃度比。為此，使試驗物質以某一濃度在全血中培養20分鐘。接著係如上所述處理樣品，以測定血漿中的試驗物質濃度。濃度組除以血漿測得濃度產生參數Cb/Cp。

藥物代謝動力學參數係藉由非房室分析(NCA)計算。計算參數的演算法係在內部方法說明中定義，並以藥物代謝動力學的一般教科書發表的規則為基礎。

如下計算主要藥物代謝動力學參數清除率(CL)與分佈體積(Vss)：

C)醫藥組成物之工作例

根據本發明之物質可如下轉化成醫藥製劑：

錠劑：

組成：

100mg的實例1之化合物、50mg的乳糖(單水合物)、50mg的玉米澱粉、10mg的聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(來自BASF，德國)與2mg的硬脂酸鎂。

錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。

製造：

用PVP在水中之5%濃度溶液(m/m)將實例1之化合物、乳糖和澱粉之混合物製粒。乾燥之後，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用傳統壓錠機(錠劑的形式見上)壓縮此混合物。

口服懸浮液：

組成：

1000mg的實例1之化合物、1000mg的乙醇(96%)、400mg的Rhodigel(黃原膠)(來自FMC，USA)和99g的水。

10ml的口服懸浮液相當於100mg的根據本發明之化合物的單劑量。

製造：

將Rhodigel懸浮於乙醇中，及將實施例1之化合物加至懸浮液中。加水同時攪拌。將混合物攪拌約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。

Claims

一種下式化合物，

其中

R¹ 表示甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基，

R² 表示氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基，

或

R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，

R³ 表示甲基、乙基或正丙基，

其中甲基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：環丙基、環丁基、氧呾-2-基、氧呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基和1,4-二
烷-2-基，

其中氧呾-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基和1,4-二
烷-2-基可經1至2個彼此獨立地選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代，

或

其中甲基可經一個下式之基團的取代基取代：

or
or

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基，

及

其中乙基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙氧基和環丁氧基，

其中環丙氧基和環丁氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹表示氫或氟，

R¹²表示甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹³表示甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁴表示氫或甲基，

R¹⁵表示氫或甲基，

R¹⁶表示氫或甲基，

R¹⁷表示氫或甲基，

R⁶、R⁷和R⁸表示下列：

R⁶ 表示氫、氟或氯，

R⁷ 表示氫，

R⁸ 表示氫，

或

R⁶ 表示氫，

R⁷ 表示氟或氯，

R⁸ 表示氫，

或

R⁶ 表示氫，

R⁷ 表示氫，

R⁸ 表示氟，

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
根據請求項1之化合物，其特徵在於

R¹ 表示甲基、乙基或三氟甲基，

R² 表示氫或甲基，

或

R¹和R² 與彼等所連接的碳原子一起形成環丁基環，

R³ 表示甲基、乙基或正丙基，

其中甲基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：環丁基、四氫呋喃-2-基、四氫-2H-哌喃-2-基和1,4-二
烷-2-基，

其中四氫呋喃-2-基可經1至2個取代基甲基取代，

或

其中甲基可經一個下式之基團的取代基取代：

or
or

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基、

及

其中乙基可經一個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲氧基、異丙氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、環丙氧基和環丁氧基，

其中環丙氧基和環丁氧基可經一個選自由氟和甲基所組成群組之取代基取代，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹表示氫或氟，

R¹²表示二氟甲基或三氟甲基，

R¹³表示甲基，

R¹⁴表示氫或甲基，

R¹⁵表示氫或甲基，

R¹⁶表示氫，

R¹⁷表示氫，

R⁶、R⁷和R⁸表示下列：

R⁶ 表示氫、氟或氯，

R⁷ 表示氫，

R⁸ 表示氫，

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
根據請求項1或2之化合物，其中

R¹ 表示甲基或三氟甲基，

R² 表示氫，

R³ 表示甲基，

其中甲基係經下式之基團取代：

其中

* 為至甲基的連接位置，

R⁹ 表示甲基，

R¹⁰ 表示甲基或二氟甲基、

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式之基團：

其中

# 為至氮原子的連接位置，

R¹¹表示氫，

R⁶、R⁷和R⁸表示下列：

R⁶ 表示氫或氟，

R⁷ 表示氫，

R⁸ 表示氫，

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
根據請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(Ia)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸係如請求項1至3中所定義。
根據請求項1之下式之4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧
并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)：

或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者。
根據請求項5之下式之4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-氯-2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,6,7,8-四氫-3H-[3]苯并氧
并[2,1-c]吡啶-3-基]-4-甲氧基-戊醯基}胺基)苯甲醯胺(單一立體異構物)：
一種製備根據請求項1之式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中之一者之方法，其特徽在於：

[A]使下式之化合物

其中

R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸ 如請求項1中所定義，

與下式之化合物：

其中

R⁴和R⁵ 如請求項1中所定義，

在脫水劑存在下反應以產生式(I)化合物，

或

[B]將式(II)化合物在一鍋反應中轉化至式(II)化合物之醯氯及接著使該醯氯與式(III)化合物反應以產生式(I)化合物，

或

[C]使下式之化合物

其中

R¹、R²、R⁶、R⁷和R⁸ 如請求項1中所定義，

與下式之化合物：

其中

X¹ 表示溴、碘或三氟甲烷-磺醯氧基，

在鹼的存在下反應以產生式(I)化合物。
根據請求項1至6中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
一種根據請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製備治療與/或預防疾病的藥劑。
一種根據請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製造治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症的藥劑。
一種根據請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製備治療及/或預防下列的藥劑：心臟冠狀動脈方面之病症，諸如急性冠狀動脈症候群(ACS)、ST段上升之心肌梗塞(STEMI)及無ST段上升之心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、冠狀動脈干預措施(諸如血管成形術、支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道術)後之支架內血栓形成、再閉塞和再狹窄；腦血管動脈方面的病症，諸如短暫性腦缺血發作(TIA)、缺血性中風(包括心臟栓塞性中風，諸如由於心房震顫的中風)、非心臟栓塞性中風(諸如腔隙性中風)、由於大或小動脈疾病的中風、或原因不明的中風、隱藏型中風、栓塞性中風、來源不明的栓塞性中風、或導致中風或TIA之血栓及/或血栓栓塞源的事件、及周邊動脈的病症、導致周邊動脈疾病(包括在干預措施諸如血管成形術、支架植入或手術和繞道手術之後的周邊動脈閉塞、急性四肢缺血、截肢、再閉塞和再狹窄)。
一種藥劑，其包含根據請求項1至6中任一項之化合物，組合惰性無毒之醫藥上適合的賦形劑。
根據請求項12之藥劑，其用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症。
根據請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症的方法，該方法使用治療有效量的根據本發明之化合物。
一種治療及/或預防人類或動物血栓性或血栓栓塞性病症的方法，其係藉由投予治療有效量的至少一種根據請求項1至6中任一項之化合物、根據請求項12之藥劑或根據請求項9或10所獲得之藥劑。