CN107922379A - 取代胍衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐；以及含有其的药物组合物(式中，R1、X、p和q如本说明书和权利要求书中的记载)。

Description

取代胍衍生物
技术领域
本发明涉及取代胍衍生物和含有其的药物组合物，特别是涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的取代胍衍生物以及含有其的药物组合物。
背景技术
2型糖尿病是生活方式疾病的一种，近年来，其患者数正在稳步增长。长期持续的高血糖状态会逐渐破坏体内的微血管，有对包括眼睛、肾脏的各种器官造成严重病变的担心。这样的严重病变被称为糖尿病并发症，其中，糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病作为糖尿病的三大并发症，其发病预防和进展的抑制成为重大课题。
对于糖尿病并发症的发病预防和进展的抑制而言，首先，血糖的控制是基本的，近年，已知在糖尿病患者中，血中VAP-1(血管黏附蛋白-1，Vascular Adhesion Protein-1；也称为SSAO(氨基脲敏感的胺氧化酶，Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase))活性在增加，进而，其与血浆中糖化血红蛋白的量相关。选择性地局部存在于血管组织的该酶会催化甲基胺、氨基丙酮的脱氨基化，分别地，除了H2O2、氨以外还会产生甲醛、甲基乙二醛。它们均具有细胞毒性，因此血中VAP-1活性的增加作为炎症性疾病、糖尿病并发症的发病原因之一而受到瞩目(例如，参照非专利文献1和2。)。
至今，报告了各种VAP-1酶抑制剂。记载了下述化学式所示的化合物具有VAP-1抑制活性，在以各种炎症性疾病、糖尿病并发症为代表的VAP-1相关疾病、特别是糖尿病肾病或糖尿病黄斑水肿的预防和/或治疗中是有用的(例如，参照专利文献1)。
[化学式1]
进而，记载了下述化学式所示的化合物具有VAP-1抑制活性，在以各种炎症性疾病、糖尿病并发症为代表的VAP-1相关疾病、特别是糖尿病肾病或糖尿病黄斑水肿的预防和/或治疗中是有用的(例如，参照专利文献2)。
[化学式2]
另一方面，报告了：具有慢性肝疾病的患者的肝脏的VAP-1表达增加，具有非酒精性脂肪肝病的患者的血清中的可溶性VAP-1浓度和肝脏的VAP-1表达与没有非酒精性脂肪肝病的患者相比有所上升，进而，根据具有非酒精性脂肪肝病的患者的肝活检，血清中的可溶性VAP-1浓度与纤维化的严重程度有关联(例如，参照非专利文献3)。由此，期待通过抑制VAP-1来进行上述糖尿病并发症、以及非酒精性脂肪肝病、尤其是非酒精性脂肪性肝炎的预防、缓和和/或治疗。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/034078号公报
专利文献2：国际公开第2012/124696号公报
非专利文献
非专利文献1：Diabetologia(1997)40:1243-1250
非专利文献2：Diabetologia(2002)45:1255-1262
非专利文献3：The Journal of Clinical Investigation(2015)2:501-520
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供对于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理有用的新型化合物以及含有其的药物组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等对具有VAP-1抑制活性的化合物反复进行了深入研究，结果发现，在分子内具有肟结构(＝N-O-)的一系列的取代胍衍生物或其盐具有优异的VAP-1抑制活性，对于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病、尤其是糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝炎的处理是有用的，从而完成了本发明。
本发明提供以下的[1]～[34]。
[1]通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，
[化学式3]
式(I)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
X为N或C-R2，
此处，R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其如通式(II)所示，
[化学式4]
式(II)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
[3]根据[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
[4]根据[3]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
[5]根据[4]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
[6]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其如通式(III)所示，
[化学式5]
式(III)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
[7]根据[6]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
[8]根据[7]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为卤素原子。
[9]根据[8]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氟原子。
[10]根据[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
[11]根据[10]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
[12]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，化合物为下述：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,2-二氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
特戊酸[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯，
醋酸1-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯，
二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丙酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丁酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氰基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氯-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-(二氟甲基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-环丙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-乙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-甲氧基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-(乙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(异丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(烯丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸(E/Z)-2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-氟-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-3-甲基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(二甲基氨基甲酰)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-乙酰胺-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(哌啶-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-吗啉乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-乙酰胺乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基乙酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氰基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氰基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基磺酰基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(吡啶-4-基甲氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(3-氧代吗啉)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(苯氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-5-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯。
[13]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
[14]甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
[15]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[16]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[17]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
[18]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[19]甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
[20]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
[21]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[22]醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯或其药学上允许的盐。
[23]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[24]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
[25]甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
[26]根据[1]～[25]中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为有机酸的盐。
[27]根据[1]～[25]中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为二羧酸的盐。
[28]一种药物组合物，其含有[1]～[27]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，以及至少1种药学上可允许的添加剂。
[29]根据[28]所述的药物组合物，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
[30]根据[29]所述的药物组合物，其中，疾病为糖尿病肾病。
[31]根据[29]所述的药物组合物，其中，疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
[32]根据[1]～[27]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
[33][1]～[27]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐在制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的医药中的用途。
[34]一种通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理方法，其包括将治疗有效量的[1]～[27]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐对所需要的患者进行给药。
发明的效果
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐具有高的VAP-1抑制活性和优异的药物代谢动力学特性，因此在通过VAP-1抑制来预防、缓解和/或治疗的疾病、典型的是非酒精性脂肪性肝炎等非酒精性脂肪肝病；特应性皮炎、银屑病等炎症性疾病；糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变(尤其是糖尿病黄斑水肿)、糖尿病肾病等糖尿病并发症；动脉粥样硬化等血管疾病；心肌梗塞等心脏病；肥胖等代谢性疾病的处理中是有用的。
具体实施方式
本说明书和权利要求书中使用的术语的含义在以下进行说明。除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的术语具有以下的含义。
本说明书中，使用“～”示出的数值范围表示分别包含在“～”的前后记载的数值作为最小值和最大值的范围。
本发明中，通式(I)的化合物包括其同位素异构体。即，通式(I)的化合物中，各原子的全部或一部分任选分别被对应的同位素原子置换。同位素原子是指具有与天然发现的质量数不同的质量数的原子。作为这样的同位素原子的例子，可列举出氢原子(2H、3H)、碳原子(13C、14C)、氮原子(15N)、氧原子(17O，18O)等。特别是氘原子(2H)，有时会记为“D”。这种情况下，在通式(I)的化合物中，用D表示的特定位置的氢原子全部被氘原子替换，显示出与由天然发现的质量数算出的分子量不同的分子量。
“卤素原子”或“卤代”在单独或与其他基团组合时，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C6烷基”在单独或与其他基团组合时，是指具有1～6个碳原子的、直链状或支链状的饱和脂肪族烃的一价基团。作为C1-C6烷基的例子，可列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基(包括各种异构体)等。C1-C6烷基的优选方式为C1-C4烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
“C1-C6烷氧基”在单独或与其他基团组合时，是指基团-O-R4(此处，R4为上述C1-C6烷基)。作为C1-C6烷氧基的例子，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基(包括各种异构体)等。C1-C6烷氧基的优选方式为C1-C4烷氧基，例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指被上述C1-C6烷氧基取代的上述C1-C6烷基。作为C1-C6烷氧基-C1-C6烷基的例子，可列举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丁基(包括各种异构体)等。C1-C6烷氧基-C1-C6烷基的优选方式为C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如为甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丁基等。
“卤代C1-C6烷基”是指被至少1个的、相同或不同的上述卤素原子取代的上述C1-C6烷基。作为卤代C1-C6烷基的例子，可列举出氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、五氟乙基、五氯乙基、五溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2,3-二氟丙基等直链或支链状的卤代C1-C6烷基。
“C3-C8环烷基”是指具有3～8个的碳原子的、环状的饱和脂肪族烃的一价基团。作为C3-C8环烷基的例子，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C3-C8环烷基的优选方式为C3-C6环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“C2-C6烯基”是指具有2～6个的碳原子且包含至少1个双键的、直链状或支链状的脂肪族不饱和烃的一价基团。作为C2-C6烯基的例子，可列举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基等。C2-C6烯基的优选方式为C2-C4烯基，例如为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基等。
“芳基”是指具有6～10个碳原子的芳香族烃的一价基团。芳基的例子可列举出苯基、1-萘基、2-萘基等。
“C7-C16芳烷基”是指被上述芳基取代的上述C1-C6烷基。C7-C16芳烷基的例子可列举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“杂环基”是指如下的基团：包含独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的1～4个杂原子的4～7元饱和、部分不饱和或不饱和的单环式杂环的一价基团，或者前述单环式杂环与苯或环己烷稠合而成的二环式杂环的一价基团。作为这样的杂环基的例子，可列举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、吡啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl group)、吖庚因基(azepinyl group)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、吗啉基等单环式杂环的基团，或吲哚基、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉等二环式杂环的基团。
“杂环基-C1-C6烷基”是指被上述杂环基取代的上述C1-C6烷基。杂环基-C1-C6烷基的例子可列举出2-(哌啶-1-基)乙基、2-吗啉乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、吗啉-2-基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、1H-吡唑-3-基甲基、1H-吡唑-4-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、吡啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(噁唑烷-3-基)乙基、2-(3-氧代吗啉)乙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基等。
“C1-C7酰基”是指基团-CO-R5(此处，R5为氢原子、上述C1-C6烷基或苯基)。作为C1-C7酰基的例子，可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、苯甲酰基等。
“保护基”是指羟基的保护基，若为本领域技术人员，则能够从公知技术、例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts著，JohnWiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的羟基的保护基中任意选择。作为这样的羟基的保护基，可列举出：C1-C7酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、苯甲酰基)等酰基系保护基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基等缩醛系保护基；三(C1-C4烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、(C1-C4烷基)二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基)、三芳基甲硅烷基(例如三苯基甲硅烷基)、三苄基甲硅烷基等甲硅烷基系保护基；苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等苄基系保护基等。保护基的优选方式为C1-C7酰基、四氢吡喃基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等。
另外，通式(I)所示的化合物包含1,2-二醇或1,3-二醇结构时，保护基也可以是以5元或6元的环状化合物的形态保护2个羟基的环状缩醛。作为环状缩醛的例子，可列举出亚甲基缩醛、乙叉缩醛(ethylidene acetal)、缩丙酮(acetonide)，苄叉缩醛(benzylideneacetal)，对甲氧基苄叉缩醛等。R1被2个-OR13基取代、且包含1,2-二醇或1,3-二醇结构时，保护基的优选方式为缩丙酮。
本发明中，“取代或未取代”是指：该基团是未取代的，或被选自所限定的取代基组、例如由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17(此处，R11和R12独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代。
本发明中，“取代或未取代的C1-C6烷基”的优选方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17(此处，R11和R12独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的更优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、氰基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的进一步优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的特别优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。
本发明中，“取代或未取代的C2-C6烯基”的优选方式为(未取代的)C2-C6烯基，或被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17(此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的C2-C6烯基。“取代或未取代的C2-C6烯基”的更优选的方式为(未取代的)C2-C6烯基。
本发明中，“取代或未取代的C3-C8环烷基”的优选方式为(未取代的)C3-C8环烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17(此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的C3-C8环烷基。“取代或未取代的C3-C8环烷基”的更优选的方式为(未取代的)C3-C8环烷基，或被至少1个-OR13取代的C3-C8环烷基。
本发明中，“取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”的优选方式为(未取代的)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、-OR13、-NR15R16以及-S(O)nR17(此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”的更优选的方式为(未取代的)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或被选自由-OR13和-NR15R16组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
本发明中，“取代或未取代的杂环基”和“取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基”的优选方式为(未取代的)杂环基和杂环基-C1-C6烷基，或杂环部分被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氧代基、-COOR14以及-S(O)nR17(此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的杂环基和杂环基-C1-C6烷基。“取代或未取代的杂环基”和“取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基”的更优选的方式为(未取代的)杂环基和杂环基-C1-C6烷基，或杂环部分被选自由卤素原子和-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代的杂环基和杂环基-C1-C6烷基。
本发明中，“取代或未取代的芳基”的优选方式为(未取代的)芳基，或被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17(此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2)组成的组中的至少1个取代基取代的芳基。“取代或未取代的芳基”的更优选的方式为(未取代的)芳基。
本发明的通式(I)所示的化合物(在存在立体异构体时)包括其立体异构体。立体异构体是指空间中的原子配置不同的异构体，可列举出非对映异构体、对映异构体等光学异构体、几何异构体等。例如，本发明的通式(I)所示的化合物具有1个以上的手性中心时，本发明的通式(I)所示的化合物可以以光学纯的对映异构体、外消旋体等对映异构体的混合物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体、非对映异构体的外消旋体的混合物等形态存在。另外，本发明的通式(I)所示的化合物中存在基于C＝C，C＝N等双键的几何异构体时，本发明的通式(I)所示的化合物可以以纯E体或Z体的几何异构体、E体和Z体的几何异构体的混合物等形态存在。
作为本发明的通式(I)所示的化合物的药学上允许的盐，例如可列举出：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。有机酸盐的优选方式为草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等二羧酸的盐。
此外，作为本发明的通式(I)所示的化合物的药学上允许的盐，例如还可列举出：钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐：铵盐等无机盐：或者三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐包括药学上允许的溶剂化物。溶剂化物的优选方式为水合物。需要说明的是，水合物也可以是作为本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的吸湿的结果而生成的物质。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐为晶体时，有时会显示出多晶型。多晶型是指在同一物质中晶体结构不同。各种晶体或它们的任意比例的混合物包含在本发明中。
以下对本发明的实施方式进行详细说明。
本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，
[化学式6]
{式中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
X为N或C-R2，
此处，R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2}。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为2(或p为2、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为3(或p为3、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子；保护基；C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、氰基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；C2-C6烯基；C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被选自由-OR13和-NR15R16组成的组中的至少1个取代基取代)；-CONR11R12；杂环基或杂环基-C1-C6烷基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氧代基、-COOR14以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；或芳基，此处，R11和R12独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，此处，上述“取代”是指被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)、C2-C6烯基、C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被至少1个-OR13取代)或杂环基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子和-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)，此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐。
通式(II)：
[化学式7]
通式(II)中，R1、p以及q与通式(I)中的定义相同。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为2(或p为2、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为3(或p为3、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子；保护基；C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、氰基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；C2-C6烯基；C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被选自由-OR13和-NR15R16组成的组中的至少1个取代基取代)；-CONR11R12；杂环基或杂环基-C1-C6烷基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氧代基、-COOR14以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；或芳基，此处，R11和R12独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，此处，上述“取代”是指被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)、C2-C6烯基、C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被至少1个-OR13取代)或杂环基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子和-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)，此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐。
通式(III)：
[化学式8]
通式(III)中，R1、R2、p以及q与通式(I)中的定义相同。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为2(或p为2、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为3(或p为3、q为1)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基(其任选被选自由卤素原子、-OR13以及C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代)、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或氰基，此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氢原子、氟原子、氯原子、C1-C4烷基、被至少1个氟原子取代的C1-C4烷基、被至少1个羟基取代的C1-C4烷基、被至少1个受保护的羟基取代的C1-C4烷基、被至少1个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或氰基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、二氟甲基、2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基、2-羟基丙烷-2-基、甲氧基甲基、环丙基、甲氧基或氰基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氟原子。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子；保护基；C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、氰基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；C2-C6烯基；C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被选自由-OR13和-NR15R16组成的组中的至少1个取代基取代)；-CONR11R12；杂环基或杂环基-C1-C6烷基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氧代基、-COOR14以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)；或芳基，此处，R11和R12独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，此处，上述“取代”是指被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、C1-C6烷基(其任选被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)、C2-C6烯基、C3-C8环烷基(其任选被至少1个-OR13取代)；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(其任选被至少1个-OR13取代)或杂环基(前述杂环部分任选被选自由卤素原子和-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代)，此处，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基，R2为氟原子。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子；四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基；甲基、乙基、异丙基、丙基；烯丙基；2-甲氧基乙基；氘化甲基；2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基；2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、4-羟基丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-2,2-二甲基-丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-(羟基甲基)-丙基、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙基、3,4-二羟基丁基；3-氟-2-(羟基甲基)丙基、2-氟-3-羟基丙基；3-乙酰基氧-2-(羟基甲基)丙基、2-(羟基甲基)-3-丙酰氧基丙基、3-丁酰氧基-2-(羟基甲基)丙基、2-(羟基甲基)-3-异丁酰氧基丙基、2-(羟基甲基)-3-特戊酰氧基丙基、3-己酰氧基-2-(羟基甲基)丙基、3-苯甲酰氧基-2-(羟基甲基)丙基；3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基；2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基、2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基、3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基、2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基、4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基、2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基、3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基；特戊酰氧基甲基、2-(乙酰氧基)乙基、2-(丙酰氧基)乙基、2-(丁酰氧基)乙基、2-(苯甲酰氧基)乙基、3,4-二(乙酰氧基)丁基；2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基、2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基、2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基甲基；3-乙酰基氧-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-丙酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-丁酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-异丁酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-特戊酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-己酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-苯甲酰氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基；2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基、3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基、4-羟基-3-甲氧基丁基、2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基、2-乙酰氧基-3-甲氧基丙基、2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基、3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基或3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基。
进而，在特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为2-叔丁氧基-2-氧代乙基、羧基甲基、二甲基氨基甲酰基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、4-乙氧基-4-氧代丁基、3-羧基丙基、4-(甲基氨基)-4-氧代丁基、2-(二甲基氨基)乙基、2-[苄基(甲基)氨基]乙基、3-乙酰胺-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-乙酰胺-2-(羟基甲基)丙基、3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基、3-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙基、3-乙酰胺-2-甲氧基丙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-吗啉乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基、(4-甲基吗啉-2-基)甲基、(4-乙酰基吗啉-2-基)甲基、(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基、3-乙酰基氧环丁烷-1-基、3-羟基环丁烷-1-基、苄基、4-甲氧基苄基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基、1-苄基氮杂环丁烷-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基、1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基、1-[2-(乙酰基氧)乙基]氮杂环丁烷-3-基、1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基、3-乙氧基-3-氧代丙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基、2-乙酰胺乙基、2-(N-甲基乙酰胺)乙基、2-(N-甲基甲基磺酰胺)乙基、2-[N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺]乙基、2-(甲基磺酰胺)乙基、2-[N-(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[N-二(叔丁氧基羰基)氨基]乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)丙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基、(1H-吡唑-3-基)甲基、[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基、(1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、吡啶-4-基甲基、2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基、2-(3-氧代吗啉)乙基、苯基、嘧啶-5-基或嘧啶-2-基。
特定的实施方式中，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其为下述：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,2-二氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
特戊酸[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯，
醋酸1-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯，
二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丙酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丁酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氰基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氯-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-(二氟甲基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-环丙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-乙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-甲氧基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-(乙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(异丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(烯丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸(E/Z)-2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-氟-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-3-甲基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(二甲基氨基甲酰)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-乙酰胺-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(哌啶-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-吗啉乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-乙酰胺乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基乙酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氰基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氰基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基磺酰基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(吡啶-4-基甲氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(3-氧代吗啉)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(苯氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-5-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
作为本发明的通式(I)所示的化合物，可以进一步具体例示出[表1]和[表2]的化合物。需要说明的是，下述[表1]和[表2]中，R1基为下述式A1～A90或式B1～B95所示的基团。另外，下述式A1～A90中，D表示氘原子，Ph表示苯基。进而，下述[表2]中，F表示氟原子，Cl表示氯原子，Br表示溴原子，I表示碘原子，Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，iPr表示异丙基，CH2F表示氟甲基，CHF2表示二氟甲基，CF3表示三氟甲基，“HOCH2”是指羟基甲基，“HOCHMe”是指1-羟基乙基，“HOC(Me)2”是指2-羟基丙烷-2-基，“THPOC(Me)2”是指2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基，“MeOCH2”是指甲氧基甲基，“EtOCH2”是指乙氧基甲基，cPr是指环丙基，cBu是指环丁基，MeO是指甲氧基，EtO是指乙氧基，NC是指氰基。
[化学式9]
[化学式10]
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
以下示出本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的通常制造方法。需要说明的是，本发明的化合物或其药学上允许的盐并不限定于通过以下的制造方法所制造的化合物或其药学上允许的盐。
以下所示的制造法中，化合物中存在会抑制期望的反应或会受到副反应的局部结构(例如羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺基、或硫醇基等)时，可以通过对这些局部结构导入保护基而进行期望的反应，在其后去除该保护基来得到目标物。这些保护基的导入反应和去除反应可以按照有机合成化学中常用的方法(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)来实施。另外，关于本发明化合物各自的具体制造方法，在后述的实施例中详细进行说明。
(制法1)
[化学式11]
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
X为N或C-R2，
此处，R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
制法1的工序1为如下的工序：在溶剂中、在1,1’-羰基二咪唑的存在下，使化合物(1)与化合物(2)的胍或胍的酸盐发生反应，从而制造通式(I)所示的化合物。
化合物(1)可以按照后述的合成1～10以及本说明书的参考例等来制造。
作为化合物(2)的胍的酸盐，例如可列举出盐酸胍、硫酸胍、碳酸胍等。
化合物(2)是公知的，可以通过例如东京化成工业株式会社等试剂供应商来获取。关于胍或胍的酸盐的使用量，相对于化合物(1)1摩尔，通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(1)的质量，通常为1～20倍量、优选为2～10倍量。
相对于化合物(1)1摩尔，1,1’-羰基二咪唑的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为-20℃～150℃、优选为0℃～40℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～24小时，优选为1小时～12小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
化合物(I)中存在保护基时，可以根据需要而将化合物(I)供于脱保护工序。
化合物(I)具有至少2种不同的保护基时，可以通过选择脱保护条件而仅选择性地去除1种保护基。
脱保护条件可以按照有机合成化学中常用的方法(例如，Protective Groups inOrganic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley &Sons Inc.(2006年)等记载的方法)或本说明书的实施例而适当实施。
上述化合物(1)例如可以按照以下的合成1～10以及本说明书的参考例等而适当制备。
(合成1)
[化学式12]
X、p以及q如上所述，Hal为卤素原子。
合成1的工序2为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(3)与化合物(4)反应，从而得到化合物(5)。
化合物(3)和化合物(4)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
作为化合物(3)，例如可列举出5-溴-2-氯吡啶、5-溴-2-氯嘧啶、5-溴-2,3-二氟吡啶、5-溴-2-氟-3-甲基吡啶等。
作为化合物(4)，可列举出氮杂环丁烷-3-醇、吡咯烷-3-醇、哌啶-4-醇或它们的酸盐等。
化合物(4)的酸盐中，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
相对于化合物(3)1摩尔，化合物(4)的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用乙醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(3)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～20倍量。
作为可使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺或二异丙基乙基胺。相对于化合物(3)1摩尔，碱的使用量通常为0.9～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为40℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
合成1的工序3为如下工序：在溶剂中、根据情况在碱的存在下，使用氧化剂将化合物(5)氧化，从而得到化合物(6)。
作为氧化剂，例如可列举出：二氧化锰、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂，Dess MartinPeriodinane)等。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；乙腈等腈类；或醋酸甲酯、醋酸乙酯或醋酸异丙酯等酯类等，优选二氯甲烷。
氧化剂的使用量根据氧化剂的种类而异，相对于化合物(5)1摩尔，通常为0.9～100倍摩尔量、优选为1～20倍摩尔量。
作为可使用的碱，例如可列举出：三乙基胺或吡啶等有机碱；或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等无机碱等，优选吡啶或碳酸氢钠。相对于化合物(5)1摩尔，碱的使用量通常为0.9～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为0℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为30分钟～24小时，优选为1小时～12小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
(合成2)
[化学式13]
X、Hal、p以及q如上所述。
合成2的工序4为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(3)与化合物(7)反应，从而得到化合物(6)。
化合物(3)和化合物(7)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。化合物(3)的例子如上所述。
作为化合物(7)，可列举出：氮杂环丁烷-3-酮、吡咯烷-3-酮、哌啶-4-酮或它们的酸盐等。
化合物(7)的酸盐中，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
合成2的工序4可以使用与上述合成1的工序2同样的条件来实施。
(合成3)
[化学式14]
X、Hal、p以及q如上所述。
合成3的工序5为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(3)与化合物(8)反应，从而得到化合物(9)。
化合物(3)和化合物(8)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。化合物(3)的例子如上所述。
作为化合物(8)，可列举出：5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或它们的酸盐等。
化合物(8)的酸盐中，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
合成3的工序5可以使用与上述合成1的工序2同样的条件来实施。
合成3的工序6包括如下工序：在溶剂中，利用酸使羰基保护基从化合物(9)脱保护，从而得到化合物(6)。
作为酸，例如可列举出：醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等有机酸、或盐酸、高氯酸等无机酸，优选盐酸。相对于化合物(9)1摩尔，酸的使用量通常为1～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：水；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或甲基叔丁基酮等酮类；或它们的任意混合溶剂等，优选丙酮。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(9)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～20倍量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为0℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
(合成4)
[化学式15]
X、R1、p以及q如上所述。
合成4的工序7为如下工序：在溶剂中、根据情况在碱的存在下，使化合物(6)与化合物(10)反应，从而得到化合物(11)。
化合物(6)可以按照上述合成1～3中的任一种来制造。化合物(10)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
化合物(10)是公知的，或可以利用公知的化合物按照后述的本说明书的参考例等来制造。
化合物(10)也可以是酸盐。该酸盐中，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
相对于化合物(6)1摩尔，化合物(10)的使用量通常为0.9～10倍摩尔量、优选为1.1～5倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：水；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用水、乙醇、四氢呋喃或它们的任意混合溶剂。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(6)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～30倍量。
作为可使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐。相对于化合物(6)1摩尔，碱的使用量通常为0.9～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为20℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
(合成5)
[化学式16]
X、R1、p以及q如上所述，L为离去基团。此处，作为离去基团L的例子，可列举出：卤素原子、甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
合成5的工序8为如下工序：在溶剂中，使化合物(6)与化合物(12)的羟基胺或羟基胺的酸盐反应，从而得到化合物(13)。
化合物(6)可以按照上述合成1～3中的任一种来制造。
作为化合物(12)的羟基胺的酸盐，例如可列举出：羟基胺盐酸盐、羟基胺硫酸盐等。
化合物(12)羟基胺或羟基胺的酸盐是公知的，可以通过例如东京化成工业株式会社等试剂供应商来获取。相对于化合物(6)1摩尔，羟基胺盐酸盐的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：水；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用水、乙醇、四氢呋喃或它们的任意混合溶剂。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(6)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～30倍量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为40℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
合成5的工序9为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(13)与化合物(14)反应，从而得到化合物(11)。
化合物(14)是公知的，或可以利用公知的化合物按照后述的本说明书的参考例等来制造。相对于化合物(13)1摩尔，化合物(14)的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要一定程度地溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(13)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～30倍量。
作为可使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺或二异丙基乙基胺。相对于化合物(13)1摩尔，碱的使用量通常为0.9～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为20℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
(合成6)
[化学式17]
PG为保护基，Y为硼酸基或硼酸酯取代基。此处，作为硼酸酯取代基Y的例子，可列举出：硼酸二异丙酯基、硼酸频哪醇酯基、硼酸新戊二醇酯基、硼酸邻苯二酚酯基等。
合成6的工序10为如下工序：在溶剂中对化合物(15)的羟基导入保护基，从而得到化合物(16)。
化合物(15)、即(2-溴-3-氟苯基)甲醇是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
对羟基导入保护基可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.的记载或本说明书的实施例来适当实施。
合成6的工序11为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、钯催化剂和碱的存在下，使化合物(16)与硼酸化试剂反应而导入硼酸基或硼酸酯取代基，从而得到化合物(17)。
硼酸化试剂是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。作为硼酸化试剂的例子，可列举出：硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯、联硼酸邻苯二酚酯等。相对于化合物(16)1摩尔，硼酸化试剂的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为可使用的溶剂，只要是一定程度地溶解原料、碱和催化剂且不会抑制反应的溶剂，就没有特别限定，例如可列举出：苯或甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；水；或它们的任意混合溶剂等，优选为甲苯、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
作为可使用的非活性气体，例如可列举出：氮气、氦气或氩气等。
作为可使用的钯催化剂，例如可列举出：四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯等有机钯络合物等，优选为1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。相对于化合物(16)1摩尔，作为催化剂的钯的使用量通常为0.0001～1倍摩尔量，优选为0.005～0.3倍摩尔量。
作为可使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为醋酸钠、醋酸钾或三乙基胺。相对于化合物(16)1摩尔，碱的使用量通常为1～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～200℃、优选为30℃～150℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为0.5小时～48小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。
(合成7)
[化学式18]
X、R1、Y、PG、p以及q如上所述。
合成7的工序12为所谓的铃木(Suzuki)反应，为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、在碱或氟化物中的任一者以及钯催化剂的存在下，使化合物(11)与化合物(17)反应，从而得到化合物(18)。
化合物(11)可以按照上述合成4或5中的任一种来制造。化合物(17)可以按照上述合成6来制造。相对于化合物(11)1摩尔，化合物(17)的使用量通常为0.8～3倍摩尔量、优选为0.9～1.5倍摩尔量。
作为可使用的非活性溶剂，只要是一定程度地溶解原料、催化剂和碱(或氟化物)且不会抑制反应的溶剂，就没有特别限定，例如可列举出：苯或甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；醋酸甲酯或醋酸乙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；水；或它们的任意混合溶剂等，优选为1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶剂、1,4-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷-水混合溶剂、甲苯、甲苯-乙醇-水混合溶剂或甲苯-水混合溶剂。
作为可使用的非活性气体，例如可列举出：氮气、氦气或氩气等。
作为可使用的钯催化剂，例如可列举出：钯-活性碳或钯黑等金属钯类；四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等有机钯络合物；或氯化钯或醋酸钯等钯盐类等，优选为四(三苯基膦)钯或醋酸钯。相对于化合物(11)1摩尔，作为催化剂的钯的使用量通常为0.0001～1倍摩尔量，优选为0.005～0.3倍摩尔量。
作为催化剂使用三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯或醋酸钯时，优选使有机膦化合物共存。作为可使用的有机膦化合物，例如可列举出：三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦、三(邻苯甲基)膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁等，优选为三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯。相对于钯1摩尔，有机膦化合物的使用量通常为1～5倍摩尔量、优选为1.5～2.5倍摩尔量。
作为可使用的碱或氟化物，例如、可列举出醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠或磷酸三钾等碱金属磷酸盐；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵等季铵氢氧化物；或氟化铯、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵等氟化物等，优选为碳酸钠或磷酸三钾。相对于化合物(11)1摩尔，碱或氟化物的使用量通常为1～10倍摩尔量、优选为1.5～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～200℃、优选为50℃～150℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为0.5小时～48小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。
合成7的工序13为如下工序：将化合物(18)供于脱保护，去除化合物(18)的保护基PG，从而得到化合物(1)。
脱保护条件可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.的记载或本说明书的实施例来适当实施。
需要说明的是，化合物(18)具有除保护基PG以外的保护基时，优选适当选择脱保护条件而仅去除保护基PG。
(合成8)
[化学式19]
X、R1、Y、PG、p以及q如上所述。
合成8的工序14为所谓的铃木(Suzuki)反应，为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、在碱或氟化物中的任一者以及钯催化剂的存在下，使化合物(6)与化合物(17)反应，从而得到化合物(19)。
化合物(6)可以按照上述合成1～3中的任一种来制造。化合物(17)可以按照上述合成6来制造。
合成8的工序14可以使用与上述合成7的工序12同样的条件来实施。
合成8的工序15为如下工序：将化合物(19)供于脱保护工序，去除化合物(19)的保护基PG，从而得到化合物(20)。
脱保护条件可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.的记载或本说明书的实施例来适当实施。
需要说明的是，化合物(20)具有除保护基PG以外的保护基时，优选适当选择脱保护条件而仅去除保护基PG。
合成8的工序16为如下工序：在溶剂中、根据情况在碱的存在下，使化合物(20)与化合物(10)反应，从而得到化合物(1)。
合成8的工序16可以使用与上述合成4的工序7同样的条件来实施。
(合成9)
[化学式20]
X、R1、Y、PG、p以及q如上所述。
合成9的工序17为所谓的铃木(Suzuki)反应，为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、在碱或氟化物中的任一者以及钯催化剂的存在下，使化合物(13)与化合物(17)反应，从而得到化合物(21)。
化合物(13)可以按照上述合成5的工序8来制造。化合物(17)可以按照上述合成6来制造。
合成9的工序17可以使用与上述合成7的工序12同样的条件来实施。
合成9的工序18为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(21)与化合物(14)反应，从而得到化合物(18)。
合成9的工序18可以使用与上述合成5的工序9同样的条件来实施。
合成9的工序19为如下工序：将化合物(18)供于脱保护，去除化合物(18)的保护基PG，从而得到化合物(1)，该工序可以使用与上述合成7的工序13同样的条件来实施。
(合成10)
[化学式21]
X、R1、Hal、Y、PG、p以及q如上所述。
合成10的工序20为所谓的铃木(Suzuki)反应，为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、在碱或氟化物中的任一者以及钯催化剂的存在下，使化合物(3)与化合物(17)反应，从而得到化合物(22)。
化合物(3)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。化合物(17)可以按照上述合成6来制造。
合成10的工序20可以使用与上述合成7的工序12同样的条件来实施。
合成10的工序21为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(22)与化合物(8)反应，从而得到化合物(23)。
化合物(8)是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
合成10的工序21可以使用与上述合成3的工序5同样的条件来实施。
合成10的工序22为如下工序：在溶剂中，利用酸使羰基保护基从化合物(23)脱保护，并且去除化合物(23)的保护基PG，从而得到化合物(20)。
脱保护条件可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.的记载或本说明书的参考例来适当实施。
合成10的工序23为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(20)与化合物(10)反应，从而得到化合物(1)。
合成10的工序23可以使用与上述合成4的工序7同样的条件来实施。
通过上述合成1～10，可得到在制法1中使用的化合物(1)。但是，除了上述合成1～10所示的反应流程以外，通过上述合成1～10中所示的各工序和原料的适当组合和/或适当的反应顺序变更、适当的保护基的导入和/或去除等，也可得到在制法1中使用的化合物(1)。
各工序中，得到的化合物可以通过公知的手段进行分离/纯化，也可以直接供于接下来的工序。分离/纯化可以利用通常的操作、例如过滤、提取、结晶化、各种柱色谱等来实施。
特定的实施方式中，本发明涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于糖尿病肾病的处理的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于非酒精性脂肪性肝炎的处理的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
含有通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物可以是化合物本身(保持原料粉末的状态)，或者也可以是与适当的药学上可允许的添加剂等混合而制造的片剂、胶囊、粉剂、糖浆、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、洗剂、吸入剂、滴眼剂或注射剂等制剂的形态，可以通过经口或非经口(静脉内给药、肌肉内给药、腹腔内给药、经皮给药、经鼻给药、经气管给药、经肺给药、滴眼给药、皮内给药或皮下给药等)的方式给药。
这些制剂可以使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、调味剂、稀释剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、保存剂(防腐剂)等添加剂，通过周知的方法来制造。
赋形剂例如可列举出有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂例如可列举出：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；或支链淀粉等。无机系赋形剂例如可列举出：轻质硅酸酐；或硫酸钙等硫酸盐等。
润滑剂例如可列举出：硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸钠；硅酸酐或硅酸水合物等硅酸类；或上述赋形剂中的淀粉衍生物等。
结合剂例如可列举出：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)或上述赋形剂中所示的化合物等。
崩解剂例如可列举出：低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯基吡咯烷酮；或者羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
乳化剂例如可列举出：膨润土或Veegum等胶体性粘土；月桂基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或者聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
稳定剂例如可列举出：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄基醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸等。
调味剂例如可列举出：糖精钠或阿斯巴甜等甜味剂；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味剂；或者薄荷醇、柠檬提取物或柑橘提取物等香料等。
稀释剂为通常作为稀释剂使用的化合物，例如可列举出：水、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物等。
作为等渗剂，例如可列举出：甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
作为缓冲剂，例如可列举出：磷酸、磷酸盐、柠檬酸、醋酸、ε-氨基己酸等。
作为pH调节剂，例如可列举出：盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为增溶剂，例如可列举出：聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
作为增稠剂和分散剂，例如可列举出：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素系高分子、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等，另外，作为稳定化剂，例如可列举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
作为保存剂(防腐剂)，例如可列举出：通用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，也可以将这些保存剂组合使用。
另外，可以根据给药方式而使用适当的添加剂。例如，将本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐在经鼻给药或经气管给药用途中作为气雾剂时，例如可以将二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等氯氟烃(CFC)类、或二氧化碳等用作喷射剂。
本发明的药物组合物的有效成分的给药量可以根据患者的症状、年龄、体重等条件而变化，相对于成年人，在经口给药的情况下，可以分别以每次下限0.001mg/Kg(优选为0.01mg/Kg)且上限20mg/Kg(优选为10mg/Kg)的方式，在非经口给药的情况下，可以分别以每次下限0.0001mg/Kg(优选为0.0005mg/Kg)且上限10mg/Kg(优选为5mg/Kg)的方式，根据症状每天给药1～6次。
特定的实施方式中，本发明涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的、如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及用于制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的医药的、如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的使用。
特定的实施方式中，本发明涉及通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理方法，其包括将治疗有效量的、如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐对所需要的患者进行给药。
本发明中，对疾病“进行处理”或疾病的“处理”包括：(1)预防疾病，即，对于正在接触疾病或有可能变得容易患病，但尚未体验疾病症状、或尚未显示疾病症状的被检体，使其不产生疾病的临床症状；(2)抑制疾病，即、抑制疾病或其临床症状的产生；或(3)减轻疾病，即、使疾病或其临床症状暂时性或永久性消退。
本发明中，“治疗有效量”是指，对被检体进行给药时，(i)治疗或预防疾病；(ii)使疾病的1种以上的症状减缓、改善或去除；或(iii)抑制或延迟疾病的1种以上的症状的产生的、本发明的通式(I)所示的化合物的量。治疗有效量根据所使用的本发明的通式(I)所示的化合物、所处理的病态、所处理的疾病的严重度、被检体的年龄和相对健康状态、给药的途径和形态、诊断时医生或兽医的判断、以及其他因素而变化。
实施例
硅胶柱色谱中的DIOL硅胶表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制的CHROMATOREX(商品名)DIOL MB100-40/75。
硅胶柱色谱中的DNH硅胶表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制的CHROMATOREX(商品名)DNH MB 100-40/75。
质谱的离子化模式的DUIS是指ESI与APCI的混合模式。
1H-NMR只要没有特别说明，则用以四甲基硅烷为内标(0ppm)的化学位移(δ)表示，耦合常数(J值)用Hz单位来表示。另外，各峰的分裂图案的缩写是指如下的含义。s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，quin：五重峰，sext：六重峰，sep：七重峰，brs：宽单峰，m：多重峰。
实施例和参考例中记载的缩写通常使用在有机化学、药学的领域中一般使用的含义。具体而言，关于各缩写，本领域技术人员可如下所述来理解。
TEA：三乙基胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
CDI：1,1’-羰基二咪唑
TBME：叔丁基甲基醚
DHP：3,4-二氢-2H-吡喃
PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
THP：四氢吡喃-2-基
实施例中使用的化合物如下所述来合成。
[实施例]
(实施例1)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-2)
[化学式22]
在与参考例7-1同样地合成的1-[5-(2-氟-3-羟基甲基苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟1.78g(5.89mmol)的DMF(20mL)溶液中加入CDI 1.91g(11.8mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍2.12g(11.8mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物2.09g(5.40mmol，收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(br s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.85-4.78(m,4H),3.83(s,3H)。
(实施例2)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-3)
[化学式23]
在与参考例7-2同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟80.5mg(0.254mmol)和CDI96.3mg(0.594mmol)中加入DMF2.6mL，进行超声波处理，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍98.4mg(0.546mmol)，进行超声波处理，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中添加二氯甲烷15mL和水25mL并搅拌后进行冰冷，过滤分离析出的固体，用水和二乙基醚清洗后进行减压干燥，由此以灰白色固体的形式得到目标化合物59.7mg(0.149mmol，收率58％)。
质谱(DUIS，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(s,2H),7.58-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.36-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.76(m,4H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
(实施例3)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-12)
[化学式24]
在与参考例7-3同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟124mg(0.406mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 140mg(0.863mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍150mg(0.833mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物143mg(0.366mmol，收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(br s,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.76(m,4H)。
(实施例4)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-62)
[化学式25]
在与参考例13-1同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟129mg(0.320mmol)和CDI 119mg(0.734mmol)中加入DMF 3mL，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍125mg(0.694mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水20mL并搅拌后，过滤分离析出的固体，进行减压干燥。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在75℃下进行搅拌。放冷后，加入二异丙基醚，在室温下搅拌后，过滤分离固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物94.6mg(0.194mmol，收率61％)。
质谱(DUIS，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.32-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.89-4.78(m,4H),0.92(s,9H),0.16(s,6H)。
(实施例5)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-15)
[化学式26]
在与参考例7-4同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟150mg(0.45mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CDI 160mg(0.99mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍160mg(0.89mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物63mg(0.15mmol，收率33％)。
质谱(APCI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.0Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.80(m,4H),4.73-4.55(m,2H),4.34-4.21(m,2H)。
(实施例6)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,2-二氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-18)
[化学式27]
在与参考例7-5同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2-二氟乙基)肟80mg(0.23mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 74mg(0.46mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍82mg(0.46mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水并搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg(0.15mmol，收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：438[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.61(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.25(tt,J＝3.6,54.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.89-4.81(m,4H),4.32(dt,J＝3.6,14.6Hz,2H)。
(实施例7)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-19)
[化学式28]
在与参考例7-6同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2,2-三氟乙基)肟124mg(0.335mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 120mg(0.740mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍120mg(0.666mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物80.8mg(0.177mmol，收率53％)。
质谱(ESI，m/z)：456[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.92-4.83(m,4H),4.70(q,J＝9.0Hz,2H)。
(实施例8)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-20)
[化学式29]
在与参考例7-7同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟96mg(0.28mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 89mg(0.55mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入碳酸胍99mg(0.55mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.10g(0.23mmol，收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：434[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.60(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.79(m,4H),4.54(td,J＝6.0,47.2Hz,2H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),2.12-1.90(m,2H)。
(实施例9)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-67)
[化学式30]
在与参考例7-8同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟94mg(0.23mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 74mg(0.46mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍81mg(0.45mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物85mg(0.17mmol，收率74％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.75(m,4H),4.63-4.57(m,1H),4.23-4.12(m,2H),3.87-3.70(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.49-3.38(m,1H),1.82-1.34(m,6H)。
(实施例10)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-68)
[化学式31]
在与参考例7-9同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟180mg(0.418mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 136mg(0.839mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍151mg(0.838mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物145mg(0.281mmol，收率67％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.57-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.07(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.62-4.48(m,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.81-3.63(m,2H),3.52-3.37(m,2H),1.87(quin,J＝6.4Hz,2H),1.76-1.38(m,6H)。
(实施例11)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-69)
[化学式32]
在与参考例7-10同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟190mg(0.427mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 160mg(0.987mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍160mg(0.888mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物166mg(0.313mmol，收率73％)。
质谱(APCI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.0Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.56-4.52(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.77-3.31(m,4H),1.76-1.36(m,10H)。
(实施例12)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-26)
[化学式33]
在与参考例7-11同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟66mg(0.19mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 62mg(0.38mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍70mg(0.39mmol)，在室温下搅拌19小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物73mg(0.17mmol，收率89％)。
质谱(ESI，m/z)：432[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.18-4.12(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.27(s,3H)。
(实施例13)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-70)
[化学式34]
在与参考例7-12同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基]肟105mg(0.228mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 85mg(0.52mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍85mg(0.47mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物98mg(0.18mmol，收率79％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.60-4.56(m,1H),4.18-4.12(m,2H),3.78-3.38(m,8H),1.76-1.34(m,6H)。
(实施例14)
特戊酸[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯(化合物II-31)
[化学式35]
在与参考例7-13同样地合成的特戊酸{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}甲酯34mg(0.084mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI30mg(0.19mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍30mg(0.17mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)和(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物22mg(0.045mmol，收率54％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.68(s,2H),5.06(s,2H),4.90-4.80(m,4H),1.17(s,9H)。
(实施例15)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-76)
[化学式36]
在与参考例7-14同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟147mg(0.353mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 183mg(1.13mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍130mg(0.722mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物149mg(0.297mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：502[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.79(m,4H),4.09(d,J＝7.0Hz,2H),3.91(dd,J＝4.0,11.9Hz,2H),3.66(dd,J＝6.1,11.9Hz,2H),2.02-1.95(m,1H),1.34(s,3H),1.31(s,3H)。
(实施例16)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-77)
[化学式37]
在与参考例7-15同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟143mg(0.355mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 173mg(1.07mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍128mg(0.710mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物137mg(0.281mmol，收率79％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.79(m,4H),4.34-4.27(m,1H),4.10-4.02(m,3H),3.68(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)。
(实施例17)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-80)
[化学式38]
在与参考例7-16同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟134mg(0.282mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 92mg(0.57mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍102mg(0.566mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物129mg(0.231mmol，收率82％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.35-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.77(m,4H),4.58-4.52(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.77-3.56(m,2H),3.47-3.34(m,4H),3.25(s,3H),2.29-2.12(m,1H),1.86-1.36(m,6H)。
(实施例18)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-89)
[化学式39]
在与参考例7-17同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟0.12g(0.19mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 62mg(0.38mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍68mg(0.38mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物0.12g(0.17mmol，收率89％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65(d,J＝1.3Hz,2H),7.57-7.19(m,18H),5.07(s,2H),4.85-4.77(m,2H),4.73-4.53(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.34(s,3H),3.21-2.98(m,2H)。
(实施例19)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-78)
[化学式40]
在与参考例7-18同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟90mg(0.22mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 70mg(0.43mmol)，在室温下搅拌6小时。接着，加入碳酸胍78mg(0.43mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.10g(0.20mmol，收率91％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.17-4.05(m,3H),4.02(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),3.61-3.44(m,1H),1.95-1.78(m,2H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
(实施例20)
醋酸1-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯(化合物II-52)
[化学式41]
在与参考例7-19同样地合成的醋酸1-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-3-甲氧基丙烷-2-基酯66mg(0.16mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 52mg(0.32mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入碳酸胍57mg(0.32mmol)，在室温下搅拌6小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物58mg(0.12mmol，收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：504[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.20-5.13(m,1H),5.07(s,2H),4.88-4.73(m,4H),4.22-4.09(m,2H),3.57-3.44(m,2H),3.27(s,3H),2.04(s,3H)。
(实施例21)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-75)
[化学式42]
在与参考例7-20同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟65mg(0.14mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 68mg(0.42mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入CDI 30mg(0.23mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍51mg(0.28mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行3次提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物52mg(0.095mmol，收率68％)。
质谱(ESI，m/z)：548[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.80(m,4H),4.64-4.42(m,3H),4.16-4.07(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.49-3.40(m,2H),2.42-2.30(m,1H),1.76-1.58(m,2H),1.54-1.41(m,4H)。
(实施例22)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-90)
[化学式43]
在与参考例7-21同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟1.7g(2.8mmol)的DMF(16mL)溶液中加入CDI 1.0g(6.2mmol)，在室温下搅拌18小时。接着，加入碳酸胍1.1g(6.1mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.9g(2.7mmol，收率96％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65(d,J＝1.4Hz,2H),7.58-7.22(m,18H),5.08(s,2H),5.04-4.85(m,1H),4.84-4.78(m,2H),4.76-4.62(m,2H),4.47-4.14(m,2H),3.37-3.13(m,2H)。
(实施例23)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-81)
[化学式44]
在与参考例7-22同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟79mg(0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 108mg(0.666mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍120mg(0.666mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物62mg(0.11mmol，收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：560[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.76(m,4H),4.67-4.53(m,1H),4.17-4.07(m,2H),3.87-3.23(m,8H),1.95-1.34(m,8H)。
(实施例24)
二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯(化合物II-53)
[化学式45]
在与参考例26同样地合成的二醋酸4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}丁烷-1,2-二基酯53mg(0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 47mg(0.29mmol)，在室温下搅拌6小时。接着，加入碳酸胍52mg(0.29mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，在反应液中加入水并搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯并搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物20mg(0.037mmol，收率31％)。
质谱(ESI，m/z)：546[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.15-5.02(m,3H),4.87-4.76(m,4H),4.22(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),4.16-4.01(m,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),1.99-1.82(m,2H)。
(实施例25)
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(化合物II-36)
[化学式46]
在与参考例7-23同样地合成的醋酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯28mg(0.075mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI24mg(0.15mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入CDI 12mg(0.074mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍41mg(0.23mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯并搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物8.0mg(0.017mmol，收率23％)。
质谱(ESI，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.76(m,4H),4.27-4.20(m,4H),2.04(s,3H)。
(实施例26)
丙酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(化合物II-37)
[化学式47]
在与参考例7-24同样地合成的丙酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯82.2mg(0.212mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI70.0mg(0.432mmol)，在室温下搅拌4.25小时。接着，加入DMF 2mL和碳酸胍94.2mg(0.523mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，将反应液滴加到水30mL中。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物85.4mg(0.180mmol，收率85％)。
质谱(ESI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.61(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.28-4.20(m,4H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)。
(实施例27)
丁酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(化合物II-38)
[化学式48]
在与参考例7-25同样地合成的丁酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯93mg(0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 79mg(0.49mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍91mg(0.51mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应液滴加到水25mL中。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物104mg(0.21mmol，收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.28-4.20(m,4H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),1.55(sext,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
(实施例28)
苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(化合物II-39)
[化学式49]
在与参考例7-26同样地合成的苯甲酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯90.9mg(0.208mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 68.2mg(0.427mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入DMF 2mL和碳酸胍91.3mg(0.507mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应液滴加到水30mL中。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物90.7mg(0.174mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：522[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.62(d,J＝0.8Hz,2H),8.03-7.96(m,2H),7.71-7.64(m,1H),7.59-7.38(m,4H),7.33-7.21(m,1H),5.07(s,2H),4.84-4.76(m,4H),4.56-4.50(m,2H),4.41-4.34(m,2H)。
(实施例29)
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-82)
[化学式50]
在与参考例7-27同样地合成的醋酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯90mg(0.18mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 65mg(0.40mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍65mg(0.36mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物114mg(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.79(m,4H),4.59-4.53(m,1H),4.11-4.07(m,4H),3.76-3.36(m,4H),2-63-2.42(m,1H),2.02(s,3H),1.75-1.38(m,6H)。
(实施例30)
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-83)
[化学式51]
在与参考例7-28同样地合成的丙酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯85mg(0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 60mg(0.37mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍60mg(0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物98mg(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65-8.61(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.57-4.53(m,1H),4.15-4.04(m,4H),3.75-3.34(m,4H),2.36-2.29(m,3H),1.75-1.37(m,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。
(实施例31)
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-84)
[化学式52]
在与参考例7-29同样地合成的丁酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯89mg(0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 60mg(0.37mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍60mg(0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物92mg(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.57-4.53(m,1H),4.16-4.03(m,4H),3.75-3.64(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),1.74-1.38(m,8H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
(实施例32)
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-85)
[化学式53]
在与参考例7-30同样地合成的异丁酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯117mg(0.221mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 72.0mg(0.444mmol)，在室温下搅拌15小时。接着，加入碳酸胍80.0mg(0.444mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物119mg(0.193mmol，收率88％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.78(m,4H),4.62-4.49(m,1H),4.16-4.02(m,4H),3.74-3.58(m,2H),3.49-3.33(m,2H),2.55(sep,J＝7.0Hz,1H),2.41-2.27(m,1H),1.80-1.35(m,6H),1.09(d,J＝7.0Hz,6H)。
(实施例33)
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-86)
[化学式54]
在与参考例7-31同样地合成的特戊酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯99mg(0.18mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 65mg(0.40mmol)，在室温下搅拌15小时。接着，加入碳酸胍70mg(0.39mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物0.11g(0.17mmol，收率94％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.78(m,4H),4.59-4.53(m,1H),4.18-4.01(m,4H),3.84-3.61(m,2H),3.49-3.34(m,2H),2.40-2.28(m,1H),1.82-1.35(m,6H),1.15(s,9H)。
(实施例34)
己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-87)
[化学式55]
在与参考例7-32同样地合成的己酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯188mg(0.337mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 109mg(0.672mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍121mg(0.672mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物163mg(0.253mmol，收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：644[M+1]+。
(实施例35)
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(化合物II-88)
[化学式56]
在与参考例7-33同样地合成的苯甲酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯109mg(0.193mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 65.2mg(0.402mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入CDI 65.0mg(0.401mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍70.0mg(0.389mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物102mg(0.157mmol，收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：650[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),8.00-7.96(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.54-7.48(m,3H),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.82-4.75(m,4H),4.61-4.57(m,1H),4.42-4.35(m,2H),4.26-4.16(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.53-3.36(m,2H),2.54-2.45(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.51-1.39(m,4H)。
(实施例36)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-78)
[化学式57]
在与参考例7-34同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟1.22g(3.82mmol)的DMF(15mL)溶液中加入CDI 1.4g(8.6mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍1.4g(7.8mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.31g(3.24mmol，收率85％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.19-8.15(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.83(m,4H),3.82(s,3H)。
(实施例37)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)
[化学式58]
在与参考例7-35同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟99mg(0.31mmol)的DMF(4mL)悬浊液中加入CDI 110mg(0.678mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍110mg(0.611mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物88mg(0.22mmol，收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.15(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.82(m,4H)。
(实施例38)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物III-154)
[化学式59]
在与参考例7-36同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟255mg(0.588mmol)的DMF(6mL)悬浊液中加入CDI 215mg(1.33mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍215mg(1.19mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物244mg(0.471mmol，收率80％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.15(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.91-4.83(m,4H),4.17-4.05(m,3H),4.05-3.99(m,1H),3.53-3.46(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
(实施例39)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物III-152)
[化学式60]
在与参考例7-37同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟54mg(0.12mmol)的DMF(4mL)悬浊液中加入CDI 45mg(0.28mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍45mg(0.25mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。对所得的油状物进行减压干燥,由此以无色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品116mg。
(实施例40)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-{[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物III-166)
[化学式61]
在与参考例7-38同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟576mg(0.924mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 300mg(1.85mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍333mg(1.85mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物631mg(0.890mmol，收率96％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.24-8.18(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.56-7.46(m,1H),7.44-7.22(m,17H),5.06(s,2H),5.03-4.66(m,5H),4.43-4.15(m,2H),3.31-3.12(m,2H)。
(实施例41)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-2)
[化学式62]
在与参考例7-39同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟49mg(0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 105mg(0.648mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍60mg(0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物44mg(0.11mmol，收率69％)。
质谱(ESI，m/z)：387[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.32-8.29(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.49-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.71-6.66(m,1H),5.06(s,2H),4.76-4.69(m,4H),3.82(s,3H)。
(实施例42)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-716)
[化学式63]
在与参考例7-40同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-甲基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟85mg(0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 175mg(1.08mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍194mg(1.08mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入水并搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯并搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物21mg(0.052mmol，收率19％)。
质谱(ESI，m/z)：401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.16(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.81(m,4H),3.81(s,3H),2.25(s,3H)。
(实施例43)
甲脒基氨基甲酸3-{5-氰基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(化合物III-1482)
[化学式64]
在与参考例7-41同样地合成的5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈129mg(0.395mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 130mg(0.802mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍150mg(0.833mmol)，在室温下搅拌17小时。反应结束后，在反应液中加入水并搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物98.0mg(0.238mmol，收率60％)。
质谱(ESI，m/z)：412[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59-8.54(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),5.03-4.99(m,4H),3.84(s,3H)。
(实施例44)
甲脒基氨基甲酸3-{5-氯-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(化合物III-324)
[化学式65]
在与参考例7-42同样地合成的1-{3-氯-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟40mg(0.12mmol)的DMF(2mL)悬浊液中加入CDI 43mg(0.27mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍43mg(0.24mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物39mg(0.093mmol，收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：421[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.34-8.28(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.96-4.89(m,4H),3.82(s,3H)。
(实施例45)
甲脒基氨基甲酸3-{5-(二氟甲基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(化合物III-960)
[化学式66]
在与参考例7-43同样地合成的1-{3-(二氟甲基)-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟108mg(0.307mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 125mg(0.771mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入CDI 50mg(0.31mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍112mg(0.622mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌30分钟后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物104mg(0.238mmol，收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.51-8.47(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.34-6.97(m,1H),5.07(s,2H),4.94-4.83(m,4H),3.83(s,3H)。
(实施例46)
甲脒基氨基甲酸3-{5-环丙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(化合物III-1308)
[化学式67]
在与参考例7-44同样地合成的1-{3-环丙基-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟121mg(0.354mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 200mg(1.23mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍130mg(0.722mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌30分钟后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物97.1mg(0.228mmol，收率64％)。
质谱(ESI，m/z)：427[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.13(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.29-7.22(m,1H),5.05(s,2H),4.94-4.90(m,4H),3.82(s,3H),1.98-1.82(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。
(实施例47)
甲脒基氨基甲酸3-{5-乙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(化合物III-851)
[化学式68]
在与参考例7-45同样地合成的1-{3-乙基-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟113mg(0.343mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 195mg(1.20mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍124mg(0.688mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌30分钟后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物96.0mg(0.232mmol，收率68％)。
质谱(ESI，m/z)：415[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.21-8.19(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.85-4.81(m,4H),3.81(s,3H),2.59(q,J＝7.4Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。
(实施例48)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-1210)
[化学式69]
在与参考例7-46同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟189mg(0.426mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 140mg(0.863mmol)，在室温下搅拌6小时。接着，加入碳酸胍160mg(0.888mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物175mg(0.331mmol，收率78％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33-8.28(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.06(s,2H),4.93-4.77(m,4H),4.57-4.47(m,1H),3.85-3.69(m,4H),3.44-3.20(m,1H),1.88-1.27(m,12H)。
(实施例49)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-1221)
[化学式70]
在与参考例7-47同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟157mg(0.455mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI150mg(0.925mmol)，在室温下搅拌20小时。接着，加入碳酸胍170mg(0.944mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌2小时后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物164mg(0.381mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.32-8.25(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.93-4.81(m,4H),4.39(s,2H),3.82(s,3H),3.33(s,3H)。
(实施例50)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-甲氧基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-1395)
[化学式71]
在与参考例7-48同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟104mg(0.314mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 153mg(0.944mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍170mg(0.944mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加入水并搅拌后，过滤分离析出的固体。在所得的固体中加入醋酸乙酯，在40℃下进行搅拌后，过滤分离固体，用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物13mg(0.031mmol，收率10％)。
质谱(ESI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：7.91-7.89(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.30-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.83-4.71(m,4H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)。
(实施例51)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-205)
[化学式72]
在与参考例7-49同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-甲基肟
在100mg(0.303mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 112mg(0.691mmol)，在室温下搅拌6小时。接着，加入碳酸胍109mg(0.605mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物117mg(0.282mmol，收率93％)。
质谱(ESI，m/z)：416[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),3.99-3.85(m,4H),3.76(s,3H),2.60-2.53(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。
(实施例52)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(四氢吡喃-2-基)氧]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-249)
[化学式73]
在与参考例61同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-四氢吡喃-2-基肟210mg(0.524mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 189mg(0.117mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍190mg(0.105mmol)，在室温下搅拌11小时。反应结束后，将反应液滴加到水20mL中，搅拌20分钟。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物151mg(0.311mmol，收率59％)。
质谱(ESI，m/z)：486[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.0Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.18-5.14(m,1H),5.07(s,2H),4.01-3.87(m,4H),3.78-3.73(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.91-1.37(m,6H)。
(实施例53)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-(乙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-206)
[化学式74]
在与参考例62-1同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-乙基肟100mg(0.290mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI110mg(0.678mmol)，在室温下搅拌6小时。接着，加入碳酸胍113mg(0.627mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物114mg(0.265mmol，收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：430[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.0Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.89(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
(实施例54)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(异丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-208)
[化学式75]
在与参考例62-2同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-异丙基肟77.1mg(0.215mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 79.6mg(0.491mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍80.8mg(0.448mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷进行提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～68：32(V/V))进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物45.3mg(0.102mmol，收率47％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.22(sep,J＝6.2Hz,1H),3.98-3.87(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H)。
(实施例55)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-207)
[化学式76]
在与参考例62-3同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-丙基肟88.8mg(0.248mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入CDI 100mg(0.617mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍100mg(0.555mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。反复进行多次在得到的浓缩残渣中加入甲苯进行减压浓缩的操作，在得到的固体中加入醋酸乙酯并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物106mg(0.239mmol，收率96％)。
质谱(DUIS，m/z)：444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),3.96-3.89(m,6H),2.61-2.55(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.60(sext,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
(实施例56)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(烯丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-209)
[化学式77]
在与参考例63同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-烯丙基肟92.7mg(0.260mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入CDI100mg(0.617mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍100mg(0.555mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。反复进行多次在得到的浓缩残渣中加入甲苯进行减压浓缩的操作，在得到的固体中加入醋酸乙酯并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物107mg(0.242mmol，收率93％)。
质谱(DUIS，m/z)：442[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.58-7.44(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.02-5.92(m,1H),5.31-5.24(m,1H),5.21-5.16(m,1H),5.06(s,2H),4.53-4.48(m,2H),3.97-3.89(m,4H),2.64-2.56(m,2H),2.42-2.34(m,2H)。
(实施例57)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-250)
[化学式78]
在与参考例65同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟38mg(0.085mmol)的DMF(1mL)溶液中加入CDI 35mg(0.22mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍32mg(0.18mmol)，在室温下搅拌11小时。反应结束后，将反应液滴加到水10mL中，用二氯甲烷：甲醇＝80：20(V/V)的混合溶剂进行提取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物43mg(0.081mmol，收率95％)。
质谱(ESI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(s,2H),7.54-7.46(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.61-4.56(m,1H),4.16-4.07(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.85-3.70(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.80-1.36(m,6H)。
(实施例58)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-251)
[化学式79]
在与参考例7-51同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟97mg(0.21mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI69mg(0.43mmol)，在室温下搅拌8小时。接着，加入碳酸胍77mg(0.43mmol)，在室温下搅拌22小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物92mg(0.17mmol，收率81％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.58-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.59-4.51(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.98-3.86(m,4H),3.78-3.64(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.46-2.36(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.78-1.39(m,6H)。
(实施例59)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-252)
[化学式80]
在与参考例7-52同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟123mg(0.260mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI84.0mg(0.518mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍94.0mg(0.522mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物112mg(0.201mmol，收率77％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.56-4.52(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.95-3.87(m,4H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.45-3.30(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.79-1.36(m,10H)。
(实施例60)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-218)
[化学式81]
在与参考例7-53同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟124mg(0.331mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 107mg(0.660mmol)，在室温下搅拌5小时。接着，加入碳酸胍119mg(0.661mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物126mg(0.274mmol，收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.96-3.89(m,4H),3.57-3.52(m,2H),3.26(s,3H),2.63-2.55(m,2H),2.42-2.33(m,2H)。
(实施例61)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-254)
[化学式82]
在与参考例7-54同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟131mg(0.269mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 100mg(0.617mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍100mg(0.555mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物121mg(0.212mmol，收率79％)。
质谱(APCI，m/z)：572[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.54-4.50(m,1H),3.96-3.88(m,4H),3.83(s,2H),3.76-3.66(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.07(d,J＝9.2Hz,1H),2.63-2.56(m,2H),2.43-2.35(m,2H),1.77-1.36(m,6H),0.91(s,3H),0.91(s,3H)。
(实施例62)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-255)
[化学式83]
在与参考例7-55同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟193mg(0.397mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 160mg(0.987mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍145mg(0.805mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在得到的浓缩残渣中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌14小时，然后将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物186mg(0.325mmol，收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：572[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.77(dd,J＝2.7,5.5Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.95-3.88(m,4H),3.84-3.77(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.86-1.68(m,3H),1.59-1.32(m,5H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)。
(实施例63)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-256)
[化学式84]
在与参考例7-56同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟57mg(0.12mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入CDI49mg(0.30mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍52mg(0.29mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行3次提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。反复进行多次在得到的浓缩残渣中加入甲苯进行减压浓缩的操作，加入二异丙基醚并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物49mg(0.090mmol，收率75％)。
质谱(DUIS，m/z)：544[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.61-8.57(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.79-4.61(m,1H),4.10-3.73(m,8H),3.45-3.34(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.44-2.34(m,2H),1.86-1.36(m,6H),1.17-1.03(m,3H)。
(实施例64)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-257)
[化学式85]
在与参考例7-57同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基)}肟175mg(0.370mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 135mg(0.833mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍135mg(0.749mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物117mg(0.210mmol，收率57％)。
质谱(APCI，m/z)：558[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63-8.56(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.02-3.80(m,6H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.37(m,2H),3.34-3.18(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.76-1.37(m,6H),0.97-0.87(m,3H)。
(实施例65)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-259)
[化学式86]
在与参考例7-58同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟345mg(0.776mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 252mg(1.55mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍280mg(1.55mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯5mL，在70℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物393mg(0.742mmol，收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.02(d,J＝7.0Hz,2H),3.97-3.85(m,6H),3.77-3.45(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)。
(实施例66)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-262)
[化学式87]
在与参考例7-59同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟97mg(0.21mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 80mg(0.49mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍80mg(0.44mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)以及(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物83mg(包含杂质)。
质谱(APCI，m/z)：544[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.01(s,2H),3.97-3.89(m,4H),3.61(d,J＝11.7Hz,2H),3.52(d,J＝11.7Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),0.85(s,3H)。
(实施例67)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-260)
[化学式88]
在与参考例7-60同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟130mg(0.302mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 100mg(0.617mmol)，在室温下搅拌15小时。接着，加入碳酸胍110mg(0.611mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物118mg(0.229mmol，收率76％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.33-4.21(m,1H),4.06-3.98(m,3H),3.96-3.89(m,4H),3.67(dd,J＝6.5,8.3Hz,1H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)。
(实施例68)
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯(化合物II-225)
[化学式89]
在与参考例7-61同样地合成的醋酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙酯69mg(0.17mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 56mg(0.35mmol)，在室温下搅拌8小时。接着，加入碳酸胍62mg(0.34mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物62mg(0.13mmol，收率76％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.25-4.13(m,4H),3.96-3.89(m,4H),2.63-2.55(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.03(s,3H)。
(实施例69)
甲脒基氨基甲酸(E/Z)-2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-92)
[化学式90]
在与参考例76同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-酮-O-甲基肟EZ混合物51.1mg(0.162mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 52.4mg(0.323mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍64.2mg(0.356mmol)，在室温下搅拌13小时。反应结束后，将反应液滴加到水20mL中，在室温下搅拌5分钟。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以褐色固体的形式得到目标化合物41.5mg(0.103mmol，收率64％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63-8.59(m,2H),7.53-7.46(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.26-4.20(m,2H),3.87-3.77(m,5H),2.87-2.80(m,2H)。
(实施例70)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-1)
[化学式91]
在与实施例4同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯91.6mg(0.188mmol)的THF(5mL)悬浊液中加入1M的四丁基氟化铵/THF溶液230μl(0.230mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水，过滤分离析出的固体，用水、二乙基醚进行清洗。在所得的固体中加入醋酸乙酯，在75℃下搅拌30分钟后，过滤分离固体，用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇＝99：1～50：50(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物19.9mg(0.0533mmol，收率28％)。
质谱(DUIS，m/z)：374[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(s,2H),7.57-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.70(m,4H)。
(实施例71)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯盐酸盐(化合物II-21盐酸盐)
[化学式92]
在与实施例9同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯85mg(0.17mmol)的乙醇(2mL)悬浊液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME，将固体过滤分离并减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物59mg(0.13mmol、收率76％)。
质谱(APCI，m/z)：418[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.40-7.31(m,1H),5.37(s,2H),4.86-4.80(m,4H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H)。
(实施例72)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-22)
[化学式93]
在与实施例10同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯145mg(0.281mmol)中、在室温下加入2M氯化氢/乙醇溶液2mL(4mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入二氯甲烷、TEA和水并搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物69mg(0.16mmol、收率57％)。
质谱(ESI，m/z)：432[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.85-4.77(m,4H),4.48(t,J＝5.1Hz,1H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.52-3.44(m,2H),1.76(quin,J＝6.5Hz,2H)。
(实施例73)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-23)
[化学式94]
在与实施例11同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯90mg(0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.3mL(0.6mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物63mg(0.14mmol，收率82％)。
质谱(APCI，m/z)：446[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.60(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.07-4.01(m,2H),3.44-3.38(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.53-1.43(m,2H)。
(实施例74)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-30)
[化学式95]
在与实施例13同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯70mg(0.13mmol)的乙醇(2mL)溶液加入2M氯化氢/乙醇溶液0.20mL(0.40mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入TEA55ul(0.40mmol)，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物52mg(0.11mmol，收率85％)。
质谱(ESI，m/z)：462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.76(m,4H),4.64-4.56(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.55-3.40(m,4H)。
(实施例75)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-氟-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-50)
[化学式96]
在与实施例21同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯52mg(0.095mmol)的二氯甲烷(0.10mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.10mL(0.20mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物25mg(0.054mmol，收率57％)。
质谱(ESI，m/z)：464[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.07(s,2H),4.87-4.80(m,4H),4.52(dd,J＝5.2Hz,J＝47.4Hz,2H),4.14-4.02(m,2H),3.53-3.44(m,2H),2.25-2.12(m,1H)。
(实施例76)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-51)
[化学式97]
在与实施例23同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯63mg(0.11mmol)的乙醇(2mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液0.56mL(1.1mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，过滤分离析出的固体，用水、醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物20mg(0.042mmol、收率38％)。
质谱(ESI，m/z)：476[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.69-8.60(m,2H),7.67-7.57(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42-7.31(m,1H),5.31(s,2H),4.90-4.76(m,4H),4.17-4.05(m,2H),3.41(d,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.28-3.20(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.63(m,1H)。
(实施例77)
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-54)
[化学式98]
在与实施例29同样地合成的醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯114mg(0.194mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.30mL(0.60mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA 0.20mL(1.4mmol)并进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在所得的油状物中加入己烷，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物44mg(0.087mmol、收率45％)。
质谱(ESI，m/z)：504[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.60(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.13-3.99(m,4H),3.49-3.42(m,2H),2.19-2.11(m,1H),2.02(s,3H)。
(实施例78)
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-55)
[化学式99]
在与实施例30同样地合成的丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯98mg(0.16mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.25mL(0.50mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA 0.20mL(1.4mmol)并进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在所得的油状物中加入己烷，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物49mg(0.095mmol、收率59％)。
质谱(ESI，m/z)：518[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.67-8.57(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.14-3.99(m,4H),3.52-3.40(m,2H),2.32(q,J＝7.5Hz,2H),2.19-2.10(m,1H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。
(实施例79)
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-56)
[化学式100]
在与实施例31同样地合成的丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯92mg(0.15mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.25mL(0.50mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA 0.20mL(1.4mmol)并进行减压浓缩。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物39mg(0.073mmol，收率49％)。
质谱(ESI，m/z)：532[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.14-3.99(m,4H),3.48-3.43(m,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.19-2.12(m,1H),1.55(sext,J＝7.3Hz,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
(实施例80)
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-57)
[化学式101]
在与实施例32同样地合成的异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯0.12g(0.19mmol)的乙醇(2mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物53mg(0.10mmol，收率53％)。
质谱(ESI，m/z)：532[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.71-8.57(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.36-7.25(m,1H),5.09(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.15-4.00(m,4H),3.57-3.35(m,2H),2.54(sep,J＝7.0Hz,1H),2.25-2.08(m,1H),1.09(d,J＝7.0Hz,6H)。
(实施例81)
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-58)
[化学式102]
在与实施例33同样地合成的特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯0.11g(0.17mmol)的乙醇(4mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物53mg(0.097mmol，收率57％)。
质谱(ESI，m/z)：546[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.14-3.99(m,4H),3.56-3.39(m,2H),2.26-2.07(m,1H),1.15(s,9H)。
(实施例82)
己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-59)
[化学式103]
在与实施例34同样地合成的己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯163mg(0.253mmol)的乙醇(2.5mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.26mL(2.52mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA 0.35mL(2.5mmol)并进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物62mg(0.11mmol，收率43％)。
质谱(ESI，m/z)：560[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.15-3.98(m,4H),3.56-3.38(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.21-2.09(m,1H),1.58-1.47(m,2H),1.33-1.20(m,4H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
(实施例83)
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯(化合物II-60)
[化学式104]
在与实施例35同样地合成的苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯102mg(0.157mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.0mL(2.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中加入TEA和饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物65.0mg(0.115mmol、收率73％)。
质谱(ESI，m/z)：566[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(s,2H),8.01-7.96(m,2H),7.68-7.57(m,1H),7.55-7.48(m,3H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.84-4.71(m,4H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.25-4.11(m,2H),3.62-3.53(m,2H),2.41-2.30(m,1H)。
(实施例84)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-1134)
[化学式105]
在与实施例48同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-3-基}苄基酯175mg(0.331mmol)的乙醇(4mL)中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1.7mL(3.4mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，用二氯甲烷进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物114mg(0.256mmol，收率77％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.32-8.25(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.79(m,4H),3.81(s,3H),1.56(s,6H)。
(实施例85)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-215)
[化学式106]
在与实施例57同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯26mg(0.049mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.0mL(2.0mmol)，在室温下搅拌20分钟。反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，然后用无水硫酸钠进行干燥，过滤后减压浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到目标化合物13mg(0.029mmol、收率59％)。
质谱(ESI，m/z)：446[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.01-3.96(m,2H),3.96-3.90(m,4H),3.63-3.55(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.33(m,2H)。
(实施例86)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯盐酸盐(化合物II-216盐酸盐)
[化学式107]
在与实施例58同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯92mg(0.17mmol)的乙醇(4mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，过滤分离析出的固体，用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物53mg(0.11mmol、收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(br s,2H),7.69-7.58(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.40-7.30(m,1H),5.36(s,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.98-3.86(m,4H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),2.43-2.34(m,2H),1.83-1.68(m,2H)。
(实施例87)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯盐酸盐(化合物II-217盐酸盐)
[化学式108]
在与实施例59同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯0.11g(0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，过滤分离析出的固体，用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物74mg(0.15mmol、收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.3Hz,2H),7.66-7.59(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.39-7.31(m,1H),5.36(s,2H),3.98(t,J＝6.6Hz,2H),3.96-3.89(m,4H),3.41(t,J＝6.5Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),2.44-2.35(m,2H),1.69-1.41(m,4H)。
(实施例88)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-221)
[化学式109]
在与实施例61同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯90mg(0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.30mL(0.60mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物56mg(0.11mmol，收率69％)。
质谱(APCI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),3.97-3.87(m,4H),3.78(s,2H),3.18(s,2H),2.63-2.56(m,2H),2.41-2.34(m,2H),0.84(s,6H)。
(实施例89)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-3-甲基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-222)
[化学式110]
在与实施例62同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯130mg(0.23mmol)的乙醇(0.57mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.1mL(2.2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物95mg(0.20mmol，收率87％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.08(t,J＝7.3Hz,2H),3.95-3.88(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.72(t,J＝7.3Hz,2H),1.12(s,6H)。
(实施例90)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-223)
[化学式111]
在与实施例63同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯47mg(0.086mmol)的乙醇(0.6mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.4mL(0.8mmol)，在室温下搅拌45分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液3mL并搅拌后，过滤分离析出的固体，用水、二乙基醚清洗后进行减压干燥。将得到的固体用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇＝99：1～70：30(V/V))进行纯化。在得到的粗制品中加入TBME并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物12mg(0.026mmol，收率30％)。
质谱(DUIS，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),3.96-3.74(m,7H),2.64-2.58(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H)。
(实施例91)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-224)
[化学式112]
在与实施例64同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯100mg(0.179mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.40mL(0.80mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物65mg(0.14mmol，收率78％)。
质谱(APCI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.00-3.88(m,5H),3.83-3.75(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.95-1.85(m,1H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
(实施例92)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-42)
[化学式113]
在与实施例15同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯121mg(0.241mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液2.40mL(4.80mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10(V/V))进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯5mL，在70℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物46.6mg(0.101mmol，收率42％)。
质谱(ESI，m/z)：462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(s,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.85-4.78(m,4H),4.04(d,J＝6.4Hz,2H),3.47-3.41(m,4H),1.96-1.88(m,1H)。
(实施例93)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-43)
[化学式114]
在与实施例16同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯100mg(0.21mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.0mL(2.0mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～88：12(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物16mg(0.036mmol，收率17％)。
质谱(ESI，m/z)：448[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65-8.61(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.79(m,4H),4.07(dd,J＝4.5,11.2Hz,1H),3.92(dd,J＝6.7,11.2Hz,1H),3.75-3.60(m,1H),3.36(d,J＝5.6Hz,2H)。
(实施例94)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-47)
[化学式115]
在与实施例19同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯0.10g(0.20mmol)的乙醇(2mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和乙醇并过滤，然后将滤液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物22mg(0.048mmol，收率24％)。
质谱(ESI，m/z)：462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(br s,2H),7.56-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.73(m,4H),4.13(br t,J＝6.5Hz,2H),3.62-3.45(m,1H),3.36-3.21(m,2H),1.92-1.75(m,1H),1.65-1.47(m,1H)。
(实施例95)
甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯(化合物III-123)
[化学式116]
在与实施例38同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯244mg(0.471mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.71mL(1.4mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA 0.20mL(1.4mmol)并进行减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇-二氯甲烷(5：95(V/V))混合溶液，过滤分离析出的固体。将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。将由此得到的固体与在先前的操作中通过过滤分离而得到的固体合并，加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物123mg(0.257mmol、收率55％)。
质谱(ESI，m/z)：479[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.21-8.13(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.82(m,4H),4.16-4.09(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.35-3.22(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.59-1.47(m,1H)。
(实施例96)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-118)
[化学式117]
在与实施例39同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯62mg(0.12mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.18mL(0.36mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA50ul(0.36mmol)并进行减压浓缩。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物24mg(0.050mmol，收率42％)。
质谱(ESI，m/z)：479[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.22-8.13(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.83(m,4H),4.04(d,J＝6.3Hz,2H),3.47-3.43(m,4H),1.96-1.86(m,1H)。
(实施例97)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-230)
[化学式118]
在与实施例65同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯150mg(0.283mmol)的乙醇(0.3mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液1.41mL(2.82mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中加入TEA和饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝100：0～92：8(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物112mg(0.229mmol，收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：490[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),3.98(d,J＝6.4Hz,2H),3.96-3.89(m,4H),3.47-3.39(m,4H),2.61-2.55(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.93-1.85(m,1H)。
(实施例98)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-232)
[化学式119]
在与实施例66同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯68mg(0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液0.30mL(0.60mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入TEA0.10mL(0.72mmol)并进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物28mg(0.056mmol，收率43％)。
质谱(APCI，m/z)：504[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),3.96-3.89(m,4H),3.86(s,2H),3.28(s,4H),2.61-2.55(m,2H),2.40-2.35(m,2H),0.81(s,3H)。
(实施例99)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-231)
[化学式120]
在与实施例67同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯0.11g(0.21mmol)中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和乙醇并过滤，然后将滤液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物72mg(0.15mmol，收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：476[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(br s,2H),7.56-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.07-3.82(m,6H),3.76-3.64(m,1H),3.41-3.31(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.44-2.35(m,2H)。
(实施例100)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-45)
[化学式121]
在与实施例17同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯126mg(0.225mmol)的THF(2mL)-水(1mL)溶液中加入醋酸1.0mL，在60℃下搅拌15小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱(DNH硅胶,洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物31mg(0.065mmol、收率29％)。
质谱(ESI，m/z)：476[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.07(s,2H),4.90-4.71(m,4H),4.12-3.84(m,2H),3.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.39-3.32(m,2H),3.23(s,3H),2.12-2.00(m,1H)。
(实施例101)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-46)
[化学式122]
在与实施例18同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯123mg(0.175mmol)的乙醇(2mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1mL(2mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入TEA并过滤，然后将滤液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物54mg(0.12mmol，收率69％)。
质谱(ESI，m/z)：462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.79(m,4H),4.19-3.96(m,2H),3.48-3.40(m,3H),3.34(s,3H)。
(实施例102)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-40)
[化学式123]
在与实施例22同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯2.45g(3.54mmol)的乙醇(10mL)悬浊液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液9mL(18mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA(6mL)并进行减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入水，过滤分离析出的固体。在所得的固体中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，过滤分离固体，用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.20g(2.67mmol、收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：450[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(s,2H),7.57-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.93-4.57(m,5H),4.34-4.13(m,2H),3.72-3.49(m,2H)。
(实施例103)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-116)
[化学式124]
在与实施例40同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-{[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯631mg(0.890mmol)的乙醇(4mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液4.5mL(9.0mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA(2mL)和水，用二氯甲烷进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物332mg(0.712mmol、收率80％)。
质谱(ESI，m/z)：467[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.21-8.16(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.93-4.85(m,4H),4.84-4.61(m,1H),4.31-4.12(m,2H),3.70-3.50(m,2H)。
(实施例104)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-49)
[化学式125]
在与实施例20同样地合成的醋酸1-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯43mg(0.085mmol)的THF(2mL)-水(0.4mL)溶液中加入氢氧化锂4.0mg(0.17mmol)，在50℃下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入醋酸10ul(0.17mmol)，用硅胶柱色谱(DNH硅胶,洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物42mg(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.58-7.48(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.79(m,4H),4.04-3.90(m,2H),3.89-3.81(m,1H),3.37-3.28(m,2H),3.27(s,3H)。
(实施例105)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯盐酸盐(化合物II-204盐酸盐)
[化学式126]
在与实施例52同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(四氢吡喃-2-基)氧]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯117mg(0.241mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液3.0mL(6.0mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物106mg(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.61(d,J＝1.4Hz,2H),7.67-7.58(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.38-7.32(m,1H),5.36(s,2H),3.95-3.89(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.40-2.34(m,2H)。
(实施例106)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物III-138)
[化学式127]
在与参考例13-2同样地合成的1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟450mg(1.07mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 350mg(2.16mmol)，在室温下搅拌26小时。接着，加入碳酸胍580mg(3.22mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物422mg(0.836mmol，收率78％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.25-8.18(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.38-7.28(m,1H),5.10(s,2H),4.95-4.89(m,4H),0.96(s,9H),0.20(s,6H)。
(实施例107)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-77)
[化学式128]
在与实施例106同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯100mg(0.20mmol)的THF(2mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液0.24mL(0.24mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。接着加入醋酸乙酯，在室温下搅拌3小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物35mg(0.090mmol、收率45％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.17(s,1H),7.81-7.68(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.89-4.78(m,4H)。
(实施例108)
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯(化合物II-279)
[化学式129]
在与参考例7-62同样地合成的2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}醋酸叔丁酯92mg(0.23mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI82mg(0.51mmol)，在室温下搅拌2.5小时。接着，加入碳酸胍82mg(0.46mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。反复进行多次在得到的浓缩残渣中加入甲苯进行减压浓缩的操作，加入醋酸乙酯并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物88mg(0.18mmol，收率78％)。
质谱(APCI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(s,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.80(m,4H),4.54(s,2H),1.44(s,9H)。
(实施例109)
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸盐酸盐(化合物II-274盐酸盐)
[化学式130]
在与实施例108同样地合成的2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯70mg(0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浊液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液500μl(2.00mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME，在50℃下搅拌1小时后，过滤分离固体并进行减压干燥。在得到的固体的二氯甲烷：甲醇＝90：10(V/V)的混合溶剂(2mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液6.00mL(6.00mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，在反应液中加入1N盐酸并中和后，过滤分离析出的固体，进行减压干燥。在得到的固体的二氯甲烷(1mL)悬浊液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液1.00mL(1.00mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME，在50℃下搅拌1小时后，过滤分离固体并进行减压干燥，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物25mg(0.053mmol、收率38％)。
质谱(APCI，m/z)：432[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65(d,J＝1.3Hz,2H),7.67-7.60(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.40-7.33(m,1H),5.37(s,2H),4.89-4.82(m,4H),4.59(s,2H)。
(实施例110)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(二甲基氨基甲酰)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-282)
[化学式131]
在与参考例7-63同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-二甲基氨基甲酰肟41mg(0.11mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 41mg(0.25mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍41mg(0.23mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物22mg(0.050mmol，收率45％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.65(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.49(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.96(s,4H),2.89(s,6H)。
(实施例111)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-283)
[化学式132]
在与参考化合物7-64同样地合成的2-({[1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基乙酰胺58mg(0.16mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 60mg(0.37mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍60mg(0.33mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥。接着加入甲醇并搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥。将所得的固体用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。加入二氯甲烷：甲醇＝90：10(V/V)的混合溶剂使得到的粗制品溶解后，进行减压浓缩、减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物13mg(0.029mmol、收率18％)。
质谱(APCI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.65(s,2H),7.66(br d,J＝4.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.98-4.80(m,4H),4.44(s,2H),2.64(d,J＝4.5Hz,3H)。
(实施例112)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-284)
[化学式133]
在与参考例7-65同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}丙酰胺165mg(0.459mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 226mg(1.39mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍170mg(0.944mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌30分钟，过滤分离析出的固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物69.5mg(0.156mmol、收率34％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.58-7.48(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,1H),6.87(br s,1H),5.06(s,2H),4.92-4.68(m,4H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H)。
(实施例113)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-285)
[化学式134]
在与参考例7-66同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-N-甲基丙酰胺168mg(0.450mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 293mg(1.81mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍165mg(0.916mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物51.0mg(0.111mmol，收率25％)。
质谱(ESI，m/z)：459[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.83(brd,J＝4.3Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.64(m,4H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(d,J＝4.3Hz,3H),2.43(t,J＝6.5Hz,2H)。
(实施例114)
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯(化合物II-281)
[化学式135]
在与参考例7-67同样地合成的4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}丁酸乙酯157mg(0.390mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI127mg(0.783mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍141mg(0.783mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物153mg(0.314mmol，收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.23-3.93(m,4H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.82(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
(实施例115)
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸(化合物II-276)
[化学式136]
在与实施例114同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯130mg(0.267mmol)的THF(4mL)-水(1mL)悬浊液中加入氢氧化锂13mg(0.543mmol)，在50℃下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入醋酸0.12ml(2.10mmol)、水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物103mg(0.224mmol、收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.37(m,2H),7.31-7.20(m,1H),5.09(s,2H),4.86-4.74(m,4H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.82(m,2H)。
(实施例116)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-290)
[化学式137]
在与参考化合物7-68同样地合成的4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-N-甲基丁酰胺116mg(0.299mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 110mg(0.678mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入碳酸胍110mg(0.611mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在50℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物88.2mg(0.187mmol，收率63％)。
质谱(APCI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.83-7.68(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.91-4.68(m,4H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),2.56(d,J＝4.6Hz,3H),2.13(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.75(m,2H)。
(实施例117)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-293)
[化学式138]
在与参考例7-69同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟55.0mg(0.153mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI124mg(0.765mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍138mg(0.766mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水并进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。将得到的粗制品用醋酸乙酯、水清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物20.0mg(0.0450mmol、收率29％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.57-2.47(m,2H),2.17(s,6H)。
(实施例118)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-294)
[化学式139]
在与参考例7-70同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}肟83mg(0.19mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI62mg(0.38mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍69mg(0.38mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用水、醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物32mg(0.061mmol、收率32％)。
质谱(ESI，m/z)：521[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.0Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.18(m,6H),5.06(s,2H),4.84-4.75(m,4H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H),3.59-3.40(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H)。
(实施例119)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-362)
[化学式140]
在与参考例7-71同样地合成的N-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)乙酰胺69mg(0.14mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 67mg(0.41mmol)，在室温下搅拌20小时。接着，加入碳酸胍50mg(0.28mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到目标化合物62mg(0.11mmol，收率79％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.91-7.84(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.78(m,4H),4.57-4.52(m,1H),4.09-3.99(m,2H),3.78-3.58(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.20-3.06(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.82(s,3H),1.74-1.37(m,6H)。
(实施例120)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-乙酰胺-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-302)
[化学式141]
在与实施例119同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯62mg(0.11mmol)的乙醇(2mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液0.50mL(1.0mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入TEA，用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物41mg(0.082mmol、收率77％)。
质谱(ESI，m/z)：503[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.94-7.84(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.07-3.94(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.17-3.04(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.82(s,3H)。
(实施例121)
甲脒基氨基甲酸3-{(2-[3-({3-(二甲基氨基)-2-[(四氢吡喃-2-基氧)甲基]丙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-363)
[化学式142]
在与参考例7-72同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟50mg(0.10mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 50mg(0.31mmol)，在室温下搅拌19小时。接着，加入碳酸胍37mg(0.21mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物48mg(0.084mmol，收率84％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.74(m,4H),4.59-4.51(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.49-3.28(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,7H),1.76-1.37(m,6H)。
(实施例122)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-303)
[化学式143]
在与实施例121同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基氧)甲基]丙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯48mg(0.084mmol)的乙醇(1mL)溶液中、在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液0.40mL(0.80mmol)，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，在反应液中加入TEA，用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物20mg(0.041mmol、收率49％)。
质谱(ESI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.0Hz,2H),7.54-7.46(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.57(br s,1H),4.06-3.97(m,2H),3.49-3.41(m,2H),2.27-2.15(m,2H),2.13(s,6H),2.06-1.94(m,1H)。
(实施例123)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-304)
[化学式144]
在与参考例7-73同样地合成的N-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-甲氧基丙基)乙酰胺50mg(0.12mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 40mg(0.25mmol)，在室温下搅拌15小时。接着，加入碳酸胍45mg(0.25mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物33mg(0.066mmol，收率55％)。
质谱(ESI，m/z)：503[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(s,2H),7.89(t,J＝5.6Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.35-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.77(m,4H),4.13-3.95(m,2H),3.51-3.44(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.08(m,2H),1.82(s,3H)。
(实施例124)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(哌啶-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-311)
[化学式145]
在与参考例7-74同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(哌啶-1-基)乙基]肟77mg(0.19mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 94mg(0.58mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍104mg(0.58mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用水、醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物45mg(0.093mmol、收率49％)。
质谱(ESI，m/z)：485[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.75(m,4H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.59-2.47(m,2H),2.45-2.30(m,4H),1.54-1.44(m,4H),1.41-1.32(m,2H)。
(实施例125)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-吗啉乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-312)
[化学式146]
在与参考例7-75同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟104mg(0.259mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 126mg(0.777mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍95.2mg(0.528mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物103mg(0.212mmol，收率82％)。
质谱(APCI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.76(m,4H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.39(m,4H)。
(实施例126)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-313)
[化学式147]
在与参考例7-76同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟27mg(0.071mmol)的DMF(2ml)溶液中加入CDI 35mg(0.22mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入CDI 12mg(0.074mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍26mg(0.14mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物24mg(0.053mmol，收率74％)。
质谱(ESI，m/z)：457[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.07(s,2H),4.85-4.77(m,4H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.17-3.10(m,4H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
(实施例127)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-315)
[化学式148]
在与参考例7-77同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟28mg(0.069mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 22mg(0.14mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍25mg(0.14mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用水、醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物13mg(0.026mmol、收率38％)。
质谱(ESI，m/z)：493[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.66-8.60(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.78(m,4H),4.07(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(t,J＝12.5Hz,4H),2.81(t,J＝5.3Hz,2H)。
(实施例128)
甲脒基氨基甲酸-2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-314)
[化学式149]
在与参考例7-78同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟36mg(0.092mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 38mg(0.23mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍42mg(0.23mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。将得到的粗制品用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物22mg(0.046mmol、收率50％)。
质谱(ESI，m/z)：475[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.25-5.02(m,3H),4.87-4.76(m,4H),4.03(t,J＝5.5Hz,2H),3.67-3.49(m,2H),3.21-3.07(m,2H),2.71(t,J＝5.5Hz,2H)。
(实施例129)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-316)
[化学式150]
在与参考例7-79同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟39mg(0.097mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 40mg(0.25mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍44mg(0.24mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物21mg(0.043mmol、收率44％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.76(m,4H),4.05-3.88(m,3H),3.62-3.36(m,2H),3.14(s,3H),2.88-2.79(m,2H),2.71-2.62(m,2H)。
(实施例130)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-317)
[化学式151]
在与参考例7-80同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟110mg(0.27mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI130mg(0.82mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍100mg(0.56mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物63mg(0.13mmol，收率47％)。
质谱(APCI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.08-3.91(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.17(s,3H),2.00-1.91(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。
(实施例131)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-318)
[化学式152]
在与参考例7-81同样地合成的1-[2-({[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}甲基)吗啉]乙酮88mg(0.21mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 100mg(0.62mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍74mg(0.41mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物87mg(0.17mmol，收率81％)。
质谱(APCI，m/z)：515[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.80(m,4H),4.32-3.98(m,3H),3.90-3.82(m,1H),3.79-3.53(m,2H),3.50-3.32(m,1H),3.22-2.95(m,1H),2.73-2.43(m,1H),2.04-1.99(m,3H)。
(实施例132)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-319)
[化学式153]
在与参考化合物7-82同样地合成的5-({[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮121mg(0.313mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 115mg(0.709mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍115mg(0.638mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物57.3mg(0.122mmol、收率39％)。
质谱(APCI，m/z)：472[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.74(m,5H),4.26-4.14(m,2H),2.60-2.43(m,2H),2.32-2.21(m,1H),2.01-1.90(m,1H)。
(实施例133)
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯(化合物II-339)
[化学式154]
在与参考例7-83同样地合成的醋酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}环丁酯65mg(0.16mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI53mg(0.33mmol)，在室温下搅拌14小时。进而，加入CDI 26mg(0.16mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍59mg(0.33mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物70mg(0.14mmol，收率88％)。
质谱(ESI，m/z)：486[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.09-5.01(m,3H),4.87-4.79(m,5H),2.50-2.44(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.01(s,3H)。
(实施例134)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-336)
[化学式155]
在与实施例133同样地合成的醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯57mg(0.12mmol)的THF(1ml)-水(1ml)溶液中加入氢氧化锂6.3mg(0.26mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物6.0mg(0.014mmol，收率12％)。
质谱(ESI，m/z)：444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.0Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.78(m,4H),4.78-4.70(m,1H),4.33-4.26(m,1H),2.35-2.27(m,2H),2.16-2.08(m,2H)。
(实施例135)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-334)
[化学式156]
在与参考例7-84同样地合成的1-(5-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟68mg(0.18mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 58mg(0.36mmol)，在室温下搅拌5小时。接着，加入碳酸胍65mg(0.36mmol)，在室温下搅拌2小时，在室温下静置4天。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg(0.14mmol，收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：464[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.25(m,7H),5.09(s,2H),5.06(s,2H),4.83(s,4H)。
(实施例136)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-335)
[化学式157]
在与参考化合物7-85同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(4-甲氧基苄基)肟126mg(0.309mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI110mg(0.678mmol)，在室温下搅拌3小时。进而，加入CDI 40mg(0.25mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入碳酸胍110mg(0.678mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物66.6mg(0.135mmol、收率44％)。
质谱(ESI，m/z)：494[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.26(m,3H),6.96-6.90(m,2H),5.06(s,2H),5.01(s,2H),4.85-4.77(m,4H),3.76(s,3H)。
(实施例137)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-342)
[化学式158]
在与参考例7-86同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟40mg(0.11mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI55mg(0.34mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍46mg(0.26mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物19mg(0.043mmol，收率39％)。
质谱(ESI，m/z)：443[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝0.6Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.79(m,4H),4.75-4.66(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.25(s,3H)。
(实施例138)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-350)
[化学式159]
在与参考例7-87同样地合成的1-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-基)乙酮70mg(0.18mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 89mg(0.55mmol)，在室温下搅拌5小时。接着，加入碳酸胍66mg(0.37mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌1小时后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物18mg(0.038mmol，收率21％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),5.01-4.91(m,1H),4.90-4.83(m,4H),4.41-4.34(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.83-3.77(m,1H),1.78(s,3H)。
(实施例139)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-344)
[化学式160]
参考例7-88同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟28mg(0.065mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI21mg(0.13mmol)，在室温下搅拌3小时。进而，加入CDI 11mg(0.068mmol)，在室温下搅拌2小时。进而，加入CDI 11mg(0.068mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入碳酸胍23mg(0.13mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物26mg(0.050mmol，收率77％)。
质谱(ESI，m/z)：519[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(br d,J＝1.0Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.34-7.21(m,6H),5.06(s,2H),4.87-4.75(m,5H),3.60(s,2H),3.55-3.39(m,2H),3.13-3.02(m,2H)。
(实施例140)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-346)
[化学式161]
在与参考例7-89同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟25mg(0.059mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 19mg(0.12mmol)，在室温下搅拌2小时。进而，加入CDI 10mg(0.062mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入碳酸胍21mg(0.12mmol)，在室温下搅拌40分钟。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物25mg(0.049mmol，收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：511[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.79(m,5H),3.74-3.63(m,2H),3.37-3.30(m,2H),3.25(q,J＝10.1Hz,2H)。
(实施例141)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-352)
[化学式162]
在与参考例7-90同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟27mg(0.064mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 31mg(0.19mmol)在室温下搅拌3小时。进而，加入CDI 11mg(0.068mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍24mg(0.13mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物14mg(0.028mmol，收率44％)。
质谱(ESI，m/z)：507[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.35-7.24(m,1H),5.06(s,2H),5.01-4.93(m,1H),4.90-4.84(m,4H),4.18-4.11(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.04(s,3H)。
(实施例142)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-343)
[化学式163]
在与参考例7-91同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟30mg(0.081mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI42mg(0.26mmol)，在室温下搅拌4小时。进而，加入CDI 60mg(0.37mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入碳酸胍29mg(0.16mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物28mg(0.061mmol，收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：457[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.87-4.80(m,4H),4.77-4.70(m,1H),3.51-3.45(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.42(q,J＝7.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
(实施例143)
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(化合物II-351)
[化学式164]
在与参考例7-92同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯56mg(0.14mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 90mg(0.56mmol)，在室温下搅拌2.5小时。接着，加入碳酸胍50mg(0.28mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物49mg(0.10mmol，收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.0Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.06(s,2H),5.01-4.93(m,1H),4.91-4.81(m,4H),4.30-4.08(m,2H),3.98-3.84(m,2H),3.57(s,3H)。
(实施例144)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-356)
[化学式165]
在与参考例7-93同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟50mg(0.15mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 50mg(0.31mmol)，在室温下搅拌5小时。接着，加入碳酸胍60mg(0.33mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物30mg(0.070mmol，收率47％)。
质谱(ESI，m/z)：430[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,1H),5.25-5.18(m,1H),5.07(s,2H),4.91-4.83(m,4H),4.81-4.74(m,2H),4.60-4.54(m,2H)。
(实施例145)
醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯(化合物II-349)
[化学式166]
在与参考例7-94同样地合成的醋酸2-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-基)乙酯43mg(0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 68mg(0.42mmol)，在室温下搅拌3小时。进而，加入CDI 45mg(0.28mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍36mg(0.20mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物42mg(0.082mmol，收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：515[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.80(m,4H),4.80-4.72(m,1H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.59-3.52(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.65(t,J＝5.5Hz,2H),2.00(s,3H)。
(实施例146)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-347)
[化学式167]
在与实施例145同样地合成的醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯35mg(0.068mmol)的THF(1ml)-水(1ml)溶液中加入氢氧化锂4.0mg(0.167mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物4.8mg(0.010mmol，收率15％)。
质谱(ESI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝0.8Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.68(m,5H),3.58-3.46(m,2H),3.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.12-2.97(m,2H),2.59-2.45(m,2H)。
(实施例147)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-348)
[化学式168]
在与参考例7-95同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟47mg(0.12mmol)的DMF(3ml)溶液中加入CDI 76mg(0.47mmol)，在室温下搅拌14小时。进而，加入CDI 38mg(0.23mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍42mg(0.23mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物45mg(0.093mmol，收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.79(m,4H),4.76-4.70(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(s,3H),3.07-3.01(m,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H)。
(实施例148)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-345)
[化学式169]
在与参考例7-96同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟39mg(0.10mmol)的DMF(2ml)溶液中加入CDI 81mg(0.50mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍36mg(0.20mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水及饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物38mg(0.080mmol，收率80％)。
质谱(ESI，m/z)：475[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(br s,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.88-4.74(m,5H),4.50-4.28(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.85-2.61(m,2H)。
(实施例149)
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯(化合物II-507)
[化学式170]
在与参考例7-97同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙酸乙酯34mg(0.082mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 27mg(0.17mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍30mg(0.17mmol)，在室温下搅拌6小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物20mg(0.040mmol，收率49％)。
质谱(ESI，m/z)：502[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.87(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
(实施例150)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-511)
[化学式171]
在与参考例7-98同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙烷酰胺65mg(0.17mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 59mg(0.37mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍61mg(0.34mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物15mg(0.031mmol、收率18％)。
质谱(ESI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.46(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,1H),6.83(br s,1H),5.06(s,2H),4.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.96-3.88(m,4H),2.58-2.53(m,2H),2.42-2.32(m,4H)。
(实施例151)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-512)
[化学式172]
在与参考例7-99同样地合成的包含3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}-N-甲基丙烷酰胺的粗制品80mg的DMF(4mL)溶液中加入CDI65mg(0.40mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍72mg(0.40mmol)，在室温下搅拌17小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物32mg(0.066mmol，收率42％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(s,2H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.96-3.87(m,4H),2.60-2.53(m,5H),2.44-2.34(m,4H)。
(实施例152)
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯(化合物II-508)
[化学式173]
在与参考例7-100同样地合成的4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丁酸乙酯0.11g(0.26mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 85mg(0.52mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍95mg(0.53mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物98mg(0.19mmol，收率73％)。
质谱(ESI，m/z)：516[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.95-3.89(m,4H),2.61-2.54(m,2H),2.44-2.32(m,4H),1.90-1.81(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
(实施例153)
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸(化合物II-505)
[化学式174]
在与实施例152同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯85mg(0.17mmol)的THF(6mL)、水(2mL)悬浊液中加入氢氧化锂11mg(0.46mmol)，在50℃下搅拌6小时。反应结束后，在反应液中加入醋酸0.1ml(1.7mmol)、水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物65mg(0.13mmol、收率77％)。
质谱(ESI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.26(m,1H),5.06(s,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.95-3.88(m,4H),2.61-2.55(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.77(m,2H)。
(实施例154)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-513)
[化学式175]
在与参考例7-101同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}-N,N-二甲基丙酰胺150mg(0.361mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 117mg(0.722mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍130mg(0.722mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物123mg(0.246mmol，收率68％)。
质谱(ESI，m/z)：501[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.19(t,J＝6.7Hz,2H),3.97-3.87(m,4H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),2.65(t,J＝6.7Hz,2H),2.58-2.53(m,2H),2.42-2.36(m,2H)。
(实施例155)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-乙酰胺乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-519)
[化学式176]
在与参考例7-102同样地合成的N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)乙酰胺37mg(0.092mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI30mg(0.19mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍34mg(0.19mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物37mg(0.076mmol，收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.01-3.89(m,6H),3.33-3.26(m,2H),2.64-2.56(m,3H),2.43-2.36(m,2H),1.82(s,3H)。
(实施例156)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基乙酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-520)
[化学式177]
在与参考例7-103同样地合成的N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)-N-甲基乙酰胺95mg(0.23mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 75mg(0.46mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍83mg(0.46mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物73mg(0.15mmol，收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：501[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.17-4.02(m,2H),3.97-3.88(m,4H),3.59-3.47(m,2H),3.02-2.77(m,3H),2.62-2.54(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.00-1.96(m,3H)。
(实施例157)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯盐酸盐(化合物II-522盐酸盐)
[化学式178]
在与参考例7-104同样地合成的N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)-N-甲基甲烷磺酰胺55mg(0.12mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入CDI 59mg(0.36mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入碳酸胍66mg(0.37mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体，用TBME进行清洗。将所得的粗制品用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。使所得的粗制品溶解于2N的HCl/乙醇，进行减压浓缩。将得到的粗制品用醋酸乙酯清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物51mg(0.089mmol、收率74％)。
质谱(ESI，m/z)：537[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.61(d,J＝1.3Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.39-7.32(m,1H),5.36(s,2H),4.16-4.08(m,2H),3.98-3.89(m,4H),3.38-3.30(m,2H),2.88(s,3H),2.81(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.44-2.38(m,2H)。
(实施例158)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-570)
[化学式179]
在与参考例7-105同样地合成的(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯86mg(0.16mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 78mg(0.48mmol)，在室温下搅拌16小时。接着，加入碳酸胍86mg(0.48mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物62mg(0.10mmol，收率63％)。
质谱(ESI，m/z)：623[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.97-3.82(m,6H),3.34(s,3H),2.62-2.46(m,2H),2.43-2.35(m,2H),1.47(s,9H)。
(实施例159)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-521)
[化学式180]
在与实施例158同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯62mg(0.10mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液(2mL)，在室温下搅拌22小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用TBME清洗并过滤。使所得的粗制品溶解于乙醇，用三乙胺进行中和。将所得的溶液用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物23mg(0.044mmol，收率44％)。
质谱(ESI，m/z)：523[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63-8.57(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),3.97-3.89(m,4H),3.21(t,J＝5.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.65-2.58(m,2H),2.44-2.36(m,2H)。
(实施例160)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-517)
[化学式181]
在与参考例7-106同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟14mg(0.036mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入CDI 28mg(0.17mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍31mg(0.17mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物14mg(0.030mmol、收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.96-3.88(m,4H),2.63-2.45(m,4H),2.42-2.36(m,2H),2.17(s,6H)。
(实施例161)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-571)
[化学式182]
在与参考例7-107同样地合成的(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯103mg(0.218mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 71.0mg(0.438mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍78.0mg(0.433mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物87.0mg(0.156mmol，收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：559[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.10-4.01(m,2H),3.98-3.87(m,4H),3.45-3.37(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.38(s,9H)。
(实施例162)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯二盐酸盐(化合物II-516二盐酸盐)
[化学式183]
在与实施例161同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯87mg(0.16mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液(3mL)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣用TBME进行清洗，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg(0.12mmol、收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：459[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.61(d,J＝1.3Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.39-7.30(m,1H),5.36(s,2H),4.26-4.18(m,2H),4.00-3.90(m,4H),3.24-3.16(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.60(s,3H),2.46-2.38(m,2H)。
(实施例163)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[(二叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-572)
[化学式184]
参考例7-108同样地合成的(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)氨基甲酸二叔丁酯105mg(0.188mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 61.0mg(0.376mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍68mg(0.377mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物99.0mg(0.154mmol，收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：645[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.95-3.87(m,4H),3.79-3.73(m,2H),2.58-2.47(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.43(s,18H)。
(实施例164)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-515)
[化学式185]
在与实施例163同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-({2-[(二叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯99mg(0.15mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液(3mL)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用TBME清洗并过滤。使所得的残渣溶解于乙醇，用三乙胺进行中和。将所得的溶液用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。将得到的粗制品用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物43mg(0.097mmol、收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),3.98-3.89(m,6H),2.76-2.70(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。
(实施例165)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氰基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-526)
[化学式186]
在与参考例7-109同样地合成的3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙腈60mg(0.16mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 53mg(0.33mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍59mg(0.33mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物67mg(0.15mmol，收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.06(s,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.99-3.91(m,4H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.65-2.55(m,2H),2.48-2.39(m,2H)。
(实施例166)
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氰基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯(化合物II-527)
[化学式187]
在与参考例7-110同样地合成的4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丁腈69mg(0.18mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 60mg(0.37mmol)，在室温下搅拌7小时。接着，加入碳酸胍65mg(0.36mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物69mg(0.15mmol，收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：469[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.97-3.89(m,4H),2.64-2.49(m,4H),2.44-2.37(m,2H),1.96-1.85(m,2H)。
(实施例167)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-528)
[化学式188]
在与参考例7-111同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟61mg(0.14mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 52mg(0.29mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍47mg(0.29mmol)，在室温下搅拌7小时。反应结束后，在反应液中加入水、二氯甲烷，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物19mg(0.037mmol，收率26％)。
质谱(ESI，m/z)：508[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.35(t,J＝5.8Hz,2H),3.96-3.87(m,4H),3.52-3.43(m,2H),2.99(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.46-2.38(m,2H)。
(实施例168)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基磺酰基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-529)
[化学式189]
在与参考例7-112同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟8.0mg(0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CDI 6.0mg(0.037mmol)，在室温下搅拌14小时。进而，加入CDI12mg(0.074mmol)，在室温下搅拌2小时。进而，加入CDI 12mg(0.074mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍6.0mg(0.033mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物5.6mg(0.011mmol、收率61％)。
质谱(ESI，m/z)：522[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.98-3.88(m,4H),3.23-3.11(m,2H),2.98(s,3H),2.64-2.57(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.08-1.98(m,2H)。
(实施例169)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-541)
[化学式190]
在与参考化合物7-113同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟83mg(0.20mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI 73mg(0.45mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入碳酸胍73mg(0.41mmol)，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯并进行超声波处理，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物55mg(0.11mmol，收率55％)。
质谱(APCI，m/z)：496[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.23(d,J＝2.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.93(s,2H),3.95-3.87(m,4H),3.80(s,3H),2.60-2.48(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。
(实施例170)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-573)
[化学式191]
在与参考例7-114同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟23mg(0.048mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 16mg(0.10mmol)，在室温下搅拌14小时。进而，加入CDI 8.0mg(0.049mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍18mg(0.10mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物27mg(0.047mmol，收率98％)。
质谱(ESI，m/z)：566[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.24(s,2H),5.12(s,2H),4.11-4.03(m,1H),4.03-3.94(m,4H),3.75-3.63(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.19-1.97(m,3H),1.80-1.49(m,3H)。
(实施例171)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-539)
[化学式192]
在与实施例170同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯25mg(0.044mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液(1.6ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在冰冷下向反应液中加入TEA和乙醇，在室温下搅拌30分钟后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物9.9mg(0.021mmol、收率48％)。
质谱(ESI，m/z)：482[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.3Hz,2H),7.67-7.46(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.27(d,J＝2.1Hz,1H),5.06(s,2H),5.00(s,2H),3.97-3.86(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.42-2.36(m,2H)。
(实施例172)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-574)
[化学式193]
在与参考例7-115同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-5-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟89mg(0.19mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 65mg(0.40mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍70mg(0.39mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物91mg(0.16mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：566[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(s,2H),7.89(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.38-5.33(m,1H),5.06(s,2H),4.90(s,2H),3.95-3.87(m,5H),3.65-3.55(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.14-1.82(m,3H),1.74-1.43(m,3H)。
(实施例173)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-540)
[化学式194]
在与实施例172同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄酯80mg(0.14mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液2.0mL(4.0mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。向所得的浓缩残渣中加入二氯甲烷、TEA，接着加入水。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物41mg(0.085mmol，收率61％)。
质谱(ESI，m/z)：482[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.87-7.65(m,1H),7.61-7.45(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.93(s,2H),4.02-3.83(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.45-2.37(m,2H)。
(实施例174)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-542)
[化学式195]
在与参考例7-116同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟0.11g(0.26mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI84mg(0.52mmol)，在室温下搅拌15小时。接着，加入碳酸胍93mg(0.52mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯并搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物78mg(0.16mmol，收率62％)。
质谱(ESI，m/z)：496[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.54-7.47(m,1H),7.42(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.87(s,2H),3.95-3.87(m,4H),3.81(s,3H),2.57-2.53(m,2H),2.43-2.33(m,2H)。
(实施例175)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-543)
[化学式196]
在与参考例7-117同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟30mg(0.073mmol)的DMF(1mL)溶液中加入CDI 24mg(0.15mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍26mg(0.15mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将得到的粗制品用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物16mg(0.032mmol、收率44％)。
质谱(ESI，m/z)：496[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.67(dd,J＝0.6,2.3Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45(dd,J＝0.6,1.9Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.23(dd,J＝1.9,2.3Hz,1H),5.06(s,2H),4.39-4.32(m,2H),4.32-4.25(m,2H),3.97-3.85(m,4H),2.56-2.46(m,2H),2.42-2.36(m,2H)。
(实施例176)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(吡啶-4-基甲氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-544)
[化学式197]
在与参考化合物7-118同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟104mg(0.255mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI 95mg(0.586mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍95mg(0.527mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。在得到的固体中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物99.5mg(0.202mmol、收率79％)。
质谱(ESI，m/z)：493[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.0Hz,2H),8.56-8.51(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),5.11(s,2H),5.06(s,2H),4.00-3.88(m,4H),2.73-2.66(m,2H),2.43-2.36(m,2H)。
(实施例177)
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯(化合物II-545)
[化学式198]
在与参考例7-119同样地合成的1-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2,5-二酮138mg(0.31mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 101mg(0.62mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍115mg(0.64mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在70℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物93mg(0.18mmol、收率58％)。
质谱(ESI，m/z)：527[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.60(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.95-3.86(m,4H),3.67-3.55(m,2H),2.63(s,4H),2.52-2.47(m,2H),2.40-2.32(m,2H)。
(实施例178)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-546)
[化学式199]
在与参考例7-120同样地合成的1-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2-酮80mg(0.19mmol)的DMF(2ml)溶液中加入CDI 61mg(0.38mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍67mg(0.37mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物82mg(0.16mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：513[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(d,J＝1.1Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.11-4.04(m,2H),3.96-3.87(m,4H),3.45-3.36(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.48-2.36(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.00-1.83(m,2H)。
(实施例179)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-547)
[化学式200]
在与参考例7-121同样地合成的3-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)噁唑烷-2-酮67mg(0.16mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 76mg(0.47mmol)，在室温下搅拌14小时。进而，加入CDI 25mg(0.15mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍58mg(0.32mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物62mg(0.12mmol，收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：515[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.59(br s,2H),7.55-7.46(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.29-4.21(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.64-3.55(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.43-2.36(m,2H)。
(实施例180)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(3-氧代吗啉)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯(化合物II-548)
[化学式201]
在与参考例7-122同样地合成的4-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吗啉-3-酮118mg(0.266mmol)的DMF(4ml)溶液中加入CDI 130mg(0.802mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍106mg(0.588mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物106mg(0.201mmol，收率76％)。
质谱(ESI，m/z)：529[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.06(s,2H),4.17-4.08(m,2H),4.02(s,2H),3.96-3.89(m,4H),3.84-3.76(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.43-3.35(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.43-2.36(m,2H)。
(实施例181)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(苯氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-565)
[化学式202]
在与参考例120同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-苯基肟68mg(0.17mmol)的DMF(1mL)溶液中加入CDI 69mg(0.43mmol)，在室温下搅拌1小时，加入DMF 1mL。接着，加入碳酸胍67mg(0.37mmol)，在室温下搅拌11小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此将包含目标物的级分减压浓缩。在所得的浓缩残渣中加入乙醇，在65℃下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物58mg(0.11mmol、收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：478[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.62(s,2H),7.55-7.48(m,1H),7.43-7.27(m,4H),7.20-7.13(m,2H),7.05-6.97(m,1H),5.07(s,2H),4.07-3.98(m,4H),2.86-2.80(m,2H),2.61-2.54(m,2H)。
(实施例182)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-5-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-566)
[化学式203]
在与参考例7-123同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-嘧啶-5-基肟44mg(0.11mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI 36mg(0.22mmol)，在室温下搅拌3.5小时。进而，加入CDI 18mg(0.11mmol)，在室温下搅拌3.5小时。接着，加入碳酸胍50mg(0.28mmol)，在室温下搅拌19小时。反应结束后，将反应液加入水中，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，接着用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物17mg(0.035mmol、收率32％)。
质谱(ESI，m/z)：480[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.89(d,J＝1.3Hz,1H),8.74(d,J＝1.0Hz,2H),8.65-8.61(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.09-4.00(m,4H),2.91-2.84(m,2H),2.64-2.56(m,2H)。
(实施例183)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-567)
[化学式204]
在与参考例7-124同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟15.4mg(0.039mmol)的DMF(1mL)溶液中加入CDI 13.6mg(0.084mmol)，在室温下搅拌3.5小时。进而，加入CDI 4.1mg(0.025mmol)，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入碳酸胍18.1mg(0.10mmol)，在室温下搅拌18.5小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物13.6mg(0.028mmol，收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：480[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.67(d,J＝4.8Hz,2H),8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.32-7.21(m,2H),5.07(s,2H),4.09-3.98(m,4H),2.87-2.80(m,2H),2.63-2.57(m,2H)。
(实施例184)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物II-2 1/2L-酒石酸盐)
[化学式205]
在与实施例1同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-2)500mg(1.29mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸198mg(1.32mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物545mg(1.18mmol，收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.35-7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.85-4.78(m,4H),4.19(s,1H),3.83(s,3H)。
(实施例185)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物II-2 1/2D-酒石酸盐)
[化学式206]
在与实施例1同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-2)500mg(1.29mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸201mg(1.34mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物558mg(1.21mmol，收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37-7.25(m,1H),5.10(s,2H),4.87-4.76(m,4H),4.20(s,1H),3.83(s,3H)。
(实施例186)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯马来酸盐(化合物II-2马来酸盐)
[化学式207]
在与实施例1同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-2)500mg(1.29mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸152mg(1.31mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物556mg(1.10mmol，收率85％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.66-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.39-7.31(m,1H),6.08(s,2H),5.33(s,2H),4.87-4.77(m,4H),3.83(s,3H)。
(实施例187)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物II-2 1/2琥珀酸盐)
[化学式208]
在与实施例1同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯(化合物II-2)500mg(1.29mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸153mg(1.30mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物506mg(1.13mmol，收率88％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.38(m,2H),7.34-7.26(m,1H),5.07(s,2H),4.86-4.77(m,4H),3.83(s,3H),2.41(s,2H)。
(实施例188)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物II-3 1/2L-酒石酸盐)
[化学式209]
在与实施例2同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-3)500mg(1.25mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸190mg(1.27mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物561mg(1.18mmol，收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.09(s,2H),4.87-4.75(m,4H),4.19(s,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
(实施例189)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物III-31/2D-酒石酸盐)
[化学式210]
在与实施例2同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-3)500mg(1.25mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸188mg(1.25mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物534mg(1.12mmol，收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.58-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.25(m,1H),5.08(s,2H),4.89-4.74(m,4H),4.17(s,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝.1Hz,3H)。
(实施例190)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯马来酸盐(化合物II-3马来酸盐)
[化学式211]
在与实施例2同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-3)500mg(1.25mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸151mg(1.30mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物597mg(1.15mmol，收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.66-7.56(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.39-7.32(m,1H),6.07(s,2H),5.30(s,2H),4.93-4.74(m,4H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
(实施例191)
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物II-3 1/2琥珀酸盐)
[化学式212]
在与实施例2同样地合成的甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯(化合物II-3)500mg(1.25mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸147mg(1.25mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物560mg(1.22mmol，收率98％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.67-8.59(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.88-4.76(m,4H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.42(s,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
(实施例192)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物II-12 1/2L-酒石酸盐)
[化学式213]
在与实施例3同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-12)500mg(1.28mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸199mg(1.33mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物573mg(1.23mmol，收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(s,2H),7.56-7.49(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.10(s,2H),4.87-4.77(m,4H),4.19(s,1H)。
(实施例193)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物II-12 1/2D-酒石酸盐)
[化学式214]
在与实施例3同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-12)500mg(1.28mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸194mg(1.29mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物555mg(1.19mmol，收率93％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.09(s,2H),4.85-4.78(m,4H),4.18(s,1H)。
(实施例194)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯马来酸盐(化合物II-12马来酸盐)
[化学式215]
在与实施例3同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-12)500mg(1.28mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸151mg(1.30mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物543mg(1.07mmol，收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.39-7.32(m,1H),6.08(s,2H),5.32(s,2H),4.85-4.78(m,4H)。
(实施例195)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物II-12 1/2琥珀酸盐)
[化学式216]
在与实施例3同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-12)500mg(1.28mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸153mg(1.30mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物506mg(1.13mmol，收率88％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.85-4.78(m,4H),2.41(s,2H)。
(实施例196)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物II-15 1/2L-酒石酸盐)
[化学式217]
在与实施例5同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-15)500mg(1.19mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸179mg(1.20mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物541mg(1.09mmol，收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.58-7.49(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.36-7.27(m,1H),5.10(s,2H),4.90-4.80(m,4H),4.75-4.55(m,2H),4.36-4.22(m,2H),4.18(s,1H)。
(实施例197)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物II-15 1/2D-酒石酸盐)
[化学式218]
在与实施例5同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-15)500mg(1.19mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸181mg(1.21mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物529mg(1.07mmol，收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.58-7.48(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.09(s,2H),4.89-4.80(m,4H),4.74-4.54(m,2H),4.37-4.20(m,2H),4.17(s,1H)。
(实施例198)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯马来酸盐(化合物II-15马来酸盐)
[化学式219]
在与实施例5同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-15)500mg(1.19mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸138mg(1.19mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌48小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物518mg(0.967mmol，收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(d,J＝1.3Hz,2H),7.65-7.58(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.08(s,2H),5.32(s,2H),4.90-4.81(m,4H),4.74-4.55(m,2H),4.35-4.20(m,2H)。
(实施例199)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物II-15 1/2琥珀酸盐)
[化学式220]
在与实施例5同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯(化合物II-15)500mg(1.19mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸145mg(1.23mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌20小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物492mg(1.03mmol，收率87％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.64(s,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.24(m,1H),5.07(s,2H),4.88-4.80(m,4H),4.75-4.54(m,2H),4.36-4.20(m,2H),2.41(s,2H)。
(实施例200)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物III-78 1/2L-酒石酸盐)
[化学式221]
在与实施例36同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-78)500mg(1.24mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸188mg(1.25mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物515mg(1.07mmol，收率86％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.21-8.15(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.09(s,2H),4.90-4.82(m,4H),4.19(s,1H),3.82(s,3H)。
(实施例201)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物III-78 1/2D-酒石酸盐)
[化学式222]
在与实施例36同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-78)500mg(1.24mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸186mg(1.24mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物525mg(1.10mmol，收率89％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.22-8.15(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.09(s,2H),4.92-4.80(m,4H),4.20(s,1H),3.82(s,3H)。
(实施例202)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯马来酸盐(化合物III-78马来酸盐)
[化学式223]
在与实施例36同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-78)500mg(1.24mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸150mg(1.29mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌40小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物455mg(0.874mmol，收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.21-8.17(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.40-7.28(m,1H),6.07(s,2H),5.32(s,2H),4.90-4.84(m,4H),3.82(s,3H)。
(实施例203)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物III-78 1/2琥珀酸盐)
[化学式224]
在与实施例36同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物III-78)500mg(1.24mmol)中加入DMSO(4mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸150mg(1.27mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌20小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物488mg(1.05mmol，收率85％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.22-8.13(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.90-4.83(m,4H),3.82(s,3H),2.40(s,2H)。
(实施例204)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯1/2L-酒石酸盐(化合物III-88 1/2L-酒石酸盐)
[化学式225]
在与实施例37同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)500mg(1.23mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入L-酒石酸185mg(1.23mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物567mg(1.18mmol，收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.16(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.36-7.22(m,1H),5.10(s,2H),4.90-4.82(m,4H),4.20(s,1H)。
(实施例205)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯1/2D-酒石酸盐(化合物III-88 1/2D-酒石酸盐)
[化学式226]
在与实施例37同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)500mg(1.23mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入D-酒石酸184mg(1.23mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物573mg(1.19mmol，收率97％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.15(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.10(s,2H),4.90-4.83(m,4H),4.20(s,1H)。
(实施例206)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯马来酸盐(化合物III-88马来酸盐)
[化学式227]
在与实施例37同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)500mg(1.23mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入马来酸148mg(1.28mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌16小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物527mg(1.01mmol，收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.17(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.08(s,2H),5.32(s,2H),4.90-4.84(m,4H)。
(实施例207)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯1/2琥珀酸盐(化合物III-88 1/2琥珀酸盐)
[化学式228]
在与实施例37同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)500mg(1.23mmol)中加入DMSO(5mL)，加热到50℃使其溶解。接着加入琥珀酸146mg(1.24mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌20小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物497mg(1.07mmol，收率87％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.19-8.16(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.07(s,2H),4.89-4.83(m,4H),2.42(s,2H)。
(实施例208)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯1琥珀酸盐(化合物III-88琥珀酸盐)
[化学式229]
在与实施例37同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物III-88)100mg(0.245mmol)中加入DMSO(0.4mL)，加热到60℃使其溶解。接着加入琥珀酸29mg(0.246mmol)，冷却至室温。滴加醋酸乙酯(2ml)，在室温下搅拌。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物123mg(0.234mmol，收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.20-8.16(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.07(s,2H),4.90-4.83(m,4H),2.42(s,4H)。
[参考例]
(参考例1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物1)
[化学式230]
在5-溴-2-氯嘧啶25g(0.13mol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐16g(0.15mol)的乙醇(300mL)溶液中加入TEA54mL(0.39mol)，在60℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液的溶剂减压浓缩约一半的量，加入水200mL，在室温下搅拌3小时。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物28g(0.12mol，收率92％)。
质谱(CI，m/z)：230、232[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.43(s,2H),5.73(d,J＝6.5Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.79-3.73(m,2H)。
(参考例2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物2)
[化学式231]
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇19g(83mmol)的二氯甲烷(400mL)悬浊液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane)50g(120mmol)和碳酸氢钠10g(120mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入五水合硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后进行减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入二异丙基醚，将固体过滤分离并减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物16g(70mmol、收率84％)。
质谱(CI，m/z)：228、230[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(s,2H),4.87(s,4H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在5-溴-2-氯嘧啶2.0g(10mmol)与氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐1.0g(9.3mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入TEA3.0mL(22mmol)，在80℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.55g(2.4mmol、收率24％)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇0.20g(0.87mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入Azadol 7.0mg(0.046mmol)和二醋酸碘苯0.40g(1.2mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、20％硫代硫酸钠水溶液并搅拌1小时，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入己烷，在50℃下搅拌，过滤分离固体，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.19g(0.82mmol、收率94％)。
(参考例3-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)
[化学式232]
在与参考例2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮2.0g(8.8mmol)的THF(40mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐1.5g(18mmol)，在50℃下搅拌12小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤分离析出的固体，用TBME清洗后进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.5g(5.8mmol、收率66％)。
质谱(CI，m/z)：257、259[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.80-4.66(m,4H),3.81(s,3H)。
(参考例3-2)
1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-2)
[化学式233]
在与参考例32-2同样地合成的1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮52mg(0.23mmol)的THF(4mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐38mg(0.46mmol)，在50℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物55mg(0.22mmol、收率96％)。
(参考例3-3)
1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-3)
[化学式234]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例32-3同样地合成的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以浅褐色固体的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：270、272[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),4.77(s,4H),3.79(s,3H),2.17(s,3H)。
(参考例3-4)
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-4)
[化学式235]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例32-4同样地合成的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率75％)。
质谱(CI，m/z)：290、292[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.92-4.84(m,4H),3.89(s,3H)。
(参考例3-5)
1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-5)
[化学式236]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例32-5同样地合成的1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：306，308[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42-8.39(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.07(t,J＝54.2Hz,1H),4.85-4.80(m,4H),3.81(s,3H)。
(参考例3-6)
1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-6)
[化学式237]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例32-6同样地合成的1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率37％)。
质谱(CI，m/z)：296，298[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.08-8.05(m,1H),7.41(dd,J＝0.7,2.3Hz,1H),4.88-4.83(m,4H),3.80(s,3H),1.88-1.79(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.78-0.69(m,2H)。
(参考例3-7)
1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-7)
[化学式238]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例32-7同样地合成的1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：284、286[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),4.80-4.72(m,4H),3.80(s,3H),2.58-2.42(m,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。
(参考例3-8)
1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-8)
[化学式239]
代替1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)，使用与参考例50-2同样地合成的1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮，除此以外按照参考例3-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(CI，m/z)：300、302[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.82-4.78(m,4H),4.31(s,2H),3.80(s,3H),3.31(s,3H)。
(参考例4)
[(3-溴-2-氟苄基)氧](叔丁基)二甲基硅烷(参考化合物4)
[化学式240]
在(3-溴-2-氟苯基)甲醇25g(0.12mol)的THF(200mL)溶液中加入(叔丁基)二甲基甲硅烷基氯22g(0.15mol)和咪唑14g(0.21mol)，在室温下搅拌5小时，在室温下静置2天。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物35g(0.11mol、收率92％)。
质谱(CI，m/z)：319、321[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.65-7.59(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.22-7.15(m,1H),4.78(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
(参考例5)
叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷(参考化合物5)
[化学式241]
对与参考例4同样地合成的[(3-溴-2-氟苄基)氧](叔丁基)二甲基硅烷14.4g(45.0mmol)、联硼酸频哪醇酯12.6g(49.6mmmol)和醋酸钾6.00g(61.1mmmol)的1,4-二氧杂环己烷(100mL)溶液进行脱气并进行氮气置换，接着加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)1.84g(2.25mmmol)，在氩气流下在100℃搅拌20小时。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物9.64g(26.3mmol、收率43％)。
质谱(CI，m/z)：367[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.60-7.52(m,2H),7.25-7.17(m,1H),4.74(s,2H),1.29(s,12H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
(参考例6-1)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)
[化学式242]
对与参考例3-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟2.00g(7.78mmol)、与参考例5同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷2.85g(7.78mmol)以及2M碳酸钠水溶液12mL(24mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(70mL)悬浊液进行脱气并进行氮气置换，接着加入四(三苯基膦)钯(0)1.35g(1.17mmmol)，在氩气流下在80℃搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物2.75g(6.60mmol、收率85％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.84-4.78(m,6H),3.83(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-2)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)
[化学式243]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例8同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.35-7.29(m,1H),4.85-4.77(m,6H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-3)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物6-3)
[化学式244]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用参考例10-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以灰色固体的形式得到目标化合物(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.85-4.77(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-4)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟(参考化合物6-4)
[化学式245]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟，按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：449[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.0Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.31-7.19(m,2H),4.93-4.87(m,4H),4.85(s,2H),4.75-4.59(m,2H),4.40-4.28(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-5)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮肟(参考化合物6-5)
[化学式246]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例9-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ:8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15(s,1H),4.95-4.88(m,4H),4.85(s,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-6)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟(参考化合物6-6)
[化学式247]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：463[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.43(m,2H),7.36-7.26(m,1H),4.85-4.79(m,6H),4.53(td,J＝6.0,47.3Hz,2H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.08-1.93(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-7)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟(参考化合物6-7)
[化学式248]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-4同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟，将反应温度设为85℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(CI，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.38-7.22(m,1H),4.88-4.77(m,6H),4.63-4.58(m,1H),4.22-4.12(m,2H),3.87-3.70(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.49-3.38(m,1H),1.81-1.41(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-8)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物6-8)
[化学式249]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-5同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：545[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.89-4.73(m,6H),4.59-4.51(m,1H),4.18-4.05(m,2H),3.80-3.63(m,2H),3.48-3.37(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.78-1.39(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-9)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物6-9)
[化学式250]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-6同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率93％)。
质谱(CI，m/z)：559[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.46(m,1H),7.30-7.19(m,2H),4.89-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.61-4.56(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.92-3.73(m,2H),3.55-3.37(m,2H),1.88-1.47(m,10H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-10)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物6-10)
[化学式251]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-7同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟，将反应温度设为85℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.42(m,2H),7.37-7.20(m,1H),4.85-4.78(m,6H),4.16-4.13(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.27(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-11)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基)肟(参考化合物6-11)
[化学式252]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例16同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：575[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.29-7.19(m,2H),4.91-4.87(m,4H),4.85(s,2H),4.67-4.63(m,1H),4.29-4.24(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.54-3.47(m,1H),1.90-1.41(m,6H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-12)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物6-12)
[化学式253]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-8同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
(参考例6-13)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物6-13)
[化学式254]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-9同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.36-7.27(m,1H),4.85-4.78(m,6H),4.34-4.26(m,1H),4.10-4.01(m,3H),3.68(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-14)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-14)
[化学式255]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例19-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：589[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.59-7.40(m,2H),7.37-7.26(m,1H),4.86-4.77(m,6H),4.60-4.33(m,1H),4.16-4.01(m,2H),3.80-3.63(m,2H),3.48-3.33(m,4H),3.24(s,3H),2.27-2.13(m,1H),1.81-1.36(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-15)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物6-15)
[化学式256]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例19-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色泡状物的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：733[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.65(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.21(m,18H),4.87-4.76(m,4H),4.75-4.53(m,2H),4.21-4.05(m,2H),3.67-3.58(m,1H),3.34(s,3H),3.18-2.98(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-16)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物6-16)
[化学式257]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-10同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率98％)。
质谱(CI，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,1H),4.85-4.77(m,6H),4.18-4.05(m,3H),4.02(dd,J＝6.1,8.0Hz,1H),3.49(dd,J＝7.3,8.0Hz,1H),1.91-1.79(m,2H),1.31(s,3H),1.27(s,3H),0.90(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-17)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-17)
[化学式258]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例23同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率97％)。
质谱(ESI，m/z)：577[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.39(m,2H),7.37-7.26(m,1H),4.86-4.79(m,6H),4.65-4.41(m,3H),4.17-4.07(m,2H),3.78-3.67(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.43-2.30(m,1H),1.77-1.57(m,2H),1.53-1.41(m,4H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-18)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物6-18)
[化学式259]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例24-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率60％)。
质谱(ESI，m/z)：721[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.24(m,18H),5.03-4.84(m,1H),4.83-4.78(m,4H),4.76-4.59(m,2H),4.42-4.15(m,2H),3.33-3.13(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-19)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物6-19)
[化学式260]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例19-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：589[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.18(m,2H),4.91-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.68-4.60(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.58-3.37(m,6H),2.03-1.46(m,8H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-20)
二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯(参考化合物6-20)
[化学式261]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例25同样地合成的二醋酸4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁烷-1,2-二基酯，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率35％)。
质谱(ESI，m/z)：575[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),7.30-7.19(m,2H),5.24-5.17(m,1H),4.87(s,4H),4.85(s,2H),4.29(dd,J＝3.3,12.0Hz,1H),4.22-4.12(m,2H),4.09(dd,J＝6.2,12.0Hz,1H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.06-1.94(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-21)
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物6-21)
[化学式262]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-11同样地合成的醋酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(ESI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.19(m,2H),4.94-4.87(m,4H),4.85(s,2H),4.38-4.25(m,4H),2.10(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-22)
丙酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物6-22)
[化学式263]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例28-1同样地合成的丙酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率38％)。
质谱(CI，m/z)：503[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.32-7.18(m,2H),4.90-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.36-4.27(m,4H),2.38(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-23)
丁酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物6-23)
[化学式264]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例28-2同样地合成的丁酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯，利用制备HPLC进行了纯化，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率65％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.29-7.20(m,2H),4.91-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.36-4.26(m,4H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(sext,J＝7.4Hz,2H),0.99-0.93(m,12H),0.14(s,6H)。
(参考例6-24)
苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物6-24)
[化学式265]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例28-3同样地合成的苯甲酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率72％)。
参考化合物6-24
质谱(CI，m/z)：551[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.4Hz,2H),8.12-7.97(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.53-7.42(m,3H),7.28-7.22(m,2H),4.88(s,4H),4.85(s,2H),4.62-4.51(m,2H),4.47-4.39(m,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-25)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-25)
[化学式266]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例18-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率91％)。
质谱(CI，m/z)：575[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.29-7.20(m,2H),4.89-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.62-4.57(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.92-3.70(m,4H),3.63-3.49(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.84-1.48(m,6H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-26)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-26)
[化学式267]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例33-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：434[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.14(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.31-7.18(m,2H),4.90-4.88(m,4H),4.84(s,2H),3.91(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-27)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物6-27)
[化学式268]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例33-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.13(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,1H),4.91-4.87(m,4H),4.84(s,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-28)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物6-28)
[化学式269]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例34-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：548[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.13(m,1H),7.53-7.42(m,2H),7.31-7.17(m,2H),4.91-4.88(m,4H),4.84(s,2H),4.26-4.15(m,3H),4.12-4.06(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-29)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物6-29)
[化学式270]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例34-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：548[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.14(m,1H),7.76-7.18(m,4H),4.91-4.87(m,4H),4.85(s,2H),4.18(d,J＝6.9Hz,2H),4.01(dd,J＝4.0,12.0Hz,2H),3.76(dd,J＝5.9,12.0Hz,2H),2.14-2.06(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-30)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物6-30)
[化学式271]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例24-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色泡状物的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：738[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.21-8.18(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.51-7.17(m,18H),5.02-4.67(m,7H),4.39-4.14(m,2H),3.31-3.13(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-31)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-31)
[化学式272]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-2同样地合成的1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率97％)。
质谱(CI，m/z)：416[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32-8.29(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.69-6.65(m,1H),4.81(s,2H),4.76-4.65(m,4H),3.82(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-32)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-32)
[化学式273]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-3同样地合成的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(收率58％)。
质谱(ESI，m/z)：430[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.27-8.23(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.89-4.82(m,6H),3.90(s,3H),2.27(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-33)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈(参考化合物6-33)
[化学式274]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例39同样地合成的5-溴-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈，将反应温度设为85℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58-8.54(m,1H),8.24(dd,J＝0.9,2.3Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,1H),5.06-4.96(m,4H),4.80(s,2H),3.83(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-34)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-34)
[化学式275]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-4同样地合成的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：450[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.29-8.27(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.29-7.18(m,2H),4.99-4.94(m,4H),4.84(s,2H),3.90(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-35)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-35)
[化学式276]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-5同样地合成的1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：466[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.51-8.47(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-6.99(m,2H),4.93-4.86(m,4H),4.81(s,2H),3.83(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-36)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-环丙基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-36)
[化学式277]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-6同样地合成的1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：456[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18-8.15(m,1H),7.44-7.38(m,3H),7.31-7.23(m,1H),4.94-4.90(m,4H),4.80(s,2H),3.81(s,3H),1.94-1.86(m,1H),0.98-0.85(m,11H),0.75-0.69(m,2H),0.11(s,6H)。
(参考例6-37)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-乙基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-37)
[化学式278]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-7同样地合成的1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.22-8.17(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.32-7.25(m,1H),4.85-4.79(m,6H),3.81(s,3H),2.63-2.53(m,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-38)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-38)
[化学式279]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例51同样地合成的1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：558[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32-8.28(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.56-7.37(m,2H),7.35-7.24(m,1H),4.87-4.80(m,6H),4.54-4.50(m,1H),3.85-3.72(m,4H),3.40-3.23(m,1H),1.83-1.28(m,12H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-39)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-39)
[化学式280]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例3-8同样地合成的1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：460[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.31-8.25(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.34-7.24(m,1H),4.89-4.84(m,4H),4.81(s,2H),4.39(s,2H),3.81(s,3H),3.33(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-40)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-40)
[化学式281]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例57同样地合成的1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：446[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.92-7.89(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.34-7.26(m,2H),4.81(s,2H),4.79-4.74(m,4H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-41)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮(参考化合物6-41)
[化学式282]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例59同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率91％)。
质谱(CI，m/z)：416[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.37-7.24(m,1H),4.82(s,2H),4.14-4.07(m,4H),2.48-2.43(m,4H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-42)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物6-42)
[化学式283]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(CI，m/z)：573[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.38(m,2H),7.34-7.26(m,1H),4.83(s,2H),4.57-4.54(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.76-3.62(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.93-1.32(m,8H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-43)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物6-43)
[化学式284]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：587[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.34-7.24(m,1H),4.81(s,2H),4.64-4.47(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.95-3.86(m,4H),3.77-3.57(m,2H),3.46-3.34(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.86-1.36(m,10H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-44)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物6-44)
[化学式285]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟，将反应温度设为85℃，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率75％)。
质谱(CI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.34-7.23(m,1H),4.83(s,2H),4.13-4.05(m,2H),3.98-3.89(m,4H),3.59-3.50(m,2H),3.26(s,3H),2.62-2.54(m,2H),2.40-2.35(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-45)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物6-45)
[化学式286]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-4同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：601[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.30-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.60-4.56(m,1H),4.03-3.97(m,4H),3.93-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.12(d,J＝9.3Hz,1H),2.73-2.67(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.90-1.46(m,6H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-46)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物6-46)
[化学式287]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例69-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：601[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.31-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.81-4.75(m,1H),4.24-4.16(m,2H),4.04-3.92(m,5H),3.57-3.38(m,1H),2.70-2.64(m,2H),2.49-2.44(m,2H),1.97-1.80(m,3H),1.72-1.41(m,5H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-47)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物6-47)
[化学式288]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-6同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：587[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.30-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.61-4.55(m,1H),4.22-3.23(m,10H),2.72-2.65(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.88-1.46(m,6H),1.04-0.98(m,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-48)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物6-48)
[化学式289]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-7同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率96％)。
质谱(CI，m/z)：559[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.30-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.16-4.07(m,2H),4.04-3.95(m,6H),3.77(dd,J＝6.5,11.9Hz,2H),2.70-2.64(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-49)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物6-49)
[化学式290]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-8同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：346[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.29-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.11(s,2H),4.03-3.97(m,4H),3.78-3.73(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.49-2.45(m,2H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),0.96(s,9H),0.95(s,3H),0.14(s,6H)。
(参考例6-50)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物6-50)
[化学式291]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-9同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：545[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,1H),4.81(s,2H),4.34-4.19(m,1H),4.06-3.98(m,3H),3.96-3.88(m,4H),3.67(dd,J＝6.5,8.3Hz,1H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.32(m,2H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-51)
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物6-51)
[化学式292]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例29-3同样地合成的醋酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以浅褐色固体的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.24(m,1H),4.81(s,2H),4.31-4.12(m,4H),3.97-3.86(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.43-2.34(m,2H),2.03(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-52)
2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯(参考化合物6-52)
[化学式293]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-12同样地合成的2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)醋酸叔丁酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.29-7.20(m,2H),4.99-4.89(m,4H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),1.50(s,9H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-53)
2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基乙酰胺(参考化合物6-53)
[化学式294]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例77同样地合成的2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基乙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.58-7.43(m,1H),7.29-7.21(m,2H),6.16(br s,1H),4.85(s,2H),4.58(s,2H),2.91(d,J＝4.9Hz,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-54)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丙酰胺(参考化合物6-54)
[化学式295]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例78-1同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.43(m,2H),7.37(br s,1H),7.34-7.27(m,1H),6.87(br s,1H),4.87-4.72(m,6H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-55)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基丙酰胺(参考化合物6-55)
[化学式296]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例78-2同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基丙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.90-7.77(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.36-7.25(m,1H),4.87-4.71(m,6H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(d,J＝4.5Hz,3H),2.43(t,J＝6.5Hz,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-56)
4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯(参考化合物6-56)
[化学式297]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-13同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁酸乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率86％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.43(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.85-4.77(m,6H),4.10-4.01(m,4H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-57)
4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基丁酰胺(参考化合物6-57)
[化学式298]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例80同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基丁酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：502[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.58-7.43(m,1H),7.29-7.20(m,2H),5.48(br s,1H),4.91-4.82(m,6H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-58)
2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物6-58)
[化学式299]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例85-1同样地合成的2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基]异吲哚啉-1,3-二酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(收率73％)。
质谱(EI，m/z)：703[M]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.3Hz,2H),7.88-7.83(m,2H),7.80-7.74(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.35-7.29(m,1H),4.82(s,2H),4.77-4.62(m,2H),4.57-4.46(m,3H),4.17-4.04(m,2H),3.76-3.60(m,4H),3.43-3.35(m,2H),2.60-2.47(m,1H),1.70-1.22(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-59)
2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-甲氧基丙基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物6-59)
[化学式300]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例85-2同样地合成的2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-2-甲氧基丙基]异吲哚啉-1,3-二酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：620[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.91-7.85(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.55-7.41(m,2H),7.37-7.24(m,1H),4.82(s,2H),4.79-4.68(m,4H),4.17-4.07(m,2H),3.87-3.64(m,3H),3.32(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-60)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟(参考化合物6-60)
[化学式301]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例90-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕褐色固体的形式得到目标化合物(收率83％))。
质谱(CI，m/z)：516[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.43(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.85-4.77(m,6H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.61-3.52(m,4H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.45-2.38(m,4H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-61)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物6-61)
[化学式302]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例90-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率74％))。
质谱(ESI，m/z)：486[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),7.34-7.29(m,1H),4.85-4.76(m,6H),3.97(t,J＝5.7Hz,2H),3.16-3.09(m,4H),2.59(t,J＝5.7Hz,2H),1.99-1.89(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-62)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟(参考化合物6-62)
[化学式303]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例92-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：516[M+1]+。
(参考例6-63)
1-(2-{[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲基}吗啉)乙酮(参考化合物6-63)
[化学式304]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例87-3同样地合成的1-{2-[({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)甲基]吗啉}乙酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：544[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.36-7.28(m,1H),4.86-4.78(m,6H),4.32-3.98(m,3H),3.90-3.82(m,1H),3.79-3.53(m,2H),3.50-3.39(m,1H),3.22-2.89(m,1H),2.70-2.40(m,1H),2.03-1.99(m,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-64)
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯(参考化合物6-64)
[化学式305]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例29-4同样地合成的醋酸3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)环丁酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：515[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.37-7.27(m,1H),5.12-4.98(m,1H),4.90-4.75(m,7H),2.54-2.44(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.01(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-65)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟(参考化合物6-65)
[化学式306]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例98同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：493[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.27(m,8H),5.09(s,2H),4.85-4.79(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-66)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物6-66)
[化学式307]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例92-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：472[M+1]+。
(参考例6-67)
1-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酮(参考化合物6-67)
[化学式308]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例87-4同样地合成的1-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-基]乙酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：500[M+1]+。
(参考例6-68)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物6-68)
[化学式309]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例100-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：548[M+1]+。
(参考例6-69)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物6-69)
[化学式310]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例101-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：540[M+1]+。
(参考例6-70)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物6-70)
[化学式311]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例102-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-71)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物6-71)
[化学式312]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例100-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：486[M+1]+。
(参考例6-72)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(参考化合物6-72)
[化学式313]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例102-2同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：516[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.36-7.24(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.89-4.83(m,4H),4.81(s,2H),4.27-4.08(m,2H),4.01-3.79(m,2H),3.57(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-73)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟(参考化合物6-73)
[化学式314]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例10-15同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率51％)。
质谱(CI，m/z)：459[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.43(m,2H),7.35-7.28(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.90-4.84(m,4H),4.81(s,2H),4.79-4.74(m,2H),4.59-4.53(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-74)
醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯(参考化合物6-74)
[化学式315]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例29-5同样地合成的醋酸2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-基]乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-75)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物6-75)
[化学式316]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例101-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：516[M+1]+。
(参考例6-76)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物6-76)
[化学式317]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例101-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-77)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯(参考化合物6-77)
[化学式318]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例104同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酸乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.81(s,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.96-3.86(m,4H),2.65-2.61(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,4H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-78)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酰胺(参考化合物6-78)
[化学式319]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例105-1同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：502[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.43(m,2H),7.26-7.19(m,1H),5.86(br s,1H),5.31(br s,1H),4.85(s,2H),4.33(t,J＝5.9Hz,2H),4.04-3.96(m,4H),2.73-2.59(m,4H),2.50-2.44(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-79)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]-N-甲基丙酰胺(参考化合物6-79)
[化学式320]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例105-2同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)-N-甲基丙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以灰色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：516[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.86-7.76(m,1H),7.68-7.40(m,2H),7.34-7.25(m,1H),4.81(s,2H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.97-3.87(m,4H),2.59-2.52(m,5H),2.43-2.35(m,4H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-80)
4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯(参考化合物6-80)
[化学式321]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-11同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丁酸乙酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-81)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]-N,N-二甲基丙酰胺(参考化合物6-81)
[化学式322]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例105-3同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)-N,N-二甲基丙酰胺，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以灰色固体的形式得到目标化合物(收率95％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34-7.26(m,1H),4.81(s,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.96-3.89(m,4H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.41-2.36(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-82)
2-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物6-82)
[化学式323]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例85-3同样地合成的2-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以棕褐色油状物的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：604[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.91-7.82(m,4H),7.52-7.39(m,2H),7.34-7.26(m,1H),4.81(s,2H),4.26-4.16(m,2H),3.87-3.82(m,4H),3.79-3.68(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.19-2.08(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-83)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(参考化合物6-83)
[化学式324]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例110-1同样地合成的1-{5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率86％)。
质谱(ESI，m/z)：502[M+1]+。
(参考例6-84)
{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(参考化合物6-84)
[化学式325]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例109-2同样地合成的[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基](甲基)氨基甲酸叔丁酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：588[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.44(m,1H),7.30-7.16(m,2H),4.85(s,2H),4.23-4.10(m,2H),4.06-3.95(m,4H),3.56-3.42(m,2H),2.95-2.86(m,3H),2.71-2.65(m,2H),2.51-2.43(m,2H),1.46(s,9H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-85)
{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸二叔丁酯(参考化合物6-85)
[化学式326]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例111同样地合成的[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]氨基甲酸二叔丁酯，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率95％)。
质谱(ESI，m/z)：674[M+1]+。
(参考例6-86)
3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基)]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙腈(参考化合物6-86)
[化学式327]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例112同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙腈，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.45(m,1H),7.29-7.20(m,2H),4.85(s,2H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),4.04-3.98(m,4H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.48-2.43(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-87)
4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁腈(参考化合物6-87)
[化学式328]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-12同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丁腈，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.34-7.25(m,1H),4.81(s,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.96-3.89(m,4H),2.63-2.53(m,4H),2.42-2.36(m,2H),1.93-1.86(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-88)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟(参考化合物6-88)
[化学式329]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例113同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-89)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟(参考化合物6-89)
[化学式330]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-13同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例6-90)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟(参考化合物6-90)
[化学式331]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-14同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：525[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(s,2H),4.85(s,2H),4.03-3.93(m,4H),3.90(s,3H),2.74-2.67(m,2H),2.51-2.45(m,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-91)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟(参考化合物6-91)
[化学式332]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-15同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：595[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.27-7.16(m,2H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(dd,J＝2.7,9.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.85(s,2H),4.11-4.04(m,1H),4.02-3.93(m,4H),3.77-3.59(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.20-1.96(m,3H),1.76-1.52(m,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例6-92)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟(参考化合物6-92)
[化学式333]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例67-16同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(CI，m/z)：595[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.53-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,1H),5.36(dd,J＝2.3,10.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.80(s,2H),3.98-3.86(m,5H),3.68-3.56(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.11-1.46(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-93)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟(参考化合物6-93)
[化学式334]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例116同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：525[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.33-7.26(m,1H),4.87(s,2H),4.81(s,2H),3.95-3.87(m,4H),3.81(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.42-2.36(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-94)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟(参考化合物6-94)
[化学式335]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例110-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：525[M+1]+。
(参考例6-95)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟(参考化合物6-95)
[化学式336]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例117同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：522[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.61-8.56(m,2H),8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.58-7.43(m,1H),7.32-7.18(m,4H),5.11(s,2H),4.85(s,2H),4.07-3.96(m,4H),2.81-2.73(m,2H),2.50-2.42(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-96)
1-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吡咯烷-2,5-二酮(参考化合物6-96)
[化学式337]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例118同样地合成的1-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2,5-二酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以浅棕色油状物的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：556[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.43(m,1H),7.32-7.16(m,2H),4.85(s,2H),4.25-4.16(m,2H),4.04-3.95(m,4H),3.86-3.77(m,2H),2.71(s,4H),2.64-2.55(m,2H),2.46-2.41(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例6-97)
1-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吡咯烷-2-酮(参考化合物6-97)
[化学式338]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例119-1同样地合成的1-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]吡咯烷-2-酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：542[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.81(s,2H),4.09-4.04(m,2H),3.97-3.86(m,4H),3.44-3.36(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.24-2.13(m,2H),1.98-1.84(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-98)
3-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}噁唑烷-2-酮(参考化合物6-98)
[化学式339]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例119-2同样地合成的3-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]噁唑烷-2-酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：544[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.34-7.26(m,1H),4.81(s,2H),4.28-4.21(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.64-3.54(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.43-2.35(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例6-99)
4-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吗啉-3-酮(参考化合物6-99)
[化学式340]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物3-1)，使用与参考例119-3同样地合成的4-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]吗啉-3-酮，除此以外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：558[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.35-7.25(m,1H),4.81(s,2H),4.15-4.09(m,2H),4.02(s,2H),3.95-3.89(m,4H),3.85-3.78(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.42-3.36(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.99(s,1H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例7-1)
1-[5-(2-氟-3-羟基甲基苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-1)
[化学式341]
在与参考例6-1同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟2.75g(6.60mmol)的THF(30mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液8.0mL(8.0mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入TBME，在室温下搅拌后，过滤分离固体并进行减压干燥，由此以灰色固体的形式得到目标化合物1.78g(5.89mmol、收率89％)。
质谱(CI，m/z)：303[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),4.84-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H)。
(参考例7-2)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物7-2)
[化学式342]
在与参考例6-2同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟130mg(0.302mmol)的THF(2.6mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液0.38mL(0.38mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物83.6mg(0.264mmol、收率87％)。
质谱(DUIS，m/z)：317[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.85-4.76(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例7-3)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物7-3)
[化学式343]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-3同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：306[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.40(m,2H),7.34-7.25(m,1H),5.34(br s,1H),4.86-4.76(m,4H),4.60(br s,2H)。
(参考例7-4)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟(参考化合物7-4)
[化学式344]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-4同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：335[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.0Hz,2H),7.51-7.41(m,1H),7.35-7.20(m,2H),4.94-4.88(m,4H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.74-4.58(m,2H),4.39-4.28(m,2H),1.85(t,J＝6.1Hz,1H)。
(参考例7-5)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2-二氟乙基)肟(参考化合物7-5)
[化学式345]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-1同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2-二氟乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：353[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,1H),6.25(tt,J＝3.8,54.8Hz,1H),5.34(t,J＝5.2Hz,1H),4.90-4.80(m,4H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.31(dt,J＝3.8,14.7Hz,2H)。
(参考例7-6)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2,2-三氟乙基)肟(参考化合物7-6)
[化学式346]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-2同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2,2-三氟乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：371[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.34-7.22(m,2H),4.94-4.89(m,4H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.45(q,J＝8.5Hz,2H),1.85(t,J＝6.1Hz,1H)。
(参考例7-7)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟(参考化合物7-7)
[化学式347]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-6同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：349[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.85-4.79(m,4H),4.64-4.44(m,4H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.10-1.92(m,2H)。
(参考例7-8)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟(参考化合物7-8)
[化学式348]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-7同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.40(m,2H),7.34-7.24(m,1H),5.36(br s,1H),4.92-4.74(m,4H),4.66-4.52(m,3H),4.26-4.08(m,2H),3.88-3.70(m,2H),3.69-3.56(m,1H),3.49-3.38(m,1H),1.84-1.35(m,6H)。
(参考例7-9)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物7-9)
[化学式349]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-8同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率97％)。
质谱(CI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.85-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.58-4.55(m,1H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.78-3.64(m,2H),3.49-3.39(m,2H),1.87(quin,J＝6.5Hz,2H),1.78-1.39(m,6H)。
(参考例7-10)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物7-10)
[化学式350]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-9同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.91-4.86(m,4H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.61-4.58(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.91-3.83(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.47-3.39(m,1H),1.88-1.47(m,10H)。
(参考例7-11)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物7-11)
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-10同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率75％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.1Hz,1H),4.87-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),4.19-4.12(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.27(s,3H)。
(参考例7-12)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基)肟(参考化合物7-12)
[化学式352]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-11同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率86％)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.4Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.34-7.20(m,2H),4.91-4.87(m,4H),4.83(d,J＝5.9Hz,2H),4.66-4.63(m,1H),4.29-4.24(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.72-3.69(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.54-3.47(m,1H),1.91(t,J＝5.9Hz,1H),1.88-1.46(m,6H)。
(参考例7-13)
特戊酸{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}甲酯(参考化合物7-13)
[化学式353]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-3同样地合成的特戊酸[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.42-7.20(m,2H),5.73(s,2H),4.92-4.88(m,4H),4.84(d,J＝5.9Hz,2H),1.83(t,J＝5.9Hz,1H),1.24(s,9H)。
(参考例7-14)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物7-14)
[化学式354]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-12同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(br s,1H),4.85-4.79(m,4H),4.60(s,2H),4.08(d,J＝7.0Hz,2H),3.91(dd,J＝4.0,11.8Hz,2H),3.65(dd,J＝6.1,11.8Hz,2H),2.02-1.95(m,1H),1.34(s,3H),1.31(s,3H)。
(参考例7-15)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物7-15)
[化学式355]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-13同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率93％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.86-4.78(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.34-4.26(m,1H),4.10-4.00(m,3H),3.68(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)。
(参考例7-16)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物7-16)
[化学式356]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-14同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：475[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.40(m,2H),7.34-7.21(m,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.88-4.76(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.57-4.52(m,1H),4.12-3.93(m,2H),3.79-3.63(m,2H),3.47-3.33(m,4H),3.24(s,3H),2.28-2.16(m,1H),1.78-1.37(m,6H)。
(参考例7-17)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物7-17)
[化学式357]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-15同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：619[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.65(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.21(m,18H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.82-4.79(m,2H),4.74-4.44(m,4H),4.18-4.06(m,2H),3.69-3.57(m,1H),3.34(s,3H),3.23-2.96(m,2H)。
(参考例7-18)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物7-18)
[化学式358]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-16同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率55％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),7.35-7.24(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.86-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.16-4.07(m,3H),4.02(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),3.49(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),1.93-1.77(m,2H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)。
(参考例7-19)
醋酸1-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-3-甲氧基丙烷-2-基酯(参考化合物7-19)
[化学式359]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例22同样地合成的醋酸1-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率60％)。
质谱(CI，m/z)：419[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),4.87-4.73(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.22-4.07(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.27(s,3H),2.04(s,3H)。
(参考例7-20)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物7-20)
[化学式360]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-17同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率36％)。
质谱(ESI，m/z)：463[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.87-4.79(m,4H),4.66-4.41(m,5H),4.16-4.05(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.47-3.38(m,2H),2.43-2.29(m,1H),1.76-1.57(m,2H),1.53-1.41(m,4H)。
(参考例7-21)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物7-21)
[化学式361]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-18同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：607[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.19(m,18H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.04-4.84(m,1H),4.83-4.77(m,2H),4.76-4.63(m,2H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),4.43-4.15(m,2H),3.31-3.11(m,2H)。
(参考例7-22)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物7-22)
[化学式362]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-19同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：475[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.28-7.19(m,1H),4.93-4.86(m,4H),4.83(d,J＝5.4Hz,2H),4.69-4.59(m,1H),4.31-4.16(m,2H),4.00-3.73(m,2H),3.60-3.36(m,6H),2.03-1.46(m,9H)。
(参考例7-23)
醋酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯(参考化合物7-23)
[化学式363]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-21同样地合成的醋酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率61％)。
质谱(ESI，m/z)：375[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.92-4.87(m,4H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.37-4.26(m,4H),2.10(s,3H),1.83(t,J＝6.1Hz,1H)。
(参考例7-24)
丙酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯(参考化合物7-24)
[化学式364]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-22同样地合成的丙酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：389[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.39(m,2H),7.34-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.87-4.76(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.28-4.19(m,4H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。
(参考例7-25)
丁酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯(参考化合物7-25)
[化学式365]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-23同样地合成的丁酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色泡状物的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.56-7.38(m,2H),7.34-7.24(m,1H),5.34(t,J＝5.0Hz,1H),4.90-4.70(m,4H),4.60(d,J＝5.0Hz,2H),4.34-4.17(m,4H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),1.55(sext,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
(参考例7-26)
苯甲酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}乙酯(参考化合物7-26)
[化学式366]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-24同样地合成的苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),8.02-7.92(m,2H),7.73-7.63(m,1H),7.59-7.40(m,4H),7.33-7.23(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.90-4.72(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.56-4.49(m,2H),4.41-4.34(m,2H)。
(参考例7-27)
醋酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-27)
[化学式367]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例29-1同样地合成的醋酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：503[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.90-4.86(m,4H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.62-4.57(m,1H),4.25-4.13(m,4H),3.87-3.76(m,2H),3.58-3.47(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.07(s,3H),1.89(t,J＝6.0Hz,1H),1.84-1.48(m,6H)。
(参考例7-28)
丙酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-28)
[化学式368]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例29-2同样地合成的丙酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.90-4.86(m,4H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.61-4.57(m,1H),4.25-4.13(m,4H),3.87-3.78(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),1.86(t,J＝6.0Hz,1H),1.83-1.47(m,6H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
(参考例7-29)
丁酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-29)
[化学式369]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例30-1同样地合成的丁酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.90-4.85(m,4H),4.83(d,J＝6.1Hz,2H),4.61-4.57(m,1H),4.24-4.14(m,4H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(t,J＝6.1Hz,1H),1.85-1.47(m,8H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
(参考例7-30)
异丁酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-30)
[化学式370]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例30-2同样地合成的异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-740(m,2H),7.35-7.24(m,1H),5.40(br.s,1H),4.88-4.77(m,4H),4.61(br.s,2H),4.58-4.54(m,1H),4.20-4.01(m,4H),3.77-3.61(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.55(sep,J＝7.0Hz,1H),2.39-2.26(m,1H),1.78-1.38(m,6H),1.09(d,J＝7.0Hz,6H)。
(参考例7-31)
特戊酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-31)
[化学式371]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例30-3同样地合成的特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：545[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.1Hz,1H),4.87-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),4.58-4.53(m,1H),4.19-4.02(m,4H),3.78-3.65(m,2H),3.48-3.34(m,2H),2.40-2.28(m,1H),1.79-1.38(m,6H),1.15(s,9H)。
(参考例7-32)
己酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-32)
[化学式372]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例30-4同样地合成的己酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率98％)。
质谱(ESI，m/z)：559[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.36-7.20(m,2H),4.92-4.86(m,4H),4.84(d,J＝5.3Hz,2H),4.62-4.56(m,1H),4.25-4.15(m,4H),3.87-3.77(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.92-1.75(m,2H),1.75-1.47(m,7H),1.39-1.24(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例7-33)
苯甲酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物7-33)
[化学式373]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例30-5同样地合成的苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率96％)。
质谱(CI，m/z)：565[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),8.00-7.96(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.54-7.42(m,4H),7.32-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.2Hz,1H),4.83-4.73(m,4H),4.63-4.57(m,3H),4.43-4.34(m,2H),4.26-4.16(m,2H),3.82-3.67(m,2H),3.52-3.36(m,2H),1.75-1.55(m,2H),1.52-1.38(m,4H)。
(参考例7-34)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-34)
[化学式374]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-26同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：320[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.14(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.92-4.88(m,4H),4.83(d,J＝5.9Hz,2H),3.91(s,3H),1.86(t,J＝5.9Hz,1H)。
(参考例7-35)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物7-35)
[化学式375]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-27同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：323[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.19-8.12(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),4.92-4.87(m,4H),4.83(d,J＝6.2Hz,2H),1.86-1.81(m,1H)。
(参考例7-36)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物7-36)
[化学式376]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-28同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：434[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.13(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.91-4.87(m,4H),4.85-4.80(m,2H),4.26-4.16(m,3H),4.12-4.06(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.00-1.90(m,3H),1.42(s,3H),1.37(s,3H)。
(参考例7-37)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物7-37)
[化学式377]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-29同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：434[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17-8.14(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.91-4.87(m,4H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.19(d,J＝6.9Hz,2H),4.01(dd,J＝4.1,12.0Hz,2H),3.76(dd,J＝5.9,12.0Hz,2H),2.14-2.06(m,1H),1.82(t,J＝6.0Hz,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H)。
(参考例7-38)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物7-38)
[化学式378]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-30同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(ESI，m/z)：624[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.22-8.15(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.54-7.21(m,18H),5.34(t,J＝5.1Hz,1H),5.06-4.67(m,5H),4.61(d,J＝5.1Hz,2H),4.39-4.11(m,2H),3.33-3.12(m,2H)。
(参考例7-39)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-39)
[化学式379]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-31同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：302[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32-8.29(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.29-7.23(m,1H),6.69-6.64(m,1H),5.30(t,J＝5.6Hz,1H),4.76-4.68(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,3H)。
(参考例7-40)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-甲基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-40)
[化学式380]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-32同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：316[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.27-8.22(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.24-7.16(m,1H),4.89-4.84(m,4H),4.82(s,2H),3.90(s,3H),2.27(s,3H)。
(参考例7-41)
5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈(参考化合物7-41)
[化学式381]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-33同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：327[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59-8.54(m,1H),8.24(dd,J＝1.0,2.3Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.31-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),5.03-4.98(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H)。
(参考例7-42)
1-{3-氯-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-42)
[化学式382]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-34同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：336[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.29-8.27(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.99-4.93(m,4H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.81(t,J＝6.0Hz,1H)。
(参考例7-43)
1-{3-(二氟甲基)-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-43)
[化学式383]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-35同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：352[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.50-8.47(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.33-6.97(m,2H),5.36-5.28(m,1H),4.92-4.86(m,4H),4.64-4.58(m,2H),3.83(s,3H)。
(参考例7-44)
1-{3-环丙基-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-44)
[化学式384]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-36同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-环丙基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率92％)。
质谱(CI，m/z)：342[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18-8.15(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.28-7.21(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.94-4.90(m,4H),4.62-4.56(m,2H),3.81(s,3H),1.94-1.86(m,1H),0.97-0.91(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。
(参考例7-45)
1-{3-乙基-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-45)
[化学式385]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-37同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-乙基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色泡状物的形式得到目标化合物(收率53％)。
质谱(ESI，m/z)：330[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.21-8.19(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.28-7.24(m,1H),5.34-5.28(m,1H),4.84-4.80(m,4H),4.62-4.58(m,2H),3.81(s,3H),2.58(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
(参考例7-46)
1-(5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-46)
[化学式386]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-38同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33-8.28(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.51-7.39(m,2H),7.33-7.21(m,1H),5.33(br s,1H),4.93-4.76(m,4H),4.61(br s,2H),4.55-4.48(m,1H),3.85-3.72(m,4H),3.41-3.22(m,1H),1.87-1.28(m,12H)。
(参考例7-47)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-47)
[化学式387]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-39同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：346[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30-8.27(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.29-7.20(m,1H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.92-4.80(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.39(s,2H),3.81(s,3H)。
(参考例7-48)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物7-48)
[化学式388]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-40同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：332[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.92-7.88(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.31(t,J＝5.4Hz,1H),4.80-4.72(m,4H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H)。
(参考例7-49)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-甲基肟(参考化合物7-49)
[化学式389]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例60同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-甲基肟，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：331[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.38(m,2H),7.33-7.21(m,1H),5.34(br s,1H),4.60(br s,2H),3.95-3.89(m,4H),3.76(s,3H),2.59-2.53(m,2H),2.41-2.24(m,2H)。
(参考例7-50)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮(参考化合物7-50)
[化学式390]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-41同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：302[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),4.22-4.17(m,4H),2.58-2.52(m,4H),1.90(t,J＝6.0Hz,1H)。
(参考例7-51)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物7-51)
[化学式391]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-42同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率85％)。
(参考例7-52)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物7-52)
[化学式392]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-43同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.39(m,2H),7.32-7.21(m,1H),5.33(t,J＝4.2Hz,1H),4.60(d,J＝4.2Hz,2H),4.56-4.51(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.95-3.88(m,4H),3.77-3.68(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.80-1.34(m,10H)。
(参考例7-53)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物7-53)
[化学式393]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-44同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：375[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.13-4.05(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.57-3.51(m,2H),3.26(s,3H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.34(m,2H)。
(参考例7-54)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物7-54)
[化学式394]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-45同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.19(m,2H),4.86-4.80(m,2H),4.60-4.56(m,1H),4.03-3.97(m,4H),3.95-3.89(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.12(d,J＝9.3Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),2.50-2.44(m,2H),1.90-1.45(m,6H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)。
(参考例7-55)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物7-55)
[化学式395]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-46同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(CI，m/z)：487[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.25-7.21(m,1H),4.83(d,J＝4.9Hz,2H),4.80-4.77(m,1H),4.25-4.15(m,2H),4.07-3.89(m,5H),3.51-3.41(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.97-1.80(m,4H),1.74-1.60(m,1H),1.55-1.40(m,4H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
(参考例7-56)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物7-56)
[化学式396]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例71同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色泡状物的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(DUIS，m/z)：459[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.55-8.51(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),4.83(s,2H),4.81-4.73(m,1H),4.19-4.07(m,2H),4.07-3.90(m,6H),3.62-3.42(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.93-1.44(m,7H),1.26-1.11(m,3H)。
(参考例7-57)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基)}肟(参考化合物7-57)
[化学式397]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-47同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.20(m,2H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.61-4.58(m,1H),4.12-3.24(m,10H),2.73-2.65(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.24-2.13(m,1H),1.89-1.46(m,7H),1.04-0.98(m,3H)。
(参考例7-58)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物7-58)
[化学式398]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-48同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(EI，m/z)：444[M]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,1H),4.83(d,J＝6.1Hz,2H),4.12(d,J＝6.9Hz,2H),4.03-3.96(m,6H),3.77(dd,J＝6.5,12.0Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.82(t,J＝6.1Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)。
(参考例7-59)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物7-59)
[化学式399]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-49同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(CI，m/z)：459[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.21(m,7H),4.86-4.80(m,2H),4.11(s,2H),4.03-3.97(m,4H),3.75(d,J＝11.9Hz,2H),3.58(d,J＝11.9Hz,2H),2.71-2.66(m,2H),2.51-2.44(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),0.95(s,3H)。
(参考例7-60)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物7-60)
[化学式400]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-50同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.31-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,3H),3.97-3.88(m,4H),3.67(dd,J＝6.5.8.3Hz,1H),2.62-2.55(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)。
(参考例7-61)
醋酸2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙酯(参考化合物7-61)
[化学式401]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-51同样地合成的醋酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.33(t,J＝5.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),4.27-4.12(m,4H),3.96-3.89(m,4H),2.64-2.54(m,2H),2.44-2.32(m,2H),2.03(s,3H)。
(参考例7-62)
2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}醋酸叔丁酯(参考化合物7-62)
[化学式402]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-52同样地合成的2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率46％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.34-7.21(m,2H),4.99-4.88(m,4H),4.83(br s,2H),4.52(s,2H),1.50(s,9H)。
(参考例7-63)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-二甲基氨基甲酰肟(参考化合物7-63)
[化学式403]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-4同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-二甲基氨基甲酰肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率49％)。
质谱(CI，m/z)：360[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.35-7.23(m,2H),5.04-4.95(m,4H),4.84(s,2H),3.02(br s,3H),2.96(br s,3H)。
(参考例7-64)
2-({[1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基乙酰胺(参考化合物7-64)
[化学式404]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-53同样地合成的2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基乙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率64％)。
质谱(CI，m/z)：360[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),7.35-7.22(m,2H),6.16(br s,1H),4.96-4.90(m,4H),4.84(d,J＝5.8Hz,2H),4.58(s,2H),2.91(d,J＝4.9Hz,3H),1.86(t,J＝5.8Hz,1H)。
(参考例7-65)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丙酰胺(参考化合物7-65)
[化学式405]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-54同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丙酰胺，不进行利用硅胶柱色谱的纯化，使用醋酸乙酯在室温下搅拌后将固体过滤分离，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：360[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.3Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.86(br s,1H),4.85-4.74(m,4H),4.59(s,2H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H)。
(参考例7-66)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基丙酰胺(参考化合物7-66)
[化学式406]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-55同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基丙酰胺，不进行利用硅胶柱色谱的纯化，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应。以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.5Hz,2H),8.05-7.88(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.32-7.23(m,1H),4.86-4.73(m,4H),4.59(s,2H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(d,J＝3.4Hz,3H),2.43(t,J＝6.5Hz,2H)。
(参考例7-67)
4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}丁酸乙酯(参考化合物7-67)
[化学式407]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-56同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.31-7.26(m,1H),5.34(t,J＝4.1Hz,1H),4.90-4.74(m,4H),4.60(d,J＝4.1Hz,2H),4.11-4.01(m,4H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.82(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例7-68)
4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-N-甲基丁酰胺(参考化合物7-68)
[化学式408]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-57同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-N-甲基丁烷酰胺，将醋酸乙酯代替TBME加入所得的浓缩残渣中，在室温下搅拌，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率64％)。
质谱(CI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.34-7.21(m,2H),5.48(br s,1H),4.92-4.79(m,6H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),2.31-2.25(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.90(br s,1H)。
(参考例7-69)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(参考化合物7-69)
[化学式409]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例83同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率16％)。
质谱(ESI，m/z)：360[M+1]+。
(参考例7-70)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}肟(参考化合物7-70)
[化学式410]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例84-1同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：436[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.35-7.17(m,6H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.82-4.75(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(s,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H)。
(参考例7-71)
N-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)乙酰胺(参考化合物7-71)
[化学式411]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例87-1同样地合成的N-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}乙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率97％)。
质谱(CI，m/z)：502[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.88-7.80(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.34-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.89-4.76(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.56-4.52(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.80-3.55(m,2H),3.48-3.26(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.81(s,3H),1.77-1.39(m,6H)。
(参考例7-72)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基]肟(参考化合物7-72)
[化学式412]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例88同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率38％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.40-5.28(m,1H),4.91-4.74(m,4H),4.63-4.59(m,2H),4.57-4.52(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.81-3.57(m,2H),3.47-3.34(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,7H),1.81-1.39(m,6H)。
(参考例7-73)
N-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}-2-甲氧基丙基)乙酰胺(参考化合物7-73)
[化学式413]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例87-2同样地合成的N-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-甲氧基丙基}乙酰胺，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率68％)。
质谱(CI，m/z)：418[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.1Hz,2H),7.88(t,J＝5.5Hz,1H),7.54-7.37(m,2H),7.34-7.23(m,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.89-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.13-3.95(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.25-3.08(m,2H),1.83(s,3H)。
(参考例7-74)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(哌啶-1-基)乙基]肟(参考化合物7-74)
[化学式414]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例84-2同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(哌啶-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：400[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),,7.49-7.42(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.91-4.86(m,4H),4.83(s,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.53-2.42(m,4H),1.69-1.39(m,6H)。
(参考例7-75)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟(参考化合物7-75)
[化学式415]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-60同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率99％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1H),5.34(t,J＝5.3Hz,1H),4.84-4.77(m,4H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.59-3.54(m,4H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.38(m,4H)。
(参考例7-76)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物7-76)
[化学式416]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-61同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：372[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.85-4.75(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.97(t,J＝5.8Hz,2H),3.16-3.09(m,4H),2.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.07-1.78(m,2H)。
(参考例7-77)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物7-77)
[化学式417]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例84-3同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.36-7.21(m,2H),4.93-4.80(m,6H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(t,J＝12.0Hz,4H),2.88(t,J＝5.3Hz,2H)。
(参考例7-78)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物7-78)
[化学式418]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例84-4同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：390[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),5.24-5.02(m,1H),4.88-4.75(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.02(t,J＝5.5Hz,2H),3.65-3.53(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.71(t,J＝5.5Hz,2H)。
(参考例7-79)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物7-79)
[化学式419]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例84-5同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.40(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.86-4.75(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.03-3.88(m,3H),3.55-3.48(m,2H),3.13(s,3H),2.86-2.78(m,2H),2.69-2.61(m,2H)。
(参考例7-80)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟(参考化合物7-80)
[化学式420]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-62同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.86-4.78(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.06-3.93(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.53-3.45(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.17(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.77-1.71(m,1H)。
(参考例7-81)
1-[2-({[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基)氧]甲基)吗啉}乙酮(参考化合物7-81)
[化学式421]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-63同样地合成的1-(2-{[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲基}吗啉)乙酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率74％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.86-4.79(m,4H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.33-3.98(m,3H),3.88-3.82(m,1H),3.79-3.52(m,2H),3.49-3.26(m,1H),3.21-2.92(m,1H),2.73-2.45(m,1H),2.03-1.98(m,3H)。
(参考例7-82)
5-({[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(参考化合物7-82)
[化学式422]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-5同样地合成的5-{[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲基}二氢呋喃-2(3H)-酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(CI，m/z)：387[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.35-7.21(m,2H),4.92-4.86(m,4H),4.86-4.76(m,3H),4.33-4.20(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
(参考例7-83)
醋酸3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}环丁酯(参考化合物7-83)
[化学式423]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-64同样地合成的醋酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯，将反应温度设为0℃，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.86-4.79(m,5H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),2.51-2.44(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.01(s,3H)。
(参考例7-84)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟(参考化合物7-84)
[化学式424]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-65同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率68％)。
质谱(CI，m/z)：379[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.26(m,8H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.83(s,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H)。
(参考例7-85)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(4-甲氧基苄基)肟(参考化合物7-85)
[化学式425]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例15-6同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(4-甲氧基苄基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率98％)。
质谱(CI，m/z)：409[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.55(d,J＝1.5Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.35-7.20(m,4H),6.93-6.87(m,2H),5.05(s,2H),4.90-4.80(m,6H),3.82(s,3H),1.84(t,J＝5.9Hz,1H)。
(参考例7-86)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物7-86)
[化学式426]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-66同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：358[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.37(m,2H),7.35-7.20(m,1H),4.87-4.79(m,4H),4.75-4.65(m,1H),4.59(s,2H),3.58-3.46(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.25(s,3H)。
(参考例7-87)
1-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-基)乙酮(参考化合物7-87)
[化学式427]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-67同样地合成的1-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以黄色固体的形态得到目标化合物(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.37(m,2H),7.33-7.21(m,1H),5.01-4.92(m,1H),4.90-4.83(m,4H),4.60(s,2H),4.42-4.32(m,1H),4.15-4.03(m,2H),3.83-3.72(m,1H),1.78(s,3H)。
(参考例7-88)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物7-88)
[化学式428]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-68同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：434[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.33-7.21(m,6H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.86-4.75(m,5H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.60(s,2H),3.55-3.47(m,2H),3.11-3.03(m,2H)。
(参考例7-89)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物7-89)
[化学式429]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-69同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(ESI，m/z)：426[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),4.86-4.78(m,5H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),3.37-3.30(m,2H),3.25(q,J＝10.1Hz,2H)。
(参考例7-90)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物7-90)
[化学式430]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-70同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(ESI，m/z)：422[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.40(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),4.96(tt,J＝4.6,6.7Hz,1H),4.90-4.83(m,4H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.14(dd,J＝6.7,9.9Hz,2H),3.92(dd,J＝4.6,9.9Hz,2H),3.04(s,3H)。
(参考例7-91)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物7-91)
[化学式431]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-71同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：372[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.4Hz,1H),4.87-4.80(m,4H),4.77-4.69(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.51-3.44(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.41(q,J＝7.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例7-92)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(参考化合物7-92)
[化学式432]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-72同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),7.34-7.22(m,1H),5.35(t,J＝5.3Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.89-4.82(m,4H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),4.25-4.10(m,2H),3.97-3.83(m,2H),3.57(s,3H)。
(参考例7-93)
1-(5-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟(参考化合物7-93)
[化学式433]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-73同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率59％)。
质谱(CI，m/z)：345[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d,J＝1.1Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.7Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),4.91-4.83(m,4H),4.80-4.72(m,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.58-4.52(m,2H)。
(参考例7-94)
醋酸2-(3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}氮杂环丁烷-1-基)乙酯(参考化合物7-94)
[化学式434]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-74同样地合成的醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率91％)。
质谱(CI，m/z)：430[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.5Hz,1H),4.88-4.79(m,4H),4.79-4.71(m,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.58-3.52(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.00(s,3H)。
(参考例7-95)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物7-95)
[化学式435]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-75同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.33(t,J＝5.4Hz,1H),4.85-4.80(m,4H),4.77-4.70(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(s,3H),3.08-3.01(m,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H)。
(参考例7-96)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物7-96)
[化学式436]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-76同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：390[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.3Hz,1H),4.87-4.80(m,4H),4.80-4.72(m,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),4.40(td,J＝4.8,47.7Hz,2H),3.61-3.53(m,2H),3.15-3.05(m,2H),2.71(td,J＝4.8,29.1Hz,2H)。
(参考例7-97)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙酸乙酯(参考化合物7-97)
[化学式437]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-77同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率39％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.37-5.30(m,1H),4.63-4.57(m,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.87(m,4H),2.65-2.60(m,2H),2.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.41-2.35(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例7-98)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙酰胺(参考化合物7-98)
[化学式438]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-78同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.48-7.38(m,1H),7.36-7.18(m,2H),5.86(br s,1H),5.31(br s,1H),4.83(s,2H),4.37-4.30(m,2H),4.04-3.96(m,4H),2.70-2.62(m,4H),2.50-2.44(m,2H)。
(参考例7-99)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}-N-甲基丙酰胺(参考化合物7-99)
[化学式439]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-79同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]-N-甲基丙酰胺，没有用硅胶柱色谱进行纯化，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例7-100)
4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丁酸乙酯(参考化合物7-100)
[化学式440]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-80同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.95-3.89(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.41-2.32(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例7-101)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}-N,N-二甲基丙酰胺(参考化合物7-101)
[化学式441]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-81同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]-N,N-二甲基丙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：416[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.36-5.31(m,1H),4.63-4.57(m,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.95-3.89(m,4H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.58-2.52(m,2H),2.41-2.36(m,2H)。
(参考例7-102)
N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)乙酰胺(参考化合物7-102)
[化学式442]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例87-5同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}乙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(CI，m/z)：402[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.96-7.89(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.32-7.24(m,1H),5.34(br.s,1H),4.60(s,2H),4.05-3.83(m,6H),3.32-3.22(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.81(s,3H)。
(参考例7-103)
N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)-N-甲基乙酰胺(参考化合物7-103)
[化学式443]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例106同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}-N-甲基乙酰胺，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率定量)。
质谱(CI，m/z)：416[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.58-3.47(m,2H),3.01-2.77(m,3H),2.60-2.54(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.00-1.96(m,3H)。
(参考例7-104)
N-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)-N-甲基甲烷磺酰胺(参考化合物7-104)
[化学式444]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例108同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}-N-甲基甲烷磺酰胺，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：452[M+1]+。
(参考例7-105)
(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(参考化合物7-105)
[化学式445]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例109-1同样地合成的{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(ESI，m/z)：538[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.31-7.23(m,1H),4.60(s,2H),4.16-4.07(m,2H),3.97-3.80(m,6H),3.50-3.14(m,3H),2.61-2.54(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.47(s,9H)。
(参考例7-106)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(参考化合物7-106)
[化学式446]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-83同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率16％)。
质谱(ESI，m/z)：388[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.40-5.25(m,1H),4.63-4.57(m,2H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.95-3.88(m,4H),2.61-2.44(m,4H),2.41-2.35(m,2H),2.16(s,6H)。
(参考例7-107)
(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(参考化合物7-107)
[化学式447]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-84同样地合成的{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.83(d,J＝4.8Hz,2H),4.21-4.09(m,3H),4.05-3.95(m,4H),3.55-3.43(m,2H),2.96-2.85(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.51-2.43(m,2H),1.46(s,9H)。
(参考例7-108)
(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)氨基甲酸二叔丁酯(参考化合物7-108)
[化学式448]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-85同样地合成的{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸二叔丁酯，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(ESI，m/z)：560[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.22-4.16(m,2H),4.04-3.94(m,4H),3.94-3.86(m,2H),2.69-2.63(m,2H),2.49-2.42(m,2H),1.85(t,J＝6.0Hz,1H),1.51(s,18H)。
(参考例7-109)
3-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丙腈(参考化合物7-109)
[化学式449]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-86同样地合成的3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基)]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙腈，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率45％)。
质谱(CI，m/z)：370[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.54(d,J＝1.5Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.21(m,1H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),4.05-3.98(m,4H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.73-2.66(m,2H),2.49-2.43(m,2H),1.83(t,J＝6.0Hz,1H)。
(参考例7-110)
4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}丁腈(参考化合物7-110)
[化学式450]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-87同样地合成的4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁腈，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：384[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.38-5.30(m,1H),4.64-4.56(m,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.96-3.90(m,4H),2.63-2.58(m,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.43-2.35(m,2H),1.95-1.84(m,2H)。
(参考例7-111)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟(参考化合物7-111)
[化学式451]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-88同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率99％)。
质谱(CI，m/z)：423[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.40(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.33(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.35(t,J＝5.8Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),3.48(t,J＝5.8Hz,2H),2.99(s,3H),2.62-2.55(m,2H),2.43-2.37(m,2H)。
(参考例7-112)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟(参考化合物7-112)
[化学式452]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-89同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率67％)。
质谱(ESI，m/z)：437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.54(d,J＝1.5Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.35-7.20(m,2H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),4.06-3.95(m,4H),3.17-3.12(m,2H),2.93(s,3H),2.70-2.63(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.81(t,J＝6.3Hz,1H)。
(参考例7-113)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟(参考化合物7-113)
[化学式453]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-90同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率91％)。
质谱(CI，m/z)：411[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.19(m,3H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.83(d,J＝6.1Hz,2H),4.03-3.94(m,4H),3.90(s,3H),2.74-2.67(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.84(t,J＝6.1Hz,1H)。
(参考例7-114)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟(参考化合物7-114)
[化学式454]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-91同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：481[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(dd,J＝2.8,9.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.83(br d,J＝4.5Hz,2H),4.11-4.04(m,1H),4.04-3.95(m,4H),3.74-3.65(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.17-2.00(m,3H),1.83(br t,J＝4.5Hz,1H),1.75-1.46(m,3H)。
(参考例7-115)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟(参考化合物7-115)
[化学式455]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-92同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率60％)。
质谱(CI，m/z)：481[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.51(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.32-7.23(m,1H),5.36(dd,J＝2.2,10.1Hz,1H),5.32(t,J＝5.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),3.97-3.83(m,5H),3.69-3.55(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.14-1.46(m,6H)。
(参考例7-116)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟(参考化合物7-116)
[化学式456]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-93同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率定量)。
质谱(CI，m/z)：411[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.49-7.40(m,3H),7.31-7.23(m,1H),5.32(t,J＝5.3Hz,1H),4.87(s,2H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),3.95-3.87(m,4H),3.81(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.41-2.35(m,2H)。
(参考例7-117)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟(参考化合物7-117)
[化学式457]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物6-1)，使用与参考例6-94同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例7-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率32％)。
质谱(ESI，m/z)：411[M+1]+。
(参考例7-118)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟(参考化合物7-118)
[化学式458]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-95同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.60-8.56(m,2H),8.54(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.39(m,1H),7.35-7.20(m,4H),5.11(s,2H),4.84(br s,2H),4.07-3.97(m,4H),2.81-2.73(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.96-1.85(m,1H)。
(参考例7-119)
1-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2,5-二酮(参考化合物7-119)
[化学式459]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-96同样地合成的1-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吡咯烷-2,5-二酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：442[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,1H),4.83(d,J＝5.7Hz,2H),4.24-4.17(m,2H),4.05-3.95(m,4H),3.85-3.78(m,2H),2.71(s,4H),2.63-2.56(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.84(br t,J＝5.7Hz,1H)。
(参考例7-120)
1-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2-酮(参考化合物7-120)
[化学式460]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-97同样地合成的1-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吡咯烷-2-酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率69％)。
质谱(CI，m/z)：428[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.22(m,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.11-4.01(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.44-3.35(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.41-2.35(m,2H),2.25-2.14(m,2H),1.97-1.86(m,2H)。
(参考例7-121)
3-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)噁唑烷-2-酮(参考化合物7-121)
[化学式461]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-98同样地合成的3-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}噁唑烷-2-酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率72％)。
质谱(CI，m/z)：430[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.33(br t,J＝4.9Hz,1H),4.60(br d,J＝4.9Hz,2H),4.29-4.21(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.96-3.89(m,4H),3.63-3.55(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.41-2.36(m,2H)。
(参考例7-122)
4-(2-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吗啉-3-酮(参考化合物7-122)
[化学式462]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例6-99同样地合成的4-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}吗啉-3-酮，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.25(m,1H),5.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.16-4.08(m,2H),4.02(s,2H),3.96-3.88(m,4H),3.85-3.75(m,2H),3.62-3.50(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.42-2.36(m,2H)。
(参考例7-123)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-嘧啶-5-基肟(参考化合物7-123)
[化学式463]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例121同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-嘧啶-5-基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以棕褐色固体的形式得到目标化合物(收率92％)。
质谱(CI，m/z)：395[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.90(s,1H),8.73(s,2H),8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.34(t,J＝5.4Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.10-4.00(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.63-2.57(m,2H)。
(参考例7-124)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟(参考化合物7-124)
[化学式464]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物6-2)，使用与参考例74-2同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟，除此以外按照参考例7-2记载的方法进行反应，以棕褐色固体的形式得到目标化合物(收率93％)。
质谱(CI，m/z)：395[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.67(d,J＝4.8Hz,2H),8.62(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.43(m,2H),7.31-7.23(m,2H),5.38-5.30(m,1H),4.64-4.58(m,2H),4.07-3.99(m,4H),2.86-2.80(m,2H),2.63-2.56(m,2H)。
(参考例8)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-乙基肟(参考化合物8)
[化学式465]
在与参考例2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮0.10g(0.44mmol)的THF(1mL)-乙醇(2mL)-水(1mL)溶液中加入碳酸钠70mg(0.66mmol)和O-乙基羟基胺盐酸盐48mg(0.49mmol)，在50℃下搅拌2小时。在室温下静置整夜，在50℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.10g(0.37mmol、收率84％)。
质谱(CI，m/z)：270、272[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.77-4.71(m,4H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例9-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟(参考化合物9-1)
[化学式466]
在与参考例2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮15.9g(69.7mmol)的THF(300mL)悬浊液中，一边搅拌一边加入羟基胺盐酸盐12.1g(174mmol)，在55℃下搅拌10小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物18.0g(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：243、245[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.95(br s,1H),8.54(s,2H),4.75-4.67(m,4H)。
(参考例9-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟(参考化合物9-2)
[化学式467]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物2)，使用与参考例32-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮，用醋酸乙酯进行提取，通过利用二氯甲烷的再结晶进行了纯化，除此以外按照参考例9-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：260、262[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.03(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.90-4.82(m,4H)。
(参考例9-3)
2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)醋酸(参考化合物9-3)
[化学式468]
代替羟基胺盐酸盐，使用羧基甲氧基胺半盐酸盐，将反应温度设为仅室温，反应结束后将反应液减压浓缩，除此以外按照参考例9-1记载的方法进行反应，得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例9-4)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丙酸(参考化合物9-4)
[化学式469]
代替羟基胺盐酸盐，使用3-(氨基氧)丙酸盐酸盐，反应结束后将反应液减压浓缩，除此以外按照参考例9-1记载的方法进行反应，得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例10-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物10-1)
[化学式470]
在与参考例9-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟0.20g(0.82mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入碘甲烷-d30.10mL(1.6mmol)和碳酸铯0.80g(2.5mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.17g(0.65mmol、收率79％)。
质谱(CI，m/z)：260、262[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.52(s,2H),4.80-4.70(m,4H)。
(参考例10-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-氟乙基)肟(参考化合物10-2)
[化学式471]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-1同样地合成的甲烷磺酸2-氟乙酯，将反应温度设为90℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：289、291[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.85-4.79(m,4H),4.74-4.57(m,2H),4.39-4.25(m,2H)。
(参考例10-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟丙基)肟(参考化合物10-3)
[化学式472]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-3同样地合成的甲烷磺酸3-氟丙酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率60％)。
质谱(CI，m/z)：303、305[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.72(m,4H),4.62-4.41(m,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),2.06-1.92(m,2H)。
(参考例10-4)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟(参考化合物10-4)
[化学式473]
代替碘甲烷-d3，使用2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：371、373[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.70(m,4H),4.63-4.53(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.86-3.69(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.50-3.38(m,1H),1.89-1.24(m,6H)。
(参考例10-5)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物10-5)
[化学式474]
代替碘甲烷-d3，使用2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：385、387[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.81-4.68(m,4H),4.59-4.51(m,1H),4.19-4.03(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.48-3.36(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.75-1.39(m,6H)。
(参考例10-6)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物10-6)
[化学式475]
代替碘甲烷-d3，使用2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：399、401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.80-4.71(m,4H),4.57-4.50(m,1H),4.07-4.01(m,2H),3.78-3.58(m,2H),3.47-3.33(m,2H),1.84-1.36(m,10H)。
(参考例10-7)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物10-7)
[化学式476]
代替碘甲烷-d3，使用2-溴乙基甲基醚，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：301、303[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.71(m,4H),4.17-4.10(m,2H),3.58-3.51(m,2H),3.26(s,3H)。
(参考例10-8)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物10-8)
[化学式477]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-4同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：371、373[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.72(m,4H),4.07(d,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J＝4.0,11.9Hz,2H),3.64(dd,J＝6.1,11.9Hz,2H),2.01-1.93(m,1H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)。
(参考例10-9)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物10-9)
[化学式478]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-5同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.72(m,4H),4.33-4.24(m,1H),4.09-4.00(m,3H),3.66(dd,J＝6.5,8.3Hz,1H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
(参考例10-10)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物10-10)
[化学式479]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-6同样地合成的甲烷磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：371、373[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.79-4.70(m,4H),4.17-4.03(m,3H),4.01(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),3.48(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)。
(参考例10-11)
醋酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物10-11)
[化学式480]
代替碘甲烷-d3，使用醋酸2-溴乙酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率65％)。
质谱(ESI，m/z)：329、331[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.85-4.75(m,4H),4.35-4.24(m,4H),2.09(s,3H)。
(参考例10-12)
2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)醋酸叔丁酯(参考化合物10-12)
[化学式481]
代替碘甲烷-d3，使用溴醋酸叔丁酯，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.89-4.81(m,4H),4.51(s,2H),1.49(s,9H)。
(参考例10-13)
4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁酸乙酯(参考化合物10-13)
[化学式482]
代替碘甲烷-d3，使用4-溴丁酸乙酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.78-4.70(m,4H),4.09-4.00(m,4H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
(参考例10-14)
2-[({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考化合物10-14)
[化学式483]
代替碘甲烷-d3，使用与参考例14-9同样地合成的2-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：442、444[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.72(m,4H),4.08-3.98(m,2H),3.88-3.76(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.45-3.33(m,1H),2.97-2.77(m,1H),2.76-2.54(m,1H),1.40(s,9H)。
(参考例10-15)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氧杂环丁烷-3-基肟(参考化合物10-15)
[化学式484]
代替碘甲烷-d3，使用4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：299、301[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),5.23-5.16(m,1H),4.83-4.78(m,4H),4.78-4.73(m,2H),4.57-4.52(m,2H)。
(参考例11-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟(参考化合物11-1)
[化学式485]
在与参考例9-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟261mg(1.07mmol)的DMF(3mL)悬浊液中加入TEA300μl(2.15mmol)。接着，滴加叔丁基氯二甲基硅烷244mg(1.62mmol)的DMF(2mL)溶液，在室温下搅拌1小时。进而，加入TEA300μl(2.15mmol)以及叔丁基氯二甲基硅烷204mg(1.35mmol)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液用甲苯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物296mg(0.828mmol、收率77％)。
质谱(DUIS，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.81-4.72(m,4H),0.91(s,9H),0.15(s,6H)。
(参考例11-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟(参考化合物11-2)
[化学式486]
在与参考例9-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-甲氧基丙基)肟500mg(1.92mmol)的THF(10ml)溶液中加入(叔丁基)二甲基甲硅烷基氯350mg(2.32mmol)和咪唑172mg(2.53mmol)，在室温下搅拌26小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物643mg(收率89％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.11-8.09(m,1H),7.93-7.87(m,1H),4.86-4.78(m,4H),0.91(s,9H),0.15(s,6H)。
(参考例12)
[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇(参考化合物12)
[化学式487]
在与参考例5同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷302mg(0.824mmol)的THF(10mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液1.35mL(1.35mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物172mg(0.682mmol、收率83％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.74-7.64(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.20-7.10(m,1H),4.76(s,2H),1.37(s,12H)。
(参考例13-1)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟(参考化合物13-1)
[化学式488]
将与参考例11-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟180mg(0.504mmol)、与参考例12同样地合成的[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇164mg(0.651mmol)以及磷酸三钾278mg(1.31mmol)的水(0.8mL)-1,4-二氧杂环己烷(4.0mL)悬浊液在氮气中进行15分钟的鼓泡。接着，加入四(三苯基膦)钯(0)31.1mg(0.0269mmol)，供于微波反应装置，在120℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：甲醇＝99：1～99：4(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物131mg(0.325mmol、收率64％)。
质谱(DUIS，m/z)：403[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.66-7.42(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.88-4.73(m,4H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),0.93(s,9H),0.16(s,6H)。
(参考例13-2)
1-{3-氟-5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟(参考化合物13-2)
[化学式489]
对与参考例11-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)肟642mg(1.72mmol)、与参考例12同样地合成的[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇487mg(1.93mmol)以及碳酸钠545mg(5.14mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)-水(5ml)溶液进行脱气并进行氮气置换，接着加入四(三苯基膦)钯(0)99mg(0.086mmmol)，在氩气流下，在80℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物450mg(1.07mmol、收率62％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.19-8.15(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.32-7.25(m,1H),4.91-4.77(m,4H),4.60(s,2H),0.92(s,9H),0.16(s,6H)。
(参考例14-1)
甲烷磺酸2-氟乙酯(参考化合物14-1)
[化学式490]
在氟乙醇1.0g(16mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入TEA4.4mL(32mmol)和甲烷磺酰氯1.4mL(18mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以淡黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品2.23g。
质谱(CI，m/z)：143[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.76-4.60(m,2H),4.53-4.41(m,2H),3.08(s,3H)。
(参考例14-2)
甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)
[化学式491]
代替氟乙醇，使用2,2-二氟乙醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-3)
甲烷磺酸3-氟丙酯(参考化合物14-3)
[化学式492]
代替氟乙醇，使用3-氟丙烷-1-醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以褐色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-4)
甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯(参考化合物14-4)
[化学式493]
代替氟乙醇，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-5)
甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(参考化合物14-5)
[化学式494]
代替氟乙醇，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以褐色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-6)
甲烷磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯(参考化合物14-6)
[化学式495]
代替氟乙醇，使用2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以褐色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-7)
甲烷磺酸3-羟基-3-甲基丁酯(参考化合物14-7)
[化学式496]
代替氟乙醇，使用3-甲基丁烷-1,3-二醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-8)
甲烷磺酸(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯(参考化合物14-8)
[化学式497]
代替氟乙醇，使用(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以橙色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：239[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.34(s,2H),3.71-3.59(m,4H),3.04(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),0.88(s,3H)。
(参考例14-9)
2-{[(甲基磺酰基)氧]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考化合物14-9)
[化学式498]
代替氟乙醇，使用2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例14-10)
甲烷磺酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(参考化合物14-10)
[化学式499]
代替氟乙醇，使用二氢-5-(羟基甲基)-2(3H)-呋喃酮，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.83-4.74(m,1H),4.48-4.27(m,2H),3.09(s,3H),2.71-2.53(m,2H),2.46-2.11(m,2H)。
(参考例14-11)
甲烷磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯(参考化合物14-11)
[化学式500]
代替氟乙醇，使用3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.48-4.36(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),2.44-2.25(m,2H)。
(参考例14-12)
甲烷磺酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(参考化合物14-12)
[化学式501]
代替氟乙醇，使用与参考例114-1同样地合成的(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇，用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率22％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),4.60(s,2H),3.89(s,3H)。
(参考例14-13)
3-(氯甲基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑(参考化合物14-13)
[化学式502]
代替氟乙醇，使用与参考例114-2同样地合成的[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：201[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),5.34(dd,J＝2.9,9.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.11-4.03(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.16-1.99(m,3H),1.86-1.42(m,3H)。
(参考例14-14)
甲烷磺酸[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲酯(参考化合物14-14)
[化学式503]
代替氟乙醇，使用与参考例114-3同样地合成的[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，除此以外按照参考例14-1记载的方法进行反应，得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例15-1)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2-二氟乙基)肟
(参考化合物15-1)
[化学式504]
在与参考例6-5同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮肟150mg(0.373mmol)的DMF(1mL)溶液中加入与参考例14-2同样地合成的甲烷磺酸2,2-二氟乙酯298mg(1.86mmol)和碳酸铯607mg(1.86mmol)，在室温下搅拌15小时，在70℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物128mg(0.274mmol，收率74％)。
质谱(ESI，m/z)：467[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.19(m,2H),6.01(tt,J＝4.2,55.3Hz,1H),4.92-4.88(m,4H),4.85(s,2H),4.26(dt,J＝4.2,13.3Hz,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例15-2)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,2,2-三氟乙基)肟(参考化合物15-2)
[化学式505]
代替甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)，使用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯，将反应温度仅设为室温，不进行利用硅胶柱色谱的纯化，除此以外按照参考例15-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：485[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.45(m,1H),7.32-7.20(m,2H),4.94-4.89(m,4H),4.85(s,2H),4.45(q,J＝8.5Hz,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例15-3)
特戊酸[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯(参考化合物15-3)
[化学式506]
代替甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)，使用特戊酸氯甲酯，将反应温度仅设为室温，除此以外按照参考例15-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率25％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.30-7.20(m,2H),5.73(s,2H),4.93-4.88(m,4H),4.85(s,2H),1.24(s,9H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例15-4)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-二甲基氨基甲酰肟(参考化合物15-4)
[化学式507]
代替甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)，使用二甲基氨基甲酰氯，将反应温度仅设为室温，除此以外按照参考例15-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率63％)。
质谱(CI，m/z)：474[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.46(m,1H),7.32-7.21(m,2H),5.05-4.94(m,4H),4.85(s,2H),3.01(br s,3H),2.95(br s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例15-5)
5-{[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲基}二氢呋喃-2(3H)-酮(参考化合物15-5)
[化学式508]
代替甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)，使用与参考例14-10同样地合成的甲烷磺酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯，将反应温度仅设为室温，除此以外按照参考例15-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率53％)。
质谱(CI，m/z)：501[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.19(m,2H),4.93-4.76(m,7H),4.34-4.20(m,2H),2.64-2.48(m,2H),2.42-2.30(m,1H),2.16-2.02(m,1H),0.96(s,9H),0.16-0.11(m,6H)。
(参考例15-6)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(4-甲氧基苄基)肟(参考化合物15-6)
[化学式509]
代替甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(参考化合物14-2)，使用对甲氧基苄基溴，将反应温度仅设为室温，除此以外按照参考例15-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：523[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.55(d,J＝1.3Hz,2H),7.54-7.46(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.93-6.88(m,2H),5.05(s,2H),4.89-4.82(m,6H),3.82(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例16)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}乙基)肟(参考化合物16)
[化学式510]
在与参考例27同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟160mg(0.557mmol)的THF(6mL)悬浊液中，一边搅拌一边在0℃下分批加入55％氢化钠50mg(1.1mmol)，在0℃下搅拌30分钟。接着，在0℃下滴加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃0.253mL(1.67mmol)，在室温下搅拌1小时。加入DMF 6mL，在60℃下搅拌2.5小时。放冷至室温后，滴加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃0.253mL(1.67mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物138mg(0.332mmol、收率60％)。
质谱(CI，m/z)：415、417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.82-4.78(m,4H),4.66-4.62(m,1H),4.27-4.23(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.79-3.74(m,2H),3.71-3.67(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.54-3.47(m,1H),1.89-1.45(m,6H)。
(参考例17-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]肟(参考化合物17-1)
[化学式511]
在与参考例10-8同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟3.30g(8.89mmol)的二氯甲烷(11mL)悬浊液中加入2M氯化氢/乙醇溶液22.0mL(44.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，在冰冷却下向反应液中加入TEA和水，进行减压浓缩。在所得的浓缩残渣中加入30mL水，在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以粉色固体的形式得到目标化合物2.11g(6.37mmol、收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：331、333[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.70(m,4H),4.42(t,J＝5.2Hz,2H),4.02(d,J＝6.4Hz,2H),3.49-3.38(m,4H),1.95-1.92(m,1H)。
(参考例17-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3,4-二羟基丁基)肟(参考化合物17-2)
[化学式512]
在与参考例10-10同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟2.5g(6.7mmol)的乙醇(67mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液20mL(40mmol)，在70℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。在所得的浓缩残渣中加入醋酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液中和后，过滤分离析出的固体，用醋酸乙酯进行清洗，然后减压干燥，由此以米黄色(beige)固体的形式得到目标化合物2.3g(6.9mmol、收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：331、333[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.54(s,2H),4.79-4.69(m,4H),4.17-4.08(m,2H),3.59-3.44(m,1H),3.31(dd,J＝5.8,10.8Hz,1H),3.24(dd,J＝5.5,10.8Hz,1H),1.88-1.76(m,1H),1.59-1.47(m,1H)。
(参考例18-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物18-1)
[化学式513]
在与参考例17-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]肟2.1g(6.3mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浊液中加入DHP0.65mL(7.7mmol)和PPTS0.16g(0.64mmol)，在室温下搅拌2小时。接着加入DMF 14mL，在室温下搅拌25小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)1.35g。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.78-4.71(m,4H),4.56-4.50(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.79-3.60(m,2H),3.51-3.34(m,4H),2.19-2.01(m,1H),1.83-1.31(m,6H)。
(参考例18-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-羟基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物18-2)
[化学式514]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]肟(参考化合物17-1)，使用与参考例17-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3,4-二羟基丁基)肟，除此以外按照参考例18-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率46％)。
质谱(ESI，m/z)：415、417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.80-4.70(m,4H),4.70-4.66(m,1H),4.61-4.51(m,1H),4.13(t,J＝6.6Hz,2H),3.80-3.65(m,2H),3.59-3.45(m,1H),3.44-3.19(m,2H),1.91-1.33(m,8H)。
(参考例19-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-甲氧基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物19-1)
[化学式515]
在与参考例18-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟0.16g(0.39mmol)的THF(6mL)溶液中，在0℃下加入碘甲烷0.037mL(0.59mmol)和55％氢化钠25mg(0.57mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.16g(0.37mmol、收率95％)。
质谱(CI，m/z)：429、431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.71(m,4H),4.55-4.51(m,1H),4.09-4.00(m,2H),3.78-3.61(m,2H),3.47-3.32(m,4H),3.23(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.79-1.41(m,6H)。
(参考例19-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物19-2)
[化学式516]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物18-1)，使用与参考例21-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，除此以外按照参考例19-1记载的方法进行反应，以白色泡状物的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：573、575[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(s,2H),7.44-7.20(m,15H),4.77-4.71(m,2H),4.66-4.47(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.33(s,3H),3.17-2.96(m,2H)。
(参考例19-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-甲氧基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物19-3)
[化学式517]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物18-1)，使用与参考例18-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-羟基-4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟，除此以外按照参考例19-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率39％)。
质谱(ESI，m/z)：451、453[M+Na]+。
(参考例20-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟(参考化合物20-1)
[化学式518]
在与参考例10-9同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟6.6g(18mmmol)的甲醇(100mL)悬浊液中加入PPTS1.0g(4.0mmol)，在70℃下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用水将有机层清洗3次后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以淡褐色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品5.1g。
质谱(ESI，m/z)：317、319[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.72(m,5H),4.57(t,J＝5.7Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.35(d,J＝5.6Hz,2H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在与参考例10-9同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟790mg(2.12mmol)的水(3mL)悬浊液中加入醋酸3.0mL(52mmol)，在80℃下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入甲苯并减压浓缩，由此以淡红色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品701mg。
(参考例20-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟(参考化合物20-2)
[化学式519]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物10-9)，使用与参考例34-3同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例20-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：334、336[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(dd,J＝1.0,1.9Hz,1H),7.91(dd,J＝1.9,11.3Hz,1H),4.85-4.78(m,4H),4.75(d,J＝5.1Hz,1H),4.57(t,J＝5.7Hz,1H),4.04(dd,J＝4.5,11.0Hz,1H),3.89(dd,J＝6.6,11.0Hz,1H),3.74-3.62(m,1H),3.35(t,J＝5.6Hz,2H)。
(参考例21-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物21-1)
[化学式520]
在与参考例20-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟5.8g(18mmmol)的DMF(50mL)溶液中加入TEA7.7mL(55mmmol)、DMAP0.45g(3.7mmmol)和三苯甲基氯7.7g(28mmmol)，在60℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行两次纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物5.4g(9.7mmol、收率54％)。
质谱(ESI，m/z)：559、561[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(s,2H),7.43-7.20(m,15H),5.06(br s,1H),4.80-4.68(m,2H),4.67-4.47(m,1H),4.09-3.96(m,2H),3.66-3.86(m,1H),2.96(d,J＝5.3Hz,2H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在与参考例20-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟700mg(2.21mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浊液中加入三苯甲基氯ク677mg(2.43mmol)和TEA0.615mL(4.41mmol)，在室温下搅拌23小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以褐色泡状物的形式得到目标化合物420mg(0.751mmol、收率34％)。
(参考例21-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物21-2)
[化学式521]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟(参考化合物20-1)，使用与参考例20-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2,3-二羟基丙基)肟，除此以外按照参考例21-1记载的方法进行反应，以淡褐色泡状物的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(ESI，m/z)：576、578[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12(dd,J＝0.9,2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,11.3Hz,1H),7.55-7.13(m,15H),5.06(d,J＝5.1Hz,1H),4.85-4.74(m,2H),4.73-4.52(m,2H),4.11-3.96(m,2H),3.96-3.81(m,1H),3.04-2.87(m,2H)。
(参考例22)
醋酸1-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯(参考化合物22)
[化学式522]
在氢氧化钾0.10g(1.8mmol)的水(1mL)溶液中加入DMSO1mL、缩水甘油基甲基醚0.17mL(1.9mmol)以及与参考例9-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟0.30g(1.2mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，过滤分离析出的固体。用二氯甲烷提取滤液，将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后将过滤分离滤液而得到的固体合并，进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣减压干燥，以白色固体的形式得到包含1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基-3-甲氧基丙基)肟的粗制品0.41g。
接着，在所得的包含1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基-3-甲氧基丙基)肟的粗制品0.40g的二氯甲烷(8mL)-THF(4mL)溶液中加入醋酸酐0.17mL(1.8mmol)和TEA0.34mL(2.4mmol)，在室温下搅拌96小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到包含醋酸1-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-3-甲氧基丙烷-2-基酯的粗制品167mg。
接着，对所得的包含醋酸1-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-3-甲氧基丙烷-2-基酯的粗制品0.17g、与参考例5同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷0.16g(0.45mmol)和2M碳酸钠水溶液0.70mL(1.4mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(6mL)悬浊液进行脱气并进行氮气置换，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)78mg(0.067mmmol)，在氩气流下在80℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物0.14g(0.27mmol、收率23％[3工序])。
质谱(CI，m/z)：533[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.34-7.28(m,1H),5.28-5.07(m,1H),4.89-4.74(m,6H),4.26-4.07(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.27(s,3H),2.04(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例23)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氟-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物23)
[化学式523]
在与参考例18-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟210mg(0.506mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入甲烷磺酰氯51μl(0.65mmol)。接着，在冰冷却下加入TEA106μl(0.761mmol)，在室温下搅拌15分钟。接着，加入甲烷磺酰氯51μl(0.65mmol)和TEA106μl(0.761mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在浓缩残渣的THF(6mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液1.15mL(1.15mmol)，在60℃下搅拌8小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物137mg(0.328mmol、收率65％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：417、419[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.73(m,4H),4.64-4.40(m,3H),4.17-4.03(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.47-2.28(m,1H),1.76-1.54(m,2H),1.53-1.41(m,4H)。
(参考例24-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物24-1)
[化学式524]
在与参考例21-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟5.4g(9.7mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，在0℃下加入BAST5.9mL(29mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入TBME30mL，在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物3.0g(5.3mmol、收率55％)。
质谱(CI，m/z)：561、563[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(s,2H),7.45-7.19(m,15H),5.03-4.84(m,1H),4.78-4.71(m,2H),4.69-4.55(m,2H),4.41-4.11(m,2H),3.33-3.11(m,2H)。
(参考例24-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-氟-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物24-2)
[化学式525]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟(参考化合物21-1)，使用与参考例21-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-羟基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱进行了纯化，除此以外按照参考例24-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：578、580[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12(dd,J＝0.9,1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝1.9,11.2Hz,1H),7.46-7.16(m,15H),5.03-4.82(m,1H),4.82-4.76(m,2H),4.76-4.59(m,2H),4.36-4.15(m,2H),3.33-3.10(m,2H)。
(参考例25)
二醋酸4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁烷-1,2-二基酯
(参考化合物25)
[化学式526]
在与参考例17-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3,4-二羟基丁基)肟1.92g(5.80mmol)的DMF(58mL)溶液中加入TEA4.0mL(29mmol)和醋酸酐0.80mL(8.5mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物340mg(0.819mmol，收率14％)。
质谱(ESI，m/z)：415、417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),5.12-5.03(m,1H),4.81-4.68(m,4H),4.20(dd,J＝3.3,12.0Hz,1H),4.13-4.00(m,3H),2.02(s,3H),2.01(s,3H),1.98-1.82(m,2H)。
(参考例26)
二醋酸4-{[(1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧}丁烷-1,2-二基酯(参考化合物26)
[化学式527]
在与参考例6-20同样地合成的二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯72mg(0.13mmol)的THF(2mL)溶液中加入2N盐酸60μl(0.13mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物53mg(0.12mmol，收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.86-4.75(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.21(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),4.14-4.01(m,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),1.99-1.83(m,2H)。
(参考例27)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟(参考化合物27)
[化学式528]
在与参考例10-4同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟1.79g(4.82mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液16mL(32mmol)，在室温下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入TBME(5mL)，将固体过滤分离并减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.10g(3.83mmol、收率79％)。
质谱(ESI，m/z)：287、289[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.38(s,2H),4.85-4.79(m,4H),4.24-4.19(m,2H),3.93-3.86(m,2H),2.05(t,J＝6.0Hz,1H)。
(参考例28-1)
丙酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物28-1)
[化学式529]
在与参考例27同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟303mg(1.06mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浊液中加入TEA750μl(5.38mmol)，在冰冷却下搅拌10分钟。接着，在冰冷却下滴加丙酰氯182μl(2.09mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷却下加入二氯甲烷(7mL)、TEA750μl(5.38mmol)以及丙酰氯182μl(2.09mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷进行提取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯＝87：13～66：34(V/V))进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物273mg(0.796mmol、收率75％)。
质谱(CI，m/z)：343、345[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.84-4.76(m,4H),4.36-4.24(m,4H),2.37(q,J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
(参考例28-2)
丁酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物28-2)
[化学式530]
使用丁酰氯代替丙酰氯，除此以外按照参考例28-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率41％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),4.82-4.77(m,4H),4.35-4.25(m,4H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.66(sext,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
(参考例28-3)
苯甲酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物28-3)
[化学式531]
使用苯甲酰氯代替丙酰氯，除此以外按照参考例28-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率41％)。
质谱(CI，m/z)：391、393[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.36(s,2H),8.07-8.04(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.47-7.42(m,2H),4.80(s,4H),4.60-4.53(m,2H),4.45-4.38(m,2H)。
(参考例29-1)
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物29-1)
[化学式532]
在与参考例6-25同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟140mg(0.244mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TEA32ul(0.34mmol)和醋酸酐103ul(0.731mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入TEA118ul(1.25mmol)和醋酸酐207ul(1.48mmol)，在室温下搅拌13小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物139mg(0.225mmol、收率93％)。
质谱(CI，m/z)：617[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d,J＝1.4Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.30-7.19(m,2H),4.90-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.61-4.57(m,1H),4.25-4.09(m,4H),3.88-3.77(m,2H),3.57-3.48(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.07(s,3H),1.86-1.47(m,6H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例29-2)
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物29-2)
[化学式533]
使用丙酸酐代替醋酸酐，除此以外按照参考例29-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(CI，m/z)：631[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.30-7.20(m,2H),4.90-4.86(m,4H),4.85(s,2H),4.61-4.57(m,1H),4.24-4.13(m,4H),3.89-3.78(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.46-2.30(m,3H),1.85-1.40(m,6H),1.19-1.12(m,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例29-3)
醋酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物29-3)
[化学式534]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-25)，使用与参考例72同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基乙基)肟，除此以外按照参考例29-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s,2H),4.24-4.11(m,4H),3.92-3.77(m,4H),2.57-2.51(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.02(s,3H)。
(参考例29-4)
醋酸3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)环丁酯(参考化合物29-4)
[化学式535]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-25)，使用与参考例96-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基环丁基)肟，加入DMAP，除此以外按照参考例29-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率98％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),5.08-4.99(m,1H),4.84-4.71(m,5H),2.49-2.41(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.01(s,3H)。
(参考例29-5)
醋酸2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-基]乙酯(参考化合物29-5)
[化学式536]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物6-25)，使用与参考例96-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟，除此以外按照参考例29-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：384、386[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.70(m,5H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),1.99(s,3H)。
(参考例30-1)
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物30-1)
[化学式537]
在与参考例6-25同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟0.16g(0.28mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入丁酸酐60μl(0.37mmol)、TEA80μl(0.57mmol)以及DMAP4.0mg(0.033mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.13g(0.20mmol、收率71％)。
质谱(CI，m/z)：645[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.36-7.27(m,1H),4.92-4.73(m,6H),4.62-4.50(m,1H),4.17-3.99(m,4H),3.81-3.60(m,2H),3.51-3.23(m,2H),2.39-2.20(m,3H),1.84-1.33(m,8H),0.91(s,9H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H),0.11(s,6H)。
(参考例30-2)
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物30-2)
[化学式538]
使用异丁酸酐代替丁酸酐，除此以外按照参考例30-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：645[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,1H),4.88-4.76(m,6H),4.60-4.52(m,1H),4.16-4.04(m,4H),3.77-3.65(m,2H),3.48-3.34(m,2H),2.55(sep,J＝7.0Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),1.79-1.38(m,6H),1.09(d,J＝7.0Hz,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例30-3)
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物30-3)
[化学式539]
使用三甲基醋酸酐代替丁酸酐，除此以外按照参考例30-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率73％)。
质谱(CI，m/z)：659[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.85-4.79(m,6H),4.59-4.53(m,1H),4.20-4.04(m,4H),3.78-3.63(m,2H),3.47-3.34(m,2H),2.39-2.29(m,1H),1.75-1.37(m,6H),1.15(s,9H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例30-4)
己酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考例30-4)
[化学式540]
使用己酸酐代替丁酸酐，除此以外按照参考例30-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：673[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.43(m,2H),7.36-7.28(m,1H),4.90-4.74(m,6H),4.61-4.51(m,1H),4.19-4.00(m,4H),3.76-3.56(m,2H),3.49-3.26(m,2H),2.40-2.20(m,3H),1.83-1.16(m,12H),0.91(s,9H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H),0.11(s,6H)。
(参考例30-5)
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙酯(参考化合物30-5)
[化学式541]
使用苯甲酸酐代替丁酸酐，除此以外按照参考例30-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：679[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(d,J＝1.4Hz,2H),8.03-7.93(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.57-7.43(m,4H),7.35-7.26(m,1H),4.90-4.69(m,6H),4.63-4.53(m,1H),4.43-4.32(m,2H),4.26-4.12(m,2H),3.87-3.64(m,2H),3.57-3.34(m,2H),1.81-1.32(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例31-1)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)
[化学式542]
在5-溴-2,3-二氟吡啶2.85g(14.7mmol)的NMP(15mL)溶液中加入碳酸铯19g(58mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐4.0g(37mmol)，在110℃下搅拌1小时。反应结束后，在放冷至室温的反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物2.63g(10.7mmol，收率73％)。
质谱(CI，m/z)：247、249[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.96(dd,J＝0.9,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0,10.9Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),4.43-4.36(m,2H),4.01-3.95(m,2H),2.31(d,J＝6.3Hz,1H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在5-溴-2,3-二氟吡啶7.56g(39.0mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐5.00g(45.6mol)的乙醇(70mL)溶液中加入TEA14mL(100mol)，在55℃下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水70mL，将溶剂减压浓缩约一半的量，在室温下搅拌。过滤分离析出的固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物8.06g(32.6mol，收率84％)。
(参考例31-2)
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-2)
[化学式543]
代替5-溴-2,3-二氟吡啶，使用5-溴-3-氯-2-氟吡啶，除此以外按照参考例31-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：263、265[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),5.63(d,J＝6.1Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.38-4.31(m,2H),3.89-3.82(m,2H)。
(参考例31-3)
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-3)
[化学式544]
代替5-溴-2,3-二氟吡啶，使用与参考例55同样地合成的2-氟-3-甲氧基吡啶，使用DMSO代替NMP，将反应温度设为100℃，除此以外按照参考例31-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率37％)。
质谱(ESI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(dd,J＝1.4,5.0Hz,1H),7.07(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),6.64(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H),5.46(br s,1H),4.53-4.42(m,1H),4.20-4.12(m,2H),3.74-3.67(m,5H)。
(参考例32-1)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-1)
[化学式545]
在与参考例31-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇2.63g(10.7mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浊液中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂5.9g(14mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟后用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后进行减压浓缩，由此以褐色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品2.55g。
质谱(CI，m/z)：245、247[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.07(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝1.9,10.5Hz,1H),4.92-4.89(m,4H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在与参考例31-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇1.00g(4.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Azadol 40mg(0.26mmol)和二醋酸碘苯1.80g(5.59mmol)，在室温下搅拌22小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠并搅拌1小时，用醋酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入TBME、己烷，在室温下搅拌，过滤分离固体，由此以白色固体的形式得到目标化合物504mg(2.06mmol、收率51％)。
(参考例32-2)
1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-2)
[化学式546]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例35同样地合成的1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行了纯化，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率27％)。
质谱(CI，m/z)：227、229[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.25-8.23(m,1H),7.79(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),4.79(s,4H)。
(参考例32-3)
1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-3)
[化学式547]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例36同样地合成的1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例32-4)
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-4)
[化学式548]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例31-2同样地合成的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，以褐色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：261、263[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),4.96(s,4H)。
(参考例32-5)
1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-5)
[化学式549]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例43-2同样地合成的1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行了纯化，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：277，279[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.46-8.42(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.09(t,J＝54.2Hz,1H),4.95(s,4H)。
(参考例32-6)
1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮
(参考化合物32-6)
[化学式550]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例43-1同样地合成的1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：267，269[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.45(dd,J＝0.6,2.3Hz,1H),4.97(s,4H),1.88-1.81(m,1H),0.96-0.87(m,2H),0.77-0.72(m,2H)。
(参考例32-7)
1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物32-7)
[化学式551]
代替1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物31-1)，使用与参考例43-3同样地合成的1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行了纯化，除此以外按照参考例32-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：255、257[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),4.88(s,4H),2.59-2.45(m,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
(参考例33-1)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物33-1)
[化学式552]
在与参考例9-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟1.65g(6.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入碳酸铯6.2g(19mmol)和碘甲烷0.90mL(14mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物1.33g(4.85mmol、收率76％)。
质谱(CI，m/z)：274、276[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),4.83-4.81(m,4H),3.89(s,3H)。
另外，也如下所述地合成目标化合物。
在与参考例32-1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮226mg(0.922mmol)的THF(8mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐160mg(1.92mmol)，在50℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物129mg(0.471mmol、收率51％)。
(参考例33-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基-d3肟(参考化合物33-2)
[化学式553]
使用碘甲烷-d3代替碘甲烷，除此以外按照参考例33-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率70％)。
质谱(EI，m/z)：276[M]+，278[M]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd,J＝0.9,1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),4.85-4.77(m,4H)。
(参考例34-1)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基]肟(参考化合物34-1)
[化学式554]
在与参考例9-2同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟220mg(0.846mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯1.10g(3.38mmol)、以及与参考例14-6同样地合成的甲烷磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯570mg(2.54mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物265mg(0.683mmol、收率81％)。
质谱(CI，m/z)：388、340[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd,J＝0.9,1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),4.83-4.80(m,4H),4.24-4.13(m,3H),4.10-4.05(m,1H),3.60-3.54(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)。
(参考例34-2)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物34-2)
[化学式555]
代替甲烷磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯(参考化合物14-6)，使用与参考例14-4同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯，除此以外按照参考例34-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(EI，m/z)：387[M]+，389[M]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝1.9,10.7Hz,1H),4.83-4.79(m,4H),4.17(d,J＝6.9Hz,2H),4.00(dd,J＝4.0,12.0Hz,2H),3.75(dd,J＝5.8,12.0Hz,2H),2.13-2.04(m,1H),1.45(s,3H),1.41(s,3H)。
(参考例34-3)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物34-3)
[化学式556]
代替甲烷磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯(参考化合物14-6)，使用与参考例14-5同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯，将反应温度设为80℃，除此以外按照参考例34-1记载的方法进行反应，以黄色固体的形式得到目标化合物(收率41％)。
质谱(CI，m/z)：374、376[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(dd,J＝0.9,2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝2.0,11.3Hz,1H),4.85-4.77(m,4H),4.32-4.23(m,1H),4.07-4.00(m,3H),3.66(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
(参考例35)
1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物35)
[化学式557]
在5-溴-2-氯吡啶1.00g(5.20mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐712mg(6.50mmol)的DMF(10mL)悬浊液中加入DIPEA2.72mL(15.6mmol)，在120℃下搅拌22小时。反应结束后，向反应液中加入水，用甲苯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物200mg(0.873mmol、收率17％)。
质谱(CI，m/z)：229、231[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.11(dd,J＝0.6,2.7Hz,1H),7.65(dd,J＝2.7,8.8Hz,1H),6.36(dd,J＝0.6,8.8Hz,1H),5.66(d,J＝6.4Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.16-4.10(m,2H),3.67-3.62(m,2H)。
(参考例36)
1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物36)
[化学式558]
在5-溴-2-氟-3-甲基吡啶1.0g(5.3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.2g(11mmol)和碳酸铯5.1g(16mmol)，在室温下搅拌15小时，接着在100℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.50g(2.1mmol，收率40％)。
质谱(ESI，m/z)：243、245[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),5.55(d,J＝4.8Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.24-4.17(m,2H),3.81-3.69(m,2H),2.12(s,3H)。
(参考例37-1)
3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考化合物37-1)
[化学式559]
在3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯3.0g(17mmol)的乙醇(30mL)、水(8mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐3.0g(36mmol)和碳酸钠5.6g(53mmol)，在70℃下搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此得到包含目标化合物的粗制品3.3g。
质谱(CI，m/z)：201[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：4.61-4.47(m,4H),3.78(s,3H),1.40(s,9H)。
(参考例37-2)
3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考化合物37-2)
[化学式560]
代替O-甲基羟基胺盐酸盐，使用O-苄基羟基胺盐酸盐，除此以外按照参考例37-1记载的方法进行反应，以浅黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例38)
氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟盐酸盐(参考化合物38)
[化学式561]
在参考例37-1中合成的包含3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的粗制品3.3g的乙醇(30mL)溶液中，在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液30mL(60mmol)，在室温下搅拌7小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，由此得到包含目标化合物的粗制品1.26g。
质谱(CI，m/z)：101[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.81(br s.,2H),4.83-4.70(m,4H),3.82(s,3H)。
(参考例39)
5-溴-2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]烟腈(参考化合物39)
[化学式562]
在参考例38中合成的包含氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟盐酸盐的粗制品0.25g和5-溴-2-氯烟腈0.20g(0.92mmol)的乙醇(8mL)悬浊液中加入TEA0.65mL(4.7mmol)，在70℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡褐色固体的形式得到目标化合物0.12g(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：281、283[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),4.96-4.92(m,4H),3.82(s,3H)。
(参考例40)
1-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物40)
[化学式563]
在2-氯-3-(二氟甲基)吡啶1.32g(8.07mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.13g(10.3mmol)和DIPEA4.20mL(24.1mmol)，在110℃下搅拌13小时。接着，加入碳酸铯7.89g(24.2mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.13g(10.3mmol)，在110℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物1.03g(5.15mmol、收率64％)。
质谱(CI，m/z)：201[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.24-8.20(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.01(t,J＝54.9Hz,1H),6.75(dd,J＝4.9,7.5Hz,1H),5.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.31-4.24(m,2H),3.88-3.82(m,2H)。
(参考例41)
1-(3-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物41)
[化学式564]
在2-氟-3-碘吡啶1.98g(8.88mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.22g(11.1mmol)和DIPEA4.64mL(26.6mmol)，在100℃下搅拌9小时。反应结束后，向反应液中加入水，用甲苯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.66g(6.01mmol，收率68％)。
质谱(CI，m/z)：277[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.00(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),6.52(dd,J＝4.7,7.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.46-4.36(m,3H),3.87-3.81(m,2H)。
(参考例42)
1-(3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物42)
[化学式565]
在与参考例41同样地合成的1-(3-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇712mg(2.58mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入环丙基硼酸443mg(5.16mmol)、2M碳酸钠水溶液5.16mL(10.3mmol)、醋酸钯(II)30mg(0.13mmol)以及2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯106mg(0.258mmol)，进行脱气并进行氮气置换，在氩气流下、在110℃下搅拌2小时。接着，加入醋酸钯(II)30mg(0.13mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯100mg(0.244mmol)，进行脱气并进行氮气置换，在氩气流下、在110℃下搅拌5小时。接着，加入醋酸钯(II)60mg(0.27mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯200mg(0.487mmol)，进行脱气并进行氮气置换，在氩气流下、在110℃下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用甲苯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以黄色油状物的形式得到目标化合物276mg(1.45mmol、收率56％)。
质谱(CI，m/z)：191[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93-7.90(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.61(dd,J＝4.9,7.3Hz,1H),5.49(br s,1H),4.54-4.47(m,1H),4.32-4.27(m,2H),3.87-3.83(m,2H),1.80-1.73(m,1H),0.89-0.84(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。
(参考例43-1)
1-(5-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物43-1)
[化学式566]
在与参考例42同样地合成的1-(3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇332mg(1.75mmol)的乙腈(10mL)溶液中，在冰冷却下加入N-溴琥珀酰亚胺326mg(1.83mmol)，在0℃下搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物383mg(1.42mmol、收率82％)。
质谱(CI，m/z)：269，271[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.00-7.97(m,1H),7.30(dd,J＝0.8,2.3Hz,1H),5.56(br s,1H),4.55-4.47(m,1H),4.35-4.28(m,2H),3.88-3.83(m,2H),1.81-1.73(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
(参考例43-2)
1-[5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物43-2)
[化学式567]
代替1-(3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物42)，使用与参考例40同样地合成的1-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例43-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率95％)。
质谱(CI，m/z)：279，281[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33-8.29(m,1H),7.88-7.85(m,1H),6.96(t,J＝54.6Hz,1H),5.68(d,J＝5.4Jz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.32-4.25(m,2H),3.88-3.82(m,2H)。
(参考例43-3)
1-(5-溴-3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物43-3)
[化学式568]
代替1-(3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物42)，使用与参考例45同样地合成的1-(3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，除此以外按照参考例43-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率86％)。
质谱(CI，m/z)：257、259[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),5.57(d,J＝4.1Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.78-3.72(m,2H),2.50-2.42(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
(参考例43-4)
1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物43-4)
[化学式569]
在与参考例54同样地合成的1-[3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇890mg(4.58mmol)的乙腈(10mL)溶液中，在冰冷却下加入N-溴琥珀酰亚胺900mg(5.06mmol)，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在得到的浓缩残渣中加入水，将固体过滤分离并减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物690mg(2.53mmol、收率55％)。
质谱(CI，m/z)：273、275[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.60-4.45(m,1H),4.27-4.20(m,4H),3.85-3.78(m,2H),3.28(s,3H)。
(参考例43-5)
1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物43-5)
[化学式570]
代替1-(3-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物42)，使用与参考例31-3同样地合成的1-(3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例43-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(ESI，m/z)：259、261[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.22-4.14(m,2H),3.75(s,3H),3.74-3.68(m,2H)。
(参考例44)
1-(3-乙烯基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物44)
[化学式571]
在与参考例41同样地合成的1-(3-碘吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇1.00g(3.62mmol)的1-丙醇(30mL)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾582mg(4.34mmol)和TEA530μl(3.80mmol)，进行脱气并进行氮气置换，加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)53.0mg(0.072mmol)，在氩气流下、在100℃下搅拌2小时。接着，加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)100mg(0.137mmol)，在氩气流下、在100℃下搅拌10小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。在水层中加入饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以褐色油状物的形式得到目标化合物370mg(2.10mmol、收率58％)。
质谱(CI，m/z)：177[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.61(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),5.60(dd,J＝1.4,17.4Hz,1H),5.53(br s,1H),5.27(dd,J＝1.4,11.0Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.77-3.72(m,2H)。
(参考例45)
1-(3-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物45)
[化学式572]
在与参考例44同样地合成的1-(3-乙烯基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇370mg(2.10mmol)的THF(4mL)-乙醇(8mL)溶液中加入钯碳(10％Pd碳粉末(含水品)PE型(商品名)，N.E.Chem.Cat Corporation制，含水54％)38mg,然后在减压下置换成氢气氛,在室温下搅拌30分钟。反应结束后,将反应液进行硅藻土过滤,然后减压浓缩滤液,由此以淡黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品388mg。
(参考例46)
5-溴-2-氟烟酸甲酯(参考化合物46)
[化学式573]
在5-溴-2-氟烟酸2.0g(9.1mmol)的DMF(8mL)溶液中加入碘甲烷0.75mL(12mmol)和碳酸钾2.5g(18mmol),在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.7g(7.3mmol，收率80％)。
质谱(CI，m/z)：234、236[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.66(dd,J＝1.3,2.6Hz,1H),8.56(dd,J＝2.6,8.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
(参考例47)
2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙烷-2-醇(参考化合物47)
[化学式574]
对与参考例46同样地合成的5-溴-2-氟烟酸甲酯基1.65g(7.05mmmol)的THF(10mL)溶液进行脱气并进行氮气置换,在0℃下加入1.4M甲基溴化镁THF-甲苯溶液12.6mL(17.6mmmol),在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.71g(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：234、236[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.26(d,J＝1.6,2.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.60(s,1H),1.51-1.43(m,6H)。
(参考例48)
5-溴-2-氟-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶(参考化合物48)
[化学式575]
在与参考例47同样地合成的2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙烷-2-醇1.7g(7.3mmmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入PPTS0.37g(1.5mmmol)和DHP3.1mL(37mmmol),在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物2.1g(6.6mmol、收率90％)。
质谱(CI，m/z)：318、320[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),3.85-3.71(m,1H),3.42-3.32(m,1H),1.85-1.33(m,12H)。
(参考例49)
1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物49)
[化学式576]
在与参考例48同样地合成的5-溴-2-氟-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶2.08g(6.54mmmol)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸钾3.61g(26.1mmmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.43g(13.1mmol),在90℃下搅拌10小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色泡状物的形式得到目标化合物846mg(2.28mmol、收率35％)。
质谱(CI，m/z)：371、373[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(br s,1H),4.46-4.35(m,2H),4.30-4.13(m,2H),3.88-3.71(m,3H),3.41-3.22(m,1H),1.87-1.29(m,12H)。
(参考例50-1)
1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物50-1)
[化学式577]
在与参考例49同样地合成的1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇846mg(2.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂1.45g(3.42mmol)和碳酸氢钠300mg(3.57mmol),在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水及硫代硫酸钠，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物554mg(1.50mmol，收率66％)。
质谱(CI，m/z)：369、371[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.95-4.82(m,4H),4.58-4.48(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.36-3.28(m,1H),1.87-1.24(m,12H)。
(参考例50-2)
1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物50-2)
[化学式578]
代替1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物49),使用与参考例43-4同样地合成的1-[5-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇，除此以外按照参考例50-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：271、273[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),4.92(s,4H),4.33(s,2H),3.31(s,3H)。
(参考例51)
1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物51)
[化学式579]
在与参考例50-1同样地合成的1-(5-溴-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙烷-2-基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮554mg(1.50mmol)的乙醇(10mL)-THF(10mL)-水(6mL)悬浊液中加入碳酸钠350mg(3.30mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐251mg(3.01mmol),在60℃下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物565mg(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：398、400[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),4.86-4.70(m,4H),4.51-4.45(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.42-3.22(m,1H),1.85-1.26(m,12H)。
(参考例52)
(2-氟吡啶-3-基)甲醇(参考化合物52)
[化学式580]
在2-氟烟醛1.6mL(16mmol)的乙醇(14mL)溶液中加入硼氢化钠1.0g(26mmol),在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以无色油状物的形式得到目标化合物1.3g(10mmol、收率63％)。
(参考例53)
2-氟-3-(甲氧基甲基)吡啶(参考化合物53)
[化学式581]
在与参考例52同样地合成的(2-氟吡啶-3-基)甲醇1.3g(10mmol)和碘甲烷6.6mL(110mmol)的THF(20mL)溶液中,在0℃下分批加入55％氢化钠0.70g(16mmol),在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.89g(6.3mmol、收率63％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23-8.14(m,1H),8.02-7.92(m,1H),7.40-7.35(m,1H),4.46(s,2H),3.33(s,3H)。
(参考例54)
1-[3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物54)
[化学式582]
在与参考例53同样地合成的2-氟-3-(甲氧基甲基)吡啶0.89g(6.3mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐1.4g(13mmol)和碳酸铯6.1g(19mmmol),在100℃下搅拌10小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.89g(4.6mmol，收率73％)。
质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(dd,J＝1.8,4.9Hz,1H),7.44(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),6.66(dd,J＝4.9,7.3Hz,1H),5.54(br s,1H),4.59-4.44(m,1H),4.26(s,2H),4.24-4.14(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.27(s,3H)。
(参考例55)
2-氟-3-甲氧基吡啶(参考化合物55)
[化学式583]
在2-氟吡啶-3-醇1.0g(8.8mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入碘甲烷1.7mL(27mmol)和碳酸铯4.3g(13.mmol),在60℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.1g(8.7mmol、收率99％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.76-7.69(m,1H),7.65(ddd,J＝1.5,8.0,10.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝0.9,4.8,8.0Hz,1H),3.88(s,3H)。
(参考例56)
1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物56)
[化学式584]
在与参考例43-5同样地合成的1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇50mg(0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入吡啶0.055mL(0.68mmol)和戴斯-马丁氧化剂110mg(0.26mmol),在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应液用醋酸乙酯稀释，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物20mg(0.078mmol，收率40％)。
质谱(CI，m/z)：257、259[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),4.82(s,4H),3.81(s,3H)。
(参考例57)
1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-甲基肟(参考化合物57)
[化学式585]
在与参考例56同样地合成的1-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮61mg(0.24mmol)的THF(4mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐60mg(0.72mmol)和碳酸钾130mg(0.94mmol),在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物45mg(0.16mmol，收率67％)。
质谱(ESI，m/z)：286、288[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.73-4.67(m,4H),3.79(s,3H),3.79(s,3H)。
(参考例58)
8-(5-溴嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(参考化合物58)
[化学式586]
在5-溴-2-氯嘧啶1.0g(5.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷0.74mL(5.8mmol)和DIPEA1.8mL(10mmol),在100℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.5g(5.0mmol，收率96％)。
质谱(CI，m/z)：300、302[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(s,2H),3.92(s,4H),3.84-3.75(m,4H),1.66-1.59(m,4H)。
(参考例59)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮(参考化合物59)
[化学式587]
在与参考例58同样地合成的8-(5-溴嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷1.5g(5.0mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入6N盐酸4.0mL(24mmol),在室温下搅拌20小时后,在50℃下搅拌6小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.0g(3.9mmol，收率78％)。
质谱(CI，m/z)：256、258[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(s,2H),4.22-3.97(m,4H),2.57-2.41(m,4H)。
(参考例60)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-甲基肟(参考化合物60)
[化学式588]
在与参考例6-41同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮440mg(1.06mmol)的乙醇(8mL)-THF(6mL)-水(1mL)的悬浊液中加入碳酸钠242mg(2.28mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐188mg(2.25mmol),在50℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物392mg(0.882mmol，收率83％)。
质谱(CI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.25(m,1H),4.81(s,2H),3.95-3.89(m,4H),3.76(s,3H),2.58-2.53(m,2H),2.42-2.32(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例61)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-四氢吡喃-2-基肟(参考化合物61)
[化学式589]
在与参考例7-50同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮150mg(0.498mmol)的THF(3mL)-乙醇(4mL)-水(0.5mL)溶液中加入碳酸钠115mg(1.09mmol)和O-(四氢吡喃-2-基)羟基胺90.4mg(0.772mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入O-(四氢吡喃-2-基)羟基胺53.1mg(0.453mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯＝53：47～37：73(V/V))进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物215mg(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),5.26-5.22(m,1H),4.83(d,J＝5.8Hz,2H),4.06-3.97(m,4H),3.97-3.88(m,1H),3.67-3.56(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.59-2.48(m,2H),1.92-1.50(m,7H)。
(参考例62-1)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-乙基肟(参考化合物62-1)
[化学式590]
在与参考例6-41同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮410mg(0.987mmol)的乙醇(8mL)-THF(6mL)-水(1mL)溶液中加入碳酸钠220mg(2.08mmol)和O-乙基羟基胺盐酸盐192mg(1.97mmol)，在50℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物272mg(0.790mmol、收率80％)。
质谱(CI，m/z)：345[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.23(m,1H),5.33(t,J＝5.2Hz,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.95-3.88(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例62-2)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-异丙基肟(参考化合物62-2)
[化学式591]
代替O-乙基羟基胺盐酸盐，使用2-(氨基氧)丙烷盐酸盐，除此以外按照参考例62-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率92％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.5Hz,2H),7.47-7.38(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.26-7.20(m,1H),4.83(d,J＝6.1Hz,2H),4.31(sep,J＝6.3Hz,1H),4.03-3.97(m,4H),2.72-2.66(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)。
(参考例62-3)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-丙基肟(参考化合物62-3)
[化学式592]
代替O-乙基羟基胺盐酸盐，使用O-丙基羟基胺盐酸盐，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例62-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率87％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.33(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.96-3.88(m,6H),2.61-2.55(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.60(sext,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
(参考例63)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-烯丙基肟(参考化合物63)
[化学式593]
在与参考例6-41同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮124mg(0.298mmol)的THF(1.7mL)-乙醇(2.2mL)-水(0.3mL)溶液中加入O-烯丙基羟基胺盐酸盐67.2mg(0.613mmol)和碳酸钠62.4mg(0.589mmol)，在室温下搅拌13.5小时。将反应液过滤，用醋酸乙酯清洗后将滤液减压浓缩。在所得的浓缩残渣中加入乙醇2mL和醋酸0.4mL，在室温下搅拌1.5小时。接着，加入醋酸1mL，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，在所得的浓缩残渣中加入乙醇3mL和2M氯化氢/乙醇溶液0.15mL(0.30mmol)，在室温下搅拌4.5小时。反应结束后，在反应液中加入碳酸钠33.6mg(0.317mmol)和水(0.2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液过滤，用醋酸乙酯清洗后将滤液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物95.7mg(0.269mmol，收率90％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),6.02-5.92(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),5.31-5.25(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.53-4.48(m,2H),3.96-3.89(m,4H),2.63-2.57(m,2H),2.41-2.34(m,2H)。
(参考例64)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮肟(参考化合物64)
[化学式594]
在羟基胺盐酸盐92mg(1.2mmol)的THF(4mL)悬浊液中加入TEA0.28mL(2.0mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入与参考例6-41同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮0.28g(0.67mmol)的THF(4mL)溶液，在室温下搅拌1小时后，在50℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。对所得的浓缩残渣进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.26g(0.60mmol、收率90％)。
质谱(CI，m/z)：431[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO)δ：10.47(s,1H),8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.40(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.81(s,2H),3.95-3.86(m,4H),2.60-2.53(m,2H),2.39-2.33(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例65)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟(参考化合物65)
[化学式595]
在与参考例64同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮肟101mg(0.235mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯168mg(0.516mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃55μl(0.36mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入DMF 2mL，在室温下搅拌2.5小时。接着，加入甲醇1mL，在室温下搅拌1.5小时后，在85℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，接着用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇＝72：28～38：62(V/V))进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物39.4mg(0.089mmol、收率38％)。
质谱(ESI，m/z)：445[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.51-7.33(m,2H),7.32-7.14(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),4.62-4.56(m,3H),4.16-4.08(m,2H),3.95-3.85(m,4H),3.84-3.69(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.46-3.37(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.78-1.36(m,6H)。
(参考例66)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮肟(参考化合物66)
[化学式596]
在与参考例59同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮4.0g(16mmol)的THF(30mL)-乙醇(30mL)-水(10mL)悬浊液中加入碳酸钠3.4g(3.2mmol)和羟基胺盐酸盐1.7g(25mmol)，在50℃下搅拌1小时。反应结束后，过滤分离从反应液析出的固体。滤液加入水并用醋酸乙酯进行提取，将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤。在所得的滤液中加入之前得到的固体，进行减压浓缩，由此以白色固体的形式得到目标化合物2.5g(9.8mmol、收率61％)。
质谱(CI，m/z)：271、273[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.40(br s,1H),8.48(s,2H),3.84-3.78(m,4H),2.55-2.50(m,2H),2.36-2.29(m,2H)。
(参考例67-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物67-1)
[化学式597]
在与参考例66同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮肟120mg(0.443mmol)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸铯288mg(0.884mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃0.120mL(0.708mmol)，在80℃下搅拌9小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物143mg(0.346mmol、收率78％)。
质谱(CI，m/z)：413、415[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.59-4.49(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.88-3.60(m,6H),3.48-3.36(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.38-2.30(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.75-1.32(m,6H)。
(参考例67-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物67-2)
[化学式598]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率95％)。
质谱(CI，m/z)：427、429[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.65-4.41(m,1H),4.02-3.92(m,2H),3.88-3.79(m,4H),3.76-3.57(m,2H),3.49-3.34(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.39-2.31(m,2H),1.85-1.31(m,10H)。
(参考例67-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-甲氧基乙基)肟(参考化合物67-3)
[化学式599]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用2-溴乙基甲基醚，将反应温度设为85℃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：329、331[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.10-4.04(m,2H),3.85-3.79(m,4H),3.56-3.50(m,2H),3.25(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.38-2.32(m,2H)。
(参考例67-4)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2,2-二甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物67-4)
[化学式600]
代替2-(3-溴-丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例68-1同样地合成的2-(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)四氢吡喃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率49％)。
质谱(CI，m/z)：441、443[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),4.59-4.55(m,1H),3.94-3.80(m,7H),3.55(d,J＝9.3Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.11(d,J＝9.3Hz,1H),2.68-2.63(m,2H),2.45-2.39(m,2H),1.89-1.46(m,6H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。
(参考例67-5)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(3-羟基-3-甲基丁基)肟(参考化合物67-5)
[化学式601]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-7同样地合成的甲烷磺酸3-羟基-3-甲基丁酯，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.94-3.86(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.24(s,1H),1.89(t,J＝6.3Hz,2H),1.28(s,6H)。
(参考例67-6)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物67-6)
[化学式602]
代替2-(3-溴-丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例68-2同样地合成的2-(3-溴-2-甲基丙氧基)四氢吡喃，将反应温度设为90℃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率收量)。
质谱(CI，m/z)：427、429[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.62-4.54(m,1H),4.23-3.23(m,10H),2.68-2.61(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.21-2.09(m,1H),1.90-1.44(m,6H),1.04-0.93(m,3H)。
(参考例67-7)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物67-7)
[化学式603]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-4同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：399、401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.11(d,J＝6.9Hz,2H),3.99(dd,J＝4.3,12.0Hz,2H),3.92-3.86(m,4H),3.75(dd,J＝6.5,12.0Hz,2H),2.66-2.59(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)。
(参考例67-8)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]肟(参考化合物67-8)
[化学式604]
代替2-(3-溴-丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-8同样地合成的甲烷磺酸(2,2,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲酯，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例67-9)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]肟(参考化合物67-9)
[化学式605]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-5同样地合成的甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率71％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.20-4.33(m,1H),3.93-4.06(m,3H),3.77-3.89(m,4H),3.59-3.71(m,1H),2.52-2.59(m,2H),2.31-2.39(m,2H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)。
(参考例67-10)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟(参考化合物67-10)
[化学式606]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：399、401[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.61-4.54(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.88-3.68(m,6H),3.63-3.53(m,1H),3.45-3.37(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.39-2.32(m,2H),1.79-1.31(m,6H)。
(参考例67-11)
4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丁酸乙酯(参考化合物67-11)
[化学式607]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用4-溴丁酸乙酯，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：385、387[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.85-3.78(m,4H),2.55-2.51(m,2H),2.38-2.32(m,4H),1.89-1.79(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例67-12)
4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丁腈(参考化合物67-12)
[化学式608]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用4-溴丁腈，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：338、340[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s,2H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),3.87-3.79(m,4H),2.61-2.52(m,4H),2.39-2.32(m,2H),1.94-1.83(m,2H)。
(参考例67-13)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[3-(甲基磺酰基)丙基]肟(参考化合物67-13)
[化学式609]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-11同样地合成的甲烷磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯，将反应温度设为100℃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：391、393[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.97-3.84(m,4H),3.17-3.10(m,2H),2.93(s,3H),2.66-2.57(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.29-2.17(m,2H)。
(参考例67-14)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]肟(参考化合物67-14)
[化学式610]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-12同样地合成的甲烷磺酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯，将反应温度设为50℃，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：365、367[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.92-3.84(m,7H),2.69-2.63(m,2H),2.46-2.41(m,2H)。
(参考例67-15)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}肟(参考化合物67-15)
[化学式611]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-13同样地合成的3-(氯甲基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率62％)。
质谱(CI，m/z)：435、437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.5Hz,1H),5.36(dd,J＝2.8,9.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.13-4.04(m,1H),3.92-3.83(m,4H),3.77-3.63(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.17-2.00(m,3H),1.75-1.47(m,3H)。
(参考例67-16)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟(参考化合物67-16)
[化学式612]
代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃，使用与参考例14-14同样地合成的甲烷磺酸[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲酯，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例67-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到目标化合物(收率24％)。
质谱(CI，m/z)：435、437[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),7.89(s,1H),7.49(s,1H),5.36(dd,J＝2.3,10.1Hz,1H),4.88(s,2H),3.95-3.87(m,1H),3.85-3.76(m,4H),3.66-3.56(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.14-1.81(m,3H),1.74-1.42(m,3H)。
(参考例68-1)
2-(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)四氢吡喃(参考化合物68-1)
[化学式613]
在3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇1.0g(6.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入PPTS0.3g(1mmmol)和DHP0.90mL(10mmmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物1.5g(6.0mmol、收率100％)。
质谱(CI，m/z)：251、253[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.62-4.58(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.58(d,J＝9.4Hz,1H),3.55-3.49(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.16(d,J＝9.4Hz,1H),1.88-1.45(m,6H),1.06(s,3H),1.03(s,3H)。
(参考例68-2)
2-(3-溴-2-甲基丙氧基)四氢吡喃(参考化合物68-2)
[化学式614]
代替3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇，使用3-溴-2-甲基丙烷-1-醇，除此以外按照参考例68-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率97％)。
质谱(CI，m/z)：237、239[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：4.63-4.56(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.57-3.42(m,3H),3.37-3.26(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.88-1.47(m,6H),1.08-1.01(m,3H)。
(参考例69-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁基}肟(参考化合物69-1)
[化学式615]
在与参考例67-5同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(3-羟基-3-甲基丁基)肟175mg(0.490mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浊液中加入DHP89μl(0.98mmol)和PPTS25mg(0.099mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，加入DHP89μl(0.98mmol)和PPTS25mg(0.099mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物227mg(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：441、443[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),4.80-4.75(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.99-3.83(m,5H),3.50-3.37(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.46-2.40(m,2H),1.97-1.78(m,3H),1.75-1.47(m,5H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。
(参考例69-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物69-2)
[化学式616]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(3-羟基-3-甲基丁基)肟(参考化合物67-5)，使用与参考例70同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基丙基)肟，除此以外按照参考例69-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：357、359[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.94-3.86(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.24(s,1H),1.89(t,J＝6.3Hz,2H),1.28(s,6H)。
(参考例70)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基丙基)肟(参考化合物70)
[化学式617]
在与参考例66同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮肟302mg(1.11mmol)的DMF(3mL)悬浊液中加入55％氢化钠98.0mg(2.25mmol)，在室温下搅拌45分钟。接着，加入1-溴丙烷-2-醇100μl(1.13mmol)，在室温下搅拌14小时后，在50℃下搅拌10小时、在80℃下搅拌1小时、在100℃下搅拌9小时。反应结束后，在反应液中加入水和1N盐酸使其为pH7，过滤反应液并用水清洗后，在滤液中加入饱和食盐水，用醋酸乙酯进行提取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物48.8mg(0.148mmol，收率13％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.62(d,J＝4.3Hz,1H),3.88-3.72(m,7H),2.60-2.53(m,2H),2.38-2.31(m,2H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H)。
(参考例71)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟(参考化合物71)
[化学式618]
将与参考例69-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]丙基}肟59.1mg(0.143mmol)、与参考例5同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷99.4mg(0.271mmol)以及磷酸三钾80.3mg(0.378mmol)的水(0.2mL)-1,4-二氧杂环己烷(1mL)悬浊液用氮气鼓泡15分钟。接着，加入四(三苯基膦)钯(0)10.3mg(0.00891mmol)，供于微波反应装置，在120℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物83.7mg(包含杂质)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.55-8.51(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.28-7.21(m,2H),4.85(s,2H),4.82-4.73(m,1H),4.23-4.07(m,2H),4.04-3.90(m,6H),3.54-3.44(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.49-2.44(m,2H),1.91-1.44(m,6H),1.26-1.14(m,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例72)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基乙基)肟(参考化合物72)
[化学式619]
在与参考例67-10同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙基}肟0.45g(1.1mmol)的二氧杂环己烷(6mL)-乙醇(6mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液2.0mL(4.0mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在0℃下向反应液中加入TEA，接着加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.30g(0.95mmol、收率84％)。
质谱(CI，m/z)：315、317[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.50(s,2H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.87-3.76(m,4H),3.62-3.55(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.38-2.31(m,2H)。
(参考例73)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-氯嘧啶(参考化合物73)
[化学式620]
在与参考例5同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷1.81g(4.94mmol)和5-溴-2-氯嘧啶1.17g(6.05mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)-水(5.0mL)悬浊液中加入磷酸三钾n水合物4.02g(15.1mmol)，用氩气鼓泡5分钟。接着，加入四(三苯基膦)钯(0)284mg(0.246mmol)，在氩气流下、在100℃下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.22g(3.46mmol，收率70％)。
质谱(CI，m/z)：417[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.81(d,J＝1.4Hz,2H),7.66-7.60(m,1H),7.34-7.28(m,2H),4.86(s,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例74-1)
7-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(参考化合物74-1)
[化学式621]
在与参考例73同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-氯嘧啶369mg(1.05mmol)的乙醇(5mL)悬浊液中加入TEA0.50mL(3.6mmol)和1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷156mg(1.21mmol)，在100℃下搅拌1.75小时。反应结束后，减压浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物472mg(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：446[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.52(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.41(m,1H),7.26-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.07-3.99(m,4H),3.80(t,J＝7.3Hz,2H),3.71(s,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例74-2)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟(参考化合物74-2)
[化学式622]
在与参考例123同样地合成的哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟19mg(0.099mmol)、5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-氯嘧啶30mg(0.085mmol)的乙醇悬浊液(2mL)中加入TEA57ul(0.41mmol)，在80℃下搅拌10小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以棕褐色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：509[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.64(d,J＝4.8Hz,2H),8.55(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.46(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.08-7.05(m,1H),4.85(s,2H),4.15-4.08(m,4H),3.02-2.98(m,2H),2.76-2.71(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例75)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-酮(参考化合物75)
[化学式623]
在与参考例74-1同样地合成的7-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷460mg(1.03mmol)的THF(10mL)溶液中加入2N硫酸0.01mL(0.02mmol)，在80℃下搅拌11小时。反应结束后，过滤分离析出的固体。减压浓缩滤液，将所得的浓缩残渣与之前得到的固体合并，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物174mg(0.606mmol、收率59％)。
质谱(CI，m/z)：288[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.52-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.33(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.98-3.92(m,4H),2.77-2.69(m,2H)。
(参考例76)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-酮-O-甲基肟EZ混合物(参考化合物76)
[化学式624]
在与参考例75同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-酮170mg(0.592mmol)的甲醇(3mL)悬浊液中加入THF5mL、二氯甲烷10mL以及O-甲基羟基胺盐酸盐50.2mg(0.601mmol)，在室温下搅拌15分钟。接着，加入O-甲基羟基胺盐酸盐152mg(1.82mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷：甲醇＝90：10(V/V)的混合溶剂进行提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物51.1mg(0.162mmol、收率27％)。
质谱(ESI，m/z)：317[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63-8.57(m,2H),7.51-7.39(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.33(br s,1H),4.60(s,2H),4.27-4.19(m,2H),3.87-3.76(m,5H),2.92-2.76(m,2H)。
(参考例77)
2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基乙酰胺(参考化合物77)
[化学式625]
在与参考例9-3同样地合成的2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)醋酸264mg(0.877mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 360mg(2.22mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入2.0M甲基胺THF溶液4.30mL(8.60mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物140mg(0.446mmol，收率51％)。
质谱(CI，m/z)：314、316[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s,2H),6.13(br s,1H),4.89-4.81(m,4H),4.56(s,2H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H)。
(参考例78-1)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丙酰胺(参考化合物78-1)
[化学式626]
在与参考例9-4同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丙酸的盐酸盐201mg(0.572mmol)的DMF(4ml)悬浊液中加入CDI 221mg(1.36mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入0.4M氨/THF溶液8.00ml(3.20mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。重复多次在所得的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩的操作。在所得的浓缩残渣中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌30分钟后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品179mg。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H)7.39(s,1H),6.85(s,1H),4.80-4.66(m,4H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.41(t,J＝6.5Hz,2H)。
(参考例78-2)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基丙酰胺(参考化合物78-2)
[化学式627]
代替0.4M氨/THF溶液，使用2M甲基胺/THF溶液，除此以外按照参考例78-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率69％)。
质谱(CI，m/z)：328、330[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),7.93-7.71(m,1H),4.87-4.55(m,4H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.56(d,J＝4.6Hz,3H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H)。
(参考例79)
4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁酸(参考化合物79)
[化学式628]
在与参考例10-13同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁酸乙酯268mg(0.750mmol)的甲醇(6mL)悬浊液中加入氢氧化锂一水合物130mg(3.10mmol)，在室温下搅拌15小时后进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入THF(6mL)和水(3mL)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸馏去除THF。在浓缩残渣中加入1当量浓度盐酸使其为pH3，过滤分离析出的固体。将过滤分离的固体减压干燥。另外，用醋酸乙酯从滤液进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将由此得到的固体与在先前的操作中通过过滤分离而得到的固体合并，以淡黄色固体的形式得到目标化合物214mg(0.650mmol、收率87％)。
质谱(CI，m/z)：329、331[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.38(s,2H),4.82-4.76(m,4H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),2.47(t,J＝7.3Hz,2H),2.02(quin,J＝6.6Hz,2H)。
(参考例80)
4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-N-甲基丁酰胺(参考化合物80)
[化学式629]
在与参考例79同样地合成的4-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)丁酸214mg(0.650mmol)的DMF(6mL)溶液中加入CDI 270mg(1.67mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入2.0M甲基胺THF溶液3.25mL(6.50mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入醋酸乙酯并进行超声波处理，过滤分离固体，进行减压干燥。减压浓缩滤液，将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此将包含目标物的级分减压浓缩。将由此得到的固体与在先前的操作中通过过滤分离而得到的固体合并，以淡黄色固体的形式得到目标化合物170mg(0.497mmol、收率76％)。
质谱(CI，m/z)：342、344[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.37(s,2H),5.46(br s,1H),4.82-4.76(m,4H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.06-1.98(m,2H)。
(参考例81)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟(参考化合物81)
[化学式630]
在与参考例10-11同样地合成的醋酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯260mg(0.532mmol)的THF(2mL)-水(1mL)溶液中加入氢氧化锂25.5mg(1.06mmol)，在70℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物170mg(0.381mmol，收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：447[M+1]+。
(参考例82-1)
甲烷磺酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯(参考化合物82-1)
[化学式631]
在与参考例81同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟170mg(0.381mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TEA0.159ml(1.14mmol)、甲烷磺酰氯0.0591ml(0.758mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品199mg。
质谱(ESI，m/z)：525[M+1]+。
(参考例82-2)
甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物82-2)
[化学式632]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟(参考化合物81)，使用与参考例27同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟，除此以外按照参考例82-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.81-4.74(m,4H),4.46-4.36(m,2H),4.32-4.23(m,2H),3.19(s,3H)。
(参考例82-3)
甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯(参考化合物82-3)
[化学式633]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-羟基乙基)肟(参考化合物81)，使用与参考例72同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基乙基)肟，除此以外按照参考例82-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：393，395[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.51-4.43(m,2H),4.33-4.25(m,2H),3.95-3.86(m,4H),3.03(s,3H),2.69-2.61(m,2H),2.45-2.37(m,2H)。
(参考例83)
1-{5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(参考化合物83)
[化学式634]
在与参考例82-1同样地合成的甲烷磺酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯100mg(0.19mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2M二甲基胺/THF溶液1.4ml(2.8mmol)，供于微波反应装置，在80℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物67mg(0.14mmol、收率74％)。
质谱(ESI，m/z)：474[M+1]+。
(参考例84-1)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}肟(参考化合物84-1)
[化学式635]
在与参考例82-1同样地合成的甲烷磺酸2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯100mg(0.191mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-甲基-1-苯基甲胺0.0737ml(0.572mmol)，在70℃下搅拌7小时，在室温下搅拌17小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物104mg(0.189mmol、收率99％)。
质谱(ESI，m/z)：550[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.36-7.20(m,7H),4.89-4.82(m,6H),4.23(t,J＝5.8Hz,2H),3.57(s,2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例84-2)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(哌啶-1-基)乙基]肟(参考化合物84-2)
[化学式636]
使用哌啶代替N-甲基-1-苯基甲胺,除此以外按照参考例84-1记载的方法进行反应，以黄色固体的形式得到目标化合物(收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：514[M+1]+。
(参考例84-3)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物84-3)
[化学式637]
代替N-甲基-1-苯基甲胺，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐并加入TEA，除此以外按照参考例84-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率52％)。
质谱(ESI，m/z)：522[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.30-7.20(m,2H),4.91-4.82(m,6H),4.21-4.14(m,2H),3.66(t,J＝12.0Hz,4H),2.92-2.84(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例84-4)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物84-4)
[化学式638]
代替N-甲基-1-苯基甲胺，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并加入TEA，将反应温度设为60度，除此以外按照参考例84-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：504[M+1]+。
(参考例84-5)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物84-5)
[化学式639]
代替N-甲基-1-苯基甲胺，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐并加入TEA，除此以外按照参考例84-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：516[M+1]+。
(参考例85-1)
2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物85-1)
[化学式640]
在与参考例18-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟0.36g(0.87mmol)的THF(8mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺0.19g(1.3mmol)、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)0.22g(1.3mmol)以及三丁基膦0.32mL(1.3mmol)，在室温下搅拌17小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.45g(0.83mmol、收率95％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),7.89-7.82(m,2H),7.81-7.75(m,2H),4.73-4.56(m,2H),4.54-4.40(m,3H),4.14-4.00(m,2H),3.77-3.61(m,4H),3.43-3.33(m,3H),1.67-1.22(m,6H)。
(参考例85-2)
2-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)-2-甲氧基丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物85-2)
[化学式641]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物18-1)，使用与参考例89同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-甲氧基丙基)肟，除此以外按照参考例85-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率73％)。
质谱(CI，m/z)：460、462[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),7.90-7.78(m,4H),4.76-4.60(m,4H),4.17-4.03(m,2H),3.84-3.62(m,3H),3.31(s,3H)。
(参考例85-3)
2-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物85-3)
[化学式642]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物18-1)，使用与参考例72同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基乙基)肟，除此以外按照参考例85-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：444、446[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),7.90-7.80(m,4H),4.25-4.14(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.46-2.33(m,2H),2.17-1.99(m,2H)。
(参考例86-1)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物86-1)
[化学式643]
在与参考例6-58同样地合成的2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}异吲哚啉-1,3-二酮465mg(0.661mmol)的二氯甲烷(4mL)、乙醇(6mL)溶液中加入肼一水合物0.35mL(7.2mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以棕色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品360mg。
(参考例86-2)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-甲氧基丙基)肟(参考化合物86-2)
[化学式644]
代替2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物6-58)，使用与参考例6-59同样地合成的2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-甲氧基丙基}异吲哚啉-1,3-二酮，除此以外按照参考例86-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：490[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.67-7.40(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.93-4.76(m,6H),4.19-3.95(m,2H),3.94-3.76(m,1H),3.34(s,3H),2.69-2.54(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例86-3)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-(2-氨基乙基)肟(参考化合物86-3)
[化学式645]
代替2-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物6-58)，使用与参考例6-82同样地合成的包含2-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}异吲哚啉-1,3-二酮的粗制品，反应溶剂仅使用乙醇，将反应温度设为60℃，除此以外按照参考例86-1记载的方法进行反应，以棕色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
(参考例87-1)
N-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基}乙酰胺(参考化合物87-1)
[化学式646]
在与参考例86-1同样地合成的包含1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟的粗制品0.15g的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TEA0.075mL(0.54mmol)和醋酸酐0.050mL(0.53mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.087g(0.14mmol)。
质谱(CI，m/z)：616[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.3Hz,2H),7.89-7.80(m,1H),7.54-7.42(m,2H),7.36-7.28(m,1H),4.86-4.78(m,6H),4.56-4.52(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.77-3.57(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.16-2.08(m,1H),1.82(s,3H),1.77-1.29(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例87-2)
N-{3-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-甲氧基丙基}乙酰胺(参考化合物87-2)
[化学式647]
代替包含1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物86-1)的粗制品，使用与参考例86-2同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-甲氧基丙基)肟，除此以外按照参考例87-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：532[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.89(t,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.88-4.76(m,6H),4.11-3.97(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.08(m,2H),1.82(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例87-3)
1-{2-[({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)甲基]吗啉}乙酮(参考化合物87-3)
[化学式648]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物86-1)，使用与参考例91同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-吗啉-2-基甲基肟，除此以外按照参考例87-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率94％)。
质谱(CI，m/z)：384、386[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.72(m,4H),4.28-4.09(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.77-3.51(m,2H),3.49-3.28(m,1H),3.19-2.90(m,1H),2.73-2.42(m,1H),2.01-1.99(m,3H)。
(参考例87-4)
1-[3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-基]乙酮(参考化合物87-4)
[化学式649]
代替1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物86-1)，使用与参考例99同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟，除此以外按照参考例87-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率88％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),4.99-4.90(m,1H),4.84-4.75(m,4H),4.39-4.32(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.81-3.74(m,1H),1.77(s,3H)。
(参考例87-5)
N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}乙酰胺(参考化合物87-5)
[化学式650]
代替包含1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟(参考化合物86-1)的粗制品，使用与参考例86-3同样地合成的包含1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-(2-氨基乙基)肟的粗制品，除此以外按照参考例87-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：516[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.98-7.87(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.36-7.26(m,1H),4.81(s,2H),4.01-3.88(m,6H),3.30-3.22(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.42-2.33(m,2H),1.81(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例88)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-[3-(二甲基氨基)-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基]肟(参考化合物88)
[化学式651]
在与参考例86-1同样地合成的包含1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-氨基-2-{[(四氢吡喃-2-基)氧]甲基}丙基)肟的粗制品0.21g的甲醇(6mL)溶液中加入36％甲醛水溶液0.84mL(11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠0.19g(0.90mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物0.16g(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：602[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.36-7.27(m,1H),4.89-4.75(m,6H),4.57-4.50(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.78-3.57(m,2H),3.50-3.35(m,2H),2.30-2.02(m,9H),1.80-1.35(m,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例89)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基-2-甲氧基丙基)肟(参考化合物89)
[化学式652]
在与参考例19-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基]肟0.46g(0.80mmol)的乙醇(6mL)、THF(2mL)溶液中，在0℃下加入2M氯化氢/乙醇溶液1.0mL(2.0mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA、水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.25g(0.75mmol，收率94％)。
质谱(CI，m/z)：331、333[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.72(m,4H),4.70-4.64(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.47-3.39(m,3H),3.33(s,3H)。
(参考例90-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(2-吗啉乙基)肟(参考化合物90-1)
[化学式653]
在与参考例82-2同样地合成的甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)乙酯150mg(0.411mmol)和吗啉179mg(2.06mmol)中加入DMF(2ml)，在80℃下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，接着用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物116mg(0.326mmol、收率79％)。
质谱(CI，m/z)：356、358[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.69(m,4H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.58-3.52(m,4H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.43-2.37(m,4H)。
(参考例90-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]肟(参考化合物90-2)
[化学式654]
使用氮杂环丁烷代替吗啉，将反应温度设为50℃，除此以外按照参考例90-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率26％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),4.78-4.69(m,4H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),3.16-3.04(m,4H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),1.98-1.89(m,2H)。
(参考例91)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-吗啉-2-基甲基肟(参考化合物91)
[化学式655]
在与参考例10-14同样地合成的2-[({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯440mg(0.995mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中加入2M氯化氢/乙醇溶液5.00ml(10.0mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物260mg(0.760mmol、收率76％)。
质谱(CI，m/z)：342、344[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.86-4.65(m,4H),4.00-3.86(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.41-2.30(m,1H)。
(参考例92-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]肟(参考化合物92-1)
[化学式656]
在与参考例91同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-吗啉-2-基甲基肟20mg(0.058mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入37％甲醛水溶液0.13ml(1.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠16mg(0.075mmol)，在室温下搅拌15分钟。同样地，在与参考例91同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-吗啉-2-基甲基肟100mg(0.29mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入37％甲醛水溶液0.64ml(8.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠75mg(0.35mmol)，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，将各个反应液合并，然后加入饱和碳酸钠水溶液和水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品130mg。
质谱(CI，m/z)：356、358[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.81-4.66(m,4H),4.11-3.86(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.16(s,3H),2.00-1.91(m,1H),1.76-1.69(m,1H)。
(参考例92-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物92-2)
[化学式657]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-吗啉-2-基甲基肟(参考化合物91)，使用与参考例99同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟，进行利用硅胶柱色谱的纯化，除此以外按照参考例92-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率56％)。
质谱(CI，m/z)：312、314[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.81-4.73(m,4H),4.72-4.64(m,1H),3.53-3.46(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.24(s,3H)。
(参考例93-1)
2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁氧基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物93-1)
[化学式658]
在3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁醇108mg(0.534mmol)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮80.0mg(0.490mmol)的THF(5ml)悬浊液中加入三苯基膦190mg(0.724mmol)和40％偶氮二羧酸二异丙酯/甲苯溶液0.383ml(0.728mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物121mg(0.349mmol、收率71％)。
质谱(CI，m/z)：348[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.87(s,4H),4.91-4.83(m,1H),4.71-4.61(m,1H),2.50-2.43(m,2H),2.20-2.10(m,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
(参考例93-2)
3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考化合物93-2)
[化学式659]
代替3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁醇，使用3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，进行使用硅胶柱色谱的纯化后，在所得的固体中加入TBME，在室温下搅拌，将固体过滤分离，除此以外按照参考例93-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率82％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.91-7.85(m,4H),5.02-4.97(m,1H),4.19-4.08(m,2H),4.02-3.91(m,2H),1.39(s,9H)。
(参考例93-3)
2-(吡啶-4-基甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物93-3)
[化学式660]
代替3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁醇，使用4-吡啶甲醇，反应结束后将反应液减压浓缩，然后不进行利用硅胶柱色谱的纯化，在所得的浓缩残渣中加入甲醇并搅拌，将固体过滤分离，除此以外按照参考例93-1记载的方法进行反应，以淡黄色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：255[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64-8.59(m,2H),7.89-7.86(m,4H),7.56-7.52(m,2H),5.25(s,2H)。
(参考例94-1)
O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}羟基胺(参考化合物94-1)
[化学式661]
在与参考例93-1同样地合成的2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁氧基}异吲哚啉-1,3-二酮120mg(0.345mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入肼一水合物0.168ml(3.46mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，过滤反应液，将滤液减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到目标化合物73.8mg(0.339mmol、收率98％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：5.83(s,2H),4.48-4.34(m,1H),4.16-4.05(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.00-1.88(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
(参考例94-2)
3-(氨基氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考化合物94-2)
[化学式662]
代替2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁氧基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物93-1)，使用与参考例93-2同样地合成的3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，除此以外按照参考例94-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(CI，m/z)：189[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.16(s,2H),4.40-4.24(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.78-3.65(m,2H),1.37(s,9H)。
(参考例94-3)
O-(吡啶-4-基甲基)羟基胺二盐酸盐(参考化合物94-3)
[化学式663]
代替2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁氧基}异吲哚啉-1,3-二酮(参考化合物93-1)，使用与参考例93-3同样地合成的2-(吡啶-4-基甲氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷进行提取，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后将滤液减压浓缩，在所得的浓缩残渣中加入二乙基醚和4N氯化氢-1,4-二氧杂环己烷溶液，过滤分离析出的固体，除此以外按照参考例94-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：125[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.93-8.87(m,2H),7.97-7.92(m,2H),5.36(s,2H)。
(参考例95-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}肟(参考化合物95-1)
[化学式664]
在与参考例2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮69mg(0.30mmol)的乙醇(2ml)悬浊液中加入与参考例94-1同样地合成的O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}羟基胺72mg(0.33mmol)，在50℃下搅拌3小时，在100℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物100mg(0.23mmol、收率77％)。
质谱(CI，m/z)：427、429[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.65(m,5H),4.54-4.42(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.21-2.08(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
(参考例95-2)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参考化合物95-2)
[化学式665]
代替O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}羟基胺(参考化合物94-1)，使用与参考例94-2同样地合成的3-(氨基氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，将反应温度保持在100℃，反应结束后，通过过滤分离得到析出的固体，除此以外按照参考例95-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率49％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),4.96-4.85(m,1H),4.82-4.76(m,4H),4.16-4.02(m,2H),3.88-3.74(m,2H),1.38(s,9H)。
(参考例96-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(3-羟基环丁基)肟(参考化合物96-1)
[化学式666]
在与参考例95-1同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}肟99mg(0.23mmol)的THF(3ml)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液0.30ml(0.30mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物69mg(0.22mmol，收率96％)。
质谱(CI，m/z)：313、315[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),5.08(d,J＝5.0Hz,1H),4.81-4.67(m,5H),4.34-4.22(m,1H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.04(m,2H)。
(参考例96-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物96-2)
[化学式667]
代替1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]环丁基}肟(参考化合物95-1)，使用与参考例100-3同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙基}氮杂环丁烷-3-基)肟，除此以外按照参考例96-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率57％)。
质谱(ESI，m/z)：342、344[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.69(m,5H),4.38(t,J＝5.5Hz,1H),3.55-3.47(m,2H),3.36-3.29(m,2H),3.05-2.99(m,2H),2.47(t,J＝6.0Hz,2H)。
(参考例97)
氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟盐酸盐(参考化合物97)
[化学式668]
在与参考例37-2同样地合成的包含3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的粗制品1.61g的甲醇(30mL)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液4.0mL(16mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣减压干燥，由此以白色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品1.86g。
(参考例98)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟(参考化合物98)
[化学式669]
在与参考例97同样地合成的包含氮杂环丁烷-3-酮-O-苄基肟盐酸盐的粗制品330mg的乙腈(8mL)溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶300mg(1.55mmol)和DIPEA1.00mL(5.74mmol)，在60℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物117mg(0.351mmol)。
质谱(CI，m/z)：333、335[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s,2H),7.40-7.29(m,5H),5.07(s,2H),4.76(s,4H)。
(参考例99)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟(参考化合物99)
[化学式670]
在与参考例95-2同样地合成的3-{[(1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基)氨基]氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯1.04g(2.61mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TFA5.00ml(64.9mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入TEA和水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到目标化合物759mg(2.55mmol、收率98％)。
质谱(CI，m/z)：298、300[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),4.98-4.91(m,1H),4.86-4.72(m,4H),3.86-3.78(m,2H),3.73-3.66(m,2H)。
(参考例100-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物100-1)
[化学式671]
在与参考例99同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟50mg(0.17mmol)的二氯甲烷(2ml)和MeOH(0.5ml)溶液中加入苯甲醛0.034ml(0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠53mg(0.25mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物41mg(0.11mmol、收率65％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),7.33-7.21(m,5H),4.80-4.73(m,5H),3.59(s,2H),3.53-3.46(m,2H),3.10-3.01(m,2H)。
(参考例100-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物100-2)
[化学式672]
使用乙醛代替苯甲醛，除此以外按照参考例100-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率35％)。
质谱(ESI，m/z)：326、328[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.68(m,5H),3.51-3.42(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.40(q,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例100-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-(1-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙基}氮杂环丁烷-3-基)肟(参考化合物100-3)
[化学式673]
代替苯甲醛，使用2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙醛，除此以外按照参考例100-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：456、458[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.79-4.69(m,5H),3.59-3.48(m,4H),3.12-2.97(m,2H),2.57-2.46(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
(参考例101-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物101-1)
[化学式674]
在与参考例99同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟50mg(0.17mmol)的DMF(1ml)悬浊液中加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯0.029ml(0.20mmol)和DIPEA0.086ml(0.50mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物39mg(0.10mmol、收率59％)。
质谱(CI，m/z)：380、382[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.83-4.75(m,5H),3.69-3.64(m,2H),3.37-3.29(m,2H),3.25(q,J＝10.2Hz,2H)。
(参考例101-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物101-2)
[化学式675]
代替三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯，使用2-溴乙基甲基醚，将反应温度设为70℃，除此以外按照参考例101-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率43％)。
质谱(ESI，m/z)：356、358[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.80-4.68(m,5H),3.54-3.46(m,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),3.20(s,3H),3.08-2.97(m,2H),2.56(t,J＝5.8Hz,2H)。
(参考例101-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物101-3)
[化学式676]
代替三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯，使用4-甲基苯磺酸2-氟乙酯，将反应温度设为100℃、接着设为120℃，除此以外按照参考例101-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(CI，m/z)：344、346[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s,2H),4.81-4.71(m,5H),4.39(td,J＝4.8,47.7Hz,2H),3.60-3.51(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.70(td,J＝4.8,29.0Hz,2H)。
(参考例102-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]肟(参考化合物102-1)
[化学式677]
在与参考例99同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮-O-氮杂环丁烷-3-基肟82mg(0.28mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入甲烷磺酰氯0.026ml(0.34mmol)和TEA0.077ml(0.55mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物58mg(0.15mmol、收率54％)。
质谱(CI，m/z)：376、378[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),4.99-4.87(m,1H),4.83-4.77(m,4H),4.13(dd,J＝6.7,9.7Hz,2H),3.90(dd,J＝4.6,9.7Hz,2H),3.03(s,3H)。
(参考例102-2)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-亚基]氨基}氧)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(参考化合物102-2)
[化学式678]
使用氯甲酸甲酯代替甲烷磺酰氯，除此以外按照参考例102-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：356、358[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s,2H),4.98-4.92(m,1H),4.84-4.74(m,4H),4.24-4.09(m,2H),3.95-3.82(m,2H),3.56(s,3H)。
(参考例103)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酸盐酸盐(参考化合物103)
[化学式679]
在与参考例2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮0.10g(0.39mmol)的THF(2mL)、乙醇(2mL)溶液中加入3-(氨基氧)丙酸盐酸盐67mg(0.47mmol)，在50℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣减压干燥，由此以白色固体的形式得到包含目标化合物的粗制品0.13g。
(参考例104)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酸乙酯(参考化合物104)
[化学式680]
在与参考例103同样地合成的包含3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酸的粗制品0.13g的DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾0.11g(0.80mmol)和碘乙烷0.050mL(0.62mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物99mg(0.27mmol)。
质谱(CI，m/z)：371、373[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.76(m,4H),2.66-2.58(m,2H),2.38-2.32(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
(参考例105-1)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酰胺(参考化合物105-1)
[化学式681]
在与参考例103同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酸盐酸盐175mg(0.461mmol)的THF(4ml)溶液中加入CDI 168mg(1.04mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，在冰冷却下加入28％氨水溶液0.965ml(51.0mmol)，在冰冷却下搅拌15分钟。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在得到的粗制品中加入醋酸乙酯，在室温下搅拌后，将固体过滤分离并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物93.9mg(0.274mmol、收率59％)。
质谱(CI，m/z)：342、344[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),5.83(br s,1H),5.30(brs,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.95-3.85(m,4H),2.68-2.57(m,4H),2.47-2.39(m,2H)。
(参考例105-2)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)-N-甲基丙酰胺(参考化合物105-2)
[化学式682]
使用2M甲基胺/THF溶液代替28％氨水溶液，使用DMF代替THF，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，用TBME清洗所得的粗制品，除此以外按照参考例105-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率36％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),7.84-7.74(m,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.88-3.77(m,4H),2.56(d,J＝4.5Hz,3H),2.43-2.29(m,4H)。
(参考例105-3)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)-N,N-二甲基丙酰胺(参考化合物105-3)
[化学式683]
使用2M二甲基胺/THF溶液代替28％氨水溶液，使用DMF代替THF，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，除此以外按照参考例105-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率18％)。
质谱(CI，m/z)：370、372[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),3.87-3.77(m,4H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.54-2.48(m,2H),2.39-2.31(m,2H)。
(参考例106)
N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}-N-甲基乙酰胺(参考化合物106)
[化学式684]
在与参考例87-5同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}乙酰胺0.12g(0.23mmol)的THF(4mL)溶液中，在0℃下加入55％氢化钠16mg(0.37mmol)，在0℃下搅拌10分钟。接着，在0℃下加入碘甲烷0.030mL(0.48mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物0.11g(0.21mmol、收率91％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.81(s,2H),4.16-4.02(m,2H),3.96-3.89(m,4H),3.59-3.46(m,2H),3.00-2.79(m,3H),2.60-2.53(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.00-1.96(m,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例107)
N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}甲烷磺酰胺(参考化合物107)
[化学式685]
在与参考例86-3同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-(2-氨基乙基)肟300mg(0.63mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在0℃下加入TEA0.11ml(0.79mmol)、甲烷磺酰氯0.054ml(0.69mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)100mg。
质谱(ESI，m/z)：552[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d,J＝1.4Hz,2H),7.53-7.44(m,1H),7.30-7.18(m,2H),4.85(s,2H),4.83-4.74(m,1H),4.23-4.15(m,2H),4.06-3.96(m,4H),3.50-3.42(m,2H),2.99(s,3H),2.72-2.63(m,2H),2.49-2.42(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例108)
N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}-N-甲基甲烷磺酰胺(参考化合物108)
[化学式686]
在与参考例107同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}甲烷磺酰胺100mg(0.18mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入碘甲烷0.056ml(0.90mmol)、碳酸钾50mg(0.36mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以黄色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)83mg。
质谱(ESI，m/z)：566[M+1]+。
(参考例109-1)
{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(参考化合物109-1)
[化学式687]
在与参考例107同样地合成的N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}甲烷磺酰胺100mg(0.19mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入碳酸二叔丁酯0.088ml(0.38mmol)、TEA0.079ml(0.057mmol)、DMAP3.5mg(0.029mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以黄色油状物的形式得到目标化合物120mg(0.18mmol、收率95％)。
质谱(ESI，m/z)：652[M+1]+。
(参考例109-2)
[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基](甲基)氨基甲酸叔丁酯(参考化合物109-2)
[化学式688]
代替N-{2-[({1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙基}甲烷磺酰胺(参考化合物107)，使用与参考例110-2同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(甲基氨基)乙基]肟，除此以外按照参考例109-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率92％)。
质谱(ESI，m/z)：428，430[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s,2H),4.09-3.99(m,2H),3.87-3.78(m,4H),3.45-3.36(m,2H),2.86-2.74(m,3H),2.60-2.45(m,2H),2.41-2.30(m,2H),1.37(s,9H)。
(参考例110-1)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(参考化合物110-1)
[化学式689]
在与参考例82-3同样地合成的甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯100mg(0.254mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2M二甲基胺/THF溶液1.27ml(2.54mmol)，供于微波反应装置，在80℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物78.0mg(0.228mmol、收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：342，344[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.94-3.84(m,4H),2.69-2.58(m,4H),2.46-2.38(m,2H),2.30(s,6H)。
(参考例110-2)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(甲基氨基)乙基]肟(参考化合物110-2)
[化学式690]
使用1M甲基胺/THF溶液代替2M二甲基胺/THF溶液，不使用溶剂。另外，使反应温度为90度进行1小时搅拌、使其为110度进行1小时搅拌，不用硅胶色谱进行纯化，除此以外按照参考例110-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到包含目标化合物的粗制品。
质谱(ESI，m/z)：328，330[M+1]+。
(参考例110-3)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]肟(参考化合物110-3)
[化学式691]
代替2M二甲基胺/THF溶液，使用1H-吡唑并加入碳酸铯，使用油浴代替微波反应装置，除此以外按照参考例110-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：365，367[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),7.54-7.50(m,1H),7.40-7.36(m,1H),6.23(t,J＝2.1Hz,1H),4.45-4.36(m,4H),3.93-3.84(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.45-2.39(m,2H)。
(参考例111)
[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]氨基甲酸二叔丁酯(参考化合物111)
[化学式692]
在与参考例82-3同样地合成的甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯263mg(0.669mmol)、亚氨基羧酸二叔丁酯174mg(0.801mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯436mg(1.34mmol)，在80℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以黄色油状物的形式得到目标化合物358mg(包含杂质)。
质谱(ESI，m/z)：514，516[M+1]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),4.20-4.14(m,2H),3.94-3.84(m,6H),2.65-2.57(m,2H),2.45-2.37(m,2H),1.55(s,9H),1.48(s,9H)。
(参考例112)
3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙腈(参考化合物112)
[化学式693]
在与参考例105-1同样地合成的3-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)丙酰胺558mg(1.63mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶0.290ml(3.59mmol)，在室温下搅拌。接着，在冰冷却下加入三氟醋酸酐0.345ml(2.44mmol)，在冰冷却下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物442mg(1.36mmol，收率83％)。
质谱(CI，m/z)：324、326[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.94-3.88(m,4H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.69-2.63(m,2H),2.45-2.39(m,2H)。
(参考例113)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[2-(甲基磺酰基)乙基]肟(参考化合物113)
[化学式694]
在与参考例66同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮肟0.12g(0.44mmol)的DMF(4mL)溶液中加入甲基-(2-氯乙基)砜95mg(0.67mmol)、碳酸铯0.29g(0.89mmol)、碘化钠15mg(0.10mmol)，在80℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.11g(0.29mmol，收率66％)。
质谱(CI，m/z)：377、379[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s,2H),4.34(t,J＝5.8Hz,2H),3.88-3.79(m,4H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.59-2.52(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。
(参考例114-1)
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(参考化合物114-1)
[化学式695]
在1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛1.00g(9.08mmol)的乙醇(30mL)溶液中，在0℃下加入硼氢化钠360mg(9.52mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，进行减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物860mg(7.67mmol、收率84％)。
质谱(CI，m/z)：113[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.88(s,3H)。
(参考例114-2)
[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(参考化合物114-2)
[化学式696]
代替1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，使用与参考例115-1同样地合成的1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛，使用甲醇代替乙醇，反应结束后，在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取，不进行利用硅胶柱色谱的纯化，除此以外按照参考例114-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率93％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),5.34(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H),4.13-4.03(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.19-2.00(m,3H),1.92(t,J＝6.0Hz,1H),1.78-1.38(m,3H)。
(参考例114-3)
[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(参考化合物114-3)
[化学式697]
代替1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，使用与参考例115-2同样地合成的1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛，使用甲醇代替乙醇，反应结束后，在反应液中加入饱和食盐水，用醋酸乙酯进行提取，不进行利用硅胶柱色谱的纯化，除此以外按照参考例114-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：183[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.74-7.71(m,1H),7.41-7.38(m,1H),5.33(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(d,J＝5.4Hz,2H),3.97-3.82(m,1H),3.71-3.52(m,1H),2.13-1,80(m,3H),1.73-1.42(m,3H)。
(参考例115-1)
1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(参考化合物115-1)
[化学式698]
在1H-吡唑-3-甲醛1.05g(10.9mmol)的THF(30ml)悬浊液中加入对甲苯磺酸206mg(1.08mmol)和DHP1.85ml(21.8mmmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入二氯甲烷30ml，在室温下搅拌4.5小时，在60℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此得到目标化合物(包含杂质)。
(参考例115-2)
1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(参考化合物115-2)
[化学式699]
使用1H-吡唑-4-甲醛代替1H-吡唑-3-甲醛，使用二氯甲烷代替THF，将反应温度设为室温，除此以外按照参考例115-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到目标化合物(收率86％)。
质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.83(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,1H),5.50(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.72-3.59(m,1H),2.16-1.86(m,3H),1.75-1.47(m,3H)。
(参考例116)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]肟(参考化合物116)
[化学式700]
在与参考例67-16同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-{[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}肟0.18g(0.41mmol)中加入2M氯化氢/乙醇溶液2.0mL(4.0mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入TEA、水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。在所得的浓缩残渣中加入DMF 4mL，一边在室温下搅拌一边加入碳酸铯0.26g(0.80mmol)、碘甲烷0.040mL(0.64mmol)，在室温下搅拌17小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物0.14g(0.38mmol、收率93％)。
质谱(CI，m/z)：366、368[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47(s,2H),7.69(s,1H),7.41(s,1H),4.86(s,2H),3.84-3.78(m,7H),2.52-2.47(m,2H),2.39-2.32(m,2H)。
(参考例117)
1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-吡啶-4-基甲基肟(参考化合物117)
[化学式701]
在与参考例59同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮170mg(0.664mmol)的THF(6mL)溶液中加入碳酸钠210mg(1.98mmol)和与参考例94-3同样地合成的O-(吡啶-4-基甲基)羟基胺二盐酸盐260mg(1.32mmol)，在室温下搅拌13小时后，在50℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物113mg(0.312mmol，收率47％)。
质谱(CI，m/z)：362、364[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.60-8.56(m,2H),8.31(s,2H),7.27-7.22(m,2H),5.10(s,2H),3.95-3.88(m,4H),2.74-2.69(m,2H),2.45-2.39(m,2H)。
(参考例118)
1-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基)氨基]氧}乙基)吡咯烷-2,5-二酮(参考化合物118)
[化学式702]
在与参考例72同样地合成的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-酮-O-(2-羟基乙基)肟125mg(0.397mmol)和吡咯烷-2,5-二酮58.2mg(0.587mmol)的THF(3ml)溶液中加入三丁基膦0.150ml(0.608mmol)和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺150mg(0.595mmmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物144mg(0.364mmol，收率92％)。
质谱(CI，m/z)：396、398[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s,2H),4.24-4.15(m,2H),3.94-3.85(m,4H),3.84-3.76(m,2H),2.70(s,4H),2.58-2.52(m,2H),2.42-2.36(m,2H)。
(参考例119-1)
1-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]吡咯烷-2-酮(参考化合物119-1)
[化学式703]
在吡咯烷-2-酮48mg(0.56mmol)的DMF(3ml)溶液中加入55％氢化钠25mg(0.57mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例82-2同样地合成的包含甲烷磺酸2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙酯的粗制品149mg，在室温下搅拌14小时，在60℃下搅拌2小时。接着，加入吡咯烷-2-酮16mg(0.19mmol)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；己烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物100mg(0.265mmol)。
质谱(CI，m/z)：384、386[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，C、DCl3)δ：8.31(s,2H),4.21-4.14(m,2H),3.94-3.86(m,4H),3.62-3.53(m,2H),3.50-3.41(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.44-2.35(m,4H),2.06-1.98(m,2H)。
(参考例119-2)
3-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]噁唑烷-2-酮(参考化合物119-2)
[化学式704]
使用噁唑烷-2-酮代替吡咯烷-2-酮，除此以外按照参考例119-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：384，386[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s,2H),4.37-4.28(m,2H),4.27-4.17(m,2H),3.95-3.85(m,4H),3.69-3.62(m,2H),3.59-3.53(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.45-2.37(m,2H)。
(参考例119-3)
4-[2-({[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-亚基]氨基}氧)乙基]吗啉-3-酮(参考化合物119-3)
[化学式705]
使用吗啉-3-酮代替吡咯烷-2-酮，将反应温度设为40℃，除此以外按照参考例119-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到目标化合物(收率76％)。
质谱(CI，m/z)：398、400[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s,2H),4.14-4.09(m,2H),4.01(s,2H),3.84-3.77(m,6H),3.58-3.51(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.38-2.33(m,2H)。
(参考例120)
1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮-O-苯基肟(参考化合物120)
[化学式706]
在与参考例7-50同样地合成的1-{5-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-酮61mg(0.20mmol)的乙醇溶液(1mL)中加入O-苯基羟基胺盐酸盐36mg(0.25mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用醋酸乙酯进行提取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物61mg(0.16mmol、收率80％)。
质谱(CI，m/z)：393[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.55(d,J＝1.5Hz,2H),7.48-7.39(m,1H),7.36-7.28(m,3H),7.25-7.17(m,3H),7.05-6.98(m,1H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.12-4.05(m,4H),2.93-2.88(m,2H),2.65-2.59(m,2H),1.83(t,J＝6.1Hz,1H)。
(参考例121)
1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮-O-嘧啶-5-基肟(参考化合物121)
[化学式707]
对5-溴嘧啶42mg(0.26mmol)、2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯13mg(0.027mmol)、烯丙基氯化钯二聚物2.7mg(0.0074mmol)以及碳酸铯0.12g(0.37mmol)的甲苯悬浊液(1mL)一边进行氩气鼓泡一边搅拌，加入与参考例64同样地合成的1-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮肟109mg(0.25mmol)，在65℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用醋酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥并过滤，然后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂；1,2-二氯乙烷：醋酸乙酯)进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物74mg(0.15mmol、收率58％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s,1H),8.68(s,2H),8.56(d,J＝1.5Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.30-7.20(m,2H),4.86(s,2H),4.15-4.07(m,4H),2.94-2.87(m,2H),2.66-2.59(m,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
(参考例122)
4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(参考化合物122)
[化学式708]
在4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯148mg(0.689mmol)、2-氯嘧啶51.9mg(0.453mmol)的DMF溶液(1mL)中加入碳酸铯288mg(0.882mmol)，在85℃下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用醋酸乙酯进行提取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以棕褐色固体的形式得到目标化合物37.1mg(0.127mmol、收率28％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.63(d,J＝4.8Hz,2H),7.08-7.04(m,1H),3.69-3.49(m,4H),2.95-2.85(m,2H),2.71-2.52(m,2H),1.49(s,9H)。
(参考例123)
哌啶-4-酮-O-嘧啶-2-基肟(参考化合物123)
[化学式709]
在与参考例122同样地合成的4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯35mg(0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入2,6-二甲基吡啶28ul(0.24mmol)，在室温下搅拌3分钟。接着，加入三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯33ul(0.18mmol)，在室温下搅拌17小时。接着，加入2,6-二甲基吡啶42ul(0.36mmol)和三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯44ul(0.24mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩。将所得的浓缩残渣用硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂；醋酸乙酯：甲醇)进行纯化，由此以棕褐色油状物的形式得到目标化合物(包含杂质)。
(试验例1)
人VAP-1酶抑制试验
本试验是改变P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))而实施的。在96孔板中，将人VAP-1酶(R&D Systems)与溶解于二甲基亚砜的被检化合物一起在室温下进行20分钟预孵育。接着，将酶反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度100μM)一起在37℃下孵育1小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL，使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1酶活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1酶活性]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的人VAP-1抑制活性，例如实施例1、2、3、5、6、7、8、12、20、25、36、37、41、42、43、44、45、46、47、49、50、57、60、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、85、86、87、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、107、108、110、111、112、113、114、115、116、117、118、120、122、123、124、125、126、128、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、159、162、164、165、166、167、168、169、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207以及208的化合物在30nM下的抑制率为50％以上。
(试验例2)
人血浆中VAP-1抑制试验
本试验是改变P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))而实施的。对健康人供体进行肝素采血来采集人的血液，以3000rpm、4℃进行10分钟离心而得到血浆。在96微孔板中，将所得的血浆与溶解于二甲基亚砜的被检化合物和巴吉林(Pargyline，最终浓度100μM)一起在室温下进行20分钟预孵育。接着，将血浆反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度50μM)一起在37℃下进行1小时孵育。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL，使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1活性]}×100
(试验例3)
大鼠血浆中VAP-1抑制试验
本试验是改变P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))而实施的。对7周～12周龄的SD雄性大鼠进行肝素采血来采集血液，以3000rpm、4℃进行10分钟离心而得到血浆。在96微孔板中，将所得的血浆与溶解于二甲基亚砜的被检化合物和巴吉林(Pargyline，最终浓度100μM)一起在室温下进行20分钟预孵育。接着，将血浆反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度2.5μM)一起在37℃下孵育3小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL，使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1活性]}×100
(试验例4)
被检化合物口服给药后的大鼠血浆中VAP-1抑制(Exvivo)试验
使用7周～12周龄的SD雄性大鼠，在非绝食下口服给药被检化合物(0.3-10mg/kg)。在麻醉下，在给药前以及给药后3小时、8小时和24小时后从颈静脉实施肝素采血。所得的血液以14000rpm进行10分钟离心处理，将血浆分离，利用放射化学酶法测定所得的血浆中的VAP-1酶活性。
放射化学酶法是改变P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))而实施的。在所得的血浆中加入14C-苄基胺(2.5μM)，在37℃下孵育3小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL，使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物给药后的血浆中VAP-1活性]/[给药前的血浆中VAP-1活性]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的抑制VAP-1活性，例如，以0.3mg/kg的给药，实施例1、2、3、5、12、20、36、37、41、42、51、53、57、60、68、69、70、72、83、85、86、87、90、91、94、95、96、97、98、99、101、102、105、133、134、141、144、149、150、151、153、154、155、156、159、165、166、167、168、169、171、173、174、175、176、177、178、182以及183的化合物在给药3小时后显示了50％以上的抑制率。
(试验例5)
对糖尿病大鼠的白蛋白尿的抑制效果试验
使用7～8周龄(体重180～250g)的SD大鼠，将利用2mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)制备的链脲霉素(STZ)50mg/mL/kg进行静脉内给药，从而引起糖尿病。同时，对对照大鼠注射等量的2mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)。血糖值使用酶电极法进行测定，将STZ处理的第4天血糖值显示350mg/dL的值的大鼠诊断为糖尿病发病。被检化合物从STZ处理日起每天给药，连续4周。被检化合物处理后，第4周使用代谢笼实施24小时采尿，测定尿中的白蛋白浓度。
(试验例6)
对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型的肝脏的药效评价试验
使用Stelic公司的NASH模型小鼠/STAM(注册商标)Model Mouse(MedicalMolecularMorphology46141(2013))来实施试验。
饲养妊娠第14天的C57BL6J/JcL小鼠(CLEA Japan,Inc.供给)，使其生产。出生后2天龄时，将链脲佐菌素(Sigma-Aldrich Japan Co.,Ltd.)用生理食盐水(日本药典、株式会社大塚制药工场)溶解，对背部皮下进行1次给药。出生后4周龄起用高脂肪饵食(HighFatDiet32(辐射线灭菌、CLEAJapan,Inc.))进行饲养。
被检化合物从出生后5或6周龄起每天口服给药。9或11周龄时在麻醉下使动物死亡，采取肝脏并测定湿重量。由肝脏的一部分制作石蜡切片或冷冻切片，实施病理组织学检査，测定非酒精性脂肪性肝病活动度积分区域(NAFLD Activity scorearea)。进而从肝脏的一部分提取RNA，利用定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达。结果使用EXSUS或Prism4(GraphPad Software公司制)进行统计学分析。
(试验例7)
人正常肾小球毛细血管内皮细胞毒性抑制试验
将人正常肾小球毛细血管内皮细胞以6000个/孔播种在胶原蛋白包被96孔培养板中。培养一天后，将培养基全部吸引去除，在规定的孔中分别加入50μL用基础培养基稀释的被检物质液。对照的孔中加入含有0.1％DMSO的基础培养基。添加后放回CO2孵化器，静置30分钟。在阴性对照(0％抑制)和被检化合物添加孔中分别添加50μL用基础培养基稀释的2mM的甲基胺(最终浓度1mM)，在阳性对照(100％抑制)的孔中添加50μL基础培养基。放回至CO2孵化器培养2天后，在各孔中分别添加10μL的CCK-8。用平板振荡器进行搅拌后，在37℃的平板孵化器中静置约2小时，用酶标仪测定450nm的吸光度。关于被检化合物的细胞毒性抑制作用，根据下述的计算式来算出抑制率。
抑制率＝{[被检化合物吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}/{[阳性对照孔吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的人正常肾小球毛细血管内皮细胞毒性抑制，例如实施例1、2、3、5、36、37、95、96、102、133、134、141、144的化合物在100nM下，抑制率为50％以上。
(试验例8)
人正常肝窦毛细血管内皮细胞毒性抑制试验
将人正常肝窦毛细血管内皮细胞以6000个/孔播种在胶原蛋白包被96孔培养板中。培养一天后，将培养基全部吸引去除，在规定的孔中分别加入50μL用基础培养基稀释的被检物质液。对照的孔中加入含有0.1％DMSO的基础培养基。添加后放回CO2孵化器，静置30分钟。在阴性对照(0％抑制)和被检化合物添加孔中分别添加50μL用基础培养基稀释的2mM的甲基胺(最终浓度1mM)，在阳性对照(100％抑制)的孔中添加50μL基础培养基。放回至CO2孵化器培养2天后，在各孔中分别添加10μL的CCK-8。用平板振荡器进行搅拌后，在37℃的平板孵化器中静置约2小时，用酶标仪测定450nm的吸光度。关于被检化合物的细胞毒性抑制作用，根据下述的计算式来算出抑制率。
抑制率＝{[被检化合物吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}/{[阳性对照孔吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的人正常肾小球毛细血管内皮细胞毒性抑制，例如实施例1、2、3、5、36、37、95、96、102、133、134、141、144的化合物在300nM下，抑制率为50％以上。
(试验例9)
大鼠药物代谢动力学(PK)试验(化合物口服给药后的血浆中浓度)
用0.5W/V％甲基纤维素400溶液悬浊制备被检化合物，对7～8周龄(体重180～250g)的SD大鼠进行口服给药。被检化合物给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小时后，在麻醉下从颈静脉实施EDTA采血。将所得的血液在4℃、6000g下进行3分钟离心处理，得到血浆。在所得的血浆中添加乙腈后，用振荡器以750rpm混合3分钟，使用离心机，以3700rpm离心分离2分钟，进行除蛋白质处理。按照以下的测定条件对所得的样品进行LC/MS测定。
通过内标法求出各采血时间的血浆中的化合物浓度，利用梯形法算出AUCall(曲线下面积，Area Under Curve)。
使用的LC和MS的系统如下。
LC：岛津制CBM30系列
柱：PhenomenexKinetexC18(50×2.1mm，2.6μm)
柱温度：40℃
流速；0.3mL/分钟
流动相A：0.1％甲酸水溶液、流动相B：0.1％甲酸，50％乙腈/甲醇混液
梯度：0-2分钟：A/B＝90/10～10/90；2-3分钟：A/B＝10/90；3-3.01分钟：A/B＝10/90～90/10
MS：SCIEX制3200
离子化：ESI
模式：Positive
本试验中，本发明的化合物显示出优异的PK，例如，以3mg/kg的给药，实施例1、36、37、95、96、102的化合物的AUC为1000ng·小时/mL以上。
产业上的可利用性
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐具有高的VAP-1抑制活性和优异的药物代谢动力学特性，因此在通过抑制VAP-1来预防、缓和和/或治疗的疾病、典型的是非酒精性脂肪性肝炎等非酒精性脂肪肝病；特应性皮炎、银屑病等炎症性疾病；糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变(尤其是糖尿病黄斑水肿)、糖尿病肾病等糖尿病并发症；动脉粥样硬化等血管疾病；心肌梗塞等心脏病；肥胖等代谢性疾病的处理中是有用的。

Claims (34)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，
式(I)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
X为N或C-R2，
此处，R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其如通式(II)所示，
式(II)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其如通式(III)所示，
式(III)中，
R1为氢原子、保护基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-CONR11R12、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的C7-C16芳烷基；
R2为氢原子、卤素原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或氰基；
p和q彼此独立地为1～3的自然数，其中，p与q的和为2～4的自然数；
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R13O-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、氰基、氧代基、-CONR11R12、-OR13、-COOR14、-NR15R16以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R11和R12各自独立地为氢原子或C1-C6烷基，R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R14为氢原子或C1-C6烷基，R15和R16各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、C7-C16芳烷基、C1-C7酰基、-COOR14或-S(O)nR17，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或者取代或未取代的杂环基，
此处，前述“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、-OR13以及-S(O)nR17组成的组中的至少1个取代基取代，
R13为氢原子、C1-C7酰基或保护基，R17为C1-C6烷基，并且n为0、1或2。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为卤素原子。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为氟原子。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为C1-C4烷基，或被选自由氘原子、氟原子以及羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C4烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，化合物为下述：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,2-二氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-氟丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({4-[(四氢吡喃-2-基)氧]丁氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
特戊酸[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]甲酯，
醋酸1-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-3-甲氧基丙烷-2-基酯，
二醋酸4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁烷-1,2-二基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丙酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
丁酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
苯甲酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氰基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-氯-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-(二氟甲基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-环丙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{5-乙基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-甲氧基-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[4-(乙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(异丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(丙氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(烯丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({2-[(四氢吡喃-2-基)氧]乙氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-甲氧基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]乙酯，
甲脒基氨基甲酸(E/Z)-2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-氟-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(4-羟基-3-甲氧基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丙酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
异丁酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
特戊酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
己酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
苯甲酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]-2-(羟基甲基)丙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-(2-羟基丙烷-2-基)-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(4-羟基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-3-甲基丁氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(2-羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(3-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2,3-二羟基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸叔丁酯，
2-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]醋酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(二甲基氨基甲酰)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-乙酰胺-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[3-(二甲基氨基)-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(3-乙酰胺-2-甲氧基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(哌啶-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-吗啉乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{3-[(苄氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(3-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(3-{[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
醋酸2-{3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]氮杂环丁烷-1-基}乙酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丙酸乙酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氨基-3-氧代丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸乙酯，
4-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-亚基}氨基)氧]丁酸，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-乙酰胺乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基乙酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(N-甲基甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰胺)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基氨基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(2-氰基乙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-(2-{4-[(3-氰基丙氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[3-(甲基磺酰基)丙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-3-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-({[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(吡啶-4-基甲氧基)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[2-(4-{[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[2-(4-{[2-(3-氧代吗啉)乙氧基]亚氨基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[4-(苯氧基亚氨基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-5-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{4-[(嘧啶-2-基氧)亚氨基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯。
13.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
14.甲脒基氨基甲酸3-{2-[3-(乙氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
15.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
16.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟乙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
17.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
18.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(甲氧基-d3)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
19.甲脒基氨基甲酸3-(6-{3-[(3,4-二羟基丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苄基酯或其药学上允许的盐。
20.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基]亚氨基}氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
21.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(2-氟-3-羟基丙氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
22.醋酸3-[({1-[5-(3-{[(甲脒基氨基甲酰)氧]甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-亚基}氨基)氧]环丁酯或其药学上允许的盐。
23.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(3-羟基环丁氧基)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
24.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{2-[3-({[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧}亚氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基酯或其药学上允许的盐。
25.甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(2-{3-[(氧杂环丁烷-3-基氧)亚氨基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-5-基)苄基酯或其药学上允许的盐。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为有机酸的盐。
27.根据权利要求1～25中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为二羧酸的盐。
28.一种药物组合物，其含有权利要求1～27中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，以及至少1种药学上可允许的添加剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，疾病为糖尿病肾病。
31.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
32.根据权利要求1～27中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
33.权利要求1～27中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐在制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的医药中的用途。
34.一种通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理方法，其包括将治疗有效量的权利要求1～27中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐对所需要的患者进行给药。
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