KR20140000669A - 1,2,4-트리아졸론 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아르기닌-바소프레신 1b 수용체 길항 작용을 갖는, 하기 일반식 (1A)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 특히, 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역관련 질환, 탈모증 등의 질환에 있어서 양호한 체내 동태를 나타내는 치료 또는 예방제를 제공한다.

Description

1,2,4-트리아졸론 유도체{1,2,4-TRIAZOLONE DERIVATIVE}
본 발명은 아르기닌-바소프레신(AVP)의 V1b 수용체에 길항 작용을 갖는 1,2,4-트리아졸론 골격의 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증 등의 질환의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
아르기닌-바소프레신(AVP)은 9개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드로 주로 시상하부에서 생합성되어, 하수체 후엽 호르몬으로서 혈장 침투압, 혈압 및 체액량의 조절에 깊이 관여하고 있다.
AVP 수용체는 지금까지 V1a, V1b 및 V2 수용체의 3개의 서브타입이 클로닝되어 있고, 모두 7회 막 관통형 수용체인 것으로 알려져 있다. V2 수용체는 Gs와 공액하여 cAMP양을 증가시킨다. V1a 수용체는 Gq/11과 공액하여 PI 응답을 촉진해서 세포내 Ca를 증가시킨다. V1a 수용체는 뇌, 간장, 부신, 혈관 평활근 등에 발현하고 있으며, 혈관 수축 작용에 관여한다. 한편, V1b 수용체도 V1a 수용체와 마찬가지로 Gq/11과 공액하여 PI 응답을 촉진한다(비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조). V1b 수용체는 하수체에 가장 많이 존재하고(전엽의 ACTH 분비 세포의 90% 이상으로 발현), AVP에 의한 하수체 전엽으로부터의 ACTH 분비에 관여하는 것으로 추측되고 있다. V1b 수용체는 하수체 이외에도 뇌 광역에 존재하며, 해마, 편도체, 내비피질(entorhinal cortex) 등의 근연계, 대뇌피질, 후구(嗅球), 세로토닌 신경계의 기시핵인 봉선핵에도 많이 존재한다(비특허문헌 3 및 비특허문헌 4 참조).
최근에, V1b 수용체와 기분 장애, 불안 장애와의 관련이 시사되고 있어, V1b 수용체 길항 물질의 유용성이 연구되고 있다. V1b 수용체 KO 마우스에서는 공격적인 행동(aggressive behavior)이 감소하는 것으로 나타났다(비특허문헌 5 참조). 또한, V1b 수용체 길항 물질을 중격야에 주입함으로써, 고가식 십자 미로 시험에서 개방로 체재시간이 연장되는 것으로(항불안과 같은 작용) 보고되었다(비특허문헌 6 참조). 최근에, 말초 투여 가능한 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물인 V1b 수용체 특이적 길항 물질이 창출되었다(특허문헌 1 내지 3 참조). 또한, 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물은, 다양한 동물 모델에 있어서 항우울 및 항불안 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 7 및 비특허문헌 8 참조). 특허문헌 1에서 개시된 화합물은 V1b 수용체에 고친화성(1×10-9mol/L 내지 4×10-9mol/L)이면서 또한 선택적으로 작용하는 화합물인데, AVP, AVP+CRF 및 구속 스트레스 유발 ACTH 증가 모두에 길항한다.
최근 들어, 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물과는 다른 구조를 갖는 V1b 수용체 길항 물질로서, 퀴나졸린-4-온 유도체(특허문헌 4 및 10 참조), β-락탐 유도체(특허문헌 5 및 7 참조), 아지논·디아지논 유도체(특허문헌 6 참조), 벤즈이미다졸론 유도체(특허문헌 8), 이소퀴놀리논 유도체(특허문헌 9 및 10 참조), 피리도피리미딘-4-온 유도체(특허문헌 11 참조), 피롤로[1,2-a]피라진 유도체(특허문헌 12 참조), 피라졸로[1,2-a]피라진 유도체(특허문헌 13 참조), 테트라히드로퀴놀린술폰아미드 유도체(비특허문헌 9 참조) 및 티아졸 유도체(비특허문헌 10 참조)가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명에 개시된 1,2,4-트리아졸론 골격을 갖는 화합물에 대한 보고는 없다.
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Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994. Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995. Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998. Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001. Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002. Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996. Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002. Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002. Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009. Chris A S, et.al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.
본 발명의 목적은, V1b 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물을 발견하여, 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역관련 질환, 탈모증 등의 질환 치료 또는 예방제를 제공하는 데에 있다. 더욱 상세하게는, 우수한 V1b 수용체 길항 작용과 함께 양호한 표적 장기로의 약물의 이행성 및 우수한 안전성을 나타내는 신규 화합물을 발견하는 데에 있다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, V1b 수용체 길항 작용을 갖는 신규 1,2,4-트리아졸론 골격의 화합물(이하, "1,2,4-트리아졸론 유도체"라 함)을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 양태는 하기에 나타내는 것이다.
(I) 식 (1A)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00001
[식 (1A)에서, R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 트리플루오로메틸 및 아미노(상기 아미노는, C1 -5 알킬 및 C2 -5 알카노일로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일 또는 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나-2-일을 형성할 수도 있고;
A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌(상기 페닐렌 및 6원의 헤테로알릴렌은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
R6은, 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
Ra는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수이다.]
(II) 식 (1A)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00002
[식 (1A)에서, R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있고;
A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌(상기 페닐렌 및 6원의 헤테로알릴렌은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
R6은 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
Ra는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
n은 1 내지 3의 정수이다.]
(III) 식 (1a)으로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00003
[식 (1a)에서, R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시 및 디플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있고;
A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌을 나타내고;
X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
R6은 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
n은 1 내지 3의 정수이다.]
(IV) R1이 C1 -5 알킬이고;
R2가 수소 원자이고;
R3이 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 또는 피리딜은, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인, (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(V) A가 페닐렌, 피리딘디일 또는 피리미딘디일(상기 페닐렌, 피리딘디일 및 피리미딘디일은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인, (I) 내지 (IV) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(VI) A가 페닐렌 또는 피리딘디일(상기 페닐렌 및 피리딘디일은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인, (I) 내지 (IV) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(VII) A가 식 (2) 내지 (4)인, (VI)에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00004
(VIII) X가 단결합이고;
n이 1이고;
R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있는 (I) 내지 (VII) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(IX) R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 복소환(상기 5원 또는 6원의 포화 복소환은, 히드록시 및 C1 -5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 5원 또는 6원의 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는, (I) 내지 (VIII) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(X) R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 6원의 포화 복소환(상기 6원의 포화 복소환은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있고, 또한 상기 6원의 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는, (I) 내지 (VIII) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(XI) (I)에 기재되는 하기 화합물군 및 그의 의약상 허용되는 염에서 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물.
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-{2-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
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2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-시클로부틸아세트아미드
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2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1-{5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-시아노페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-플루오로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-(1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-3-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-플루오로-4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-메톡시-4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
2-[3-(2-브로모-5-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-(3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
(+)-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
(-)-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
(XII) (I) 내지 (XI) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물, 또는
(XIII) (I) 내지 (XI) 중 어느 하나에 기재된 1,2,4-트리아졸론 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역관련 질환 또는 탈모증의 치료 또는 예방제.
본 발명의 신규 1,2,4-트리아졸론 유도체는 V1b 수용체에 대하여 친화성을 나타냄와 함께 생리적 리간드에 의한 수용체로의 자극에 대해 길항 작용을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 이하의 의미를 갖는다.
"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
"C1 -5 알킬"이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 등의 기를 들 수 있다.
"C3 -7 시클로알킬"이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 기를 들 수 있다.
"C1 -5 알콕시"란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 5의 알콕시기를 의미하여, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시 등의 기를 들 수 있다.
"C1 -5 알킬술포닐"이란, 상기 "C1 -5 알킬"로 치환된 술포닐기를 의미하고, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, tert-펜틸술포닐 등의 기를 들 수 있다.
"C2 -5 알카노일"이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 5의 알카노일기를 의미하고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등의 기를 들 수 있다.
"모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐"이란, 상기 "C1 -5 알킬"을 치환기로서 1개 갖는 아미노로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 이소펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
"디 C1 -5 알킬아미노카르보닐"이란, 상기 "C1 -5 알킬"을 치환기로서 동일 또는 상이하게 2개 갖는 아미노로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐, 메틸(이소프로필)아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
"아릴"이란, 단환 내지 2환식의 방향족 탄소환이고, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 기를 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 갖고, 1 내지 2환으로 이루어지는 탄소수 2 내지 9의 방향족 기이며, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 등의 기를 들 수 있다.
"4 내지 8원의 포화 복소환"이란, 환 중에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 4 내지 8원의 포화 환을 말하며, 예를 들면 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-3-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일 등의 기를 들 수 있다.
"환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환"이란, 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-3-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일 등을 들 수 있다.
"인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환"이란, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일 등의 기를 들 수 있다.
"C1 -5 알킬렌"이란, 상기 "C1 -5 알킬"로부터 수소 원자를 1개 제거한 2가 기를 의미하여, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등을 들 수 있다.
"환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교된, 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환"이란, 상기에서 정의되는 "인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환"의 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교된 환을 말하며, 예를 들면 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 등의 기를 들 수 있다. 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일이 히드록시로 치환된 예로는, 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일을 들 수 있다.
"인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 복소환(상기 5원 또는 6원 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1-5 알킬렌으로 가교될 수도 있음)"이란, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 등의 기를 들 수 있다.
"인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 6원의 포화 복소환(상기 6원 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이를 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음)"이란, 피페리디노, 모르폴린-4-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 등의 기를 들 수 있다.
"페닐렌"이란, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌을 들 수 있다.
"6원의 헤테로알릴렌"이란, 2,3-피리딘디일, 2,4-피리딘디일, 2,5-피리딘디일, 2,6-피리딘디일, 3,5-피리딘디일, 2,5-피리미딘디일 등의 기를 들 수 있다.
본 발명에서의 바람직한 R1은 C1 -5 알킬이다. 더욱 바람직하게는, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
본 발명에서의 바람직한 R2는 수소 원자이다.
본 발명에서의 바람직한 R3은 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 또는 피리딜은, C1-5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이다.
더욱 바람직한 R3은 페닐(상기 페닐은, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜(상기 피리딜은, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이다.
더욱 바람직한 R3은 페닐(상기 페닐은 C1 -5 알콕시, 염소 원자, 불소 원자, 시아노, C1 -5 알킬술포닐에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음), 또는 피리딜(상기 피리딜은 C1 -5 알콕시로 치환될 수도 있음)이다.
더욱 바람직한 R3은 하기 식 (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)으로 표시되는 기이다. 더욱 바람직하게는, 하기 식 (5), (6), (7), (8), (9)로 표시되는 기이다.
Figure pct00005
본 발명에서의 바람직한 A는 페닐렌, 피리딘디일 또는 피리미딘디일(상기 페닐렌, 피리딘디일 및 피리미딘디일은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이다.
더욱 바람직한 A는 하기 식 (2), (2-F1), (2-F2), (2-Me1), (2-Me2), (3) 또는 (4)로 표시되는 기이다. 특히 바람직하게는, 식 (2) 또는 (3)으로 표시되는 기이다.
Figure pct00006
본 발명에서의 바람직한 X는 단결합이다.
본 발명에서의 바람직한 Ra는 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에서의 바람직한 n은 1이다.
본 발명에서의 바람직한 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는 기이다. 보다 바람직한 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 복소환(상기 5원 또는 6원의 포화 복소환은, 히드록시 및 C1 -5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 5원 또는 6원 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는 기이다. 더욱 바람직한 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 6원의 포화 복소환(상기 6원의 포화 복소환은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있고, 또한 상기 6원 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는 기이다. R4 및 R5가, 인접하는 질소 원자와 함께 형성하는 환의 특히 바람직한 예는, 1-피롤리디닐, 피페리디노(여기서, 1-피롤리디닐, 피페리디노는, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), 모르폴린-4-일(여기서, 모르폴린은, 1 내지 2개의 C1 -5 알킬로 치환될 수도 있다. 예를 들면, 3-메틸-모르폴린-4-일 등), 1,4-옥사제판-4-일, 티오모르폴린-4-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나-2-일이다.
식 (1A) 및 (1a)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염은 우수한 안전성을 나타낸다. 안전성에 대해서는, 각종 안전성 시험, 예를 들면 시토크롬 P450(CYP) 활성 저해 시험, CYP 대사 의존성 저해 시험, 공유 결합성 시험, 트래핑 시험, hERG 시험, 세포 독성 시험, 광 독성 시험, 단회 투여 안전성 시험, 반복 투여 안전성 시험 등에 의해 확인하였다.
"의약상 허용되는 염"이란, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타릭산, 나프탈렌-2-술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등의 1종 또는 복수의 금속 이온과의 염, 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등의 아민과의 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 용매화물로서도 존재할 수 있다. 또한, 의약으로서의 적용성 면에서 수화물인 경우도 있다.
본 발명의 화합물은 에난티오머, 디아스테레오머, 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미체 등을 전부 포함한다.
본 발명의 화합물은, 하나 또는 2개 이상의 의약적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 의약적 제제로 할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로서, 물, 젖당, 덱스트로오스, 프룩토오스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 껌, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조 소르베이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 호마유, 올리브유, 대두유 등의 각종 유 등이 포함된다.
또한, 상기 담체, 부형제 또는 희석제에 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조정제, 용해제 등의 첨가제가 혼합되어, 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루제, 액제, 유제, 현탁제, 연고제, 주사제, 피부 첩부제 등의 경구 또는 비경구용 의약으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 성인 환자에 대해 1회의 투여량으로서 0.001 내지 500mg을 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 이 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적절하게 증감하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물에는, 하나 이상의 수소 원자, 불소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자가 방사성 동위 원소나 안정 동위 원소와 치환된 화합물도 포함된다. 이들의 표지 화합물은, 대사나 약물 동태 연구, 수용체의 리간드 등으로서 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물은, 반응식 1에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00007
(식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, A, X 및 n은 상기와 동일하다. L은 탈리기를 나타낸다. 탈리기란, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 할로겐 원자 등을 의미한다.)
식 (1)로 표시되는 화합물은, 식 (14)로 표시되는 화합물의 히드록시기를 일반적인 탈리기로 변환하여(공정 1-1), 대응하는 아민(17)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 1-2). 공정 1-1에서의 반응(탈리기로의 변환)으로는 예를 들면 클로로화, 브로모화, 요오드화, 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화 등을 들 수 있다.
클로르화 반응의 예로는, 예를 들면 사염화탄소와 트리페닐포스핀을 이용하는 방법, 염화티오닐이나 옥시염화인을 이용하는 방법, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 이용하여 탈리기로 한 후 염화리튬 등으로 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다.
브롬화 반응의 예로는, 예를 들면 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
요오드화 반응의 예로는, 예를 들면 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100℃의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화는, 각각 예를 들면 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 이용하여 행할 수 있다. 이때, 적당한 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기의 예로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 또는 예를 들면 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, 반응은 -50 내지 50℃의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
공정 1-2에서의 반응은, 무용매, 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 실온 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행한다. 또한, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기의 존재 외에도, 요오드화나트륨이나 요오드화칼륨을 첨가함으로써, 반응이 보다 원활히 진행된다.
또한, 식 (1)로 표시되는 화합물은, 식 (14)로 표시되는 화합물의 히드록시기를 일반적인 산화 반응에 의해 카르보닐기로 변환하여(공정 1-3), 대응하는 아민(17)과의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 1-4).
공정 1-3에서의 산화 반응으로는, 예를 들면, 클로로크롬산피리디늄이나 이크롬산피리디늄 등의 크롬산을 이용하여 행할 수 있다. 반응 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 내지 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다.
또한, 예를 들면 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오드옥솔-3-(1H)-온) 등을 이용하여 반응할 수 있다. 반응 용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 0℃ 내지 40℃에서 행할 수 있다.
또한, 다른 예로서, 예를 들면 IBX(1-히드록시-1,2-벤즈요오드옥사올-3(1H)-온 1-옥시드) 등을 이용하여 반응할 수도 있다. 반응 용매로는 예를 들면 디메틸술폭시드를 이용하고, 반응에 관여하지 않는 예를 들면 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매로 더 희석하여 반응을 행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 40℃에서 행할 수 있다.
이 산화 반응으로는, 상기 이외에도 알코올을 카르보닐로 산화할 수 있는 방법이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 디메틸술폭시드와 활성화제(염화옥살릴, N-클로로숙신이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등)에 의한 반응이나, 과루테늄산(VII)테트라-n-프로필암모늄과 N-메틸모르폴린옥시드를 이용한 산화법 등을 들 수 있다. 본 산화 반응의 포괄적 개관은 문헌[Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.]에서 찾아볼 수 있다.
공정 1-4에서의 환원적 아미노화 반응은, 카르보닐(16)과 대응하는 아민(17)을 반응시킴으로써 이민 유도체를 생성하여, 예를 들면 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 환원제로 환원함으로써 달성된다. 본 반응은, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 불활성 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중 -70℃ 내지 실온의 사이의 온도 조건하에서 진행한다. 또한, 이 반응에 예를 들면 팔라듐탄소 등을 촉매로서 수소 가스를 이용할 수도 있고, 그 외에 그 밖의 붕소 시약인 예를 들면 붕화수소, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 이용하여 행할 수도 있다.
상기 식 (14)로 표시되는 화합물 중, 식 (25)로 표시되는 화합물은 반응식 2에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00008
(식에서, R1, R2, R3 및 A는 상기와 동일하다. Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.)
식 (20)으로 표시되는 화합물은, 케토카르복실산(18)과 히드라진 유도체(19)를 산성 조건하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 2-1). 공정 2-1에서의 반응은, 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염산, 황산 등의 무기산이나, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄포술폰산 등의 유기산 존재하에 진행한다.
식 (21)로 표시되는 화합물은, 식 (20)으로 표시되는 화합물을 쿠르티우스 전이 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 2-2). 본 공정의 쿠르티우스 전이 반응은, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에, DPPA(디페닐포스포닐아지드)를 작용시킴으로써 진행한다. 쿠르티우스 전이 반응의 포괄적 개관은 문헌[Chem. Rev. 1988, 88, 297-368.; Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157.]에서 찾아볼 수 있다.
식 (23)으로 표시되는 화합물은, 식 (21)로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기나, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기의 존재하에, 별도 제조한 알킬할라이드(22)를 실온 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에 작용시킴으로써 얻을 수 있다(공정 2-3).
식 (24)로 표시되는 화합물은, 식 (23)으로 표시되는 화합물을 미기타-고스기-스틸 크로스 커플링 반응이나 스즈끼-미야우라 크로스 커플링 반응으로 에틸렌을 도입함으로써 얻을 수 있다(공정 2-4). 미기타-고스기-스틸 크로스 커플링 반응의 포괄적 개관은 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704-4734.]에서 찾아볼 수 있다. 스즈끼-미야우라 크로스 커플링 반응의 포괄적 개관은 문헌[Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.]에서 찾아볼 수 있다.
식 (25)로 표시되는 화합물은, 식 (24)로 표시되는 화합물을 일반적인 하이드로보레이션에 이어지는 산화 반응으로부터 얻을 수 있다(공정 2-5). 공정 2-5의 반응은, 식 (24)로 표시되는 화합물을, 보란-테트라히드로푸란 착체나, 9-보라비시클로[3.3.1]노난, 디시아밀보란, 덱실보란 등을 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, -10℃ 내지 실온 부근의 온도 조건하에서 알켄을 하이드로보레이션한 후, 퍼옥소붕산나트륨(1수화물 또는 4수화물)이나 수산화나트륨 등의 염기 존재하에, 과산화수소 등을 이용함으로써 진행한다.
하이드로보레이션의 포괄적 개관은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5694-5695.; J. Org. Chem. 1986, 51, 439-445.]에서 찾아볼 수 있다.
상기 식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 (32)로 표시되는 화합물은, 반응식 3에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00009
(식에서, R1, R2, R3, R4, R5, A, Hal 및 n은 상기와 동일하다. L1 및 L2는 탈리기를 나타낸다. 탈리기는 상기와 동일하다. Pr은 문헌[J. F. W. McOmie저, Protective Groups in Organic Chemistry., 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 보호기를 나타내며, 이들을 이용하여 보호 또는 탈보호를 행할 수 있다.)
산소 관능기를 갖는 히드라진 유도체(26)를 이용하여 반응식 2와 마찬가지로 이민 형성(공정 3-1), 쿠르티우스 전이 반응(공정 3-2), 알킬화(공정 3-3)를 행함으로써, 식 (29)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 식 (30)으로 표시되는 화합물은, 식 (29)로 표시되는 화합물의 보호기를 적절한 조건하에 탈보호함으로써 얻을 수 있다.
식 (32)으로 표시되는 화합물은, 식 (30)으로 표시되는 화합물과 식 (31)로 표시되는 화합물을 미쯔노부 반응의 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다(공정 3-5). 미쯔노부 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌[Synthesis. 1981, 1-28.; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.]에서 찾아볼 수 있다.
식 (34)로 표시되는 화합물은, 식 (30)으로 표시되는 화합물과 식 (33)으로 표시되는 화합물을 염기성 조건하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 3-6). 공정 3-6에서의 반응은, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에, 0℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행한다.
식 (32)로 표시되는 화합물은, 식 (34)로 표시되는 화합물과 아민류인 식 (17)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 3-7). 공정 3-7에서의 반응은 공정 1-2와 마찬가지의 조건하에 진행한다.
상기 식 (1)로 표시되는 화합물은, 반응식 4에 나타내는 합성법으로도 제조할 수 있다.
Figure pct00010
(식에서, R1, R2, R3, R4, R5, A, n, X, Ra 및 Hal은 상기와 동일하다. RL은, C1-5 알콕시, 벤질옥시 등의 카르복실산의 일반적인 보호기를 나타낸다.)
히드라진 유도체(35)를 이용하여 반응식 2와 마찬가지로 이민 형성(공정 4-1), 쿠르티우스 전이 반응(공정 4-2), 알킬화(공정 4-3)을 행함으로써, 식 (1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 식 (37)로 표시되는 화합물을 알킬화하고(공정 4-4), 탈보호(공정 4-5) 후, 아미드화(공정 4-6)를 행함으로써 식 (1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 공정 4-4는 공정 2-3과 마찬가지의 반응 조건으로 진행한다. 공정 4-5는 문헌[J. F. W. McOmie저, Protective Groups in Organic Chemistry., 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 조건으로 탈보호를 행할 수 있다. 공정 4-6에서 이용할 수 있는 아미드화 반응은, 탈수 축합제를 이용한 방법 등을 들 수 있다. 탈수 축합제에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포닐아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있으며, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 반응 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등이나, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이때, 염기를 이용하여 행할 수 있으며, 염기의 예로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 반응은 -50℃ 내지 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다.
식 (18)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 5에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00011
(식에서, R3은 상기와 동일하다. R7은 C1 -5 알킬을 나타낸다.)
식 (18)로 표시되는 화합물은, 식 (42)로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써 얻을 수 있다(공정 5-1). 공정 5-1에서의 반응은, 물, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 염기 존재하에, 0℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행한다.
또한, 식 (18)로 표시되는 화합물은, 식 (43)으로 표시되는 화합물을 산화함으로써 얻을 수 있다(공정 5-2). 공정 5-2에서의 반응은, 피리딘 등의 용매 중, 이산화셀레늄 존재하에, 실온 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행한다.
식 (22)로 표시되는 화합물 중, 2-클로로-N-메틸아세트아미드, 2-클로로-N-에틸아세트아미드, 2-클로로-N-프로필아세트아미드, N-이소프로필-2-클로로아세트아미드, N-부틸-2-클로로아세트아미드, N-(sec-부틸)-2-클로로아세트아미드, 2-클로로-N-이소부틸아세트아미드, N-(tert-부틸)-2-클로로아세트아미드, N1-시클로프로필-2-클로로아세트아미드, 2-클로로-N-(시클로프로피올메틸)아세트아미드, 2-클로로-N-시클로부틸아세트아미드는 시판되고 있다.
(19) 및 식 (26)으로 표시되는 히드라진 유도체는, 대응하는 아민을 원료로 하여, 문헌[JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721.; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-1876.; US20050215577호 홍보 등]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 (31)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 6에 나타내는 합성법으로 얻을 수 있다.
Figure pct00012
(식에서, R4, R5, n, Pr 및 L은 상기와 동일하다.)
식 (45)로 표시되는 화합물은, 식 (44)로 표시되는 화합물에 아민(17)을 염기성 조건하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 6-1). 공정 6-1의 반응 조건은 공정 1-2의 반응 조건과 동일하다. 식 (31)로 표시되는 화합물은, 식 (45)로 표시되는 화합물의 보호기(Pr)를 일반적 수법으로 탈보호함으로써 얻을 수 있다(공정 6-2).
식 (31)로 표시되는 화합물 중, 3-디메틸아미노-1-프로판올, 3-디에틸아미노-1-프로판올, 3-(이소프로필아미노)-프로판-1-올, 3-(디부틸아미노)-1-프로판올, 3-피페리딘-1-일-프로판-1-올, 1-(3-히드록시프로필)-피롤리딘, 4-(3-히드록시프로필)모르폴린, 1-(3-히드록시프로필)-피페라진 등은 시판되고 있다.
식 (35)로 표시되는 히드라진 유도체는, 하기 반응식 7에 나타내는 합성법으로 얻을 수 있다.
Figure pct00013
(식에서, R4, R5, Ra, X, n 및 L은 상기와 동일하다.)
식 (48)로 표시되는 화합물은, (46)으로 표시되는 화합물의 히드록시기를 일반적인 탈리기로 변환하여(공정 7-1), 대응하는 아민(17)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 7-2). 공정 7-1은 공정 1-1과, 공정 7-2는 공정 1-2와 동일 반응 조건하에 진행한다. 또한, 식 (48)로 표시되는 화합물은, (46)으로 표시되는 화합물의 히드록시기를 일반적인 산화 반응에 의해 카르보닐로 변환하여(공정 7-3), 대응하는 아민(17)과의 일반적인 환원적 아미노화 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 7-4). 공정 7-3은 공정 1-3과, 공정 7-4는 공정 1-4와 동일 반응 조건하에 진행한다. 식 (50)으로 표시되는 화합물은, 식 (48)로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원함으로써 얻을 수 있다(공정 7-5). 공정 7-5에서의 환원 반응의 포괄적 개관은 문헌[Richard C. Larock저 Comprehensive Organic Transformation, Second Edition]에서 찾아볼 수 있다. 식 (50)의 아미노기를 디아조화한 후 환원함으로써, 히드라진 유도체인 식 (35)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 7-6). 공정 7-6으로 표시되는 반응은 문헌[JCS, Transactions, 121, 715-21(1922).; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-6.; US20050215577호 홍보 등]에 기재된 방법과 동일하다.
식 (1)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 8에 나타내는 합성법으로도 얻을 수 있다.
Figure pct00014
(식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X, n, Hal 및 A는 상기와 동일하다.)
식 (1)로 표시되는 화합물은, 식 (51)로 표시되는 화합물과, 식 (52)로 표시되는 화합물의 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 8-1). 공정 8-1에서의 반응은 일반적인 울만 반응, 또는 부흐발트-하르트빅 아민화 반응(Buchwald-Hartwig amination)이 이용된다. 울만 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌[Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.]에서 찾아볼 수 있다. 부흐발트-하르트빅 아민화 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌[A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem, Int Ed. Engl. 1995, 34, 1348.; J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A. R. Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.; 및 J. P. Wolfe, HTomori, J. P Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.]에서 찾아볼 수 있다.
식 (51)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 9에 나타내는 합성법으로 얻을 수 있다.
Figure pct00015
(식에서, R1, R2, R3, RL 및 Pr은 상기와 동일하다.)
식 (55)로 표시되는 화합물은, 식 (53)으로 표시되는 산클로라이드와 히드라진 보호체(54)를 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 9-1). 공정 9-1에서의 반응은, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에, 0℃ 부근 내지 실온 부근의 온도 조건하에 진행한다. 식 (56)으로 표시되는 화합물은, 식 (55)로 표시되는 화합물의 보호기를 일반적인 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 9-2). 공정 9-2에서의 반응 조건은 문헌[J. F. W. McOmie저, Protective Groups in Organic Chemistry., 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 탈보호 반응이다. 식 (56)으로 표시되는 화합물은, 경우에 따라서 산의 염으로서 얻어지지만, 염기를 작용시킴으로써는 유리체로서 얻을 수 있다. 식 (58)로 표시되는 화합물은, 식 (56)으로 표시되는 화합물에, 이소시아네이트 유도체(57)를 작용시킴으로써 얻을 수 있다(공정 9-3). 공정 9-3에서의 반응은, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 실온 부근의 온도 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건에서 진행한다. 식 (59)로 표시되는 화합물은, 식 (58)로 표시되는 화합물을 염기성 조건하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 9-4). 공정 9-4에서의 반응은, 물, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기 염기 존재하에, 실온 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에 진행한다. 식 (51)로 표시되는 화합물은, 식 (59)로 표시되는 화합물과 아민(60)의 아미드화 반응으로 얻을 수 있다(공정 9-5). 공정 9-5에서 이용할 수 있는 아미드화 반응은 탈수 축합제를 이용한 방법 등을 들 수 있다. 탈수 축합제에는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포닐아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있으며, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 반응 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등이나, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이때, 염기를 이용하여 행할 수 있으며, 염기의 예로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 반응은 -50℃ 내지 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다.
식 (57)로 표시되는 화합물 중, 메틸이소시아네이트아세테이트, 에틸이소시아네이트아세테이트, 이소프로필이소시아네이트아세테이트 및 n-부틸 이소시아네이트아세테이트는 시판되고 있다.
식 (52)로 표시되는 화합물 중, 식 (65) 및 식 (70)으로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 10에 나타내는 합성법으로 얻을 수 있다.
Figure pct00016
(식에서, R4, R5, Hal 및 L은 상기와 동일하다. Ra는 C1 -5 알킬, Met는 MgBr, MgCl 또는 Li 등의 금속을 나타낸다.)
식 (62)로 표시되는 화합물은, 식 (61)로 표시되는 화합물을 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 반응에 의해 탄소 증가시킴으로써 얻을 수 있다(공정 10-1). 아른트-아이스테르트 반응의 포괄적 개념은 문헌[Chem Ber. 1927, 60, 1364.]에서 찾아볼 수 있다. 식 (63)으로 표시되는 화합물은, 식 (62)로 표시되는 화합물을 환원함으로써 얻을 수 있다(공정 10-2). 공정 10-2에서의 환원 반응은, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, 보란·THF 착체, 리튬알루미늄하이드라이드 등의 환원제의 존재하에서, -78℃ 내지 실온 부근의 온도 조건하에 진행한다. 식 (65)로 표시되는 화합물은, 식 (63)으로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈리기로 변환하여(공정 10-3), 아민(17)을 작용시킴으로써(공정 10-4) 얻을 수 있다. 또한, 식 (63)으로 표시되는 화합물의 히드록시기를 알데히드로 산화하여(공정 10-5), 아민(17)과의 환원적 아미노화 반응에 의해서도 얻을 수 있다. 공정 10-3은 공정 1-1과, 공정 10-4는 공정 1-2와, 공정 10-5는 공정 1-3과, 공정 10-6은 공정 1-4와 동일 반응 조건하에 진행한다. 또한, 식 (70)으로 표시되는 화합물은, 식 (62)로 표시되는 화합물을 와인랩아마미드(Weinreb amide, 공정 10-7)로 변환하여, 대응하는 유기 금속 시약(그리나드 시약, 유기 리튬 시약 등)을 작용시킴으로써 케톤(69)으로 유도한 후(공정 10-8), 아민(17)을 환원적 아미노화 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 10-9). 공정 10-7에서의 반응은, N,O-디메틸히드록실아민 존재하에, 공정 9-5와 마찬가지의 아미드화 조건에서 진행한다. 공정 10-8은, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, -78℃ 내지 실온 부근의 온도 조건하에, 식 (68)로 표시되는 화합물(그리나드 시약, 유기 리튬 시약 등의 금속 시약)을 작용시키는 반응이다.
식 (14)로 표시되는 화합물 중, 식 (74)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 11에 나타내는 합성법으로 얻을 수 있다.
Figure pct00017
식 (72)로 표시되는 화합물은, 식 (71)로 표시되는 화합물을 미기타-고스기-스틸 크로스 커플링 반응이나 스즈끼-미야우라 크로스 커플링 반응으로 에톡시에틸렌을 도입함으로써 얻을 수 있다(공정 11-1). 공정 11-1의 반응 조건은, 공정 2-4의 반응 조건과 동일하다. 식 (73)으로 표시되는 화합물은, 식 (73)으로 표시되는 화합물과 식 (51)로 표시되는 화합물의 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 11-2). 공정 11-2에서의 반응은, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 존재하에, 실온 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행한다. 식 (74)로 표시되는 화합물은, 식 (73)으로 표시되는 화합물을, 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염산, 황산 등의 무기산이나, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄포술폰산 등의 유기산 존재, 대응하는 알데히드체로 유도한 후, 알데히드체에 대하여 환원제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. {문헌[Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999년, 존 윌리 앤드 선즈(John Wiley & Sons, INC.)] 참조}. 여기서 환원제란, 알데히드 화합물을 환원하여 알코올 화합물로 변환할 수 있는 시약이며, 예를 들면, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼슘, 수소화붕소아연, 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않은 범위에서 변화시킬 수도 있다.
참고예, 실시예에서, 후처리시의 "상 분리기"란 바이오테이지(Biotage)사의 ISOLUTE(상표 등록) 상 분리기이다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했을 때의 "SNAP 카트리지 KP-NH"에는 바이오테이지사 SNAP카트리지 KP-NH, "SNAP 카트리지 KP-Sil"에는 바이오테이지사 SNAP카트리지 KP-Sil, "SNAP 카트리지 HP-Sil"에는 바이오테이지사 SNAP카트리지 HP-Sil, "Chromatorex NH"에는 후지 실리시아 화학사 제조 크로마토렉스(등록상표) NH를 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)를 사용하여 정제했을 때는 머크사 실리카겔 60F254, 20cm×20cm를 사용하였다. 정제시의 "역상 컬럼 크로마토그래피"에는 워터스(Waters) 선파이어(Sunfire) prep C18 OBD, 5.0㎛, φ30×50mm를 이용하였다.
이하의 참고예, 실시예 중에 기재된 각 기기 데이터는 이하의 측정 기기로 측정하였다.
NMR 스펙트럼: 니혼 덴시사 JNM-ECA600(600MHz), 니혼 덴시사 JNM-ECA500(500MHz), 바리안(Varian)사 UNITYNOVA300(300MHz), 바리안사 GEMINI2000/200(200MHz)
MS 스펙트럼: 시마즈사 LCMS-2010EV 또는 마이크로매스(micromass)사 플랫폼(Platform) LC
이하의 참고예, 실시예에서, 고속 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS)은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
조건 1
측정 기기: 마이크로매스사 플랫폼 LC 및 애질런트(Agilent)사 애질런트1100
칼럼: 워터스사 선파이어 C18, 2.5㎛, φ4.6x50mm
용매: A액; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유물, B액; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=90/10), 0.5분(A액/B액=90/10), 5.5분(A액/B액=20/80), 6.0분(A액/B액=1/99), 6.3분(A액/B액=1/99)
유속: 1mL/분, 검출법: 254nm
이온화법: 전자 충격 이온화법 (Electron Spray Ionization: ESI)
조건 2-1
측정 기계: 애질런트 2900 및 애질런트 6150
칼럼: 워터스 액큐이티(Acquity) CSH C18, 1.7㎛, φ2.1x50mm
용매: A액; 0.1% 포름산 함유수, B액; 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=80/20), 1.2-1.4분(A액/B액=1/99)
유속: 0.8ml/분, 검출법: 254nm
조건 2-2
측정 기기, 칼럼, 용매는 조건 2-1과 동일.
구배, 유속: 0.8mL/분, 0분(A액/B액=95/5), 1.20분(A액/B액=50/50), 1.0mL/분, 1.38분(A액/B액=3/97)
검출법: 254nm
이하의 참고예, 실시예에서, 광학 이성체의 분석은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
측정 기기: 길슨(GILSON)사 HPLC 시스템
용매: n-Hexane/EtOH=70/30; v/v
칼럼: CHIRALPAK AD-H, 3.0㎛, φ4.6×250mm
유속: 1ml/분
이하의 참고예, 실시예에서, 선광도는 이하의 측정 기기로 측정하였다.
측정 기기: JASCO P-2300 편광계
이하의 참고예, 실시예에서, 화합물명은 ACD/명칭(ACD/Labs 12.01, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.))에 의해 명명하였다.
본 실시예에서, 이하의 용어 및 시약은 하기와 같이 표기하였다.
Brine(포화 식염수), MeOH(메탄올), MgSO4(무수 황산마그네슘), K2CO3(탄산칼륨), Na2CO3(탄산나트륨), Na2SO4(무수황산나트륨), NaHCO3(탄산수소나트륨), NaOH(수산화나트륨), KOH(수산화칼륨), HCl(염산), IPE(디이소프로필에테르), THF(테트라히드로푸란), DMF(N,N-디메틸포름아미드), Et2O(디에틸에테르), EtOH(에탄올), NH4OH(25 내지 28% 암모니아수), EtOAc(아세트산에틸), CHCl3(클로로포름), DMSO(디메틸술폭시드), MeCN(아세토니트릴), n-Hexane(n-헥산), Et3N(트리에틸아민), iPr2NEt(디이소프로필에틸아민), Pd(PPh3)4[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)], HATU[O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트], DPPA(디페닐인산아지드), BH3·THF(보란-테트라히드로푸란 착체), NaBO3·4H2O(과붕산나트륨 4수화물), 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난), IBX(1-히드록시-1,2-벤조요오독솔-3(1H)-온 1-옥시드), BBr3(삼브롬화붕소), MsCl(염화메탄술포닐), TMSCH2N2(TMS 디아조메탄), n-BuLi(n-부틸리튬), EDC·HCl[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염], HOBt·H2O(1-히드록시벤조트리아졸·1수화물), Cs2CO3(탄산세슘), PdCl2(PPh3)2[비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물], NaBH4(수소화붕소나트륨).
·참고예 P-A1: (3-클로로페닐)(옥소)아세트산의 합성
Figure pct00018
에틸(3-클로로페닐)(옥소)아세테이트(2.00g)의 THF/MeOH 용액(1:1)(48ml)에, 빙욕하에 2mol/L NaOH 수용액(24ml)을 가하여 실온하에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 빙욕하에 3mol/L HCl 수용액을 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(2.00g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z: 183([M-H]-).
참고예 P-A1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-A2: (3-클로로-4-플루오로페닐)(옥소)아세트산
[에틸(3-클로로-4-플루오로페닐)(옥소)아세테이트로부터 합성]
Figure pct00019
·참고예 P-A3: (3-메톡시페닐)(옥소)아세트산의 합성
Figure pct00020
1-(3-메톡시페닐)에타논(8.00g), 이산화셀레늄(8.87g)의 피리딘 용액(27ml)을 외온 100℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고 EtOAc로 희석한 후, 1mol/L HCl 수용액, Brine으로 세정을 행하고, Na2SO4로 건조를 행하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(10.6g, 회색 고체)을 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z: 179([M-H]-).
참고예 P-A3과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-A4: (4-플루오로-3-메톡시페닐)(옥소)아세트산
[1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에타논으로부터 합성]
Figure pct00021
MS (ESI neg.) m/z: 197([M-H]-).
·참고예 P-A5: (3-시아노페닐)(옥소)아세트산
[3-아세틸벤조니트릴로부터 합성]
Figure pct00022
·참고예 P-A6: (3-플루오로페닐)(옥소)아세트산
[1-(3-플루오로페닐)에타논으로부터 합성]
Figure pct00023
·참고예 P-A7: (2-브로모-5-클로로페닐)(옥소)아세트산
[1-(2-브로모-5-클로로페닐)에타논으로부터 합성]
Figure pct00024
MS (ESI neg.) m/z: 261([M-H]-).
·참고예 P-B1: 2-클로로-5-히드라지닐피리딘염산염의 합성
Figure pct00025
드라이아이스-아세톤 배스 냉각하(-20 내지 -40℃)에, 6-클로로피리딘-3-아민(5.00g)의 염산(77.8ml) 용액에, 아질산나트륨(3.49g)의 수용액(물 12.5ml에 용해함)을 10분간에 걸쳐 적하하고(-20℃를 초과하지 않도록), 동일 조건하에서 1시간 교반하였다. 염화주석(14.8g)의 염산(25ml) 용액을 15분간에 걸쳐 적하하고, 0℃ 부근에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출(물, n-Hexane으로 세정)하고, 40℃에서 진공 건조함으로써, 표제 화합물(9.45g, 차색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 144([M+H]+).
·참고예 P-C1: 2-[2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴]
(3-클로로페닐)에탄산의 합성
Figure pct00026
(4-브로모페닐)히드라진 염산염(3.58g)의 물 현탁액(15ml)에, 실온하, 농염산(0.4ml), 참고예 P-A1에서 얻어진 화합물(3.00g)의 물 현탁액(10ml)을 순서대로 가하고, 3일간 교반하였다. 계 내의 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(5.14g, 황색 고체)을 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z: 351, 353([M-H]-).
참고예 P-C1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-C2: 2-[2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴](3-시아노페닐)에탄산(참고예 P-A5 및 (4-브로모페닐)히드라진 염산염으로부터 합성)
Figure pct00027
MS (ESI neg.) m/z: 342, 344([M-H]-).
·참고예 P-C3: 2-(3-클로로페닐)[2-(4-메톡시페닐)히드라지닐리덴]에탄산(참고예 P-A1 및 (4-메톡시페닐)히드라진 염산염으로부터 합성)
Figure pct00028
MS (ESI neg.) m/z: 303([M-H]-).
·참고예 P-C4: 2-[2-(5-브로모피리딘-2-일)히드라지닐리덴](3-클로로페닐)에탄산(참고예 P-A1 및 5-브로모-2-히드라지닐피리딘으로부터 합성)
Figure pct00029
MS (ESI pos.) m/z: 354, 356([M+H]+).
·참고예 P-C5: 2-(3-클로로페닐)[2-(6-클로로피리딘-3-일)히드라지닐리덴]에탄산(참고예 P-A1 및 참고예 P-B1로부터 합성)
Figure pct00030
MS (ESI pos.) m/z: 310([M+H]+).
·참고예 P-C6: 2-[2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴](3-메톡시페닐)에탄산(참고예 P-A3 및 (4-브로모페닐)히드라진 염산염으로부터 합성)
Figure pct00031
·참고예 P-C7: 2-[2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴](4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄산(참고예 P-A4 및 (4-브로모페닐)히드라진 염산염으로부터 합성)
Figure pct00032
MS (ESI neg.) m/z: 365, 367([M-H]-).
·참고예 P-C8: 2-[2-(5-브로모피리딘-2-일)히드라지닐리덴](4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄산(참고예 P-A4 및 5-브로모-2-히드라지닐피리딘으로부터 합성)
Figure pct00033
MS (ESI pos.) m/z: 368, 370([M+H]+).
·참고예 P-C9: 2-[2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴](3-클로로-4-플루오로페닐)에탄산(참고예 P-A2 및 (4-브로모페닐)히드라진 염산염으로부터 합성)
Figure pct00034
·참고예 P-C10: 2-[2-(5-브로모피리딘-2-일)히드라지닐리덴](3-클로로-4-플루오로페닐)에탄산(참고예 P-A2 및 5-브로모-2-히드라지닐피리딘으로부터 합성)
Figure pct00035
·참고예 P-C11: 2-[2-(5-브로모피리딘-2-일)히드라지닐리덴](3-메톡시페닐)에탄산(참고예 P-A3 및 5-브로모-2-히드라지닐피리딘으로부터 합성)
Figure pct00036
MS (ESI pos.) m/z: 350, 352([M+H]+).
·참고예 P-D1: 2-(4-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
Figure pct00037
질소 분위기하에, 참고예 P-C1에서 얻어진 화합물(5.14g)의 톨루엔 현탁액(100ml)에, Et3N(2.1ml)을 가하여, 용액으로 될 때까지 실온에서 교반하였다. DPPA(3.1ml)를 가하고, 서서히 가열하면서 교반하여, 환류를 8시간 행하였다. 방냉 후, 10% KOH 수용액(120ml)을 가하여, 실온에서 잠시 교반하였다. 유기층을 제거한 후에, 빙욕하에, 수층에 농염산을 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(4.92g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z: 348, 350([M-H]-).
참고예 P-D1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-D2: 3-[1-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴(참고예 P-C2로부터 합성)
Figure pct00038
MS (ESI neg.) m/z: 339, 341([M-H]-).
·참고예 P-D3: 5-(3-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C3으로부터 합성)
Figure pct00039
MS (ESI pos.) m/z: 324([M+Na]+).
·참고예 P-D4: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-(3-클로로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C4로부터 합성)
Figure pct00040
MS (ESI pos.) m/z: 351,353([M+H]+).
·참고예 P-D5: 5-(3-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C5로부터 합성)
Figure pct00041
MS (ESI pos.) m/z: 307([M+H]+).
·참고예 P-D6: 2-(4-브로모페닐)-5-(3-메톡시페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C6으로부터 합성)
Figure pct00042
MS (ESI pos.) m/z: 346, 348([M+H]+).
·참고예 P-D7: 2-(4-브로모페닐)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C7로부터 합성)
Figure pct00043
MS (ESI neg.) m/z: 362, 364([M-H]-).
·참고예 P-D8: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C8로부터 합성)
Figure pct00044
MS (ESI pos.) m/z: 365, 367([M+H]+).
·참고예 P-D9: 2-(4-브로모페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C9로부터 합성)
Figure pct00045
MS (ESI neg.) m/z: 366, 368([M-H]-).
·참고예 P-D10: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C10으로부터 합성)
Figure pct00046
MS (ESI pos.) m/z: 369, 371([M+H]+).
·참고예 P-D11: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-5-(3-메톡시페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-C11로부터 합성)
Figure pct00047
MS (ESI pos.) m/z: 347([M+H]+).
·참고예 P-E1: 2-[1-(4-브로모페닐)-3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00048
참고예 P-D1에서 얻어진 화합물(4.92g)의 DMF 현탁액(90ml)에, K2CO3(3.87g), 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드(3.78g)를 가하여, 외온 90℃에서 1시간 반 교반하였다. 방냉 후, 물(200ml)을 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(5.40g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 449, 451([M+H]+).
참고예 P-E1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-E2: 2-[1-(4-브로모페닐)-3-(3-시아노페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D2 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00049
MS (ESI pos.) m/z: 462, 464([M+Na]+).
·참고예 P-E3: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D3 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00050
MS (ESI pos.) m/z: 401([M+H]+).
·참고예 P-E4: 2-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D4 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00051
MS (ESI pos.) m/z: 450, 452([M+H]+).
·참고예 P-E5: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D5 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00052
MS (ESI pos.) m/z: 406([M+H]+).
·참고예 P-E6: 2-[1-(4-브로모페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D6 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00053
MS (ESI pos.) m/z: 445, 447([M+H]+).
·참고예 P-E7: 2-[1-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D7 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00054
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465([M+H]+).
·참고예 P-E8: 2-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D8 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00055
MS (ESI pos.) m/z: 464, 466([M+H]+).
·참고예 P-E9: 2-[1-(4-브로모페닐)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D9 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00056
MS (ESI pos.) m/z: 467, 469([M+H]+).
·참고예 P-E10: 2-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-D10 및 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00057
MS (ESI pos.) m/z: 468, 470([M+H]+).
·참고예 P-E11: 2-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-tert-부틸아세트아미드(참고예 P-D4 및 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00058
MS (ESI pos.) m/z: 464, 466([M+H]+).
·참고예 P-E12: 2-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-tert-부틸아세트아미드(참고예 P-D11 및 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드로부터 합성)
Figure pct00059
MS (ESI pos.) m/z: 460, 462([M+H]+).
·참고예 P-F1: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-에테닐페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00060
질소 분위기하에, 참고예 P-E1에서 얻어진 화합물(500mg), 트리부틸(비닐)주석(0.25ml), Pd(PPh3)4(128mg), 톨루엔(10ml)의 혼합물을 외온 100℃에서 5시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH 28g, 이동상: n-Hexane/CHCl3=75/25 내지 0/100; v/v)로 정제하였다. 조 정제물을 EtOAc 및 n-헥산의 혼합 용매(EtOAc/n-헥산=1/6; v/v)로 교반 세정함으로써, 표제 화합물(222mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 397([M+H]+).
참고예 P-F1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-F2: 2-[3-(3-시아노페닐)-1-(4-에테닐페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E2로부터 합성)
Figure pct00061
MS (ESI pos.) m/z: 388([M+H]+).
·참고예 P-F3: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(5-에테닐피리딘-2-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E4로부터 합성)
Figure pct00062
MS (ESI pos.) m/z: 398([M+H]+).
·참고예 P-F4: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(6-에테닐피리딘-3-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E5로부터 합성)
Figure pct00063
MS (ESI pos.) m/z: 398([M+H]+).
·참고예 P-F5: 2-[1-(4-에테닐페닐)-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E6으로부터 합성)
Figure pct00064
MS (ESI pos.) m/z: 393([M+H]+).
·참고예 P-F6: 2-[1-(4-에테닐페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E7로부터 합성)
Figure pct00065
MS (ESI pos.) m/z: 411([M+H]+).
·참고예 P-F7: 2-[1-(5-에테닐피리딘-2-일)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E8로부터 합성)
Figure pct00066
MS (ESI pos.) m/z: 412([M+H]+).
·참고예 P-F8: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-에테닐페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E9로부터 합성)
Figure pct00067
MS (ESI pos.) m/z: 415([M+H]+).
·참고예 P-F9: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(5-에테닐피리딘-2-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-E10으로부터 합성)
Figure pct00068
MS (ESI pos.) m/z: 416([M+H]+).
·참고예 P-F10: N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-(5-에테닐피리딘-2-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-E11로부터 합성)
Figure pct00069
MS (ESI pos.) m/z: 412([M+H]+).
·참고예 P-F11: N-tert-부틸-2-[1-(5-에테닐피리딘-2-일)-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-E12로부터 합성)
Figure pct00070
MS (ESI pos.) m/z: 408([M+H]+).
·참고예 P-G1: 2-{3-(3-클로로페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00071
질소 분위기하에, 참고예 P-F1에서 얻어진 화합물(222mg)의 THF 용액(6.0ml)에, 빙욕하에, 1.09mol/L BH3·THF THF 용액(0.77ml)을 적하하여, 1시간 교반한 후에, 물(9ml), NaBO3·4H2O(387mg)를 가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물을 가하여 CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 EtOAc 및 n-헥산의 혼합 용매(EtOAc/n-헥산=1/4; v/v)로 교반 세정함으로써, 표제 화합물(170mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 415([M+H]+).
참고예 P-G1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-G2: 2-{3-(3-시아노페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F2로부터 합성)
Figure pct00072
MS (ESI pos.) m/z: 428([M+Na]+).
·참고예 P-G3: 2-{3-(3-클로로페닐)-1-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F3으로부터 합성)
Figure pct00073
MS (ESI pos.) m/z: 416([M+H]+).
·참고예 P-G4: 2-{1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F5로부터 합성)
Figure pct00074
MS (ESI pos.) m/z: 411([M+H]+).
·참고예 P-G5: 2-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F6으로부터 합성)
Figure pct00075
MS (ESI pos.) m/z: 429([M+H]+).
·참고예 P-G6: 2-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F7로부터 합성)
Figure pct00076
MS (ESI pos.) m/z: 430([M+H]+).
·참고예 P-G7: 2-{3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F8로부터 합성)
Figure pct00077
MS (ESI pos.) m/z: 433([M+H]+).
·참고예 P-H1: 2-{3-(3-클로로페닐)-1-[6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00078
질소 분위기하에, 참고예 P-F4에서 얻어진 화합물(50mg)의 THF 용액(1.5ml)에, 빙욕하, 0.5mol/L 9-BBN THF 용액(0.25ml)을 가하여, 실온하에 밤새 교반시켰다. 여기에 빙욕하에 0.5mol/L 9-BBN THF 용액(0.5ml)을 가하고, 실온에서 6시간 교반한 후, 또한 빙욕하에 0.5mol/L 9-BBN THF 용액(0.5ml)을 가하여, 실온하에 밤새 교반시켰다. 빙욕하에, 2M NaOH 수용액(1.0ml), 과산화수소수(1.0ml)를 가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 여기에 Na2SO3 80mg을 가하여 30분간 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물을 가하여, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(15.2mg, 담황색 분체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 416([M+H]+).
참고예 P-H1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-H2: 2-{3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-F9로부터 합성)
Figure pct00079
MS (ESI pos.) m/z: 434([M+H]+).
·참고예 P-H3: N-tert-부틸-2-{3-(3-클로로페닐)-1-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}아세트아미드(참고예 P-F10으로부터 합성)
Figure pct00080
MS (ESI pos.) m/z: 430([M+H]+).
·참고예 P-H4: N-tert-부틸-2-{1-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}아세트아미드(참고예 P-F11로부터 합성)
Figure pct00081
MS (ESI pos.) m/z: 426([M+H]+).
·참고예 P-I1: 2-(4-{3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00082
참고예 P-G1에서 얻어진 화합물(170mg)의 CHCl3 현탁액(5.0ml)에, 빙욕하에, Et3N(0.09ml), MsCl(0.04ml)을 가하여, 실온하에서 밤새 교반하였다. 빙욕하에, 반응액에 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1 내지 94/6; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(100mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 493([M+H]+).
참고예 P-I1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-I2: 2-(4-{3-(3-시아노페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G2로부터 합성)
Figure pct00083
MS (ESI pos.) m/z: 506([M+Na]+).
·참고예 P-I3: 2-(6-{3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G3으로부터 합성)
Figure pct00084
MS (ESI pos.) m/z: 494([M+H]+).
·참고예 P-I4: 2-(5-{3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-H1로부터 합성)
Figure pct00085
MS (ESI pos.) m/z: 494([M+H]+).
·참고예 P-I5: 2-(4-{3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G4로부터 합성)
Figure pct00086
MS (ESI pos.) m/z: 489([M+H]+).
·참고예 P-I6: 2-(4-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G5로부터 합성)
Figure pct00087
MS (ESI pos.) m/z: 507([M+H]+).
·참고예 P-I7: 2-(6-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G6으로부터 합성)
Figure pct00088
MS (ESI pos.) m/z: 508([M+H]+).
·참고예 P-I8: 2-(4-{3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-G7로부터 합성)
Figure pct00089
MS (ESI pos.) m/z: 511([M+H]+).
·참고예 P-I9: 2-(6-{3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-H2로부터 합성)
Figure pct00090
MS (ESI pos.) m/z: 512([M+H]+).
·참고예 P-I10: 2-(6-{4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-H3으로부터 합성)
Figure pct00091
MS (ESI pos.) m/z: 508([M+H]+).
·참고예 P-I11: 2-(6-{4-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]-3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트(참고예 P-H4로부터 합성)
Figure pct00092
MS (ESI pos.) m/z: 504([M+H]+).
·참고예 P-J1: 2-{3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-[4-(2-옥소에틸)페닐]-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00093
IBX(243mg)의 DMSO 용액(5ml)에 참고예 P-G1에서 얻어진 화합물(300mg)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. EtOAc로 희석한 후에, 포화 NaHCO3수를 가하고, EtOAc로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(360mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 413([M+H]+).
·참고예 P-K1: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00094
질소 분위기하에, 참고예 P-E3에서 얻어진 화합물(286mg)의 CHCl3 현탁액(3ml)에, 빙욕하, 1mol/L BBr3 n-Hexane 용액(1.8ml)을 서서히 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 염 빙욕하에, 포화 NaHCO3 수용액을 서서히 첨가하였다. IPE(10% EtOAc 함유)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(254mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 409([M+Na]+).
·참고예 P-L1: 2-(4-니트로페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00095
질소 분위기하에, 2-(4-니트로페닐)에탄올(25.0g), Et3N(31.3ml)의 CHCl3(아밀렌 포함, 625ml) 현탁액에, 빙냉하에 MsCl(13.9ml)을 10분간에 걸쳐 적하한 후, 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고 여액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물(41.8g, 담황색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 2.95(3H, s), 3.18(2H, t, J=6.4Hz), 4.47(2H, t, J=6.6Hz), 7.39-7.45(2H, m), 8.17-8.23(2H, m).
참고예 P-L2: 4-[2-(4-니트로페닐)에틸]모르폴린의 합성
Figure pct00096
질소 분위기하에, 참고예 P-L1에서 얻어진 화합물(41.8g), 모르폴린(24.8g), 요오드화칼륨(23.6g), N,N-디이소프로필에틸아민(36.8g)의 MeCN(712ml) 현탁액을 80℃에서 3.5시간, 100℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, EtOAc, 물을 가하여 분액하여 수층을 EtOAc 추출하였다. 합친 유기층을 Brine 세정하고 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(Chromatorex NH, 이동상: EtOAc/n-Hexane=1/9 내지 1/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(30.9g, 오렌지색 오일상 화합물)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 237([M+H]+).
·참고예 P-L3: 4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]아닐린의 합성
Figure pct00097
참고예 P-L2에서 얻어진 화합물(30.0g), 염화주석(96.3g)의 염산(100ml) 용액을 1시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 실온하에 1시간 교반하였다. CHCl3을 가하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 분액하였다. 셀라이트(등록상표) 여과하고, 여액을 분액하여 수층을 CHCl3 추출하였다. 셀라이트(등록상표) 여과시 얻어진 불용물을, 분액해서 얻어진 수층, 유기층 혼합액 중 실온하에 4시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 분액하여 수층을 CHCl3 추출하였다. MgSO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 IPE(100ml) 중 가열 교반하여 용해하고, 실온까지 방냉, 교반하였다. 빙냉하에 1시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출(IPE로 세정)하여, 표제 화합물(24.6g, 오렌지색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 207([M+H]+).
참고예 P-L4: 4-[2-(4-히드라지닐페닐)에틸]모르폴린의 합성
Figure pct00098
드라이아이스-아세톤 냉각하(-20 내지 40℃)에, 참고예 P-L3에서 얻어진 화합물(15.0g)의 염산(150ml) 용액에, 아질산나트륨(7.53g) 수용액(105ml에 용해함)을 30분간에 걸쳐 적하하고, 동일 조건하에서 1시간 교반한 후, 실온하에 약 17시간 교반하였다. 다시 드라이아이스-아세톤 냉각(-20 내지 40℃)하고, 염화주석(55.1g)의 염산(105ml) 용액을 15분간에 걸쳐 적하하였다. 0℃ 부근에서 2시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화한 후 분액하여, 수층을 클로로포름 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 60, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 95/5/0.5(v/v/v))로 정제하여, 표제 화합물(3.88g, 오렌지색 오일상 화합물)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 222([M+H]+).
참고예 P-M1: 2-(3-플루오로페닐)(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}히드라지닐리덴)에탄산의 합성
Figure pct00099
참고예 P-A6에서 얻어진 화합물(150mg), 참고예 P-L4에서 얻어진 화합물(197mg)의 EtOH(3.0ml) 현탁액에, 2mol/L HCl/IPA(0.669ml)를 가한 후, 실온하에 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(453mg, 차색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 372([M+H]+).
참고예 P-M1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-M2: 2-(3-클로로페닐)(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}히드라지닐리덴)에탄산(참고예 P-A1과 참고예 P-L4로부터 합성)
Figure pct00100
MS (ESI pos.) m/z: 388([M+H]+).
·참고예 P-M3: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}히드라지닐리덴)에탄산(참고예 P-A7과 참고예 P-L4로부터 합성)
Figure pct00101
MS (ESI pos.) m/z: 467([M+H]+).
·참고예 P-N1: 5-(3-플루오로페닐)-2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
Figure pct00102
참고예 P-M1에서 얻어진 화합물(453mg), Et3N(0.261ml), DPPA(0.211ml)의 톨루엔(8.9ml) 용액을 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 방냉 후, CHCl3, 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 95/5/0.5; v/v/v)로 정제하여, 표제 화합물(209mg, 오렌지색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 369([M+H]+).
참고예 P-N1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-N2: 5-(3-클로로페닐)-2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-M2로부터 합성)
Figure pct00103
MS (ESI pos.) m/z: 385([M+H]+).
P-N3: 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(참고예 P-M3으로부터 합성)
Figure pct00104
MS (ESI pos.) m/z: 463, 465([M+H]+).
·참고예 P-O1: tert-부틸 [3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세테이트의 합성
Figure pct00105
참고예 P-N2에서 얻어진 화합물(564mg)의 DMF 현탁액(10ml)에, K2CO3(405mg), 브로모아세트산 tert-부틸(0.258ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 물(30ml) 및 아세트산에틸(30ml)을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수(30ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 96/4; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(550mg, 담갈색 유상물)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 499([M+H]+).
·참고예 P-P1: [3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산의 합성
Figure pct00106
참고예 P-O1에서 얻어진 화합물(440mg)의 클로로포름(15ml)에, 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 빙냉 후에 NaOH 수용액으로 pH≒7로 하고, 클로로포름(20ml) 및 포화 식염수(20ml)를 가하여 분액한 후, 클로로포름(20ml)으로 4회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후에 건조제를 여과 분별하여 모액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 가하고, 고체를 여취, 건조하여, 표제 화합물(321mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 443([M+H]+).
참고예 P-Q1a: 3-(메틸술포닐)벤조일 클로라이드의 합성
Figure pct00107
질소 기류하에, 빙냉하, 3-(메틸술포닐)벤조산(2.00g)의 CHCl3(아밀렌 포함, 40ml) 용액에, DMF(0.4ml), 옥살릴클로라이드(1.90g)를 가한 후, 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 얻어진 조체를 다음 반응 처리하였다.
·참고예 P-Q1b: tert-부틸 2-[3-(메틸술포닐)벤조일]히드라진카르복실레이트의 합성
Figure pct00108
질소 기류하에, 빙냉하, tert-부틸카르바제이트(1.58g), 트리에틸아민(2.09ml)의 CHCl3(아밀렌 포함, 40ml) 용액에, 참고예 P-Q1a에서 얻어진 화합물(9.99mmol 상당)의 CHCl3(10ml) 용액을 5분간에 걸쳐 적하하고, 실온하에 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml), 아세트산에틸(100ml)을 가하여, 실온하에 교반하였다. 고체를 여과 분별하여 무색 고체(2.00g)를 얻었다. 여액을 분액하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하여, 표제 화합물(2.53g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 337([M+Na]+).
참고예 P-Q1c: 3-(메틸술포닐)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00109
질소 기류하에, 참고예 P-Q1b에서 얻어진 화합물(1.95g+2.50g)의 1,4-디옥산(50ml) 용액에, 4mol/L 염산/1,4-디옥산 용액(20ml)을 가하여, 60℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 조체에 아세트산에틸(100ml), 포화 NaHCO3 수용액(100ml)을 가하였다. 석출될 때까지 황산암모늄을 가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸(100ml*6) 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 표제 화합물(1.56g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 237([M+Na]+).
·참고예 P-Q1d: 에틸 N-({2-[3-(메틸술포닐)벤조일]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트의 합성
Figure pct00110
질소 기류하에, 참고예 Q1c에서 얻어진 화합물(1.52g)의 THF(20ml) 용액에, 50℃ 가열하에 에틸이소시아네이트아세테이트(0.83ml)의 THF(5ml) 용액을 2분간에 걸쳐 적하한 후, 동일 조건하에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH 55g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2 내지 90/10/1; v/v/v)로 정제하여, 표제 화합물(2.20g, 황색 비정질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 366([M+Na]+).
·참고예 P-Q1e: {3-[3-(메틸술포닐)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}아세트산의 합성
Figure pct00111
참고예 P-Q1d에서 얻어진 화합물(1.52g)을 3mol/L 수산화나트륨 수용액(16.3ml) 중, 120℃에서 2시간 가열 교반한 후, 100℃에서 18.5시간 가열 교반하였다. 반응액의 액성을 농염산으로 PH<1로 제조하여, 아세트산에틸 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.56g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 320([M+Na]+).
·참고예 P-Q1: 2-{3-[3-(메틸술포닐)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00112
질소 기류하에, 참고예 P-Q1e에서 얻어진 화합물(1.52g), HOBt·H2O(1.17g)의 DMF(20ml) 용액에, EDC. HCl(1.18g)을 가하여, 실온하에 10분간 교반한 후, 이소프로필아민(0.66ml)을 가해서 1시간 교반했다, 반응액에, 포화 NaHCO3 수용액(100ml), CHCl3(50ml)을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3(30ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 92/8/0.8; v/v/v)로 정제하여, 표제 화합물(580mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 361([M+Na]+).
·참고예 P-Q2a: tert-부틸 2-(3-클로로벤조일)히드라진카르복실레이트의 합성
Figure pct00113
참고예 P-Q1b와 마찬가지의 수법에 의해, 3-클로로벤조일 클로라이드(2ml), tert-부틸카르바제이트(2.49g)로부터, 표제 화합물(4.41g, 무색 분체)을 합성하였다.
MS (ESI neg.) m/z: 269([M-H]-).
·참고예 P-Q2b: 3-클로로벤조히드라지드 염산염의 합성
Figure pct00114
참고예 P-Q1c와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q2a에서 얻어진 화합물(4.41g)로부터, 표제 화합물(3.26g, 무색 분체)을 합성하였다.
MS (ESI pos.) m/z: 171([M+H]+).
참고예 P-Q2b-f: 3-클로로벤조히드라지드의 합성
Figure pct00115
참고예 P-Q2b에서 얻어진 화합물(2.73g)의 물(20ml) 현탁액에, 포화 NaHCO3 수용액(40ml)을 빙냉하에 가하였다. EtOAc(50ml)를 가하여 실온에서 잠시 교반하였다. 가열하면서 용해될 때까지 EtOAc를 가하였다. 분액하여, 수층을 EtOAc(50ml*6) 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(2.18g, 무색 분체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 171([M+H]+).
·참고예 P-Q2c: 에틸 N-{[2-(3-클로로벤조일)히드라지닐]카르보닐}글리시네이트의 합성
Figure pct00116
참고예 P-Q1d와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q2b-f에서 얻어진 화합물(500mg)로부터, 표제 화합물(430mg, 무색 분체)을 합성하였다.
MS (ESI pos.) m/z: 322([M+Na]+).
·참고예 P-Q2d: [3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산의 합성
Figure pct00117
참고예 P-Q1e와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q2c에서 얻어진 화합물(3.89g)로부터, 표제 화합물(2.85g, 무색 분체)을 합성하였다.
MS (ESI pos.) m/z: 254([M+H]+).
·참고예 P-Q2: 2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00118
참고예 P-Q1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q2d에서 얻어진 화합물(2.84g)로부터, 표제 화합물(2.23g, 무색 분체)을 합성하였다.
MS (ESI pos.) m/z: 295([M+H]+).
·참고예 P-Q3a: 4-플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드의 합성
Figure pct00119
참고예 P-Q1a와 마찬가지의 수법에 의해, 4-플루오로-3-메톡시벤조산(5.00g)으로부터 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 조체를 다음의 반응 처리하였다.
·참고예 P-Q3b: tert-부틸 2-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)히드라진카르복실레이트의 합성
Figure pct00120
참고예 P-Q1b와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3a로부터 표제 화합물(8.19g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 307([M+Na]+).
·참고예 P-Q3c: 4-플루오로-3-메톡시벤조히드라지드의 합성
Figure pct00121
참고예 P-Q1c와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3b(8.19g)로부터 표제 화합물(5.12g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 185([M+H]+).
·참고예 P-Q3d: 에틸 N-{[2-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)히드라지닐]카르보닐}글리시네이트의 합성
Figure pct00122
참고예 P-Q1d와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3c(5.12g)로부터 표제 화합물(8.55g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 314([M+H]+).
·참고예 P-Q3e: [3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산의 합성
Figure pct00123
참고예 P-Q1e와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3d(8.55g)로부터 표제 화합물(7.25g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 290([M+Na]+).
·참고예 P-Q3: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00124
참고예 P-Q1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3e(7.25g)로부터 표제 화합물(5.82g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 309([M+H]+).
·참고예 P-Q4d: 에틸 N-{[2-(3-메톡시벤조일)히드라지닐]카르보닐}글리시네이트의 합성
Figure pct00125
참고예 P-Q1d와 마찬가지의 수법에 의해, 3-메톡시벤조히드라지드(10.0g)로부터 표제 화합물(17.5g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 296([M+H]+).
·참고예 P-Q4e: [3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산의 합성
Figure pct00126
참고예 P-Q1e와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q4d(17.4g)로부터 표제 화합물(14.4g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 250([M+H]+).
·참고예 P-Q4: N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00127
참고예 P-Q4e(1.00g), tert-부틸아민(4.2ml), HATU(2.29g), DIEA(1.4ml), DMF(10ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙욕중에, 물(20ml), 3M HCl 수용액(20ml)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, Brine으로 세정하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: CHCl3/MeOH=98/2 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(743mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 305([M+H]+).
·참고예 P-Q5a: 6-메톡시피리딘-2-카르보닐클로라이드의 합성
Figure pct00128
참고예 P-Q1a와 마찬가지의 수법에 의해, 6-메톡시피리딘-2-카르복실산(2.50g)으로부터 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 조체를 다음의 반응 처리하였다.
·참고예 P-Q5b: tert-부틸 2-[(6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]히드라진카르복실레이트의 합성
Figure pct00129
참고예 P-Q1b와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q5a로부터 표제 화합물(4.62g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 290([M+Na]+).
·참고예 P-Q5c: 6-메톡시피리딘-2-카르보히드라지드의 합성
Figure pct00130
참고예 P-Q1c와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q5b(4.62g)로부터 표제 화합물(2.81g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 168([M+H]+).
·참고예 P-Q5d: 에틸 N-({2-[(6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]히드라지닐}카르보닐)글리시네이트의 합성
Figure pct00131
참고예 P-Q1d와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q5c(2.81g)로부터 표제 화합물(4.72g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 297([M+H]+).
·참고예 P-Q5e: [3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산의 합성
Figure pct00132
참고예 P-Q1e와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q5d(4.72g)로부터 표제 화합물(4.83g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 251([M+H]+).
·참고예 P-Q5: 2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00133
참고예 P-Q1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q5e(2.00g)로부터 표제 화합물(1.80g, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 292([M+H]+).
·참고예 P-R1a: (4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산의 합성
Figure pct00134
4-브로모-2-플루오로벤조산(4.0g)의 CHCl3(40ml) 현탁액에, 빙욕중에, 옥살릴클로라이드(3.2ml)와 DMF(1방울)를 가하여, 실온하 3시간 교반하였다. 그 후 농축하였다. 얻어진 잔사에 THF:MeCN 혼합액(1/1; v/v, 40ml)을 가하고, 0℃에서 TMSCH2N2(2mol/L Et2O 용액, 18.3ml)를 가하여, 실온하에 2시간 교반하였다. 농축한 후, 1,4-디옥산:물 혼합액(1/1; v/v, 60ml)을 가하고, 아세트산은(916mg)을 가한 후 100℃에서 2시간 교반하였다. 농축한 후 포화 NaHCO3 수용액을 가하여, 실온하에 1시간 교반하였다. EtOAc를 가하여 셀라이트(등록상표) 여과하고, 고체를 여과 분별하여, 유기층을 분리하였다. 빙냉하에, 수층에 3mol/L HCl을 가하여 계 내를 산성으로 하고, CHCl3(50ml*9) 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(2.46g, 무색 분체)을 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z: 231, 233([M-H]-).
참고예 P-R1a와 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-R2a: (4-브로모-2-메톡시페닐)아세트산(4-브로모-2-메톡시벤조산으로부터 합성)
Figure pct00135
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245([M-H]-).
·참고예 P-R3a: (4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산의 합성(4-브로모-3-플루오로벤조산으로부터 합성)
Figure pct00136
MS (ESI neg.) m/z: 231, 233([M-H]-).
·참고예 P-R4a: (4-브로모-3-메톡시페닐)아세트산의 합성(4-브로모-3-메톡시벤조산으로부터 합성)
Figure pct00137
MS (ESI neg.) m/z: 243, 245([M-H]-).
·참고예 P-R1b: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에탄올의 합성
Figure pct00138
참고예 P-R1a에서 얻어진 화합물(2.460g)의 THF(40ml) 용액에, 빙냉하에 1.09mol/L BH3·THF(14.5ml)를 가하고, 서서히 실온으로 복귀하면서 5시간 교반하였다. 빙냉하에, MeOH를 계 내가 발포하지 않게 될 때까지 가하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물(40ml), CHCl3(20ml)을 가하여 실온하에 교반하였다. CHCl3으로 추출하고, 상 분리기 여과 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, n-Hexane/EtOAc=90/10 내지 50/50; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(1.93g, 무색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (EI pos.) m/z: 218, 220(M+).
참고예 P-R1b와 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-R2b: 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄올의 합성(참고예 P-2a로부터 합성)
Figure pct00139
MS (ESI pos.) m/z: 231, 233([M+H]+).
·참고예 P-R3b: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올의 합성(참고예 P-R3a로부터 합성)
Figure pct00140
MS (EI pos.) m/z: 218, 220(M+).
·참고예 P-R4b: 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)에탄올의 합성(참고예 P-R4a로부터 합성)
Figure pct00141
MS (ESI neg.) m/z: 227, 229([M-H]-).
·참고예 P-R1c: 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00142
빙냉하에, 참고예 P-R1b에서 얻어진 화합물(500mg)의 CHCl3(8ml) 용액에, Et3N(0.48ml), 메실클로라이드(0.21ml)를 순차 가하여, 실온하에 1시간 교반하였다. 물(10ml)을 가한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과하고, 여액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물(675mg, 담황색 오일상 화합물)을 얻었다.
MS (EI, pos.) m/z: 296, 298(M+).
참고예 P-R1c와 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-R2c: 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성(참고예 P-R2b로부터 합성)
Figure pct00143
MS (EI pos.) m/z: 308, 310(M+).
·참고예 P-R3c: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성(참고예 P-R3b로부터 합성)
Figure pct00144
MS (EI pos.) m/z: 296, 298(M+).
·참고예 P-R4c: 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트의 합성(참고예 P-R4b로부터 합성)
Figure pct00145
MS (EI pos.) m/z: 308, 310(M+).
·참고예 P-R1-1: 4-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]모르폴린의 합성
Figure pct00146
참고예 P-R1c에서 얻어진 화합물(337mg)을 MeCN(6ml)에 용해하고, iPr2NEt(0.40ml), 모르폴린(0.20ml)을 가하여, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1 내지 95/5; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(315mg, 담차색 유상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290([M+H]+).
참고예 P-R1-1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-R1-2: 8-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성(참고예 P-R1c에서 얻어진 화합물과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
Figure pct00147
MS (ESI pos.) m/z: 314, 316([M+H]+).
·참고예 P-R2-1: 4-[2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸]모르폴린의 합성(참고예 P-R2c에서 얻어진 화합물과 모르폴린으로부터 합성)
Figure pct00148
MS (ESI pos.) m/z: 300, 302([M+H]+).
·참고예 P-R2-2: 8-[2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성(참고예 P-R2c에서 얻어진 화합물과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
Figure pct00149
MS (ESI pos.) m/z: 326, 328([M+H]+).
·참고예 P-R3-1: 4-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에틸]모르폴린의 합성(참고예 P-R3c에서 얻어진 화합물과 모르폴린으로부터 합성)
Figure pct00150
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290([M+H]+).
·참고예 P-R4-1: 4-[2-(4-브로모-3-메톡시페닐)에틸]모르폴린(참고예 P-R4c에서 얻어진 화합물과 모르폴린으로부터 합성)
Figure pct00151
MS (ESI pos.) m/z: 300, 302([M+H]+).
·참고예 P-R5-1: 4-[1-(4-브로모페닐)프로판-2-일]모르폴린의 합성
Figure pct00152
1-(4-브로모페닐)프로판-2-온(2.03g)을 CHCl3(40ml)에 용해하고, 모르폴린(1.24ml)을 가하여, 실온하에 철야로, 60℃에서 4시간 교반하였다. NaBH(OAc)3(4.03g), 아세트산(1.1ml)을 순차 가한 후, 철야 교반하였다. 물을 가하여 반응을 정지한 후, CHCl3, 포화 NaHCO3 수용액으로 분액하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(이동상: CHCl3/EtOAc=80/20 내지 60/40; (v/v))로 정제하여, 표제 화합물(1.67g, 무색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 284, 286([M+H]+).
·참고예 P-R5-2: 8-[1-(4-브로모페닐)프로판-2-일]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00153
참고예 P-R5-1과 마찬가지의 수법에 의해, 1-(4-브로모페닐)프로판-2-온(130mg), 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(100mg)으로부터, 표제 화합물(54mg, 무색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 310, 312([M+H]+).
·참고예 P-R6a: 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00154
(6-클로로피리딘-3-일)아세트산(5.0g), N,O-디메틸히드록시아민 염산염(2.98g), EDC·HCl(5.87g), N-메틸모르폴린(9.6ml)의 DMF(70ml) 용액을, 실온하에 4일간 교반하였다. 빙냉하에, 물(150ml)을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, Brine으로 순차 세정하여, Na2SO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하여 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: n-Hexane/EtOAc=75/25 내지 0/100; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(3.56g, 담황색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 215([M+H]+).
·참고예 P-R6b: 1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-온의 합성
Figure pct00155
질소 기류하에, 빙냉하, 참고예 P-R6a에서 얻어진 화합물(1.0g)의 THF(15ml) 용액에, 3mol/L 메틸마그네슘 브로마이드/Et2O 용액(1.6ml)을 적하하여, 실온하에 1시간 교반하였다. 빙냉하에, 3mol/L 염산(2ml), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(30ml)을 가하였다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 Brine으로 세정하였다. Na2SO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하여, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: n-Hexane/EtOAc=80/20 내지 0/100; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(235mg, 담황색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 170([M+H]+).
·참고예 P-R6-1: 4-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-일]모르폴린의 합성
Figure pct00156
참고예 P-R6b에서 얻어진 화합물(235mg) 및 모르폴린(0.21ml)의 메탄올/아세트산 혼합액(5ml, 10/1; v/v) 용액에, 보란-2-피콜린 착체(252mg)를 가하여, 외온 60℃에서 5시간, 외온 70℃에서 하룻밤 교반하였다. CHCl3 추출하고, 유기층을 상 분리기로 여과하여, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 25g, 이동상: EtOAc/MeOH=100/0 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(166mg, 담황색 오일상 물질)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 241([M+H]+).
참고예 P-R6-1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·참고예 P-R6-2: 8-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-일]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(참고예 P-R6b에서 얻어진 화합물 및 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
Figure pct00157
MS (ESI pos.) m/z: 267([M+H]+).
·참고예 P-R7-1: 8-[2-(4-브로모페닐)에틸]-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00158
빙냉하에, 2-(4-브로모페닐)에탄올(1.5g)의 CHCl3(10ml) 용액에, Et3N(1.3ml), 메탄술포닐클로라이드(0.64ml)를 순차 가하여, 실온하에 2시간 교반하였다. 빙냉하에, 물을 가한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과하여, 여액을 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔사(담갈색 오일), 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(904mg), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.0ml), MeCN(10ml)의 혼합물을 외온 95℃에서 4일간 교반하였다. 방냉 후, 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 여과하여, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 50g, 이동상: EtOAc/MeOH=99/1 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(1.47g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 296, 298([M+H]+).
·참고예 P-S1: {4-[2-(모르폴린-4-일)프로필]페닐}보론산의 합성
Figure pct00159
참고예 P-R5-1로 얻어진 화합물(1.61g)을 THF(32.3ml)에 용해하고, -78℃에서 2.66mol/L n-BuLi/n-Hexane 용액(2.6ml)을 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후 트리이소프로필보레이트(1.6ml)를 가하고, 서서히 실온으로 복귀하면서 3시간 교반하였다. 2mol/L 염산(16ml)을 가하여 하룻밤 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성으로 조정하였다. 농축하여 CHCl3으로 추출하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(1.09g, 크림색 분체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 250([M+H]+).
·참고예 P-T1: 2-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-[5-(2-히드록시에틸)피리미딘-2-일]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00160
질소 분위기하에, 5-브로모-2-클로로피리미딘(800mg), CIS-트리부틸[2-에톡시에테닐]주석(1.80g), PdCl2(PPh3)2(30mg), 톨루엔(10ml)의 혼합물을 외온 100℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH 28g, 이동상: n-Hexane/EtOAc=100/0 내지 85/15; v/v)로 정제함으로써, 2-클로로-5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘(250mg, 무색 고체)을 얻었다.
얻어진 2-클로로-5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘(184mg), 참고예 P-Q3에서 얻어진 화합물(308mg)의 DMSO 용액(4.0ml)에, Cs2CO3(975mg)을 가하고, 실온하에 12시간 교반한 후, 외온 85℃에서 8시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 CHCl3, 물을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 물, Brine으로 순차 세정하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 25g, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 2-[1-{5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘-2-일}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(50mg)를 얻었다.
얻어진 2-[1-{5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘-2-일}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(50mg)의 MeCN:H2O 혼합액(10/1; v/v)에, 4mol/L 염산/1,4-디옥산 용액(10방울)을 가하여, 실온하에 12시간 교반하였다. 농축 후, 잔사에 CHCl3, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 분액하여, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 물, Brine으로 순차 세정하고, Na2SO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하여 알데히드체를 얻었다. 얻어진 알데히드체의 MeOH 용액(5ml)에, NaBH4를 가하여, 실온하에 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, CHCl3을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 물, Brine으로 순차 세정하고, Na2SO4 건조 후, 건조제를 여과 분별하여 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(70mg, 담황색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.18(6H, m), 2.90(2H, s), 3.88-3.93(2H, m), 3.98(3H, d, J=0.8Hz), 4.03-4.15(1H, m), 4.33(2H, s), 6.51-6.63(1H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.36-7.47(1H, m), 7.51-7.63(1H, m), 8.74(2H, s).
·참고예 P-U1: [2-(4-{3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸의 합성
Figure pct00161
질소 기류하에, 참고예 P-Q2에서 얻어진 화합물(73mg), N-BOC-2-(4-브로모-페닐)-에틸아민(78mg), 요오드화구리(47mg), 인산삼칼륨(105mg), trans-(1R, 2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민(0.039ml)의 1,4-디옥산(2ml) 현탁액을 외온 100℃에서 2일간 교반하였다. 방냉 후, 20% 암모니아수를 가하고, CHCl3 추출하여, 유기층을 상 분리기로 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 90/10; v/v)로 정제하여, 표제 화합물(84mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 536([M+Na]+).
·실시예 Aa-1: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00162
참고예 P-I1에서 얻어진 화합물(100mg), 모르폴린(0.03ml), N,N-디이소프로필에틸아민(0.35ml), MeCN(3.00ml)의 혼합물을 외온 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=98/2 내지 85/15; v/v), (SNAP 카트리지 KP-NH 28g, 이동상: n-Hexane/CHCl3=80/20 내지 0/100; v/v), 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)(1.0mm 실리카겔 60F254플레이트, 이동상: EtOAc/MeOH=95/5; v/v)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 EtOAc 및 n-헥산의 혼합 용매(EtOAc/n-헥산=1/4; v/v)로 교반 세정하여, 표제 화합물(70mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 484([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 2.48-2.67(6H, m), 2.80-2.88(2H, m), 3.76(4H, br.s.), 4.06-4.13(1H, m), 4.36(2H, s), 6.37-6.45(1H, m), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.51-7.55(1H, m), 7.74-7.77(1H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94(2H, d, J=8.7Hz).
·실시예 Aa-2: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00163
참고예 P-J1에서 얻어진 화합물(150mg), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살산염(2:1)(157mg), 아세트산(0.1ml)의 CHCl3 현탁액(3ml)을 실온에서 잠시 교반한 후에, 트리아세톡시붕수소화나트륨(231mg)을 가하여, 3일간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수를 가하고, CHCl3으로 추출하여, 유기층을 상 분리기로 여과한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)(1.0mm 실리카겔 60F254플레이트, 이동상: CHCl3/MeOH=90/10; v/v), 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH 11g, 이동상: EtOAc/MeOH=100/0 내지 95/5; v/v)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 EtOAc 및 n-헥산의 혼합 용매(EtOAc/n-헥산=1/6; v/v)로 교반 세정하여, 표제 화합물(13mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 496([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.19(6H, d, J=6.9Hz), 2.59-2.72(4H, m), 3.36(4H, br.s.), 4.06-4.13(1H, m), 4.35(2H, s), 4.74(4H, s), 6.36-6.43(1H, m), 7.23-7.29(2H, m), 7.49(1H, d, J=7.8Hz), 7.51-7.54(1H, m), 7.75(1H, d, J=9.2Hz), 7.85-7.88(1H, m), 7.93(2H, d, J=8.3Hz).
·실시예 Aa-3: 2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00164
참고예 P-K1에서 얻어진 화합물(70.0mg), 1-피페리딘에탄올(0.03ml), 1.9mol/L 아조디카르복실산디이소프로필 톨루엔 용액(0.29ml), 트리페닐포스핀(142mg), THF(2.0ml)의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 40℃에서 3시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 1-피페리딘에탄올(0.06ml), 1.9mol/L 아조디카르복실산디이소프로필 톨루엔 용액(0.29ml), 트리페닐포스핀(142mg)을 더 가하여, 외온 85℃에서 8시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil 25g, 이동상: CHCl3/MeOH=98/2 내지 95/5; v/v)로 정제하였다. 얻어진 조 정제물을 EtOAc 및 IPE의 혼합 용매(EtOAc/IPE=1/1; v/v)로 교반 세정하여, 표제 화합물(53mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 498([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 1.43-1.50(2H, m), 1.60-1.68(4H, m), 2.46-2.61(4H, m), 2.77-2.86(2H, m), 4.06-4.19(3H, m), 4.35(2H, s), 6.44-6.49(1H, m), 6.97-7.01(2H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.74-7.77(1H, m), 7.85-7.91(3H, m).
실시예 Aa-1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·실시예 Aa-4: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 피페리딘-4-올로부터 합성)
·실시예 Aa-5: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 피페리딘-3-올로부터 합성)
·실시예 Aa-6: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 피롤리딘-3-올로부터 합성)
·실시예 Aa-7: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-{2-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 피롤리딘-3-일메탄올로부터 합성)
·실시예 Aa-8: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Aa-9: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Aa-10: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Aa-11: 2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Aa-12: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸}페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 2-아미노에탄올로부터 합성)
·실시예 Aa-13: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I1과 1,4-옥사제판으로부터 합성)
·실시예 Ab-1: 2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I3과 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Ab-2: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I3과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ab-3: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I3과 1,4-옥사제판으로부터 합성)
·실시예 Ab-4: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I3과 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Ab-5: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I3과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Ac-1: 2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{6-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I4와 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Ac-2: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I4와 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ba-1: 2-[3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I5와 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Ba-2: 2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I5와 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ca-1: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I6과 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Ca-2: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I6과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ca-3: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I6과 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Ca-4: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I6과 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Ca-5: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I6과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Cb-1: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I7과 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Cb-2: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I7과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Cb-3: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I7과 1,4-옥사제판으로부터 합성)
·실시예 Cb-4: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I7과 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Cb-5: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I7과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Da-1: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Da-2: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Da-3: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 합성)
·실시예 Da-4: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 1,4-옥사제판으로부터 합성)
·실시예 Da-5: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Da-6: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I8과 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Db-1: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-1-{5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I9와 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Db-2: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I9와 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Db-3: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I9와 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 합성)
·실시예 Db-4: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I9와 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Db-5: 2-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I9와 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 합성)
·실시예 Ea-1: 2-[3-(3-시아노페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I2와 피페리딘으로부터 합성)
·실시예 Ea-2: 2-[3-(3-시아노페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I2와 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ea-3: 2-[3-(3-시아노페닐)-1-{4-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I2와 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 합성)
·실시예 Ad-17: N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-I10과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ad-18: N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-I10과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Ba-3: 2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-I5와 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
·실시예 Bd-1: N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-I11과 모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Bd-2: N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-I11과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성)
실시예 Aa-4 내지 Aa-13, Ab-1 내지 Ab-5, Ac-1 내지 Ac-2, Ba-1 내지 Ba-2, Ca-1 내지 Ca-5, Cb-1 내지 Cb-5, Da-1 내지 Da-6, Db-1 내지 Db-5, Ea-1 내지 Ea-3, Ad-17, Ad-18, Ba-3, Bd-1, Bd-2의 1H-NMR, MS의 측정 결과를 표 1-1 내지 표 1-8에 나타낸다.
<표 1-1>
Figure pct00165
<표 1-2>
Figure pct00166
<표 1-3>
Figure pct00167
<표 1-4>
Figure pct00168
<표 1-5>
Figure pct00169
<표 1-6>
Figure pct00170
<표 1-7>
Figure pct00171
<표 1-8>
Figure pct00172
·실시예 Ad-1: N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00173
참고예 P-P1에서 얻어진 화합물(36mg), tert-부틸아민(0.086ml), HATU(0.046g), DIEA(0.028ml), DMF(1.00ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중조수(20ml) 및 아세트산에틸(20ml)을 가하여 분액한 후, 수층을 아세트산에틸(20ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 상 분리기로 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil 10g, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0 내지 96/4; v/v)로 정제하고, 얻어진 고체를 n-Hexane으로 세정, 여과 취출하여 표제 화합물(9mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 498([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.37(9H, s), 2.50-2.69(6H, m), 2.81-2.88(2H, m), 3.73-3.79(4H, m), 4.30(2H, s), 6.30-6.33(1H, m), 7.27-7.31(2H, m), 7.45-7.53(2H, m), 7.73-7.76(1H, m), 7.81-7.83(1H, m), 7.91-7.95(2H, m).
실시예 Ad-1과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예 Ad-2: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-P1과 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민으로부터 합성)
Figure pct00174
MS (ESI pos.) m/z: 538([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.37(3H, d, J=6.9Hz), 2.49-2.57(4H, m), 2.62(2H, d, J=8.3Hz), 2.82-2.86(2H, m), 3.75(4H, t, J=4.6Hz), 4.43(2H, s), 4.66-4.74(1H, m), 7.04-7.09(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.46-7.51(1H, m), 7.51-7.55(1H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.80-7.83(1H, m), 7.89-7.93(2H, m).
실시예 Ad-3: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-P1과 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 합성)
Figure pct00175
MS (ESI pos.) m/z: 514([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.33(6H, s), 2.49-2.56(4H, m), 2.58-2.64(2H, m), 2.81-2.86(2H, m), 3.62(2H, s), 3.75(4H, t, J=4.6Hz), 4.35(2H, s), 6.57-6.60(1H, m), 7.27-7.31(2H, m), 7.46-7.50(1H, m), 7.51-7.55(1H, m), 7.68-7.72(1H, m), 7.78-7.81(1H, m), 7.89-7.93(2H, m).
실시예 Ad-4: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-시클로부틸아세트아미드(참고예 P-P1과 시클로부탄아민으로부터 합성)
Figure pct00176
MS (ESI pos.) m/z: 496([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.65-2.02(4H, m), 2.31-2.40(2H, m), 2.50-2.57(4H, m), 2.59-2.64(2H, m), 2.81-2.87(2H, m), 3.75(4H, t, J=4.6Hz), 3.98-4.43(3H, m), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 7.28-7.32(2H, m), 7.45-7.54(2H, m), 7.71-7.76(1H, m), 7.84-7.86(1H, m), 7.90-7.94(2H, m).
실시예 Ad-5: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드(참고예 P-P1과 옥세탄-3-아민으로부터 합성)
Figure pct00177
MS (ESI pos.) m/z: 498([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 2.49-2.57(4H, m), 2.60-2.64(2H, m), 2.81-2.87(2H, m), 3.75(4H, t, J=4.4Hz), 4.41(2H, s), 4.56(2H, t, J=6.6Hz), 4.92(2H, t, J=7.3Hz), 5.03-5.09(1H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.47-7.50(1H, m), 7.51-7.56(2H, m), 7.69-7.72(1H, m), 7.82-7.85(1H, m), 7.89-7.93(2H, m).
실시예 Ad-6: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드(참고예 P-P1과 1-시클로프로필 메탄아민으로부터 합성)
Figure pct00178
MS (ESI pos.) m/z: 496([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 0.20-0.25(2H, m), 0.50-0.55(2H, m), 0.94-1.01(1H, m), 2.49-2.57(4H, m), 2.60-2.64(2H, m), 2.81-2.87(2H, m), 3.17(2H, dd, J=7.1, 5.7Hz), 3.75(4H, t, J=4.4Hz), 4.40(2H, s), 6.67-6.75(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.84-7.88(1H, m), 7.90-7.95(2H, m).
실시예 Ad-20: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(1-히드록시프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-P1과 DL-알라니놀로부터 합성)
Figure pct00179
MS (ESI pos.) m/z: 500([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 2.40-2.46(4H, m), 2.51-2.55(2H, m), 2.74-2.80(2H, m), 3.16-3.22(1H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.54-3.61(4H, m), 3.67-3.76(1H, m), 4.42(2H, s), 4.71(1H, t, J=5.6Hz), 7.32-7.39(2H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.71-7.75(1H, m), 7.83-7.89(2H, m), 8.17(1H, d, J=8.3Hz).
·실시예 Ad-7: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00180
질소 기류하에, 참고예 P-Q2에서 얻어진 화합물(80mg), 참고예 P-R1-1(82mg), 요오드화구리(52mg), 인산삼칼륨(115mg), trans-(1R, 2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민(0.04ml)의 1,4-디옥산(4ml) 현탁액을 외온 80℃에서 2일간 교반하였다. 방냉 후, 20% 암모니아수를 가하고, 톨루엔(10% EtOAc 함유) 추출하여, Na2SO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH 28g, 이동상: n-Hexane/CHCl3=80/20 내지 0/100; v/v)로 정제하고, 얻어진 화합물을 혼합 용매(n-Hexane/EtOAc=6/1; v/v)로 세정한 후 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(3mg, 무색 분체)을 얻었다.
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 2.53(4H, br.s.), 2.58-2.63(2H, m), 2.82-2.88(2H, m), 3.74(4H, t, J=4.3Hz), 4.06-4.12(1H, m), 4.34(2H, s), 6.27(1H, d, J=5.8Hz), 7.21-7.32(1H, m), 7.48(1H, d, J=7.4Hz), 7.51-7.54(1H, m), 7.74(1H, d, J=7.4Hz), 7.76-7.80(2H, m), 7.84(1H, t, J=1.9Hz).
MS (ESI pos.) m/z: 502([M+H]+).
실시예 Ad-7과 마찬가지의 수법에 의해, 이하의 화합물을 합성하였다.
·실시예 Ad-8: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-플루오로-4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R1-2로부터 합성)
·실시예 Ad-9: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R2-1로부터 합성)
·실시예 Ad-10: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{3-메톡시-4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R2-2로부터 합성)
·실시예 Ad-11: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{2-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R3-1로부터 합성)
·실시예 Ad-12: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{2-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R4-1로부터 합성)
·실시예 Ad-13: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-S1로부터 합성)
·실시예 Ad-14: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R5-2로부터 합성)
·실시예 Ad-15: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R6-1로부터 합성)
·실시예 Ad-16: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q2와 참고예 P-R6-2로부터 합성)
·실시예 Ia-1: 2-(3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q1과 4-[2-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Bd-3: N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-Q4와 참고예 P-R5-2로부터 합성)
·실시예 Bd-4: N-tert-부틸-2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드(참고예 P-Q4와 참고예 P-R6-2로부터 합성)
·실시예 Cd-2: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q3과 참고예 P-R5-2로부터 합성)
·실시예 Cd-3: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q3과 참고예 P-R6-2로부터 합성)
·실시예 Cd-4: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q3과 1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진으로부터 합성)
·실시예 Ja-1: 2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q5와 4-[2-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린으로부터 합성)
·실시예 Ja-2: 2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드(참고예 P-Q5와 참고예 P-R7-1로부터 합성)
실시예 Ad-8 내지 Ad-16, Ia-1, Bd-3, Bd-4, Cd-2 내지 Cd-4, Ja-1, Ja-2의 1H-NMR, MS의 측정 결과를 표 2-1 내지 표 2-3에 나타낸다.
<표 2-1>
Figure pct00181
<표 2-2>
Figure pct00182
<표 2-3>
Figure pct00183
·실시예 Fa-1: 2-[3-(3-플루오로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00184
참고예 P-N1에서 얻어진 화합물(200mg)의 DMF 현탁액(4.0ml)에, K2CO3(150mg), 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드(147mg)를 가하여, 실온하에 14시간 반 교반하였다. 반응액에 CHCl3, 물을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하여 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 2회 정제(SNAP 카트리지 HP-SiL 25g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 95/5/0.5; v/v/v), (SNAP 카트리지 HP-SiL 50g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 95/5/0.5; v/v/v)하여, 얻어진 분획의 농축물을 n-Hexane/EtOAc=6/1(v/v; 5ml) 중, 실온하에서 2시간 교반한 후, 석출물을 여과 취출함으로써, 표제 화합물(138mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 468([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.53(4H, br.s.), 2.59-2.64(2H, m), 2.81-2.86(2H, m), 3.75(4H, t, J=4.8Hz), 4.09(1H, dq, J=14.2, 6.6Hz), 4.36(2H, s), 6.41(1H, d, J=6.4Hz), 7.22-7.27(1H, m), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(1H, td, J=8.0, 5.5Hz), 7.60(1H, dt, J=9.2, 2.1Hz), 7.63-7.66(1H, m), 7.91-7.95(2H, m).
·실시예 Ga-1: 2-(1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-3-페닐-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00185
실시예 Aa-1로 얻어진 화합물(100mg), 10% Pd-C(0.020g), 트리에틸아민(0.035ml) 및 MeOH(2ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 불용물을 셀라이트(등록상표)로 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(89mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 450([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 0.99(6H, d, J=6.9Hz), 2.43(4H, br.s.), 2.51-2.56(2H, m), 2.70-2.81(2H, m), 3.52-3.65(4H, m), 3.70-3.85(1H, m), 4.35(2H, s), 7.35(2H, d, J=8.7Hz), 7.48-7.61(3H, m), 7.64-7.72(2H, m), 7.82-7.95(2H, m), 8.08-8.22(1H, m).
·실시예 Ha-1: 2-[3-(2-브로모-5-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00186
참고예 P-Q1에서 얻어진 화합물(1.10g), 무수 K2CO3(656mg)의 DMF(22ml) 현탁액에, 2-브로모-N-(프로판-2-일)아세트아미드(470mg)를 가하고, 실온하에 16.5시간 교반하였다. 반응액에 물, CHCl3을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-SiL 50g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1 내지 95/5/0.5; v/v/v)로 2회 정제하고, 얻어진 고체를 혼합 용매(15ml, EtOAc/n-Hexane=1/6; v/v) 중 실온하에 교반한 후 고체를 여과 취출 후 건조하여, 표제 화합물(749mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 562, 564([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.11(6H, d, J=6.6Hz), 2.53(4H, br.s.), 2.58-2.63(2H, m), 2.80-2.85(2H, m), 3.74(4H, t, J=4.5Hz), 3.95-4.03(1H, m), 4.20(2H, s), 5.93(1H, d, J=7.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.61(1H, d, J=2.5Hz), 7.62(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(2H, d, J=8.7Hz).
·실시예 Aa-15: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 염산염
Figure pct00187
실시예 Aa-1에서 얻어진 화합물(550mg)의 EtOAc 용액에 4M HCl/EtOAc 용액을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, EtOAc로 2회 공비를 행하였다. 얻어진 잔사를 Et2O로 세정하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(575mg, 무색 고체)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.00(6H, d, J=6.5Hz), 3.03-3.16(4H, m), 3.34-3.41(2H, m), 3.45-3.55(2H, m), 3.71-3.82(3H, m), 3.97-4.04(2H, m), 4.39(2H, s), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.64-7.70(2H, m), 7.72-7.75(1H, m), 7.96(2H, d, J=8.2Hz), 8.22-8.28(1H, m), 10.52-10.64(1H, m).
실시예 Ad-19-1: (-)-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 및 실시예 Ad-19-2: (+)-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00188
실시예 Ad-16에서 얻어진 화합물(50mg)을 이용하여 라세미체의 분할을 행하였다.
<분취 조건>
용매: n-Hexane/EtOH=100/0 내지 85/15; v/v
칼럼: CHIRALPAK AD
유속: 5ml/분
실시예 Ad-16에서 얻어진 화합물(5×10mg/EtOH 1ml)을 사용하여, 프랙션 콜렉터(타임 모드)로 프랙션을 얻어, 표제 화합물: Ad-19-1(유지시간이 빠른 피크, 11mg, 무색 비정질), 표제 화합물: Ad-19-2(유지 시간이 느린 피크, 10mg, 담황색 오일상 화합물)를 얻었다.
실시예 Ad-19-1: [α]D 27=-2.26°(c=0.2, MeOH)
유지 시간: 13.486분
MS (ESI pos.) m/z: 525([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 0.92(3H, d, J=6.2Hz), 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 1.75-1.84(1H, m), 1.93(3H, s), 2.56-2.65(2H, m), 2.84-2.92(1H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.39-3.45(1H, m), 3.53-3.59(2H, m), 3.70-3.79(2H, m), 4.07-4.15(1H, m), 4.37(2H, s), 6.23-6.30(1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.50-7.55(1H, m), 7.68-7.73(1H, m), 7.74-7.78(1H, m), 7.90(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8.43-8.46(1H, m).
실시예 Ad-19-2: [α]D 28=+1.94°(c=0.2, MeOH)
유지 시간: 16.008분
MS (ESI pos.) m/z: 525([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 0.91(3H, d, J=5.8Hz), 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 1.80(1H, dd, J=11.1, 6.2Hz), 1.88-1.98(3H, m), 2.54-2.66(2H, m), 2.84-2.92(1H, m), 3.30(1H, d, J=5.8Hz), 3.42(1H, br.s.), 3.52-3.60(2H, m), 3.69-3.80(2H, m), 4.11(1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 4.37(2H, s), 6.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.44-7.49(1H, m), 7.50-7.55(1H, m), 7.70(1H, dd, J=8.3, 2.1Hz), 7.76(1H, d, J=7.4Hz), 7.90(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.7Hz), 8.44(1H, d, J=2.1Hz).
·실시예 Ad-21: 2-[3-(3-클로로페닐)-1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00189
참고예 P-U1에서 얻어진 화합물(82mg), 1,4-디옥산(2ml)의 혼합물에 4M HCl/1,4-디옥산 용액(0.80ml)을 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 역상 컬럼크로마토그래피로 정제해서, 얻어진 조체를 EtOAc/n-Hexane(1/4)로 세정하여 표제 화합물(37mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 414([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.63-2.70(2H, m), 2.76-2.81(2H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.38(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7.56-7.61(1H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.72-7.74(1H, m), 7.83-7.89(2H, m), 8.22(1H, d, J=7.4Hz).
·실시예 Cd-1: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리미딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00190
참고예 P-I1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-T1에서 얻어진 화합물(35mg)을 이용하여 메실체를 얻었다.
실시예 Aa-1과 마찬가지의 수법에 의해, 얻어진 메실체로부터 표제 화합물(15mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z: 500([M+H]+).
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.20(6H, d, J=6.6Hz), 2.51(4H, br.s.), 2.63(2H, s), 2.82(2H, s), 3.67-3.76(4H, m), 4.00(3H, s), 4.05-4.14(1H, m), 4.35(2H, s), 6.48-6.59(1H, m), 7.19-7.25(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8.75(2H, s).
실시예 Cd-1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 P-Q3에서 얻어진 화합물을 이용하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
·실시예 Ca-6: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나-2-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-7: 2-[1-{4-[2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-8: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-9: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-10: 2-[1-{4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-11: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-12: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(4-프로필피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-13: 1-[2-(4-{3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}페닐)에틸]피페리딘-4-카르복사미드
·실시예 Ca-14: 2-[1-(4-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-15: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-16: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-17: 2-[1-(4-{2-[4-(아세틸아미노)피페리딘-1-일]에틸}페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-18: 2-[1-{4-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-19: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]에틸}페닐)-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-20: 2-[1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]에틸}페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-21: 2-[1-{4-[2-(3,5-디메틸모르폴린-4-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-22: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-23: 2-[1-{4-[2-(3-에틸모르폴린-4-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
·실시예 Ca-24: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 포름산염
·실시예 Ca-25: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-26: 2-[1-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
·실시예 Ca-27: 2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 Ca-6 내지 Ca-27의 LCMS(조건 2-1 또는 조건 2-2)의 유지 시간, MS의 측정 결과를 표 3-1 내지 표 3-3에 나타낸다.
<표 3-1>
Figure pct00191
<표 3-2>
Figure pct00192
<표 3-3>
Figure pct00193
시험예 1
·V1b 수용체 결합 시험
293FT 세포(인비트로젠)에 인간 V1b 수용체를 일과성으로 발현시켜, 세포를 회수하고, 15mmol/L 트리스염산 완충액(pH7.4, 2mmol/L 염화마그네슘, 0.3mmol/L 에틸렌디아민 4아세트산, 1mmol/L 글리콜에테르디아민 4아세트산을 포함) 중에서 균질화하였다. 얻어진 균질액을 50,000×g, 4℃에서 20분간 원심 분리하고, 침전물을 75mmol/L 트리스염산 완충액(pH7.4, 12.5mmol/L 염화마그네슘, 0.3mmol/L 에틸렌디아민 4아세트산, 1mmol/L 글리콜에테르디아민 4아세트산, 250mmol/L 자당을 포함)에 재현탁하여 조막표품으로 하고, 결합 시험 실시 전까지 -80℃에서 보존하였다. 결합 시험시에는, 이 조막표품을 50mmol/L 트리스염산 완충액(pH7.4, 10mmol/L 염화마그네슘, 0.1% 소혈청 알부민을 포함)으로 희석하여, 각 피검 화합물, 및 [3H] AVP(최종 농도 0.4 내지 1nmol/L)와 혼합하여, 실온에서 60분간 인큐베이션하였다. 피검 화합물은 DMSO로 단계적으로 희석하여, 혼합시의 피검 화합물의 최종 농도는 0.01nmol/L 내지 1㎛ol/L이다. 인큐베이션 후, 혼합 용액을 0.3% 폴리에틸렌이민을 침투시킨 GF/C 필터로 흡인 여과하였다. 이 GF/C 필터를 건조시켜 신틸레이터를 가한 후, 톱카운트(퍼킨엘머사)를 이용하여 필터 상에 잔존하는 방사 활성을 측정하였다. 10㎛ol/L의 미표지 AVP 존재하에서의 방사 활성을 0%로 하고, 미표지 AVP 비존재하에서의 방사 활성을 100%로 하였다. 각 농도의 피검 화합물 존재하에서의 방사 활성으로부터 용량 반응 곡선을 작성하여, 피검 화합물의 50% 저해 농도(IC50치)를 산출하였다. 본 발명의 화합물의 IC50치는, 약 1nM 내지 약 1000nM의 범위였다. 대표적인 화합물의 IC50치를 표 4에 나타낸다.
<표 4>
Figure pct00194
시험예 2
·V1b 수용체 길항 작용 측정
CHO 세포(ATCC)에 인간 V1b 수용체를 안정 발현시킨 세포를 사용하여, Ham's F-12(10% FBS, 0.5mg/ml 게네티신을 포함)로 배양하였다. 시험 전일 96웰 폴리 D 리신 코팅 흑플레이트에서, 1웰 당 20,000세포수로 파종하였다. 시험 당일에 배양액을 제거한 후, 로드 용액(1×HBSS, 10mmol/L HEPES, 0.1% 소혈청 알부민, 1.25mmol/L 프로베네시드, 0.02% 플루로닉 F-127, 1.5㎛ol/L Fluo-4-AM, pH7.4)을 첨가하고, CO2 인큐베이터 내에서 1시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 상기한 로드 용액을 제거하고, 각 피검 화합물을 포함하는 시험 용액(1×HBSS, 10mmol/L HEPES, 0.1% 소혈청 알부민, 1.25mmol/L 프로베네시드, pH7.4)을 가하여, CO2 인큐베이터 내에서 30분간 인큐베이션하였다. 피검 화합물은 DMSO로 단계적으로 희석하여, 측정시의 피검 화합물의 최종 농도는, 0.1nmol/L 내지 1㎛ol/L가 된다. 인큐베이션 후, FDSS(하마마쯔호토닉스사)로 형광치의 측정과 AVP의 첨가를 행하였다. AVP는, 측정시의 최종 농도가 2.5nmol/L가 되도록 첨가하였다. 이 농도는, AVP에 의한 최대 반응의 70 내지 80%를 나타내는 농도이다. 피검 화합물 및 AVP를 첨가하지 않은 웰의 형광치를 0%로 하고, 피검 화합물의 첨가가 없고, AVP만을 첨가하는 웰의 형광치를 100%로 하였다. 각 농도의 피검 화합물 존재하에서의 AVP 첨가 후의 형광치로부터 용량 반응 곡선을 작성하여, 50% 저해 농도(IC50치)를 산출하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
<표 5>
Figure pct00195
본 발명에 의해, 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역관련 질환, 탈모증 등의 치료 또는 예방제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims (13)

  1. 식 (1A)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00196

    [식 (1A)에서,
    R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)를 나타내고;
    R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 트리플루오로메틸 및 아미노(상기 아미노는, C1 -5 알킬 및 C2 -5 알카노일로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일 또는 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나-2-일을 형성할 수도 있고;
    A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌(상기 페닐렌 및 6원의 헤테로알릴렌은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
    R6은 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
    Ra는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 3의 정수이다.]
  2. 식 (1A)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00197

    [식 (1A)에서,
    R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 -5 알킬술포닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있고;
    A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌(상기 페닐렌 및 6원의 헤테로알릴렌은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
    R6은 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
    Ra는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.]
  3. 식 (1a)로 표시되는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00198

    [식 (1a)에서,
    R1은 C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -5 알킬을 나타내고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은, C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시 및 디플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    R4 및 R5는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 -7 시클로알킬 및 C1 -5 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 -7 시클로알킬, 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는, 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있고;
    A는 페닐렌 또는 6원의 헤테로알릴렌을 나타내고;
    X는 단결합, -O- 또는 -NR6-을 나타내고;
    R6은 수소 원자, C1 -5 알킬 또는 C2 -5 알카노일을 나타내고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.]
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -5 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 또는 피리딜은, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐렌, 피리딘디일 또는 피리미딘디일(상기 페닐렌, 피리딘디일 및 피리미딘디일은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐렌 또는 피리딘디일(상기 페닐렌 및 피리딘디일은, 할로겐 원자, C1 -5 알콕시에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, A가 식 (2) 내지 (4)인 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00199
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 단결합이고;
    n이 1이고;
    R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 히드록시, C1 -5 알킬(상기 C1 -5 알킬은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 -5 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 -5 알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노 C1 -5 알킬아미노카르보닐, 디 C1 -5 알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성할 수도 있는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 5원 또는 6원의 포화 복소환(상기 5원 또는 6원의 포화 복소환은, 히드록시 및 C1 -5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 또한 상기 5원 또는 6원의 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는, 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 함께, 환 중에 상기 질소 원자 외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 6원의 포화 복소환(상기 6원의 포화 복소환은, 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있고, 또한 상기 6원의 포화 복소환은, 환 중의 서로 다른 2개의 탄소 원자의 사이가 C1 -5 알킬렌으로 가교될 수도 있음), 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 형성하는 1,2,4-트리아졸론 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 따른 하기 화합물군 및 그의 의약상 허용되는 염에서 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물:
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-(4-{2-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{5-[2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피리딘-2-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리딘-3-일}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-시클로부틸아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드
    2-[3-(3-클로로페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드
    2-[3-(3-메톡시페닐)-1-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
    2-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-옥소-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]페닐}-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
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  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 1,2,4-트리아졸론 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 1,2,4-트리아졸론 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 기분 장애, 불안 장애, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역관련 질환 또는 탈모증의 치료 또는 예방제.
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