WO2017057717A1 - 複素芳香環誘導体 - Google Patents

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WO2017057717A1
WO2017057717A1 PCT/JP2016/079099 JP2016079099W WO2017057717A1 WO 2017057717 A1 WO2017057717 A1 WO 2017057717A1 JP 2016079099 W JP2016079099 W JP 2016079099W WO 2017057717 A1 WO2017057717 A1 WO 2017057717A1
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WO
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methyl
triazol
piperidin
methanone
group
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PCT/JP2016/079099
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English (en)
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大介 若杉
彩 二村
亮 鈴木
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大正製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroaromatic ring derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicine containing it as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a novel compound having an orexin (OX) receptor antagonism, and sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's containing the same as an active ingredient
  • OX orexin
  • the present invention relates to a therapeutic or preventive drug for diseases such as diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension.
  • Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .
  • OX-A and OX-B both act on the OX receptor.
  • the OX receptor has been cloned so far in two subtypes of OX1 and OX2 receptors, both of which are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. .
  • the OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • the tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor.
  • the OX1 receptor has a high density in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3).
  • Orexin neurons project to the brain stem and the monoamine nervous system in the hypothalamus and have an excitatory effect on those nerves. Furthermore, the expression of OX2 receptors is also seen in the acetylcholine neurons of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • Non-patent Documents 6 and 7 When OX-A is administered into the cerebral ventricles of rats, the amount of spontaneous movement is increased (see Non-patent Documents 6 and 7), the normal behavior is enhanced (see Non-Patent Document 7), and the awakening time is extended (non-patent documents). 6).
  • the effect of shortening REM sleep time by administration of OX-A is completely antagonized by pretreatment with an OX receptor antagonist (see Non-Patent Document 8).
  • Patent Document 1 discloses compounds having various heteroaromatic rings, but there is no disclosure of compounds having a heteroaromatic ring of the following formula (I). Further, as OX receptor antagonistic compounds, for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 are known as a review article, but disclosure of compounds having a heteroaromatic ring of the following formula (I) Absent.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having an OX receptor antagonistic action, sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, feeding
  • the object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as disorders, headaches, migraines, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension. More specifically, it is to provide a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism.
  • the present inventors have an excellent OX receptor antagonistic action on certain heteroaromatic ring derivatives represented by the formulas shown below. As a result, the present invention has been completed. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • the embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is shown below.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxy group, a C 1-6 alkanoyloxy group, and a formula R N1 R N2 N 1 An optionally substituted substituent), a carbamoyl group, a carboxy group, a cyano group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group or a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, R 2 represents a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group; R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a hydroxy group, a C 1-6 alkanoyloxy group, and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted with one substituent
  • R 1 is a halogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a ⁇ riazolyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (5) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Sleep disorder depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (5) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Treatment or prevention of diseases such as drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertension medicine.
  • diseases such as drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertension medicine.
  • the heteroaromatic ring derivative of the present invention exhibits affinity for the OX receptor and antagonism to stimulation of the receptor by a physiological ligand, as specifically described in the test examples described later. . Therefore, the heteroaromatic ring derivative of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases mediated by the OX receptor.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Examples thereof include sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a group in which the “C 1-6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • C 1-6 alkylamino group means a group in which one or two identical or different “C 1-6 alkyl groups” and an amino group are bonded to each other, and examples thereof include methylamino, ethylamino, Propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, isopropylamino, isobutylamino, tert-butylamino, isopentylamino, 1-ethylpropylamino, isohexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, ethylmethylamino, Examples include methylpropylamino and ethylpropylamino groups.
  • C 1-6 alkylaminocarbonyl group means a group in which the “C 1-6 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, butylamino.
  • the “C 1-6 alkylthio group” means a group in which thio is bonded to the “C 1-6 alkyl group”. For example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert -Butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio, neohexylthio group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfinyl group means a group in which the “C 1-6 alkyl group” is combined with sulfinyl.
  • methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl examples include sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, neopentylsulfinyl, tert-pentylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, hexylsulfinyl, isohexylsulfinyl, neohexylsulfinyl group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to sulfonyl, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, Examples thereof include sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, neohexylsulfonyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkanoyloxy group” means a group in which the “C 1-6 alkanoyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy Examples include isovaleryloxy and pivaloyloxy.
  • the “C 1-6 alkanoylamino group” means a group in which the above “C 1-6 alkanoyl group” and an amino group are bonded.
  • formamide, acetamido, propionylamide, butyrylamide, isobutyrylamide, valerylamide Examples thereof include valerylamide and pivaloylamide.
  • insomnia disorder refers to a disorder during sleep onset, the sleep sustaining phase, or awakening, and includes, for example, insomnia.
  • insomnia classification include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and deep sleep disorder.
  • “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, Tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, One or more of salts with organic acids such as malonic acid, mandelic acid, galactaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid, lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion,
  • Salts with metal ions ammonia, arginine, lysine, piperazine, choline, diethylamino , 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, salts with amines such as benzathine.
  • R 1 is preferably a compound having a C 1-6 alkyl group or a halogen atom, more preferably a compound having a methyl group, a fluorine atom or a chlorine atom, and still more preferably a compound having a methyl group or a chlorine atom.
  • R 2 is preferably a compound that is a triazolyl group or a pyrimidinyl group, and more preferably a compound that is a triazolyl group.
  • R 3 is preferably a compound having a C 1-6 alkyl group or a halogen atom, more preferably a compound having a methyl group, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 4 is preferably a compound that is a hydrogen atom.
  • Y is preferably a pyrazolyl group, a triazolyl group, or a tetrazolyl group.
  • X 1 is preferably the formula CH.
  • X 2 is preferably a nitrogen atom.
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in arbitrary proportions, racemates, and the like.
  • the compound according to the present invention includes compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and halogen atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient at a dose of 0.001 to 500 mg once or several times a day.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ia) can be produced by the process of Scheme A.
  • Step A-1 The compound represented by the formula (3) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with the compound represented by the formula (2).
  • Examples of the amidation reaction in Step A-1 include a method using a dehydration condensing agent when L of the compound represented by the formula (2) is a hydroxy group.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, T3P (registered trademark) (propanephosphonic acid anhydride), dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyldiimidazole and the like.
  • Activating agents such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used as necessary.
  • the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene, ethyl acetate and the like, and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be carried out using a base, and examples of the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction can be carried out from ⁇ 80 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • the reaction in Step A-1 is carried out by using a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, water, chloroform or the like.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, water, chloroform or the like.
  • inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • the reaction proceeds under a temperature condition from about ⁇ 80 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step A-2 Compound (5) can be obtained by Mitsunobu reaction of Compound (3) and Compound (4).
  • the reaction in Step A-2 can be carried out in a solvent in the presence of an organic phosphorus compound and an azo compound, or in the presence of a phosphorus ylide reagent.
  • organic phosphorus compound used in this reaction include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and ditertbutyl azodicarboxylate.
  • the phosphorus ylide reagent include cyanomethyltributylphosphorane.
  • Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, toluene And the like, and proceeds under temperature conditions from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • toluene And the like proceeds under temperature conditions from 0 ° C.
  • Step A-3 The compound (Ia) of the present invention can be obtained by a Suzuki coupling reaction of a boronic acid derivative represented by the formula (5) and a compound represented by (6).
  • the reaction in Step A-3 includes alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and aromatics such as toluene. It can be obtained by reacting with an organoboron compound in the presence of a palladium catalyst in a group hydrocarbon solvent, water, or a mixed solvent thereof.
  • a comprehensive overview of the Suzuki coupling reaction can be found in, for example, Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483.
  • the intermediate of the compound of the present invention represented by the formula (5) can also be produced by the method shown in Scheme B.
  • a 2 represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above.
  • Step B-1 The compound represented by the formula (7) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (3) into a general leaving group.
  • Examples of the reaction in Step B-1 include chlorination, bromination, iodination, methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation and the like.
  • An example of the chlorination reaction is a method in which methanesulfonyl chloride or the like is used as a leaving group and then substituted with a chlorine atom. Further examples include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • a chloride such as sodium chloride or potassium chloride may be added.
  • An example of the bromination reaction is a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole.
  • Methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation can be carried out using methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like, respectively. In these reactions, an appropriate base may be added.
  • Examples of the base to be added include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as potassium carbonate.
  • a reaction solvent the reaction is carried out at ⁇ 80 ° C. in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, water, carbon tetrachloride, chloroform, dichloroethane, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out under temperature conditions from around the boiling point of the solvent.
  • Step B-2 The compound represented by the formula (5) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (7) with the compound represented by the formula (4).
  • the reaction in Step B-2 is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, water, chloroform, or a mixed solvent thereof, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate,
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate, an alkali metal such as sodium ethoxide or potassium tert-butoxide, or a lower alkoxide of an alkaline earth metal, or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, from about ⁇ 80 ° C. to the boiling point of the solvent Proceeds under near temperature conditions.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ib) can be produced by the process of Scheme C.
  • Step C-1 The compound (Ib) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the compound (7) with the compound represented by the formula (8).
  • the reaction in step C-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step B-2.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ic) can be produced by the process of Scheme D.
  • Step D-1 Compound (10) can be obtained by reacting the compound represented by formula (1) with the compound represented by formula (9). The reaction in Step D-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step D-2 Compound (11) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by formula (10) into a general leaving group.
  • the reaction in Step D-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-1.
  • Step D-3 The compound (12) can be obtained by reacting the compounds represented by the formulas (11) and (8).
  • the reaction in Step D-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-2.
  • Step D-4 The compound (Ic) of the present invention can be obtained by a Stille coupling reaction of the compound represented by the formula (12).
  • the reaction in Step D-4 is carried out by using an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixture thereof. It can be obtained by reacting with an organotin compound in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Id) can be produced by the process of Scheme E.
  • Step E-1 The soot compound (15) can be obtained by substituting the leaving group of the compound represented by the formula (7) with an azide ion.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, water, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof can be used as a solvent.
  • the reaction temperature can be about 0 ° C. to the boiling point of the reaction solvent, but preferably 50 ° C. to 80 ° C.
  • Step E-2 The present compound (Id) can be obtained by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of the compound (15) and the compound (16).
  • the reaction in Step E-2 can be carried out by a method of treating with a copper catalyst in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent used in this reaction include (L) -ascorbic acid and sodium ascorbate.
  • the copper catalyst used in this reaction include copper sulfate, copper iodide, copper bromide, and copper chloride.
  • a base is required, and triethylamine, diisopropylethylamine, or the like can be used.
  • Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, toluene
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as water, water or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ie) can be produced by the process of Scheme F.
  • Step F-1 Compound (17) can be obtained by substituting the leaving group of the compound represented by formula (11) with an azide ion.
  • the reaction in Step F-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step E-1.
  • Step F-2 Compound (18) can be obtained by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of compounds represented by Formula (16) and Formula (17).
  • the reaction in Step F-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step E-2.
  • Step F-3 The compound (Ie) of the present invention can be obtained from the compound represented by the formula (18).
  • the reaction in Step F-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step D-4.
  • the compound of the present invention represented by the formula (If) can be produced by the process of Scheme G.
  • Step G-1 The compound (19) can be obtained by substituting the leaving group of the compound represented by the formula (7) with an inorganic cyanide.
  • the reaction in Step G-1 can be carried out by using sodium cyanide or potassium cyanide in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, an alcohol such as methanol, water, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at about room temperature to about the boiling point of the reaction solvent, preferably 50 to 100 ° C.
  • Step G-2 The compound (If) of the present invention can be obtained by amide oximation reaction or oxadiazole cyclization reaction of the compound represented by the formula (19).
  • the nitrile compound is first treated with an alcohol solvent such as methanol or ethanol, hydroxyamine or its hydrochloride to amide oxime, and then ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • Carboxylic acid and 1 in aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, ethyl acetate, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. It can be carried out by reacting with compound (21) in the presence of a dehydrating condensing agent such as -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole.
  • a dehydrating condensing agent such as -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole.
  • Step H-1 The compound (23) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with the compound represented by the formula (22).
  • the reaction in Step H-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step H-2 The compound (24) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (23) into a general leaving group.
  • the reaction in Step H-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-1.
  • Step H-3 The compound (Ig) of the present invention can be obtained by reacting the compounds represented by the formulas (24) and (25).
  • the reaction in Step H-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-2.
  • Step H-4 The compound (Ih) of the present invention can be obtained by deacetylation reaction of the compound (Ig).
  • the reaction is described in F. W. By McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. , And T. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Etc. can be carried out according to the reaction conditions described in the above. This reaction can be performed, for example, in a solvent under basic conditions.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, Examples include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof. It is done. This reaction can be carried out usually under the temperature condition of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • Step I-1 The compound (27) can be obtained from the compound represented by the formula (26).
  • L of the compound represented by the formula (26) is a hydroxy group
  • a reaction using an alcohol solvent under acidic conditions a method using a dehydration condensing agent, and the like can be mentioned.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and tosylic acid
  • examples of the reaction solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, T3P (registered trademark) (propanephosphonic acid anhydride), and 1-hydroxybenzoic acid as necessary.
  • Activating agents such as triazole and hydroxysuccinimide can be used.
  • the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • L of the compound represented by the formula (26) is a halogen atom, hydrogen in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, water, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, or organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine It proceeds under temperature conditions near the boiling point of the solvent.
  • Step I-2 The compound (28) can be obtained from the compound represented by the formula (27).
  • Manufacture by reacting compound (27) with carbon monoxide and methanol in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, and optionally using a ligand of a palladium catalyst.
  • ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition] (1999, John Wiley & Sons, Inc.) See: Comprehensive Organic Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition) 1999, John Willy & Sons, INC.
  • the palladium catalyst examples include palladium (II) acetate, dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), dichlorobisacetonitrile palladium (II), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), and the like.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tributylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (BINAP), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp) and the like.
  • BINAP 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl
  • dppf 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • dppp 1,3-bis (diphenylphosphino) propane
  • Step I-3 Compound (29) can be obtained by hydrolysis reaction of the compound represented by Formula (28).
  • the reaction in Step I-3 can be carried out by a general ester hydrolysis reaction.
  • a method of reacting in the presence or absence of a strong acid in a solvent a method of reacting in a solvent in the presence of a base, etc. .
  • F. W. By McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. , And T. W. Green and P.M. G. M.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Etc. can be carried out according to the reaction conditions described in the above.
  • Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 15 ° C. to 80 ° C.
  • Step I-4 The compound (30) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with the compound represented by the formula (29).
  • the reaction in Step I-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step I-5 The compound (31) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound represented by the formula (30) into a general leaving group.
  • the reaction in Step I-5 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-1.
  • Step I-6 The compound (Ii) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the formula (31) and the formula (25). The reaction in Step I-6 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-2.
  • Step I-7 The compound (Ij) of the present invention can be obtained by hydrolyzing the compound represented by the formula (Ii).
  • the reaction in Step I-7 can be performed according to the same reaction conditions as in Step I-3.
  • Step J-1 The compound (Ik) of the present invention can be obtained by an amidation reaction of a compound represented by the formula (Ij).
  • the reaction in Step J-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step J-2 The compound (I-1) of the present invention can be obtained by nucleophilic substitution reaction of the compounds represented by the formulas (32) and (Ik). It can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, Examples thereof include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out usually at around ⁇ 80 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C. to 60 ° C.
  • Step K-1 The compound (Im) of the present invention is prepared by reacting a boronic acid derivative represented by the formula (5) with a compound represented by (33) under the conditions of the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Can be obtained.
  • the reaction in Step K-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step K-2 The compound (In) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the formula (Im) with an organometallic reagent (34).
  • the reaction is conducted in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • a reagent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • a mixed solvent thereof a mixed solvent thereof.
  • the compound (34) represents an organometallic reagent, and examples thereof include a Grignard reactant and an organolithium reactant. This reaction can usually be carried out at around ⁇ 80 ° C. to around the boiling point
  • Step L-1 The present compound (Io) is obtained by reacting a boronic acid derivative represented by the formula (5) with a compound represented by (35) under the conditions of the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Can be obtained.
  • the reaction in Step 1-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step L-2 The compounds (Ip) and (Iq) of the present invention can be obtained by oxidation of the compound represented by the formula (Io).
  • the oxidizing agent used in this reaction include peracids such as metachloroperbenzoic acid and potassium peroxymonosulfate.
  • the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as ethanol and methanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and mixed solvents of halogen solvents such as dichloromethane and chloroform and water. This reaction can be carried out usually at 0 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 25 ° C.
  • KP-Sil when purified using column chromatography is Biotage's SNAPPartridge KP-Sil, “HP-Sil” is Biotage ’s SNAPPartrige HP-Sil, “SNAP Ultra”. ”For Biotage SNAPCartridge SNAP Ultra,“ KP-NH ”for Biotage SNAPPartridge KP-NH,“ Grace OH ”for Grace Revelis Silica Flash Cartridge, and“ GrasH NH ”for Gras NH did.
  • Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used for “ISOLUTE Phase Separator” in the post-processing operations of the following Reference Examples and Examples.
  • LCMS liquid chromatography mass spectrum
  • MS measuring instrument Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC
  • Oxalyl chloride (0.32 mL, 3.8 mmol) and DMF (1 drop) were added to a solution of 5-fluoro-2-iodobenzoic acid (0.50 g, 1.9 mmol) in CHCl 3 (10 mL), and 1 hour at room temperature. Stir. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in CHCl 3 (3 mL) and separately prepared (2S) -piperidin-2-ylmethanol (0.32 mg, 2.8 mmol), TEA (0 .65 mL, 4.7 mmol) in CHCl 3 (7 mL) was added dropwise in an ice bath, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Reference Examples 2 to 3 and 31 to 33 were obtained in the same manner as in Reference Example 1.
  • Table 1 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 8 to 10 were obtained in the same manner as Reference Example 7.
  • Table 3 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 13 to 18 were obtained in the same manner as Reference Example 12.
  • Table 4 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 29 to 30 were obtained in the same manner as Reference Example 28.
  • Table 6 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • the resulting solution was cooled again to ⁇ 15 ° C., and an aqueous solution (10 mL) of sodium borohydride (0.47 g, 13 mmol) was added dropwise over 30 minutes, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solution was extracted with EtOAc, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride, saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • Reference Example 38 was obtained in the same manner as in Reference Example 37 (colorless oil). MS (ESI-APCI pos.) M / z: 242 [M + Na] +
  • Reference Examples 48 and 49 were obtained in the same manner as Reference Example 47.
  • Table 7 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • the regioisomers of pyrazole were separated under chiral preparative conditions (condition 4).
  • Examples 15 to 42 were obtained in the same manner as in Example 14.
  • the structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 9-1 to 9-4.
  • Example 44 was obtained in a similar manner to Example 43. LCMS retention time 0.77 min. MS (ESI pos.) M / z: 472 [M + H] + Example 45 3- ⁇ [(2S) -2- ⁇ [4- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ -4- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzamide
  • Examples 46 to 53 were obtained in the same manner as in Example 45.
  • Table 10 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 57 to 58 were obtained in the same manner as in Example 56.
  • Table 11 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Example 60 [1-( ⁇ (2S) -1- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] piperidin-2-yl ⁇ methyl) -1H -Pyrazol-4-yl] pyridin-2-yl acetate
  • Example 60 was obtained in a similar manner to Example 59. LCMS retention time 0.97 min. MS (ESI pos.) M / z: 486 [M + H] +
  • Examples 64-68 were obtained in the same manner as in Reference Example 19.
  • Table 12 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Carbonyldiimidazole (0.097 g, 0.60 mmol) was added to a mixed solution of 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid (0.077 g, 0.55 mmol) in acetonitrile (2.5 mL) and DMF (0.5 mL), After stirring at room temperature for 1 hour, (1Z) -N′-hydroxy-2- ⁇ (2S) -1- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-) obtained in Reference Example 28 was obtained.
  • Examples 70 to 71 were obtained in the same manner as in Example 69.
  • Table 13 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 73 to 75 were obtained in the same manner as in Example 72.
  • Table 14 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Example 77 was obtained in a similar manner to Example 76. LCMS retention time 0.37 min. MS (ESI pos.) M / z: 475 [M + H] + Example 78 N- [3- ⁇ [(2S) -2- ⁇ [4- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ - 4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl] acetamide
  • Examples 79 to 80 were obtained in the same manner as in Example 78.
  • Table 15 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
  • the antagonistic activity of the test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) is described in the literature (Toshikata Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells in which hOX1R and hOX2R are forcibly expressed were seeded at 20,000 in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc), and 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / mL G418 and 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • an assay buffer containing 25 ⁇ M Fluo-4AM ester (Dojin) 25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 ⁇ L of 200 ⁇ g / mL Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 ⁇ L was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
  • Peptide substituted with 2 amino acids of human orexin-A ligand (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2 (Peptide Institute) is a final concentration of 300 pM for hOX1R and hOX2R Each was diluted with an assay buffer so as to be 3 nM, and 50 ⁇ L of this ligand solution was added to initiate the reaction.
  • the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an index of intracellular Ca 2+ concentration. .
  • the antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%.
  • the binding constant (Kb value) was determined from the fluorescence value when added. Table 16 shows the Kb values of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention has an OX receptor antagonistic action and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases associated with the OX receptor.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease regulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension, etc. .

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Abstract

ＯＸ受容体拮抗作用を有し、ＯＸ受容体により介在される疾患の治療又は予防薬として有用である下記一般的（Ｉ）で表される複素芳香環誘導体もしくはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

複素芳香環誘導体
　本発明は、新規な複素芳香環誘導体及びその医薬上許容される塩、並びにそれを有効成分として含有する医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
　オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ－Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ－Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
　ＯＸ－ＡおよびＯＸ－Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
　ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ－Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ－Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
　ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１には種々のヘテロ芳香環を有する化合物が開示されているが、下記式（Ｉ）の複素芳香環を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、下記式（Ｉ）の複素芳香環を有する化合物についての開示はない。
ＷＯ２００３／００２５５９号公報
Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
　本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
　本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種の複素芳香環誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基及び式ＲN1ＲN2Ｎからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ2は、卜リアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基又はＣ1-6アルカノイルアミノ基を示し、
ＲN1及びＲN2は、同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アシル基を示し、
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって窒素原子又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ＩＩ）のいずれかを示す）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）式（Ｉ）において、
Ｙが、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、卜リアゾリル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
Ｒ4が、水素原子であり、
Ｘ2が、窒素原子である（１）または（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）式（Ｉ）において、Ｘ1が、式ＣＨである、（１）～（３）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物：
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
メチル　３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾアート、
［（２Ｓ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルファニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
１－｛６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝エタノン、
メチル　２－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボキシラート、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（４－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－メチル－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル　アセタート、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル　アセタート、
［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－（ヒドロキシメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－（ヒドロキシメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン。
（６）上記（１）～（５）いずれか一つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（７）上記（１）～（５）いずれか一つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
　本発明の複素芳香環誘導体は、後述する試験例に具体的に記載されている通り、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示す。このため、本発明の複素芳香環誘導体は、ＯＸ受容体により介在される疾患の治療又は予防薬として有用である
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルカノイル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」とカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個あるいは同一又は異なった２個の前記「Ｃ1-6アルキル基」とアミノ基が結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１－エチルプロピルアミノ、イソヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、１－エチルプロピルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」とチオが結合した基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、１－エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ネオヘキシルチオ基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」とスルフィニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ペンチルスルフィニル、１－エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、ネオヘキシルスルフィニル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」とスルホニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ペンチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ネオヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルカノイルオキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルカノイル基」と酸素原子が結合した基を意味し、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-6アルカノイル基」とアミノ基が結合した基を意味し、例えばホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、バレリルアミド、イソバレリルアミド、ピバロイルアミド等を挙げることができる。
　本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましく、メチル基又は塩素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｒ2は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、トリアゾリル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ4は、水素原子である化合物が好ましい。
Ｙは、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基が好ましい。
Ｘ1は、式ＣＨが好ましい。
Ｘ２は、窒素原子が好ましい。
　なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ～Ｌに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
　式（Ｉ－ａ）で表される本発明化合物は、スキームＡの工程で製造することができる。
スキームＡ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子を示し、R5はトリアゾリル基、Ｘ3はボロン酸、ボロン酸エステルを示し、Ａ1はハロゲン原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ａ－１：式（３）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と、式（２）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ａ－１のアミド化反応には、式（２）で表される化合物のＬがヒドロキシ基である場合、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、Ｔ３Ｐ（登録商標）（プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は－８０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。更に、式（２）で表される化合物のＬがハロゲン原子である場合、工程Ａ－1における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
　工程Ａ－２：化合物（５) は、化合物（３) と化合物（４) の光延反応により得ることができる。工程Ａ－２における反応は、有機リン化合物とアゾ化合物存在下、またはリンイリド試薬存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が挙げられる。リンイリド試薬としてはシアノメチルトリブチルホスホラン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、０℃～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。工程Ａ－２における光延反応に関する包括的概観は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，１０９，２５５１－２６５１に見出し得る。
　工程Ａ－３：本発明化合物（Ｉ－a）は、式（５）で表されるボロン酸誘導体と、（６）で表される化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング反応により得ることができる。工程Ａ－３における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機ホウ素化合物と反応させて得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する包括的概観は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，　９５，　２４５７－２４８３などに見出し得る。
　式（５）で表される本発明化合物の中間体は、スキームＢに示す方法でも製造することができる。
スキームＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ａ2は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｂ－１：式（７）で表される化合物は、式（３）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｂ－１における反応としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化等が挙げられる。クロル化反応の例としては、塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロム化反応の例としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化は、それぞれ塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
　工程Ｂ－２：式（５）で表される化合物は、式（７）で表される化合物と、式（４）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｂ－２における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
　式（Ｉ－ｂ）で表される本発明化合物は、スキームＣの工程で製造することができる。
スキームＣ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6は、窒素原子又は式ＣＨを示し、その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｃ－１：本発明化合物（Ｉ－ｂ）は、化合物（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｃ－１における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
　式（Ｉ－ｃ）で表される本発明化合物は、スキームＤの工程で製造することができる。
スキームＤ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ａ3は、ハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｄ－１：化合物（１０）は、式（１）で表される化合物と式（９）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｄ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｄ－２：化合物（１１）は、式（１０）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｄ－２における反応は工程Ｂ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｄ－３：化合物（１２）は、式（１１）と式（８）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｄ－３における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｄ－４：本発明化合物（Ｉ－ｃ）は、式（１２）で表される化合物のＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ－４における反応はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばＡｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２００４，　４３，　４７０４などに見出し得る。
　式（Ｉ－ｄ）で表される本発明化合物は、スキームＥの工程で製造することができる。
スキームＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、記号は前記と同義である。）
　工程Ｅ－１:  化合物（１５）は式（７）で表される化合物の脱離基をアジ化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｅ－１における反応には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒や、水、テトラヒドロフラン等、もしくはこれらの混合溶媒を溶媒として用いることができる。反応温度は０℃付近～反応溶媒の沸点付近で実施できるが、５０℃～８０℃が好ましい。
　工程Ｅ－２:  本発明化合物（Ｉ－ｄ）は化合物（１５）と化合物（１６）の１，３－双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｅ－２における反応は、還元剤存在下、銅触媒で処理する方法により実施できる。本反応で用いられる還元剤としては（Ｌ）－アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる銅触媒としては硫酸銅、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅等が挙げられる。銅触媒としてハロゲン化銅を用いた場合は塩基が必要となり、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～１００℃で行うことができる。
　式（Ｉ－ｅ）で表される本発明化合物は、スキームＦの工程で製造することができる。
スキームＦ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、記号は前記と同義である。）
　工程Ｆ－１：化合物（１７）は、式（１１）で表される化合物の脱離基をアジ化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｆ－１における反応は工程Ｅ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｆ－２：化合物（１８）は、式（１６）と式（１７）で表される化合物の１，３－双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｆ－２における反応は工程Ｅ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｆ－３：本発明化合物（Ｉ－e）は、式（１８）で表される化合物から得ることができる。工程Ｆ－３における反応は工程Ｄ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
　式（Ｉ－ｆ）で表される本発明化合物は、スキームＧの工程で製造することができる。
スキームＧ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、記号は前記と同義である。）
　工程Ｇ－１：化合物（１９）は、式（７）で表される化合物の脱離基を無機シアン化物で置換することにより得ることができる。工程Ｇ－１における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒やメタノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、もしくはこれらの混合溶媒中でシアン化ナトリウムやシアン化カリウムを用いることで実施できる。反応温度は室温付近～反応溶媒の沸点付近、好ましくは５０℃～１００℃で実施する。
　工程Ｇ－２：本発明化合物（Ｉ－ｆ）は、式（１９）で表される化合物のアミドオキシム化反応、オキサジアゾール環化反応により得る事ができる。工程Ｇ－２における反応は最初にニトリル体をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩で処理する事でアミドオキシム化した後、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等脱水縮合剤の存在下化合物（２１）と反応させることにより実施できる。
　式（Ｉ－ｇ）及び式（Ｉ－ｈ）で表される本発明化合物は、スキームＨの工程で製造することができる。
スキームＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、記号は前記と同義である。）
　工程Ｈ－１：化合物（２３）は、式（１）で表される化合物と式（２２）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｈ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｈ－２：化合物（２４）は、式（２３）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｈ－２における反応は工程Ｂ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｈ－３：本発明化合物（Ｉ－ｇ）は、式（２４）と式（２５）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｈ－３における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｈ－４：本発明化合物（Ｉ－ｈ）は、化合物（Ｉ－ｇ）の脱アセチル化反応により得ることができる。反応はＪ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ　著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、およびＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ　及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．等に記載されている反応条件により実施できる。本反応は例えば塩基性条件下溶媒中で実施でき、例えば塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられ、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～溶媒の沸点付近の温度条件下、好ましくは２０℃～８０℃で行うことができる。
　式（Ｉ－ｉ）及び式（Ｉ－ｊ）で表される本発明化合物は、スキームＩの工程で製造することができる。
スキームＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ａ4はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｉ－１：化合物（２７）は、式（２６）で表される化合物より得る事ができる。式（２６）で表される化合物のＬがヒドロキシ基である場合、酸性条件下アルコール溶媒を用いた反応、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。酸としては例えば、塩酸、硫酸、トシル酸などが挙げられ、反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒などが挙げられる。脱水縮合剤には、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、Ｔ３Ｐ（登録商標）（プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド）等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル等、それらの混合溶媒が挙げられる。式（２６）で表される化合物のＬがハロゲン原子である場合、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
　工程Ｉ－２：化合物（２８）は、式（２７）で表される化合物から得ることができる。不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２７）と一酸化炭素及びメタノールを反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション　（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　ＩＮＣ．）参照｝。パラジウム触媒は例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子は例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
　工程Ｉ－３：化合物（２９）は、式（２８）で表される化合物の加水分解反応により得る事ができる。工程Ｉ－３における反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、Ｊ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ　著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、およびＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ　及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．等に記載されている反応条件により実施できる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃～１２０℃、好ましくは、１５℃～８０℃である。
　工程Ｉ－４：化合物（３０）は、式（１）で表される化合物と式（２９）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｉ－４における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｉ－５：化合物（３1）は、式（３０）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｉ－５における反応は工程Ｂ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｉ－６：本発明化合物（Ｉ－ｉ）は、式（３1）と式（２５）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｉ－６における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｉ－７：本発明化合物（Ｉ－ｊ）は、式（Ｉ－ｉ）で表される化合物を加水分解することにより得ることができる。工程Ｉ－７における反応は工程Ｉ－３と同様の反応条件に従って行うことができる。
　式（Ｉ－ｋ）及び式（Ｉ－ｌ）で表される本発明化合物は、スキームＪの工程で製造することができる。
スキームＪ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ6はＣ1-6アルキル基、Ｘ7はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基、その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｊ－１：本発明化合物（Ｉ－ｋ）は、式（Ｉ－ｊ）で表される化合物のアミド化反応により得ることができる。工程Ｊ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｊ－２：本発明化合物（Ｉ－ｌ）は式（３２）と式（Ｉ－ｋ）で表される化合物の求核置換反応により得ることができる。塩基存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常－８０℃付近～溶媒の沸点付近、好ましくは０℃～６０℃で行うことができる。
　式（Ｉ－ｍ）及び式（Ｉ－ｎ）で表される本発明化合物は、スキームＫの工程で製造することができる。
スキームＫ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｍはリチウム、マグネシウム等の有機金属試薬に含まれる金属原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
　工程Ｋ－１：本発明化合物（Ｉ－ｍ）は、式（５）で表されるボロン酸誘導体と、（３３）で表される化合物を、鈴木－宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。工程Ｋ－１における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｋ－２：本発明化合物（Ｉ－ｎ）は、式（Ｉ－ｍ）で表される化合物に対して有機金属試薬（３４）を反応させることにより得ることができる。反応はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、有機金属試薬と反応させて得ることができる。ここで化合物（３４）は有機金属試薬を示し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応剤や有機リチウム反応剤などを挙げることができる。本反応は通常－８０℃付近～溶媒の沸点付近で行うことができる。
　式（Ｉ－ｏ）、式（Ｉ－ｐ）及び式（Ｉ－ｑ）で表される本発明化合物は、スキームＬの工程で製造することができる。
スキームＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、記号は前記と同義である。）
　工程Ｌ－１：本発明化合物（Ｉ－ｏ）は、式（５）で表されるボロン酸誘導体と、（３５）で表される化合物を、鈴木－宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。工程ｌ－１における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って行うことができる。
　工程Ｌ－２：本発明化合物（Ｉ－ｐ）と（Ｉ－ｑ）は、式（Ｉ－ｏ）で表される化合物の酸化により得ることができる。本反応で用いられる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウムなどの過酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはエタノール、メタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～６０℃、好ましくは２０℃～２５℃で行うことができる。
　以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ　ＯＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｆｌａｓｈ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ　ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　Ａｍｉｎｏ　Ｆｌａｓｈ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。
　以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
　以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１ｘ５０ｍｍ　
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２～１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または、エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
　以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の参考例において、キラルカラムを用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。
条件１
精製装置：Ｗａｔｅｒｓ社 ＷＡＴＥＲＳ　ＳＦＣ３０
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ＥｔＯＨ／ＣＯ２＝４０／６０
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
条件２
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝６０／４０
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
条件３
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝７５／２５
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
条件４
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
条件５
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝３０／７０
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
条件６
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝２０／８０
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
条件７
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０／８０
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
条件８
精製装置：ＧＩＬＳＯＮ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ　（ダイセル、２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝２０／８０
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
　以下の実施例において、旋光度分析は以下の条件により測定した。
測定機械：ルドルフ・リサーチ・アナリティカル社　ＡＵＴＯＰＯＬ　Ｖ
　以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和塩化ナトリウム水溶液）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ3（亜硫酸ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ4（硫酸ナトリウム）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＵＨＰ（尿素－過酸化水素）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）。
参考例１　（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
５－フルオロ－２－ヨード安息香酸（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．３２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をＣＨＣｌ3（３ｍＬ）に溶解し、別途調整した（２Ｓ）－ピペリジン－２－イルメタノール（０．３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（７ｍＬ）溶液に氷浴下滴下後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＯＨ　１２ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）、カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ　１２ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）にて精製することにより表題化合物（０．５１ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２～３、３１～３３を参考例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　参考例４　［（２Ｓ）－２－（クロロメチル）ピペリジン－１－イル］（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１で得られた（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メタノン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１ｍＬ）溶液に氷冷下、メシルクロライド（０．０９５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ　ＯＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．０８１ｇ）を得た（無色非晶質）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５～６を参考例４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
参考例７　［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル)フェニル］メタノン（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）にシアノメチレントリブチルホスホラン（１．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．５２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８～１０を参考例７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
参考例１１　（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（０．０４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。参考例４で得られた［（２Ｓ）－２－（クロロメチル）ピペリジン－１－イル］（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）メタノン（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ　ＮＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０～２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．０５２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５０９　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２　［（２Ｓ）－２－（アジドメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノンで得られた（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３２６　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３～１８を参考例１２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
参考例１９　［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］（３－ヨード－６－メチルピリジン－２－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例１７で得られた［（２Ｓ）－２－（アジドメチル）ピペリジン－１－イル］（３－ヨード－６－メチルピリジン－２－イル）メタノン（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００１ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸（０．００４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ） のＤＭＦ／４－メチルピペリジン（８：２、１ｍＬ）懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０５６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０　（６－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－５－ヨードピリジン－２－イル）メチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
参考例２０を参考例１９と同様の方法により得た。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５６５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１　３－ヨード－６－メチルピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　３－ヨード－６－メチルピコリン酸メチル（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１３．５ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（３．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２　メチル　３－ヨード－６－メチルピリジン－２－カルボキシラート　１－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　３－ヨード－６－メチルピコリン酸メチル（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＵＨＰ（９．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１０．２ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を０℃で30分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した。その後ＵＨＰ（６．８グラム、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（７．６ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴下し、室温で４５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加えＣＨＣｌ3で抽出後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製することにより表題化合物（４．１ｇ）を得た。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３　メチル　６－［（アセチルオキシ）メチル］－３－ヨードピリジン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例２２で得られたメチル　３－ヨード－６－メチルピリジン－２－カルボキシラート　１－オキシド（４．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４．８ｍＬ）溶液を、１００℃で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液を加えＣＨＣｌ3で抽出後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．９ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４　６－［（アセチルオキシ）メチル］－３－ヨードピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例２３で得られたメチル　６－［（アセチルオキシ）メチル］－３－ヨードピリジン－２－カルボキシラート（３．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２９ｍＬ／７ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解後、無水酢酸（６．６ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ＣＨＣｌ3で抽出後減圧下溶媒留去し、表題化合物（３．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１９［Ｍ－Ｈ］－
参考例２５　｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．３０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（０．０５５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ　ＯＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６～２７を参考例２５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
参考例２８　Ｎ‘－ヒドロキシ－２－｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝エタンイミドアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例２５で得られた｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝アセトニトリル（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９～３０を参考例２８と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
参考例３４　ベンジル　（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（４Ｓ）－３－ベンジルオキシカルボニルオキサゾリジン－４－カルボン酸（２．１ｇ，　８．４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に４－メチルモルホリン（１．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－１５℃に冷却下クロロぎ酸イソブチル（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下しそのままの温度で１時間撹拌した。析出した白色固体をすばやく濾別、１，２－ジメトキシエタンで洗浄した。得られた溶液を再度－１５℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の水溶液(１０ｍＬ)を３０分かけて滴下後、そのままの温度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　４０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）で精製することにより表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２３８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３５　ベンジル　（４Ｒ）－４－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
参考例３４で得られたベンジル　（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート（０．９５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、メシルクロライド（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して１時間撹拌した。反応終了後、反応液に粉末セルロースを加え、ろ過し、得られた濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（０．５８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）で精製することにより表題化合物（０．８１ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３６　［（４Ｒ）－４－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル]メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例３５で得られたベンジル　（４Ｒ）－４－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（０．１０ｇ）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、水素置換下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過することで、５－フルオロ－２－（１－｛［（４Ｒ）－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジンのＴＨＦ溶液を得た。５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．０９５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、数滴のＤＭＦを加え、加熱還流して１時間撹拌した。室温に放冷し、溶媒と過剰な塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣のトルエン（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、上記で得られた５－フルオロ－２－（１－｛［（４Ｒ）－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジンのＴＨＦ溶液を氷浴下滴下した。室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０～２０／８０）で精製後、ピラゾールの位置異性体をＳＦＣ（条件１）で分離することにより表題化合物（０．０３７ｇ）を得た（無色非晶質）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９１　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３４　［Ｍ＋Ｈ］
参考例３７　２－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，３－チアゾリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にボラン－ＴＨＦ（０．９ｍｏｌ／Ｌ、５．０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を氷浴下添加し５分撹拌後、室温で３時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ　ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより表題化合物（０．７５ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２４２　［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３８　ｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
参考例３８を参考例３７と同様の方法により得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２４２　［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３９　［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例３７で得られた２－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．６４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）溶液に４Ｎ 塩酸－ＥｔＯＡｃ溶液（７．２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を氷浴下添加し５分撹拌後、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し５－フルオロ－２－（１－｛［（２Ｓ）－１，３－チアゾリジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン塩酸塩を得た。
　５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で５時間加熱撹拌した。室温に放冷し、溶媒と過剰な塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣のＣＨＣｌ3（６ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）と上記で得られた５－フルオロ－２－（１－｛［（２Ｓ）－１，３－チアゾリジン－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン塩酸塩のＣＨＣｌ3（１６ｍＬ）溶液に氷浴下１５分かけて滴下した。室温で１時間撹拌した。水を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ　ＯＨ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）（ＧＲＡＣＥ　ＮＨ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）で精製することにより表題化合物（０．４９ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０　［（４Ｒ）－４－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－チアゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
参考例３８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を参考例３５と同様の方法によりメシル化後、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）で精製し、５－フルオロ－２－（１－｛［（４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピリジン（０．０９０ｇ）を合成した。得られた５－フルオロ－２－（１－｛［（４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)ピリジンを原料に参考例３９と同様の方法によりｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を脱保護し、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液中、５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０５８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）存在下、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いてアミド化を行い表題化合物（０．０２６ｇ）を得た（無色非晶質）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９６　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５０　［Ｍ＋Ｈ］
参考例４１　［（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、９．２ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩酸水溶液（１．７ｍＬ）を水（４４ｍＬ）に溶解させ、(S) -α-アミノ-γ-ブチロラクトン塩酸塩（２．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。固化した反応系にＥｔＯＨを加え、不溶の固体をろ過して除去した。ろ液は２５ｍＬ程度まで減圧下濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え－１０℃の冷凍庫で一晩保管した。ろ取により（４Ｓ）－１，３－オキサジナン－４－カルボン酸の塩酸塩（２．７ｇ）を得た。
５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で５時間加熱撹拌した。室温に放冷し、溶媒と過剰な塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣とＴＥＡ（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１１ｍＬ）溶液を、上記で得られた（４Ｓ）－１，３－オキサジナン－４－カルボン酸の塩酸塩（０．４０ｇ）とＴＥＡ（０．８３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５ｍＬ）懸濁液に氷浴下２０分かけて滴下した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、ＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４２　［（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
参考例４１で得られた［（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．１２ｇ，　０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に－１０℃で４－メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）とクロロぎ酸イソブチル（０．０５１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で５分撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水溶液(０．１ｍＬ)を加え５分撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ　ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）で精製することにより表題化合物（０．０８８ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３　［（２Ｓ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピロリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に氷冷下、メシルクロライド（０．０８２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分撹拌した。反応混合物に粉末セルロースを加えろ過した。ろ液は減圧下溶媒留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．１６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度８０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）で精製した。ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件２）で分離し、表題化合物（０．０９３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　１．０１　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４　［（２Ｒ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピロリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例３２で得られた［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．２３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用い、参考例４３と同様の方法によりアルキル化した。ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件３）で分離し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　１．０１　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５　［２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－チアゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例３９で得られた［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用い、参考例４３と同様の方法によりアルキル化した。ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件４）で分離し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　１．０８　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７２　［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例４６　（＋）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサゾリジン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾリジン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例４３と同様の方法によりアルキル化し表題化合物のラセミ混合物（１．２ｇ）を得た。得られたラセミ混合物（０．０６１ｇ）を前述のキラル分取条件（条件５）で光学分割し、相対保持時間が長い鏡像異性体を表題化合物（０．０１４ｇ）として得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９２　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ　：　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］D 2０　＝　＋６８．７　（ｃ　＝　０．７４，　ＣＨＣｌ3）
参考例４７　［（４Ｓ）－４－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例４２で得られた［（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．０６９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、ＴＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０．８ｍＬ）溶液に氷冷下、メシルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）溶液に５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．０４５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（０．０３１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。得られた残渣はＨＰＬＣにて精製した。ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件６）で分離し、表題化合物（０．０１７ｇ）を得た（無色非晶質）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８８　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４８、４９は参考例４７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表７に示す。ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件４）で分離した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
参考例５０　５－フルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　２－エチニル－５－フルオロピリジン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液を１２０℃で６時間撹拌した。室温に放冷し、アジ化ナトリウム（０．６４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で４時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＣＨＣｌ3で抽出し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２～９０／１０）で精製し表題化合物（０．４０ｇ）を得た（褐色固体）
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　１６５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５１　（－）－［２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン
参考例５２　（－）－［２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル］[５－メチル－２－(２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　（－）－［２－（クロロメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と参考例５０で得られた５－フルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用い、参考例４７と同様の方法によりアルキル化した。ＨＰＬＣにより精製し、相対保持時間が短い化合物として参考例５１（０．０２２ｇ、無色非晶質）と相対保持時間が長い化合物として参考例５２（０．０３２ｇ、無色非晶質）の表題化合物を得た。
参考例５１
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８８　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２１　＝　－３８．６　（ｃ　＝　０．９５，　ＣＨＣｌ３）
参考例５２
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９６　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０　＝　－３５．６　（ｃ　＝　０．９７，　ＣＨＣｌ３）
参考例５３　（－）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（｛（２Ｓ）－３－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］－１，３－オキサジナン－２－イル｝メチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　（－）－［２－（クロロメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４７と同様の方法によりアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）で精製し表題化合物（０．０３１ｇ）を得た（無色固体）
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８９　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４６５　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０　＝　－２２．０　（ｃ　＝　０．５２，　ＣＨＣｌ３）
参考例５４　（－）－［（２Ｓ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル］［２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
２－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－５－フルオロピリジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．８２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒を留去し３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（０．５０ｇ）を得た。得られたアルデヒド（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に３－アミノ－１－プロパノール（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌し２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナンを調製した。
２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（９ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え７５℃で５時間加熱撹拌した。室温に放冷し、溶媒と過剰な塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣のトルエン（９ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、上記で調製した２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン溶液を氷浴下滴下した。室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をろ取し、表題化合物のラセミ体混合物を得た（０．２２ｇ）。ラセミ体混合物（０．０４１ｇ）を前述のキラル分取条件（条件７）によって光学分割し、相対保持時間が短い鏡像異性体を表題化合物（０．０１７ｇ）として得た（無色非晶質）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８６　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０　＝　－３１．７　（ｃ　＝　０．７３，　ＣＨＣｌ３）
参考例５５　（＋）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）[５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例５４と同様の方法により表題化合物のラセミ体混合物（１．４ｇ）を得た。ラセミ体混合物（０．０１０ｇ）を前述のキラル分取条件（条件８）によって分割し、相対保持時間が長い鏡像異性体を表題化合物（０．００４８ｇ）として得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９２　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０　＝　＋３４．７　（ｃ　＝　０．９９，　ＣＨＣｌ３）
実施例１　［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を原料に参考例４と同様の方法によりクロロ化し、［（２Ｓ）－２－（クロロメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン（０．０８０ｇ）を得た。（２Ｓ）－２－（クロロメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．３ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）で精製し表題化合物（０．０７６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９０　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２～１３を実施例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表８－１～８－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
実施例１４　［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例７で得られた［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－６－（メトキシメチル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ） 、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え１００℃で２時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）にて精製し、表題化合物（０．０７６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８９　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５～４２を実施例１４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表９－１～９－４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
実施例４３　３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例４で得られた［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．２Ｍ塩酸を用いて反応液のｐＨを１～２に調製後、ＣＨＣｌ3によって抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８６　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４　２－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例４４を実施例４３と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．７７　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５　３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例４３で得られた３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル)安息香酸（０．０１３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２７％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ　４ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物（０．０１３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．７４　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６～５３を実施例４５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
実施例５４　３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
実施例４２で得られた３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）懸濁液に３０％　過酸化水素水（０．２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＯＨ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）にて精製することにより表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８３　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５　［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
実施例１５で得られた［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）を加え室温で撹拌し、そこへ２５％臭化水素酢酸溶液（５ｍＬ）を加え７時間加熱還流した。反応液をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９５／５）にて精製することにより表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．７９　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６　［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例１１で得られた（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン（０．０５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．０７６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．００４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０２３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）にて精製し、表題化合物（０．０２２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８９　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７～５８を実施例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例５９　｛６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝メチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
実施例２６で得られた［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．０３４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０．７ｍＬ）溶液にアセチルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０～０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９８　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５００　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０　６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
実施例６０を実施例５９と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．９７　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１　［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例１８で得られた１－｛６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝エタノン（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に氷浴冷却下３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（０．０８５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温に昇温後、１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製し、表題化合物（０．０３８ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８７　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２　［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルフィニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
実施例６３　［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
実施例１７で得られた［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルファニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ－飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２：１：１、１ｍＬ）懸濁液にペルオキシ一硫酸カリウム（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００～ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９５／５）にて精製し、実施例６２の表題化合物（０．０１９ｇ）（無色油状物）と実施例６３の表題化合物（０．００３ｇ）を得た（無色油状物）。
実施例６２：
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．７９　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３：
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．８５　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４～６８を参考例１９と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
実施例６９　［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（０．０７７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合溶液にカルボニルジイミダゾール（０．０９７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、参考例２８で得られた（１Ｚ）－Ｎ‘－ヒドロキシ－２－｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝エタンイミドアミド（０．１７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合溶液を加え、室温で２時間撹拌した。次に反応溶液にＤＢＵ（０．０７４ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して２．５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　１．０６　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０～７１を実施例６９と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
実施例７２　［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例３２で得られた｛４－メチル－６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝メチル　アセタート（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－水（４：１、０．１５ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で中和し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．５８　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３～７５を実施例７２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
実施例７６　［５－（アミノメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例７３で得られた［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－（ヒドロキシメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を参考例４と同様の方法によって３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル　メタンスルホナートの粗生成物を得た。粗生成物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ　（１／１、４ｍＬ）溶液に、２７％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０４４ｇ）を得た）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．３５　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７　［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］｛５－［（メチルアミノ）メチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例７７を実施例７６と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．３７　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８　Ｎ－［３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例７６で得られた［５－（アミノメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン（０．０２６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０．６ｍＬ）溶液に、無水酢酸（５．８μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１ｐｉｅｃｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　０．７０　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９～８０を実施例７８と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例８１　［（２Ｓ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
［（２Ｓ）－２－（クロロメチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（０．０６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をろ取した後、ピラゾールの位置異性体はキラル分取条件（条件４）で分離し、表題化合物（０．０４２ｇ）を得た（無色固体）。 
ＬＣＭＳ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　　１．０２　ｍｉｎ．
ＭＳ　（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
試験例　（オレキシン拮抗活性の測定）
　試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ　Ｏｋｕｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　２８０，　９７６－９８１，　２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ　ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ＣＯ2の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ　Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％　牛血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシド、２００μｇ／ｍＬ　Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
　リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ2+濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、結合定数（Ｋｂ値）を求めた。
本発明化合物のＫｂ値を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有し、ＯＸ受容体が関連する疾患の治療又は予防薬として有用である。例えば、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される疾患、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基及び式ＲN1ＲN2Ｎからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基又はＣ1-6アルキルアミノカルボニル基を示し、
    Ｒ2は、卜リアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
    Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基又はＣ1-6アルカノイルアミノ基を示し、
    ＲN1及びＲN2は、同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アシル基を示し、
    Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって窒素原子又は式ＣＨを示し、
    Ｙは、下記式群（ＩＩ）のいずれかを示す）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 式（Ｉ）において、
    Ｙが、下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 式（Ｉ）において、
    Ｒ1が、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基であり、
    Ｒ2が、卜リアゾリル基であり、
    Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
    Ｒ4が、水素原子であり、
    Ｘ2が、窒素原子である、請求項１または２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 式（Ｉ）において、Ｘ1が、式ＣＨである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物：
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    メチル　３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾアート、
    ［（２Ｓ）－２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルファニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    １－｛６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝エタノン、
    メチル　２－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－３－カルボキシラート、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（４－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］メタノン、
    ［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－（｛４－［４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
    ３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    ３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－Ｎ－メチル－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    ３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ６－［１－（｛（２Ｓ）－１－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］ピペリジン－２－イル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル　アセタート、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
    ３－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル　アセタート、
    ［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］［（２Ｓ）－２－｛［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－（｛４－［６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－（ヒドロキシメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン、
    ［（２Ｓ）－２－｛［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル］［５－（ヒドロキシメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン。
  6. 請求項１～５いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬。　
     
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