CN110869368A - （2s）-2-［（1h-吡唑-1-基）甲基］-1,3-噁嗪烷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供（2S）‑2‑［（1H‑吡唑‑1‑基）甲基］‑1,3‑噁嗪烷衍生物的新的制备方法。具体地，提供式（1）所示的（2S）‑2‑［（1H‑吡唑‑1‑基）甲基］‑1,3‑噁嗪烷衍生物的制备方法，其包含3‑氨基丙烷‑1‑醇与乙醛酸的反应。
Description
技术领域
本发明涉及作为具有食欲肽（以下有时也记作OX）受体拮抗作用的化合物有用的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法。另外，本发明涉及在其制备工序中制备的新的中间体化合物。
背景技术
食欲肽是由在下丘脑外侧区特异性表达的食欲肽前体剪接的神经肽。迄今为止，确定了由33个氨基酸形成的OX-A和由28个氨基酸形成的OX-B，它们均深度参与睡眠/觉醒模式的调节、摄食的调节。
OX-A和OX-B均作用于OX受体。对于OX受体而言，已知迄今为止OX1和OX2受体这2种亚型被克隆，它们均是主要在脑内表达的7次跨膜G蛋白偶合型受体。OX1受体与G蛋白亚类中的Gq特异性地偶合，另一方面，OX2受体与Gq和Gi/o偶合（参照非专利文献1和非专利文献2）。
根据OX受体的亚型的不同，组织分布有所不同，OX1受体在作为去甲肾上腺素能神经的起始核的蓝斑核中高密度表达，OX2受体在作为组胺能神经的起始核的结节乳头体核中高密度表达（参照非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5）。在作为血清素能神经的起始核的脊核、或作为多巴胺能神经的起始核的腹侧被盖区观察到OX1受体和OX2受体这两者的表达（参照非专利文献3）。食欲肽神经投射到脑干和下丘脑的单胺能神经系统，对于这些神经带来兴奋性的影响，进而在与REM睡眠的控制有关的脑干的乙酰基胆碱能神经中也观察到OX2受体的表达，对于这些神经核的活性也造成影响（参照非专利文献3和非专利文献4）。
近年来，OX1及OX2受体与睡眠/觉醒调节的关联受到瞩目，研究了具有OX受体拮抗作用的化合物的有用性。在大鼠的脑室内施与OX-A时，确认了自发活动量的亢进（参照非专利文献6和非专利文献7）、刻板行为的亢进（参照非专利文献7）、觉醒时间的延长（参照非专利文献6）等。由OX-A的施与导致的REM睡眠时间的缩短作用通过OX受体拮抗物质的前处理而被完全拮抗(参照非专利文献8）。进一步地，报道了通过施与可口服的以相同程度拮抗OX1和OX2受体的物质，导致运动量的减少、睡眠潜伏期的缩短、non-REM睡眠量和REM睡眠的增加（参照非专利文献9和非专利文献10）。
公开了具有OX受体拮抗作用的式（1）所示的化合物、（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物（参照专利文献1）。
[化学式1]
公开了上述式（1）所示的与OX1结合的化合物及其合成中间体的合成法（参照专利文献1、2、3）。作为该化合物的制备方法，有下述所示的方法（专利文献3）。
[化学式2]
（式中，R′1表示羧酸的保护基。R′2表示-B（OR′3）（OR′4）所示的基团（其中，R′3和R′4相同或不同，表示烃基，另外，R′3和R′4可与氧原子和硼原子一起形成环状基团。）。X是指卤素原子。）
即，上述方案中所示的式（1）的以往的制备方法的特征在于，由乙醛酸酯合成1,3-噁嗪烷-2-甲酸酯，与5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰氯反应后，将酯还原，经过采用了酶反应的光学拆分，由此合成式（1）的化合物。
但是，对于上述所示的以往的制备方法而言，由于例如乙醛酸酯在工业上不廉价、引入5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基部位后进行光学拆分、包括硅胶柱层析纯化工序，因此在制备成本上是不利的，不能说适合于工业上的大量生产。
作为解决该制备成本的问题的方法，需求例如由廉价的乙醛酸直接合成1,3-噁嗪烷-2-甲酸衍生物的方法、以及在保持光学活性的1,3-噁嗪烷环的2位的立体构型的状态下改变氮原子上的官能团的方法。但是，对于由乙醛酸合成1,3-噁嗪烷-2-甲酸衍生物的方法，这些化学转换仅有多环式的噁嗪烷-2-甲酸衍生物的合成法的报告例，没有报告易于开环的单环式的合成法（非专利文献11）。对于保持2位的立体构型而改变氮原子上的官能团的方法，多环式和单环式均没有方法被确认。
因此，一般可适用于合成具有噁嗪烷环的生理活性物质的、廉价的单环式的1,3-噁嗪烷环衍生物及其转换方法的价值可以说极高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : WO2013/187467国际公开公报
专利文献2 : WO2015/087853国际公开公报
专利文献3 : 日本特开2015-131803号公报
非专利文献
非专利文献1 : Zhu Y et al., Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
非专利文献2 : Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374,2006.
非专利文献3 : Marcus JN et al.，J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
非专利文献4 : Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
非专利文献5 : Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290,1237-1245, 2002.
非专利文献6 : Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
非专利文献7 : Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
非专利文献8 : Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
非专利文献9 : Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
非专利文献10 : Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
非专利文献11 : Svetlik Jan et al., J. Heterocyclic Chem., 42(6), 1143-1147, 2005。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供适于经由单环式的1,3-噁嗪烷-2-甲酸衍生物的廉价中间体、在工业上大量生产具有优异的生理活性的式（1）所示的化合物（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法。
用于解决课题的方案
本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现式（1）所示的化合物的新的制备方法和新的合成中间体化合物，从而完成了本发明。
另外，本发明人等通过适当的手性胺将式（5）所示的1,3-噁嗪烷-2-甲酸衍生物进行光学拆分，得到即使在工业上的大量生产中也可适用的稳定的手性胺盐。
进一步地，本发明人等还发现了在保持光学活性的1,3-噁嗪烷环的2位的立体构型的状态下，改变氮原子上的官能团的方法，由式（7）所示的（2S）-1,3-噁嗪烷-2-甲酸进行转换而合成（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物，从而完成了本发明。
即，本发明如以下所示。
（I）式（1）所示的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法，其中，包含下述工序：
[化学式3]
（a）通过使式（2）所示的化合物和乙醛酸反应而转换为式（3）所示的化合物的工序，
[化学式4]
[化学式5]
（b）将前述式（3）所示的化合物与式（4）所示的化合物缩合而转换为式（5）所示的化合物的工序，
[化学式6]
（式中，R1表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C3-6环烷基、可具有取代基的C3-6环烯基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的C2-6烯基氧基、可具有取代基的C2-6炔基氧基、可具有取代基的C3-6环烷氧基、可具有取代基的C3-6环烯基氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的饱和或部分饱和的杂环基、可具有取代基的C7-12芳烷基氧基，X表示卤素原子。）
[化学式7]
（式中，R1表示与前述相同的意思。）
（c）将前述式（5）所示的化合物转换为式（6）所示的化合物的工序，
[化学式8]
（式中，R1表示与前述相同的意思。手性胺表示与羧酸形成盐的光学活性的胺。）
（d）将前述式（6）所示的化合物转换为式（7）所示的化合物的工序，
[化学式9]
（式中，R1表示与前述相同的意思。）
（e）将前述式（7）所示的化合物转换为式（8）所示的化合物的工序，
[化学式10]
（式中，R1表示与前述相同的意思。R2表示羧酸的保护基。）
（f）将前述式（8）所示的化合物转换为式（9）所示的化合物的工序，
[化学式11]
（式中，R2表示与前述相同的意思。）
（g）将前述式（9）所示的化合物和式（10）所示的化合物缩合而转换为式（11）所示的化合物的工序，
[化学式12]
[化学式13]
（式中，R2表示与前述相同的意思。）
（h）将前述式（11）所示的化合物转换为式（12）所示的化合物的工序，
[化学式14]
（i）通过使式（13）所示的化合物与式（14）所示的化合物反应而转换为式（15）所示的化合物的工序，
[化学式15]
（式中，R3表示吡唑的保护基。）
[化学式16]
（式中，X表示与前述相同的意思。）
[化学式17]
（式中，R3表示与前述相同的意思。）
（j）将前述式（15）所示的化合物转换为式（16）所示的化合物的工序，
[化学式18]
（k）使前述式（16）所示的化合物与R4SO2-X或（R4SO2）2O反应而转换为式（17）所示的化合物的工序，
[化学式19]
（式中，R4表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基。） ，和
（l）通过使式（12）所示的化合物与式（17）所示的化合物反应而转换为前述式（1）所示的化合物的工序。
（II）式（5）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含下述工序：
[化学式20]
（式中，R1表示与前述相同的意思。）
（m）将式（2）所示的化合物与式（4）所示的化合物缩合而转换为式（18）所示的化合物的工序，
[化学式21]
（式中，R1表示与前述相同的意思。），和
（n）通过使式（18）所示的化合物和乙醛酸反应而转换为式（5）所示的化合物的工序。
（III）式（5）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含下述工序：
[化学式22]
（式中，R1表示与前述相同的意思。）
（o）通过使式（2）所示的化合物与乙醛酸酯反应而转换为式（19）所示的化合物的工序，
[化学式23]
（式中，R2表示与前述相同的意思。），
（p）将式（19）所示的化合物与式（4）所示的化合物缩合而转换为式（20）所示的化合物的工序，
[化学式24]
（式中，R1、R2表示与前述相同的意思。），和
（q）将式（20）所示的化合物转换为式（5）所示的化合物的工序。
（IV）用于合成光学活性的噁嗪烷环衍生物的原料或中间体，其为
式（21）所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐，
[化学式25]
（式中，R5表示可具有取代基的C7-12芳烷基。）
（V）式（22）所示的化合物或其对映异构体，
[化学式26]
（式中，R2、R5表示与前述相同的意思。）
发明的效果
根据本发明的制备方法，能够得到可适用于合成具有噁嗪烷环的生理活性物质的、单环式的1,3-噁嗪烷-2-甲酸的廉价的合成方法，能够有效率地工业上大量生产式（1）所示的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物。
具体实施方式
本说明书中使用的术语为以下的含义。
在本发明中，“n”表示正（normal），“i”表示异（iso），“s”和“sec”表示仲（secondary），“t”和“tert”表示叔（tertiary），“c”表示环（cyclo），“o”表示邻（ortho），“m”表示间（meta），“p”表示对（para）。
“C1-6烷基”是碳原子数1至6的烷基，表示直链状、支链状的烷基。可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“C2-6烯基”表示碳原子数为2至6的直链状、支链状的烯基。烯基中所含的双键的数目没有特别限定。可以列举例如乙烯基、丙-1-烯-1-基、烯丙基、异丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-2-烯-1-基、己-3-烯-1-基、己-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、4-甲基戊-4-烯-1-基等。
“C2-6炔基”表示碳原子数为2至6的直链状、支链状的炔基。可以列举例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-1-炔-1-基、己-5-炔-1-基等。
“C3-6环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C3-6环烯基”可以列举2-环丙烯-1-基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。
“C1-6烷氧基”表示在前述的C1-6烷基上键合有氧原子的基团，可以列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、新戊基氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、1-甲基戊基氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。
“C2-6烯基氧基”表示在前述的C2-6烯基上键合有氧原子的基团，可以列举例如乙烯基氧基、烯丙基氧基等。
“C2-6炔基氧基”表示在前述的C2-6炔基上键合有氧原子的基团，可以列举例如乙炔基氧基、丙炔基氧基等。
“C3-6环烯基氧基”表示在前述的C3-6环烯基上键合有氧原子的基团，表示例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
“芳基”表示单环式或稠合多环式的芳香族烃基，可以列举例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、或菲基等。
“杂芳基”表示单环式或稠合多环式的芳香族杂环基。成环杂原子的个数没有特别限定，为1个至数个，优选为1个至5个左右。包含2个以上的成环杂原子时，这些成环杂原子可以相同，也可以不同。作为杂原子，可以列举例如氧原子、氮原子、或硫原子等，但不限于此。作为单环式杂芳基，可以列举例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、（1,2,3-噁二唑）-4-基、（1,2,3-噁二唑）-5-基、（1,2,4-噁二唑）-3-基、（1,2,4-噁二唑）-5-基、（1,2,5-噁二唑）-3-基、（1,2,5-噁二唑）-4-基、（1,3,4-噁二唑）-2-基、（1,3,4-噁二唑）-5-基、呋咱基、（1,2,3-噻二唑）-4-基、（1,2,3-噻二唑）-5-基、（1,2,4-噻二唑）-3-基、（1,2,4-噻二唑）-5-基、（1,2,5-噻二唑）-3-基、（1,2,5-噻二唑）-4-基、（1,3,4-噻二唑）-2-基、（1,3,4-噻二唑）-5-基、（1H-1,2,3-三唑）-1-基、（1H-1,2,3-三唑）-4-基、（1H-1,2,3-三唑）-5-基、（2H-1,2,3-三唑）-2-基、（2H-1,2,3-三唑）-4-基、（1H-1,2,4-三唑）-1-基、（1H-1,2,4-三唑）-3-基、（1H-1,2,4-三唑）-5-基、（4H-1,2,4-三唑）-3-基、（4H-1,2,4-三唑）-4-基、（1H-四唑）-1-基、（1H-四唑）-5-基、（2H-四唑）-2-基、（2H-四唑）-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、（1,2,3-三嗪）-4-基、（1,2,3-三嗪）-5-基、（1,2,4-三嗪）-3-基、（1,2,4-三嗪）-5-基、（1,2,4-三嗪）-6-基、（1,3,5-三嗪）-2-基、1-氮杂䓬基、2-氮杂䓬基、3-氮杂䓬基、4-氮杂䓬基、（1,4-氧氮杂环庚烷）-2-基、（1,4-氧氮杂环庚烷）-3-基、（1,4-氧氮杂环庚烷）-5-基、（1,4-氧氮杂环庚烷）-6-基、（1,4-氧氮杂环庚烷）-7-基、（1,4-硫氮杂环庚烷）-2-基、（1,4-硫氮杂环庚烷）-3-基、（1,4-硫氮杂环庚烷）-5-基、（1,4-硫氮杂环庚烷）-6-基、（1,4-硫氮杂环庚烷）-7-基等5至7元的单环式杂芳基，但不限于此。
作为稠合多环式杂芳基，例如可以列举2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并［b］噻吩基、3-苯并［b］噻吩基、4-苯并［b］噻吩基、5-苯并［b］噻吩基、6-苯并［b］噻吩基、7-苯并［b］噻吩基、1-苯并［c］噻吩基、4-苯并［c］噻吩基、5-苯并［c］噻吩基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、（2H-异吲哚）-1-基、（2H-异吲哚）-2-基、（2H-异吲哚）-4-基、（2H-异吲哚）-5-基、（1H-吲唑）-1-基、（1H-吲唑）-3-基、（1H-吲唑）-4-基、（1H-吲唑）-5-基、（1H-吲唑）-6-基、（1H-吲唑）-7-基、（2H-吲唑）-2-基、（2H-吲唑）-3-基、（2H-吲唑）-4-基、（2H-吲唑）-5-基、（2H-吲唑）-6-基、（2H-吲唑）-7-基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、（1,2-苯并异噁唑）-3-基、（1,2-苯并异噁唑）-4-基、（1,2-苯并异噁唑）-5-基、（1,2-苯并异噁唑）-6-基、（1,2-苯并异噁唑）-7-基、（2,1-苯并异噁唑）-3-基、（2,1-苯并异噁唑）-4-基、（2,1-苯并异噁唑）-5-基、（2,1-苯并异噁唑）-6-基、（2,1-苯并异噁唑）-7-基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、（1,2-苯并异噻唑）-3-基、（1,2-苯并异噻唑）-4-基、（1,2-苯并异噻唑）-5-基、（1,2-苯并异噻唑）-6-基、（1,2-苯并异噻唑）-7-基、（2,1-苯并异噻唑）-3-基、（2,1-苯并异噻唑）-4-基、（2,1-苯并异噻唑）-5-基、（2,1-苯并异噻唑）-6-基、（2,1-苯并异噻唑）-7-基、（1,2,3-苯并噁二唑）-4-基、（1,2,3-苯并噁二唑）-5-基、（1,2,3-苯并噁二唑）-6-基、（1,2,3-苯并噁二唑）-7-基、（2,1,3-苯并噁二唑）-4-基、（2,1,3-苯并噁二唑）-5-基、（1,2,3-苯并噻二唑）-4-基、（1,2,3-苯并噻二唑）-5-基、（1,2,3-苯并噻二唑）-6-基、（1,2,3-苯并噻二唑）-7-基、（2,1,3-苯并噻二唑）-4-基、（2,1,3-苯并噻二唑）-5-基、（1H-苯并三唑）-1-基、（1H-苯并三唑）-4-基、（1H-苯并三唑）-5-基、（1H-苯并三唑）-6-基、（1H-苯并三唑）-7-基、（2H-苯并三唑）-2-基、（2H-苯并三唑）-4-基、（2H-苯并三唑）-5-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-嘌呤基、6-嘌呤基、8-嘌呤基、9-嘌呤基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基、1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基、9-咔唑基、2-（α-咔啉）基、3-（α-咔啉）基、4-（α-咔啉）基、5-（α-咔啉）基、6-（α-咔啉）基、7-（α-咔啉）基、8-（α-咔啉）基、9-（α-咔啉）基、1-（β-咔啉）基、3-（β-咔啉）基、4-（β-咔啉）基、5-（β-咔啉）基、6-（β-咔啉）基、7-（β-咔啉）基、8-（β-咔啉）基、9-（β-咔啉）基、1-（γ-咔啉）基、2-（γ-咔啉）基、4-（γ-咔啉）基、5-（γ-咔啉）基、6-（γ-咔啉）基、7-（γ-咔啉）基、8-（γ-咔啉）基、9-（γ-咔啉）基、1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基、1-吩噁嗪基、2-吩噁嗪基、3-吩噁嗪基、4-吩噁嗪基、10-吩噁嗪基、1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基、10-吩噻嗪基、1-吩嗪基、2-吩嗪基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、6-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基、10-菲啶基、1-噻蒽基、2-噻蒽基、1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基、6-吲嗪基、7-吲嗪基、8-吲嗪基、1-吩噻噁基、2-吩噻噁基、3-吩噻噁基、4-吩噻噁基、等8至14元的稠合多环式杂芳基，但不限于这些基团。
“饱和或部分饱和的杂环基”表示在环中包含1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的饱和或部分饱和杂环基，可以列举氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-高吗啉（oxazepan）-4-基、氮杂环辛烷（azocan）-1-基等。
“C7-12芳烷基”表示碳原子数为7至12的、在前述的烷基上取代有前述的芳基的基团，可以列举例如苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-苯乙基等，但不限于此。
“C7-12芳烷基氧基”表示在前述的C7-12芳烷基上键合有氧原子的基团，可以列举例如苄基氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯乙基氧基等，但不限于此。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“羧酸的保护基”只要是形成羧酸酯的基团即可，可以列举例如可具有取代基的芳基、可具有取代基的C7-12芳烷基、可具有取代基的C1-6烷基等，但不限于此。
“吡唑的保护基”可以列举可具有取代基的C1-6烷基磺酰基、可具有取代基的C1-6烷基磺酰胺、可具有取代基的C1-6烷基氨基甲酸酯基、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的C7-12芳烷基、可具有取代基的氨基乙缩醛基、可具有取代基的酰胺等，但不限于此。
“氨基乙缩醛基”可以列举N-羟基甲基、N-甲氧基甲基、N-二乙氧基甲基、N-（2-氯乙氧基）甲基、N-［2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基］甲基、N-叔丁氧基甲基、N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、N-新戊酰氧基甲基、N-苄基氧基甲基、N-4-甲氧基苄基氧基甲基、N-［1-（6-硝基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯（benzodioxy）-5-基）乙氧基］甲基、N-二甲基氨基甲基、N-乙酰基氨基甲基、N-2-四氢吡喃基、N-2-四氢呋喃基等。
“酰胺”可以列举甲酰胺、N’,N’-二乙基酰脲、二氯乙酰胺、新戊酰胺、叔丁氧基羰基-N-甲基-4-氨基丁酰胺等。
在本说明书中，对于某官能团称为“可具有取代基的”时，是指有在该官能团上的化学上可能的位置上存在1个或2个以上取代基的情况的意思。官能团上存在的取代基的种类、取代基的个数、和取代位置没有特别限定，存在2个以上的取代基时，这些取代基可以相同，也可以不同。作为官能团上存在的取代基，可以列举例如卤素原子、氧代基、硫代基、硝基、亚硝基、氰基、异氰基、氰氧基、氰硫基、异氰酸基、异硫氰基、羟基、硫烷基、羧基、硫烷基羰基、乙二酸一酰基、meso-乙二酸一酰基、硫代羧基、二硫代羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、磺基、氨磺酰基、亚磺基、氨基亚磺酰基（sulfinamoyl group）、次磺基（sulfenogroup）、氨基次磺酰基 (sulfenamoyl group)、膦酰基（phosphono group）、羟基膦酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6次烷基、芳基、C7-12芳烷基、C7-12次芳烷基、C1-6烷氧基、芳基氧基、C7-12芳烷基氧基、C1-6烷基硫烷基、芳基硫烷基、C7-12芳烷基氧基硫烷基、C1-6链烷酰基、芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、肼基、亚肼基、二氮烯基、脲基、硫脲基、胍基、氨甲酰亚氨基（carbamimidoyl）（脒基（amizino group））、叠氮基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、氨基氧基、重氮基、脲亚氨基（semicarbazino group）、脲亚氨基（semicarbazono group）、脲羰基、乙内酰脲基（hydantoyl group）、膦基（phosphanogroup）、氧磷基、二氧磷基、氧硼基、甲硅烷基、氧基、杂芳基、或饱和或部分饱和的杂环基等，但不限于此。
这些取代基可以进一步被一种或两种以上的其他取代基取代。作为这样的例子，可以列举例如C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羧基取代C1-6烷基、C1-6烷基取代氨基等，但不限于此。
“手性胺（chiral amine）”可以列举（R）-苯基乙胺、（R）-1-（对甲苯基）乙胺、（R）-1-（4-甲氧基苯基）-乙胺、（R）-1-（4-氯苯基）-乙胺、（S）-3,3-二甲基-2-丁基胺、（1S,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、L-苯丙氨醇、（R）-苯甘氨醇、（R）-2-氨基-1-丙醇、辛可尼丁等在氨基的α位具有不对称的光学活性的胺等，但不限于此。
化合物（21）的盐除了与前述“手性胺（chiral amine）”的盐之外，还包括与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等一种或多种的金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。
化合物（21）的对映异构体的盐包括与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等一种或多种的金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。
以下列举在本发明中优选的方式。
优选是R1为可具有取代基的C2-6烯基氧基、可具有取代基的C7-12芳烷基氧基的化合物，更优选是R1为烯丙基氧基、苄基氧基的化合物。
优选是R2为可具有取代基的C1-6烷基的化合物，更优选是R2为甲基、乙基、异丙基的化合物。
优选是R3为可具有取代基的C1-6烷基磺酰胺基、可具有取代基的C1-6烷氧基羰基、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的C7-12芳烷基、可具有取代基的氨基乙缩醛基的化合物，更优选是R3为可具有取代基的氨基乙缩醛基的化合物，特别优选四氢吡喃基。
优选是R4为可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的芳基的化合物，更优选是R4为可具有取代基的C1-6烷基的化合物。
优选是R5为可具有取代基的C7-12芳烷基的化合物，更优选是R5为苄基、1-苯乙基的化合物。
优选是X为氯原子、溴原子的化合物，更优选是X为氯原子的化合物。
优选手性胺（chiral amine）为在氨基的α位具有不对称的光学活性胺的化合物，更优选手性胺为（1S,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、L-苯丙氨醇、（R）-苯甘氨醇、（R）-2-氨基-1-丙醇的化合物。
在优选的一个方式中，
R1为可具有取代基的C2-6烯基氧基、或可具有取代基的C7-12芳烷基氧基；
R2为可具有取代基的C1-6烷基；
R3为可具有取代基的C1-6烷基磺酰胺基、可具有取代基的C1-6烷氧基羰基、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的C7-12芳烷基、或可具有取代基的氨基乙缩醛基；并且
R4为可具有取代基的C1-6烷基、或可具有取代基的芳基；并且
手性胺为在氨基的α位具有不对称的光学活性的胺。
在另外的优选的方式中，
R1为烯丙基氧基、或苄基氧基；
R2为可具有取代基的C1-6烷基；
R3为可具有取代基的C1-6烷基磺酰胺基、可具有取代基的C1-6烷氧基羰基、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的C7-12芳烷基、或可具有取代基的氨基乙缩醛基；
R4为可具有取代基的C1-6烷基、或可具有取代基的芳基；并且
手性胺为（1S,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、L-苯丙氨醇、（R）-苯甘氨醇、或（R）-2-氨基-1-丙醇。
在另外的优选的方式中，
R1为烯丙基氧基、或苄基氧基；
R2为可具有取代基的C1-6烷基；
R3为可具有取代基的氨基乙缩醛基；
R4为可具有取代基的C1-6烷基、或可具有取代基的芳基；并且
手性胺为（1S,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、L-苯丙氨醇、（R）-苯甘氨醇、或（R）-2-氨基-1-丙醇。
在另外的优选的方式中，
R1为苄基氧基；
R2为可具有取代基的C1-6烷基；
R3为可具有取代基的氨基乙缩醛基；
R4为可具有取代基的C1-6烷基、或可具有取代基的芳基；并且
手性胺为（R）-苯甘氨醇。
在另外的优选的方式中，
R1为苄基氧基；
R2为甲基、乙基、或异丙基；
R3为四氢吡喃基；
R4为可具有取代基的C1-6烷基；并且
手性胺为（R）-苯甘氨醇。
本发明涉及式（1）所示的化合物的制备方法。另外，本发明涉及作为其制备中间体的式（3）、式（5）、式（6）、式（7）、式（8）、式（9）、式（11）、式（12）、式（15）、式（16）和式（17）所示的化合物。
本发明可以通过以下所示的方法实施。本发明的一个实施方式示于下述方案1。
方案1
[化学式27]
（式中，R1、R2、R3、R4、X表示与前述相同的意思。）
工序1：通过使式（2）的化合物在极性溶剂中、碱存在下与乙醛酸反应，而制备式（3）后，进一步加入极性溶剂和碱，使其与式（4）反应，由此可以得到式（5）。
作为极性溶剂，在式（3）、（5）合成时都可以使用例如甲醇、乙醇、异丙醇等的醇系溶剂、四氢呋喃、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
作为碱，在式（3）、（5）合成时都可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的无机碱等。
反应温度在式（3）、（5）合成时通常都可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-15～60℃的范围，更优选为-10～10℃的范围。
碱的使用量在式（3）合成时，可以以相对于原料的式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1～1.5摩尔当量的范围。在式（5）合成时，可以以相对于原料的式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1.3～2.0摩尔当量的范围。
乙醛酸的使用量可以以相对于原料的式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1～1.5摩尔当量的范围。
式（4）的使用量可以以相对于原料的式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1～2.5摩尔当量的范围。
溶剂的使用量在式（3）合成时，可以以相对于原料的式（2）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。在式（5）合成时，可以以相对于原料的式（2）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～50质量倍的范围，更优选为1～30质量倍的范围。
式（5）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序2：对于式（5）的化合物，在惰性溶剂中滴加手性胺，进行搅拌，由此可得到式（6）的化合物。
作为惰性溶剂，可以使用例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇等的醇系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、乙腈或它们的混合溶剂等。
作为手性胺，可以使用（R）-苯基乙胺、（R）-1-（对甲苯基）乙胺、（R）-1-（4-甲氧基苯基）-乙胺、（R）-1-（4-氯苯基）-乙胺、（S）-3,3-二甲基-2-丁基胺、（1S,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、L-苯丙氨醇、（R）-苯甘氨醇、（R）-2-氨基-1-丙醇、辛可尼丁等在氨基的α位具有不对称的化合物。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-15～15℃的范围，更优选为-10～10℃的范围。
手性胺的当量可以以相对于式（5）的化合物为0.2～2摩尔当量的范围使用，优选为0.45～0.65摩尔当量的范围，更优选为0.50～0.60摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（5）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为5～10质量倍的范围。
式（6）的化合物可以作为利用重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物得到。
工序3：通过使式（6）的化合物在水与惰性溶剂的混合溶剂中、与酸反应，得到式（7）的化合物。
作为惰性溶剂，可以使用例如甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇系溶剂、甲苯、二甲苯等的烃系溶剂、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、1,2-二氯苯、三氟甲苯等的卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、乙腈、二甲基亚砜、或它们的混合溶剂等。
酸可以使用盐酸、硫酸、磷酸、乙酸等。
反应温度通常可以为从-10℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～50℃的范围，更优选为0～40℃的范围。
酸的使用量可以以相对于原料的式（6）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1～2摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于原料的式（6）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为5～15质量倍的范围。
式（7）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序4：通过使式（7）的化合物在惰性溶剂中、酸存在下与R2OH反应，可以得到本发明的式（8）的化合物。
作为惰性溶剂，例如可以使用甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷、环己烷、石油醚等的烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯等的卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、乙腈或它们的混合溶剂等。
酸可以使用盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、或与R2OH反应而产生酸的酰氯化物（亚硫酰氯、草酰氯）等。
R2OH中的R2与前述的定义意思相同，作为R2OH，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、烯丙醇、苄基醇等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～40℃的范围，更优选为10～30℃的范围。
酸的使用量可以以相对于原料的式（7）的化合物为0.1～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～2摩尔当量的范围。
R2OH的使用量可以以相对于式（7）的化合物为0.1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（7）的化合物为0～100质量倍的范围使用，优选为0～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（8）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序5：本工序通过式（8）的化合物的1位氨基的脱保护反应，可以制备式（9）的化合物，通过使式（9）的化合物与式（10）的化合物反应，可以得到式（11）的化合物。
本反应中的脱保护反应只要根据保护基的性质适当选择并使用脱保护条件即可。例如，R1为苄基氧基时，通过使式（8）的化合物在惰性溶剂中、碱存在下与钯碳催化剂和氢气反应，制备式（9）后，使该式（9）与式（10）的酰氯化物缩合，由此可以得到式（11）。作为向式（10）的酰氯化物转换的方法，可以通过在惰性溶剂中、与酰氯化物反应来制备。
作为惰性溶剂，在制备式（9）时，可以使用例如甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷、石油醚等的烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯等的卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等的醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂或它们的混合溶剂等。在制备式（10）的酰氯化物时，可以使用例如甲苯、二甲苯、苯、庚烷等的烃系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等的醚系溶剂、或它们的混合溶剂等。在合成式（11）时，可以使用例如甲苯、二甲苯、苯、庚烷等的烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯等的卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等的醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂或它们的混合溶剂等。
反应温度在制备式（9）时通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～50℃的范围，更优选为0～40℃的范围。
在制备式（10）的酰氯化物时，反应温度通常可以为从0℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为10～70℃的范围，更优选为30～60℃的范围。在合成式（11）时，反应温度通常可以为从0℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为0～50℃的范围，更优选为0～30℃的范围。
作为碱，可以使用三乙胺、二异丙胺、吡啶、2,4,6-四甲基吡啶等。
碱的使用量可以以相对于原料的式（8）的化合物为0～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
钯碳的使用量可以以相对于原料的式（8）的化合物为0.001～1摩尔当量的范围使用，优选为0.005～0.5摩尔当量的范围，更优选为0.01～0.4摩尔当量的范围。
式（10）的使用量可以以相对于原料的式（8）的化合物为0.7～3摩尔当量的范围使用，优选为0.8～2摩尔当量的范围，更优选为0.9～1.5摩尔当量的范围。
作为在向式（10）的酰氯化物的转换中使用的酰氯化物，可以使用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等。
酰氯化物的使用量可以以相对于原料的式（10）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～2摩尔当量的范围，更优选为1～1.5摩尔当量的范围。
溶剂的使用量在制备式（9）时，可以以相对于式（7）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。在制备式（10）的酰氯化物时，溶剂的使用量可以以相对于式（10）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（11）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序6：通过使式（11）的化合物在醇系和醚系溶剂中、与还原剂反应，得到式（12）的化合物。
作为醇系溶剂，可以使用例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或它们的混合溶剂等。作为醚系溶剂，可以使用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂等。
作为还原剂，可以使用例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、三乙基硼氢化锂、双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、二异丁基氢化铝、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫醚络合物等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～40℃的范围，更优选为0～20℃的范围。
还原剂的使用量可以以相对于式（11）的化合物为0.5～8摩尔当量的范围使用，优选为2～6摩尔当量的范围，更优选为3～5摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（11）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（12）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序7：在惰性溶剂中向式（13）的化合物中添加碱、锌试剂，制备芳基锌试剂后，使用催化剂与式（14）的化合物进行根岸反应，由此可得到式（15）的化合物。
作为制备芳基锌试剂时的惰性溶剂，可以使用例如甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷、环己烷等的烃系溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、或它们的混合溶剂等。
作为制备根岸反应时的锌试剂时的惰性溶剂，可以使用例如甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷、环己烷等的烃系溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰氧基酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺系溶剂或它们的混合溶剂等。
作为碱，例如可以使用正丁基锂、正己基锂、二（三甲基甲硅烷基）氨基钠、二（三甲基甲硅烷基）氨基钾等。
作为锌试剂，可以使用例如氯化锌、溴化锌等。
作为催化剂，可以使用例如氯化钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四（三苯基膦）钯等的钯催化剂、或双(三苯基膦)二氯化镍等的镍催化剂。根据需要，可以将三苯基膦、三（2-甲基苯基）膦等膦配体与上述催化剂一起添加。
芳基锌试剂的制备温度通常可以为从-78℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-78～30℃的范围，更优选为-20～10℃的范围。另外，根岸反应的反应温度通常可以为0℃～使用溶剂的沸点，优选为20～100℃的范围，更优选为40～70℃的范围。
碱的使用量可以以相对于式（14）的化合物为0.1～5摩尔当量的范围使用，优选为0.2～3摩尔当量的范围，更优选为1～2摩尔当量的范围。
锌试剂的使用量可以以相对于式（14）的化合物为0.1～5摩尔当量的范围使用，优选为0.2～3摩尔当量的范围，更优选为1～2摩尔当量的范围。
催化剂的使用量可以以相对于式（14）的化合物为0.001～1.0摩尔当量的范围使用，优选为0.001～0.1摩尔当量的范围，更优选为0.01～0.04摩尔当量的范围。另外，优选添加膦配体，该膦配体的使用量可以以相对于式（14）的化合物为0.001～1.0摩尔当量的范围使用。优选为0.001～0.1摩尔当量的范围，更优选为0.01～0.04摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（13）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。
式（15）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序8：本反应中的脱保护反应只要根据保护基的性质适当选择并使用脱保护条件即可。具体地，R3为噁烷-2-基（四氢吡喃（THP）基）时，通常，对于式（15）的化合物而言，在惰性溶剂中、与酸进行反应，由此可以得到式（16）。也可以使用其他溶剂来代替惰性溶剂。
作为酸，可以使用例如盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等的布朗斯台德酸、或三氟化硼二乙醚络合物、氯化铝等的路易斯酸。
作为惰性溶剂，可以使用例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等的卤素系溶剂、甲苯、二甲苯、苯、庚烷、己烷、环己烷等的烃系溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等的酯系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰氧基酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺系溶剂、或它们的混合溶剂等。另外，可以将水、或甲醇、乙醇、丙醇等的醇用作溶剂，也可以将它们中的一种以上与惰性溶剂组合使用。
反应温度通常可以为从-80℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为0～100℃的范围，更优选为15～30℃的范围。
酸的使用量可以以相对于原料的化合物（15）为0.01～20摩尔当量的范围使用，优选为0.1～10摩尔当量的范围，更优选为0.1～5摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于原料的化合物（2）为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（16）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或中和晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序9：通过使式（16）的化合物在碱性溶剂中、与R4SO2-X或（R4SO2）2O反应，得到式（17）的化合物。
作为碱性溶剂，例如可以使用三乙胺、二异丙胺、吡啶、2,4,6-四甲基吡啶等。
R4SO2-X或（R4SO2）2O中的R4和X与前述的定义相同，可以使用例如甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～40℃的范围，更优选为0～30℃的范围。
R4SO2-X或（R4SO2）2O的使用量可以以相对于式（16）的化合物为0.5～7摩尔当量的范围使用，优选为1～5摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（16）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（17）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序10：通过使式（12）的化合物在惰性溶剂中、碱存在下与式（17）的化合物反应，可以得到式（1）的化合物。
作为惰性溶剂，例如可以使用甲苯、二甲苯、苯、庚烷等的烃系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等的醚系溶剂、乙腈、吡啶、2,4,6-四甲基吡啶或它们的混合溶剂等。
作为碱，例如可以使用二（三甲基甲硅烷基）氨基钠、二（三甲基甲硅烷基）氨基钾、正丁基锂、正己基锂等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-5～80℃的范围，更优选为0～70℃的范围。
式（17）的使用量可以以相对于式（12）的化合物为0.5～7摩尔当量的范围使用，优选为1～5摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
碱的使用量可以以相对于式（12）的化合物为0.5～7摩尔当量的范围使用，优选为1～5摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（12）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～10质量倍的范围。
式（1）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
[化学式28]
（式中，R1表示与前述相同的意思。）
工序1′：通过使式（2）的化合物在极性溶剂中、碱存在下与式（4）反应，可以得到式（18）。
作为极性溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等的醇系溶剂、四氢呋喃、乙腈、水或它们的混合溶剂等。
作为碱，例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的无机碱等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-10～60℃的范围，更优选为0～30℃的范围。
碱的使用量可以以相对于式（2）的化合物为0.5～7摩尔当量的范围使用，优选为1～6摩尔当量的范围，更优选为1～5摩尔当量的范围。
式（4）的使用量可以以相对于式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（2）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。
式（18）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序2′：通过使式（18）的化合物在酸性溶剂中与乙醛酸反应，可以得到式（5）。
作为酸性溶剂，例如可以使用乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为0～70℃的范围，更优选为20～60℃的范围。
乙醛酸的使用量可以以相对于原料的式（18）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（2）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。
式（5）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
[化学式29]
（式中，R1、R2表示与前述相同的意思。）
工序1”：通过使式（2）的化合物在惰性溶剂中与乙醛酸酯反应，而合成式（19）后，进一步加入惰性溶剂和碱，使其与式（4）反应，由此可以得到式（20）。
作为惰性溶剂，在式（19）、（20）合成时都可以使用甲苯、二甲苯、苯、庚烷等的烃系溶剂、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、1,2-二氯苯、三氟甲苯等的卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等的醚系溶剂、乙腈或它们的混合溶剂等。
作为碱，例如可以使用三乙胺、二异丙胺、吡啶、2,4,6-四甲基吡啶等。
作为乙醛酸酯，可以使用乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸丙酯、乙醛酸异丙酯、乙醛酸正丁酯、乙醛酸叔丁酯、乙醛酸烯丙酯、乙醛酸己酯、乙醛酸苄酯、乙醛酸薄荷酯等乙醛酸的烷基酯、芳烷基酯。
反应温度在式（19）、（20）合成时通常都可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-10～70℃的范围，更优选为0～60℃的范围。
乙醛酸酯的使用量可以以相对于式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～3摩尔当量的范围，更优选为1～1.5摩尔当量的范围。
碱的使用量可以以相对于式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
式（4）的使用量可以以相对于式（2）的化合物为0.5～5摩尔当量的范围使用，优选为1～4摩尔当量的范围，更优选为1～3摩尔当量的范围。
溶剂的使用量在式（19）、（20）合成时都可以以相对于式（2）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。
式（20）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
工序2”：通过使式（20）的化合物在惰性溶剂中、与碱和水反应，可以得到式（5）。
作为惰性溶剂，可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂、甲苯、二甲苯、苯、庚烷等烃系溶剂、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、1,2-二氯苯、三氟甲苯等卤素系溶剂、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙腈或它们的混合溶剂等。
作为碱，例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的无机碱等。
反应温度通常可以为从-20℃至所用溶剂的沸点为止的温度，优选为-10～70℃的范围，更优选为0～40℃的范围。
碱的使用量可以以相对于原料的式（20）的化合物为0.5～7摩尔当量的范围使用，优选为1～6摩尔当量的范围，更优选为1～5摩尔当量的范围。
溶剂的使用量可以以相对于式（20）的化合物为1～100质量倍的范围使用，优选为1～30质量倍的范围，更优选为1～20质量倍的范围。
式（5）的化合物可以作为利用色谱法、重结晶、重新打浆或晶析等方法形成的纯化物、或未纯化物得到。
实施例
以下示出实施例，进一步详细地具体说明本发明，但本发明不根据这些记载而被限定性地解释。下述实施例中的收率根据反应条件而受到影响，可以通过选择最佳化的反应条件而进一步得到高的收率。
本实施例中记载的仪器分析数据利用以下的测定仪器测定。
质谱分析（MS）：LCMS-IT-TOF（岛津制作所）；离子化法 ESI/APCI
CHN元素分析：vario MICRO cube（elementar）
离子色谱分析：XS-100（三菱化学）
红外分光分析（IR）：Spectrum One（Perkin Elmer）
高效液相色谱分析（HPLC）：Prominence（岛津制作所）
以下示出本说明书中使用的各缩写。
MS：质谱分析（mass spectrometry）
ESI：电喷雾离子化法（electrospray ionization）
APCI：大气压化学离子化法（atomospheric pressure chemical ionization）
wt% ：重量百分比浓度
化合物的命名有时使用ACD/Name 2015 （Advanced Chemistry Development Inc.）等的软件。
以下，通过实施例和比较例进一步详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
（2S）-［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸・（2R）-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇盐（25）的合成
[化学式30]
在氢氧化钠（29.30 g）的水溶液（250.09 g）中于10℃以下滴加50%乙醛酸水溶液（108.43 g），用水（50.00 g）实施清洗。紧接着，在10℃以下滴加3-氨基丙烷-1-醇（2）（50.00 g）的水溶液（50.00 g），用水（50.00 g）进行清洗，在10℃以下搅拌一夜。然后，滴加2-丙醇（350 g），冷却至-10℃后，用50%氢氧化钠水溶液将反应液的pH调节为10.0。紧接着，以将内温保持为0℃以下的方式滴加氯甲酸苄酯（23）（136.27 g）的2-丙醇溶液（500.00g），进一步地，此时适当滴加50%氢氧化钠水溶液，以将反应液的pH控制在9.5至10.5的范围。滴加后，用2-丙醇（50.00 g）清洗。滴加结束后，在-10℃搅拌4小时。减压下馏去712.42g的反应液，加入甲基叔丁基醚（254.15 g），将反应液进行分液。紧接着，通过在10℃以下向水层加入浓盐酸，将pH调节为2.12，加入乙酸异丙酯（250.47 g）和食盐（50.00 g），进行分液。再次将水层用乙酸异丙酯（250.27 g）分液，将乙酸异丙酯层混合。
用乙酸异丙酯将整体量调节为1550.02 g，进行浓缩，使整体量为516.49 g。再次加入乙酸异丙酯，使整体量为1584.06 g后，加热至60℃。加入（2R）-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇（23.27 g），进行搅拌后，搅拌8小时。然后，加入（2R）-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇（23.27g），冷却至-10℃，保持该状态搅拌一夜，过滤，用乙酸异丙酯（500.00g）洗涤3次，由此得到（2S）-［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸・（2R）-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇盐（25）（99.22 g，99.17%ee）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M-H)-]。 IR ( KBr ) cm-1 : 3437，2883，1679，1646，1595，1535，1432，1389，1344，1274，1219，1141，1077，1031，752，701。C21H26N2O6的分析计算值: C，62.67; H，6.51; N，6.96。实验值: C，62.71; H，6.48; N，6.98。（25）的HPLC保留时间为约14.5分钟。HPLC测定在以下条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL/ min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3/ 1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10 调为A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，在A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例2
（2S）-3-［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸甲酯（30）的合成
[化学式31]
在（2S）-［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸・（2R）-2-氨基-2-苯基乙烷-1-醇盐（25）（15.00 g）中加入甲基叔丁基醚（75.42 g），进一步加入10% 盐酸（20.45 g），搅拌0.5小时。静置，除去水层后，加入甲醇（75.00 g），在冰冷却下，滴加亚硫酰氯（5.33 g），搅拌14小时。反应结束后，在冰冷却下用2 mol/L氢氧化钠中和，加入乙酸乙酯（106.63 g），进行浓缩，使整体量为91.48 g。再次加入乙酸乙酯（105.19 g），除去水层后，浓缩至23.22 g，加入四氢呋喃（75.01 g）。通过反复进行该浓缩、四氢呋喃的补加，置换为四氢呋喃溶液。紧接着，加入5%钯碳催化剂（4.69 g）和三乙胺（7.83 g），在氢氛围下搅拌4小时。将反应液用粉状纤维素过滤，用四氢呋喃（31.42 g）洗涤，得到四氢呋喃溶液A。另外，在5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酸（6.28 g）的甲苯（31.56 g）溶液中加入二甲基甲酰胺（0.02 g）和亚硫酰氯（3.75 g），在56℃搅拌1.5小时。然后，进行浓缩，使整体量为9.20 g后，得到甲苯溶液A。在冰冷却下，在四氢呋喃溶液A中滴加甲苯溶液A，用甲苯（9.65 g）清洗后，在室温下搅拌12小时。然后，用10%碳酸氢钠水溶液（31.42 g）洗涤，将水层用甲苯（31.42 g）萃取后，用10%食盐水（31.42 g）洗涤。进行浓缩，使整体量为18.86 g后，加入甲苯（20.72 g），再次进行浓缩，将整体量调为18.88 g，加入甲苯（20.73 g），进一步再次进行浓缩，使整体量为12.58 g，加入甲苯，将整体量调为44.00 g。加入庚烷（20.85 g），在65℃搅拌后，冷却至44℃后，滴加庚烷（49.01 g）。在冰冷却下进行冷却，搅拌 11小时，过滤，用庚烷（43.98 g）洗涤，由此得到（2S）-3-［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸甲酯（30）（9.69 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 331 [(M+H)+] ，353 [(M+Na)+]。 IR ( KBr )cm-1 : 2967，1745，1662，1407，1090，1009。（30）的HPLC保留时间为约15.3 分钟［（26）的HPLC保留时间为约14.5分钟］［（27）的HPLC保留时间为约16.7 分钟］。HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL /min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 /1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10 调为A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，在A液/B液=90/10保持9.9分钟。
（26）：MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ，288 [(M+Na)+] ，264[(M-H)-]。
（27）：MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 280 [(M+H)+] ，302 [(M+Na)+]。
实施例3
［（2S）-2-（羟基甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基］［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮（12）的合成
[化学式32]
在（2S）-3-［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸甲酯（30）（30.00 g）的甲醇溶剂（240.00 g）中在水冷却下加入硼氢化钠（6.872 g），搅拌2小时后，进一步加入硼氢化钠（6.872 g），搅拌2.5小时。然后，用2 mol/L 盐酸将pH调节为4，搅拌一夜后，用2 mol/L 氢氧化钠水溶液调节为pH7，进行浓缩，将整体量调为246.42 g。加入2-甲基四氢呋喃（450.03 g），进行分液，用溶解有食盐（15.05 g）的2 mol/L 氢氧化钠（151.58 g）和20% 食盐水（151.43 g）洗涤。在用20%食盐水洗涤时，用2 mol/L 盐酸将水层的pH调节为7。紧接着进行浓缩，将整体量调为90.01 g后，在40℃搅拌。冷却至-10℃，加入庚烷（60.00 g），搅拌6小时后，用2-甲基四氢呋喃/庚烷（1:9 v/v）混合液（60.01 g）洗涤，得到［（2S）-2-（羟基甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基］［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮（12）（24.94 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 303 [(M+H)+] ,325 [(M+Na)+]。 IR ( KBr )cm-1 : 3467，1649，1637，1416，1058。C15H18N4O3的分析计算值 : C，59.59; H，6.00; N，18.53。实验值: C，59.60; H，5.97; N，18.65。（12）的HPLC保留时间为约12.9分钟。HPLC测定在以下条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL / min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 / 1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10调成A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，将A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例4
5-氟-2-（1H-吡唑-3-基）吡啶（16）的合成
[化学式33]
在氮氛围下，将1-（噁烷-2-基）-1H-吡唑（31）（23.2 g）的四氢呋喃（121 g）溶液冷却至5℃后，滴加1.6mol/L 正丁基锂的正己烷溶液（100 mL），搅拌50分钟，由此制备浆液A。
在氮氛围下，在溴化锌（37.3 g）的四氢呋喃（83.8 g）溶液中，在小于30℃的温度下加入浆液A。用四氢呋喃（6.16 g）清洗，搅拌1小时后，将所得的2层溶液（上层A和下层A）静置保存17小时。
在氮氛围下，将2-氯-5-氟吡啶（32）（13.4 g）溶于N-甲基-2-吡咯烷酮（124 g）中，加入三苯基膦（0.537 g）、乙酸钯（0.231 g），加热至61℃。用2小时滴加静置保存的溶液中的下层A，用N-甲基-2-吡咯烷酮（13.8 g）进行清洗。搅拌5小时后，冷却至10℃，加入20wt%氯化铵水溶液（135 g）、甲苯（58.9 g）。用粉状纤维素 （13.7 g）进行过滤后，用甲苯（12.0g）进行清洗。将滤液进行分液，利用甲苯（58.1 g）萃取水层。将合并的有机层用10wt%食盐水（67.4 g，67.0 g）洗涤2次。然后，加入NH硅胶（13.6 g），搅拌1小时后，进行过滤。用甲醇（32.3 g）洗涤后，将洗滤液浓缩，得到浓缩物（34.4 g）。
对于所得的浓缩物，加入甲醇（53.1 g）、浓盐酸（2.24 g），搅拌2小时。加入15mol/L 氢氧化钠水溶液（3.74 g）、水（108 g）后，进行浓缩，由此得到浓缩物（107 g）。紧接着，加入浓盐酸（13.0 g）、甲苯（29.4 g），进行分液。对于所得的水层，滴加15mol/L氢氧化钠水溶液（9.75 g），调节为pH=2.3。搅拌17.5小时后，实施过滤，用水（41.0 g）清洗。将所得的湿晶体在设定为50℃的温度下进行减压干燥，由此得到5-氟-2-（1H-吡唑-3-基）吡啶（16）（12.8g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 164 [(M+H)+] ，186 [(M+Na)+]。 IR ( KBr )cm-1 : 3201，1491，1232，1104，927。（16）的HPLC保留时间为约4.6分钟［（33）的HPLC保留时间为约11.4分钟］HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (4.6 mmφ×150mm，5μm)，柱温：40℃，流速：1.0 mL / min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 乙腈，梯度条件：将A液/B液=74/26保持1分钟后，用10分钟调为A液/B液=29/71后，在A液/B液=29/71保持2分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=74/26，将A液/B液=74/26保持4.9分钟。
实施例5
5-氟-2-［1-（甲磺酰基）-1H-吡唑-3-基］吡啶（34）的合成
[化学式34]
在5-氟-2-（1H-吡唑-3-基）吡啶（16）（5.00 g）中加入吡啶（17 mL），进一步在1℃下加入甲磺酰氯（3.690 g）。在室温下搅拌7小时后，冷却，在15 ℃以下加入水（30 mL），在5℃以下搅拌2小时。将反应液过滤，用水（15 mL）洗涤，得到5-氟-2-［1-（甲磺酰基）-1H-吡唑-3-基］吡啶（34）（6.51 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 242 [(M+H)+]。 IR ( KBr ) cm-1 : 3000，1378，1184，1153，1037，772，557。C9H8FN3O2S的分析计算值: C，44.81; H，3.34; N，17.42。实验值: C，44.79; H，3.37; N，17.46。（34）的HPLC保留时间为约13.0分钟。HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL / min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 / 1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10 调为A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，将A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例6
（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物（1）的合成
[化学式35]
在［（2S）-2-（羟基甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基］［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮（12）（5.00 g）的四氢呋喃溶液（25 mL）中，加入5-氟-2-［1-（甲磺酰基）-1H-吡唑-3-基］吡啶（34）（4.79 g）和乙腈（10 mL），冷却至1℃。然后，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠（39.8% 四氢呋喃溶液、10.0 mL），搅拌1小时。紧接着，加入乙腈（7.5 mL），加热至64℃，搅拌2.5小时。冷却至室温后，加入水（10 mL），进行分液后，进行反应液的杂质过滤，用甲醇（10.01 g）洗涤。减压浓缩至20.88g，加入甲醇（25.00 g），再次减压浓缩至17.80 g。再次加入甲醇（27.20 g），减压浓缩至25.33 g后，加入甲醇，调节至整体量为42.00 g。升温至60℃，加入水（6.00 g）后，冷却至0℃，进一步加入水（30.03 g），在0℃搅拌一夜。进行过滤，用冷却的甲醇:水的混合溶液（3:2 v/v，14.00 g）洗涤，得到（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物（1）（6.45 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 448 [(M+H)+] ,470 [(M+Na)+] ,446 [(M-H)-]。 IR ( KBr ) cm-1 :3453，1629，1505，1457，1445，1431，1407，1226，1077，1005，783。C23H22.5FN7O2.25 的分析计算值: C，61.12; H，5.02; N，21.69。实验值: C，61.08; H，4.96;N，21.76。（1）的HPLC保留时间为约17.9分钟。HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMCTriart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)、柱温：40℃、流速：0.7mL / min，检测波长：230 nm( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 / 1 (v/v)，梯度条件：将A液/B液=90/10 用20分钟调为A液/B液=10/90后，在A液/B液＝10/90 保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，将A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例7
（3-羟基丙基）氨基甲酸苄酯（35）的合成
[化学式36]
在碳酸钠（26.50 g）的水（150.22 g）水溶液中，在室温下加入3-氨基丙烷-1-醇（2）（15.22 g），然后在10℃以下加入氯甲酸苄酯（23）（37.53 g）的四氢呋喃溶液（60.09 g），在室温下搅拌一夜。然后，在10℃以下使用浓盐酸将pH调节成7.0后，利用减压浓缩将四氢呋喃馏去，加入甲基叔丁基醚（150.12 g），进行分液。紧接着，加入乙酸乙酯（60.01 g）和硫酸钠（15.01 g），进行搅拌后，过滤，用乙酸乙酯（30.03 g）洗涤后，进行浓缩。用甲基叔丁基醚（150.01 g）和庚烷（37.51 g）结晶化后，过滤，用甲基叔丁基醚（25.00 g）和庚烷（5.00 g）的混合溶剂洗涤，得到（3-羟基丙基）氨基甲酸苄酯（35）（35.26 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 210 [(M+H)+] ,232 [(M+Na)+]。 IR ( KBr )cm-1 : 3326，1684，1534，1262，697。C11H15NO3 的分析计算值: C，63.14; H，7.23; N，6.69。实验值: C，63.02; H，7.18; N，6.64。（35）的HPLC保留时间为约12.2分钟。HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL / min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液 0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 / 1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10调为A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90 保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，将A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例8
［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸（24）的合成
[化学式37]
在50%乙醛酸水溶液（2.960 g）中加入乙酸（7.41 g）和化合物（35）（4.18 g），在60℃搅拌17小时。然后，进行浓缩，加入1 mol/L NaOH水溶液（70 mL）和甲基叔丁基醚（50 mL），进行分液，紧接着，在水层中于10 ℃以下加入浓盐酸，由此将pH调节为2.00，用乙酸乙酯（50mL）分液。用氯仿和甲醇进行柱纯化，得到［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸（24）（2.78 g）。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M-H)-]。 IR ( KBr ) cm-1 : 2960，1751，1636，1458，1450，1147，1091，968。C13H15NO5 的分析计算值: C，58.86; H，5.70; N，5.28。实验值: C，58.83; H，5.73; N，5.32。（24）的HPLC保留时间为约14.5分钟。HPLC测定在下述条件下实施，即，柱子：YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100mm，3 μm)，柱温：40℃，流速：0.7mL / min，检测波长：230 nm ( UV ) ，流动相：A液0.1%v/v 磷酸水溶液、B液 甲醇/乙腈 = 3 / 1 (v/v)，梯度条件：用20分钟将A液/B液=90/10 调为A液/B液=10/90后，在A液/B液=10/90 保持5分钟，用0.1分钟恢复为A液/B液=90/10，将A液/B液=90/10保持9.9分钟。
实施例9
［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸（24）的合成
[化学式38]
在乙醛酸乙酯的甲苯溶液（47%，16.10 g）中加入四氢呋喃（55.00 g）和3-氨基丙烷-1-醇（2）（5.20 g）的四氢呋喃（5.01 g）溶液，在51℃搅拌3小时。进行浓缩后，加入四氢呋喃（26.00 g）和三乙胺（15.41 g），在4℃加入氯甲酸苄酯（23）（12.99 g）。在室温下搅拌2小时后，在10℃以下加入10%氢氧化钠水溶液（55.00 g），在室温下搅拌一夜。紧接着，利用浓缩将四氢呋喃馏去后，用浓盐酸将pH调节为1.23，用氯仿（25 mL）萃取4次，用水（10 mL）洗涤。加入硫酸钠（10.00 g），进行搅拌、过滤，用氯仿（25 mL）洗涤后，进行浓缩。然后，加入四氢呋喃（25.00 g）、10%氢氧化钠水溶液（25.00 g）、甲醇（10.00 g），在室温下搅拌1小时。用氯仿（25 mL）进行2次分液后，用浓盐酸将水层的pH调节为1.21，用氯仿（25 mL）萃取4次，用水（10 mL）洗涤。加入硫酸钠（10.01 g），进行搅拌、过滤，用氯仿（10 mL）洗涤后，进行浓缩。利用硅胶层析法进行纯化，得到［（苄基氧基）羰基］-1,3-噁嗪烷-2-甲酸（24）（8.120 g）。
各种谱图数据与实施例8一致。
工业上的可利用性
根据本发明，对于式（1）所示的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法，可以提供能够廉价、容易扩大规模、适于大量生产的制备方法。
Claims (5)
1.式（1）所示的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法，其特征在于，包含下述工序：
[化学式1]
（a）通过使式（2）所示的化合物和乙醛酸反应而转换为式（3）所示的化合物的工序，
[化学式2]
[化学式3]
（b）将前述式（3）所示的化合物和式（4）所示的化合物缩合而转换为式（5）所示的化合物的工序，
[化学式4]
式中，R1表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C2-6烯基、可具有取代基的C2-6炔基、可具有取代基的C3-6环烷基、可具有取代基的C3-6环烯基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的C2-6烯基氧基、可具有取代基的C2-6炔基氧基、可具有取代基的C3-6环烷氧基、可具有取代基的C3-6环烯基氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的饱和或部分饱和的杂环基、可具有取代基的C7-12芳烷基氧基，X表示卤素原子，
[化学式5]
式中，R1表示与前述相同的意思，
（c）将前述式（5）所示的化合物转换为式（6）所示的化合物的工序，
[化学式6]
式中，R1表示与前述相同的意思，手性胺表示与羧酸形成盐的光学活性胺，
（d）将前述式（6）所示的化合物转换为式（7）所示的化合物的工序，
[化学式7]
式中，R1表示与前述相同的意思，
（e）将前述式（7）所示的化合物转换为式（8）所示的化合物的工序，
[化学式8]
式中，R1表示与前述相同的意思，R2表示羧酸的保护基，
（f）将前述式（8）所示的化合物转换为式（9）所示的化合物的工序，
[化学式9]
式中，R2表示与前述相同的意思，
（g）将前述式（9）所示的化合物和式（10）所示的化合物缩合而转换为式（11）所示的化合物的工序，
[化学式10]
[化学式11]
式中，R2表示与前述相同的意思，
（h）将前述式（11）所示的化合物转换为式（12）所示的化合物的工序，
[化学式12]
（i）通过使式（13）所示的化合物与式（14）所示的化合物反应而转换为式（15）所示的化合物的工序，
[化学式13]
式中，R3表示吡唑的保护基，
[化学式14]
式中，X表示与前述相同的意思，
[化学式15]
式中，R3表示与前述相同的意思，
（j）将前述式（15）所示的化合物转换为式（16）所示的化合物的工序，
[化学式16]
（k）使前述式（16）所示的化合物与R4SO2-X或（R4SO2）2O反应而转换为式（17）所示的化合物的工序，
[化学式17]
式中，R4表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基，和
（l）通过使式（12）所示的化合物与式（17）所示的化合物反应而转换为前述式（1）所示的化合物的工序。
2.式（5）所示的化合物的制备方法，
[化学式18]
式中，R1表示与前述相同的意思，
其特征在于，包含下述工序：
（m）将式（2）所示的化合物和式（4）所示的化合物缩合而转换为式（18）所示的化合物的工序，
[化学式19]
式中，R1表示与前述相同的意思， 和
（n）通过使式（18）所示的化合物和乙醛酸反应而转换为式（5）所示的化合物的工序。
3.式（5）所示的化合物的制备方法，
[化学式20]
式中，R1表示与前述相同的意思，
其特征在于，包含下述工序：
（o）通过使式（2）所示的化合物和乙醛酸酯反应而转换为式（19）所示的化合物的工序，
[化学式21]
式中，R2表示与前述相同的意思，
（p）将式（19）所示的化合物和式（4）所示的化合物缩合而转换为式（20）所示的化合物的工序，
[化学式22]
式中，R1、R2表示与前述相同的意思，和
（q）将式（20）所示的化合物转换为式（5）所示的化合物的工序。
4.用于合成光学活性的噁嗪烷环衍生物的原料或中间体，其为式（21）所示的化合物或其对映异构体、或它们的盐，
[化学式23]
式中，R5表示可具有取代基的C7-12芳烷基。
5.式（22）所示的化合物或其对映异构体，
[化学式24]
式中，R2、R5表示与前述相同的意思。
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