ES2314922T3 - N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de androgenos. - Google Patents

N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de androgenos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que: R 1 representa CN; R 2 representa halo, haloalquilo(C1-C4) o alquilo(C1-C4); R 3 representa H o alquilo(C1-C4); R 4 representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de: (a) halo; (b) alquilo(C1-C4); (c) alcoxilo(C1-C4); (d) haloalquilo(C1-C4); (e) haloalcoxilo(C1-C4); (f) SR''; (g) SO2R 8 ; (h) amino; (i) NH-alquilamina(C1-C4); (j) N,N-dialquilamina(C1-C4); (k) NHCOR 9 ; o (l) NHSO2R 10 ; R 4a representa hidrógeno o metilo; R 5 representa H, OH, CH2OH, halo o alquilo(C1-C4); R 6 representa H, OH o alquilo(C1-C4), con la condición de que cuando R 5 y R 6 representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono; y R 7 a R 10 representan cada uno independientemente en cada aparición alquilo(C1-C4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de andrógenos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de N-arilpirrolidina sustituida que son útiles como agentes terapéuticos y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores de las hormonas nucleares son una clase evolutivamente conservada de proteínas receptoras intracelulares que han sido denominadas "factores de transcripción dependientes del ligando". Evans et al., SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia de genes receptores de hormonas nucleares codifica proteínas receptoras relacionadas estructuralmente para los glucocorticoides (p. ej., cortisol, corticosterona, cortisona), andrógenos, mineralocorticoides (p. ej., aldosterona), progestinas, estrógeno y hormona tiroidea. También se encuentran incluidos en esta superfamilia de receptores nucleares las proteínas receptoras para la vitamina D, el ácido retinoico, el ácido 9-cis retinoico, así como aquellos receptores para los que no se han identificado ligandos afines. ("receptores huérfanos"), Ribeiro et al., Annual Rev. Med., 46:443-453 (1995); Nature Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (Nov. 2004). Los receptores de las hormonas esteroideas representan un subconjunto de la superfamilia de los receptores de las hormonas nucleares. Denominados así según el ligando afín que forma complejos con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de las hormonas esteroideas incluyen el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de andrógenos (RA), el receptor de mineralocorticoides (RM), el receptor de estrógenos (RE) y el receptor de progesteronas (RP). Tenbaum et al, Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12):1325-1341(1997).
En contraste con los receptores de unión a la membrana, los receptores de las hormonas nucleares se encuentran con sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando a la célula. Una vez que se produce la unión al ligando, el complejo de ligando-receptor modula la transcripción de genes diana dentro del núcleo celular. Por ejemplo, la mayoría de los receptores nucleares libres de ligando se unen en un complejo con proteínas de choque térmico (PCT) en el citoplasma. Tras la entrada de la hormona circulante en la célula, la unión provoca un cambio de configuración en el receptor, disociando el receptor de la PCT. Los receptores unidos a ligando se translocan hasta el núcleo, en el que actúan como monómeros así como hetero- y homodímeros en la unión a determinados elementos de respuesta a hormonas (ERH) de las regiones promotoras de los genes diana. Entonces, el complejo de ERH-receptor, a su vez, regula la transcripción de genes localizados en las proximidades (véase, Ribeiro et al, supra). Por otro lado, los receptores de las hormonas tiroideas (RT) y otros receptores no esteroideos tales como el receptor de vitamina D (RVD) y receptores de ácidos retinoicos (RAR) se unen a sus respectivos ERH en ausencia de PCT y/o ligando afín. Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula, uniéndose en el núcleo a estos receptores que, a su vez, se hetero-dimerizan con otros receptores nucleares tales como ácido 9-cis retinoico (RXR). Como con los receptores nucleares de las hormonas esteroideas, tras la unión al ligando, el complejo de receptor unido al ligando vuelve a regular la transcripción de genes vecinos.
Los andrógenos ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus diversos papeles en, entre otros, el desarrollo y la función sexual masculina, el mantenimiento de la masa y la fuerza muscular, tanto en hombres como en mujeres, el mantenimiento de la masa ósea, la eritropoeisis, la memoria y la cognición, y el mantenimiento del comportamiento sexual (p. ej., la libido y la potencia). Las acciones de los andrógenos (la testosterona y la 5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) están mediadas por el RA que, tras la unión a andrógenos, se transloca hasta el núcleo celular en el que se une con secuencias específicas de ADN denominadas elementos de respuesta a andrógenos (ERA) para iniciar o suprimir la transcripción de genes diana. Los efectos de los andrógenos se pueden caracterizar generalmente como de naturaleza anabólica o androgénica. Los efectos anabólicos de los andrógenos (i.e., la formación de tejidos) incluyen el aumento de la masa y de la fuerza muscular, y de la masa ósea, mientras que los efectos androgénicos (i.e., masculinización) incluyen el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas tales como los tejidos reproductores internos (i.e., la próstata y la vesícula seminal), los genitales externos (el pene y el escroto), la libido, y los patrones de crecimiento del cabello.
Las reducciones de los niveles biodisponibles de andrógenos en suero que se producen con el envejecimiento pueden tener graves efectos fisiológicos tanto en varones como en mujeres. En varones, por ejemplo, las disminuciones de los niveles de andrógenos están asociadas con la pérdida de libido, la disfunción eréctil, la depresión, la disminución de la capacidad cognitiva, la letargia, la osteoporosis, y la pérdida de masa y fuerza muscular. Rajfer (2003), Rev. Urol, 5 (Supl. 1): S1-S2. Además, a medida que avanza la edad de los hombres y disminuyen los niveles de testosterona, aumentan las tasas de debilitamiento óseo, diabetes y la enfermedad cardiovascular, y disminuye la proporción de masa muscular con respecto a la grasa. Vastag B. (2003), JAMA; 289: 971-972. En mujeres, los niveles bajos en plasma de la testosterona circulante están asociados con la disminución de la libido, una fatiga sin causas aparentes y una carencia general de bienestar. Davis, S. R. (1999), Medical J. Australia; 170: 545- 549. Clínicamente, la principal aplicación de la terapia androgénica ha sido en el tratamiento del hipogonadismo en hombres. También se ha observado que la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres con hipogonadismo disminuye la resorción ósea y aumenta la masa ósea, lo cual es significativo. Katznelon, L., et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Otras indicaciones para las que se han usado los andrógenos clínicamente incluyen el tratamiento del retraso de la pubertad en chicos, la anemia, la osteoporosis primaria y las enfermedades de desgaste muscular. Además, recientemente se ha usado la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de avanzada edad y para la regulación de la fertilidad masculina. T.R. Brown, Endocrinology; 145(12): 5417-5419 (2004). En mujeres, la terapia androgénica se ha usado clínicamente para el tratamiento de la disfunción sexual o la disminución de la libido. W. Arlt, Euro. J. Endocrinol.; 154(1) 1-11 (2006).
Sin embargo, la activación de los RA en ciertos tejidos también está asociada a graves consecuencias perjudiciales. Por ejemplo, los efectos secundarios no deseados de la terapia con andrógenos esteroideos incluyen la estimulación del crecimiento de la próstata y las vesículas seminales. Feldkorn et al., J. Steroid Bichem y Mol. Biol; 94(5): 481-487 (2005). Los cánceres de próstata, por ejemplo, dependen de los RA para su crecimiento y desarrollo. Gegory, CW. et al., (2001), Cancer Res., 1 de junio; 61(11):4315-4319; y Jenster, G. (1999), Semin. Oncol, agosto; 26(4): 407-421. La terapia androgénica también se ha asociado con la apnea del sueño, la estimulación de los tumores de próstata y las elevaciones del antígeno específico de la próstata (AEP), una indicación del aumento del riesgo de padecer cáncer de próstata. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Además, se ha asociado el uso de agonistas de andrógenos específicamente con el daño al hígado, con efectos negativos sobre la función sexual masculina, con efectos negativos asociados con la función cardiovascular y la función eritropoética, con el aumento de la próstata, el hirsutismo y virilización (véanse las solicitudes de patente internacional publicadas WO 03/011824 y WO 03/034987). Además, se ha descubierto que las preparaciones de andrógenos esteroideos modificados y no modificados sufren una rápida degradación en el hígado que conduce a una pobre biodisponibilidad oral y a una breve duración de la actividad tras una administración parenteral, variaciones en los niveles en plasma, hepatotoxicidad o reactividad cruzada con otros receptores de hormonas esteroideas (p. ej., el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de mineralocorticoides (RM) y el receptor de progesteronas (RP), que tienen dominios de unión a ligandos homólogos l RA). Yin et al, JPET; 304(3): 1323-1333 (2003). Además, en mujeres, el uso de andrógenos esteroideos puede conducir al hirsutismo o a la virilización.
De este modo, sigue existiendo la necesidad en la técnica por alternativas a la terapia clásica con andrógenos esteroideos que posea las propiedades farmacológicas beneficiosas de los andrógenos esteroideos, pero con una reducida probabilidad o incidencia de las limitaciones típicas asociadas con la terapia con andrógenos esteroideos. Los esfuerzos recientes por identificar reemplazos adecuados para los andrógenos esteroideos se han centrado en la identificación de moduladores selectivos del receptor de andrógenos de tejidos (MSRA) que muestren un perfil diferenciado de actividad en los tejidos androgénicos. En concreto, tales agentes desempeñan preferiblemente una actividad agonista de los andrógenos en tejidos anabólicos tales como el músculo o el hueso, aún siendo sólo agonistas parciales o incluso antagonistas en tejidos androgénicos tales como la próstata o las vesículas seminales.
Los ligandos usados para modular (i.e., de manera agonista, parcialmente agonista, parcialmente antagonista o antagonista) la actividad transcripcional de los RA muestran una actividad androgénica o antiandrogénica (o actividad anabólica o antianabólica) y, además, pueden tener una estructura esteroidea o no esteroidea. Los agentes androgénicos (agonistas de RA o agonistas parciales de RA) imitan los efectos de los andrógenos naturales bien en la activación o en la inhibición de la actividad transcripcional de los RA, mientras que los agentes antiandrogénicos (antagonistas de RA o antagonistas parciales de RA) bloquean la transactivación o la transinhibición mediada por andrógenos de los RA. Además, también se ha informado que el complejo de ligando de RA-RA influye en el reclutamiento de proteínas cofactores hacia los sitios potenciadores y/o promotores. Shang et al. (marzo de 2002), Mol. Cell. 9(3): 601-610. Además de sus efectos sobre la transcripción de genes diana, los ligandos para los RA también pueden inducir efectos "no genotrópicos". Por ejemplo, los ligandos se pueden unir a RA localizados en compartimentos no nucleares tales como el retículo endoplasmático, la membrana celular externa o el citoplasma, e inducir cambios bioquímicos que son mediados por proteínas adaptadoras tales como la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), las kinasas reguladas extracelularmente (KRE), las proteínas kinasas activadas por mitógenos (PKAM) o p38/proteínas kinasas activadas por estrés/kinasas N-terminales c-Jun (p38/PAE/KNJ). Estos efectos "no genotrópicos" engloban una amplia gama de cambios fisiológicos tales como los que incluyen el desencadenamiento de rutas antiapoptóticas y de supervivencia, (véase Bowen, R. L. (2001), JAMA 286(7): 790-1; Gouras, G. K., H. Xu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci EE.UU. 97(3): 1202-5; Kousteni, S., T. Bellido, et al., (2001), Cell 104(5): 719-30; y Kousteni, S., L. Han, et al., (2003) [comentario] Journal of Clinical Investigation 111(11): 165-1-64.
De este modo, está claro que se podría usar un ligando que tenga afinidad por un RA para modular la actividad receptora e influir así en una multitud de efectos fisiológicos relacionados con alteraciones de los niveles androgénicos y/o la actividad de los RA. Además, los efectos de tales agentes se pueden realizar tanto por los mecanismos clásicos mediados por los ERH convencionales (p. ej., "genotrópicos") como por mecanismos no genotrópicos. Preferiblemente, tales agentes funcionan como moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) realizando efectos androgénicos en tejidos tales como músculo y/o hueso, mientras que desempeñan concomitantemente propiedades antiandrogénicas en tejidos tales como la próstata, el hígado y aquéllos responsables de la virilización en mujeres. Alternativamente, los MSRA pueden mostrar una selectividad tisular con respecto a sus efectos androgénicos funcionando como, por ejemplo, agonistas en tejido anabólico tal como músculo o hueso, pero sólo como agonistas parciales o antagonistas en tejidos tales como la próstata o las vesículas seminales. Además, tales ligandos son preferiblemente de naturaleza no esteroidea evitando así muchas de las propiedades farmacológicas, fisicoquímicas y farmacocinéticas no deseadas de sus homólogos esteroideos, incluyendo la baja biodisponibilidad oral, el rápido metabolismo hepático y la activación cruzada de otros receptores esteroideos. He, Y, et al., (2002), Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634.
Se cree que hay varios trastornos fisiológicos susceptibles a la modulación de los RA y, en concreto, a la modulación por los MSRA. La debilidad representa uno de tales trastornos. La debilidad es una condición geriátrica que da como resultado una reducción de la capacidad de las reservas de uno hasta el extremo de que múltiples sistemas fisiológicos estén cerca de, o pasen el umbral del fallo clínico sintomático. Como consecuencia de ello, la persona débil tiene un mayor riesgo de discapacidad y de muerte por tensiones externas menores (p. ej., una enfermedad o hechos de su vida). Campbell, A.J., et al. (1997), "Age and Ageing"; 26(4): 315-318. La fragilidad representa un síndrome complejo caracterizado por numerosos síntomas músculo-esqueléticos incluyendo la disminución de la masa y la fuerza muscular, la disminución del rango de movimiento, la lentitud y la escasez de movimiento, anomalías en el equilibrio y el modo de andar, pérdida de peso y reducción en la ingesta de alimentos, falta de fortaleza y fatiga, disminución de la tolerancia al ejercicio y sarcopenia (pérdida de masa corporal magra). Brown, M., et al., (2000), J. of Gerontology, 55(6): M350-M355; y Fried, L. y Watson, J. (1999), "Principles of Geriatric Medicine and Gerontolgy", 1387-1402, Nueva York: McGraw Hill. Como tal, podría esperarse que un agente con propiedades androgénicas en tejidos tales como músculo y hueso tuviera sirviera para tratar a un paciente débil.
Hay otros trastornos fisiológicos adecuados para la modulación de los RA. Por ejemplo, ahora se sabe que el hipogonadismo está asociado con la osteoporosis en hombres. Kaufman, J. M., et al., Ann. Rheum. Dis; Oct; 59(10): 765-772 (2000). Además, en hombres con cáncer de próstata, la terapia por privación de andrógenos aumentaba la tasa de pérdida de densidad mineral ósea. Preston, D. M., et al., Prostate Cancer Prostatic Dis.; 5(4): 304-310 (2002). Además, la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres con hipogonadismo disminuye la resorción ósea y aumenta la masa ósea. Katznelon, L., et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Como tales, se cree que los moduladores de RA son útiles en el tratamiento de la osteoporosis (bien como una monoterapia o en combinación con otros inhibidores de la resorción ósea, incluyendo, pero no limitándose a estrógenos, bisfosfonatos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos). De hecho, pequeñas pruebas clínicas han demostrado que la terapia de reemplazo con testosterona en hombres de avanzada edad puede ayudar en el retraso o la inversión de la osteoporosis, posiblemente evitando las fracturas de cadera o vertebrales. Vastag, B., JAMA; 289: 971-972 (2003).
Además, los moduladores de RA se pueden usar para aumentar el rendimiento en el tratamiento de la disfunción sexual masculina y femenina (véase Morley, J. E. y Perry, H. M., J. Steroid Biochem. Mol. Biol; junio; 85(2-5): 367-373 (2003) y Medical J. Australia; 170: 545-549 (1999), supra). Otras indicaciones o trastornos fisiológicos para los que se cree que un modulador de RA tiene utilidad incluyen el mantenimiento de la masa, la fuerza y la función muscular; como agentes anabólicos óseos en el tratamiento de la osteoporosis o la osteopenia; la restauración del hueso bien independientemente o como complemento a la terapia por privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata o pancreático; como un agente para acelerar la reparación ósea (p. ej., las fracturas óseas); como un tratamiento para la sarcopenia o el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE); como un agente para aumentar la energía (p. ej., reducir la letargia) y la libido; o como un tratamiento para el hipogonadismo. Además, se pueden usar moduladores de RA para el tratamiento del cáncer de próstata.
De este modo, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar ligandos para RA no esteroideos que posean actividad moduladora del receptor de andrógenos. En concreto, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar ligandos para RA no esteroideos que posean actividad agonista con el receptor de andrógenos. Más concretamente, una realización preferida de la presente invención consiste en proporcionar agonistas de andrógenos no esteroideos que se unan a RA con mayor afinidad en comparación con otros receptores de hormonas esteroideas. Todavía más concretamente, una realización preferida de la presente invención consiste en proporcionar moduladores selectivos del receptor de andrógenos de tejidos (MSRA) que muestren una actividad agonista con los andrógenos en músculo o hueso, pero que sólo muestren una actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en otros tejidos androgénicos tales como la próstata o la vesícula seminal.
Las siguientes referencias describen ejemplos del estado de la técnica en lo que se refiere a la presente invención.
He et al., Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634 (2002) revela análogos de bicalutamida como ligandos del receptor de andrógenos no esteroideos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/011302 A1 revela compuestos derivados de androstenos como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/077919 A1 revela compuestos derivados de azasteroides como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 02/16310 A1 revela análogos de bicalutamida como ligandos del receptor de andrógenos no esteroideos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/034987 A2 revela derivados tricíclicos como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/011824 A1 revela moduladores bicíclicos del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 04/041782 revela moléculas derivadas de indol como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/0114420 revela moléculas derivadas heterocíclicas condensadas como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 03/096980 revela moléculas derivadas de N-aril-hidantoína como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT 03/011824 revela moléculas derivadas de N-naftil-hidantoína como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT 04/016576 revela moléculas derivadas de N-naftil-pirrolidina como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el PCT 05/000795 revela moléculas derivadas de anilina como moduladores del receptor de andrógenos.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige al descubrimiento de que ciertos compuestos derivados de N-aril-pirrolidina sustituida, según lo definido a continuación, son moduladores del receptor de andrógenos. Por consiguiente, La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
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1
en la que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo, haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa H o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por:
(a)
halo;
(b)
alquilo(C_{1}-C_{4});
(c)
alcoxilo(C_{1}-C_{4});
(d)
haloalquilo(C_{1}-C_{4});
(e)
haloalcoxilo(C_{1}-C_{4});
(f)
SR^{7};
(g)
SO_{2}R^{8};
(h)
amino;
(i)
NH-alquilamina(C_{1}-C_{4});
(j)
N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
(k)
NHCOR^{9}; y
(l)
NHSO_{2}R^{10};
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH, halo o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa H, OH o alquilo(C_{1}-C_{4}), con la condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono; y
R^{7} a R^{10} representan cada uno independientemente en cada aparición alquilo(C_{1}-C_{4}) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente para el tratamiento de la reducción de masa o la fuerza muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la osteopenia, la reducción de masa ola densidad ósea (tal y como ocurre independientemente o como resultado de una terapia por privación de andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la libido, la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción eréctil, la depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la capacidad cognitiva o la letargia. Más concretamente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente para el tratamiento de la debilidad, la osteoporosis, la osteopenia, o la disfunción sexual masculina o femenina.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o una condición susceptible a la modulación del receptor de andrógenos. En concreto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la reducción de masa o la fuerza muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la osteopenia, la reducción de masa o densidad ósea (tal y como ocurre independientemente o como resultado de una terapia por privación de andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la libido, la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción eréctil, la depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la capacidad cognitiva o la letargia. Más concretamente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la debilidad, la osteoporosis, la osteopenia, o la disfunción sexual masculina o femenina.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Más concretamente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la debilidad, la osteoporosis, la osteopenia, o la disfunción sexual masculina o femenina que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se revelan compuestos intermedios, reactivos y procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula I, así como un compuesto de fórmula I para su uso en terapia.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos con afinidad por el RA, que se podrían usar para modular (i.e., ser agonistas, agonistas parciales, antagonistas parciales o antagonistas de) la actividad del receptor y la expresión génica, influyendo así en las funciones fisiológicas relacionadas con los niveles de la hormona andrógena y/o la actividad del RA. En concreto, los compuestos de fórmula (I) son potentes ligandos de RA, siendo preferiblemente agonistas del receptor de andrógenos. Además, los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se unen selectivamente a RA con mayor afinidad en comparación con otros receptores de hormonas esteroideas. Más concretamente, los compuestos de la presente invención son moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) que muestran propiedades tanto androgénicas como antiandrogénicas, actuando como agonistas de RA en algunos tejidos y como antagonistas de RA en otros tejidos. Alternativamente, la presente invención proporciona como una realización más particular MSRA que muestran una actividad agonista en tejidos tales como músculo o hueso, aún sólo mostrando una actividad parcialmente agonista en tejidos tales como la próstata o las vesículas seminales. A este respecto, se cree que tales ligandos son útiles en el tratamiento o la prevención de una multitud de trastornos y condiciones susceptibles a la modulación del RA. De este modo, los procedimientos para el tratamiento o la prevención de trastornos o condiciones susceptibles a la modulación del RA constituyen una realización importante de la presente invención. Como un aspecto particularmente preferido, la presente invención proporciona compuestos útiles como MSRA.
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También se entiende que muchos de los compuestos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables y que, como tales, las sales farmacéuticamente aceptables están por tanto incluidas en el ámbito de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos de la presente invención que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales se conocen como sales de adición ácida y sales de adición básica. El lector experto entiende además que las formas de sal de los compuestos farmacéuticos son las que se usan comúnmente porque suelen cristalizarse más fácilmente o purificarse más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos farmacéuticos de la presente invención como sales se contempla en la descripción de la presente memoria. Por consiguiente, se entiende que cuando los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales, las sales farmacéuticamente aceptables y las isoformas de las mismas están englobadas en los nombres o las estructuras proporcionados en la presente memoria. Los ácidos y las bases adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables, así como los procedimientos para preparar tales sales pertenecen al conocimiento de los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH, (2002); Gould, P. L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Berge et al, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, N.º 1, (Enero de 1977); Bastin et al., "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000).
Como se usa en la presente memoria, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por algunos átomos enlazados mediante los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se refiere a uno de los dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que hay unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan en la presente memoria "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden darse como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La totalidad de tales racematos, enantiómeros y diastereómeros pertenece al ámbito de la presente invención. Los enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente invención pueden ser resueltos, por ejemplo, por cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas estándar tales como aquéllas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Los términos "R" y "S" se usan en la presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para denominar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (sinister) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente del número atómico). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974), páginas 103-120, se encuentra una lista parcial de las prioridades y una descripción de la estereoquímica.
Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por cualquier experto habitual en la técnica que utilice técnicas y procedimientos conocidos, tales como aquéllos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; "Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization"; y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se pueden preparar estereoisómeros y enantiómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales iniciales enriquecidos enantiomérica o geométricamente, o enantiomérica y geométricamente puros. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos se pueden resolver y recuperar mediante técnicas tales como cromatografía sobre fases estacionarias quirales, resolución enzimática y recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados a tal efecto.
El término "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en la presente memoria, se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico o "ee", que se determina usando la siguiente ecuación:
2
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es de 50:50, tal como están presentes en una mezcla racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la proporción final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere ee de más del 90%, prefiriéndose más un ee de más del 95%, y siendo el ee de más del 99% el más específicamente preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas y procedimientos estándar, tales como la cromatografía en fase líquida de alta resolución o la cromatografía en fase gaseosa con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación de la pareja enantiomérica pertenecen al conocimiento de cualquier experto habitual en la técnica. Además, los enantiómeros de los compuestos de fórmula I pueden ser resueltos por cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas estándar conocidas en la técnica, tales como aquéllas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "Pg" se refiere a un grupo protector de oxígeno o nitrógeno adecuado. Los grupos protectores de oxígeno o nitrógeno adecuados, como se usan en la presente memoria, se refiere a aquellos grupos con los que se pretende proteger el o bloquear al grupo de oxígeno o nitrógeno frente a reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos. Que el término "Pg", como se usa en la presente memoria, represente un grupo protector de oxígeno o un grupo protector de nitrógeno será fácilmente determinado por el experto habitual en la técnica. La idoneidad del grupo protector de oxígeno o de nitrógeno usado dependerá de las condiciones que se vayan a emplear en las etapas de reacción posteriores en las que se necesite la protección, y pertenece al conocimiento de cualquier experto habitual en la técnica. Los grupos protectores de nitrógeno y de oxígeno usados comúnmente se revelan en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis, III Edición" (John Wiley & Sons, Nueva York (1999)).
Como se usan en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente; "s.c." se refiere a subcutáneamente; "eq" o "equiv." se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "kg" se refiere a kilogramos; "mg" se refiere a miligramos; "\mug" se refiere a microgramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmoles" se refiere a milimoles; "M" se refiere a molar; "mM" se refiere a milimolar; "nM" se refiere a nanomolar; "\muM" se refiere a micromolar; "psi" se refiere a libras por pulgada al cuadrado; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de tetrametilsilano; "MHz" se refiere a megahercios; "CDCl_{3}" se refiere a cloroformo-d; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetil-sulfóxido; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MgSO_{4}" se refiere a sulfato de magnesio; "LDA" se refiere a diisoprilamida de litio; "CH_{2}Cl_{2}" se refiere a diclorometano; "NH_{4}OH" se refiere a hidróxido de amonio; "BEMP" se refiere a 2-terc-butilimin-2-dietilamin-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina; "P-BEMP" se refiere a BEMP mantenida por un polímero; y TBTU se refiere a tetrafluoroborato de O-benzotriazol-lil-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Como se usa en la presente memoria, "K_{d}" se refiere a la constante de disociación en equilibrio para un complejo de ligando-receptor; "K_{j}" se refiere a la constante de disociación en equilibrio para un complejo de fármaco-receptor, y es una indicación de la concentración de fármaco que se unirá a la mitad de los sitios de unión en equilibrio; "CI_{50}" se refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado que produce una reducción del 50%; y "CE_{50}" se refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado que produce una respuesta del 50%.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Se entiende que el término "alquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alquilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usan en la presente memoria, los términos "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo respectivamente.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo y similares. Se entiende que el término "alcoxilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alcoxilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usan en la presente memoria, los términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se refieren a átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a no ser que se especifique lo contrario en la presente memoria.
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Como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos que lleva uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos que lleva uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalquilo(C_{1}-C_{6})". Los ejemplos típicos de "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" o "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" incluyen CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos, que lleva además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos, que lleva además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" Los ejemplos típicos de "haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" o "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" incluyen OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente e incluye grupos tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical saturado, parcialmente saturado o insaturado monocíclico monovalente de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno. Se entiende que el resto de átomos del radical son carbono y que el radical puede estar unido, por ejemplo, a la estructura de fórmula I a través de cualquier átomo del sistema cíclico que proporcione una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos típicos incluyen tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico benzofusionado" o "heterociclo benzofusionado" se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros fusionado con un grupo fenilo. Los grupos "heterocíclicos benzofusionados" representativos incluyen benzooxazolilo, benzoimidazolilo, bencimidazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, indolilo, benzoimidazolonilo o benzo[1,3]dioxolilo y similares. Se entiende que el heterociclo benzofusionado puede estar unido, por ejemplo, a la estructura de fórmula I a través de cualquier átomo de bien la porción heterocíclica o la porción fenilo del sistema de anillos bicíclico que proporcione una estructura estable.
Como se usa en la presente memoria, el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por dos cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono.
Incluidas en el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" están -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, y similares. "NH-alquilamina(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por una única cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
Como cualquier experto habitual en la técnica entenderá, algunos de los restos heterocíclicos de los compuestos de fórmula I pueden existir como isómeros posicionales y como formas tautoméricas. Por ejemplo, se sabe que el tetrazol existe como las estructuras tautoméricas:
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3 
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De manera similar, los triazoles existen en dos formas isoméricas posicionales, el 1,2,4-triazol y el 1,2,3-triazol. Cada forma de las cuales puede existir como estructuras tautoméricas. La presente invención contempla todos los isómeros posicionales, formas tautoméricas individuales, así como cualquier combinación de los mismos.
La designación 100 se refiere a un enlace que sobresale hacia delante fuera del plano de la página.
La designación 101 se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página.
Como se usa en la presente memoria, el término "receptor de andrógenos" o "RA" se refiere al subtipo de receptor de andrógenos de la clase más grande de receptores de hormonas nucleares que se une a la hormona andrógena testosterona como su ligando afín. El término "modulador del receptor de andrógenos" o "modulador androgénico" o "modulador de RA", como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos ligandos de receptores de hormonas nucleares que se unen al subtipo de RA y modulan (i.e., son agonistas, agonistas parciales, antagonistas parciales o antagonistas de) la actividad del receptor. Como una realización particular, la presente invención proporciona moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) que muestran propiedades androgénicas en ciertos tejidos (p. ej., músculo y/o hueso) mientras que presentan concomitantemente efectos antiandrogénicos en otros tejidos tales como la próstata o el hígado. Alternativamente, los MSRA de la presente invención pueden mostrar una actividad agonista en tejidos anabólicos tales como músculo o hueso, aún mostrando únicamente una actividad parcialmente agonista o antagonista en tejidos tales como la próstata o las vesículas seminales.
Como es apreciado por cualquier experto en la técnica, los trastornos fisiológicos pueden presentarse como una condición "crónica" o un episodio "agudo". El término "crónico", como se usa en la presente memoria, significa una condición que progresa lentamente y continúa durante largo tiempo. Como tales, las condiciones crónicas se tratan cuando son diagnosticadas, continuando el tratamiento mientras dure de la enfermedad. Por el contrario, el término "agudo" significa un evento o un ataque exacerbado, de duración corta, seguido de un período de remisión. De este modo, el tratamiento de trastornos patológicos contempla tanto eventos agudos como condiciones crónicas. En un evento agudo, el compuesto se administra en la aparición de los síntomas y se suspende cuando éstos desaparecen. Como se describe anteriormente, las condiciones crónicas se tratan mientras dure de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, un jerbo, un cerdo de guinea, una rata, un perro o un ser humano. Se entenderá, sin embargo, que el paciente preferido es un ser humano. Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" significan cada uno aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas resultantes bien temporal o permanentemente, y evitar, retardar la aparición o invertir la progresión o la gravedad de los síntomas resultantes de dicho trastorno o dicha condición. Como tales, los procedimientos de tratamiento proporcionados por esta invención engloban tanto la administración terapéutica como la profiláctica.
Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o a la dosis del compuesto, tras una administración única o múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a diagnosis o tratamiento. Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el profesional que esté realizando el diagnóstico, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad eficaz o la dosis eficaz del compuesto administrado, el profesional que realiza el diagnóstico considera un número de factores incluyendo, pero no limitándose a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente en concreto; el compuesto administrado en particular; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La dosis diaria común contendrá como cantidad eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de un compuesto activo de la presente invención. Preferiblemente, la dosis diaria contendrá como cantidad eficaz de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de un compuesto activo de la presente invención.
La administración oral es una vía preferida de administración de los compuestos empleados en la presente invención, bien administrados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. La administración oral, sin embargo, no es la única vía, ni la única vía preferida. Otras vías preferidas de administración incluyen las vías transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual o intrarrectal. Cuando se administra el modulador de RA en combinación con otros compuestos, uno de los compuestos se puede administrar por una vía, tal como oral, y el otro se puede administrar por la vía transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual o intrarrectal, según lo requieran las circunstancias particulares. Se puede variar la vía de administración de cualquier modo, estando limitada por las propiedades físicas de los compuestos, y la comodidad del paciente y del profesional que le atiende.
Los compuestos empleados en la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la presente invención son realizaciones importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero las composiciones farmacéuticas administradas oralmente son particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas contienen, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y los hidratos de las mismas, estando la cantidad eficaz relacionada con la dosis diaria del compuesto por ser administrado. Cada unidad farmacéutica puede contener la dosis diaria de un determinado compuesto, o puede contener una parte de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de cada compuesto contenida en cada unidad farmacéutica depende de la identidad del compuesto en particular seleccionado para la terapia y de otros factores tales como la indicación para la que se administra. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar formuladas para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos conocidos.
La siguiente descripción proporciona procedimientos comunes para preparar composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la presente invención. Sin embargo, lo siguiente no pretende, de ningún modo, limitar el ámbito de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención.
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Las composiciones están preferiblemente formuladas en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 aproximadamente 500 mg de cada compuesto individualmente o en una única forma farmacéutica unitaria, más preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 25 mg). El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a una unidad físicamente diferenciada adecuada como dosis unitaria para un paciente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
Los ingredientes inertes y la manera de formulación de las composiciones farmacéuticas son las convencionales. Se pueden usar aquí los procedimientos habituales de formulación usados en la Ciencia Farmacéutica. Se pueden usar todos los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parentales, pulverizados o polvos intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen del aproximadamente 0,5% al aproximadamente 50% del compuesto en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición por usar. Sin embargo, la cantidad de compuesto se define mejor como la "cantidad eficaz", es decir, la cantidad o la dosis de cada compuesto que proporciona el efecto deseado al paciente en necesidad del tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, de ahí, que las composiciones se seleccionen y se formulen únicamente a efectos de comodidad y ahorro económico.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas de la cantidad apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidones, celulosa en polvo, especialmente, celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas en grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante la compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como el compuesto. Los diluyentes comunes incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes de comprimidos comunes son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras también pueden servir como aglutinantes.
Los comprimidos están habitualmente revestidos con azúcar para dar sabor y sellar. Los compuestos también se pueden formular como comprimidos masticables usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable, tales como manitol, en la formulación, tratándose actualmente de una práctica extendida. Ahora también se usan con frecuencia las formulaciones de tipo comprimido que se disuelven instantáneamente para garantizar que el paciente consuma la forma farmacéutica y evitar la dificultad de tener que tragar objetos sólidos tan molesta para algunos pacientes.
A menudo se necesita un lubricante en las formulaciones en comprimidos para evitar que el comprimido y los punzones se queden pegados al molde. El lubricante se selecciona de entre sólidos resbaladizos tales como el talco, el estearato de magnesio y de calcio, el ácido esteárico y los aceites vegetales hidrogenados.
Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosa, alginatos y gomas. Más concretamente, se pueden usar, por ejemplo, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítrico y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de sodio.
Habitualmente, se usan formulaciones entéricas para proteger un ingrediente activo de los contenidos altamente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean revistiendo una forma farmacéutica sólida con una película de un polímero que es insoluble en medios ácidos, y soluble en medios básicos. Los ejemplos de películas son el ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinil-acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Cuando se desee administrar el compuesto como un supositorio, se pueden usar las bases habituales. La mantequilla de cacao es una base de supositorio tradicional que se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden particularmente polietilenglicoles de diversos pesos moleculares también son ampliamente usadas.
Últimamente, se han hecho populares los parches transdérmicos. Comúnmente, comprenden una composición resinosa en la que los fármacos se disolverán o se disolverán parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Han aparecido muchas patentes en este campo últimamente. También se usan otras composiciones en parche más complejas, particularmente, aquéllas que tienen una membrana perforada por innumerables poros a través de los cuales los fármacos son bombeados por acción osmótica.
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Cualquier experto habitual en la técnica entiende que los procedimientos según lo descrito anteriormente también se pueden aplicar fácilmente a un procedimiento para tratar trastornos susceptibles a la modulación del receptor de andrógenos y, particularmente, la debilidad, la osteoporosis, la osteopenia y la disfunción sexual masculina o femenina.
Cuando se usan en combinación con los procedimientos y los usos de la presente invención, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar bien solos o en combinación con agentes terapéuticos convencionales usados para tratar el trastorno o la condición concretos. Cuando los compuestos o las composiciones de la presente invención se usan como parte de una combinación, el compuesto o la composición que comprende la fórmula I puede ser administrado por separado o como parte de una formulación que comprende el agente terapéutico con el que está combinado.
Terapia de combinación para la osteoporosis
Los agentes terapéuticos convencionales para el tratamiento de la osteoporosis se pueden combinar ventajosamente con los compuestos de fórmula I o las composiciones que comprende un compuesto de fórmula I. Los agentes convencionales para el tratamiento de la osteoporosis incluyen terapias de reemplazo con hormonas tales como el estrógeno equino conjugado (Premarin®), el estrógeno conjugado sintético (Cenestin®), el estrógeno esterificado (Estratab® o Menest®), el estropiato (Ogen® o Ortho-est®); así como preparaciones de estradiol transdérmicas tales como Alora®, Climara®, Estraderm® y Vivelle®. También están disponibles las formulaciones de combinación de estrógeno-progestina disponibles para el tratamiento de la osteoporosis que incluyen Prempro® (estrógeno equino conjugado y acetato de medroxiprogesterona), Premphase® (norgestimato de estrógeno equino conjugado), Ortho-Prefest® (estradiol y norgestimato), Femhrt® (etinil-estradiol y acetato de noretindrona), y Combipatch (estradiol transdérmico y acetato de noretindrona).Otros tratamientos convencionales de la osteoporosis que se pueden combinar con los compuestos o las composiciones de la presente invención incluyen bisfosfonatos tales como alendronato (Fosdmax®), risedronato (Actonel®) y pamidronato (Aredia®); moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE) tales como raloxifeno (Evista®); calcitonina (Calcimar® o Miacalcin®); hormona paratiroidea (Forteo®); calcio; Vitamina D; diuréticos (para reducir la excreción de Ca^{2+}); fluoruro; y andrógenos (testosterona o 5\alpha-dihidrotestosterona).
De este modo, una formulación para una terapia de combinación en el tratamiento de la osteoporosis comprende
Ingrediente (A1): un compuesto de fórmula I;
Ingrediente (A2): uno o más co-agentes que sean convencionales para el tratamiento de la osteoporosis seleccionados del grupo constituido por Premarin®, Cenestin®, Estratab®, Menest®, Ogen®, Ortho-est®, Alora®, Climara®, Estraderm®, Vivelle®, Prempro®, Premphase®, Ortho-Prefest®, Femhrt®, Combipatch®, Fosamax®, Actonel®, Aredia®; Evista®; Calcimar®, Miacalcin®, Forteo®, calcio, Vitamina D, diuréticos, fluoruro, testosterona y 5\alpha-dihidrotestosterona;
y opcionalmente
Ingrediente (A3): un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aspectos particulares de la invención
La siguiente lista presenta varios agrupamientos de determinados sustituyentes y determinadas variables para los compuestos de fórmula I. Se entenderá que los compuestos de fórmula I que tienen tales sustituyentes o variables particulares, así como los procedimientos y los usos que emplean tales compuestos, representan aspectos particulares de la presente invención. También se entenderá que cada uno de estos agrupamientos de los sustituyentes y las variables particulares se puede combinar con otros agrupamientos proporcionados para crear todavía más aspectos particulares de los compuestos, los procedimientos y los usos de la presente invención.
De este modo, un aspecto particular de la presente invención es uno en el que el compuesto de fórmula I es uno en el que
R^{1} representa CN.
Más aspectos particulares de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que:
(a)
R^{2} representa flúor, cloro, bromo, haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o metilo;
(b)
R^{2} representa flúor, cloro, bromo o haloalquilo(C_{1}-C_{4});
(c)
R^{2} representa flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo o metilo;
(d)
R^{2} representa flúor, cloro, bromo, difluorometilo o trifluorometilo;
(e)
R^{2} representa cloro, difluorometilo o trifluorometilo;
(f)
R^{2} representa cloro o trifluorometilo;
(g)
R^{2} representa cloro; o
(h)
R^{2} representa trifluorometilo.
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Más aspectos particulares de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que:
(a)
R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo;
(b)
R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o terc-butilo;
(c)
R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo;
(d)
R^{3} representa hidrógeno o metilo;
(e)
R^{3} representa hidrógeno; o
(f)
R^{3} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más aspectos particulares de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que:
(a)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{4}), -SR^{7}, -SO_{2}R^{8}, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4}), NHCO R^{9} y NHSO_{2}R^{10};
(b)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo(C_{1}-C_{4}) , alcoxilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{4}), -SR^{7}, -SO_{2}R^{8}, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4}), NHCO R^{9} y NHSO_{2}R^{10};
(c)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8};
(d)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fluoro, metilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHCOMe y NHSO_{2}Me;
(e)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8};
(f)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, metoxilo, CF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, N(Me)_{2}, NHCOMe y NHSO_{2}Me;
(g)
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, metoxilo, CF_{3}, SMe, y SO2Me;
(h)
R^{4} representa un grupo de fórmula:
4
5
6
7 
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8
Todavía más aspectos particulares de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que
(a)
R^{5} representa hidrógeno, halo, hidroxilo, CH_{2}OH o metilo;
(b)
R^{5} representa hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{4});
(c)
R^{5} representa hidrógeno, hidroxilo o metilo;
(d)
R^{5} representa hidrógeno, flúor o cloro;
(e)
R^{5} representa hidrógeno o hidroxilo;
(f)
R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo;
(g)
R^{5} representa hidrógeno o metilo;
(h)
R^{5} representa hidrógeno; o
(i)
R^{5} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más aspectos particulares de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que
(a)
R^{6} representa hidrógeno, OH, metilo o etilo;
(b)
R^{6} representa hidrógeno, OH o metilo;
(c)
R^{6} representa hidrógeno, metilo o etilo;
(d)
R^{6} representa hidrógeno o metilo;
(e)
R^{6} representa hidrógeno; o
(f)
R^{6} representa metilo.
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Como un aspecto incluso más particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo, CF_{3} o metilo;
R^{3} representa H, metilo o etilo;
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHMe, N(Me)_{2}, NHCOMe o NHSO_{2}Me;
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH o metilo; y
R^{6} representa H, OH o metilo con la condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Como un aspecto incluso más particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo o CF_{3};
R^{3} representa H, metilo o etilo;
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHMe, N(Me)_{2}, NHCOMe y NHSO_{2}Me;
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH o metilo; y
R^{6} representa H, OH o metilo, con la condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Aún más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa CN; R^{2} representa Cl o CF_{3}; R^{3} representa H o metilo; R^{4} representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, metilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHCOMe y NHSO_{2}Me; R^{4a} representa H o metilo; R^{5} representa H, OH o metilo; y R^{6} representa H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como el aspecto más preferido, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R^{1} representa CN, R^{2} representa Cl; R^{3} representa H o metilo; R^{4} representa un grupo de fórmula:
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R^{4a} representa H o metilo; R^{5} representa H o metilo; y R^{6} representa H o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se entenderá que aquellos compuestos de fórmula I ejemplificados en la presente memoria proporcionan un aspecto más concreto de la presente invención.
Todos los compuestos de la presente invención se pueden preparar químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas expuestas en los esquemas y/o en las preparaciones y los ejemplos que figuran a continuación. Sin embargo, la siguiente información no pretende limitar el ámbito de la presente invención de ningún modo. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas se pueden combinar de diferentes modos, o junto con las etapas de diferentes esquemas para preparar más compuestos de fórmula I.
Todos los sustituyentes, a no ser que se indique lo contrario, se encuentran previamente definidos. Los reactivos y los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto habitual en la técnica. Por ejemplo, ciertas 2-aril-pirrolidinas o pirrolidinas 2-heterocíclicas tales como 4,4-dimetil-2-fenil-pirrolidina, 2-(4-clorofenil)-pirrolidina y 3-(2-pirrolidinil)piridina se encuentran disponibles comercialmente o han sido descritas en la bibliografía. Además, en Giovannini, A., Savoia, D., Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. (1989), 54, 228-234; Rho, T., Abuh, Y. F. Synth. Commun. (1994), 24, 253-256; Elslager, E. F., Johnson, J. L., Werbel, L. M, J. Med. Chem. (1981), 24, 140-145; Anderson, A.G., Willis, M. T, J. Org. Chem. (1967), 32, 3241-3243, se proporcionan procedimientos para elaborar compuestos intermedios o ejemplos.
Se pueden elaborar otros reactivos o materiales iniciales mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas estándar de Química Orgánica o Química Heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a procedimientos descritos en los ejemplos que se presentan a continuación, incluyendo cualquier procedimiento nuevo. Se reconocerá que además de los procedimientos descritos en la presente memoria, la bibliografía contiene variaciones de estos procedimientos o procedimientos alternativos. Por ejemplo, se puede obtener 5-aril-3,4-dihidro-2H-pirroles usando procedimientos tales como los descritos por: Dekimpe, N., Tehrani, K. A., Stevens, C, Decooman, P. Tetrahedron (1997), 53, 3693; Coindet, C, Cornel, A., Kirsch, G, Tetrahedron Lett. (2001), 42, 6101; Keppens, M., De Kimpe, N., Fonck, G, Synth. Comm. (1996), 26, 3097; Fry, D. F., Fowler, C. B., Dieter, R. K. Synlett (Oct 1994), 836.
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Esquema I
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En el esquema 1, etapa A, se convierte un derivado de benceno sustituido de fórmula (1) en la que R^{3} = H (por ejemplo, un benzonitrilo sustituido en el que R^{1} = CN) en un derivado de 3-alquilbenceno de fórmula (1a) en la que R^{3} = alquilo (por ejemplo, un 3-alquilbenzonitrilo). El compuesto de fórmula (1) se trata con diisopropilamida de litio a una temperatura de -100 a -60ºC durante aproximadamente 1 a 6 horas, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. Cualquier experto en la técnica reconoce que la diisopropilamida de litio se puede obtener comercialmente, o que preferiblemente, se puede generar in situ usando n-butil-litio y diisopropilamida a aproximadamente -5 a 0ºC durante 1 a 3 horas, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. La diisopropilamida de litio preparada se introduce con una cánula en una solución del compuesto de fórmula (1) a una temperatura de aproximadamente -100 a -70ºC, y se mantiene durante aproximadamente 2 a 6 horas antes de añadir un haluro de alquilo tal como yodometano. Durante un período de aproximadamente 10 a 15 horas, se deja calentar lentamente la reacción hasta aproximadamente -5 a 5ºC, y luego se detiene con cloruro de amonio y se aísla usando técnicas de extracción comunes. El producto se puede entonces purificar usando técnicas estándar tales como cromatografía sobre gel de sílice.
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Esquema II
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En el esquema II, etapa A, se hace reaccionar un complejo de litio o de Grignard orgánico de fórmula (2), en la que R^{4} es un anillo heterocíclico o arilo opcionalmente sustituido, con una pirrolidinona opcionalmente sustituida de fórmula (3) para obtener una amina protegida por 4-oxo-butilo de fórmula (4). Cualquier experto en la técnica reconoce que el grupo protector de fórmula (3) podría ser una variedad de grupos protectores tales como bencil-carbamato (cbz), alil-carbamato o terc-butil-carbamato (boc), siendo terc-butil-carbamato el grupo protector preferido. Los reactivos de arilo o de Grignard heterocíclicos de fórmula (2) se encuentran comercialmente disponibles, pero cualquier experto en la técnica reconoce que los reactivos de Grignard se pueden formar a partir del haluro de arilo o heterocíclico usando técnicas estándar. Además, se puede formar un complejo de arilo o de metal heterocíclico a partir del correspondiente haluro heterocíclico o arilo y un reactivo de alquil-litio tal como n-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -100ºC en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano según lo descrito por Rho, T., Abuh, Y. F., Syn. Comm., (1994), 24, 253-256. Luego se trata in situ con una pirrolidinona de fórmula (3), que es enfriada previamente hasta una temperatura de aproximadamente -100 a -70ºC durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora, y luego detenida con una solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente inerte, tal como dietiléter. De una manera similar, el reactivo de Grignard de fórmula (2) se añade a una pirrolidinona de fórmula (3) en un disolvente inerte tales como dietiléter o, preferiblemente, tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -70ºC a -30ºC. Se deja calentar la reacción hasta aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 30 minutos a 6 horas y luego se detiene con ácido clorhídrico. Se aísla el producto usando técnicas de extracción comunes y se puede purificar usando técnicas estándar tales como cromatografía sobre gel de sílice.
En el esquema II, etapa B, se desprotege una amina protegida por 4-oxo-butilo de fórmula (4) y se cicla para proporcionar un dihidropirrol de fórmula (5). El grupo protector amino de fórmula (4) se puede retirar usando una variedad de procedimientos en función de la naturaleza del grupo protector en particular, usando medios que son comunes para los expertos en la técnica. Los procedimientos para retirar grupos protectores amino se pueden encontrar en Green, T. W., Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc (1991), 315-348. Como se indica anteriormente, el grupo protector preferido es el terc-butil-carbamato (boc). Con tal grupo protector boc, el compuesto de fórmula (4) se puede desproteger en condiciones ácidas tales como con ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno 4N/dioxano o H_{2}SO_{4} al 10% en dioxano. El procedimiento preferido usa 10-30 equivalentes de ácido trifluoroacético, bien limpio o con una pequeña cantidad de diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 1 a 16 horas. Tras la desprotección, la amina resultante se cicla in situ para proporcionar un dihidropirrol de fórmula (5). El producto se aísla ajustando la mezcla de reacción hasta un pH básico y extrayéndola con un disolvente inerte, y luego se puede purificar usando técnicas estándar tales como una cromatografía sobre gel de sílice.
En el esquema II, etapa C, se reduce un dihidropirrol de fórmula (5) a una pirrolidina de fórmula (6) (en la que R^{4a} es hidrógeno). Cualquier experto habitual en la técnica reconocerá que es posible reducir una enamina tal como la encontrada en la fórmula (5) usando una variedad de procedimientos. Por ejemplo, se puede realizar la reducción mediante la hidrogenación sobre Pd sobre carbono, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio u otros hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. El procedimiento preferido usa de 1 a 5 equivalentes de cianoborohidruro de sodio con de 1 a 5 equivalentes de ácido acético, en un disolvente prótico tal como etanol. La reacción se mantiene a aproximadamente 0 a 60ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas. El producto se aísla mediante la adición de una base inorgánica acuosa y la extracción con un disolvente inerte. Entonces se puede purificar el producto usando técnicas estándar tales como cromatografía sobre gel de sílice y técnicas extractivas de ácido/base comunes para el experto en la técnica.
En el esquema II, etapa D, se trata un dihidropirrol de fórmula (5) con reactivo de alquil-litio para proporcionar una pirrolidina de fórmula (6) (en la que R^{4a} representa un alquilo, tal como metilo o etilo). Por ejemplo, se trata un dihidropirrol de fórmula (5) a aproximadamente -80 a -60ºC en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano con un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, dietil-etearato durante un período de aproximadamente 15 a 60 minutos. Se añade un reactivo de Grignard de alquilo o alquil-litio, siendo el metil-litio preferido. La temperatura se mantiene a aproximadamente -80 a -60ºC durante 1 a 3 horas y luego se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Se puede aislar el producto mediante técnicas extractivas comunes conocidas por el experto en la técnica, tales como la detención con solución de cloruro de amonio, el tratamiento con una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de sodio, seguida por la extracción con un disolvente inerte. El producto se puede entonces purificar mediante técnicas estándar tales como cromatografía sobre gel de sílice.
En el esquema II, etapa E, se reemplaza un 4-fluorobenzonitrilo opcionalmente sustituido de fórmula (1) o (Ia) con una pirrolidina de fórmula (6) para proporcionar una N-aril-pirrolidina de fórmula (7). Los procedimientos para realizar una sustitución nucleófila aromática son conocidos por los expertos en la técnica o el lector puede consultar el texto de R. C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 397-398. El procedimiento preferido consiste en mezclar el benzonitrilo de fórmula (1) o (Ia) y la pirrolidina de fórmula (6), limpia con una base orgánica, tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina a una temperatura de aproximadamente 100 a 180ºC. La temperatura preferida es de aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 4 a 48 horas. El producto se aísla directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IIa
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El esquema IIa representa una metodología sintética en la que se puede introducir la sustitución adicional en el anillo de pirrolidina, grupos R^{5} y R^{6}, antes en la secuencia. Cualquier experto en la técnica reconocerá que se pueden obtener diversas pirrolidinonas sustituidas de fórmula (3a) mediante diversos procedimientos según lo descrito en la bibliografía. La pirrolidina de fórmula (6a) se prepara usando las etapas A, B y C esencialmente según lo descrito anteriormente para el esquema II. Luego se trata el compuesto de estructura (6a) con un compuesto de fórmula 1 o 1a de la etapa E (también según lo descrito en el esquema II) para producir el compuesto de estructura (7a). Cualquier experto en la técnica reconocerá que se pueden utilizar diversas combinaciones de grupos protectores y estrategias para adaptarlas a R^{5} y R^{6} con el fin de obtener los productos de fórmula (7a).
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Esquema III
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En el esquema III, etapa A, se convierte ácido nicotínico en una amida de Weinreb, la amida de piridina de fórmula (8). El ácido nicotínico se activa usando HOBT y EDCI, y se trata con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de trietilamina. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo durante 1 a 12 horas a temperatura ambiente. El producto se aísla usando técnicas extractivas conocidas en la técnica.
En el esquema III, etapa B, se convierte la amida de piridina de fórmula (9) en butenona de fórmula (10) usando bromuro de 2-metil-propenil-magnesio. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como THF, a una temperatura de -90 a -50ºC, y se deja calentar hasta la temperatura ambiente tras una hora. Tras 2 a 12 h, se detiene la reacción con solución de cloruro de amonio y se extrae con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo.
En el esquema III, etapa C, se convierte la butanona de fórmula (10) en la nitrobutanona de fórmula (11) mediante la adición de Michael de nitrometano en presencia de DBU. Tras un período de 30 min a 8 h, se aísla el producto usando un disolvente orgánico, tal como dietiléter con técnicas de extracción con ácidos/bases conocidas por los expertos en la técnica.
En el esquema III, etapa D, se reduce la cetona de fórmula (11) al alcohol de fórmula (12) usando borohidruro de sodio en metanol a temperatura ambiente durante 1 a 8 h. Esto es seguido, en la etapa E, por la reducción del grupo nitro al aminopentanol de fórmula (13). La reacción se realiza en un disolvente adecuado, tal como etanol, en presencia de un catalizador metálico, tal como, sulfuro de platino sobre carbono (Pt-C(S)) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (5-8 atm) durante 12 a 48 h.
En el esquema III, etapa F, la amina de fórmula (13) reacciona con un fluoruro de arilo en una reacción de sustitución aromática nucleófila para proporcionar un butilamino-benzonitrilo de fórmula (14). Se combinan la amina y el aril-fluoruro en un disolvente inerte tal como DMF o 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), siendo la NMP preferida, y se calienta en un reactor de microondas durante 1 a 12 h a una temperatura de 100 a 140ºC. Se aísla y se purifica el producto usando una resina de intercambio iónico.
En el esquema III, etapa E, el butilamino-benzonitrilo de fórmula (14) es ciclado a la pirrolidina de fórmula (15). El tosilato del alcohol se forma in situ y se usa para realizar la alquilación de la amina. La reacción se realiza usando cloruro de tosilo en piridina y calentando a una temperatura de 90 a 110ºC durante un período de 12 a 72 h. La piridina se retira al vacío y se aísla el producto mediante técnicas extractivas usando un disolvente orgánico apropiado. El producto se purifica usando técnicas cromatográficas conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice y CLAR.
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Determinación de la actividad biológica
Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen afinidad por el receptor de andrógenos, y que por tanto tienen la capacidad de modular la actividad del receptor de andrógenos, se realizan primero ensayos de unión a receptores de hormonas nucleares. Todos los ligandos, radioligandos, disolventes y reactivos empleados en los ensayos de unión se encuentran disponibles comercialmente o se pueden sintetizar mediante el experto habitual de la técnica.
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Análisis de unión al receptor nuclear de las hormonas esteroideas
Se usan lisados celulares de 293 células que sobreexpresan el RG (receptor de glucocorticoides) humano, RA (receptor de andrógenos), RM (receptor de mineralocorticoides) o RP (receptor de progesteronas) para los análisis de unión competitiva para determinar los valores de Ki de los compuestos de análisis. En síntesis, los análisis de unión competitiva se ejecutan en un tampón que contiene Hepes 20 mM, pH 7,6; EDTA 0,2 mM; NaCl 75 mM; MgCl_{2} 1,5 mM; glicerol al 20%; molibdato de sodio 20 mM; DTT 0,2 mM; 20 ug/ml de aprotinina y 20 ug/ml de leupeptina, usando bien ^{3}H-dexametosona 0,3 nM para la unión a RG; ^{3}H-metiltrienolona 0,36 nM para la unión a RA; ^{3}H-aldosterona 0,25 nM para la unión a RM o ^{3}H-metiltrienolona 0,29 nM para la unión a RP, y bien 20 ug de lisado 293-RG; 22 ug de lisado de 293-RA; 20 ug de lisado 293-RM o 40 ug de lisado 293-RP por pozo. Los compuestos en competición se añaden a diversas concentraciones que varían de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM. La unión inespecífica se determina en la presencia de dexametosona 500 nM para la unión a RG, aldosterona 500 nM para la unión a RM o metiltrienolona 500 nM para la unión a RA y la unión a RP. La reacción de unión (140 \mul) se incuba durante una noche a 4ºC, luego se añaden 70 \mul de tampón de carbón vegetal-dextrano frío (que contiene por 50 ml de tampón de análisis 0,75 g de carbón vegetal y 0,25 g de dextrano) a cada reacción. Se mezclan las placas 8 minutos en un agitador orbital a 4ºC. Se centrifugan después las placas a 3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Se transfiere un alícuota de 120 \mul de la mezcla a otra placa de 96 pozos y se añaden 175 \mul de fluido de centelleo "Hisafe 3" Optiphase de Wallac a cada pozo. Se cierran herméticamente las placas y se agitan vigorosamente sobre un agitador orbital. Tras una incubación de 2 horas, se leen las placas en un contador Microbeta de Wallac. Se usan los datos para calcular una CI_{50} y el % de inhibición a 10 \muM. Se determina mediante unión por saturación la K_{d} para la ^{3}H-dexametosona para la unión a RG, de la ^{3}H-metiltrienolona para la unión a RA, para la ^{3}H-aldosterona para la unión a RM o para la ^{3}H-metiltrienolona para la unión a RP. Se convierten los valores de CI_{50} de los compuestos de análisis en K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la Kd mediante determinada mediante el análisis de unión por saturación.
Los protocolos se ensayo de unión para los receptores nucleares de las hormonas esteroideas similares a los descritos anteriormente pueden ser fácilmente diseñados por el experto habitual en la técnica. Los compuestos representativos de la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq 5 \muM. Más concretamente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq 1 \muM. Incluso más concretamente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq 500 \muM. Todavía más particularmente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq 100 nM. La tabla I (véase más adelante) proporciona los datos de unión a RA para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención. Además, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención se unen selectivamente al receptor de andrógenos con mayor afinidad en comparación con otros receptores de hormonas esteroideas (RM, RG y RP).
Para demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad del receptor de andrógenos (i.e., ser bien agonistas, parcialmente agonistas, parcialmente antagonistas o antagonistas), se realizan bioanálisis que detectan la modulación de la expresión de genes diana en células transfectadas transitoriamente con una proteína receptora nuclear y un constructo de gen indicador de elemento de respuesta a hormonas. Los disolventes, reactivos y ligandos empleados en el análisis funcional se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por cualquier experto habitual en la técnica.
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Análisis funcional de la modulación del receptor nuclear de las hormonas esteroideas
Se cotransfectan células de riñón embrionario humano hEK293 usando FuGENE^{TM}. En síntesis, se transfecta el plásmido indicador que contiene dos copias del ERA probasina (elemento de respuesta a andrógenos
^{5'}GGTTCTTGGAGTACT^{3'}) (SEQ ID NO: 1) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor de andrógenos humano (RA) usando un promotor del CMV vírico. Se transfecta el plásmido indicador que contiene dos copias del ERG (elemento de respuesta a glucocorticoides ^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) (SEQ ID NO: 2) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente bien el receptor de glucocorticoides humano (RG), el receptor de mineralocorticoides humano (RM) o el receptor de progesteronas humano (RP) usando un promotor del CMV vírico. Las células se transfectan en matraces de T150 cm^{2} en medio de DMEM con suero bovino fetal (SBF) sin carbón vegetal al 5%. Tras una incubación de una noche, se tripsinizan las células transfectadas, se colocan en placas de 96 pozos en medio de DMEM que contiene SBF desprovisto de carbón vegetal al 5%, se incuban durante 4 h y luego se exponen a diversas concentraciones de los compuestos de análisis que varían de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM: En los ensayos con antagonistas, se añaden al medio concentraciones bajas del agonista para cada respectivo receptor (dexametosona 0,25 nM para el RG; metiltrienolona 0,3 nM para el RA; progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM). Tras 24 h de incubaciones con los compuestos, se lisan las células y se determina la actividad de la luciferasa. Se ajustan los datos a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los valores de CE_{50}. Se determina el % de eficacia frente a la estimulación máxima obtenida con metiltrienolona 100 nM para el ensayo de RA, con progesterona 30 nM para el ensayo de RP, con aldosterona 30 nM para el ensayo de RM y con dexametosona 100 nM para el ensayo de RG. En los ensayos con antagonistas, se calcula un % de inhibición frente a la respuesta del agonista solo (dexametosona 0,25 nM para el RG, metiltrienolona 0,3 nM para el RA, progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM).
Análisis del indicador RA/ERA de C2C12
Como indicador de la actividad agonista en tejido muscular, se realiza un análisis del indicador RA/ERA de C2C12. En síntesis, se cotransfectan células de mioblasto de ratón C2C12 usando FuGENE^{TM}. Se transfecta el plásmido indicador que contiene un ERG/ERA (elemento de respuesta a glucocorticoides/elemento de respuesta a andrógenos ^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) (SEQ ID NO: 3) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor de andrógenos humano (RA) usando un promotor del CMV vírico. Las células se transfectan en matraces de T150 cm^{2} en medio de DMEM con suero bovino fetal (SBF) al 4% o al 10%. Tras una incubación de 5 horas, se tripsinizan las células transfectadas, se colocan en placas de 96 pozos en medio de DMEM que contiene SBF desprovisto de carbón vegetal al 10%, se incuban durante 2 h y luego se exponen a diversas concentraciones de los compuestos de análisis que varían de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM. Tras 48 h de incubaciones con los compuestos, se lisan las células y se determina la actividad de la luciferasa usando técnicas estándar. Se ajustan los datos a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los valores de CE_{50}. El porcentaje de eficacia se determina frente a la estimulación máxima obtenida con metiltrienolona 10 nM.
Los ensayos funcionales de la modulación de receptores de hormonas nucleares similares a los descritos anteriormente pueden ser fácilmente diseñados por el experto habitual en la técnica. La tabla I (véase más adelante) proporciona los datos de la CE_{50} media y el % de eficacia de un análisis del indicador RA/ERA de C2C12 esencialmente según lo descrito anteriormente para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención.
Modelo de eficacia y selectividad de ratones in vivo
Se castran ratones ICR macho (8 semanas de vida) según los procedimientos aprobados (Taconic, NY) y se deja que se debiliten durante ocho semanas. También se preparan ratones con la operación simulada de igual edad. (Los ratones con la operación simulada son animales que han sido expuestos a los mismos procedimientos quirúrgicos que los animales castrados pero a los que no se les han extirpado los testículos). Se meten los animales en una habitación con una temperatura controlada (24ºC) con un ciclo invertido de 12 horas de luz/oscuridad (oscuridad de 10:00/22:00), y agua y alimento a voluntad.
Para demostrar la eficacia in vivo, se administran diariamente los compuestos de la presente invención mediante alimentación forzada oral o inyección subcutánea a los ratones castrados de dieciséis semanas de vida (peso corporal de aproximadamente 48-50 g). Los compuestos de análisis se administran a los animales usando vehículos convencionales. Por ejemplo, se puede usar una dosis oral de carboximetilcelulosa (CMC) de sodio al 1% + Tween 80 al 0,25% en H_{2}O estéril para la formulación oral y alcohol etílico al 6% + ciclodextrano al 94% (CDX) para inyecciones subcutáneas. Se usan ratones castrados tratados con enantato de testosterona (ET) (10 mg/kg/d) como un control positivo del tratamiento mientras que los ratones tratados sólo con vehículo se usan como control negativo del tratamiento. Además, los ratones con la operación simulada tratados sólo con vehículo se usan como control para el procedimiento quirúrgico.
La dosis se administra a los animales de análisis durante un marco temporal de dos semanas, oral o subcutáneamente, con, por ejemplo 0,3; 1, 3, 10 ó 30 mg/kg/día de un compuesto de la presente invención. Tras el tratamiento de dos semanas, se determina como indicador de la actividad el peso en húmedo del músculo Levator Ani del grupo de análisis y se compara con el peso en el grupo control de animales castrados al que se ha administrado sólo vehículo. Entonces se calcula el porcentaje de eficacia según la siguiente ecuación:
(Peso en húmero en el grupo de tratamiento / peso en húmedo en el grupo control) X 100
Como indicador de la actividad selectiva en el tejido, se compara de manera similar el peso en húmedo de la vesícula seminal de los animales de análisis con el peso de las vesículas seminales del grupo de animales castrados a los que sólo se ha administrado vehículo. Además, también se puede usar como indicador de la actividad selectiva en tejidos una comparación del peso en húmedo de las glándulas prostáticas del grupo tratado con fármaco con el peso en húmedo de las glándulas prostáticas extirpadas del grupo de animales castrados que sólo han recibido vehículo.
La tabla II (véase más adelante) proporciona los datos de % de eficacia para una muestra seleccionada de los compuestos ejemplificados de la presente invención en un modelo animal esencialmente según lo descrito anteriormente. El experto habitual de la técnica puede diseñar fácilmente y realizar los modelos animales de eficacia y selectividad similares a los descritos anteriormente. Por ejemplo, Eisenberg y Gilbert, J Pharmacol Exp Ther. 1950, 99(1), 38-44 proporcionan un modelo de ratas alternativo que se puede emplear para mostrar la eficacia in vivo.
Modelos in vivo de trastornos asociados con la pérdida ósea
Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de tratar los trastornos asociados con la pérdida ósea, tales como la osteoporosis o la osteopenia, se pueden emplear modelos animales conocidos por aquéllos expertos en la técnica. En Y. L. Ma et al., "Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism" 23 (Suppl.): 62-68 (2005); Y.L. Ma et al., Endocrinology 144: 2008-2015 (2003); y K. Hanada et al., Biol. Pharm. Bull. 26(11): 1563-1569 (2003), se proporcionan ejemplos de tales modelos. Como apreciará cualquier experto habitual en la técnica, se pueden adaptar fácilmente los protocolos de los modelos animales descritos en las referencias anteriores para su uso en combinación con los compuestos y los procedimientos de la presente invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran más detalladamente la invención y representan la síntesis de los compuestos de fórmula I, incluyendo cualquier compuesto nuevo, según lo descrito en general anteriormente. Los reactivos y los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para, o pueden ser sintetizados fácilmente por, cualquier experto habitual en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener ciertas 2-aril-pirrolidinas o pirrolidinas 2-heterocíclicas a partir de fuentes comerciales tales como Lancaster, Windham, NH., EE.UU.; Array Biopharma, Boulder, Colorado, EE.UU.; o Beta Pharma, New Haven, CT, EE.UU. Cuando no se explica explícitamente la síntesis del compuesto, se proporciona una referencia a un ejemplo anterior o esquema representativo que describe los procedimientos para la síntesis del mismo. Se debería entender que las preparaciones y los ejemplos se exponen a modo de ejemplo y no a modo de limitación, y que cualquier experto habitual en la técnica puede realizar diversas modificaciones.
Análisis instrumental
Los análisis espectrales de masa se realizan en uno de los siguientes: 1) ThermoFinnigen aQa usando ionización por electrospray (IES); 2) espectrómetro de masas API150EX de Applied Biosystems usando ionización química a presión atmosférica (APCI); 3) ZMD de Micromass equipado con un automuestreador de Waters y usando ionización por electrospray (IES); o 4) el análisis de CL/EM-APCI se realiza en un CL/DSM de Hewlett Packard usando una columna de 5,0 \mum SDB-C8 Agilent Eclipse Zorbax (4,6 x 150 mm). La velocidad de flujo es de 0,5 ml/min. El sistema de elución está constituido por un isocrático de tampón de metanol/acetato de amonio 10 mM (80:20) (pH 5,5) durante 10 min. Los espectros de la resonancia magnética nuclear protónica (^{1}H-RMN) se recogen en un espectrómetro Bruker Avance de 300 MHz o un espectrómetro Varian de 400 MHz. Los valores de desplazamiento químico se indican con los valores \delta en partes por millón (ppm) relativos a TMS como patrón interno (s.a.: singlete ancho; s: singlete; d: doblete; t: triplete; c: cuarteto). Los puntos de fusión se determinan en un MelTemp II, modelo 1001, y están sin corregir. Todos los productos son una mezcla racémica de estereoisómeros R y S a no ser que se indique lo contrario.
Preparaciones y ejemplos
Preparación 1
2-Cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
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Se enfría una solución de diisopropilamina (80,6 ml; 0,575 moles) en THF (1 l) hasta aproximadamente -5ºC usando un baño de agua con hielo/MeOH. Se añade n-butillitio (2,5M en hexanos; 212 ml; 0,530 moles) en gotas durante 1 h con una bomba de jeringa (4 ml/min) mientras que se mantiene la temperatura de reacción entre -5 a 0ºC durante la adición. Se agita la solución de diisopropilamida de litio (LDA) durante 1 h a 0ºC y luego se transfiere con una cánula durante 1 h a una solución a -78ºC de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (68,7 g; 0,442 moles) en THF (1 l). Se deja calentar la temperatura de la mezcla de reacción hasta aproximadamente -65ºC durante la adición inicial de la solución de LDA; sin embargo, se mantiene la temperatura interna por debajo de -70ºC durante el resto de la adición de la LDA. Se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción roja anaranjada oscura resultante por debajo de -70ºC durante 5 h y se añade yodometano (251,2 g; 1,77 moles; -3 ml/min) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantiene por debajo de -65ºC durante la adición. Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción durante una noche. Tras agitar durante 14 h, la temperatura de la mezcla de reacción es de -5ºC. Se detiene la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y agua (750 ml), y se diluye con dietiléter (aproximadamente 2 l). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dietiléter (aproximadamente 1 l). Se seca la capa orgánica combinada (aproximadamente 5,5 l) sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido oleaginoso marrón rojizo (aproximadamente 86,7 g). Se somete el residuo crudo (se seca cargado sobre gel de sílice usando cloruro de metileno) a una cromatografía por desorción súbita (gel de sílice (10 x 30 cm), gradiente de 99:1 a 93:7 de hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del título (56,7 g; 76%) como un sólido blanco; p.f.: 63-65ºC; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (dd, J = 8,6; 5,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6; 8,6 Hz , 1H), 2,36 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
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Preparación 2
Terc-butil éster de ácido [4-(3-Metoxi-fenil)-4-oxo-butil]-carbámico
19
Se añade bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano, 91,0 ml; 91,0 mmoles) en gotas a 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (11,9 ml; 70,0 mmoles) en tetrahidrofurano (230 ml) a -40ºC. Tras agitar a -40ºC durante una hora, se calienta hasta 0ºC durante 2 h antes de detener la reacción con ácido clorhídrico 2M (70 ml). Se diluye con cloruro de metileno (250 ml), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 200 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener el compuesto del título (23,20 g; >100%). EM(APCI+): 194 [C_{16}H_{23}NO_{4}-C_{5}H_{8}O_{2} + H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,55-7,47 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,66 (s.a., 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
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Preparación 3
Terc-butiléster de ácido [4-(3-Metilsulfanil-fenil)-4-oxo-butil]-carbámico
20
Se enfría una solución de 3-bromotioanisol (10,68 g; 52,6 mmoles) en tetrahidrofurano (250 ml) hasta -78ºC y se añade n-butillitio (2,5M en hexanos; 25,9 ml; 64,8 mmoles) durante 25 min. Se agita la reacción a -78ºC durante 1,25 h, luego se añade lentamente una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (7,50 g; 40,5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita la reacción durante 2 h a -78ºC, luego se añade cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). Tras calentar hasta la temperatura ambiente, se añade agua (200 ml) y se extrae la reacción con diclorometano (3 x 300 ml). Se combinan los extractos orgánicos y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo una presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (14,91 g). Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía por desorción súbita (columna de gel de sílice RediSep de 330 g; gradiente de 0:100 a 30:70 de acetato de etilo: hexanos) para proporcionar un producto ligeramente impuro (10,34 g; 83%) que se usa sin mayor purificación. EM (APCI+): 210 [C_{16}H_{23}NO_{3}S-C_{5}H_{8}O_{2} + H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,82 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 4,64 (s.a., 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,93 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
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Preparación 4
Terc-butiléster de ácido (4-oxo-4-pirimidin-5-il-butil)-carbámico
21
Se enfría una solución de 5-bromopirimidina (7,63 g; 48,0 mmoles) en tetrahidrofurano (375 ml) hasta -100ºC, y se añade lentamente n-butillitio (2,5M en hexanos; 17,8 ml; 44,5 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -90ºC. Se agita la reacción durante 30 min a -100ºC. Se enfría una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (8,08 g; 43,6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) hasta -78ºC y se añade a la mezcla de reacción con una cánula. Se agita la reacción a -100ºC min durante 30 min, luego se añade una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietiléter (25 ml; 50 mmoles). Se deja calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se añade diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (2 x 250 ml). Se combinan las porciones orgánicas y se lavan con salmuera (400 ml), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo una presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (10,98 g). Se purifica mediante cromatografía por desorción súbita (dos columnas de gel de sílice RediSep de 120 g apiladas; gradiente de 0:100 a 30:70 de [diclorometano:metanol:hidróxido de amonio concentrado (90:10:1)] : diclorometano) para proporcionar una mezcla impura que contiene el producto (5,35 g; \sim35%) que se usa sin mayor purificación. EM (APCI+): 148 [C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-C_{5}H_{8}O_{2}-H_{2}O + H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,36 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 4,63 (s.a., 1H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 (quinteto, J= 6,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Se preparan los compuestos intermedios de la siguiente tabla, preparaciones 5 a 7, siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la preparación 2.
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22 
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Preparación 8
5-(3-Metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
24
Se añade ácido trifluoroacético (49,8 ml; 670 mmoles) a terc-butiléster de ácido [4-(3-metoxi-fenil)-4-oxo-butil]-carbámico (22,21 g; 67 mmoles) con enfriamiento con hielo/agua. Tras agitar a 0ºC durante 3,5 h, se ajusta la reacción hasta un pH de 10 con hidróxido de sodio al 50%. Se extrae la mezcla de reacción con éter (5 x 100 ml), se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener el compuesto crudo (15,43 g). Se purifica mediante cromatografía por desorción súbita [gel de sílice, 330 g; gradiente de 0 a 30% de (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1)) en cloruro de metileno] para obtener el compuesto del título (10,76 g; 88% para las dos etapas). EM (APCI+): 176 [C_{11}H_{13}NO + H]^{+};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 4,09-1,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H).
Se preparan los compuestos intermedios de la siguiente tabla, las preparaciones 9 a 13, siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la preparación 8.
25
Preparación 14
2-(3-Metoxi-fenil)-pirrolidina
26
A una solución de 5-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (10,73 g; 61,2 mmoles) en etanol (306 ml) a 0ºC, se añade cianoborohidruro de sodio (5,77 g; 91,9 mmoles) seguido de ácido acético (5,26 ml; 91,9 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 30 min, se calienta hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, la reacción se ha completado en aproximadamente un 50%. Se añade más cianoborohidruro de sodio (5,77 g; 91,9 mmoles) y ácido acético, (5,26 ml; 91,9 mmoles) y se agita durante 5 horas más. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml), se extrae con cloruro de metileno (3 x 500 ml), se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener la mezcla cruda (11,50 g). Se purifica el material mediante cromatografía por desorción súbita [gel de sílice, 330 g; gradiente de 0 a 100% de (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1)) en cloruro de metileno] para obtener 7,06 g. Se disuelve este material crudo en acetato de etilo (300 ml) y se extrae con ácido clorhídrico 2M (2 x 150 ml). Se separan las capas, y se ajusta la capa acuosa hasta un pH de 13 con hidróxido de sodio acuoso, luego se extrae con acetato de etilo múltiples veces. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener 6,03 g. Se disuelve en cloruro de metileno (400 ml) y se extrae con ácido clorhídrico 2M (3 x 100 ml). Se ajustan las capas acuosas combinadas hasta un pH de 13, luego se extraen con cloruro de metileno (3 x 150 ml). Se separan las capas y se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener el compuesto del título (4,12 g; 38%). EM (IES+): 178 [C_{11}H_{15}NO + H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26-7,20 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,98-1,76 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 1H).
Se preparan los compuestos intermedios de la siguiente tabla, preparaciones 15 a 19, siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la preparación 14.
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(Tabla pasa a página siguiente)
27 
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Preparación 20
2-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-pirrolidina 
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28 
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Se añade dietil-eterato de trifluoruro de boro (1,34 g; 9,42 mmoles) en gotas durante 5 min a una solución a -78ºC de 5-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,50 g; 8,56 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml). Tras agitar durante 45 min, se añade metillitio (1,6M en dietiléter; 10,70 ml; 17,10 mmoles) en gotas durante 10 min. Tras agitar la mezcla de reacción amarilla clara durante 2,5 h, se calienta la mezcla de reacción lentamente hasta 0ºC. Tras 1,5 h, se reemplaza el baño de enfriamiento de hielo seco/acetona por un baño de hielo. Tras 15 min, se detiene la reacción usando agua (50 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se ajusta el pH hasta aproximadamente 11-12 usando hidróxido de sodio 2M acuoso. Se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno/cloroformo (9:1) (3 x 200 ml) y se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida hasta obtener un aceite naranja. Se vuelve a disolver el aceite crudo en cloruro de metileno (200 ml) y se añade ácido clorhídrico 2M acuoso (200 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con más cloruro de metileno (100 ml) y se desechan las capas orgánicas combinadas. Se ajusta la capa acuosa resultante hasta un pH de 14 usando hidróxido de sodio 2M acuoso (aproximadamente 250 ml), se extrae con cloruro de metileno/cloroformo (1:1) (2 x 250 ml), se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida hasta obtener un aceite naranja (1,30 g). Se purifica el aceite mediante cromatografía por desorción súbita eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1) (4:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (650 mg; 40%) como un aceite amarillo claro. EM (APCI+): 192 [C_{12}H_{17}NO + H]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (m simétrico, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,1; 2,6; 0,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,16-2,94 (m simétrico, 2H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,94-1,67 (m, 4H), 1,42 (s, 3H).
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Preparación 21
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-pirrolidina 
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29 
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A una solución a -78ºC de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,67 g; 8,83 mmoles) en THF (60 ml), se añade dietil-eterato de trifluoruro de boro (1,22 ml; 9,71 mmoles) en gotas durante 5 min. Se agita la mezcla de reacción turbia resultante a esta temperatura durante 40 min, y luego se añade metillitio (1,6M en dietiléter; 27,5 ml; 44,1 mmoles) en gotas con una bomba de jeringa (aproximadamente 1,1 ml/minuto) durante 20 min. Se mantiene la temperatura de reacción a -78ºC durante 2,5 h y luego se calienta hasta 0ºC durante 1,5 h. Se detiene la reacción mediante la adición de agua (50 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml), luego se ajusta la mezcla hasta un pH de aproximadamente 11-12 usando NaOH 2M acuoso y se extrae con cloruro de metileno/cloroformo (9:1) (3 x 330 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener un aceite marrón crudo (-2,6 g). Se somete el residuo crudo (se seca cargado sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}) a una cromatografía por desorción súbita (120 g de gel de sílice, gradiente de 80:20 a 50:50 de CH_{2}Cl_{2}/[CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:1)]) para proporcionar el compuesto del título puro (910 mg; 50%; pureza de >95% mediante ^{1}H-RMN) y compuesto del título impuro (358 mg; 20%; pureza de \sim85% mediante ^{1}H-RMN) como aceites marrones claro. EM (IES+): 206 (M+1)+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H).
Ejemplo 1 2-Cloro-3-metil-4-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo
30
Se calienta 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (144 mg; 0,85 mmoles) y 2-fenil-pirrolidina (0,15 g; 1,02 mmoles, 1,20 equivalentes) en N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,02 mmoles; 1,20 equivalentes) a 150ºC durante una noche. Se deja enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (1 ml), se carga sobre sílice y se purifica mediante cromatografía (12 g de gel de sílice; acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos durante 20 minutos) para obtener 150 mg de un residuo oleaginoso. Se recristaliza desde acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (92 mg; 37%). CL/EM (APCI+): 297,0 (M+1)^{+}; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 2H).
Se preparan los ejemplos 2 a 20 de la siguiente tabla siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el ejemplo 1 anterior. Se usa la pirrolidina apropiada según lo indicado y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (preparación 1), 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo o 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
31
(Continuación)
32 
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(Continuación)
33 
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(Continuación)
34 
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(Continuación)
35 
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(Continuación)
36 
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(Continuación)
37
Ejemplo 21 2-Cloro-4-[2-(3-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-benzonitrilo
38
A una solución de 2-cloro-3-metil-4-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-benzonitrilo (167 mg; 0,49 mmoles) en metanol (5 ml)/tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente se añade ozono (1,50 g; 2,44 mmoles; 5,00 equivalentes) en agua (5 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua (x 2), se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para obtener un sólido amarillo (200 mg). Se somete a una cromatografía por desorción súbita (12 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos durante 20 minutos) para obtener el compuesto del título puro (119 mg; 65%). CL/EM (APCI+): 375,0 (M+1)^{+}; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,13 7,20 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 2H).
Preparación 22
1 -Fenil-hexan-1,4-diol
39
Se disuelve 5-fenil-dihidro-furan-2-ona (10,38 g; 64 mmoles) en THF (200 ml) en un matraz seco que ha sido purgado con nitrógeno. Se enfría el matraz hasta -78ºC y se añade hidruro de diisobutilaluminio (64 ml; 64 mmoles; 1,0M en heptano; 1 eq) lentamente. Tras una hora, se añade bromuro de etilmagnesio (64 ml; 192 mmoles, 1,0M en THF) y se agita durante 17 h mientras se deja calentar la reacción hasta la temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detiene con HCl 1,0N. Se añade salmuera y se extrae con Et_{2}O. Se separa y se seca la parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica usando una cromatografía sobre gel de sílice, usando EtOAc al 20%/hexanos para obtener 9,2 g (74%) del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (IES-): 193 (M-1)^{-}.
Preparación 23
4-metanosulfoniloxi-1-fenil-hexil éster de ácido metanosulfónico
40
Se agita cloruro de metanosulfonilo (2,94 g; 25,7 mmoles) en diclorometano (40 ml) en un matraz que ha sido purgado con nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta -20ºC y se añade 1-fenil-hexan-1,4-diol (2,0 g; 10,3 mmoles), se disuelve en diclorometano (5 ml) y trietilamina (3,13 g; 30,9 mmoles). Tras 2 h de agitación a -20ºC, se detiene con solución de NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentra hasta un cuarto del volumen. Se diluye con EtOAc y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada, agua y salmuera. Se seca la parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para obtener 3,0 g (83%) del compuesto del título. Se usa sin mayor purificación. ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,37-7,24 (m, 5H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,91-1,55 (m, 6H), 0,96-0,88 (m, 3H).
Ejemplo 22 2-Cloro-4-(2-etil-5-fenil-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo
41
Se disuelve 4-metanesulfoniloxi-1-fenil-hexil éster de ácido metanosulfónico (1,01 g; 2,88 mmoles) en tolueno (20 ml) en un tubo de reacción. Se añade 4-amino-2-clorobenzonitrilo (1,10 g; 7,2 mmoles), se purga con nitrógeno y se tapa. Se calienta la reacción en un baño de aceite a 120ºC durante 17 h. Se enfría, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc al 5-30%/hexanos para obtener 0,22 g (25% del compuesto del título como un aceite claro. EM(IES+): 311(M+1)^{+}, 309(M-1)^{-}.
Se separan los isómeros usando cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, columna de 4,6 x 150 mm; 10/90 3A/C7 p/dimetiletilamina al 0,2% (eluyente de DMEA) para obtener los 4 isómeros separados en ee del 80-99%).
Ejemplo 22a (Isómero 1): ee del 98%, CL/EM(APCI+): 100% a 6,15 mm, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22b (Isómero 2): ee del 99%, CL/EM(APCI+): 100% a 6,16 min, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22c (Isómero 3): ee del 95%, CL/EM(APCI+): 100% a 6,06 min, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22d (Isómero 4): ee del 80%, CL/EM(APCI+): 100% a 6,06 min, 311 (M+1)^{+}.
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Preparación 24
N-(4-Bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida
42
Se disuelve N-(3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida (120,0 g; 0,653 moles) en ácido acético, y se enfría hasta 0ºC. Se añade bromo (313,3 g; 1,96 moles) en gotas durante 30 min con un embudo de adición. Se agita durante 17 h mientras que se deja calentar la reacción hasta la temperatura ambiente. Se vierte la reacción en 1 l de hielo y se filtra. Se aclara la torta de masa filtrante con 4 l de agua. Se aísla el producto del título en un rendimiento del 93,6% (160,6 g) como un sólido blanco. EM: EM (IES^{-}): 262 (M-1)^{-}. EM (IES^{+}): 263 (M+1)^{+}.
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Preparación 25
4-Amino-2-cloro-3-metil-benzonitrilo
43
Se disuelve N-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida (10 g; 38 mmoles) en N-metilpirrolidinona (60 ml) y se realiza una aspersión con nitrógeno. Se añade cianuro de cobre (10,2 g; 114 moles) y yoduro de cobre (21,8 g; 114 moles), y se agita bajo nitrógeno a 130ºC durante 72 h. Se enfría la reacción y se añade diamina de etileno (100 ml), junto con agua (300 ml). Se extrae la mezcla de reacción con EtOAc. Se separa y se seca la parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo resultante en EtOH/HCl concentrado (1:1). Se agita a la temperatura de reflujo durante 30 min, se enfría y se concentra hasta la mitad del volumen. Se añade agua (500 ml) y se filtra. Se aclara la torta de masa filtrante con agua y se aíslan 5,0 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM: EM (IES-): 207 (M-1)^{-}. EM (IES^{+}): 209 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 23 2-Cloro-4-(2-etil-5-fenil-pirrolidin-1-il)-3-metil-benzonitrilo
44
Se disuelve 4-metanosulfoniloxi-1-fenil-hexil éster de ácido metanosulfónico (381 mg; 1,09 mmoles) en tolueno (10 ml) en un tubo de reacción. Se añade 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrilo (363 mg; 2,18 mmoles), se purga con nitrógeno y se tapa. Se calienta la reacción en un baño de aceite a 120ºC durante 17 h. Se enfría, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc al 5-30%/hexanos para obtener 7 mg (1%) del compuesto del título (una mezcla de 4 isómeros) como un aceite claro. EM (IES^{+}): 325 (M+1)^{+}.
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Análisis instrumental
Para las preparaciones 26-34 y los ejemplos 24-31 que se presentan a continuación se emplearon los siguientes procedimientos analíticos. El análisis espectrométrico de masas se lleva a cabo en un sistema de cromatografía en fase líquida 1100 de Agilent unido a un detector selectivo de masas G1946D de Agilent (DSM) usando una ionización por electrospray a la presión atmosférica (API-ES o IES). La cromatografía en fase líquida emplea una columna de CL en fase inversa de 100 mm x 3 mm x 5 um de Supelco Discovery y usa una velocidad de flujo del eluyente de 1,0 ml/min. Los eluyentes son: Disolvente (A): acetonitrilo al 95% : agua al 5%-con ácido fórmico al 0,04% (v/v) añadido; o Disolvente (B): Agua al 95% : acetonitrilo al 5% - con ácido fórmico al 0,04% (v/v) añadido. Entonces se emplea un gradiente de disolvente A: disolvente A al 5% a disolvente A al 95% durante un período de 7 minutos. Los espectros de la resonancia magnética nuclear protónica (^{1}H-RMN) se recogen en un espectrómetro Bruker DPX de 300 MHz, Bruker DPX de 400 MHz o Bruker DRX de 500 MHz. Todos los productos son una mezcla racémica de estereoisómeros R y S a no ser que se indique lo contrario.
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Preparación 26
Ácido 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-5-oxopentanoico
45
Se enfría una solución de anhídrido 3,3-dimetilglutárico (5,16 g; 36,3 mmoles) en tetrahidrofurano hasta aproximadamente 0ºC usando un baño de agua con hielo. Se añade bromuro de 3,4-(metileneoxi)fenilmagnesio (solución 1M en tetrahidrofurano, 40 ml; 40,0 mmoles) rápidamente bajo un flujo de gas de nitrógeno. Se agita durante 30 min, luego se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante un período de 1 h. Se detiene con solución de cloruro de amonio saturada. Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa la capa acuosa (pH = 8-9) y se acidifica usando HCl 1N (pH = 4-5). Se extrae usando acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo anaranjado (5,99 g). Se somete el residuo crudo a una cromatografía por desorción súbita (columnas de gel de sílice de RediSep (120 g), gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 100:0 a 75:25) para obtener 1,80 g (19%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58-7,61 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,52 (s, 2H) y 1,15 (s, 6H).
Preparación 27
5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol
46
A una solución de ácido 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-5-oxopentanoico (444 mg; 1,68 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,292 ml; 1,68 mmoles) en cloroformo, se añade difenilfosforilazida (0,364 ml; 1,68 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trata con NaOH 2N. Tras 1 H, se diluye la reacción con cloroformo y agua, luego se separa la capa orgánica y se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para obtener 132 mg (36%) del compuesto del título. EM: 218 [M+H]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,75-3,74 (m, 2H), 2,72-2,71 (m, 2H) y 1,16 (s, 6H).
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Preparación 28
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpirrolidina
47
A una solución de 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol (363 mg; 1,673 mmoles) en acetonitrilo (35 ml), se añade triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg; 1,84 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante dos días. Luego se añade más triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg; 1,84 mmoles) y ácido acético, y se agita durante 3 h. Se añade más triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg; 1,84 mmoles). Tras 0,5 h, se disuelve la reacción añadiendo metanol y se carga sobre una SCX-2 de intercambio iónico (25 g), se lava con metanol y luego se extrae con amoníaco en metanol. Se concentra bajo una presión reducida la solución básica para proporcionar 289 mg (79%) del compuesto del título. EM: 220 [M + H]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (s, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,75-2,79 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 2H), 1,45-1,1,53 (m, 1H), 1,10-1,18 (m, 6H).
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Ejemplo 24 4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpirrolidin-1-il]-2-clorobenzonitrilo
48
Se combina 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpirrolidina (338 mg; 1,54 mmoles) con 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (216 mg; 1,39 mmoles) y N-metilmorfolina (0,169 ml; 1,54 mmoles) y luego se calienta hasta 100ºC en un microondas durante 1 h. Se purifica mediante cromatografía por desorción súbita (columnas de gel de sílice de RediSep de 12 g, gradiente de [ciclohexano:acetato de etilo de 0:100 a 90:10], luego se repite usando (columnas de gel de sílice de RediSep de 12 g, gradiente de [ciclohexano:acetato de etilo de 0:100 a 97:3] para proporcionar 179 mg (36%) del compuesto del título. EM: 355 [M Cl^{35}+H]^{+} y 377 [M Cl^{35}+Na]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28-7,30 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,28-6,31 (m, 1H), 5,92-5,95 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 2,20-2,30 (1H, m), 1,75-1,81 (1H, m), 1,18 (s, 3H) y 1,09 (s, 3H).
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Preparación 29
1-(3-cloro-4-ciano-2-metifenil)prolina
49
Se calienta una suspensión de 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (0,4 g; 2,36 mmoles) y L-prolina (2,11 g; 18,8 mmoles) en N-metilmorfolina (1,6 ml) a 200ºC en un microondas durante 30 min. Se divide la reacción entre ácido clorhídrico acuoso 2N y acetato de etilo. Se separa y se extrae la parte orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N. Se acidifica el extracto acuoso hasta un pH 1 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y volviendo a extraer en acetato de etilo. Se extraen las partes orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (0,395 g, 63%) espectro de masas (m/e): 263(M-1); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,66 (s.a., 1H0, 7,31(d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,10 (m,1H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-1,90 (m, 3H).
Preparación 30
N' -acetil-2- [1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
50
A una solución de 1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,600 g; 2,268 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,876 g; 6,816 mmoles) y TBTU (1,092 g; 3,402 mmoles) en DMF, se añade una solución de hidrazida acética (0,252 g; 3,402 mmoles) en DMF. Se deja reposar durante 30 min, luego se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae la parte orgánica con solución de carbonato de sodio acuosa al 10% (p/p), y luego con salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,598 g; 82%). Espectro de masas (m/e): 321(M+H); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,77 (s,1H) 7,60 (s.a.,1H) 7,40 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,22-1,85 (m, 3H).
Ejemplo 25 2-cloro-3-metil-4-[2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]benzonitrilo
51
Se calienta a reflujo durante 1,5 horas una mezcla de N-acetil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida (0,400 g; 1,250 mmoles), PS-BEMP (1,700 g; 3,750 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,285 g; 1,500 mmoles) en THF. Se filtra la reacción y se concentra el filtrado bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,084 g, 22%) espectro de masas (m/e): 325,1 (M+Na); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,10 (t,1H), 3,86 (m, 1H), 3,14 (m,1H), 2,51 (m,1H), 2,43 (s,3H), 2,38 (s,3H), 2,35-1,93 (m, 3H).
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Ejemplo 26 2-cloro-3-metil-4-[2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-pirrolidinil]benzonitrilo 
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52 
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Se prepara el compuesto del título esencialmente según lo descrito en el ejemplo 25 (0,008 g; 7,4%) espectro de masas (m/e): 289,0 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23 (s,1H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,16 (m,1H), 2,56 (m,1H), 2,39 (s,3H), 2,35-1,98 (m, 3H).
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Ejemplo 27 2-cloro-3-metil-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]benzonitrilo 
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53 
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A una solución de 1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,200 g; 0,756 mmoles), TBTU (0,364 g; 1,136 mmoles), diisopropiletilamina (0,458 g; 3,78 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (0,023 g; 0,150 mmoles) en DMF, se añade N-hidroxiacetamidina (0,084 g; 1.136 mmoles). Se agita la solución a 21ºC durante 18 h. Luego se calienta la reacción a 100ºC en un microondas durante 1 h. Se divide la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae la fase orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se retira el disolvente bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,81 g, 35%) espectro de masas (m/e): 303,1 (M+Na)); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,16 (m,1H), 2,56 (m,1H), 2,39 (s,3H), 2,31 (s,3H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,06 (m,1H).
Ejemplo 28 2-cloro-3-metil-4-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]benzonitrilo
54
Se calienta una mezcla de N'-acetil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida (0,200 g;
0,625 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,505 g; 1,250 mmoles) en tolueno a reflujo durante 3 h. Se aplica la mezcla de reacción a una columna de SPE de sílice (5 g; gel de sílice Isolute). Se eluye la columna con ciclohexano, diclorometano, cloroformo y acetato de etilo. Se concentra la fracción de acetato de etilo y se purifica más el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (5 g; columna de gel de sílice Isolute, 50:1 [diclorometano: metanol]). Se purifica más el residuo que contiene el compuesto del título mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,063 g, 32%) espectro de masas (m/e): 319,0 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H),
6,49 (d, 1H), 5,24 (t,1H), 3,94 (m, 1H), 3,05 (m,1H), 2,58 (m,1H), 2,56 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,25-2,08 (m, 3H).
Preparación 30
terc-butil-2-{[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetil}hidrazincarboxilato
55
A una solución de 1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,623 g; 2,350 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1,420 g; 11,750 mmoles) y TBTU (1,113 g; 3,530 mmoles) en DMF, se añade una solución de t-butilcarbazato (0,462 g; 3,530 mmoles) en DMF. Se deja reposar durante 3 h, luego se divide entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10% (p/p). Se extrae la parte orgánica con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N, luego con salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (0,89 g, 100%) espectro de masas (m/e): 379 (M+H); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80 (s,1H), 7,42 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,22 (s.a.,1H) 4,33 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,85-2,38 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Preparación 31
2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
56
Se mezcla una solución de 2-{[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetil}hidrazincarboxilato de terc-butilo (0,897 g; 2,35 mmoles) en ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min. Se retira el disolvente bajo una presión reducida, se disuelve el residuo en metanol y se aplica a una columna de intercambio catiónico (SCX-2 Isolute de 10 g). Se eluye la columna con metanol, luego con amoníaco metanólico 2N. Se concentran las fracciones de amoníaco metanólico bajo una presión reducida para obtener el compuesto del título. (0,577 g, 88%) espectro de masas (m/e): 279,1(M+H); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30 (s.a.,1H), 4,28 (t,1H), 3,82 (m, 1H) 3,73 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 3H).
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Ejemplo 29 2-cloro-3-metil-4-[2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il]benzonitrilo
57
Se calienta una solución de 2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida (0,200 g; 0,719 mmoles) y clorhidrato de etil-acetimidato (0,133 g; 1,078 mmoles) en trietilamina y alcohol isopropílico a 85ºC durante 3 h, luego a reflujo durante 2 h. Se añade más clorhidrato de etil-acetimidato (0,133 g; 1,078 mmoles) y se somete a reflujo durante 2 h. Se concentra la reacción bajo una presión reducida y se divide el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae las la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,074 g, 34%) espectro de masas (m/e): 302,1 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88-2,28 (m, 3H).
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Preparación 32 N'-carbamoil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
58
A una solución de 2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida (0,288 g; 1,030 mmoles) en diclorometano y diisopropiletilamina, se añade isocianato de trimetilsililo (0,238 g; 2,060 mmoles) y se agita la reacción a 21ºC durante 2 h. Se divide la reacción entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se retira el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (0,303 g, 91%) espectro de masas (m/e): 322,1 (M+H); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,37 (s,1H) 7,38 (d, 1H), 7,30 (s,1H), 6,34 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H).
Ejemplo 30 4-[2-(5-amin-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-cloro-3-metilbenzonitrilo
59
Se calienta una mezcla de N'-carbamoil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida (0,300 g; 0,933 mmoles), P-BEMP (1,27 g; 2,798 mmoles), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,212 g; 1,119 mmoles) a reflujo durante 2 h. Se filtra la reacción y se concentra el filtrado bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,024 g, 8,4%) espectro de masas (m/e): 304,1 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,98 (t,1H), 4,85 (s.a., 2H), 3,79 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,38-1,90 (m, 3H).
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Preparación 33
4-Hidroxi-4-fenil-buten-1,2-óxido
60
Se agita una solución de 4-hidroxi-4-fenil-1-buteno (ex Aldrich, 3,5 g; 23 mmoles) y ácido meta-cloro-peroxibenzoico (60% p/p; 7,0 g; 24 mmoles) en diclorometano 18 h a temperatura ambiente y se lava con hidrógeno sulfito de sodio acuoso al 10% (100 ml) seguido de hidróxido de sodio acuoso 1,0M (100 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener 3,6 g (rendimiento del 95% de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros) del compuesto del título como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 3,16 y 2,98 (m, 1H), 2,81 y 2,73 (m, 1H), 2,60 y 2,49 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
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Preparación 34
2,4-Dihidroxi-4-fenil-1-butilamina
61
Se añade una solución 7,0M de amoníaco en metanol (20 ml) a 4-hidroxi-4-fenil-buten-1,2-óxido (3,6 g; 22 mmoles) y se deja reposar la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla hasta la sequedad, se disuelve en 10 ml de metanol y se transfiere a un cartucho SCX-2 de 50 g. Se eluye el cartucho con metanol (200 ml) y luego con amoníaco 2,0M en metanol (200 ml). Se concentra la fracción de amoníaco para obtener 3,3 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ^{1}H-RMN (300 MHz, MeOD): \delta 7,30 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 y 3,68 (m, 1H), 3,82-2,65 (m, 2H), 2,00-1,73 (m, 2H).
Ejemplo 31 2-Cloro-3-metil-4-(4-hidroxi-2-fenil-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo
62
Se calienta una mezcla de 2,4-dihidroxi-4-fenil-1-butilamina (1,8 g; 10 mmoles) y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (1,0 g; 6 mmoles), carbonato de cesio (4,0 g; 12 mmoles) y dimetil-sulfóxido anhidro (10 ml) a 100ºC durante 5 h. Se deja enfriar la reacción y se divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (3 x 50 ml). Se lava la capa orgánica con ácido clorhídrico 1,0M, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar un aceite amarillo (1,0 g). Se disuelve este material en diclorometano (20 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (5 ml). Se deja reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y luego se lava con agua (20 ml) e hidróxido de sodio 2,0M (20 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol del 5 al 10%/diclorometano) para proporcionar 50 mg (rendimiento del 1,6% como un diastereoisómero simple) del compuesto del título como un sólido blanco. EM: 313 [M Cl^{35}+H]^{+} y 335 [M Cl^{35}+Na]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,60 (m. a., 1H), 4,29 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
N-metoxi-N-metilnicotinamida
63
Se añade trietilamina (11,9 ml; 84,5 mmoles) en gotas a una suspensión de ácido nicotínico (10 g; 81,2 mmoles), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (8,3 g; 85,3 mmoles; 1,05 eq), 1-hidroxibenzotriazol (3,29 g; 24,36 mmoles; 0,3 eq) y clorhidrato de 1,3-dimetilamin-propil-3-etilcarbodiimida (18,68 g; 97,44 mmoles; 1,2 eq) en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras 2 h, se forma un precipitado blanco. Se añade agua (100 ml) y acetonitrilo, y se evapora al vacío. Se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar 13,19 g (98%) del compuesto del título.
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Preparación 36
3-Metil-1-piridin-3-il-but-2-en-1-ona
64
A una solución de N-metoxi-N-metilnicotinamida (500 mg; 3,0 mmoles) en THF anhidro (3,5 ml) bajo nitrógeno a -78ºC, se añade bromuro de 2-metil-propenil-magnesio (12 ml; 6,0 mmoles; 0,5M en THF) en gotas. Tras una hora a -78ºC, se deja que alcance la temperatura ambiente. Tras 2 h, se añade cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y agua (2 ml). Se extrae con acetato de etilo tres veces, se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio anhidro y se concentran para obtener 442 mg (91%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
\newpage
Preparación 37
3,3-Dimetil-4-nitro-1-piridin-3-il-butan-1-ona
65
A una mezcla de 3-metil-1-piridin-3-il-but-2-en-1-ona (440 mg; 2,73 mmoles) y nitrometano (0,74 ml; 13,65 mmoles) que se enfría con un baño de agua, se añade DBU (0,41 ml; 2,73 mmoles) en gotas. Tras 30 min, se añade éter (15 ml) y ácido clorhídrico 1N (15 ml). Se neutraliza con NaOH 1M y se extrae con éter. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para obtener 340 mg (61%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
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Preparación 38
4-Metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
66
A una solución de 3,3-dimetil-4-nitro-1-piridin-3-il-butan-1-ona (1 g; 4,5 mmoles) en metanol (6 ml) bajo nitrógeno, se añade borohidruro de sodio (684 mg; 18 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se evapora el metanol, se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 860 mg (85%) del compuesto del título.
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Preparación 39
5-Amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
67
Se agita una mezcla de 4-metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol (860 mg; 3,84 mmoles) y Pt-C(S) (200 mg) en EtOH (25 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (7 atm) durante 24 h. Se filtra a través de un lecho corto de Celite® y se evapora para obtener 360 mg (84%) del compuesto del título.
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Preparación 40
2-Cloro-4-(4-hidroxi-2,2-dimetil-4-piridin-3-il-butilamin)-3-metil-benzonitrilo
68
Se calienta una solución de 5-amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan-2-ol (630 mg; 3,24 mmoles) y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (493 mg; 2,92 mmoles) en NMP (2 ml) a 120ºC durante 2 h en un reactor de microondas. Se purifica el producto crudo mediante SCX para obtener 570 mg (51%) del compuesto del título.
Ejemplo 32 2-Cloro-4-(4,4-dimetil-2-piridin-3-il-pirrolidin-1-il)-3-metil-benzonitrilo 
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69 
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A una solución de 2-cloro-4-(4-hidroxi-2,2-dimetil-4-piridin-3-il-butilamin)-3-metil-benzonitrilo (570 mg; 1,66 mmoles) en piridina (2,3 ml), se añade cloruro de tosilo (950 mg; 4,98 mmoles) en piridina (1,2 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 h, se añade más cloruro de tosilo (950 mg), y se caliente durante 24 h a 100ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener un aceite marrón. Se purifica el aceite mediante cromatografía sobre gel de sílice y CLAR preparativa para obtener el compuesto del título. Espectro de masas (m/e): 326 (M+H).
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Datos biológicos
70 
\newpage
(Continuación)
71 
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Datos in vivo de los ejemplos seleccionados:
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TABLA II
72 
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La vesícula seminal y/o la próstata no mostraron un aumento de peso con los ejemplos 9 y 12.
<110> Eli Lilly y compañía
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<120> N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> X-17014
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\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
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\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.3
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<210> 1
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<211> 15
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<212> ADN
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Constructo sintético
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<400> 1
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ggttcttgga gtact 
\hfill
15 
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<210> 2
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<211> 15
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Constructo sintético
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<400> 2
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tgtacaggat gttct 
\hfill
15 
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<210> 3
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<211> 15
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Constructo sintético
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<400> 3
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tgtacaggat gttct 
\hfill
15

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula:
76
en la que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo, haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa H o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de:
(a)
halo;
(b)
alquilo(C_{1}-C_{4});
(c)
alcoxilo(C_{1}-C_{4});
(d)
haloalquilo(C_{1}-C_{4});
(e)
haloalcoxilo(C_{1}-C_{4});
(f)
SR';
(g)
SO_{2}R^{8};
(h)
amino;
(i)
NH-alquilamina(C_{1}-C_{4});
(j)
N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
(k)
NHCOR^{9}; o
(l)
NHSO_{2}R^{10};
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH, halo o alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa H, OH o alquilo(C_{1}-C_{4}), con la condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono; y
R^{7} a R^{10} representan cada uno independientemente en cada aparición alquilo(C_{1}-C_{4}) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{2} representa flúor, cloro, bromo, haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o metilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{2} representa flúor, cloro, bromo o haloalquilo(C_{1}-C_{4}).
4. El compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en el que R^{2} representa cloro o trifluorometilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5 en el que R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6 en el que R^{3} representa hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado entre fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8}.
9. El compuesto según la reivindicación 8 en el que R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8}.
10. El compuesto según la reivindicación 9 en el que R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, metoxilo, CF_{3}, SMe o SO_{2}Me.
11. El compuesto según la reivindicación 10 en el que R^{4} representa un grupo de fórmula:
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77 
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78 
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79
80
81 
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12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que R^{5} representa hidrógeno, halo, hidroxilo o alquilo(C_{1}-C_{4}).
13. El compuesto según la reivindicación 12 en el que R^{5} representa hidrógeno, hidroxilo o metilo.
14. El compuesto según la reivindicación 13 en el que R^{5} representa hidrógeno o metilo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que R^{6} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).
16. El compuesto según la reivindicación 15 en el que R^{6} representa hidrógeno o metilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:
82
83
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en terapia.
19. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la reducción de masa o fuerza muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la osteopenia, la reducción de masa o densidad ósea (como ocurre independientemente o como resultado de una terapia por privación de andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la libido, la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción eréctil, la depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la capacidad cognitiva o la letargia.
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