ES2314922T3 - N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de androgenos. - Google Patents
N-arilpirrolidinas sustituidas como moduladores selectivos del receptor de androgenos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que: R 1 representa CN; R 2 representa halo, haloalquilo(C1-C4) o alquilo(C1-C4); R 3 representa H o alquilo(C1-C4); R 4 representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de: (a) halo; (b) alquilo(C1-C4); (c) alcoxilo(C1-C4); (d) haloalquilo(C1-C4); (e) haloalcoxilo(C1-C4); (f) SR''; (g) SO2R 8 ; (h) amino; (i) NH-alquilamina(C1-C4); (j) N,N-dialquilamina(C1-C4); (k) NHCOR 9 ; o (l) NHSO2R 10 ; R 4a representa hidrógeno o metilo; R 5 representa H, OH, CH2OH, halo o alquilo(C1-C4); R 6 representa H, OH o alquilo(C1-C4), con la condición de que cuando R 5 y R 6 representen cada uno OH, no estén unidos al mismo átomo de carbono; y R 7 a R 10 representan cada uno independientemente en cada aparición alquilo(C1-C4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
N-arilpirrolidinas sustituidas
como moduladores selectivos del receptor de andrógenos.
La presente invención se refiere a compuestos de
N-arilpirrolidina sustituida que son útiles como
agentes terapéuticos y a las composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos.
Los receptores de las hormonas nucleares son una
clase evolutivamente conservada de proteínas receptoras
intracelulares que han sido denominadas "factores de
transcripción dependientes del ligando". Evans et al.,
SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia de genes
receptores de hormonas nucleares codifica proteínas receptoras
relacionadas estructuralmente para los glucocorticoides (p. ej.,
cortisol, corticosterona, cortisona), andrógenos,
mineralocorticoides (p. ej., aldosterona), progestinas, estrógeno y
hormona tiroidea. También se encuentran incluidos en esta
superfamilia de receptores nucleares las proteínas receptoras para
la vitamina D, el ácido retinoico, el ácido 9-cis retinoico,
así como aquellos receptores para los que no se han identificado
ligandos afines. ("receptores huérfanos"), Ribeiro et al.,
Annual Rev. Med., 46:443-453 (1995); Nature
Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (Nov. 2004).
Los receptores de las hormonas esteroideas representan un
subconjunto de la superfamilia de los receptores de las hormonas
nucleares. Denominados así según el ligando afín que forma complejos
con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de
las hormonas esteroideas incluyen el receptor de glucocorticoides
(RG), el receptor de andrógenos (RA), el receptor de
mineralocorticoides (RM), el receptor de estrógenos (RE) y el
receptor de progesteronas (RP). Tenbaum et al, Int. J. Biochem.
Cell. Bio.,
29(12):1325-1341(1997).
En contraste con los receptores de unión a la
membrana, los receptores de las hormonas nucleares se encuentran
con sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando a la
célula. Una vez que se produce la unión al ligando, el complejo de
ligando-receptor modula la transcripción de genes
diana dentro del núcleo celular. Por ejemplo, la mayoría de los
receptores nucleares libres de ligando se unen en un complejo con
proteínas de choque térmico (PCT) en el citoplasma. Tras la entrada
de la hormona circulante en la célula, la unión provoca un cambio
de configuración en el receptor, disociando el receptor de la PCT.
Los receptores unidos a ligando se translocan hasta el núcleo, en
el que actúan como monómeros así como hetero- y homodímeros en la
unión a determinados elementos de respuesta a hormonas (ERH) de las
regiones promotoras de los genes diana. Entonces, el complejo de
ERH-receptor, a su vez, regula la transcripción de
genes localizados en las proximidades (véase, Ribeiro et al,
supra). Por otro lado, los receptores de las hormonas
tiroideas (RT) y otros receptores no esteroideos tales como el
receptor de vitamina D (RVD) y receptores de ácidos retinoicos (RAR)
se unen a sus respectivos ERH en ausencia de PCT y/o ligando afín.
Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula,
uniéndose en el núcleo a estos receptores que, a su vez, se
hetero-dimerizan con otros receptores nucleares
tales como ácido 9-cis retinoico (RXR). Como con los
receptores nucleares de las hormonas esteroideas, tras la unión al
ligando, el complejo de receptor unido al ligando vuelve a regular
la transcripción de genes vecinos.
Los andrógenos ejercen profundas influencias
sobre una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus
diversos papeles en, entre otros, el desarrollo y la función sexual
masculina, el mantenimiento de la masa y la fuerza muscular, tanto
en hombres como en mujeres, el mantenimiento de la masa ósea, la
eritropoeisis, la memoria y la cognición, y el mantenimiento del
comportamiento sexual (p. ej., la libido y la potencia). Las
acciones de los andrógenos (la testosterona y la
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) están mediadas
por el RA que, tras la unión a andrógenos, se transloca hasta el
núcleo celular en el que se une con secuencias específicas de ADN
denominadas elementos de respuesta a andrógenos (ERA) para iniciar o
suprimir la transcripción de genes diana. Los efectos de los
andrógenos se pueden caracterizar generalmente como de naturaleza
anabólica o androgénica. Los efectos anabólicos de los andrógenos
(i.e., la formación de tejidos) incluyen el aumento de la masa y de
la fuerza muscular, y de la masa ósea, mientras que los efectos
androgénicos (i.e., masculinización) incluyen el desarrollo de las
características sexuales secundarias masculinas tales como los
tejidos reproductores internos (i.e., la próstata y la vesícula
seminal), los genitales externos (el pene y el escroto), la libido,
y los patrones de crecimiento del cabello.
Las reducciones de los niveles biodisponibles de
andrógenos en suero que se producen con el envejecimiento pueden
tener graves efectos fisiológicos tanto en varones como en mujeres.
En varones, por ejemplo, las disminuciones de los niveles de
andrógenos están asociadas con la pérdida de libido, la disfunción
eréctil, la depresión, la disminución de la capacidad cognitiva, la
letargia, la osteoporosis, y la pérdida de masa y fuerza muscular.
Rajfer (2003), Rev. Urol, 5 (Supl. 1): S1-S2.
Además, a medida que avanza la edad de los hombres y disminuyen los
niveles de testosterona, aumentan las tasas de debilitamiento óseo,
diabetes y la enfermedad cardiovascular, y disminuye la proporción
de masa muscular con respecto a la grasa. Vastag B. (2003), JAMA;
289: 971-972. En mujeres, los niveles bajos en
plasma de la testosterona circulante están asociados con la
disminución de la libido, una fatiga sin causas aparentes y una
carencia general de bienestar. Davis, S. R. (1999), Medical
J. Australia; 170: 545- 549. Clínicamente, la principal
aplicación de la terapia androgénica ha sido en el tratamiento del
hipogonadismo en hombres. También se ha observado que la terapia de
reemplazo con andrógenos en hombres con hipogonadismo disminuye la
resorción ósea y aumenta la masa ósea, lo cual es significativo.
Katznelon, L., et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358
(1996). Otras indicaciones para las que se han usado los andrógenos
clínicamente incluyen el tratamiento del retraso de la pubertad en
chicos, la anemia, la osteoporosis primaria y las enfermedades de
desgaste muscular. Además, recientemente se ha usado la terapia de
reemplazo con andrógenos en hombres de avanzada edad y para la
regulación de la fertilidad masculina. T.R. Brown,
Endocrinology; 145(12): 5417-5419
(2004). En mujeres, la terapia androgénica se ha usado clínicamente
para el tratamiento de la disfunción sexual o la disminución de la
libido. W. Arlt, Euro. J. Endocrinol.; 154(1)
1-11 (2006).
Sin embargo, la activación de los RA en ciertos
tejidos también está asociada a graves consecuencias perjudiciales.
Por ejemplo, los efectos secundarios no deseados de la terapia con
andrógenos esteroideos incluyen la estimulación del crecimiento de
la próstata y las vesículas seminales. Feldkorn et al., J.
Steroid Bichem y Mol. Biol; 94(5):
481-487 (2005). Los cánceres de próstata, por
ejemplo, dependen de los RA para su crecimiento y desarrollo.
Gegory, CW. et al., (2001), Cancer Res., 1 de junio;
61(11):4315-4319; y Jenster, G. (1999),
Semin. Oncol, agosto; 26(4): 407-421.
La terapia androgénica también se ha asociado con la apnea del
sueño, la estimulación de los tumores de próstata y las elevaciones
del antígeno específico de la próstata (AEP), una indicación del
aumento del riesgo de padecer cáncer de próstata. Vastag, B. (2003),
JAMA; 289: 971-972. Además, se ha asociado el uso
de agonistas de andrógenos específicamente con el daño al hígado,
con efectos negativos sobre la función sexual masculina, con
efectos negativos asociados con la función cardiovascular y la
función eritropoética, con el aumento de la próstata, el hirsutismo
y virilización (véanse las solicitudes de patente internacional
publicadas WO 03/011824 y WO 03/034987). Además, se ha descubierto
que las preparaciones de andrógenos esteroideos modificados y no
modificados sufren una rápida degradación en el hígado que conduce
a una pobre biodisponibilidad oral y a una breve duración de la
actividad tras una administración parenteral, variaciones en los
niveles en plasma, hepatotoxicidad o reactividad cruzada con otros
receptores de hormonas esteroideas (p. ej., el receptor de
glucocorticoides (RG), el receptor de mineralocorticoides (RM) y el
receptor de progesteronas (RP), que tienen dominios de unión a
ligandos homólogos l RA). Yin et al, JPET; 304(3):
1323-1333 (2003). Además, en mujeres, el uso de
andrógenos esteroideos puede conducir al hirsutismo o a la
virilización.
De este modo, sigue existiendo la necesidad en
la técnica por alternativas a la terapia clásica con andrógenos
esteroideos que posea las propiedades farmacológicas beneficiosas de
los andrógenos esteroideos, pero con una reducida probabilidad o
incidencia de las limitaciones típicas asociadas con la terapia con
andrógenos esteroideos. Los esfuerzos recientes por identificar
reemplazos adecuados para los andrógenos esteroideos se han
centrado en la identificación de moduladores selectivos del receptor
de andrógenos de tejidos (MSRA) que muestren un perfil diferenciado
de actividad en los tejidos androgénicos. En concreto, tales agentes
desempeñan preferiblemente una actividad agonista de los andrógenos
en tejidos anabólicos tales como el músculo o el hueso, aún siendo
sólo agonistas parciales o incluso antagonistas en tejidos
androgénicos tales como la próstata o las vesículas seminales.
Los ligandos usados para modular (i.e., de
manera agonista, parcialmente agonista, parcialmente antagonista o
antagonista) la actividad transcripcional de los RA muestran una
actividad androgénica o antiandrogénica (o actividad anabólica o
antianabólica) y, además, pueden tener una estructura esteroidea o
no esteroidea. Los agentes androgénicos (agonistas de RA o
agonistas parciales de RA) imitan los efectos de los andrógenos
naturales bien en la activación o en la inhibición de la actividad
transcripcional de los RA, mientras que los agentes
antiandrogénicos (antagonistas de RA o antagonistas parciales de RA)
bloquean la transactivación o la transinhibición mediada por
andrógenos de los RA. Además, también se ha informado que el
complejo de ligando de RA-RA influye en el
reclutamiento de proteínas cofactores hacia los sitios potenciadores
y/o promotores. Shang et al. (marzo de 2002), Mol.
Cell. 9(3): 601-610. Además de sus
efectos sobre la transcripción de genes diana, los ligandos para
los RA también pueden inducir efectos "no genotrópicos". Por
ejemplo, los ligandos se pueden unir a RA localizados en
compartimentos no nucleares tales como el retículo endoplasmático,
la membrana celular externa o el citoplasma, e inducir cambios
bioquímicos que son mediados por proteínas adaptadoras tales como
la fosfatidilinositol-3-kinasa
(PI3K), las kinasas reguladas extracelularmente (KRE), las
proteínas kinasas activadas por mitógenos (PKAM) o p38/proteínas
kinasas activadas por estrés/kinasas N-terminales
c-Jun (p38/PAE/KNJ). Estos efectos "no
genotrópicos" engloban una amplia gama de cambios fisiológicos
tales como los que incluyen el desencadenamiento de rutas
antiapoptóticas y de supervivencia, (véase Bowen, R. L. (2001),
JAMA 286(7): 790-1; Gouras, G. K., H. Xu,
et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci EE.UU.
97(3): 1202-5; Kousteni, S., T. Bellido,
et al., (2001), Cell 104(5):
719-30; y Kousteni, S., L. Han, et al.,
(2003) [comentario] Journal of Clinical Investigation
111(11): 165-1-64.
De este modo, está claro que se podría usar un
ligando que tenga afinidad por un RA para modular la actividad
receptora e influir así en una multitud de efectos fisiológicos
relacionados con alteraciones de los niveles androgénicos y/o la
actividad de los RA. Además, los efectos de tales agentes se pueden
realizar tanto por los mecanismos clásicos mediados por los ERH
convencionales (p. ej., "genotrópicos") como por mecanismos no
genotrópicos. Preferiblemente, tales agentes funcionan como
moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) realizando
efectos androgénicos en tejidos tales como músculo y/o hueso,
mientras que desempeñan concomitantemente propiedades
antiandrogénicas en tejidos tales como la próstata, el hígado y
aquéllos responsables de la virilización en mujeres.
Alternativamente, los MSRA pueden mostrar una selectividad tisular
con respecto a sus efectos androgénicos funcionando como, por
ejemplo, agonistas en tejido anabólico tal como músculo o hueso,
pero sólo como agonistas parciales o antagonistas en tejidos tales
como la próstata o las vesículas seminales. Además, tales ligandos
son preferiblemente de naturaleza no esteroidea evitando así muchas
de las propiedades farmacológicas, fisicoquímicas y
farmacocinéticas no deseadas de sus homólogos esteroideos,
incluyendo la baja biodisponibilidad oral, el rápido metabolismo
hepático y la activación cruzada de otros receptores esteroideos.
He, Y, et al., (2002), Eur. J. Med. Chem.; 37:
619-634.
Se cree que hay varios trastornos fisiológicos
susceptibles a la modulación de los RA y, en concreto, a la
modulación por los MSRA. La debilidad representa uno de tales
trastornos. La debilidad es una condición geriátrica que da como
resultado una reducción de la capacidad de las reservas de uno hasta
el extremo de que múltiples sistemas fisiológicos estén cerca de, o
pasen el umbral del fallo clínico sintomático. Como consecuencia de
ello, la persona débil tiene un mayor riesgo de discapacidad y de
muerte por tensiones externas menores (p. ej., una enfermedad o
hechos de su vida). Campbell, A.J., et al. (1997), "Age and
Ageing"; 26(4): 315-318. La fragilidad
representa un síndrome complejo caracterizado por numerosos síntomas
músculo-esqueléticos incluyendo la disminución de
la masa y la fuerza muscular, la disminución del rango de
movimiento, la lentitud y la escasez de movimiento, anomalías en el
equilibrio y el modo de andar, pérdida de peso y reducción en la
ingesta de alimentos, falta de fortaleza y fatiga, disminución de
la tolerancia al ejercicio y sarcopenia (pérdida de masa corporal
magra). Brown, M., et al., (2000), J. of Gerontology,
55(6): M350-M355; y Fried, L. y Watson, J.
(1999), "Principles of Geriatric Medicine and Gerontolgy",
1387-1402, Nueva York: McGraw Hill. Como tal,
podría esperarse que un agente con propiedades androgénicas en
tejidos tales como músculo y hueso tuviera sirviera para tratar a un
paciente débil.
Hay otros trastornos fisiológicos adecuados para
la modulación de los RA. Por ejemplo, ahora se sabe que el
hipogonadismo está asociado con la osteoporosis en hombres. Kaufman,
J. M., et al., Ann. Rheum. Dis; Oct; 59(10):
765-772 (2000). Además, en hombres con cáncer de
próstata, la terapia por privación de andrógenos aumentaba la tasa
de pérdida de densidad mineral ósea. Preston, D. M., et al.,
Prostate Cancer Prostatic Dis.; 5(4):
304-310 (2002). Además, la terapia de reemplazo con
andrógenos en hombres con hipogonadismo disminuye la resorción ósea
y aumenta la masa ósea. Katznelon, L., et al., J. Clin.
Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Como tales, se cree que los
moduladores de RA son útiles en el tratamiento de la osteoporosis
(bien como una monoterapia o en combinación con otros inhibidores de
la resorción ósea, incluyendo, pero no limitándose a estrógenos,
bisfosfonatos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos).
De hecho, pequeñas pruebas clínicas han demostrado que la terapia
de reemplazo con testosterona en hombres de avanzada edad puede
ayudar en el retraso o la inversión de la osteoporosis, posiblemente
evitando las fracturas de cadera o vertebrales. Vastag, B., JAMA;
289: 971-972 (2003).
Además, los moduladores de RA se pueden usar
para aumentar el rendimiento en el tratamiento de la disfunción
sexual masculina y femenina (véase Morley, J. E. y Perry, H. M., J.
Steroid Biochem. Mol. Biol; junio;
85(2-5): 367-373 (2003) y
Medical J. Australia; 170: 545-549 (1999),
supra). Otras indicaciones o trastornos fisiológicos para
los que se cree que un modulador de RA tiene utilidad incluyen el
mantenimiento de la masa, la fuerza y la función muscular; como
agentes anabólicos óseos en el tratamiento de la osteoporosis o la
osteopenia; la restauración del hueso bien independientemente o como
complemento a la terapia por privación de andrógenos en el
tratamiento del cáncer de próstata o pancreático; como un agente
para acelerar la reparación ósea (p. ej., las fracturas óseas);
como un tratamiento para la sarcopenia o el deterioro funcional
relacionado con la edad (DFRE); como un agente para aumentar la
energía (p. ej., reducir la letargia) y la libido; o como un
tratamiento para el hipogonadismo. Además, se pueden usar
moduladores de RA para el tratamiento del cáncer de próstata.
De este modo, un objeto de la presente invención
consiste en proporcionar ligandos para RA no esteroideos que posean
actividad moduladora del receptor de andrógenos. En concreto, un
objeto de la presente invención consiste en proporcionar ligandos
para RA no esteroideos que posean actividad agonista con el receptor
de andrógenos. Más concretamente, una realización preferida de la
presente invención consiste en proporcionar agonistas de andrógenos
no esteroideos que se unan a RA con mayor afinidad en comparación
con otros receptores de hormonas esteroideas. Todavía más
concretamente, una realización preferida de la presente invención
consiste en proporcionar moduladores selectivos del receptor de
andrógenos de tejidos (MSRA) que muestren una actividad agonista
con los andrógenos en músculo o hueso, pero que sólo muestren una
actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en
otros tejidos androgénicos tales como la próstata o la vesícula
seminal.
Las siguientes referencias describen ejemplos
del estado de la técnica en lo que se refiere a la presente
invención.
He et al., Eur. J. Med. Chem.; 37:
619-634 (2002) revela análogos de bicalutamida como
ligandos del receptor de andrógenos no esteroideos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/011302 A1 revela compuestos derivados de
androstenos como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/077919 A1 revela compuestos derivados de azasteroides como
moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 02/16310 A1 revela análogos de bicalutamida como ligandos del
receptor de andrógenos no esteroideos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/034987 A2 revela derivados tricíclicos como moduladores
del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/011824 A1 revela moduladores bicíclicos del receptor de
andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 04/041782 revela moléculas derivadas de indol como
moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/0114420 revela moléculas derivadas heterocíclicas
condensadas como moduladores del receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT WO 03/096980 revela moléculas derivadas de
N-aril-hidantoína como moduladores del
receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT 03/011824 revela moléculas derivadas de
N-naftil-hidantoína como moduladores del
receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT 04/016576 revela moléculas derivadas de
N-naftil-pirrolidina como moduladores del
receptor de andrógenos.
La solicitud internacional publicada según el
PCT 05/000795 revela moléculas derivadas de anilina como moduladores
del receptor de andrógenos.
La presente invención se dirige al
descubrimiento de que ciertos compuestos derivados de
N-aril-pirrolidina sustituida, según lo
definido a continuación, son moduladores del receptor de andrógenos.
Por consiguiente, La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa H o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} representa un arilo, heterociclo o
heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por
1-2 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo constituido por:
- (a)
- halo;
- (b)
- alquilo(C_{1}-C_{4});
- (c)
- alcoxilo(C_{1}-C_{4});
- (d)
- haloalquilo(C_{1}-C_{4});
- (e)
- haloalcoxilo(C_{1}-C_{4});
- (f)
- SR^{7};
- (g)
- SO_{2}R^{8};
- (h)
- amino;
- (i)
- NH-alquilamina(C_{1}-C_{4});
- (j)
- N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
- (k)
- NHCOR^{9}; y
- (l)
- NHSO_{2}R^{10};
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH, halo o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa H, OH o
alquilo(C_{1}-C_{4}), con la condición de
que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén
unidos al mismo átomo de carbono; y
R^{7} a R^{10} representan cada uno
independientemente en cada aparición
alquilo(C_{1}-C_{4}) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como un agente para el tratamiento de la reducción de
masa o la fuerza muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la
osteoporosis, la osteopenia, la reducción de masa ola densidad ósea
(tal y como ocurre independientemente o como resultado de una
terapia por privación de andrógenos), las fracturas óseas, la
sarcopenia, el deterioro funcional relacionado con la edad (DFRE),
la reducción de la libido, la disfunción sexual masculina o
femenina, la disfunción eréctil, la depresión, el cáncer de
próstata, la disminución de la capacidad cognitiva o la letargia.
Más concretamente, la invención proporciona el uso de un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
un agente para el tratamiento de la debilidad, la osteoporosis, la
osteopenia, o la disfunción sexual masculina o femenina.
En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno o una condición susceptible a
la modulación del receptor de andrógenos. En concreto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la reducción de masa o la fuerza
muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la
osteopenia, la reducción de masa o densidad ósea (tal y como ocurre
independientemente o como resultado de una terapia por privación de
andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro
funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la
libido, la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción
eréctil, la depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la
capacidad cognitiva o la letargia. Más concretamente, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la debilidad, la osteoporosis, la
osteopenia, o la disfunción sexual masculina o femenina.
Además, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable. Más concretamente, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la debilidad, la
osteoporosis, la osteopenia, o la disfunción sexual masculina o
femenina que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se revelan compuestos intermedios,
reactivos y procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos
de fórmula I, así como un compuesto de fórmula I para su uso en
terapia.
La presente invención proporciona compuestos con
afinidad por el RA, que se podrían usar para modular (i.e., ser
agonistas, agonistas parciales, antagonistas parciales o
antagonistas de) la actividad del receptor y la expresión génica,
influyendo así en las funciones fisiológicas relacionadas con los
niveles de la hormona andrógena y/o la actividad del RA. En
concreto, los compuestos de fórmula (I) son potentes ligandos de RA,
siendo preferiblemente agonistas del receptor de andrógenos.
Además, los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) se
unen selectivamente a RA con mayor afinidad en comparación con otros
receptores de hormonas esteroideas. Más concretamente, los
compuestos de la presente invención son moduladores selectivos del
receptor de andrógenos (MSRA) que muestran propiedades tanto
androgénicas como antiandrogénicas, actuando como agonistas de RA
en algunos tejidos y como antagonistas de RA en otros tejidos.
Alternativamente, la presente invención proporciona como una
realización más particular MSRA que muestran una actividad agonista
en tejidos tales como músculo o hueso, aún sólo mostrando una
actividad parcialmente agonista en tejidos tales como la próstata o
las vesículas seminales. A este respecto, se cree que tales ligandos
son útiles en el tratamiento o la prevención de una multitud de
trastornos y condiciones susceptibles a la modulación del RA. De
este modo, los procedimientos para el tratamiento o la prevención
de trastornos o condiciones susceptibles a la modulación del RA
constituyen una realización importante de la presente invención.
Como un aspecto particularmente preferido, la presente invención
proporciona compuestos útiles como MSRA.
\newpage
También se entiende que muchos de los compuestos
de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente
aceptables y que, como tales, las sales farmacéuticamente
aceptables están por tanto incluidas en el ámbito de la presente
invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como
se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos
de la presente invención que son sustancialmente no tóxicas para los
organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables comunes
incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los
compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico,
o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales
sales se conocen como sales de adición ácida y sales de adición
básica. El lector experto entiende además que las formas de sal de
los compuestos farmacéuticos son las que se usan comúnmente porque
suelen cristalizarse más fácilmente o purificarse más fácilmente que
las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos
farmacéuticos de la presente invención como sales se contempla en
la descripción de la presente memoria. Por consiguiente, se entiende
que cuando los compuestos de la presente invención son capaces de
formar sales, las sales farmacéuticamente aceptables y las isoformas
de las mismas están englobadas en los nombres o las estructuras
proporcionados en la presente memoria. Los ácidos y las bases
adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente
aceptables, así como los procedimientos para preparar tales sales
pertenecen al conocimiento de los expertos en la técnica. Véase, por
ejemplo, Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH,
(2002); Gould, P. L., "Salt selection for basic drugs,"
International Journal of Pharmaceutics, 33:
201-217 (1986); Berge et al,
"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical
Sciences, 66, N.º 1, (Enero de 1977); Bastin et al.,
"Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New
Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4:
427-435 (2000).
Como se usa en la presente memoria, el término
"estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por algunos
átomos enlazados mediante los mismos enlaces pero que tienen
diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables.
Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como
se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se
refiere a uno de los dos estereoisómeros cuyas moléculas son
imágenes especulares no superponibles una de la otra. El término
"centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que hay
unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria,
el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que
no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una
configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan en la
presente memoria "epímeros". Los términos "racemato",
"mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a
una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir en
una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia
de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención
pueden darse como racematos, mezclas de enantiómeros y como
enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de
diastereómeros. La totalidad de tales racematos, enantiómeros y
diastereómeros pertenece al ámbito de la presente invención. Los
enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente
invención pueden ser resueltos, por ejemplo, por cualquier experto
habitual en la técnica usando técnicas estándar tales como aquéllas
descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates,
and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Los términos
"R" y "S" se usan en la presente memoria como se usan
comúnmente en Química Orgánica para denominar la configuración
específica de un centro quiral. El término "R" (rectus)
se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación
en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo
(de la más alta a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del
enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más
baja. El término "S" (sinister) se refiere a esa
configuración de un centro quiral con una relación en el sentido
contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la
más alta a la segunda más baja) cuando se mira a lo largo del enlace
desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más baja. La
prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden
decreciente del número atómico). En "Nomenclature of Organic
Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et
al., eds., 1974), páginas 103-120, se encuentra
una lista parcial de las prioridades y una descripción de la
estereoquímica.
Los estereoisómeros y enantiómeros específicos
de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados
por cualquier experto habitual en la técnica que utilice técnicas y
procedimientos conocidos, tales como aquéllos descritos por Eliel y
Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley &
Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; "Separation of Stereoisomers,
Resolution, Racemization"; y por Collet y Wilen, "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981.
Por ejemplo, se pueden preparar estereoisómeros y enantiómeros
específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales
iniciales enriquecidos enantiomérica o geométricamente, o
enantiomérica y geométricamente puros. Además, los estereoisómeros y
enantiómeros específicos se pueden resolver y recuperar mediante
técnicas tales como cromatografía sobre fases estacionarias
quirales, resolución enzimática y recristalización fraccionada de
sales de adición formadas por reactivos usados a tal efecto.
El término "enriquecimiento enantiomérico",
como se usa en la presente memoria, se refiere al aumento de la
cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un
procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento
enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico o
"ee", que se determina usando la siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. De este modo, si la proporción inicial de los dos
enantiómeros es de 50:50, tal como están presentes en una mezcla
racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una proporción final de 50:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la proporción final
es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%.
Se prefiere ee de más del 90%, prefiriéndose más un ee de más del
95%, y siendo el ee de más del 99% el más específicamente preferido.
El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por
cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas y
procedimientos estándar, tales como la cromatografía en fase
líquida de alta resolución o la cromatografía en fase gaseosa con
una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el
eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación
de la pareja enantiomérica pertenecen al conocimiento de cualquier
experto habitual en la técnica. Además, los enantiómeros de los
compuestos de fórmula I pueden ser resueltos por cualquier experto
habitual en la técnica usando técnicas estándar conocidas en la
técnica, tales como aquéllas descritas por J. Jacques, et
al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley
and Sons, Inc.,
1981.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"Pg" se refiere a un grupo protector de oxígeno o nitrógeno
adecuado. Los grupos protectores de oxígeno o nitrógeno adecuados,
como se usan en la presente memoria, se refiere a aquellos grupos
con los que se pretende proteger el o bloquear al grupo de oxígeno o
nitrógeno frente a reacciones no deseadas durante procedimientos
sintéticos. Que el término "Pg", como se usa en la presente
memoria, represente un grupo protector de oxígeno o un grupo
protector de nitrógeno será fácilmente determinado por el experto
habitual en la técnica. La idoneidad del grupo protector de oxígeno
o de nitrógeno usado dependerá de las condiciones que se vayan a
emplear en las etapas de reacción posteriores en las que se necesite
la protección, y pertenece al conocimiento de cualquier experto
habitual en la técnica. Los grupos protectores de nitrógeno y de
oxígeno usados comúnmente se revelan en Greene, "Protective Groups
In Organic Synthesis, III Edición" (John Wiley & Sons, Nueva
York (1999)).
Como se usan en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los significados indicados: "i.v."
se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente;
"i.p." se refiere a intraperitonealmente; "s.c." se
refiere a subcutáneamente; "eq" o "equiv." se refiere a
equivalentes; "g" se refiere a gramos; "kg" se refiere a
kilogramos; "mg" se refiere a miligramos; "\mug" se
refiere a microgramos; "l" se refiere a litros; "ml" se
refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros;
"mol" se refiere a moles; "mmoles" se refiere a
milimoles; "M" se refiere a molar; "mM" se refiere a
milimolar; "nM" se refiere a nanomolar; "\muM" se
refiere a micromolar; "psi" se refiere a libras por pulgada al
cuadrado; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio;
"min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas;
"ºC" se refiere a grados Celsius; "\delta" se refiere a
partes por millón campo abajo de tetrametilsilano; "MHz" se
refiere a megahercios; "CDCl_{3}" se refiere a
cloroformo-d; "THF" se refiere a
tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a
N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a
dimetil-sulfóxido; "EtOAc" se refiere a acetato
de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MgSO_{4}" se
refiere a sulfato de magnesio; "LDA" se refiere a
diisoprilamida de litio; "CH_{2}Cl_{2}" se refiere a
diclorometano; "NH_{4}OH" se refiere a hidróxido de amonio;
"BEMP" se refiere a
2-terc-butilimin-2-dietilamin-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina;
"P-BEMP" se refiere a BEMP mantenida por un
polímero; y TBTU se refiere a tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-lil-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Como se usa en la presente memoria,
"K_{d}" se refiere a la constante de disociación en
equilibrio para un complejo de ligando-receptor;
"K_{j}" se refiere a la constante de disociación en
equilibrio para un complejo de fármaco-receptor, y
es una indicación de la concentración de fármaco que se unirá a la
mitad de los sitios de unión en equilibrio; "CI_{50}" se
refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado que
produce una reducción del 50%; y "CE_{50}" se refiere a la
dosis de un agente terapéutico administrado que produce una
respuesta del 50%.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a
una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1
a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y
similares.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a
una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1
a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Se
entiende que el término
"alquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido
en la definición de
"alquilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usan en la presente memoria, los
términos "Me", "Et", "Pr",
"i-Pr", "Bu" y "t-Bu"
se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
terc-butilo respectivamente.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a
un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada
monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e
incluye, pero no se limita a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
isopropoxilo, n-butoxilo y similares. Como se usa en la
presente memoria, el término
"alcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a
un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada
monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, e
incluye, pero no se limita a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
isopropoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo,
n-hexoxilo y similares. Se entiende que el término
"alcoxilo(C_{1}-C_{4})" está
incluido en la definición de
"alcoxilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usan en la presente memoria, los
términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se
refieren a átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a no ser que se
especifique lo contrario en la presente memoria.
\newpage
Como se usa en la presente memoria, el término
"haloalquilo(C_{1}-C_{4})" se
refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o
ramificada de 1 a 4 átomos que lleva uno o más grupos halo unidos a
uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente
memoria, el término
"haloalquilo(C_{1}-C_{6})" se
refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos que lleva uno o más grupos halo unidos a
uno o más de los átomos de carbono. Se entiende que el término
"haloalquilo(C_{1}-C_{4})" está
incluido en la definición de
"haloalquilo(C_{1}-C_{6})". Los
ejemplos típicos de
"haloalquilo(C_{1}-C_{4})" o
"haloalquilo(C_{1}-C_{6})" incluyen
CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F y similares. Como se usa en la
presente memoria, el término
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" se
refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática
saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos, que lleva
además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de
carbono. Como se usa en la presente memoria, el término
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" se
refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática
saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos, que lleva
además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de
carbono. Se entiende que el término
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" está
incluido en la definición de
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" Los
ejemplos típicos de
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" o
"haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" incluyen
OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático
monovalente e incluye grupos tales como fenilo, naftilo y
similares.
Como se usa en la presente memoria, el término
"heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical
saturado, parcialmente saturado o insaturado monocíclico
monovalente de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro
heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno. Se entiende que el
resto de átomos del radical son carbono y que el radical puede estar
unido, por ejemplo, a la estructura de fórmula I a través de
cualquier átomo del sistema cíclico que proporcione una estructura
estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos típicos incluyen
tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo,
pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término
"heterocíclico benzofusionado" o "heterociclo
benzofusionado" se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 6
miembros fusionado con un grupo fenilo. Los grupos "heterocíclicos
benzofusionados" representativos incluyen benzooxazolilo,
benzoimidazolilo, bencimidazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, indolilo,
benzoimidazolonilo o benzo[1,3]dioxolilo y similares.
Se entiende que el heterociclo benzofusionado puede estar unido, por
ejemplo, a la estructura de fórmula I a través de cualquier átomo
de bien la porción heterocíclica o la porción fenilo del sistema de
anillos bicíclico que proporcione una estructura estable.
Como se usa en la presente memoria, el término
"N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4})"
se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por dos cadenas
alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de 1 a 4
átomos de carbono.
Incluidas en el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" están -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, y similares. "NH-alquilamina(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por una única cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
Incluidas en el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" están -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, y similares. "NH-alquilamina(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por una única cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
Como cualquier experto habitual en la técnica
entenderá, algunos de los restos heterocíclicos de los compuestos
de fórmula I pueden existir como isómeros posicionales y como formas
tautoméricas. Por ejemplo, se sabe que el tetrazol existe como las
estructuras tautoméricas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, los triazoles existen en dos
formas isoméricas posicionales, el 1,2,4-triazol y
el 1,2,3-triazol. Cada forma de las cuales puede
existir como estructuras tautoméricas. La presente invención
contempla todos los isómeros posicionales, formas tautoméricas
individuales, así como cualquier combinación de los mismos.
La designación 100 se refiere a
un enlace que sobresale hacia delante fuera del plano de la
página.
La designación 101 se refiere a
un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la
página.
Como se usa en la presente memoria, el término
"receptor de andrógenos" o "RA" se refiere al subtipo de
receptor de andrógenos de la clase más grande de receptores de
hormonas nucleares que se une a la hormona andrógena testosterona
como su ligando afín. El término "modulador del receptor de
andrógenos" o "modulador androgénico" o "modulador de
RA", como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos
ligandos de receptores de hormonas nucleares que se unen al subtipo
de RA y modulan (i.e., son agonistas, agonistas parciales,
antagonistas parciales o antagonistas de) la actividad del
receptor. Como una realización particular, la presente invención
proporciona moduladores selectivos del receptor de andrógenos
(MSRA) que muestran propiedades androgénicas en ciertos tejidos (p.
ej., músculo y/o hueso) mientras que presentan concomitantemente
efectos antiandrogénicos en otros tejidos tales como la próstata o
el hígado. Alternativamente, los MSRA de la presente invención
pueden mostrar una actividad agonista en tejidos anabólicos tales
como músculo o hueso, aún mostrando únicamente una actividad
parcialmente agonista o antagonista en tejidos tales como la
próstata o las vesículas seminales.
Como es apreciado por cualquier experto en la
técnica, los trastornos fisiológicos pueden presentarse como una
condición "crónica" o un episodio "agudo". El término
"crónico", como se usa en la presente memoria, significa una
condición que progresa lentamente y continúa durante largo tiempo.
Como tales, las condiciones crónicas se tratan cuando son
diagnosticadas, continuando el tratamiento mientras dure de la
enfermedad. Por el contrario, el término "agudo" significa un
evento o un ataque exacerbado, de duración corta, seguido de un
período de remisión. De este modo, el tratamiento de trastornos
patológicos contempla tanto eventos agudos como condiciones
crónicas. En un evento agudo, el compuesto se administra en la
aparición de los síntomas y se suspende cuando éstos desaparecen.
Como se describe anteriormente, las condiciones crónicas se tratan
mientras dure de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, el término
"paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, un
jerbo, un cerdo de guinea, una rata, un perro o un ser humano. Se
entenderá, sin embargo, que el paciente preferido es un ser humano.
Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o
"tratamiento" significan cada uno aliviar síntomas, eliminar
la causa de los síntomas resultantes bien temporal o
permanentemente, y evitar, retardar la aparición o invertir la
progresión o la gravedad de los síntomas resultantes de dicho
trastorno o dicha condición. Como tales, los procedimientos de
tratamiento proporcionados por esta invención engloban tanto la
administración terapéutica como la profiláctica.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o a la dosis del
compuesto, tras una administración única o múltiple al paciente, que
proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a diagnosis o
tratamiento. Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada
por el profesional que esté realizando el diagnóstico, como un
experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y la
observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas.
En la determinación de la cantidad eficaz o la dosis eficaz del
compuesto administrado, el profesional que realiza el diagnóstico
considera un número de factores incluyendo, pero no limitándose a:
la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud;
el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta
del paciente en concreto; el compuesto administrado en particular;
el modo de administración; las características de biodisponibilidad
de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado;
el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias
relevantes.
La dosis diaria común contendrá como cantidad
eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg
de un compuesto activo de la presente invención. Preferiblemente, la
dosis diaria contendrá como cantidad eficaz de aproximadamente 0,05
mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de un compuesto activo de la
presente invención.
La administración oral es una vía preferida de
administración de los compuestos empleados en la presente invención,
bien administrados solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos. La administración oral, sin embargo, no es la única
vía, ni la única vía preferida. Otras vías preferidas de
administración incluyen las vías transdérmica, percutánea,
pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal,
bucal, sublingual o intrarrectal. Cuando se administra el modulador
de RA en combinación con otros compuestos, uno de los compuestos se
puede administrar por una vía, tal como oral, y el otro se puede
administrar por la vía transdérmica, percutánea, pulmonar,
intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal,
sublingual o intrarrectal, según lo requieran las circunstancias
particulares. Se puede variar la vía de administración de cualquier
modo, estando limitada por las propiedades físicas de los
compuestos, y la comodidad del paciente y del profesional que le
atiende.
Los compuestos empleados en la presente
invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas y,
por tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan los
compuestos de la presente invención son realizaciones importantes
de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar
cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero
las composiciones farmacéuticas administradas oralmente son
particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas
contienen, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente
aceptables y los hidratos de las mismas, estando la cantidad eficaz
relacionada con la dosis diaria del compuesto por ser administrado.
Cada unidad farmacéutica puede contener la dosis diaria de un
determinado compuesto, o puede contener una parte de la dosis
diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de
cada compuesto contenida en cada unidad farmacéutica depende de la
identidad del compuesto en particular seleccionado para la terapia y
de otros factores tales como la indicación para la que se
administra. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
pueden estar formuladas para que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su
administración al paciente empleando procedimientos conocidos.
La siguiente descripción proporciona
procedimientos comunes para preparar composiciones farmacéuticas que
incorporan los compuestos de la presente invención. Sin embargo, lo
siguiente no pretende, de ningún modo, limitar el ámbito de las
composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente
invención.
\newpage
Las composiciones están preferiblemente
formuladas en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada
dosis de aproximadamente 1 aproximadamente 500 mg de cada compuesto
individualmente o en una única forma farmacéutica unitaria, más
preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg (por
ejemplo, 25 mg). El término "forma farmacéutica unitaria" se
refiere a una unidad físicamente diferenciada adecuada como dosis
unitaria para un paciente, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculada para que produzca el
efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente
o excipiente farmacéutico.
Los ingredientes inertes y la manera de
formulación de las composiciones farmacéuticas son las
convencionales. Se pueden usar aquí los procedimientos habituales
de formulación usados en la Ciencia Farmacéutica. Se pueden usar
todos los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos,
comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones
parentales, pulverizados o polvos intranasales, trociscos,
supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las
composiciones contienen del aproximadamente 0,5% al aproximadamente
50% del compuesto en total, dependiendo de las dosis deseadas y del
tipo de composición por usar. Sin embargo, la cantidad de compuesto
se define mejor como la "cantidad eficaz", es decir, la
cantidad o la dosis de cada compuesto que proporciona el efecto
deseado al paciente en necesidad del tal tratamiento. La actividad
de los compuestos empleados en la presente invención no depende de
la naturaleza de la composición, de ahí, que las composiciones se
seleccionen y se formulen únicamente a efectos de comodidad y ahorro
económico.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas de la cantidad
apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias
en polvo inertes tales como almidones, celulosa en polvo,
especialmente, celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales
como fructosa, manitol y sacarosa, harinas en grano y polvos
comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante la
compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante
granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente
diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como el
compuesto. Los diluyentes comunes incluyen, por ejemplo, diversos
tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o
sulfato, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en
polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los
aglutinantes de comprimidos comunes son sustancias tales como
almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y
similares. Las gomas naturales y sintéticas también son
convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa,
polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la
etilcelulosa y las ceras también pueden servir como
aglutinantes.
Los comprimidos están habitualmente revestidos
con azúcar para dar sabor y sellar. Los compuestos también se
pueden formular como comprimidos masticables usando grandes
cantidades de sustancias de sabor agradable, tales como manitol, en
la formulación, tratándose actualmente de una práctica extendida.
Ahora también se usan con frecuencia las formulaciones de tipo
comprimido que se disuelven instantáneamente para garantizar que el
paciente consuma la forma farmacéutica y evitar la dificultad de
tener que tragar objetos sólidos tan molesta para algunos
pacientes.
A menudo se necesita un lubricante en las
formulaciones en comprimidos para evitar que el comprimido y los
punzones se queden pegados al molde. El lubricante se selecciona de
entre sólidos resbaladizos tales como el talco, el estearato de
magnesio y de calcio, el ácido esteárico y los aceites vegetales
hidrogenados.
Los desintegrantes de comprimidos son sustancias
que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y
liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosa,
alginatos y gomas. Más concretamente, se pueden usar, por ejemplo,
almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa
de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio
catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítrico y
carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de sodio.
Habitualmente, se usan formulaciones entéricas
para proteger un ingrediente activo de los contenidos altamente
ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean revistiendo una
forma farmacéutica sólida con una película de un polímero que es
insoluble en medios ácidos, y soluble en medios básicos. Los
ejemplos de películas son el ftalato de acetato de celulosa,
ftalato de polivinil-acetato, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
Cuando se desee administrar el compuesto como un
supositorio, se pueden usar las bases habituales. La mantequilla de
cacao es una base de supositorio tradicional que se puede modificar
mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de
fusión. Las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden
particularmente polietilenglicoles de diversos pesos moleculares
también son ampliamente usadas.
Últimamente, se han hecho populares los parches
transdérmicos. Comúnmente, comprenden una composición resinosa en
la que los fármacos se disolverán o se disolverán parcialmente, que
se mantiene en contacto con la piel mediante una película que
protege la composición. Han aparecido muchas patentes en este campo
últimamente. También se usan otras composiciones en parche más
complejas, particularmente, aquéllas que tienen una membrana
perforada por innumerables poros a través de los cuales los fármacos
son bombeados por acción osmótica.
\newpage
Cualquier experto habitual en la técnica
entiende que los procedimientos según lo descrito anteriormente
también se pueden aplicar fácilmente a un procedimiento para tratar
trastornos susceptibles a la modulación del receptor de andrógenos
y, particularmente, la debilidad, la osteoporosis, la osteopenia y
la disfunción sexual masculina o femenina.
Cuando se usan en combinación con los
procedimientos y los usos de la presente invención, los compuestos y
las composiciones de la presente invención se pueden administrar
bien solos o en combinación con agentes terapéuticos convencionales
usados para tratar el trastorno o la condición concretos. Cuando los
compuestos o las composiciones de la presente invención se usan
como parte de una combinación, el compuesto o la composición que
comprende la fórmula I puede ser administrado por separado o como
parte de una formulación que comprende el agente terapéutico con el
que está combinado.
Los agentes terapéuticos convencionales para el
tratamiento de la osteoporosis se pueden combinar ventajosamente
con los compuestos de fórmula I o las composiciones que comprende un
compuesto de fórmula I. Los agentes convencionales para el
tratamiento de la osteoporosis incluyen terapias de reemplazo con
hormonas tales como el estrógeno equino conjugado (Premarin®), el
estrógeno conjugado sintético (Cenestin®), el estrógeno esterificado
(Estratab® o Menest®), el estropiato (Ogen® o
Ortho-est®); así como preparaciones de estradiol
transdérmicas tales como Alora®, Climara®, Estraderm® y Vivelle®.
También están disponibles las formulaciones de combinación de
estrógeno-progestina disponibles para el
tratamiento de la osteoporosis que incluyen Prempro® (estrógeno
equino conjugado y acetato de medroxiprogesterona), Premphase®
(norgestimato de estrógeno equino conjugado),
Ortho-Prefest® (estradiol y norgestimato), Femhrt®
(etinil-estradiol y acetato de noretindrona), y
Combipatch (estradiol transdérmico y acetato de noretindrona).Otros
tratamientos convencionales de la osteoporosis que se pueden
combinar con los compuestos o las composiciones de la presente
invención incluyen bisfosfonatos tales como alendronato (Fosdmax®),
risedronato (Actonel®) y pamidronato (Aredia®); moduladores
selectivos del receptor de estrógenos (MSRE) tales como raloxifeno
(Evista®); calcitonina (Calcimar® o Miacalcin®); hormona
paratiroidea (Forteo®); calcio; Vitamina D; diuréticos (para
reducir la excreción de Ca^{2+}); fluoruro; y andrógenos
(testosterona o 5\alpha-dihidrotestosterona).
De este modo, una formulación para una terapia
de combinación en el tratamiento de la osteoporosis comprende
- Ingrediente (A1): un compuesto de fórmula I;
- Ingrediente (A2): uno o más co-agentes que sean convencionales para el tratamiento de la osteoporosis seleccionados del grupo constituido por Premarin®, Cenestin®, Estratab®, Menest®, Ogen®, Ortho-est®, Alora®, Climara®, Estraderm®, Vivelle®, Prempro®, Premphase®, Ortho-Prefest®, Femhrt®, Combipatch®, Fosamax®, Actonel®, Aredia®; Evista®; Calcimar®, Miacalcin®, Forteo®, calcio, Vitamina D, diuréticos, fluoruro, testosterona y 5\alpha-dihidrotestosterona;
- y opcionalmente
- Ingrediente (A3): un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La siguiente lista presenta varios agrupamientos
de determinados sustituyentes y determinadas variables para los
compuestos de fórmula I. Se entenderá que los compuestos de fórmula
I que tienen tales sustituyentes o variables particulares, así como
los procedimientos y los usos que emplean tales compuestos,
representan aspectos particulares de la presente invención. También
se entenderá que cada uno de estos agrupamientos de los
sustituyentes y las variables particulares se puede combinar con
otros agrupamientos proporcionados para crear todavía más aspectos
particulares de los compuestos, los procedimientos y los usos de la
presente invención.
De este modo, un aspecto particular de la
presente invención es uno en el que el compuesto de fórmula I es uno
en el que
R^{1} representa CN.
Más aspectos particulares de la presente
invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno
en el que:
- (a)
- R^{2} representa flúor, cloro, bromo, haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o metilo;
- (b)
- R^{2} representa flúor, cloro, bromo o haloalquilo(C_{1}-C_{4});
- (c)
- R^{2} representa flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo o metilo;
- (d)
- R^{2} representa flúor, cloro, bromo, difluorometilo o trifluorometilo;
- (e)
- R^{2} representa cloro, difluorometilo o trifluorometilo;
- (f)
- R^{2} representa cloro o trifluorometilo;
- (g)
- R^{2} representa cloro; o
- (h)
- R^{2} representa trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más aspectos particulares de la presente
invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno
en el que:
- (a)
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo;
- (b)
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o terc-butilo;
- (c)
- R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo;
- (d)
- R^{3} representa hidrógeno o metilo;
- (e)
- R^{3} representa hidrógeno; o
- (f)
- R^{3} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más aspectos particulares de la presente
invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno
en el que:
- (a)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{4}), -SR^{7}, -SO_{2}R^{8}, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4}), NHCO R^{9} y NHSO_{2}R^{10};
- (b)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo(C_{1}-C_{4}) , alcoxilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{4}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{4}), -SR^{7}, -SO_{2}R^{8}, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4}), NHCO R^{9} y NHSO_{2}R^{10};
- (c)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8};
- (d)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fluoro, metilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHCOMe y NHSO_{2}Me;
- (e)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y -SO_{2}R^{8};
- (f)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, metoxilo, CF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, N(Me)_{2}, NHCOMe y NHSO_{2}Me;
- (g)
- R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo o benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, metoxilo, CF_{3}, SMe, y SO2Me;
- (h)
- R^{4} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más aspectos particulares de la presente
invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno
en el que
- (a)
- R^{5} representa hidrógeno, halo, hidroxilo, CH_{2}OH o metilo;
- (b)
- R^{5} representa hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{4});
- (c)
- R^{5} representa hidrógeno, hidroxilo o metilo;
- (d)
- R^{5} representa hidrógeno, flúor o cloro;
- (e)
- R^{5} representa hidrógeno o hidroxilo;
- (f)
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo;
- (g)
- R^{5} representa hidrógeno o metilo;
- (h)
- R^{5} representa hidrógeno; o
- (i)
- R^{5} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más aspectos particulares de la presente
invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno
en el que
- (a)
- R^{6} representa hidrógeno, OH, metilo o etilo;
- (b)
- R^{6} representa hidrógeno, OH o metilo;
- (c)
- R^{6} representa hidrógeno, metilo o etilo;
- (d)
- R^{6} representa hidrógeno o metilo;
- (e)
- R^{6} representa hidrógeno; o
- (f)
- R^{6} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto incluso más particular, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el
que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo, CF_{3} o metilo;
R^{3} representa H, metilo o etilo;
R^{4} representa un arilo, heterociclo o
heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por
fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo,
iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo,
benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo,
benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno
opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por halo,
metilo, etilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe,
SO_{2}Me, amino, NHMe, N(Me)_{2}, NHCOMe o
NHSO_{2}Me;
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH o metilo;
y
R^{6} representa H, OH o metilo con la
condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH,
no estén unidos al mismo átomo de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto incluso más particular, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el
que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo o CF_{3};
R^{3} representa H, metilo o etilo;
R^{4} representa un arilo, heterociclo o
heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo constituido por
fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo,
iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo,
benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo,
benzoimidazolonilo, o benzo[1,3]dioxolilo, cada uno
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halo, metilo, etilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3},
OCF_{3}, SMe, SO_{2}Me, amino, NHMe, N(Me)_{2},
NHCOMe y NHSO_{2}Me;
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH o metilo;
y
R^{6} representa H, OH o metilo, con la
condición de que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH,
no estén unidos al mismo átomo de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa CN; R^{2}
representa Cl o CF_{3}; R^{3} representa H o metilo; R^{4}
representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo o
benzo[1,3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido
por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por flúor,
cloro, metilo, metoxilo, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, SMe,
SO_{2}Me, amino, NHCOMe y NHSO_{2}Me; R^{4a} representa H o
metilo; R^{5} representa H, OH o metilo; y R^{6} representa H o
metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como el aspecto más preferido, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R^{1}
representa CN, R^{2} representa Cl; R^{3} representa H o metilo;
R^{4} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4a} representa H o metilo; R^{5}
representa H o metilo; y R^{6} representa H o metilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se entenderá que aquellos compuestos de
fórmula I ejemplificados en la presente memoria proporcionan un
aspecto más concreto de la presente invención.
Todos los compuestos de la presente invención se
pueden preparar químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas
sintéticas expuestas en los esquemas y/o en las preparaciones y los
ejemplos que figuran a continuación. Sin embargo, la siguiente
información no pretende limitar el ámbito de la presente invención
de ningún modo. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para
cada una de las rutas descritas se pueden combinar de diferentes
modos, o junto con las etapas de diferentes esquemas para preparar
más compuestos de fórmula I.
Todos los sustituyentes, a no ser que se indique
lo contrario, se encuentran previamente definidos. Los reactivos y
los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para
cualquier experto habitual en la técnica. Por ejemplo, ciertas
2-aril-pirrolidinas o pirrolidinas
2-heterocíclicas tales como
4,4-dimetil-2-fenil-pirrolidina,
2-(4-clorofenil)-pirrolidina y
3-(2-pirrolidinil)piridina se encuentran
disponibles comercialmente o han sido descritas en la bibliografía.
Además, en Giovannini, A., Savoia, D., Umani-Ronchi,
A. J. Org. Chem. (1989), 54, 228-234; Rho,
T., Abuh, Y. F. Synth. Commun. (1994), 24,
253-256; Elslager, E. F., Johnson, J. L., Werbel,
L. M, J. Med. Chem. (1981), 24, 140-145;
Anderson, A.G., Willis, M. T, J. Org. Chem. (1967), 32,
3241-3243, se proporcionan procedimientos para
elaborar compuestos intermedios o ejemplos.
Se pueden elaborar otros reactivos o materiales
iniciales mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas
estándar de Química Orgánica o Química Heterocíclica, técnicas que
son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares
conocidos y a procedimientos descritos en los ejemplos que se
presentan a continuación, incluyendo cualquier procedimiento nuevo.
Se reconocerá que además de los procedimientos descritos en la
presente memoria, la bibliografía contiene variaciones de estos
procedimientos o procedimientos alternativos. Por ejemplo, se puede
obtener
5-aril-3,4-dihidro-2H-pirroles
usando procedimientos tales como los descritos por: Dekimpe, N.,
Tehrani, K. A., Stevens, C, Decooman, P. Tetrahedron (1997),
53, 3693; Coindet, C, Cornel, A., Kirsch, G, Tetrahedron
Lett. (2001), 42, 6101; Keppens, M., De Kimpe, N., Fonck, G,
Synth. Comm. (1996), 26, 3097; Fry, D. F., Fowler, C. B.,
Dieter, R. K. Synlett (Oct 1994), 836.
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Esquema
I
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En el esquema 1, etapa A, se convierte un
derivado de benceno sustituido de fórmula (1) en la que R^{3} = H
(por ejemplo, un benzonitrilo sustituido en el que R^{1} = CN) en
un derivado de 3-alquilbenceno de fórmula (1a) en
la que R^{3} = alquilo (por ejemplo, un
3-alquilbenzonitrilo). El compuesto de fórmula (1)
se trata con diisopropilamida de litio a una temperatura de -100 a
-60ºC durante aproximadamente 1 a 6 horas, en un disolvente inerte
tal como tetrahidrofurano. Cualquier experto en la técnica reconoce
que la diisopropilamida de litio se puede obtener comercialmente, o
que preferiblemente, se puede generar in situ usando
n-butil-litio y diisopropilamida a
aproximadamente -5 a 0ºC durante 1 a 3 horas, en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano. La diisopropilamida de litio
preparada se introduce con una cánula en una solución del compuesto
de fórmula (1) a una temperatura de aproximadamente -100 a -70ºC, y
se mantiene durante aproximadamente 2 a 6 horas antes de añadir un
haluro de alquilo tal como yodometano. Durante un período de
aproximadamente 10 a 15 horas, se deja calentar lentamente la
reacción hasta aproximadamente -5 a 5ºC, y luego se detiene con
cloruro de amonio y se aísla usando técnicas de extracción comunes.
El producto se puede entonces purificar usando técnicas estándar
tales como cromatografía sobre gel de sílice.
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Esquema
II
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En el esquema II, etapa A, se hace reaccionar un
complejo de litio o de Grignard orgánico de fórmula (2), en la que
R^{4} es un anillo heterocíclico o arilo opcionalmente sustituido,
con una pirrolidinona opcionalmente sustituida de fórmula (3) para
obtener una amina protegida por
4-oxo-butilo de fórmula (4).
Cualquier experto en la técnica reconoce que el grupo protector de
fórmula (3) podría ser una variedad de grupos protectores tales
como bencil-carbamato (cbz),
alil-carbamato o
terc-butil-carbamato (boc), siendo
terc-butil-carbamato el grupo protector
preferido. Los reactivos de arilo o de Grignard heterocíclicos de
fórmula (2) se encuentran comercialmente disponibles, pero
cualquier experto en la técnica reconoce que los reactivos de
Grignard se pueden formar a partir del haluro de arilo o
heterocíclico usando técnicas estándar. Además, se puede formar un
complejo de arilo o de metal heterocíclico a partir del
correspondiente haluro heterocíclico o arilo y un reactivo de
alquil-litio tal como
n-butil-litio a una temperatura de
aproximadamente -100ºC en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano según lo descrito por Rho, T., Abuh, Y. F., Syn.
Comm., (1994), 24, 253-256. Luego se trata
in situ con una pirrolidinona de fórmula (3), que es enfriada
previamente hasta una temperatura de aproximadamente -100 a -70ºC
durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora, y luego detenida con
una solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente inerte, tal
como dietiléter. De una manera similar, el reactivo de Grignard de
fórmula (2) se añade a una pirrolidinona de fórmula (3) en un
disolvente inerte tales como dietiléter o, preferiblemente,
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -70ºC a
-30ºC. Se deja calentar la reacción hasta aproximadamente 0ºC
durante aproximadamente 30 minutos a 6 horas y luego se detiene con
ácido clorhídrico. Se aísla el producto usando técnicas de
extracción comunes y se puede purificar usando técnicas estándar
tales como cromatografía sobre gel de sílice.
En el esquema II, etapa B, se desprotege una
amina protegida por 4-oxo-butilo de
fórmula (4) y se cicla para proporcionar un dihidropirrol de
fórmula (5). El grupo protector amino de fórmula (4) se puede
retirar usando una variedad de procedimientos en función de la
naturaleza del grupo protector en particular, usando medios que son
comunes para los expertos en la técnica. Los procedimientos para
retirar grupos protectores amino se pueden encontrar en Green, T.
W., Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley & Sons, Inc (1991), 315-348. Como se
indica anteriormente, el grupo protector preferido es el
terc-butil-carbamato (boc). Con tal grupo
protector boc, el compuesto de fórmula (4) se puede desproteger en
condiciones ácidas tales como con ácido trifluoroacético, cloruro
de hidrógeno 4N/dioxano o H_{2}SO_{4} al 10% en dioxano. El
procedimiento preferido usa 10-30 equivalentes de
ácido trifluoroacético, bien limpio o con una pequeña cantidad de
diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente 1 a 16 horas. Tras la desprotección, la amina
resultante se cicla in situ para proporcionar un
dihidropirrol de fórmula (5). El producto se aísla ajustando la
mezcla de reacción hasta un pH básico y extrayéndola con un
disolvente inerte, y luego se puede purificar usando técnicas
estándar tales como una cromatografía sobre gel de sílice.
En el esquema II, etapa C, se reduce un
dihidropirrol de fórmula (5) a una pirrolidina de fórmula (6) (en
la que R^{4a} es hidrógeno). Cualquier experto habitual en la
técnica reconocerá que es posible reducir una enamina tal como la
encontrada en la fórmula (5) usando una variedad de procedimientos.
Por ejemplo, se puede realizar la reducción mediante la
hidrogenación sobre Pd sobre carbono, borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio u otros hidruros metálicos tales como
hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. El
procedimiento preferido usa de 1 a 5 equivalentes de
cianoborohidruro de sodio con de 1 a 5 equivalentes de ácido
acético, en un disolvente prótico tal como etanol. La reacción se
mantiene a aproximadamente 0 a 60ºC durante aproximadamente 1 a 48
horas. El producto se aísla mediante la adición de una base
inorgánica acuosa y la extracción con un disolvente inerte.
Entonces se puede purificar el producto usando técnicas estándar
tales como cromatografía sobre gel de sílice y técnicas extractivas
de ácido/base comunes para el experto en la técnica.
En el esquema II, etapa D, se trata un
dihidropirrol de fórmula (5) con reactivo de
alquil-litio para proporcionar una pirrolidina de
fórmula (6) (en la que R^{4a} representa un alquilo, tal como
metilo o etilo). Por ejemplo, se trata un dihidropirrol de fórmula
(5) a aproximadamente -80 a -60ºC en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano con un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de
boro, dietil-etearato durante un período de
aproximadamente 15 a 60 minutos. Se añade un reactivo de Grignard
de alquilo o alquil-litio, siendo el
metil-litio preferido. La temperatura se mantiene a
aproximadamente -80 a -60ºC durante 1 a 3 horas y luego se deja
calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Se
puede aislar el producto mediante técnicas extractivas comunes
conocidas por el experto en la técnica, tales como la detención con
solución de cloruro de amonio, el tratamiento con una base
inorgánica acuosa, tal como hidróxido de sodio, seguida por la
extracción con un disolvente inerte. El producto se puede entonces
purificar mediante técnicas estándar tales como cromatografía sobre
gel de sílice.
En el esquema II, etapa E, se reemplaza un
4-fluorobenzonitrilo opcionalmente sustituido de
fórmula (1) o (Ia) con una pirrolidina de fórmula (6) para
proporcionar una N-aril-pirrolidina de
fórmula (7). Los procedimientos para realizar una sustitución
nucleófila aromática son conocidos por los expertos en la técnica o
el lector puede consultar el texto de R. C. Larock en
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989,
p. 397-398. El procedimiento preferido consiste en
mezclar el benzonitrilo de fórmula (1) o (Ia) y la pirrolidina de
fórmula (6), limpia con una base orgánica, tal como
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina a una temperatura de
aproximadamente 100 a 180ºC. La temperatura preferida es de
aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 4 a 48 horas. El
producto se aísla directamente mediante cromatografía sobre gel de
sílice.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IIa
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El esquema IIa representa una metodología
sintética en la que se puede introducir la sustitución adicional en
el anillo de pirrolidina, grupos R^{5} y R^{6}, antes en la
secuencia. Cualquier experto en la técnica reconocerá que se pueden
obtener diversas pirrolidinonas sustituidas de fórmula (3a) mediante
diversos procedimientos según lo descrito en la bibliografía. La
pirrolidina de fórmula (6a) se prepara usando las etapas A, B y C
esencialmente según lo descrito anteriormente para el esquema II.
Luego se trata el compuesto de estructura (6a) con un compuesto de
fórmula 1 o 1a de la etapa E (también según lo descrito en el
esquema II) para producir el compuesto de estructura (7a).
Cualquier experto en la técnica reconocerá que se pueden utilizar
diversas combinaciones de grupos protectores y estrategias para
adaptarlas a R^{5} y R^{6} con el fin de obtener los productos
de fórmula (7a).
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Esquema
III
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En el esquema III, etapa A, se convierte ácido
nicotínico en una amida de Weinreb, la amida de piridina de fórmula
(8). El ácido nicotínico se activa usando HOBT y EDCI, y se trata
con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de
trietilamina. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal
como acetonitrilo durante 1 a 12 horas a temperatura ambiente. El
producto se aísla usando técnicas extractivas conocidas en la
técnica.
En el esquema III, etapa B, se convierte la
amida de piridina de fórmula (9) en butenona de fórmula (10) usando
bromuro de
2-metil-propenil-magnesio.
La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como THF, a una
temperatura de -90 a -50ºC, y se deja calentar hasta la temperatura
ambiente tras una hora. Tras 2 a 12 h, se detiene la reacción con
solución de cloruro de amonio y se extrae con un disolvente
orgánico, tal como acetato de etilo.
En el esquema III, etapa C, se convierte la
butanona de fórmula (10) en la nitrobutanona de fórmula (11)
mediante la adición de Michael de nitrometano en presencia de DBU.
Tras un período de 30 min a 8 h, se aísla el producto usando un
disolvente orgánico, tal como dietiléter con técnicas de extracción
con ácidos/bases conocidas por los expertos en la técnica.
En el esquema III, etapa D, se reduce la cetona
de fórmula (11) al alcohol de fórmula (12) usando borohidruro de
sodio en metanol a temperatura ambiente durante 1 a 8 h. Esto es
seguido, en la etapa E, por la reducción del grupo nitro al
aminopentanol de fórmula (13). La reacción se realiza en un
disolvente adecuado, tal como etanol, en presencia de un
catalizador metálico, tal como, sulfuro de platino sobre carbono
(Pt-C(S)) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de hidrógeno (5-8 atm) durante 12 a 48
h.
En el esquema III, etapa F, la amina de fórmula
(13) reacciona con un fluoruro de arilo en una reacción de
sustitución aromática nucleófila para proporcionar un
butilamino-benzonitrilo de fórmula (14). Se combinan
la amina y el aril-fluoruro en un disolvente inerte
tal como DMF o
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP), siendo la NMP preferida, y se calienta en un reactor de
microondas durante 1 a 12 h a una temperatura de 100 a 140ºC. Se
aísla y se purifica el producto usando una resina de intercambio
iónico.
En el esquema III, etapa E, el
butilamino-benzonitrilo de fórmula (14) es ciclado a
la pirrolidina de fórmula (15). El tosilato del alcohol se forma
in situ y se usa para realizar la alquilación de la amina. La
reacción se realiza usando cloruro de tosilo en piridina y
calentando a una temperatura de 90 a 110ºC durante un período de 12
a 72 h. La piridina se retira al vacío y se aísla el producto
mediante técnicas extractivas usando un disolvente orgánico
apropiado. El producto se purifica usando técnicas cromatográficas
conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de
sílice y CLAR.
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar que los compuestos de la presente
invención tienen afinidad por el receptor de andrógenos, y que por
tanto tienen la capacidad de modular la actividad del receptor de
andrógenos, se realizan primero ensayos de unión a receptores de
hormonas nucleares. Todos los ligandos, radioligandos, disolventes y
reactivos empleados en los ensayos de unión se encuentran
disponibles comercialmente o se pueden sintetizar mediante el
experto habitual de la técnica.
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Se usan lisados celulares de 293 células que
sobreexpresan el RG (receptor de glucocorticoides) humano, RA
(receptor de andrógenos), RM (receptor de mineralocorticoides) o RP
(receptor de progesteronas) para los análisis de unión competitiva
para determinar los valores de Ki de los compuestos de análisis. En
síntesis, los análisis de unión competitiva se ejecutan en un
tampón que contiene Hepes 20 mM, pH 7,6; EDTA 0,2 mM; NaCl 75 mM;
MgCl_{2} 1,5 mM; glicerol al 20%; molibdato de sodio 20 mM; DTT
0,2 mM; 20 ug/ml de aprotinina y 20 ug/ml de leupeptina, usando
bien ^{3}H-dexametosona 0,3 nM para la unión a RG;
^{3}H-metiltrienolona 0,36 nM para la unión a RA;
^{3}H-aldosterona 0,25 nM para la unión a RM o
^{3}H-metiltrienolona 0,29 nM para la unión a RP,
y bien 20 ug de lisado 293-RG; 22 ug de lisado de
293-RA; 20 ug de lisado 293-RM o 40
ug de lisado 293-RP por pozo. Los compuestos en
competición se añaden a diversas concentraciones que varían de
aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM. La unión inespecífica se
determina en la presencia de dexametosona 500 nM para la unión a RG,
aldosterona 500 nM para la unión a RM o metiltrienolona 500 nM para
la unión a RA y la unión a RP. La reacción de unión (140 \mul) se
incuba durante una noche a 4ºC, luego se añaden 70 \mul de tampón
de carbón vegetal-dextrano frío (que contiene por
50 ml de tampón de análisis 0,75 g de carbón vegetal y 0,25 g de
dextrano) a cada reacción. Se mezclan las placas 8 minutos en un
agitador orbital a 4ºC. Se centrifugan después las placas a 3.000
rpm a 4ºC durante 10 minutos. Se transfiere un alícuota de 120
\mul de la mezcla a otra placa de 96 pozos y se añaden 175 \mul
de fluido de centelleo "Hisafe 3" Optiphase de Wallac a cada
pozo. Se cierran herméticamente las placas y se agitan
vigorosamente sobre un agitador orbital. Tras una incubación de 2
horas, se leen las placas en un contador Microbeta de Wallac. Se
usan los datos para calcular una CI_{50} y el % de inhibición a
10 \muM. Se determina mediante unión por saturación la K_{d}
para la ^{3}H-dexametosona para la unión a RG, de
la ^{3}H-metiltrienolona para la unión a RA, para
la ^{3}H-aldosterona para la unión a RM o para la
^{3}H-metiltrienolona para la unión a RP. Se
convierten los valores de CI_{50} de los compuestos de análisis
en K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la
Kd mediante determinada mediante el análisis de unión por
saturación.
Los protocolos se ensayo de unión para los
receptores nucleares de las hormonas esteroideas similares a los
descritos anteriormente pueden ser fácilmente diseñados por el
experto habitual en la técnica. Los compuestos representativos de
la presente invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA
de \leq 5 \muM. Más concretamente, los compuestos
ejemplificados de la presente invención tienen una K_{i} en el
ensayo de unión a RA de \leq 1 \muM. Incluso más concretamente,
los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen una
K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq 500 \muM. Todavía más
particularmente, los compuestos ejemplificados de la presente
invención tienen una K_{i} en el ensayo de unión a RA de \leq
100 nM. La tabla I (véase más adelante) proporciona los datos de
unión a RA para una muestra representativa de los compuestos
ejemplificados de la presente invención. Además, los compuestos
particularmente preferidos de la presente invención se unen
selectivamente al receptor de andrógenos con mayor afinidad en
comparación con otros receptores de hormonas esteroideas (RM, RG y
RP).
Para demostrar la capacidad de los compuestos de
la presente invención para modular la actividad del receptor de
andrógenos (i.e., ser bien agonistas, parcialmente agonistas,
parcialmente antagonistas o antagonistas), se realizan bioanálisis
que detectan la modulación de la expresión de genes diana en células
transfectadas transitoriamente con una proteína receptora nuclear y
un constructo de gen indicador de elemento de respuesta a hormonas.
Los disolventes, reactivos y ligandos empleados en el análisis
funcional se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser
sintetizados por cualquier experto habitual en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cotransfectan células de riñón embrionario
humano hEK293 usando FuGENE^{TM}. En síntesis, se transfecta el
plásmido indicador que contiene dos copias del ERA probasina
(elemento de respuesta a andrógenos
^{5'}GGTTCTTGGAGTACT^{3'}) (SEQ ID NO: 1) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor de andrógenos humano (RA) usando un promotor del CMV vírico. Se transfecta el plásmido indicador que contiene dos copias del ERG (elemento de respuesta a glucocorticoides ^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) (SEQ ID NO: 2) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente bien el receptor de glucocorticoides humano (RG), el receptor de mineralocorticoides humano (RM) o el receptor de progesteronas humano (RP) usando un promotor del CMV vírico. Las células se transfectan en matraces de T150 cm^{2} en medio de DMEM con suero bovino fetal (SBF) sin carbón vegetal al 5%. Tras una incubación de una noche, se tripsinizan las células transfectadas, se colocan en placas de 96 pozos en medio de DMEM que contiene SBF desprovisto de carbón vegetal al 5%, se incuban durante 4 h y luego se exponen a diversas concentraciones de los compuestos de análisis que varían de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM: En los ensayos con antagonistas, se añaden al medio concentraciones bajas del agonista para cada respectivo receptor (dexametosona 0,25 nM para el RG; metiltrienolona 0,3 nM para el RA; progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM). Tras 24 h de incubaciones con los compuestos, se lisan las células y se determina la actividad de la luciferasa. Se ajustan los datos a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los valores de CE_{50}. Se determina el % de eficacia frente a la estimulación máxima obtenida con metiltrienolona 100 nM para el ensayo de RA, con progesterona 30 nM para el ensayo de RP, con aldosterona 30 nM para el ensayo de RM y con dexametosona 100 nM para el ensayo de RG. En los ensayos con antagonistas, se calcula un % de inhibición frente a la respuesta del agonista solo (dexametosona 0,25 nM para el RG, metiltrienolona 0,3 nM para el RA, progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM).
^{5'}GGTTCTTGGAGTACT^{3'}) (SEQ ID NO: 1) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor de andrógenos humano (RA) usando un promotor del CMV vírico. Se transfecta el plásmido indicador que contiene dos copias del ERG (elemento de respuesta a glucocorticoides ^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) (SEQ ID NO: 2) y el promotor TK secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un plásmido que expresa constitutivamente bien el receptor de glucocorticoides humano (RG), el receptor de mineralocorticoides humano (RM) o el receptor de progesteronas humano (RP) usando un promotor del CMV vírico. Las células se transfectan en matraces de T150 cm^{2} en medio de DMEM con suero bovino fetal (SBF) sin carbón vegetal al 5%. Tras una incubación de una noche, se tripsinizan las células transfectadas, se colocan en placas de 96 pozos en medio de DMEM que contiene SBF desprovisto de carbón vegetal al 5%, se incuban durante 4 h y luego se exponen a diversas concentraciones de los compuestos de análisis que varían de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM: En los ensayos con antagonistas, se añaden al medio concentraciones bajas del agonista para cada respectivo receptor (dexametosona 0,25 nM para el RG; metiltrienolona 0,3 nM para el RA; progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM). Tras 24 h de incubaciones con los compuestos, se lisan las células y se determina la actividad de la luciferasa. Se ajustan los datos a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los valores de CE_{50}. Se determina el % de eficacia frente a la estimulación máxima obtenida con metiltrienolona 100 nM para el ensayo de RA, con progesterona 30 nM para el ensayo de RP, con aldosterona 30 nM para el ensayo de RM y con dexametosona 100 nM para el ensayo de RG. En los ensayos con antagonistas, se calcula un % de inhibición frente a la respuesta del agonista solo (dexametosona 0,25 nM para el RG, metiltrienolona 0,3 nM para el RA, progesterona 0,05 nM para el RP y aldosterona 0,05 nM para el RM).
Como indicador de la actividad agonista en
tejido muscular, se realiza un análisis del indicador RA/ERA de
C2C12. En síntesis, se cotransfectan células de mioblasto de ratón
C2C12 usando FuGENE^{TM}. Se transfecta el plásmido indicador que
contiene un ERG/ERA (elemento de respuesta a
glucocorticoides/elemento de respuesta a andrógenos
^{5'}TGTACAGGATGTTCT^{3}) (SEQ ID NO: 3) y el promotor TK
secuencia arriba del ADNc indicador de la luciferasa con un
plásmido que expresa constitutivamente el receptor de andrógenos
humano (RA) usando un promotor del CMV vírico. Las células se
transfectan en matraces de T150 cm^{2} en medio de DMEM con suero
bovino fetal (SBF) al 4% o al 10%. Tras una incubación de 5 horas,
se tripsinizan las células transfectadas, se colocan en placas de
96 pozos en medio de DMEM que contiene SBF desprovisto de carbón
vegetal al 10%, se incuban durante 2 h y luego se exponen a
diversas concentraciones de los compuestos de análisis que varían
de aproximadamente 0,01 nM a 10 \muM. Tras 48 h de incubaciones
con los compuestos, se lisan las células y se determina la
actividad de la luciferasa usando técnicas estándar. Se ajustan los
datos a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los
valores de CE_{50}. El porcentaje de eficacia se determina frente
a la estimulación máxima obtenida con metiltrienolona 10 nM.
Los ensayos funcionales de la modulación de
receptores de hormonas nucleares similares a los descritos
anteriormente pueden ser fácilmente diseñados por el experto
habitual en la técnica. La tabla I (véase más adelante) proporciona
los datos de la CE_{50} media y el % de eficacia de un análisis
del indicador RA/ERA de C2C12 esencialmente según lo descrito
anteriormente para una muestra representativa de los compuestos
ejemplificados de la presente invención.
Se castran ratones ICR macho (8 semanas de vida)
según los procedimientos aprobados (Taconic, NY) y se deja que se
debiliten durante ocho semanas. También se preparan ratones con la
operación simulada de igual edad. (Los ratones con la operación
simulada son animales que han sido expuestos a los mismos
procedimientos quirúrgicos que los animales castrados pero a los
que no se les han extirpado los testículos). Se meten los animales
en una habitación con una temperatura controlada (24ºC) con un
ciclo invertido de 12 horas de luz/oscuridad (oscuridad de
10:00/22:00), y agua y alimento a voluntad.
Para demostrar la eficacia in vivo, se
administran diariamente los compuestos de la presente invención
mediante alimentación forzada oral o inyección subcutánea a los
ratones castrados de dieciséis semanas de vida (peso corporal de
aproximadamente 48-50 g). Los compuestos de análisis
se administran a los animales usando vehículos convencionales. Por
ejemplo, se puede usar una dosis oral de carboximetilcelulosa (CMC)
de sodio al 1% + Tween 80 al 0,25% en H_{2}O estéril para la
formulación oral y alcohol etílico al 6% + ciclodextrano al 94%
(CDX) para inyecciones subcutáneas. Se usan ratones castrados
tratados con enantato de testosterona (ET) (10 mg/kg/d) como un
control positivo del tratamiento mientras que los ratones tratados
sólo con vehículo se usan como control negativo del tratamiento.
Además, los ratones con la operación simulada tratados sólo con
vehículo se usan como control para el procedimiento quirúrgico.
La dosis se administra a los animales de
análisis durante un marco temporal de dos semanas, oral o
subcutáneamente, con, por ejemplo 0,3; 1, 3, 10 ó 30 mg/kg/día de
un compuesto de la presente invención. Tras el tratamiento de dos
semanas, se determina como indicador de la actividad el peso en
húmedo del músculo Levator Ani del grupo de análisis y se
compara con el peso en el grupo control de animales castrados al que
se ha administrado sólo vehículo. Entonces se calcula el porcentaje
de eficacia según la siguiente ecuación:
(Peso en húmero
en el grupo de tratamiento / peso en húmedo en el grupo control) X
100
Como indicador de la actividad selectiva en el
tejido, se compara de manera similar el peso en húmedo de la
vesícula seminal de los animales de análisis con el peso de las
vesículas seminales del grupo de animales castrados a los que sólo
se ha administrado vehículo. Además, también se puede usar como
indicador de la actividad selectiva en tejidos una comparación del
peso en húmedo de las glándulas prostáticas del grupo tratado con
fármaco con el peso en húmedo de las glándulas prostáticas
extirpadas del grupo de animales castrados que sólo han recibido
vehículo.
La tabla II (véase más adelante) proporciona los
datos de % de eficacia para una muestra seleccionada de los
compuestos ejemplificados de la presente invención en un modelo
animal esencialmente según lo descrito anteriormente. El experto
habitual de la técnica puede diseñar fácilmente y realizar los
modelos animales de eficacia y selectividad similares a los
descritos anteriormente. Por ejemplo, Eisenberg y Gilbert, J
Pharmacol Exp Ther. 1950, 99(1),
38-44 proporcionan un modelo de ratas alternativo
que se puede emplear para mostrar la eficacia in vivo.
Para demostrar que los compuestos de la presente
invención tienen la capacidad de tratar los trastornos asociados
con la pérdida ósea, tales como la osteoporosis o la osteopenia, se
pueden emplear modelos animales conocidos por aquéllos expertos en
la técnica. En Y. L. Ma et al., "Japanese Journal of Bone
and Mineral Metabolism" 23 (Suppl.): 62-68
(2005); Y.L. Ma et al., Endocrinology 144:
2008-2015 (2003); y K. Hanada et al., Biol.
Pharm. Bull. 26(11): 1563-1569 (2003), se
proporcionan ejemplos de tales modelos. Como apreciará cualquier
experto habitual en la técnica, se pueden adaptar fácilmente los
protocolos de los modelos animales descritos en las referencias
anteriores para su uso en combinación con los compuestos y los
procedimientos de la presente invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
más detalladamente la invención y representan la síntesis de los
compuestos de fórmula I, incluyendo cualquier compuesto nuevo, según
lo descrito en general anteriormente. Los reactivos y los
materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para, o
pueden ser sintetizados fácilmente por, cualquier experto habitual
en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener ciertas
2-aril-pirrolidinas o pirrolidinas
2-heterocíclicas a partir de fuentes comerciales
tales como Lancaster, Windham, NH., EE.UU.; Array Biopharma,
Boulder, Colorado, EE.UU.; o Beta Pharma, New Haven, CT, EE.UU.
Cuando no se explica explícitamente la síntesis del compuesto, se
proporciona una referencia a un ejemplo anterior o esquema
representativo que describe los procedimientos para la síntesis del
mismo. Se debería entender que las preparaciones y los ejemplos se
exponen a modo de ejemplo y no a modo de limitación, y que cualquier
experto habitual en la técnica puede realizar diversas
modificaciones.
Los análisis espectrales de masa se realizan en
uno de los siguientes: 1) ThermoFinnigen aQa usando ionización por
electrospray (IES); 2) espectrómetro de masas API150EX de Applied
Biosystems usando ionización química a presión atmosférica (APCI);
3) ZMD de Micromass equipado con un automuestreador de Waters y
usando ionización por electrospray (IES); o 4) el análisis de
CL/EM-APCI se realiza en un CL/DSM de Hewlett
Packard usando una columna de 5,0 \mum SDB-C8
Agilent Eclipse Zorbax (4,6 x 150 mm). La velocidad de flujo es de
0,5 ml/min. El sistema de elución está constituido por un
isocrático de tampón de metanol/acetato de amonio 10 mM (80:20) (pH
5,5) durante 10 min. Los espectros de la resonancia magnética
nuclear protónica (^{1}H-RMN) se recogen en un
espectrómetro Bruker Avance de 300 MHz o un espectrómetro Varian de
400 MHz. Los valores de desplazamiento químico se indican con los
valores \delta en partes por millón (ppm) relativos a TMS como
patrón interno (s.a.: singlete ancho; s: singlete; d: doblete; t:
triplete; c: cuarteto). Los puntos de fusión se determinan en un
MelTemp II, modelo 1001, y están sin corregir. Todos los productos
son una mezcla racémica de estereoisómeros R y S a no
ser que se indique lo contrario.
Preparación
1
Se enfría una solución de diisopropilamina (80,6
ml; 0,575 moles) en THF (1 l) hasta aproximadamente -5ºC usando un
baño de agua con hielo/MeOH. Se añade n-butillitio (2,5M en
hexanos; 212 ml; 0,530 moles) en gotas durante 1 h con una bomba de
jeringa (4 ml/min) mientras que se mantiene la temperatura de
reacción entre -5 a 0ºC durante la adición. Se agita la solución de
diisopropilamida de litio (LDA) durante 1 h a 0ºC y luego se
transfiere con una cánula durante 1 h a una solución a -78ºC de
2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo
(68,7 g; 0,442 moles) en THF (1 l). Se deja calentar la temperatura
de la mezcla de reacción hasta aproximadamente -65ºC durante la
adición inicial de la solución de LDA; sin embargo, se mantiene la
temperatura interna por debajo de -70ºC durante el resto de la
adición de la LDA. Se mantiene la temperatura de la mezcla de
reacción roja anaranjada oscura resultante por debajo de -70ºC
durante 5 h y se añade yodometano (251,2 g; 1,77 moles; -3 ml/min)
a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantiene por
debajo de -65ºC durante la adición. Se deja calentar lentamente la
mezcla de reacción durante una noche. Tras agitar durante 14 h, la
temperatura de la mezcla de reacción es de -5ºC. Se detiene la
reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y agua (750
ml), y se diluye con dietiléter (aproximadamente 2 l). Se separan
las capas y se extrae la capa acuosa con dietiléter
(aproximadamente 1 l). Se seca la capa orgánica combinada
(aproximadamente 5,5 l) sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra
para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido
oleaginoso marrón rojizo (aproximadamente 86,7 g). Se somete el
residuo crudo (se seca cargado sobre gel de sílice usando cloruro
de metileno) a una cromatografía por desorción súbita (gel de sílice
(10 x 30 cm), gradiente de 99:1 a 93:7 de hexano/EtOAc) para
obtener el compuesto del título (56,7 g; 76%) como un sólido blanco;
p.f.: 63-65ºC; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (dd, J = 8,6; 5,6 Hz, 1H),
7,08 (dd, J = 8,6; 8,6 Hz , 1H), 2,36 (d, J = 2,4 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se añade bromuro de
3-metoxifenilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano,
91,0 ml; 91,0 mmoles) en gotas a
1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona
(11,9 ml; 70,0 mmoles) en tetrahidrofurano (230 ml) a -40ºC. Tras
agitar a -40ºC durante una hora, se calienta hasta 0ºC durante 2 h
antes de detener la reacción con ácido clorhídrico 2M (70 ml). Se
diluye con cloruro de metileno (250 ml), se separan las capas y se
extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 200 ml). Se
secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran bajo una presión reducida para obtener el
compuesto del título (23,20 g; >100%). EM(APCI+): 194
[C_{16}H_{23}NO_{4}-C_{5}H_{8}O_{2} +
H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,55-7,47 (m, 2H), 7,39-7,33 (m,
1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,66 (s.a., 1H), 3,85 (s,
3H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 1,93 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se enfría una solución de
3-bromotioanisol (10,68 g; 52,6 mmoles) en
tetrahidrofurano (250 ml) hasta -78ºC y se añade
n-butillitio (2,5M en hexanos; 25,9 ml; 64,8 mmoles) durante
25 min. Se agita la reacción a -78ºC durante 1,25 h, luego se añade
lentamente una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona
(7,50 g; 40,5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita la
reacción durante 2 h a -78ºC, luego se añade cloruro de amonio
acuoso saturado (100 ml). Tras calentar hasta la temperatura
ambiente, se añade agua (200 ml) y se extrae la reacción con
diclorometano (3 x 300 ml). Se combinan los extractos orgánicos y se
secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo una
presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (14,91 g). Se
purifica la mezcla cruda mediante cromatografía por desorción súbita
(columna de gel de sílice RediSep de 330 g; gradiente de 0:100 a
30:70 de acetato de etilo: hexanos) para proporcionar un producto
ligeramente impuro (10,34 g; 83%) que se usa sin mayor purificación.
EM (APCI+): 210
[C_{16}H_{23}NO_{3}S-C_{5}H_{8}O_{2} +
H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,81-7,82 (m, 1H), 7,67-7,71 (m,
1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,34-7,39
(m, 1H), 4,64 (s.a., 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,00
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,93 (quinteto, J =
7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se enfría una solución de
5-bromopirimidina (7,63 g; 48,0 mmoles) en
tetrahidrofurano (375 ml) hasta -100ºC, y se añade lentamente
n-butillitio (2,5M en hexanos; 17,8 ml; 44,5 mmoles)
manteniendo la temperatura por debajo de -90ºC. Se agita la reacción
durante 30 min a -100ºC. Se enfría una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona
(8,08 g; 43,6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) hasta -78ºC y se
añade a la mezcla de reacción con una cánula. Se agita la reacción
a -100ºC min durante 30 min, luego se añade una solución 2M de
cloruro de hidrógeno en dietiléter (25 ml; 50 mmoles). Se deja
calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se añade
diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). Se separan las capas y se
extrae la capa acuosa con diclorometano (2 x 250 ml). Se combinan
las porciones orgánicas y se lavan con salmuera (400 ml), se secan
sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo una
presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (10,98 g). Se
purifica mediante cromatografía por desorción súbita (dos columnas
de gel de sílice RediSep de 120 g apiladas; gradiente de 0:100 a
30:70 de [diclorometano:metanol:hidróxido de amonio concentrado
(90:10:1)] : diclorometano) para proporcionar una mezcla impura que
contiene el producto (5,35 g; \sim35%) que se usa sin mayor
purificación. EM (APCI+): 148
[C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-C_{5}H_{8}O_{2}-H_{2}O
+ H]+; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
9,36 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 4,63 (s.a., 1H),
3,19-3,29 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97
(quinteto, J= 6,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Se preparan los compuestos intermedios de la
siguiente tabla, preparaciones 5 a 7, siguiendo esencialmente los
procedimientos descritos en la preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
8
Se añade ácido trifluoroacético (49,8 ml; 670
mmoles) a terc-butiléster de ácido
[4-(3-metoxi-fenil)-4-oxo-butil]-carbámico
(22,21 g; 67 mmoles) con enfriamiento con hielo/agua. Tras agitar a
0ºC durante 3,5 h, se ajusta la reacción hasta un pH de 10 con
hidróxido de sodio al 50%. Se extrae la mezcla de reacción con éter
(5 x 100 ml), se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato
de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida
para obtener el compuesto crudo (15,43 g). Se purifica mediante
cromatografía por desorción súbita [gel de sílice, 330 g; gradiente
de 0 a 30% de (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio
concentrado (90:10:1)) en cloruro de metileno] para obtener el
compuesto del título (10,76 g; 88% para las dos etapas). EM
(APCI+): 176 [C_{11}H_{13}NO + H]^{+};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 4,09-1,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 4,09-1,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H).
Se preparan los compuestos intermedios de la
siguiente tabla, las preparaciones 9 a 13, siguiendo esencialmente
los procedimientos descritos en la preparación 8.
Preparación
14
A una solución de
5-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
(10,73 g; 61,2 mmoles) en etanol (306 ml) a 0ºC, se añade
cianoborohidruro de sodio (5,77 g; 91,9 mmoles) seguido de ácido
acético (5,26 ml; 91,9 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 30 min,
se calienta hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, la
reacción se ha completado en aproximadamente un 50%. Se añade más
cianoborohidruro de sodio (5,77 g; 91,9 mmoles) y ácido acético,
(5,26 ml; 91,9 mmoles) y se agita durante 5 horas más. Se añade
bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml), se extrae con
cloruro de metileno (3 x 500 ml), se secan las capas orgánicas
combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran
bajo una presión reducida para obtener la mezcla cruda (11,50 g).
Se purifica el material mediante cromatografía por desorción súbita
[gel de sílice, 330 g; gradiente de 0 a 100% de (cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1)) en
cloruro de metileno] para obtener 7,06 g. Se disuelve este material
crudo en acetato de etilo (300 ml) y se extrae con ácido clorhídrico
2M (2 x 150 ml). Se separan las capas, y se ajusta la capa acuosa
hasta un pH de 13 con hidróxido de sodio acuoso, luego se extrae
con acetato de etilo múltiples veces. Se secan las capas orgánicas
combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran
bajo una presión reducida para obtener 6,03 g. Se disuelve en
cloruro de metileno (400 ml) y se extrae con ácido clorhídrico 2M (3
x 100 ml). Se ajustan las capas acuosas combinadas hasta un pH de
13, luego se extraen con cloruro de metileno (3 x 150 ml). Se
separan las capas y se secan las capas orgánicas combinadas sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión
reducida para obtener el compuesto del título (4,12 g; 38%). EM
(IES+): 178 [C_{11}H_{15}NO + H]+; ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26-7,20 (m, 1H),
6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,75 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
3,24-3,16 (m, 1H), 3,04-2,96 (m,
1H), 2,19 (s, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H),
1,98-1,76 (m, 2H), 1,72-1,60 (m,
1H).
Se preparan los compuestos intermedios de la
siguiente tabla, preparaciones 15 a 19, siguiendo esencialmente los
procedimientos descritos en la preparación 14.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Preparación
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade dietil-eterato de
trifluoruro de boro (1,34 g; 9,42 mmoles) en gotas durante 5 min a
una solución a -78ºC de
5-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
(1,50 g; 8,56 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml). Tras agitar
durante 45 min, se añade metillitio (1,6M en dietiléter; 10,70 ml;
17,10 mmoles) en gotas durante 10 min. Tras agitar la mezcla de
reacción amarilla clara durante 2,5 h, se calienta la mezcla de
reacción lentamente hasta 0ºC. Tras 1,5 h, se reemplaza el baño de
enfriamiento de hielo seco/acetona por un baño de hielo. Tras 15
min, se detiene la reacción usando agua (50 ml) y cloruro de amonio
acuoso saturado (50 ml) y se ajusta el pH hasta aproximadamente
11-12 usando hidróxido de sodio 2M acuoso. Se extrae
la capa acuosa con cloruro de metileno/cloroformo (9:1) (3 x 200
ml) y se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida hasta
obtener un aceite naranja. Se vuelve a disolver el aceite crudo en
cloruro de metileno (200 ml) y se añade ácido clorhídrico 2M acuoso
(200 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con más
cloruro de metileno (100 ml) y se desechan las capas orgánicas
combinadas. Se ajusta la capa acuosa resultante hasta un pH de 14
usando hidróxido de sodio 2M acuoso (aproximadamente 250 ml), se
extrae con cloruro de metileno/cloroformo (1:1) (2 x 250 ml), se
secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran bajo una presión reducida hasta obtener un
aceite naranja (1,30 g). Se purifica el aceite mediante
cromatografía por desorción súbita eluyendo con un gradiente de
cloruro de metileno/cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio
concentrado (90:10:1) (4:1 a 1:1) para obtener el compuesto del
título (650 mg; 40%) como un aceite amarillo claro. EM (APCI+): 192
[C_{12}H_{17}NO + H]^{+}; ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (m simétrico, 1H),
7,09-7,03 (m, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,1; 2,6;
0,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,16-2,94 (m simétrico,
2H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,94-1,67
(m, 4H), 1,42 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -78ºC de
5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3,4-dihidro-2H-pirrol
(1,67 g; 8,83 mmoles) en THF (60 ml), se añade
dietil-eterato de trifluoruro de boro (1,22 ml; 9,71
mmoles) en gotas durante 5 min. Se agita la mezcla de reacción
turbia resultante a esta temperatura durante 40 min, y luego se
añade metillitio (1,6M en dietiléter; 27,5 ml; 44,1 mmoles) en
gotas con una bomba de jeringa (aproximadamente 1,1 ml/minuto)
durante 20 min. Se mantiene la temperatura de reacción a -78ºC
durante 2,5 h y luego se calienta hasta 0ºC durante 1,5 h. Se
detiene la reacción mediante la adición de agua (50 ml) y cloruro de
amonio acuoso saturado (50 ml), luego se ajusta la mezcla hasta un
pH de aproximadamente 11-12 usando NaOH 2M acuoso y
se extrae con cloruro de metileno/cloroformo (9:1) (3 x 330 ml). Se
secan las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran bajo una presión reducida para obtener un aceite marrón
crudo (-2,6 g). Se somete el residuo crudo (se seca cargado sobre
gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}) a una cromatografía por
desorción súbita (120 g de gel de sílice, gradiente de 80:20 a
50:50 de CH_{2}Cl_{2}/[CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
(90:10:1)]) para proporcionar el compuesto del título puro (910 mg;
50%; pureza de >95% mediante ^{1}H-RMN) y
compuesto del título impuro (358 mg; 20%; pureza de \sim85%
mediante ^{1}H-RMN) como aceites marrones claro.
EM (IES+): 206 (M+1)+; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd,
J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,92
(s, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H),
3,00-2,92 (m, 1H), 2,06-2,00 (m,
1H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H).
Se calienta
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
(144 mg; 0,85 mmoles) y
2-fenil-pirrolidina (0,15 g; 1,02
mmoles, 1,20 equivalentes) en N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,02
mmoles; 1,20 equivalentes) a 150ºC durante una noche. Se deja
enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
diluye con diclorometano (1 ml), se carga sobre sílice y se
purifica mediante cromatografía (12 g de gel de sílice; acetato de
etilo del 0 al 100%/hexanos durante 20 minutos) para obtener 150 mg
de un residuo oleaginoso. Se recristaliza desde acetato de
etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (92 mg; 37%).
CL/EM (APCI+): 297,0 (M+1)^{+};
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (s,
2H), 7,19 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,18
(m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 2H).
Se preparan los ejemplos 2 a 20 de la siguiente
tabla siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el
ejemplo 1 anterior. Se usa la pirrolidina apropiada según lo
indicado y
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
(preparación 1),
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
o
4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
A una solución de
2-cloro-3-metil-4-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-benzonitrilo
(167 mg; 0,49 mmoles) en metanol (5 ml)/tetrahidrofurano (5 ml) a
temperatura ambiente se añade ozono (1,50 g; 2,44 mmoles; 5,00
equivalentes) en agua (5 ml) y se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla con
acetato de etilo, se lava con agua (x 2), se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo una
presión reducida para obtener un sólido amarillo (200 mg). Se
somete a una cromatografía por desorción súbita (12 g de gel de
sílice, gradiente de acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos durante
20 minutos) para obtener el compuesto del título puro (119 mg; 65%).
CL/EM (APCI+): 375,0 (M+1)^{+};
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (s,
1H), 7,76 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,13 7,20 (d, 1H),
6,63 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (s,
3H), 2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,14 (m, 1H),
1,83-2,01 (m, 2H).
Preparación
22
Se disuelve
5-fenil-dihidro-furan-2-ona
(10,38 g; 64 mmoles) en THF (200 ml) en un matraz seco que ha sido
purgado con nitrógeno. Se enfría el matraz hasta -78ºC y se añade
hidruro de diisobutilaluminio (64 ml; 64 mmoles; 1,0M en heptano; 1
eq) lentamente. Tras una hora, se añade bromuro de etilmagnesio (64
ml; 192 mmoles, 1,0M en THF) y se agita durante 17 h mientras se
deja calentar la reacción hasta la temperatura ambiente. Se enfría
la mezcla de reacción hasta 0ºC y se detiene con HCl 1,0N. Se añade
salmuera y se extrae con Et_{2}O. Se separa y se seca la parte
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se
purifica usando una cromatografía sobre gel de sílice, usando EtOAc
al 20%/hexanos para obtener 9,2 g (74%) del compuesto del título
como un aceite incoloro. EM (IES-): 193
(M-1)^{-}.
Preparación
23
Se agita cloruro de metanosulfonilo (2,94 g;
25,7 mmoles) en diclorometano (40 ml) en un matraz que ha sido
purgado con nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta -20ºC y se añade
1-fenil-hexan-1,4-diol
(2,0 g; 10,3 mmoles), se disuelve en diclorometano (5 ml) y
trietilamina (3,13 g; 30,9 mmoles). Tras 2 h de agitación a -20ºC,
se detiene con solución de NH_{4}Cl acuoso saturado y se
concentra hasta un cuarto del volumen. Se diluye con EtOAc y se
lava con solución de NaHCO_{3} saturada, agua y salmuera. Se seca
la parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra
para obtener 3,0 g (83%) del compuesto del título. Se usa sin mayor
purificación. ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 7,37-7,24 (m, 5H),
4,69-4,59 (m, 1H), 4,21-4,14 (m,
1H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,91-1,55 (m, 6H),
0,96-0,88 (m, 3H).
Se disuelve
4-metanesulfoniloxi-1-fenil-hexil
éster de ácido metanosulfónico (1,01 g; 2,88 mmoles) en tolueno (20
ml) en un tubo de reacción. Se añade
4-amino-2-clorobenzonitrilo
(1,10 g; 7,2 mmoles), se purga con nitrógeno y se tapa. Se calienta
la reacción en un baño de aceite a 120ºC durante 17 h. Se enfría, se
concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando EtOAc al 5-30%/hexanos para obtener 0,22 g
(25% del compuesto del título como un aceite claro.
EM(IES+): 311(M+1)^{+},
309(M-1)^{-}.
Se separan los isómeros usando cromatografía
quiral (Chiralpak AD-H, columna de 4,6 x 150 mm;
10/90 3A/C7 p/dimetiletilamina al 0,2% (eluyente de DMEA) para
obtener los 4 isómeros separados en ee del
80-99%).
Ejemplo 22a (Isómero 1): ee del 98%,
CL/EM(APCI+): 100% a 6,15 mm, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22b (Isómero 2): ee del 99%,
CL/EM(APCI+): 100% a 6,16 min, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22c (Isómero 3): ee del 95%,
CL/EM(APCI+): 100% a 6,06 min, 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo 22d (Isómero 4): ee del 80%,
CL/EM(APCI+): 100% a 6,06 min, 311 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Se disuelve
N-(3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida
(120,0 g; 0,653 moles) en ácido acético, y se enfría hasta 0ºC. Se
añade bromo (313,3 g; 1,96 moles) en gotas durante 30 min con un
embudo de adición. Se agita durante 17 h mientras que se deja
calentar la reacción hasta la temperatura ambiente. Se vierte la
reacción en 1 l de hielo y se filtra. Se aclara la torta de masa
filtrante con 4 l de agua. Se aísla el producto del título en un
rendimiento del 93,6% (160,6 g) como un sólido blanco. EM: EM
(IES^{-}): 262 (M-1)^{-}. EM (IES^{+}):
263 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Se disuelve
N-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida
(10 g; 38 mmoles) en N-metilpirrolidinona (60 ml) y se
realiza una aspersión con nitrógeno. Se añade cianuro de cobre (10,2
g; 114 moles) y yoduro de cobre (21,8 g; 114 moles), y se agita
bajo nitrógeno a 130ºC durante 72 h. Se enfría la reacción y se
añade diamina de etileno (100 ml), junto con agua (300 ml). Se
extrae la mezcla de reacción con EtOAc. Se separa y se seca la
parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se
disuelve el residuo resultante en EtOH/HCl concentrado (1:1). Se
agita a la temperatura de reflujo durante 30 min, se enfría y se
concentra hasta la mitad del volumen. Se añade agua (500 ml) y se
filtra. Se aclara la torta de masa filtrante con agua y se aíslan
5,0 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM: EM
(IES-): 207 (M-1)^{-}. EM (IES^{+}): 209
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
4-metanosulfoniloxi-1-fenil-hexil
éster de ácido metanosulfónico (381 mg; 1,09 mmoles) en tolueno (10
ml) en un tubo de reacción. Se añade
4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrilo
(363 mg; 2,18 mmoles), se purga con nitrógeno y se tapa. Se
calienta la reacción en un baño de aceite a 120ºC durante 17 h. Se
enfría, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel
de sílice usando EtOAc al 5-30%/hexanos para obtener
7 mg (1%) del compuesto del título (una mezcla de 4 isómeros) como
un aceite claro. EM (IES^{+}): 325 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Para las preparaciones 26-34 y
los ejemplos 24-31 que se presentan a continuación
se emplearon los siguientes procedimientos analíticos. El análisis
espectrométrico de masas se lleva a cabo en un sistema de
cromatografía en fase líquida 1100 de Agilent unido a un detector
selectivo de masas G1946D de Agilent (DSM) usando una ionización
por electrospray a la presión atmosférica (API-ES o
IES). La cromatografía en fase líquida emplea una columna de CL en
fase inversa de 100 mm x 3 mm x 5 um de Supelco Discovery y usa una
velocidad de flujo del eluyente de 1,0 ml/min. Los eluyentes son:
Disolvente (A): acetonitrilo al 95% : agua al 5%-con ácido fórmico
al 0,04% (v/v) añadido; o Disolvente (B): Agua al 95% : acetonitrilo
al 5% - con ácido fórmico al 0,04% (v/v) añadido. Entonces se
emplea un gradiente de disolvente A: disolvente A al 5% a disolvente
A al 95% durante un período de 7 minutos. Los espectros de la
resonancia magnética nuclear protónica (^{1}H-RMN)
se recogen en un espectrómetro Bruker DPX de 300 MHz, Bruker DPX de
400 MHz o Bruker DRX de 500 MHz. Todos los productos son una mezcla
racémica de estereoisómeros R y S a no ser que se
indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Se enfría una solución de anhídrido
3,3-dimetilglutárico (5,16 g; 36,3 mmoles) en
tetrahidrofurano hasta aproximadamente 0ºC usando un baño de agua
con hielo. Se añade bromuro de 3,4-(metileneoxi)fenilmagnesio
(solución 1M en tetrahidrofurano, 40 ml; 40,0 mmoles) rápidamente
bajo un flujo de gas de nitrógeno. Se agita durante 30 min, luego se
deja calentar hasta la temperatura ambiente durante un período de 1
h. Se detiene con solución de cloruro de amonio saturada. Se diluye
con agua y acetato de etilo, se separa la capa acuosa (pH =
8-9) y se acidifica usando HCl 1N (pH =
4-5). Se extrae usando acetato de etilo, se seca con
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el
compuesto del título crudo como un aceite amarillo anaranjado (5,99
g). Se somete el residuo crudo a una cromatografía por desorción
súbita (columnas de gel de sílice de RediSep (120 g), gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo de 100:0 a 75:25) para obtener 1,80 g
(19%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58-7,61 (m, 1H), 7,45
(s, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,00 (s,
2H), 2,52 (s, 2H) y 1,15 (s, 6H).
Preparación
27
A una solución de ácido
5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-5-oxopentanoico
(444 mg; 1,68 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,292 ml;
1,68 mmoles) en cloroformo, se añade difenilfosforilazida (0,364 ml;
1,68 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días, luego
se trata con NaOH 2N. Tras 1 H, se diluye la reacción con cloroformo
y agua, luego se separa la capa orgánica y se seca con sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para
obtener 132 mg (36%) del compuesto del título. EM: 218
[M+H]^{+}; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,40 (s, 1H), 7,20-7,24 (m,
1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,00 (s, 2H),
3,75-3,74 (m, 2H), 2,72-2,71 (m, 2H)
y 1,16 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
A una solución de
5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol
(363 mg; 1,673 mmoles) en acetonitrilo (35 ml), se añade
triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg; 1,84 mmoles) y se agita a
temperatura ambiente durante dos días. Luego se añade más
triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg; 1,84 mmoles) y ácido
acético, y se agita durante 3 h. Se añade más triacetoxiborohidruro
de sodio (390 mg; 1,84 mmoles). Tras 0,5 h, se disuelve la reacción
añadiendo metanol y se carga sobre una SCX-2 de
intercambio iónico (25 g), se lava con metanol y luego se extrae
con amoníaco en metanol. Se concentra bajo una presión reducida la
solución básica para proporcionar 289 mg (79%) del compuesto del
título. EM: 220 [M + H]^{+}; ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (s, 1H),
6,72-6,75 (m, 1H), 6,72-6,75 (m,
1H), 5,91 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 1H),
2,68-2,72 (m, 1H), 2,75-2,79 (m,
1H), 1,72-1,98 (m, 2H), 1,45-1,1,53
(m, 1H), 1,10-1,18 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpirrolidina
(338 mg; 1,54 mmoles) con
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(216 mg; 1,39 mmoles) y N-metilmorfolina (0,169 ml; 1,54
mmoles) y luego se calienta hasta 100ºC en un microondas durante 1
h. Se purifica mediante cromatografía por desorción súbita (columnas
de gel de sílice de RediSep de 12 g, gradiente de
[ciclohexano:acetato de etilo de 0:100 a 90:10], luego se repite
usando (columnas de gel de sílice de RediSep de 12 g, gradiente de
[ciclohexano:acetato de etilo de 0:100 a 97:3] para proporcionar
179 mg (36%) del compuesto del título. EM: 355 [M
Cl^{35}+H]^{+} y 377 [M Cl^{35}+Na]^{+};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,28-7,30 (m, 1H), 6,72-6,76 (m,
1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H),
6,28-6,31 (m, 1H), 5,92-5,95 (m,
2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 3,48-3,50
(m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H),
2,20-2,30 (1H, m), 1,75-1,81 (1H,
m), 1,18 (s, 3H) y 1,09 (s, 3H).
\newpage
Preparación
29
Se calienta una suspensión de
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
(0,4 g; 2,36 mmoles) y L-prolina (2,11 g; 18,8
mmoles) en N-metilmorfolina (1,6 ml) a 200ºC en un microondas
durante 30 min. Se divide la reacción entre ácido clorhídrico
acuoso 2N y acetato de etilo. Se separa y se extrae la parte
orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N. Se acidifica el extracto
acuoso hasta un pH 1 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y
volviendo a extraer en acetato de etilo. Se extraen las partes
orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. (0,395 g, 63%) espectro de
masas (m/e): 263(M-1);
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,66
(s.a., 1H0, 7,31(d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,67 (m,
1H), 3,10 (m,1H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (s, 3H),
2,20-1,90 (m, 3H).
Preparación
30
A una solución de
1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina
(0,600 g; 2,268 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,876 g;
6,816 mmoles) y TBTU (1,092 g; 3,402 mmoles) en DMF, se añade una
solución de hidrazida acética (0,252 g; 3,402 mmoles) en DMF. Se
deja reposar durante 30 min, luego se divide entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae la parte orgánica con
solución de carbonato de sodio acuosa al 10% (p/p), y luego con
salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto
del título (0,598 g; 82%). Espectro de masas (m/e): 321(M+H);
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,77
(s,1H) 7,60 (s.a.,1H) 7,40 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,86
(m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
2,22-1,85 (m, 3H).
Se calienta a reflujo durante 1,5 horas una
mezcla de
N-acetil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
(0,400 g; 1,250 mmoles), PS-BEMP (1,700 g; 3,750
mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,285 g; 1,500
mmoles) en THF. Se filtra la reacción y se concentra el filtrado
bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en
fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20
a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al
0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,084 g, 22%)
espectro de masas (m/e): 325,1 (M+Na); ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,10
(t,1H), 3,86 (m, 1H), 3,14 (m,1H), 2,51 (m,1H), 2,43 (s,3H), 2,38
(s,3H), 2,35-1,93 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título esencialmente
según lo descrito en el ejemplo 25 (0,008 g; 7,4%) espectro de
masas (m/e): 289,0 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,23 (s,1H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,22
(t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,16 (m,1H), 2,56 (m,1H), 2,39 (s,3H),
2,35-1,98 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina
(0,200 g; 0,756 mmoles), TBTU (0,364 g; 1,136 mmoles),
diisopropiletilamina (0,458 g; 3,78 mmoles) y
N-hidroxibenzotriazol (0,023 g; 0,150 mmoles) en DMF, se
añade N-hidroxiacetamidina (0,084 g; 1.136 mmoles). Se agita
la solución a 21ºC durante 18 h. Luego se calienta la reacción a
100ºC en un microondas durante 1 h. Se divide la reacción entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae la fase
orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N y salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se retira el disolvente bajo una
presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR en fase
inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a
5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%)
para proporcionar el compuesto del título. (0,81 g, 35%) espectro
de masas (m/e): 303,1 (M+Na)); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,88
(m, 1H), 3,16 (m,1H), 2,56 (m,1H), 2,39 (s,3H), 2,31 (s,3H),
2,30-2,15 (m, 3H), 2,06 (m,1H).
Se calienta una mezcla de
N'-acetil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
(0,200 g;
0,625 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,505 g; 1,250 mmoles) en tolueno a reflujo durante 3 h. Se aplica la mezcla de reacción a una columna de SPE de sílice (5 g; gel de sílice Isolute). Se eluye la columna con ciclohexano, diclorometano, cloroformo y acetato de etilo. Se concentra la fracción de acetato de etilo y se purifica más el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (5 g; columna de gel de sílice Isolute, 50:1 [diclorometano: metanol]). Se purifica más el residuo que contiene el compuesto del título mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,063 g, 32%) espectro de masas (m/e): 319,0 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H),
6,49 (d, 1H), 5,24 (t,1H), 3,94 (m, 1H), 3,05 (m,1H), 2,58 (m,1H), 2,56 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,25-2,08 (m, 3H).
0,625 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,505 g; 1,250 mmoles) en tolueno a reflujo durante 3 h. Se aplica la mezcla de reacción a una columna de SPE de sílice (5 g; gel de sílice Isolute). Se eluye la columna con ciclohexano, diclorometano, cloroformo y acetato de etilo. Se concentra la fracción de acetato de etilo y se purifica más el residuo mediante cromatografía por desorción súbita (5 g; columna de gel de sílice Isolute, 50:1 [diclorometano: metanol]). Se purifica más el residuo que contiene el compuesto del título mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. (0,063 g, 32%) espectro de masas (m/e): 319,0 (M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H),
6,49 (d, 1H), 5,24 (t,1H), 3,94 (m, 1H), 3,05 (m,1H), 2,58 (m,1H), 2,56 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,25-2,08 (m, 3H).
Preparación
30
A una solución de
1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina
(0,623 g; 2,350 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1,420 g;
11,750 mmoles) y TBTU (1,113 g; 3,530 mmoles) en DMF, se añade una
solución de t-butilcarbazato (0,462 g; 3,530 mmoles) en DMF.
Se deja reposar durante 3 h, luego se divide entre acetato de etilo
y ácido cítrico acuoso al 10% (p/p). Se extrae la parte orgánica
con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N, luego con salmuera.
Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo una
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (0,89
g, 100%) espectro de masas (m/e): 379 (M+H);
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80
(s,1H), 7,42 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,22 (s.a.,1H) 4,33 (t, 1H),
3,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,53 (m, 1H),
1,85-2,38 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Preparación
31
Se mezcla una solución de
2-{[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetil}hidrazincarboxilato
de terc-butilo (0,897 g; 2,35 mmoles) en ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min. Se retira
el disolvente bajo una presión reducida, se disuelve el residuo en
metanol y se aplica a una columna de intercambio catiónico
(SCX-2 Isolute de 10 g). Se eluye la columna con
metanol, luego con amoníaco metanólico 2N. Se concentran las
fracciones de amoníaco metanólico bajo una presión reducida para
obtener el compuesto del título. (0,577 g, 88%) espectro de masas
(m/e): 279,1(M+H); ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30 (s.a.,1H),
4,28 (t,1H), 3,82 (m, 1H) 3,73 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,54 (m, 1H),
2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una solución de
2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
(0,200 g; 0,719 mmoles) y clorhidrato de
etil-acetimidato (0,133 g; 1,078 mmoles) en
trietilamina y alcohol isopropílico a 85ºC durante 3 h, luego a
reflujo durante 2 h. Se añade más clorhidrato de
etil-acetimidato (0,133 g; 1,078 mmoles) y se
somete a reflujo durante 2 h. Se concentra la reacción bajo una
presión reducida y se divide el residuo entre acetato de etilo y
agua. Se extrae las la capa orgánica con salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra bajo una presión reducida. Se
purifica el residuo mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C
SPHER de Princeton, gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo),
con modificador de ácido acético al 0,1%) para proporcionar el
compuesto del título. (0,074 g, 34%) espectro de masas (m/e): 302,1
(M+H); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,12 (m,
1H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
1,88-2,28 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
(0,288 g; 1,030 mmoles) en diclorometano y diisopropiletilamina, se
añade isocianato de trimetilsililo (0,238 g; 2,060 mmoles) y se
agita la reacción a 21ºC durante 2 h. Se divide la reacción entre
acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se retira el disolvente bajo una presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. (0,303 g, 91%)
espectro de masas (m/e): 322,1 (M+H); ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,37 (s,1H) 7,38 (d, 1H), 7,30
(s,1H), 6,34 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,08
(m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,03 (s, 3H),
2,20-1,85 (m, 3H).
Se calienta una mezcla de
N'-carbamoil-2-[1-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il]acetohidrazida
(0,300 g; 0,933 mmoles), P-BEMP (1,27 g; 2,798
mmoles), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,212 g; 1,119
mmoles) a reflujo durante 2 h. Se filtra la reacción y se concentra
el filtrado bajo una presión reducida. Se purifica el residuo
mediante CLAR en fase inversa (columna de 18 C SPHER de Princeton,
gradiente de 80:20 a 5:95 [agua:acetonitrilo), con modificador de
ácido acético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título.
(0,024 g, 8,4%) espectro de masas (m/e): 304,1 (M+H);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (d,
1H), 6,95 (d, 1H), 4,98 (t,1H), 4,85 (s.a., 2H), 3,79 (m, 1H), 3,10
(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,38-1,90 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Se agita una solución de
4-hidroxi-4-fenil-1-buteno
(ex Aldrich, 3,5 g; 23 mmoles) y ácido
meta-cloro-peroxibenzoico (60% p/p;
7,0 g; 24 mmoles) en diclorometano 18 h a temperatura ambiente y se
lava con hidrógeno sulfito de sodio acuoso al 10% (100 ml) seguido
de hidróxido de sodio acuoso 1,0M (100 ml). Se seca la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener
3,6 g (rendimiento del 95% de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (m, 5H),
4,95 (m, 1H), 3,16 y 2,98 (m, 1H), 2,81 y 2,73 (m, 1H), 2,60 y
2,49 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Se añade una solución 7,0M de amoníaco en
metanol (20 ml) a
4-hidroxi-4-fenil-buten-1,2-óxido
(3,6 g; 22 mmoles) y se deja reposar la reacción a temperatura
ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla hasta la sequedad, se
disuelve en 10 ml de metanol y se transfiere a un cartucho
SCX-2 de 50 g. Se eluye el cartucho con metanol
(200 ml) y luego con amoníaco 2,0M en metanol (200 ml). Se concentra
la fracción de amoníaco para obtener 3,3 g (83%) del compuesto del
título como un sólido amarillo pálido. ^{1}H-RMN
(300 MHz, MeOD): \delta 7,30 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 y 3,68
(m, 1H), 3,82-2,65 (m, 2H),
2,00-1,73 (m, 2H).
Se calienta una mezcla de
2,4-dihidroxi-4-fenil-1-butilamina
(1,8 g; 10 mmoles) y
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
(1,0 g; 6 mmoles), carbonato de cesio (4,0 g; 12 mmoles) y
dimetil-sulfóxido anhidro (10 ml) a 100ºC durante 5
h. Se deja enfriar la reacción y se divide entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (3 x 50 ml). Se lava la capa orgánica con ácido
clorhídrico 1,0M, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
para proporcionar un aceite amarillo (1,0 g). Se disuelve este
material en diclorometano (20 ml) y se trata con ácido
trifluoroacético (5 ml). Se deja reposar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche y luego se lava con agua (20
ml) e hidróxido de sodio 2,0M (20 ml). Se seca la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta la sequedad. Se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con metanol del 5 al 10%/diclorometano) para proporcionar
50 mg (rendimiento del 1,6% como un diastereoisómero simple) del
compuesto del título como un sólido blanco. EM: 313 [M
Cl^{35}+H]^{+} y 335 [M Cl^{35}+Na]^{+};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (m,
5H), 7,20 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,60 (m. a., 1H),
4,29 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se añade trietilamina (11,9 ml; 84,5 mmoles) en
gotas a una suspensión de ácido nicotínico (10 g; 81,2 mmoles),
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (8,3 g; 85,3 mmoles;
1,05 eq), 1-hidroxibenzotriazol (3,29 g; 24,36
mmoles; 0,3 eq) y clorhidrato de
1,3-dimetilamin-propil-3-etilcarbodiimida
(18,68 g; 97,44 mmoles; 1,2 eq) en acetonitrilo (100 ml) a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras 2 h, se forma un
precipitado blanco. Se añade agua (100 ml) y acetonitrilo, y se
evapora al vacío. Se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra
para proporcionar 13,19 g (98%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
A una solución de
N-metoxi-N-metilnicotinamida
(500 mg; 3,0 mmoles) en THF anhidro (3,5 ml) bajo nitrógeno a
-78ºC, se añade bromuro de
2-metil-propenil-magnesio
(12 ml; 6,0 mmoles; 0,5M en THF) en gotas. Tras una hora a -78ºC, se
deja que alcance la temperatura ambiente. Tras 2 h, se añade cloruro
de amonio acuoso saturado (10 ml) y agua (2 ml). Se extrae con
acetato de etilo tres veces, se secan las fases orgánicas combinadas
con sulfato de sodio anhidro y se concentran para obtener 442 mg
(91%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
\newpage
Preparación
37
A una mezcla de
3-metil-1-piridin-3-il-but-2-en-1-ona
(440 mg; 2,73 mmoles) y nitrometano (0,74 ml; 13,65 mmoles) que se
enfría con un baño de agua, se añade DBU (0,41 ml; 2,73 mmoles) en
gotas. Tras 30 min, se añade éter (15 ml) y ácido clorhídrico 1N
(15 ml). Se neutraliza con NaOH 1M y se extrae con éter. Se seca
sobre sulfato de magnesio y se evapora para obtener 340 mg (61%)
del compuesto del título como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
A una solución de
3,3-dimetil-4-nitro-1-piridin-3-il-butan-1-ona
(1 g; 4,5 mmoles) en metanol (6 ml) bajo nitrógeno, se añade
borohidruro de sodio (684 mg; 18 mmoles). Se agita a temperatura
ambiente durante 2 h, se evapora el metanol, se disuelve en acetato
de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro y se concentra para obtener 860 mg (85%) del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Se agita una mezcla de
4-metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
(860 mg; 3,84 mmoles) y Pt-C(S) (200 mg) en
EtOH (25 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (7
atm) durante 24 h. Se filtra a través de un lecho corto de Celite®
y se evapora para obtener 360 mg (84%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Se calienta una solución de
5-amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
(630 mg; 3,24 mmoles) y
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo
(493 mg; 2,92 mmoles) en NMP (2 ml) a 120ºC durante 2 h en un
reactor de microondas. Se purifica el producto crudo mediante SCX
para obtener 570 mg (51%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-cloro-4-(4-hidroxi-2,2-dimetil-4-piridin-3-il-butilamin)-3-metil-benzonitrilo
(570 mg; 1,66 mmoles) en piridina (2,3 ml), se añade cloruro de
tosilo (950 mg; 4,98 mmoles) en piridina (1,2 ml) a temperatura
ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 h, se
añade más cloruro de tosilo (950 mg), y se caliente durante 24 h a
100ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra al
vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con
agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentra para obtener un aceite marrón. Se purifica el aceite
mediante cromatografía sobre gel de sílice y CLAR preparativa para
obtener el compuesto del título. Espectro de masas (m/e): 326
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Datos in vivo de los ejemplos
seleccionados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La vesícula seminal y/o la próstata no mostraron
un aumento de peso con los ejemplos 9 y 12.
<110> Eli Lilly y compañía
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> N-arilpirrolidinas
sustituidas como moduladores selectivos del receptor de
andrógenos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> X-17014
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Constructo sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggttcttgga gtact
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Constructo sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtacaggat gttct
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Constructo sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtacaggat gttct
\hfill15
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
R^{1} representa CN;
R^{2} representa halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa H o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} representa un arilo, heterociclo o
heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido por
1-2 sustituyentes independientemente seleccionados
de:
- (a)
- halo;
- (b)
- alquilo(C_{1}-C_{4});
- (c)
- alcoxilo(C_{1}-C_{4});
- (d)
- haloalquilo(C_{1}-C_{4});
- (e)
- haloalcoxilo(C_{1}-C_{4});
- (f)
- SR';
- (g)
- SO_{2}R^{8};
- (h)
- amino;
- (i)
- NH-alquilamina(C_{1}-C_{4});
- (j)
- N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
- (k)
- NHCOR^{9}; o
- (l)
- NHSO_{2}R^{10};
R^{4a} representa hidrógeno o metilo;
R^{5} representa H, OH, CH_{2}OH, halo o
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa H, OH o
alquilo(C_{1}-C_{4}), con la condición de
que cuando R^{5} y R^{6} representen cada uno OH, no estén
unidos al mismo átomo de carbono; y
R^{7} a R^{10} representan cada uno
independientemente en cada aparición
alquilo(C_{1}-C_{4}) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{2} representa flúor, cloro, bromo,
haloalquilo(C_{1}-C_{4}) o metilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{2} representa flúor, cloro, bromo o
haloalquilo(C_{1}-C_{4}).
4. El compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en
el que R^{2} representa cloro o trifluorometilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que R^{3} representa
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo o
terc-butilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5 en el
que R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6 en el
que R^{3} representa hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en el que R^{4} representa un
arilo, heterociclo o heterociclo benzofusionado seleccionado entre
fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo,
iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo,
benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo,
benzoisotiazolilo, azaindolilo e indolilo, benzoimidazolonilo, o
benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado entre halo, metilo, etilo, metoxilo,
etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7} y
-SO_{2}R^{8}.
9. El compuesto según la reivindicación 8 en el
que R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo
benzofusionado seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidilo o
benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, metilo,
etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, -SR^{7}
y -SO_{2}R^{8}.
10. El compuesto según la reivindicación 9 en el
que R^{4} representa un arilo, heterociclo o heterociclo
benzofusionado seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidilo o
benzo[1,3]dioxolilo, opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, metoxilo, CF_{3},
SMe o SO_{2}Me.
11. El compuesto según la reivindicación 10 en
el que R^{4} representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11 en el que R^{5} representa
hidrógeno, halo, hidroxilo o
alquilo(C_{1}-C_{4}).
13. El compuesto según la reivindicación 12 en
el que R^{5} representa hidrógeno, hidroxilo o metilo.
14. El compuesto según la reivindicación 13 en
el que R^{5} representa hidrógeno o metilo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 en el que R^{6} representa
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).
16. El compuesto según la reivindicación 15 en
el que R^{6} representa hidrógeno o metilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre:
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 para su uso en terapia.
19. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 en combinación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la reducción de masa o fuerza
muscular, la debilidad, el hipogonadismo, la osteoporosis, la
osteopenia, la reducción de masa o densidad ósea (como ocurre
independientemente o como resultado de una terapia por privación de
andrógenos), las fracturas óseas, la sarcopenia, el deterioro
funcional relacionado con la edad (DFRE), la reducción de la libido,
la disfunción sexual masculina o femenina, la disfunción eréctil, la
depresión, el cáncer de próstata, la disminución de la capacidad
cognitiva o la letargia.
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| WO2009131196A1 (ja) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | 武田薬品工業株式会社 | 置換ピロリジン誘導体およびその用途 |
| WO2009133861A1 (ja) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
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| MA34969B1 (fr) * | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
| AR088082A1 (es) * | 2011-10-13 | 2014-05-07 | Lilly Co Eli | Moduladores selectivos del receptor androgeno |
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| AU2003285952A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-13 | Irm Llc | Pyrrolidones with anti-hiv activity |
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