BR112021015963A2 - Compostos bicíclicos substituídos como moduladores do receptor de farnesoide x - Google Patents

Compostos bicíclicos substituídos como moduladores do receptor de farnesoide x Download PDF

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Dean A. Wacker
Susheel Jethanand Nara
Srinivas Cheruku
Kandhasamy Sarkunam
Firoz Ali Jaipuri
Rishikesh Narayan
Subba Reddy Bandreddy
Srinivas Jogi
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Abstract

compostos bicíclicos substituídos como moduladores do receptor de farnesoide x. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, em que q é c2-6 alquenila ou c2-6 alquinila, cada uma substituída por zero a 2 r1; e as outras variáveis são conforme definido no presente documento. estes compostos modulam a atividade do receptor farnesoide x (fxr), por exemplo, tal como agonistas. também são descritas composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos de tratamento de uma doença, transtorno ou condição associada à desregulação de fxr, tal como fibrose patológica, rejeição de transplante, câncer, osteoporose e transtornos inflamatórios, usando os compostos e composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS BICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE FARNESOIDE X".
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte-Americano Nº de Série 62 /806.042 depositado em 15 de fevereiro de 2019, o qual é incorporado ao presente documento na íntegra.
DESCRIÇÃO
[002] A presente invenção refere-se, de modo geral, a compostos úteis como moduladores do receptor farnesoide X (FXR), composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e ao seu uso em terapia, especialmente no tratamento ou profilaxia de doenças, transtornos e condições para as quais um modulador de FXR é indicado.
[003] FXR ou NR1H4 (receptor nuclear da subfamília 1, grupo H, membro 4) é um receptor nuclear que pode ativar a expressão de genes-alvo específicos de uma maneira dependente de ligante. O FXR é expresso no fígado, ao longo do trato gastrintestinal, cólon, ovário, glândula adrenal, rim e na vesícula biliar e árvore biliar em seres humanos. O FXR forma um heterodímero com o Receptor de Retinoide X (RXR) e se liga a elementos de resposta específicos em genes-alvo para regular a transcrição do gene (B.M. Forman et al., Cell 1995; 81: 687; W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). O heterodímero FXR /RXR se liga, tipicamente, a uma repetição invertida de uma sequência hexanucleotídica de consenso (AGGTCA) separada por um único nucleotídeo, isto é, uma sequência IR-1. Os ligantes fisiológicos relevantes de FXR são ácidos biliares, incluindo ácido quenodeoxicólico, e seu conjugado de taurina (D. J. Parks et al., Science 1999; 284: 1365; M. Makishima et al., Science 1999; 284: 1362). A ativação de FXR regula a expressão de múltiplos genes que codificam enzimas e veículos envolvidos na síntese, influxo e efluxo de ácido biliar do fígado e intestino, resultando em uma redução líquida nos ácidos biliares endógenos totais em um ciclo de feedback negativo. O FXR está envolvido na sinalização parácrina e endócrina através de regulação positiva da expressão da citocina Fator de Crescimento de Fibroblastos 15 (roedores) ou 19 (primatas), o que também pode contribuir para a regulação das concentrações de ácido biliar (Holt et al., Genes Dev. 2003; 17: 1581; Inagaki et al., Cell Metab 2005; 2: 217). Portanto, o FXR é considerado um regulador mestre da homeostase dos ácidos biliares.
[004] Um uso de agonistas de FXR é para o tratamento de doenças nas quais os ácidos biliares são desregulados, incluindo doenças colestáticas (por exemplo, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária) que podem levar à fibrose, cirrose, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, insuficiência hepática e morte. Embora as concentrações elevadas de ácidos biliares no fígado tenham efeitos deletérios, os ácidos biliares também afetam a microflora e a integridade do intestino delgado. A obstrução do fluxo biliar em seres humanos ou roedores causa proliferação de bactérias intestinais e lesão da mucosa, o que pode levar à translocação bacteriana através da barreira mucosal e infecção sistêmica (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149-154). Camundongos sem FXR tinham níveis ileais aumentados de bactérias e uma barreira epitelial comprometida, enquanto que a ativação do FXR intestinal desempenha um papel importante na prevenção do supercrescimento bacteriano e na manutenção da integridade do epitélio intestinal (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). Com o tempo, os camundongos FXR nulos desenvolvem espontaneamente carcinoma hepatocelular, e isto pode ser anulado pela reativação seletiva de FXR no intestino (Degirolamo et al., Hepatology 61: 161-170). A ativação farmacológica de FXR com um agonista de pequena molécula ou expressão transgênica de FXR no intestino pode normalizar as concentrações de ácido biliar, diminuir a proliferação celular nos dutos biliares hepáticos e reduzir a infiltração de células inflamatórias, a área de necrose e fibrose hepática em modelos de colestase em roedores (Liu et al., J. Clin. Invest. 2003; 112: 1678– 1687; Modica et al., Gastroenterology. 2012; 142: 355-365). Alguns destes efeitos benéficos observados em modelos pré-clínicos de colestase foram traduzidos para pacientes humanos, e o agonista de FXR, ácido obeticólico (OCA ou OCALIVA), foi aprovado para o tratamento de cirrose biliar primária (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements /ucm503964.htm).
[005] Além de controlar a homeostase do ácido biliar, os agonistas de FXR regulam a expressão hepática de centenas de genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e transporte de colesterol e lipídios, homeostase de glicose, inflamação, quimiotaxia e apoptose, dentre outras vias (Zhan et al., PLoS One 2014; 9: e105930; Ijssennagger et al., J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). Consistente com estes amplos efeitos sobre a expressão gênica, os agonistas de FXR também foram investigados em modelos pré-clínicos de fibrose, câncer, doenças inflamatórias e transtornos metabólicos, incluindo dislipidemia, obesidade, diabetes de tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e síndrome metabólica (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20: 1047-1057).
[006] Os agonistas de FXR também estão sendo investigados em ensaios clínicos em seres humanos para o tratamento de NAFLD, uma forma mais avançada de doença hepática gordurosa, a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e complicações associadas. A NAFLD é uma das causas mais comuns de doença hepática crônica no mundo hoje (Vernon et al., Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–285). Os fatores de risco para o desenvolvimento de NAFLD incluem obesidade, diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Em um ensaio clínico de 6 semanas em pacientes com DM2 com NAFLD, o agonista de FXR OCA melhorou estatisticamente a sensibilidade à insulina e reduziu o peso corporal, mostrando efeitos benéficos sobre alguns destes fatores de risco (Mudaliar et al., Gastroenterology 2013; 145: 574-582). A NASH é a forma mais grave e progressiva de NAFLD e inclui os achados histológicos de esteatose hepática, inflamação e degeneração em balão com quantidades variáveis de fibrose pericelular (Sanyal et al., Hepatology 2015; 61: 1392-1405). Em um ensaio clínico de 72 semanas em pacientes com NASH, o OCA melhorou estatisticamente a esteatose hepática, inflamação lobular, balonamento de hepatócitos e fibrose, conforme avaliado por análises histológicas de biópsias hepáticas (Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956- 965). Estes dados também sugerem o potencial para os agonistas de FXR mostrarem benefícios nos resultados clínicos, uma vez que a NASH é a segunda causa principal de carcinoma hepatocelular (HCC) e transplante de fígado nos Estados Unidos (Wong et al., Hepatology 2014; 59: 2188-2195)
[007] A presente invenção fornece novos compostos para o tratamento de uma doença, transtorno ou condição associada à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente que precisa do mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), bem como seus subgêneros e espécies, incluindo estereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, que são úteis como moduladores de FXR.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção.
[010] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[011] Em outro aspecto, os compostos da invenção podem ser usados em terapia, individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[012] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de uma doença, transtorno ou condição associada à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente que precisa de tal tratamento através de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou um estereômero, um tautômero, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. A doença, transtorno ou condição pode estar relacionada à fibrose patológica. Os compostos da invenção podem ser usados individualmente, em combinação com um ou mais compostos da presente invenção ou em combinação com um ou mais, por exemplo, um a dois, outros agentes terapêuticos.
[013] Os compostos da invenção podem ser usados, como um agente único ou em combinação com outros agentes, no tratamento de uma doença, transtorno ou condição selecionada a partir de esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) e cirrose biliar primária (PBC). Os compostos da invenção podem ser usados, como um agente único ou em combinação com outros agentes, no tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[014] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença,
transtorno ou condição em um paciente que precisa de tal tratamento.
[015] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[016] A invenção é ilustrada com referência aos desenhos em anexo descritos abaixo.
[017] A Figura 1 mostra o Esquema Geral de Reação 12.
[018] A Figura 2 mostra o Esquema Geral de Reação 13.
[019] A Figura 3 mostra o Esquema Geral de Reação 15.
[020] A Figura 4 mostra o Esquema Geral de reação 23.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[021] O presente pedido fornece compostos, incluindo todos os estereômeros, solvatos, profármacos e suas formas de sal e solvato farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a Fórmula (I). O presente pedido também fornece composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, pelo menos um agente terapêutico adicional. Além disso, o presente pedido fornece métodos para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou transtorno modulado por FXR tal como, por exemplo, fibrose biliar, fibrose hepática, fibrose renal, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose biliar primária (PBC) e fibrose pancreática, ao administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e opcionalmente em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
[022] O primeiro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I)
[023] ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, em que:
[024] X1 é CR5a ou N;
[025] X2 é CR5b ou N;
[026] X3 é CR5c ou N;
[027] X4 é CR5d ou N; contanto que zero, 1 ou 2 de X1, X2, X3 e X4 seja N;
[028] Z1 e Z2 são independentemente CH2 ou O; contanto que pelo menos um de Z1 e Z2 seja CH2;
[029] a é zero ou 1;
[030] b é zero, 1 ou 2;
[031] d é zero, 1 ou 2; contanto que Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2 quando a, b e d são, cada um, zero;
[032] Q é um grupo cíclico selecionado a partir de carbociclila de 3 a 8 elementos, arila de 6 a 10 elementos, heterociclila de 4 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 4 R1;
[033] cada R1 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)(C1-6 alquila), -C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-6 alquila), -S(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxS(O)2(C1-6 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 carbociclila), -O(C3-6 cicloalquila), -O(heterociclila de 4 a 6 elementos),
-(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos) ou -(CH2)0-3(heteroarila de 5 ou 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila é substituído por zero a 4 R1a e cada uma das ditas cicloalquila, heterociclila e heteroarila é substituída por zero a 4 R 1b;
[034] cada R1a é independentemente halo, hidroxila, -NRwRw, oxo, ciano, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw ou - NRxC(O)Ry;
[035] cada R1b é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2 ou - NRxC(O)(C1-6 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R1a;
[036] R2 é C6-8 carbociclila, heterociclila de 6 a 7 elementos, fenila ou heteroarila de 6 elementos, em que cada uma das ditas carbociclila, heterociclila, fenila e heteroarila é substituída por zero a 3 R2b;
[037] cada R2a é independentemente halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NRxRx, -C(O)(C1-6 alquila), - C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-6 alquila), -C(O)ORx, - C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 fluoroalquila), -NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -P(O)RyRy;
[038] cada R2b é independentemente halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NRwRw, -NRxC(O)Ry, -NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -S(O)2(C1-3 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R2a;
[039] R3a e R3b são independentemente hidrogênio, C 1-3 alquila, C1-3 haloalquila ou C3-6 cicloalquila ou R3a e R3b, tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila;
[040] A é:
[041] (i) ciano;
[042] (ii) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou (iii) ou ;
[043] cada R4a é independentemente halo, ciano, hidroxila, -NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, -(CH2)0-3NH(C1-6 alquila), -(CH2)0-2N(C1-6 alquila)2, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila é substituído por zero a 6 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e;
[044] R4b é C1-6 alquila, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada uma das ditas alquilas é substituída por zero a 6 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R 4e;
[045] cada R4c é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -S(O)2(C1-3 alquila), heterociclila de 4 a 6 elementos, fenila ou heteroarila de 5 a 6 elementos;
[046] cada R4d é independentemente halo, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 haloalcóxi;
[047] cada R4e é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 4d;
[048] cada de R5a, R5b, R5c e R5d é independentemente hidrogênio,
halo, hidróxi, ciano, C1-6 alquila substituída por zero a 6 R 5e, C1-6 alcóxi substituído por zero a 6 R5e, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, - S(O)2NRzRz ou fenila substituída por zero a 3 R5f;
[049] cada de R5e é independentemente halo, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 haloalcóxi;
[050] cada R5f é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 5e;
[051] cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rw, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S;
[052] cada Rx é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[053] Ry é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; e
[054] cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rz, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
[055] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, em que X 1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; X4 é CR5d. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[056] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais um de R5a, R5b, R5c e R5d é F, Cl, ciano ou -OCH3; e três de R5a, R5b, R5c e R5d são hidrogênio.
[057] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é N; X2 é CR5b; X3 é CR5c; e X4 é CR5d. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[058] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR5a; X2 é N; X3 é CR5c; e X4 é CR5d. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[059] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é N; e X4 é CR5d. Compostos desta modalidade têm a estrutura:
.
[060] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; e X4 é N. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[061] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; X4 é CR5d; e Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[062] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; X4 é CR5d; Z1 e Z2 são, cada um, CH2; e a, b e d são, cada um, 1. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[063] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a é 1; b é 1; e d é 1. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[064] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; e X4 é CR5d ou N; contanto que zero ou 1 de X1, X2, X3 e X4 seja N.
[065] Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; e X4 é CR5d. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R5a, R5b, R5c e R5d são selecionados a partir de hidrogênio e F, contanto que zero ou 1 de R5a, R5b, R5c e R5d seja F.
[066] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a é 1; b é 1; d é 1; Z 1 é CH2; e Z2 é CH2. Compostos desta modalidade têm a estrutura:
.
[067] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; e X4 é CR5d ou N; contanto que zero ou 1 de X1, X2, X3 e X4 seja N. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R5a, R5b, R5c e R5d são selecionados a partir de hidrogênio e F, contanto que zero ou 1 de R 5a, R5b, R5c e R5d seja F.
[068] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a é 1; b é 1; d é 1; Z 1 é CH2; e Z2 é O. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[069] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; e X4 é CR5d ou N; contanto que zero ou 1 de X1, X2, X3 e X4 seja N. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; e X4 é CR5d. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R5a, R5b, R5c e R5d são selecionados a partir de hidrogênio e F, contanto que zero ou 1 de R5a, R5b, R5c e R5d seja F.
[070] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a é 1; b é 1; d é 1; Z 1 é O; e Z2 é CH2. Compostos desta modalidade têm a estrutura: .
[071] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; e X4 é CR5d ou N; contanto que zero ou 1 de X1, X2, X3 e X4 seja N. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais X1 é CR5a; X2 é CR5b; X3 é CR5c; e X4 é CR5d. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R5a, R5b, R5c e R5d são selecionados a partir de hidrogênio e F, contanto que zero ou 1 de R5a, R5b, R5c e R5d seja F.
[072] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é um grupo cíclico selecionado a partir de carbociclila de 3 a 8 elementos, fenila, heterociclila de 4 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 3 R1.
[073] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, Q é a carbociclila de 3 a 8 elementos substituído por zero a 4 R1. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é C3-6 cicloalquila substituída por zero a 4 R1.
[074] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é a arila de 6 a 10 elementos substituído por zero a 4 R1. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é fenila ou naftalenila, cada uma substituída por zero a 4 R1. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é fenila substituída por zero a 3 R1.
[075] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é a heterociclila de 4 a 10 elementos substituída por zero a 4 R 1. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é a heterociclila de 4 a 6 elementos substituída por zero a 4 R1. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é azetidinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila ou morfolinila.
[076] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é uma heteroarila de 5 a 10 elementos substituído por zero a 4 R1. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é uma heteroarila de 5 a 6 elementos substituída por zero a 4 R1. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, indazolila, indolinila, quinolinila, isoquinolinila, [1,2,4]triazolo[1,5- a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridinila, benzo[d][1,3]dioxolila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinila, tiazolo[4,5-b]piridinila, tiazolo[5,4-b]piridinila ou tieno[3,2-b]piridinila. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais Q é imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila ou pirazolo[1,5-a]pirimidinila, cada uma substituída por zero a 2 R1.
[077] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 é independentemente cada R1 é independentemente F, Cl, Br, ciano, hidroxila, oxo, -NRxRx, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, -NRx(C1-4 alquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 alquila), - C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C3-6 cicloalquila), - NRxS(O)2(C1-4 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz, - P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 carbociclila), -O(C3-6 cicloalquila), - O(heterociclila de 4 a 6 elementos), -(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos) ou -(CH2)0-3(heteroarila de 5 ou 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R 1a e cada uma das ditas cicloalquila, heterociclila e heteroarila é substituída por zero a 3 R1b. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R 1a é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRwRw, oxo, ciano, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi ou -C(O)OH; e cada R1b é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, -NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NH(C1-4 alquila), - N(C1-4 alquyl)2 ou -NRxC(O) (C1-6 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R1a. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R 1 é independentemente F, Cl, oxo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, - C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, - C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, ciclopropila, -CH2(ciclopropila), -O(ciclopropila) ou tetra-hidropiranila.
[078] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é C6-8 carbociclila substituída por zero a 3 R2b. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R2 é C6- 8 cicloalquila e biciclo[2.2.2]octanila, cada uma substituída por zero a 3 R2b. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R 2 é ciclo-hexila substituída por zero a 3 R3b, em que cada R3b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, - OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila.
[079] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 2 é fenila substituída por zero a 3 R 2b. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, - OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila.
[080] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é uma heterociclila de 6 a 7 elementos substituída por zero a 3 R2b. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R2 é uma heterociclila de 6 elementos substituída por zero a 3 R2b. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R2 é morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma substituída por zero a 3 R2b. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, -CF3, - CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila.
[081] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 2 é uma heteroarila de 6 elementos substituída por zero a 3 R2b.
[082] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 3a e R3b são independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila ou C3-6 cicloalquila ou R3a e R3b,, tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R3a e R3b são independentemente hidrogênio, C1-2 alquila, C1-2 fluoroalquila ou C3-6 cicloalquila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R3a e R3b são independentemente hidrogênio, -CH3 ou -CF3. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais um de R 3a e R3b é hidrogênio e o outro de R3a e R3b é hidrogênio ou -CH3.
[083] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é ciano.
[084] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é:
[085] (i) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou (ii) ou .
[086] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais A é: (i) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou (ii) ou .
[087] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais A é pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R4a é independentemente -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, - C(CH3)2F, -CH2(ciclopropila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil-hidroxiciclobutila ou tetra-hidropiranila.
[088] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R 4a; cada R4a é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, -NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)0-3NH(C1-6 alquila), -(CH2)0-3N(C1-6 alquila)2, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e; cada R4d é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluoroalcóxi; e cada R4e é independentemente F, Cl, oxo, ciano, hidroxila, -NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R4a é independentemente C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, -CH2(C3-6 cicloalquila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil- hidroxiciclobutila ou tetra-hidropiranila.
[089] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é:
ou .
[090] Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais A é: ou .
[091] Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais R4b é C1-4 alquila, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada uma das ditas alquilas é substituída por zero a 4 R 4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R 4e; e cada R4c é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila. Adicionalmente estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais A é -C(O)NH(ciclopropila).
[092] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rw, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
[093] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rw é independentemente hidrogênio, C1- 6 alquila ou C3-6 cicloalquila. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada Rw é independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila.
[094] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rx é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada R x é independentemente hidrogênio ou C 1-4 alquila.
[095] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Ry é independentemente C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada Ry é independentemente C1-4 alquila.
[096] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rz, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
[097] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila. Estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos nos quais cada Rz é independentemente hidrogênio ou C 1-3 alquila.
[098] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[099] Q é um grupo cíclico selecionado a partir de carbociclila de
3 a 8 elementos, fenila, heterociclila de 4 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 3 R1;
[100] cada R1 é independentemente F, Cl, Br, ciano, hidroxila, oxo, -NRxRx, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, -NRx(C1-4 alquila), -NRxC(O)Ry, - C(O)(C1-4 alquila), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 alquila), - S(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxS(O)2(C1-4 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 carbociclila), - O(C3-6 cicloalquila), -O(heterociclila de 4 a 6 elementos), -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos) ou -(CH2)0-3(heteroarila de 5 ou 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R1a e cada uma das ditas cicloalquila, heterociclila e heteroarila é substituída por zero a 3 R1b;
[101] cada R1a é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRwRw, oxo, ciano, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi ou -C(O)OH;
[102] cada R1b é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, - NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquilal)2 ou -NRxC(O) (C1-6 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R1a;
[103] R2 é ciclo-hexila, fenila ou 6-membered heterociclila, em que cada uma das ditas ciclo-hexila, fenila e heterociclila é substituída por zero a 3 R2b;
[104] cada R2a é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NRxRx, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 alquila), - C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 fluoroalquila), - NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -P(O)RyRy;
[105] cada R2b é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-
4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila) ou -S(O)2(C1-3 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R2a;
[106] A é:
[107] (i) ciano;
[108] (ii) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou (iii) ou ;
[109] cada R4a é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, -NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)0-3NH(C1-6 alquila), -(CH2)0-3N(C1-6 alquila)2, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e;
[110] R4b é C1-4 alquila, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada uma das ditas alquilas é substituída por zero a 4 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e;
[111] cada R4c é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[112] cada R4d é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluoroalcóxi;
[113] cada R4e é independentemente F, Cl, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d;
[114] cada de R5a, R5b, R5c e R5d é independentemente hidrogênio, F, Cl, hidróxi, ciano, C1-3 alquila substituída por zero a 4 R5e, C1-3 alcóxi substituído por zero a 4 R5e, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw,
-S(O)2Ry, -S(O)2NRzRz ou fenila substituída por zero a 3 R5f;
[115] cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rw, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S;
[116] cada Rx é independentemente H, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[117] Ry é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; e
[118] cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rz, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
[119] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CH; X2 é CH; X3 é CR5c; X4 é CR5d ; a é zero ou 1; b é zero ou 1; d é zero ou 1; Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2; Q é um grupo cíclico selecionado a partir de ciclopropila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazolila, tiazolila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 2 R1; cada R1 é independentemente F, Cl, oxo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, ciclopropila, -CH2(ciclopropila), -O(ciclopropila) ou tetra-hidropiranila; R2 é ciclo-hexila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, tetra- hidropiranila ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma substituída por zero a 3 R2b; cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila; R3a é hidrogênio ou -CH3; R3b é hidrogênio; A é: (i) ciano; (ii) pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a; ou (iii) -C(O)NH(ciclopropila); cada R4a é independentemente -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, - CH2(ciclopropila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil- hidroxiciclobutila ou tetra-hidropiranila; e um R5c e R5d é hidrogênio ou F e o outro de R5c e R5d é hidrogênio.
[120] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CH; X2 é CH; X3 é CH; X4 é CH ou CF; Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2; a, b e d são cada zero; ou a, b e d são, cada um, 1; Q é um grupo cíclico selecionado a partir de ciclopropila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazolila, tiazolila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 2 R1; cada R1 é independentemente F, Cl, oxo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, - S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, ciclopropila, -CH2(ciclopropila), - O(ciclopropila) ou tetra-hidropiranila; R2 é ciclo-hexila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila ou tetra- hidrotiopiranila, cada uma substituída por zero a 3 R2b; cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila; R3a é hidrogênio ou -CH3; R3b é hidrogênio; A é: (i) ciano; (ii) pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a ; ou (iii) -C(O)NH(ciclopropila); e cada R4a é independentemente -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(ciclopropila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil-hidroxiciclobutila ou tetra-hidropiranila.
[121] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito composto é: N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (1); 5-(3-(N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metila) ciclo- hexanocarboxamido)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metila (2); N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (3); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (4); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (5); N-(3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (6); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (7); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- etóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (8); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etóxi-oxazol- 5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (9); N-(3-(2-etóxi- oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (10); N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (11); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (12); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (13); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (14); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (15); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (16); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (17); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (18); 2-(3-(N-((4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido) fenil)oxazol-4-carboxilato de etila (19); 2-(3-(N-((4- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4-carboxilato de etila (20); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (21); N-((4- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- ciclopropiloxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (22); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- ciclopropiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (23); N- ((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3- (2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (24); N- ((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3- (2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (25); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (26); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-etóxi-isoxazol-3- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (27); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-
oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (28); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (29); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol- 5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (30); 4-(3-(N- ((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila (31); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(2- hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (32); N-((4- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (33); N- ((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3- (2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (34); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-metiloxazol- 2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (35); N-((4- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4- (difluorometil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (36); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (3-(4-(difluorometil)oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (37); 4- (((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)(3-(4- (difluorometil)oxazol-2-il)fenil)carbamoila) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (38); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (39); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol- 3-il)fenil)tetra-hidro-2h-piran-4-carboxamida (40); N-((4-(3- (ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3- (3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (41); N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-
il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (42); N-((4- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- (ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (43); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (44); N-(3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (45); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3- (ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (46); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol- 4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (47); 4-(((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)(3-(2- (metoximetil)tiazol-4-il)fenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (48); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (49); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (50); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3-di-hidrooxazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (51); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3- di-hidrooxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (52); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-(metoximetil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (53); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (54); N-((4-(3-ciclopropil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (55); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)morfolina-4- carboxamida (56); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenila) piperidina-1-carboxamida (57); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluoropiperidina-1-carboxamida (58); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (59); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxamida (60); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (61); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxamida, racemato (62); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida (63); N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxamida (64); N-((4- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxamida, racemato (65); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)-N-((4-(4-ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra- hidro-2H-piran-3-carboxamida, racemato (66); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (67);
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida, racemato (68); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (69); N-(3-(3-etil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (70-71); N-(3'- metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (72); N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (73); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3'- metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexanocarboxamida (74); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (75); N-(4'-metóxi- [1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (76); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4-etoxipiridin-2- il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (77); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4- il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (78); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4- il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (79); N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (80); N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (81); 4,4-difluoro-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida (82); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-
il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (83); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipirimidin-4-il)fenil)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida (84); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(2-metoxipirimidin-4- il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (85); N-(3-(2-ciclopropoxipirimidin- 4-il)fenil)-N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (86); N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin- 5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (87); N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin- 5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (88); N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (89); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (90); N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (91); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida, racemato (92); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (93); N-(3'- metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (94-95); N-((3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (96); N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((3-(3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (97); N-ciclopropil-4-((N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-
hexanocarboxamido)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida (98); N- ((4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (99); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N- ((4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (100); 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (101- 102); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (103); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (104); N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (105); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)-4-fluorofenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (106); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(6-fluoro-4'- (metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (107); N-((4- (5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)- 4,4-difluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano- 1-carboxamida (108); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3- il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (109); 1,1-dióxido de N-((4-(5- (1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'- (difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (110); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (111); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-
1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (112); N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (113); N- ((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (114); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 5-fluorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (115); N-((4-(5-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (116); 1,1-dióxido de N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (117); N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (118); N-(3- (2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1- carboxamida (119); N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N- ((4-(5-(3-hidróxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metila) ciclo-hexano-1-carboxamida (120); N- ((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (4'-(dimetilfosforil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (121); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (122); N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (123); N-((4-(5-(terc- butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (124); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-
il)metil)-3,5-dicloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (125); N- ((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3- cloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (126); N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N- (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (127); N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (128); N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (129); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida (130); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (131); N-((4-(3-ciclopropil- 1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (132); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)- N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (133); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (134); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (135); N-((4-(3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-1-metil- N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidina-4-carboxamida (136); N- ((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)- 4,4-difluoro-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano-1- carboxamida (137); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-
il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (138); N-((4-(3-ciclopropil- 1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (139); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)- N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (140); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (141); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (142); N-(3-(2-etoxipirimidin-5- il)fenil)-N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-metoxibenzamida (143); 4- (difluorometóxi)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)-N-((4-(5-(2- fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)benzamida (144); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-[1, 1’-bifenil]-3-il)-4- metoxiciclo-hexano-1-carboxamida (145-146); N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (147); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (148); N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N- ((4-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida (149); N-(3- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (150); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (151); 1,1-dióxido de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-
ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (152); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (153); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (154); 1,1-dióxido de N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (155); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (156); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-hidróxi- 4-(trifluorometila) ciclo-hexano-1-carboxamida (157-158); N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (159); 1,1-dióxido de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (160); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol- 3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (161); N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (162); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (163); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4- hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxamida (164-165); ou N- ((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N- (4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexano-1- carboxamida (166).
[122] A presente invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma. a presente invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção observadas no presente documento. Deve ser entendido que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser considerada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades se destina a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[123] As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente compreendidas por aqueles versados na técnica quando de leitura da descrição detalhada a seguir. Será reconhecido que determinadas características da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, também podem ser combinadas para formar uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser combinadas de modo a formar subcombinações das mesmas. As modalidades identificadas no presente documento como exemplificativas ou preferidas têm a intenção de ser ilustrativas e não limitativas.
[124] A menos que especificamente indicado de outra forma no presente documento, referências feitas no singular também podem incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem referir-se a um(a) ou um(a) ou mais.
[125] Conforme usado no presente documento, a frase "compostos e/ou sais dos mesmos" refere-se a pelo menos um composto, pelo menos um sal dos compostos ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) e/ou seus sais incluem um composto de Fórmula (I); dois compostos de Fórmula (I); um sal de um composto de Fórmula (I); um composto de Fórmula (I) e um ou mais sais do composto de Fórmula (I); e dois ou mais sais de um composto de Fórmula (I).
[126] A menos que indicado de outra forma, qualquer átomo com valências não satisfeitas é assumido como tendo átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.
[127] As definições apresentadas no presente documento têm precedência sobre as definições apresentadas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publicação de pedido de patente incorporado ao presente documento a título de referência.
[128] Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições se aplicam aos termos conforme são usados ao longo do relatório descritivo (a menos que sejam limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.
[129] Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por aqueles versados na técnica para fornecer porções e compostos estáveis.
[130] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais no presente documento para representar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura principal.
[131] Os termos "halo" e "halogênio", conforme usado no presente documento, referem-se a F, Cl, Br e I.
[132] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.
[133] O termo "hidróxi” refere-se ao grupo -OH.
[134] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.
[135] O termo "oxo" refere-se ao grupo = O.
[136] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear que contêm , por exemplo, a partir de 1 a 12 átomos de carbono, a partir de 1 a 6 átomos de carbono e a partir de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitações, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i- propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2 metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila. Quando os números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um determinado grupo pode conter. Por exemplo, "C 1-4 alquila" denota grupos alquila de cadeia linear e ramificada que têm um a quatro átomos de carbono.
[137] O termo "haloalquila", conforme usado no presente documento, se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear substituídos por um ou mais átomos halo. Por exemplo, "C1-4 haloalquila" se destina a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila substituídos por um ou mais átomos de halo. Exemplos representativos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitações, -CF3, -CCl3, -CHF2 e -CF2CCl3.
[138] O termo "fluoroalquila", conforme usado no presente documento, se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear substituídos por um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoroalquila" se destina a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, porém sem limitações, -CF3 e -CH2CF3.
[139] O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém a partir de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de tais grupos incluem etenila ou alila. Por exemplo, "C 2˗6 alquenila" denota grupos alquenila de cadeia linear e ramificada que têm dois a seis átomos de carbono.
[140] O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém a partir de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de tais grupos incluem etinila. Por exemplo, "C2˗6 alquinila" denota grupos alquinila de cadeia linear e ramificada que têm dois a seis átomos de carbono.
[141] O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio, por exemplo, um grupo metóxi (OCH3). Por exemplo, "C1-3 alcóxi" denota grupos alcóxi que têm um a três átomos de carbono.
[142] Os termos "haloalcóxi" e "O(haloalquila)" representam um grupo haloalquila conforme definido acima ligado por meio de uma ligação de oxigênio (O). Por exemplo, "C1-4 haloalcóxi" se destina a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 haloalcóxi.
[143] Os termos "fluoroalcóxi" e "O(fluoroalquila)" representam um grupo fluoroalquila conforme definido acima ligado por meio de uma ligação de oxigênio (O). Por exemplo, "C1-4 fluoroalcóxi" se destina a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 fluoroalcóxi.
[144] O termo "cicloalquila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático através de remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitações, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Quando os números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um determinado grupo cicloalquila pode conter. Por exemplo, "C 3-6 cicloalquila" denota grupos cicloalquila que têm três a seis átomos de carbono.
[145] Os termos "carbociclo", "carbocíclico" ou "carbociclila" podem ser usados indistintamente e referem-se a grupos cíclicos que têm pelo menos um anel não aromático saturado ou parcialmente saturado em que todos os átomos de todos os anéis são carbono e inclui grupos com um ou mais anéis em ponte, em que o anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. O termo inclui anéis não aromáticos tais como, por exemplo, cicloalquila e cicloalquenila, biciclo[1.1.1]pentila, biciclo[2.2.2]octanila, adamantila e tetra-hidronaftila.
[146] O termo "arila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo de átomos derivados de uma molécula que contém anel(éis) aromático(s) ao remover um hidrogênio que está ligado ao(s) anel(éis) aromático(s). Exemplos representativos de grupos arila incluem, porém sem limitações, fenila e naftila. O anel arila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permita.
[147] O termo "heteroátomo" refere-se a oxigênio (O), enxofre (S) e nitrogênio (N).
[148] Os termos "heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclila" podem ser usados indistintamente e referem-se a grupos cíclicos que têm um anel não aromático saturado ou parcialmente saturado e em que um ou mais dos anéis têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o dito anel contendo, de preferência, 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e/ou N. O anel de tal grupo que contém um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou a partir de um a quatro átomos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e ainda contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo heterociclo pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O anel heterociclo pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes conforme a valência permita.
[149] Grupos heterociclila monocíclicos ilustrativos incluem pirrolidinila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, tetra- hidro-1,1-dioxotienila, di-hidroisoindolila e tetra-hidroquinolinila.
[150] O termo "heteroarila" refere-se a grupos aromáticos substituídos e não substituídos de 5 ou 6 elementos e grupos bicíclicos de 9 ou 10 elementos que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o dito anel que contém heteroátomo tendo, de preferência, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, S e/ou N. Cada anel do grupo heteroarila que contém um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou a partir de um a quatro átomos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam o grupo bicíclico são aromáticos e podem conter apenas átomos de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Os grupos heteroarila bicíclicos devem incluir apenas anéis aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer nitrogênio disponível ou átomo de carbono de qualquer anel. O sistema de anel heteroarila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes.
[151] Grupos heteroarila monocíclicos exemplificativos incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila, pirazinila, piriazinila e tridazinila.
[152] Grupos heteroarila bicíclicos exemplificativos incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila e pirrolopiridila.
[153] Conforme usado no presente documento, o termo "tautômero" refere-se a cada um de dois ou mais isômeros de um composto que existem juntos em equilíbrio e são facilmente trocados pela migração de um átomo ou grupo dentro da molécula. Por exemplo, aqueles versados na técnica compreenderão prontamente que um 1,2,3-triazol existe em duas formas tautoméricas, conforme definido acima: .
[154] Assim, a presente invenção se destina a cobrir todos os tautômeros possíveis, mesmo quando uma estrutura representa apenas um deles. Por exemplo, os compostos de Fórmula (Ia) em que, quando R5c é hidróxi e cada um de R5a, R5b e R5d são hidrogênio, podem existir em formas tautoméricas:
[155] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para referir-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação comensurável com uma proporção risco/benefício razoável.
[156] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que também estão dentro do âmbito da presente invenção. A menos que indicado de outra forma, referência a um composto da invenção deve ser entendida como incluindo referência a um ou mais sais do mesmo. O termo "sal(is)" denota sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo "sal(is) pode incluir zwiteríons (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula (I) contém uma porção básica, tal como uma amina ou um anel de piridina ou imidazol, e uma porção ácida, tal como um ácido carboxílico. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis nos quais o cátion não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação e, portanto, são considerados no âmbito da invenção. Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele no qual o sal precipita ou em meio aquoso seguido de liofilização. Listas de sais adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuja descrição é incorporada ao presente documento a título de referência.
[157] Sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, ciclopentanopropionato, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco- heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), hidroiodatos, maleatanatos-hidro-sulfonatos (formados com ácido maleico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados no presente documento), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonato, tais como tosilatos, undecanoatos e assim por diante.
[158] Sais básicos exemplificativos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como trialquilaminas, tais como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil--fenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, diciclo-hexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis similares com aminoácidos, tais como arginina, lisina e assim por diante. Grupos básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), halogenetos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros. Sais preferidos incluem sais monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[159] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como um sólido.
[160] Deve ainda ser entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) também estão dentro do escopo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplificativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos,
isopropanolatos, solvatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvatação são conhecidos na técnica.
[161] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em:
[162] a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Capítulo 31, (Academic Press, 1996);
[163] b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
[164] c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard – Larson e H. Bundgaard, eds. Capítulo 5, páginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e
[165] d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[166] e) Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559- 587, (2018).
[167] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequentes à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual ou acima de 99 % de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro") que é, então, usado ou formulado conforme descrito no presente documento. Estes compostos "substancialmente puros" de Fórmula (I) também são considerados no presente documento como parte da presente invenção.
[168] "Composto estável" e "estrutura estável" se destinam a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção se destina a incorporar compostos estáveis.
[169] "Quantidade terapeuticamente eficaz" se destina a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção individualmente ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para atuar como um agonista de FXR ou eficaz para tratar ou prevenir transtornos associados à desregulação de ácidos biliares, tais como fibrose patológica, câncer, transtornos inflamatórios, transtornos metabólicos ou colestáticos.
[170] Os compostos da presente invenção se destinam a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Os 13 14 isótopos de carbono incluem C e C. Os compostos da invenção isotopicamente marcados podem, em geral, ser preparados por meio de métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos no presente documento usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado de outra forma empregado. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um composto farmacêutico potencial de se ligar a proteínas ou receptores alvo, ou para imagiologia de compostos da presente invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[171] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende pelo menos um dos compostos da presente invenção, ou um estereômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[172] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[173] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[174] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da presente invenção.
[175] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um intermediário para produzir um composto da presente invenção.
[176] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica conforme definido acima que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
UTILIDADE
[177] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença, transtorno ou condição associada à desregulação dos ácidos biliares em um paciente que precisa de tal tratamento, e o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um estereômero, um tautômero, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[178] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença, transtorno ou condição associada à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente que precisa de tal tratamento que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um estereômero, um tautômero, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[179] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento da doença, transtorno ou condição que compreende administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, individualmente ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[180] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para desencadear um efeito agonista do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um estereômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente.
[181] Em algumas modalidades, a doença, transtorno ou condição está associada à disfunção de FXR, incluindo fibrose patológica, câncer, transtornos inflamatórios, transtornos metabólicos ou colestáticos.
[182] Em algumas modalidades, a doença, transtorno ou condição está associada à fibrose, incluindo fibrose hepática, biliar, renal, cardíaca, dérmica, ocular e pancreática.
[183] Em outras modalidades, a doença, transtorno ou condição está associada a transtornos celulares proliferativos, tal como câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui crescimento de tumor sólido ou neoplasia. Em outras modalidades, o câncer inclui metástase tumoral. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de fígado, vesícula biliar, intestino delgado, intestino grosso, rim, próstata, bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, genitália, trato geniturinário, cabeça, laringe, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, pele, baço, estômago, testículo ou tireoide. Em outras modalidades, o câncer é um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma.
[184] Exemplos de doenças, transtornos ou condições associadas à atividade de FXR que podem ser prevenidas, moduladas ou tratadas de acordo com a presente invenção incluem, porém sem limitações, rejeição de transplante, transtornos fibróticos (por exemplo, fibrose hepática, fibrose renal), transtornos inflamatórios (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crônica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD)), bem como transtornos celulares proliferativos (por exemplo, câncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
[185] Os transtornos fibróticos, transtornos inflamatórios, bem como transtornos celulares proliferativos que são adequados para serem prevenidos ou tratados pelos compostos da presente invenção incluem, porém sem limitações, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite alcoólica ou não-alcoólica (NASH), hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose hepática, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite induzida por fármacos, cirrose biliar, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, hipofunção hepática, transtorno do fluxo sanguíneo hepático, nefropatia, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), secreção pancreática anormal, hiperplasia prostática benigna, doença da bexiga neuropática, nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal, nefropatia por IgA, nefropatia induzida por fármacos ou transplante, nefropatia autoimune, nefropatia hepática, lúpus em fibrose renal, doença renal crônica (CKD), doença renal diabética (DKD), fibrose de pele, queloides, esclerose sistêmica, esclerodermia, fibrose induzida por vírus, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar intersticial, pneumonia intersticial não específica (NSIP), pneumonia intersticial usual (UIP), fibrose induzida por radiação, fibrose pulmonar familiar, fibrose respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva (DPOC), tumor da medula espinhal, hérnia de disco intervertebral,
estenose do canal espinhal, insuficiência cardíaca, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, febre aftosa, câncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leucemia, leucemia linfocítica crônica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dor neuropática, neuropatia periférica, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), glaucoma, fibrose ocular, cicatriz corneana, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (RVP), cicatriz de cirurgia de filtração de glaucoma penfigoide cicatricial, doença de Crohn ou lúpus eritematoso sistêmico; formação de queloide resultante de cicatrização anormal de feridas; fibrose que ocorre após transplante de órgão, mielofibrose e miomas. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um transtorno fibrótico, um transtorno inflamatório ou um transtorno celular proliferativo que compreende administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, individualmente ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[186] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia.
[187] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia para o tratamento de um transtorno fibrótico, um transtorno inflamatório ou um transtorno celular proliferativo dos mesmos.
[188] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno fibrótico, um transtorno inflamatório ou um transtorno celular proliferativo dos mesmos.
[189] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um transtorno fibrótico, um transtorno inflamatório ou um transtorno celular proliferativo que compreende administrar a um paciente que precisa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e segundo agentes terapêuticos, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção.
[190] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
[191] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um transtorno fibrótico, um transtorno inflamatório ou um transtorno celular proliferativo.
[192] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agente(s) terapêutico(s) adicional(is), tais como um ou mais agentes terapêuticos antifibróticos e/ou anti-inflamatórios.
[193] Em uma modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) usado(s) em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados são selecionados a partir de um ou mais, de preferência um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: inibidores do receptor de TGF (por exemplo, galunisertibe), inibidores da síntese de TGF (por exemplo, pirfenidona), inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de fibroblastos (FGF) quinases de receptor (por exemplo, nintedanibe), anticorpo monoclonal humanizado anti-V6 integrina (por exemplo, 3G9), pentraxina-2 recombinante humana, amiloide P de soro humano recombinante, anticorpo humano recombinante contra TGF-1, -2 e -3, antagonistas do receptor de endotelina (por exemplo, macitentano), interferon gama, inibidor de quinase c-Jun amino-terminal (JNK) (por exemplo, 4-[[9 - [(3S)-tetra-hidro-3-furanil]-8-[(2,4,6- trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-trans-ciclo-hexanol, ácido 3- pentilbenzenoacético (PBI-4050), derivado de porfirina tetra-substituído que contém manganês (III), anticorpo monoclonal que tem como alvo a eotaxina-2, interleucina-13 (IL-13) (por exemplo, lebrikizumabe, tralocinumabe), anticorpo biespecífico que tem como alvo a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista do receptor de taquicinina NK1 (por exemplo, Sar9,Met(O2)11-Substância P), Cintredekin Besudotox, derivado de DNA recombinante humano, anticorpo monoclonal IgG1 capa ao fator de crescimento conectivo e anticorpo IgG1 capa totalmente humano seletivo para ligante de CC-quimiocina 2 (por exemplo, carlumabe, CCX140), antioxidantes (por exemplo, N- acetilcisteína), inibidores de fosfodiesterase 5 (PDE5) (por exemplo, sildenafil), agentes para o tratamento de doenças obstrutivas das vias aéreas, tais como antagonistas muscarínicos (por exemplo, tiotrópio, brometo de ipatrópio), adrenérgicos 2 agonistas (por exemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por exemplo, triancinolona, dexametasona, fluticasona), agentes imunossupressores (por exemplo, tacrolímus, rapamicina, pimecrolímus) e agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças fibróticas, tais como condições hepáticas, fibrose biliar e renal, doença hepática gordurosa não alcoólica (NALFD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose cardíaca, fibrose pulmonar idiopática (FPI) e esclerose sistêmica.
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento de tais condições fibróticas incluem, porém sem limitações, agonistas de FXR (por exemplo OCA, GS-9674 e LJN452), inibidores de LOXL2 (por exemplo, simtuzumabe), antagonistas de LPA1 (por exemplo, BMS-986020 e SAR 100842),
moduladores de PPAR (por exemplo, elafibrinor, pioglitazona e saroglitazar, IVA337), inibidores de SSAO/VAP-1 (por exemplo, PXS- 4728A e SZE5302), inibidores de ASK-1 (por exemplo, GS-4997 ou selonsertibe), inibidores de ACC (por exemplo, CP-640186 e NDI- 010976 ou GS-0976), miméticos de FGF21 (por exemplo, LY2405319 e BMS-986036), inibidores de caspase (por exemplo, enricasana), inibidores de NOX4 (por exemplo, GKT137831), inibidor de MGAT2 (por exemplo, BMS-963272), inibidores de integrina V (por exemplo, abituzumabe) e conjugados de ácido biliar/ácido graxo (por exemplo arancol). Os agonistas de FXR de várias modalidades da presente invenção também podem ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, tais como inibidores de CCR2/5 (por exemplo, cenicriviroc), inibidores de Galectina-3 (por exemplo, TD-139, GR-MD- 02), antagonistas do receptor de leucotrieno (por exemplo, tipelucaste, montelucaste), inibidores de SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas do receptor de GLP-1 (por exemplo, liraglutida e semaglutida), inibidores de FAK (por exemplo, GSK- 2256098), agonistas inversos de CB1 (por exemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por exemplo, APD-371 e JBT-101), inibidores de autotaxina (por exemplo, GLPG1690), inibidores de prolila t-RNA sintetase (por exemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por exemplo, ZK-994) e agonistas de THR (por exemplo, MGL: 3196). Em outra modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) usado(s) em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados são selecionados a partir de um ou mais, de preferência um a três, dentre agentes imuno-oncológicos, tais como alentuzumabe, atezolizumabe, ipilimumabe, nivolumabe, ofatumumabe, pembrolizumabe e rituximabe.
[194] Os compostos da presente invenção podem ser administrados para qualquer um dos usos descritos no presente documento através de qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, tais como comprimidos, cápsulas (cada um dos quais inclui formulações de liberação sustentada ou de liberação cronometrada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parentericamente, tal como através de injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); através da via nasal, incluindo administração às membranas nasais, tal como através de pulverização para inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou pomada; ou retalmente, tal como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados individualmente, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[195] O termo "composição farmacêutica" significa uma composição que compreende um composto da invenção em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a distribuição de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos, incluindo adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes conservantes, materiais de enchimento, agentes reguladores de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispensantes, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e a natureza do agente ativo a ser formulado; o indivíduo ao qual a composição que contém o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica que está sendo direcionada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Estes veículos podem incluir uma série de ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinação, bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição (1990).
[196] Os termos "tratar" ou "tratamento", conforme usado no presente documento, referem-se a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, usando um composto ou uma composição da presente invenção. Para os fins da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém sem limitações, um ou mais dos seguintes: diminuir a gravidade e/ou frequência de um ou mais sintomas resultantes da doença, transtorno ou condição; diminuir a extensão ou causar a regressão da doença, transtorno ou condição; estabilizar a doença, transtorno ou condição (por exemplo, prevenir ou retardar o agravamento da doença, transtorno ou condição); atrasar ou retardar a progressão da doença, transtorno ou condição; melhorar a doença, transtorno ou condição; diminuir a dose de um ou mais medicamentos necessários para tratar a doença, transtorno ou condição; e/ou aumentar a qualidade de vida.
[197] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e a natureza do agente ativo a ser formulado; o indivíduo ao qual a composição que contém o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica que está sendo direcionada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Estes veículos podem incluir uma série de ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinação, bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados e fatores envolvidos em sua seleção são encontrados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis tais como, por exemplo, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22ª Edição (2012), Pharmaceutical Press.
[198] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção, naturalmente, variará dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a frequência do tratamento; a via de administração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado.
[199] A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg por dia, de preferência entre cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg por dia e, mais preferivelmente, entre cerca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia. Por via intravenosa, as doses mais preferidas variarão a partir de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária ou toda a dosagem diária pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[200] Os compostos são, tipicamente, administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente denominados no presente documento como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados em relação à forma pretendida de administração, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires e xaropes, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.
[201] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter a partir de cerca de 1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo normalmente estará presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95 % em peso com base no peso total da composição.
[202] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de 60 mesh e embalada em uma cápsula de gelatina Nº 1.
[203] Uma preparação injetável típica é produzida ao colocar assepticamente pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasco, liofilizar assepticamente e selar. Para uso, o conteúdo do frasco é misturado com 2 mL de soro fisiológico para produzir uma preparação injetável.
[204] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, individualmente ou em combinação com um veículo farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados individualmente, em combinação com outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais, de preferência um a três, de outro(s) agente(s) terapêutico(s), por exemplo, inibidores de ASK-1, antagonistas de CCR2/5, inibidores de autotaxina, antagonistas do receptor LPA1 ou outro material farmaceuticamente ativo.
[205] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference, conforme nas patentes apresentadas acima ou conforme determinado por aqueles versados na técnica.
[206] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, há o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma unidade de dosagem única, eles são formulados de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre os ingredientes ativos é minimizado (ou seja, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ter revestimento entérico. Com o revestimento entérico de um dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrintestinal, de forma que um destes componentes não seja liberado no estômago, mas sim nos intestinos. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que afeta uma liberação sustentada em todo o trato gastrintestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação sustentada pode ser adicionalmente revestido entérico de modo que a liberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outra abordagem envolveria a formulação de um produto combinado em que um componente é revestido com um polímero de liberação sustentada e/ou entérica, e o outro componente também é revestido com um polímero, tal como uma hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixo grau de viscosidade ou outros materiais apropriados conforme conhecido na técnica, a fim de separar ainda mais os componentes ativos. O revestimento polimérico serve para formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.
[207] Estas, bem como outras maneiras de minimizar o contato entre os componentes dos produtos combinados da presente invenção, sejam administrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formas separadas, mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão prontamente evidentes para aqueles versados na técnica uma vez armados com a presente invenção.
[208] Os compostos da presente invenção podem ser administrados individualmente ou em combinação com um ou mais, de preferência um a três, agentes terapêuticos adicionais. Por "administrado em combinação" ou "terapia combinada" entenda-se que o composto da presente invenção e um ou mais, de preferência um a três, agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente ao mamífero a ser tratado. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos. Assim, cada componente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximo no tempo de modo a fornecer o efeito terapêutico desejado.
[209] A terapia combinada se destina a abranger a administração destes agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, bem como a administração destes agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de maneira substancialmente simultânea.
A administração substancialmente simultânea pode ser realizada, por exemplo, ao administrar, ao indivíduo, uma forma de dosagem única que tem uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em formas de dosagem individuais e múltiplas para cada um dos agentes terapêuticos.
A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser realizada através de qualquer via apropriada incluindo, porém sem limitações, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através dos tecidos da membrana mucosal.
Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes.
Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado através de injeção intravenosa, enquanto que os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados através da via oral.
Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados através da via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados através de injeção intravenosa.
A terapia combinada também pode abranger a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não medicamentosas (por exemplo, cirurgia ou tratamento por radiação). Quando a terapia combinada compreende ainda um tratamento não medicamentoso, o tratamento não medicamentoso pode ser conduzido em qualquer momento adequado, contanto que um efeito benéfico da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento não medicamentoso seja alcançado.
Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento não medicamentoso é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou mesmo semanas.
[210] Os compostos da presente invenção também são úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como um padrão de qualidade ou controle, em testes ou ensaios envolvendo agonistas de FXR. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo atividade agonista de FXR. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida com um composto que tem uma atividade desconhecida. Isto asseguraria ao experimentador que o ensaio estava sendo realizado adequadamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto de teste fosse um derivado do composto de referência. Ao desenvolver novos ensaios ou protocolos, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para testar sua eficácia.
[211] A presente invenção também abrange um artigo de manufatura. Conforme usado no presente documento, o artigo de manufatura se destina a incluir, porém sem limitações, kits e embalagens. O artigo de manufatura da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico que compreende um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e, (c) uma bula informando que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de dislipidemias e suas sequelas. Em outra modalidade, a bula afirma que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (conforme definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para o tratamento de fibrose e suas sequelas. O artigo de manufatura pode compreender ainda: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente contém o item dentro de seus limites.
[212] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricação, armazenamento, transporte e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente se destina a cobrir uma garrafa, jarro, vidro, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, reter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
[213] O segundo recipiente é usado para conter o primeiro recipiente e, opcionalmente, a bula informativa. Exemplos do segundo recipiente incluem, porém sem limitações, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, sacos (por exemplo, sacos de papel ou plástico), bolsas e sacos. A bula informativa pode ser fisicamente presa ao exterior do primeiro recipiente por meio de uma fita, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode ficar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, a bula informativa está localizada do lado de fora do segundo recipiente. Quando localizada do lado de fora do segundo recipiente, é preferível que a bula seja fisicamente fixada por meio de uma fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, ela pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente presa.
[214] A bula é um rótulo, etiqueta, marcador que cita informações relacionadas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação citada geralmente será determinada pela agência reguladora que rege a área na qual o artigo de manufatura deve ser vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). De preferência, a bula informativa cita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. A bula informativa pode ser feita de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações contidas na mesma. De preferência, a bula é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel adesivo ou plástico) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[215] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados através de muitos métodos disponíveis para aqueles versados na técnica de química orgânica. Esquemas sintéticos gerais para a preparação de compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não se destinam a limitar as técnicas possíveis que um especialista na técnica pode usar para preparar os compostos descritos no presente documento. Diferentes métodos para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica. Exemplos de compostos da presente invenção preparados por meio dos métodos descritos nos esquemas gerais são fornecidos na seção de Exemplos apresentada a seguir. A preparação de exemplos homoquirais pode ser realizada através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os compostos homoquirais podem ser preparados através de separação de produtos racêmicos ou diastereômeros por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, os compostos exemplificativos podem ser preparados por meio de métodos conhecidos para originar produtos enantiomérica ou diastereomericamente enriquecidos.
[216] As reações e técnicas descritas nesta seção são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequados para as transformações que estão sendo executadas.
Além disso, na descrição dos métodos sintéticos fornecidos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidas para serem as condições padrão para esta reação, as quais serão prontamente reconhecidas por aqueles versados na técnica. É entendido por um especialista na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente evidentes para aqueles versados na técnica, com alternativas necessárias quando substituintes incompatíveis estão presentes. Isto, algumas vezes, exigirá um julgamento para modificar a ordem das etapas de síntese ou selecionar um esquema de processo particular em vez de outro a fim de obter um composto da invenção. Também será reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha judiciosa de um grupo de proteção usado para proteção de grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos na presente invenção. Um relato confiável que descreve as muitas alternativas para aqueles versados na técnica é Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, Wiley and Sons (2007).
EXEMPLOS
[217] Os exemplos a seguir ilustram as modalidades particulares e preferidas da presente invenção e não limitam o âmbito da presente invenção. Abreviações e símbolos químicos, bem como abreviações e símbolos científicos, têm seus significados usuais e habituais, a menos que especificado de outra forma. Abreviaturas adicionais empregadas nos Exemplos e em outras partes do presente pedido são definidas abaixo. Os intermediários comuns são geralmente úteis para a preparação de mais de um Exemplo e são identificados sequencialmente (por exemplo, Intermediário 1, Intermediário 2) e são abreviados como Int. 1 ou I1, Int. 2 ou I2. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa na qual foram preparados (por exemplo, "1-A" denota o Exemplo 1, Etapa A), ou pelo exemplo apenas onde o composto é o composto do título do exemplo (por exemplo, "1" denota o composto do título do Exemplo 1). Em alguns casos, são descritas preparações alternativas de intermediários ou exemplos. Frequentemente, aqueles versados na técnica de síntese química podem conceber preparações alternativas que podem ser desejáveis com base em uma ou mais considerações, tais como tempo de reação mais curto, matérias-primas menos caras, facilidade de operação ou isolamento, rendimento comprovado, passível de catálise, prevenção de reagentes tóxicos, acessibilidade de instrumentação especializada e número reduzido de etapas lineares. A intenção de descrever preparações alternativas é permitir ainda a preparação dos exemplos da presente invenção. Em alguns casos, alguns grupos funcionais nos exemplos e reivindicações delineados podem ser substituídos por substituições bioisostéricas bem conhecidas na técnica, por exemplo, a substituição de um grupo de ácido carboxílico por uma porção tetrazol ou fosfato. Os dados de 1H RMN coletados em sulfóxido de dimetila deuterado usaram supressão de água no processamento de dados. Os espectros relatados não são corrigidos para fins de supressão de água. Os prótons adjacentes à frequência de supressão de água de 3,35 ppm exibem intensidade de sinal reduzida.
ABREVIATURAS
[218] As abreviaturas, conforme usado no presente documento, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "eq." para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligramas ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitros ou mililitros, "μL" para microlitros ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimoles ou milimolar, "min" para minutos ou minutos, "h" para horas ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RBF" para frasco de fundo redondo, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "RCM" para metátese de fechamento de anel, "sat" ou "sat'd" para saturado, "SFC" para cromatografia de fluido supercrítico, "PM" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Especificação de massa" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa de ionização por eletropulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa e cromatografia de líquido, "HPLC" para cromatografia de líquido de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia em camada fina, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia nuclear de efeito Overhauser, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singuleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares para aqueles versados na técnica.
[219] As seguintes abreviaturas são empregadas nos Esquemas, Exemplos e em outras partes no presente documento:
[220] EtOAc = acetato de etila
[221] DMF = dimetilformamida
[222] THF = tetra-hidrofurano
[223] K2CO3 = carbonato de potássio
[224] Na2CO3 = carbonato de sódio
[225] MgSO4 = sulfato de magnésio
[226] DCM = CH2Cl2 = cloreto de metileno
[227] MeOH = metanol
[228] HCl = ácido clorídrico
[229] AcOH = ácido acético
[230] Cs2CO3 = carbonato de césio
[231] DMSO = sulfóxido de dimetila
[232] TEA = trietilamina
[233] BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio
[234] DMAP = 4-dimetilaminopiridina
[235] 2-DMAP = 2-dimetilaminopiridina
[236] PCC = clorocromato de piridínio
[237] PDC = dicromato de piridínio
[238] DIBAL-H = hidreto de di-isobutilalumínio
[239] rotovap = evaporação rotativa
[240] min = minuto(s)
[241] h ou hr = hora(s)
[242] d = dia(s)
[243] rt = temperatura ambiente
[244] mL = mililitro
[245] g = grama(s)
[246] mg = miligrama(s)
[247] mmol = milimole(s)
[248] LRMS = espectrometria de massa de baixa resolução
[249] RMN = ressonância magnética nuclear
[250] HPLC = Cromatografia de líquido de alto desempenho
SÍNTESE
[251] Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo,
juntamente com métodos de síntese conhecidos na técnica de química orgânica ou variações dos mesmos, conforme reconhecido por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, porém sem limitações, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas na íntegra a título de referência.
[252] Os novos compostos de Fórmula I podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequados para as transformações que estão sendo executadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidas para serem as condições padrão para esta reação, o que deve ser facilmente reconhecido por aqueles versados na técnica. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica entenderão que a funcionalidade presente em várias porções da molécula em questão deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Nem todos os compostos de Fórmula I que caem em uma determinada classe podem ser compatíveis com algumas das condições de reação requeridas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reação, serão prontamente evidentes para aqueles versados na técnica e métodos alternativos devem ser usados. ESQUEMA 1
[253] O Esquema 1 descreve a síntese de compostos de Fórmula I. O intermediário 3 pode ser sintetizado por meio de acoplamento do intermediário 1 e intermediário 2 sob condições de aminação redutiva, os quais são métodos conhecidos reconhecíveis por aqueles versados na técnica. A síntese de imina pode ocorrer na presença de ácido, tal como ácido acético, em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura de refluxo, seguido pela redução de imina com agentes redutores (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) para proporcionar o intermediário 3. O intermediário 4 pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode, então, reagir com o intermediário 3 na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina ou uma combinação de pelo menos dois dos mesmos para gerar compostos de Fórmula I.
[254] Os intermediários 1 (a-m) (Esquema 1) podem ser acessados de várias maneiras, conforme descrito nos Esquemas 2-10, usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos a seguir. ESQUEMA 2
[255] O Esquema 2 descreve a síntese do intermediário 1a. Os intermediários 5 e 6 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. O intermediário 5 ou 6 pode ser acoplado a várias oximas de amida substituídas (derivadas das nitrilas correspondentes através de reação com hidroxilamina; consulte Hirawat, S. et al., documento WO 2006/110483) usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, CDI, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano e DMF) em temperatura ambiente. O intermediário acíclico pode ser subsequentemente ciclizado em temperaturas elevadas (60 °C a 100°C) para obter o intermediário 1a ou intermediário 7. Alternativamente, a ciclização in situ pode ser realizada ao conduzir o acoplamento do composto 5 ou 6 com oximas de amida em temperaturas elevadas (60°C a 100 °C). O intermediário nitro 7 assim obtido pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e gás hidrogênio sob pressão e temperatura ambiente para produzir o intermediário 1a. ESQUEMA 3
[256] O Esquema 3 descreve a síntese dos intermediários 1b.
O intermediário 8 pode ser preparado a partir do intermediário 6 usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, aqueles descritos no presente documento (por exemplo, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre -30 °C até o refluxo.
O intermediário 8 pode ser tratado com acetato de metila pré-tratado com base, tal como n-BuLi em um solvente tal como, porém sem limitações, THF ou éter para fornecer o intermediário 9 (conforme descrito por Douglass, T. et al., J.
Am.
Chem.
Soc., 1987, 109, 7488-7494). Alternativamente, o intermediário 9 pode ser sintetizado conforme descrito em França, S. et al., Org.
Lett. 2016, 18, 4218−4221. O intermediário 9 pode ser tratado com cloridrato de hidroxilamina em solvente polar prótico, tal como MeOH, EtOH e água na presença de base, tal como K 2CO3, para proporcionar intermediários representados pela fórmula 10 (conforme descrito em Wittman, M.D. et al., documento WO 2015/195880 A1). O intermediário 10 pode ser tratado com reagentes, tais como POCl 3 e SOCl2, na presença de base, tal como Et3N e DIPEA, para cloração (conforme descrito em Wittman, M.D. et al., documento WO
2015/195880 A1), seguido por tratamento com alcóxidos de metal para proporcionar os intermediários substituídos correspondentes que podem ser reduzidos na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para produzir o intermediário 1b. ESQUEMA 4
[257] O Esquema 4 descreve a síntese dos intermediários 1c. O intermediário 11 pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. O intermediário 11 pode ser condensado com éster de serina na presença de base (por exemplo, Et3N e DIPEA) e agente desidratante, tal como MgSO4, para gerar o intermediário 12. O intermediário 12 pode ser convertido no intermediário 13 por meio de tratamento com BrCCl 3 e base, tal como DBU em solvente clorado (por exemplo, CH2Cl2 e DCE) em temperatura ambiente, conforme descrito em Graham, T.H., Org. Lett., 2010, 12, 3614-3617. O intermediário nitro 13 pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para produzir intermediários 1c. ESQUEMA 5
[258] O Esquema 5 descreve a síntese dos intermediários 1d. Os intermediários 14 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. Os intermediários 14 podem ser tratados com diacetato de iodobenzeno na presença de ácido trifluorometanossulfônico e nitrila substituída para dar oxazóis, conforme descrito em Varma, R. S. et al., J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1533. O intermediário nitro 15 assim obtido pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso sob pressão e temperatura ambientes para produzir intermediários 1d. ESQUEMA 6
[259] O Esquema 6 descreve a síntese dos intermediários 1e e 1f. O intermediário 16 pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos ou modificações dos mesmos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica (descrito como em Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196). O intermediário 16 pode ser tratado com tio-oxamato de metila sob condições de aquecimento em solvente polar prótico (por exemplo,
MeOH e EtOH) para se obter compostos representados pelo intermediário 17, conforme descrito em Wright, S.
W., J.
Med.
Chem. 2002, 45, 3865-3877. O intermediário nitro 17 assim obtido pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para produzir intermediários 1e.
Alternativamente, o intermediário 16 pode ser tratado com uma amidina em solvente polar aprótico (por exemplo, MeCN e DMF) na presença de uma base, tal como K2CO3, sob condições de aquecimento para proporcionar o intermediário 18. O intermediário 18 pode ser alquilado usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, tratamento sob condições básicas na presença de agente alquilante para gerar o intermediário de N-alquil imidazol, o qual pode ser reduzido na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para proporcionarr o intermediário 1f.
ESQUEMA 7
[260] Os intermediários 1g, 1h ou 1i podem ser sintetizados a partir do intermediário 8 seguindo os procedimentos sintéticos descritos no Esquema 7. O intermediário 8 pode ser acoplado com hidrazida ácida em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano, DMF e MeCN) e na presença de base (por exemplo, Et3N e DIPEA) para obter o intermediário 19. O intermediário 19 pode, então, ser ciclizado para 1,3,4- oxadiazol ou 1,3,4-tiadiazol usando, respectivamente, ácido 4- toluenossulfônico (Stabile, P. et al., Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805) ou reagente de Laweson (Kitamura, S., et al., Pedido Int. PCT 2008011130, 2008). O intermediário ciclizado assim obtido pode ser reduzido na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para proporcionar o intermediário 1g.
[261] As metil-cetonas podem ser pré-tratadas com base e, em seguida, reagidas com o intermediário 8 para se obter o intermediário 20, conforme descrito em França, S. et al., Org. Lett. 2016, 18, 4218−4221. O intermediário 20 pode ser tratado com um sal de hidrazina em solvente prótico polar (tal como MeOH e EtOH) sob condições de aquecimento para se obter um pirazol (conforme descrito em Cadilla, R., et al., documento WO 03/074495 A1). O intermediário nitro assim obtido pode ser reduzido na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para produzir o intermediário 1i.
[262] O intermediário 20 também pode ser submetido à reação com sal cloridrato de hidroxilamina em solvente prótico polar, tal como etanol, em temperatura de refluxo para proporcionar o isoxazol substituído (conforme descrito em Cadilla, R. et al., documento WO 03/074495 A1). O intermediário nitro assim obtido pode ser reduzido na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para proporcionar o intermediário 1h. ESQUEMA 8
[263] O intermediário 8 pode ser acoplado com hidrato de hidrazina em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4- dioxano, DMF e MeCN) e na presença de base (por exemplo, Et 3N e DIPEA) para obter o intermediário 21. O intermediário 21 pode ser submetido à reação com amida substituída na presença de anidrido trifluorometanossulfônico e 2-fluoropiridina sob condições de aquecimento para proporcionar o intermediário 22, conforme descrito por Charette, A.B. et al., Org.
Lett., 2015, 17, 1184−1187. O intermediário 22 assim obtido pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de um catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para produzir o intermediário 1j.
ESQUEMA 9
[264] O Esquema 9 descreve a síntese de intermediários 1k. O intermediário 16 pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos ou modificações dos mesmos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica (descrito como em Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196). O intermediário 16 pode ser tratado com tiazolidinadiona em solventes polares, tais como DMF e DMAc, na presença de base, tal como K 2CO3 e Na2CO3, em temperatura ambiente ou sob condições de aquecimento para proporcionar o intermediário 24 (conforme descrito em Brown, M.L. et al., documento WO 2004/032882 A2). O intermediário 24 pode ser tratado com reagentes tais como POCl 3 e SOCl2 na presença de uma base, tal como Et3N e DIPEA, para cloração (conforme descrito em Brown, M.L. et al., documento WO 2004/032882 A2), seguido por tratamento com alcóxidos metálicos para proporcionar intermediários substituídos correspondentes o que, após a redução, conforme descrito no Esquema 3, produz o intermediário 1k. ESQUEMA 10A
[265] O Esquema 10 descreve a síntese de intermediários 1l (onde Y2 é o átomo 'N'). Os intermediários 85 e 86 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. Os intermediários 85 e 86 podem ser submetidos a várias reações catalisadas por metal (incluindo, porém sem limitações, reações tais como Ullmann e Buchwald) na presença de catalisador de metal (por exemplo, CuI, CuBr, Cu(OAc)2, Cu2O, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 e
Pd(dppf)Cl2) e um ligante apropriado (incluindo, porém sem limitações ligantes tais como 1,10-fenantrolina, L-prolina, triciclo-hexilfosfina, dppf e β-cetoésteres) quando necessário. As reações de acoplamento de Ullmann e Buchwald do intermediário 85 e 86 podem ser realizadas com vários parceiros de acoplamento incluindo, porém sem limitações, pirrol substituído ou não substituído, pirazol, imidazol, triazol, indol, indazol, benzimidazol, benzotriazol e amidas cíclicas. As reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de uma base sempre que necessário (bases incluindo, porém sem limitações, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOtBu e DBU) e solvente (por exemplo, dioxano, THF, DME, MeCN, DMSO, DMF e MeOH) sob condições de aquecimento para proporcionar o intermediário 1l a partir do intermediário 86. O intermediário de nitro heteroarila N-ligado acoplado obtido a partir de 85 pode ser submetido à redução usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso ou Zn e cloreto de amônio ou Fe e ácido acético, para produzir o intermediário 1l. ESQUEMA 10B
[266] O intermediário 1m pode ser acessado de várias maneiras,
conforme descrito no Esquema 11. Os intermediários 86, 88 e 89 podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica.
Os intermediários 86, 88 e 89 podem ser submetidos a reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, aqueles descritos em Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, François Diederich, 2 Volumes, segunda edição revista e ampliada, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH e referências citadas no mesmo.
Os intermediários 86, 88 e 89 podem ser submetidos a várias reações catalisadas por metal (incluindo, porém sem limitações, reações tais como acoplamento de Ullmann, Buchwald, Suzuki e Stille). Estas reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de catalisador de metal (por exemplo, CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 e Pd(dppf)Cl2) e ligante apropriado (incluindo, porém sem limitações ligantes tais como prolina, 1,10-fenantrolina, triciclo-hexilfosfina e dppf) quando necessário.
As reações de acoplamento de Ullmann e Buchwald do intermediário 86 podem ser realizadas com vários parceiros de acoplamento, tais como heterociclil ou heteroaril aminas.
A reação de acoplamento Suzuki, Chan-Lam do intermediário 88 e 89 pode ser realizada com vários parceiros de acoplamento, tais como halogenetos de cloroalquenila, arila ou heteroarila e triflatos.
O intermediário 86 pode ser submetido a acoplamentos cruzados de Suzuki e Stille com parceiros de acoplamento tais como ácido cicloalquil ou alquenil ou aril ou heteroaril borônico, ésteres de ácido borônico e reagentes organoestânicos.
As reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de uma base conforme necessário (incluindo, porém sem limitações, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4 e NaOtBu) e solvente (por exemplo, dioxano,
THF, DME, tolueno, metanol, DMF e água ou uma mistura de dois ou mais destes solventes) sob condições de aquecimento para proporcionar o intermediário 1m. Alternativamente, o intermediário 86 pode ser convertido ao reagente de organoestanho usando hexametilditina na presença de um catalisador de paládio e em solvente (por exemplo, tolueno e THF) em temperatura de refluxo após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila, e triflatos em um acoplamento Stille (Sherer, B., et al., Pedido Int. PCT 2016/039734, 2016) para fornecer intermediário 1m. O intermediário 86 pode ser convertido em reagente de organoboro usando, por exemplo, bis(pinacolato)diboro ou bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd(dppf)Cl 2 e uma base, tal como acetato de potássio em solvente (por exemplo, dioxano e DMSO) em temperatura de refluxo o qual, então, pode ser acoplado com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila, e triflatos em um acoplamento de Suzuki para fornecer o intermediário 1m. O intermediário 88 seguido pelas reações de acoplamento conforme descrito acima proporcionou o intermediário nitro, o qual pode ser reduzido usando condições reconhecidas por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, redução na presença de catalisador, tal como Pd e hidrogênio gasoso, sob pressão e temperatura ambientes para proporcionar o intermediário 1m. ESQUEMA 10C
[267] O Esquema 10C descreve a síntese dos intermediários 1n.
O intermediário 1l pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica. O intermediário 1l pode ser submetido à reação com 2-(dimetoxifosforil)acetato de alquila na presença de uma base (por exemplo, K2CO3 e Na2CO3) em um solvente prótico polar (por exemplo, água, metanol e etanol) para fornecer o intermediário 83. O intermediário 83 pode ser submetido à reação de ciclopropanação por meio de tratamento com solução de diazometano a -78 °C em mistura de solventes contendo éter dietílico e DCM na presença de Pd (OAc) 2 para proporcionar nitro intermediário, que pode ser reduzido ao intermediário 1n usando condições reconhecidas por um versado na arte incluindo, porém sem limitações uma descrita, tal como aquecimento na presença de reagente, tal como cloreto de estanho (II) em um solvente prótico polar. O intermediário 1n pode ser convertido em compostos de fórmula I usando as etapas descritas no Esquema 1.
[268] Os intermediários 2 (Esquema 1) podem ser acessados de várias maneiras, conforme descrito no Esquema 11, usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos a seguir. ESQUEMA 11
[269] O Esquema 11 descreve a síntese do intermediário 2. O ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo [2.2.2]octano-1-carboxílico comercialmente disponível pode ser submetido à síntese de anel heterocíclico para se obter compostos do intermediário 26.
[270] Formação de heterociclo (A). A porção ácido carboxílico do composto 25 pode ser convertida em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos a seguir:
[271] A = 1,2,4-oxadiazol. O intermediário 25 pode ser acoplado com várias oximas de amida (derivadas das nitrilas correspondentes através de reação com hidroxilamina; consulte Hirawat S., et al., documento WO 2006/110483) usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, CDI, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano e DMF) em temperatura ambiente. O intermediário acíclico pode ser subsequentemente ciclizado em temperaturas elevadas (60 °C a 100 °C). Alternativamente, a ciclização in situ pode ser realizada ao conduzir o acoplamento do ácido 25 com oximas de amida em temperaturas elevadas (60 °C a 100 °C).
[272] A = 1,2,5-oxadiazol. O intermediário 25 pode ser convertido em 1,2,5-oxadiazol conforme descrito em Broström, J. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 1817-1830 e referências descritas no mesmo.
[273] A = 1,3,4-oxadiazol ou A = 1,3,4-tiadiazol. O intermediário 25 pode ser acoplado com hidrazida de ácido acético (descrita no documento WO 2014/071247, Bradner, J.E. et al.) usando um reagente de acoplamento de ligação amida (por exemplo, CDI, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano DMF e MeCN). O intermediário de hidrazida acíclica pode, então, ser ciclizado em 1,3,4-oxadiazol ou 1,3,4-tiadiazol usando, respectivamente, ácido 4- toluenossulfônico (Stabile, P. et al., Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801- 4805) ou reagente de Laweson (Kitamura, S. et al., Pedido Int. PCT 2008011130, 2008).
[274] A = 5-alquil-1-metil-1H-pirazol 3-substituído. Metil cetonas podem ser tratadas com cloreto de base e ácido do intermediário 25 para se obter uma dicetona a qual, após reação com hidrazina substituída ou não substituída em um sal em um solvente prótico polar, tal como etanol, em temperatura de refluxo, proporcionou o éster 26, em que A é pirazol substituído por alquila ou não substituído (conforme descrito em Cadilla, R., et al., documento WO 03/074495 A1).
[275] A = Isoxazol. A dicetona preparada a partir do intermediário 25, conforme descrito acima, pode ser reagido com sal cloridrato de hidroxilamina em um solvente prótico polar, tal como etanol em temperatura de refluxo, para proporcionar o éster 26, onde A é isoxazol substituído por alquila (conforme descrito em Cadilla, R. et al., documento WO 03/074495 A1).
[276] A = 5-(3-alquil-1-metil-1H-pirazol). A dicetona preparada a partir do intermediário 25, conforme descrito acima, pode ser reagida com alquil hidrazina em um solvente prótico polar, tal como etanol em temperatura de refluxo, para proporcionar o éster 26, em que A é pirazol substituído por alquila.
[277] A = heteroarila substituída. O intermediário 25 pode ser submetido à reação de Minisci com compostos de heteroarila substituída, tais como quinolina e pirazolo, na presença de nitrato de prata e persulfato de potássio ou persulfato de amônio em DCM (ou quaisquer outras condições que possam ser usadas para gerar radical centrado em carbono) e mistura de água como um solvente em temperatura ambiente para proporcionar o éster 26 (conforme descrito em Ling-Bo, Qu et al., Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 2750-2755 e Review: Duncton, MAJ Med. Chem. Commun., 2011, 2, 1135-1161 e referências descritas no mesmo).
[278] A = 2-benzotiazol. Método A: Intermediário 25 pode ser acoplado com 2-aminobenzenotiol substituído (consulte, de modo geral,
Chedekel, M.R. et al., Synth. Commun. 1980, 10, 167-173; síntese de vários 2-aminobenzenotióis), usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, BOP, T3P e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCE e THF). A reação de acoplamento pode ser conduzida em temperaturas elevadas (60 °C a 80 °C), deste modo, conseguindo a formação in situ do 2-benzotiazol ciclizado.
[279] Método B: Alternativamente, o intermediário 25 pode ser acoplado com 2-cloroanilina substituída (comercialmente disponível) usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, T3P e BOP) ou ativando o intermediário 25 para acilação usando qualquer variedade de reagentes (por exemplo, cloreto de oxalila, e POCl3). A carboxamida resultante pode ser tratada com reagente de Lawesson em temperatura elevada (120 °C), deste modo, conseguindo uma ciclização in situ para 2-benzotiazol.
[280] A = 2-benzoxazol. O intermediário 25 pode ser acoplado com 2-aminofenol substituído (comercialmente disponível) usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e THF). A ciclização pode ser realizada em refluxo de tolueno na presença de ácido tósico.
[281] A = 2-benzimidazol. O intermediário 25 pode ser acoplado com 3,4-diaminobenzoato de etila usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, TBTU, T3P e PyBOP) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e NMP), então, ciclizado ao 2-benzimidazol sob condições ácidas (AcOH puro) em temperaturas elevadas (115 °C).
[282] A = 2-Quinazolina. O intermediário 25 pode ser acoplado com dicloridrato de 4-amino-3-(aminometil)benzoato (Pascal, R. et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 22, 3755-3761), usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, HBTU, EDC e PyBOP)
em um solvente polar aprótico (por exemplo, MeCN e THF). A ciclização pode ser realizada sob condições ácidas (AcOH puro) em temperaturas elevadas (115 °C). O intermediário de di-hidroquinazolina resultante pode ser oxidado à 2-quinazolina usando um agente oxidante, tal como DDQ.
[283] A = 1-triazol. O intermediário 25 pode ser convertido na amina correspondente via rearranjo de Curtius (conforme descrito em Shioiri, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). A amina, após tratamento com reagente tal como azida de p-tolueno sulfonila, pode ser convertida na azida correspondente a qual, após reação com um alcino adequado (conforme descrito em Boren, B.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930), proporcionou o triazol.
[284] A = 1,2,4-triazol substituído. O intermediário 25 pode ser convertido na hidrazida correspondente e pode ser submetido à reação com carboxamida substituída na presença de anidrido trifluorometanossulfônico e 2-fluoropiridina sob condições de aquecimento, conforme descrito por Charette, A. B. et al., Org. Lett., 2015, 17, 1184−1187.
[285] 'A' pode ser outros heterociclos, tais como oxazóis substituídos, bem como, tiazóis imidazóis, isoxazóis, triazóis, pirazóis não substituídos, e podem ser sintetizados conforme descrito na referência: Wlochal, J. et al., Org. Lett. 2014, 16, 4094−4097 e referências citadas no mesmo. Alternativamente, o grupo funcional ácido do intermediário 25 pode ser convertido em heterociclos conforme descrito nos Esquemas 2-9 usando métodos e referências da literatura descritos no presente documento.
[286] O intermediário 26 pode ser submetido à redução por um agente redutor (por exemplo, LAH, DIBAL-H e NaBH4) em um solvente clorado ou etéreo (por exemplo, DCM, éter, 1,4-dioxano e THF) para produzir o intermediário 27. O intermediário 27 pode ser oxidado por meio de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess- Martin, condições de oxidação de Swern e PDC) para fornecer o intermediário 2.
[287] O Esquema 12 (Figura 1) descreve uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I com a sequência de etapas modificada. O ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico comercialmente disponível 25 pode ser submetido à redução na presença de um agente de redução com base em hidreto (por exemplo, LAH, DIBAL-H e NaBH4) para produzir o intermediário 28. O intermediário 28 pode ser oxidado ao intermediário 29 através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC). O intermediário 1 e o intermediário 29 podem ser reagidos na presença de ácido, tal como ácido acético em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura de refluxo, seguido por redução com agentes redutores (por exemplo, cianoboro- hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) para produzir o intermediário 30. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 30 na presença de uma base para gerar a amida correspondente. Hidrólise subsequente do éster metílico com um álcali com base em hidróxido pode fornecer o intermediário 31. O intermediário 31 pode ser convertido em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11 para produzir compostos de fórmula I.
[288] Alternativamente, o intermediário 29 e o intermediário 86 podem ser submetidos à aminação redutiva usando vários métodos conhecidos reconhecíveis por aqueles versados na técnica. A síntese de imina na presença de ácido, tal como ácido acético em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura de refluxo, seguido por redução de imina com agentes redutores (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) proporcionou o intermediário 30a. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 30a na presença de uma base para gerar a amida correspondente. Hidrólise subsequente do éster metílico com uma base de hidróxido alcalino pode fornecer o intermediário 31a. O intermediário 31a pode ser convertido em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11 para fornecer o intermediário 31b. O intermediário 31b pode ser submetido a reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, aqueles descritos em Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, François Diederich, 2 Volumes, Segunda edição revista e ampliada, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH e referências citadas no mesmo. O intermediário 31b pode ser submetido a várias reações catalisadas por metal (incluindo, porém sem limitações, reações tais como acoplamento de Ullmann, Buchwald, Suzuki e Stille). Estas reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de catalisador de metal (por exemplo, CuBr, CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 e Pd(dppf)Cl2) e ligante apropriado (incluindo, porém sem limitações, ligantes tais como prolina, 1,10-fenantrolina, triciclo-hexilfosfina e dppf) quando necessário.
As reações de acoplamento de Ullmann e Buchwald do intermediário 31b podem ser realizadas com vários parceiros de acoplamento, tais como heterociclil ou heteroaril aminas.
O intermediário 31b pode ser submetido a acoplamentos cruzados de Suzuki e Stille com parceiros de acoplamento, tais como ácido cicloalquil ou alquenil ou aril ou heteroaril borônico, ésteres de ácido borônico e reagentes organoestânicos.
As reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de uma base conforme necessário (incluindo, porém sem limitações Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4 e NaOtBu) e solvente (por exemplo, dioxano, THF, DME, tolueno, metanol, DMF e água ou o mistura de dois ou mais destes solventes) sob condições de aquecimento para produzir compostos de fórmula I.
Alternativamente, o intermediário 31b pode ser convertido em reagente organoestânico usando hexametilditina na presença de um catalisador de paládio e em um solvente (por exemplo, tolueno e THF) na temperatura de refluxo o qual, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila e triflatos em um acoplamento de Stille (Sherer, B. et al., Pedido Int.
PCT 2016/039734, 2016) proporcionou compostos representados pela fórmula I.
O intermediário 31b pode ser convertido em reagente organoboro usando bis(pinacolato)diboro e bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd(dppf)Cl2, e base, tal como acetato de potássio em um solvente (por exemplo, dioxano e DMSO) na temperatura de refluxo o qual, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila e triflatos em um acoplamento de Suzuki, proporcionou compostos representados pela fórmula I.
[289] O Esquema 13 (Figura 2) descreve uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I com a sequência de etapas modificada.
[290] O intermediário 30 (descrito no Esquema 12) pode ser submetido à hidrólise do éster metílico com uma base de hidróxido alcalino para fornecer o intermediário 32. O intermediário 32 (ou intermediário 100) pode ser convertido em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11, para produzir compostos de Fórmula 33. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 33 na presença de uma base para gerar compostos de fórmula I.
[291] Alternativamente, o intermediário 30a (descrito no Esquema 12) pode ser submetido à hidrólise do éster metílico com uma base de hidróxido alcalino para fornecer o intermediário 32a. O intermediário 32a (ou intermediário 100a) pode ser convertido em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11, para produzir compostos de Fórmula 33a. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C.
O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 33a na presença de uma base para gerar o intermediário 33b.
O intermediário 33b pode ser submetido a reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, aqueles descritos em Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, François Diederich, 2 Volumes, Segunda edição revista e ampliada, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH e referências citadas no mesmo.
O intermediário de amida pode ser submetido a várias reações catalisadas por metal (incluindo, por exemplo, reações como acoplamento de Ullmann, Buchwald, Suzuki e Stille). Estas reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de catalisador de metal (por exemplo, CuBr, Pd(OAc) 2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 e Pd(dppf)Cl2) e um ligante apropriado (incluindo, porém sem limitações, ligantes tais como prolina, 1,10-fenantrolina, triciclo-hexilfosfina e dppf) quando necessário.
As reações de acoplamento de Ullmann e Buchwald do intermediário 33b podem ser realizadas com vários parceiros de acoplamento, tais como heterociclil ou heteroaril aminas.
O intermediário 33b pode ser submetido a acoplamentos cruzados de Suzuki e Stille com parceiros de acoplamento, tais como ácido cicloalquil ou alquenil ou aril ou heteroaril borônico, ésteres de ácido borônico e reagentes organoestânicos.
As reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de uma base conforme necessário (incluindo, porém sem limitações Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4 e NaOtBu) e solvente (por exemplo, dioxano, THF, DME, tolueno, metanol, DMF e água ou uma mistura de dois ou mais destes solventes) sob condições de aquecimento para produzir compostos de fórmula I.
Alternativamente, o intermediário 33b pode ser convertido em reagente organoestânico usando hexametilditina na presença de um catalisador de paládio e em um solvente (por exemplo, tolueno e THF) na temperatura de refluxo o qual, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila e triflatos em um acoplamento de Stille (Sherer, B. et al., Ped. Int. PCT 2016/039734, 2016) proporcionou compostos representados pela fórmula I. O intermediário 33b pode ser convertido em reagente de organoboro usando bis(pinacolato)diboro e bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd(dppf)Cl2, e uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente (por exemplo, dioxano e DMSO) na temperatura de refluxo o qual, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila e triflatos em um acoplamento de Suzuki, proporcionou compostos representados pela fórmula I. ESQUEMA 14
[292] O Esquema 14 descreve a síntese do intermediário 40, onde A é um anel de 3-(5-substituído-1,2,4-oxadiazolila). O ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico 25 comercialmente disponível pode ser submetido à síntese de amida por meio de tratamento com agente de ativação, tal como BOP e HATU, na presença de solvente, tal como DCM e DMF e uma base orgânica, tal como como Et3N e DIPEA em temperatura ambiente na presença de cloreto de amônio para proporcionar o intermediário 34. O intermediário 34 pode ser convertido ao intermediário 35 por meio de tratamento com anidrido trifluoroacético em piridina a 0 °C ou por meio de tratamento com POCl3 e uma base, tal como imidazol. O intermediário 36 pode ser sintetizado pela reação do intermediário 35 com hidroxilamina; consulte Hirawat, S. et al., documento WO 2006/110483. Intermediários variadamente substituídos 37 podem ser acoplados com intermediários 36 usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, CDI, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano e DMF) em temperatura ambiente. O intermediário acíclico pode ser subsequentemente ciclizado em temperaturas elevadas (60 °C a 100°C). Alternativamente, a ciclização in situ pode ser realizada ao conduzir o acoplamento de ácidos 37 com oximas de amida 36 em temperaturas elevadas (60 °C a 100 °C) para proporcionar intermediários de Fórmula 38. O intermediário 38 pode ser submetido à redução na presença de agentes redutores com base em hidreto (por exemplo, LAH, DIBAL-H e NaBH4) em um solvente clorado ou etéreo, tal como DCM, éter, 1,4-dioxano e THF, para produzir o intermediário
39. O intermediário 39 pode ser oxidado ao intermediário 40 através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC). Os intermediários 40 podem ser convertidos em compostos de fórmula I através das etapas descritas no Esquema 1.
[293] O Esquema 15 (Figura 3) descreve a síntese de compostos de fórmula I (a-d). Os intermediários representados pela Fórmula 31
(síntese descrita no Esquema 12) podem ser submetidos à esterificação.
O intermediário 31 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C.
O intermediário de ácido ativado pode reagir com álcoois na presença de uma base para gerar compostos de fórmula Ia.
O intermediário 31 pode ser submetido à síntese de amida por meio da ativação de ácido com agente de ativação (por exemplo, BOP, CDI e HATU) em um solvente (por exemplo, DCM e DMF) na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) em temperatura ambiente ou condições de aquecimento na presença de cloreto de amônio ou amina substituída (por exemplo, alquil, cicloalquil, aril e heteroarilaminas) para fornecer amidas de fórmula Ib.
O intermediário 31 pode ser submetido à síntese de amida primária por meio de tratamento com agente de ativação (por exemplo, BOP, CDI e HATU) em um solvente (por exemplo, DCM e DMF) na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) e cloreto de amônio em temperatura ambiente.
A amida primária assim obtida pode ser tratada com i) anidrido trifluoroacético em piridina a 0 °C ou ii) POCl3 e imidazol para produzir nitrilas de fórmula Ic.
O intermediário 31 pode ser ativado usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C.
O intermediário de ácido ativado pode reagir com sulfonamidas na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF), em temperaturas que variam entre 0 °C a 90 °C para gerar acilsulfonamidas de fórmula Id. ESQUEMA 16
[294] O Esquema 16 descreve a síntese do intermediário 2a. O intermediário 52 pode ser sintetizado de acordo com métodos descritos por Singh, S. B. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614). O intermediário 53 pode ser desprotonado com n-BuLi em um solvente etéreo (por exemplo, THF e 1,4-dioxano) com temperatura que variam entre -78 °C e 0 °C, em seguida, reagido com o intermediário 52 para proporcionar o intermediário 54. O intermediário 54 pode ser ciclizado na presença de uma base de hidróxido alcalino em temperatura elevada (70 °C) para formar o intermediário 55. A desproteção de tioacetal pode ser realizada usando qualquer variedade de reagentes (por exemplo, NCS, Hg(ClO4)2 e DDQ) para fornecer o aldeído, o qual pode ser oxidado ao ácido pelo uso de um agente oxidante (NaClO 2, PCC ou PDC, e KMnO4), então, posteriormente esterificado através de reação com iodometano para fornecer o intermediário 56. Hidrólise subsequente do intermediário 56 com uma base de hidróxido alcalino pode fornecer o intermediário 57. O intermediário 57 pode ser convertido em vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11, para se obter compostos do intermediário 58. O intermediário 58 pode ser tratado com um sal de acetato (por exemplo CsOAc e KOAc) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e NMP) em temperaturas elevadas (120 °C) para fornecer o acetato correspondente o qual, após hidrólise subsequente sob condições ácidas (HCl), produziu o intermediário 59. O intermediário 59 pode ser oxidado através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC) para produzir compostos de Fórmula 2a. Os intermediários 2a podem ser convertidos em compostos de fórmula I usando as etapas descritas no Esquema 1. ESQUEMA 17
[295] O Esquema 17 descreve uma síntese alternativa do intermediário 2b. O intermediário 52 pode ser sintetizado de acordo com métodos descritos por Singh, S. B. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014,
5, 609-614). Heterociclos halogenados 60 (comercialmente disponíveis ou obtidos por meio de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica) podem ser tratados com uma base, tal como (n-BuLi, s-BuLi e MeLi) em um solvente etéreo (por exemplo, THF e 1,4-dioxano) em temperaturas que variam entre -78 °C e 0 °C, e, então, reagidos com a cetona 52 para produzir o intermediário 61. O intermediário 61 pode ser ciclizado na presença de uma base de hidróxido alcalino em temperatura elevada (70 °C) para obter o intermediário 62. O intermediário 62 pode ser tratado com um sal de acetato (por exemplo, CsOAc e KOAc) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e NMP) em temperaturas elevadas (120 °C) para fornecer o acetato correspondente o qual, após hidrólise subsequente sob condições ácidas (HCl) proporcionou o intermediário 63. O intermediário 63 pode ser oxidado através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC) para fornecer o intermediário 2b.
O intermediário 2b pode ser convertido em compostos de fórmula I usando as etapas descritas no Esquema 1. ESQUEMA 18A
[296] O Esquema 18A descreve uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I.
O intermediário 57 (síntese descrita no Esquema 16) pode ser submetido à redução na presença de agente de redução com base em hidreto (por exemplo, LAH, DIBAL-H e NaBH4) para proporcionar o intermediário 64. O intermediário 64 pode ser oxidado ao aldeído 65 através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC). O intermediário 1 e o intermediário 65 podem ser submetidos à aminação redutiva, usando vários métodos conhecidos reconhecíveis por aqueles versados na técnica, na presença de ácido, tal como ácido acético em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura refluxo, seguido por redução da imina com agentes redutores (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) para proporcionar o intermediário 66. O intermediário 66 pode ser tratado com um sal de acetato (por exemplo, CsOAc e KOAc) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e NMP) em temperaturas elevadas (120 °C) para fornecer o acetato correspondente o qual, após a hidrólise subsequente sob condições ácidas (HCl) proporcionou o intermediário 67. O intermediário 67 pode ser oxidado ao ácido pelo uso de um agente oxidante (NaClO2, PCC, PDC e KMnO4), seguido por síntese de vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11, para fornecer o intermediário 68. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 68 na presença de uma base para gerar compostos de fórmula I. ESQUEMA 18B
[297] O Esquema 18B descreve uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I. O intermediário 86 e o intermediário 65 (conforme descrito no Esquema 18A) podem ser submetidos à aminação redutiva usando vários métodos conhecidos reconhecíveis por aqueles versados na técnica na presença de ácido, tal como ácido acético em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura de refluxo, seguido por redução da imina com agentes redutores (por exemplo, cianoboro- hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) para proporcionar o intermediário 66a. O intermediário 66a pode ser tratado com um sal de acetato (por exemplo, CsOAc e KOAc) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DMF e NMP) em temperaturas elevadas (120 °C) para fornecer o acetato correspondente o que, após subsequente hidrólise sob condições ácidas (HCl), proporcionou o intermediário 67a. O intermediário 67a pode ser oxidado ao ácido pelo uso de um agente oxidante (NaClO2, PCC, PDC e KMnO4), seguido pela síntese de vários heterociclos (A) usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 11, para proporcionar o intermediário
68a. O intermediário 68a pode ser convertido em compostos de fórmula I seguindo as etapas descritas no Esquema 13. ESQUEMA 19
[298] O Esquema 19 descreve uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I. O intermediário 2 pode ser submetido a tratamento com reagentes de organo-magnésio em um solvente etéreo (tal como Et2O e THF) em temperaturas que variam entre -78 °C e 0 °C para proporcionar o intermediário 70. O intermediário 70 pode ser oxidado ao intermediário 71 através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica sob condições de oxidação usando agentes oxidantes, tais como periodano de Dess-Martin, PDC e PCC. O intermediário 71 e o intermediário 1 em um solvente prótico polar, tal como MeOH e EtOH, podem ser tratados com trietilsilano e cloreto de índio em temperatura ambiente para se obter os intermediários de fórmula 72. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 72 na presença de uma base para gerar compostos de fórmula I. ESQUEMA 20
[299] O Esquema 20 descreve a síntese de compostos de fórmula I (e-g) (onde 'A' é amida, sulfonamida, ureia ou carbamato). O intermediário 25 pode ser convertido no intermediário 73 via rearranjo de Curtius (conforme descrito em Shioiri, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). O intermediário 73 pode ser submetido à redução na presença de agente de redução com base em hidreto (por exemplo, LAH, DIBAL-H e NaBH4) para proporcionar o intermediário 74. O intermediário 74 pode ser oxidado ao aldeído 75 através de metodologias reconhecidas por aqueles versados na técnica usando condições de oxidação (por exemplo, periodinano de Dess-Martin, condições de oxidação de Swern, PDC e PCC). O intermediário 1 e o intermediário 75 podem ser submetidos à aminação redutiva usando vários métodos conhecidos reconhecíveis por aqueles versados na técnica, na presença de ácido, tal como ácido acético em um solvente prótico polar adequado (por exemplo, MeOH e EtOH) em temperatura ambiente ou temperatura de refluxo, seguido por redução da imina com agentes redutores (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio) para produzir o intermediário 76. O intermediário 4 pode ser ativado para acilação usando qualquer variedade de reagentes reconhecíveis por aqueles versados na técnica (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, cloroformato de metila e cloroformato de etila), em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre -30 °C a 0 °C. O intermediário de ácido ativado pode reagir com o intermediário 76 na presença de uma base para gerar a amida correspondente. O intermediário amida pode ser submetido à Boc- desproteção em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) usando ácido trifluoroacético em temperatura ambiente para proporcionar o intermediário 77. O intermediário 77 pode ser submetido a uma variedade de transformações diferentes usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos a seguir para obter variações da Fórmula I:
[300] Amidas: o intermediário 77 pode ser reagido com intermediários ácidos ativados na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina) em um solvente aprótico polar (por exemplo, DCM e THF) para gerar amidas de Fórmula Ie.
[301] Sulfonamidas: o intermediário 77 pode ser tratado com cloretos de sulfonila na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina) em um solvente polar aprótico em temperaturas que variam entre 0 °C a 90 °C para gerar sulfonamidas de Fórmula If.
[302] Ureias: o intermediário 77 pode ser submetido a tratamento com isocianatos na presença de uma base (por exemplo, Et3N, DIPEA e piridina) em um solvente aprótico polar (por exemplo, DCM e DCE) em temperatura ambiente para produzir as ureias representadas pela fórmula Ig. Alternativamente, o intermediário 77 pode ser ativado por meio de tratamento com trifosgênio na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) em um solvente (por exemplo, DCM e DCE) a 0 °C à temperatura ambiente. O intermediário ativado 77 pode, então, ser tratado com alquil ou aril ou heteroarilamina substituída na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) em um solvente (por exemplo, DCM e DCE) em temperatura ambiente para se obter as ureias representadas pela fórmula Ig.
[303] Carbamatos: o intermediário 77 pode ser tratado com cloroformatos (ou álcoois, ativados como carbonatos) na presença de uma base (por exemplo, Et3N, DIPEA e piridina) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM, DCE e THF) a 0 °C até a temperatura ambiente para produzir os carbamatos representados pela fórmula Ih. ESQUEMA 21
[304] O Esquema 21 descreve a síntese dos intermediários 82, onde A é um anel de 3-(5-substituído-1,2,4-oxadiazolila). O intermediário 30a (sintetizado conforme descrito no Esquema 12) pode ser hidrolisado com uma base de hidróxido alcalino para se obter o intermediário 78. O intermediário 78 pode ser submetido à síntese de amida primária ao ativar o ácido com agente de ativação (BOP, CDI e HATU) em um solvente polar aprótico (DCM e DMF) na presença de uma base (por exemplo, Et 3N e DIPEA) em temperatura ambiente na presença de cloreto de amônio para produzir o intermediário 79. O intermediário 79 pode ser convertido ao intermediário 80 usando vários métodos reconhecidos pelos versados na técnica incluindo, porém sem limitações, tratamento com reagente (por exemplo, POCl 3, SOCl2 e TFAA) e base (imidazol, Et3N e DIPEA). O intermediário 81 pode ser sintetizado pela reação do intermediário 80 com hidroxilamina; consulte Hirawat, S. et al., documento WO 2006/110483. O intermediário 37 pode ser obtido a partir de fontes comerciais ou pode ser sintetizado por meio de métodos conhecidos facilmente reconhecíveis por aqueles versados na técnica.
Os intermediários 37 podem ser acoplados aos intermediários 81 usando um reagente de acoplamento de ligação de amida (por exemplo, CDI, BOP e EDC) em um solvente polar aprótico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano e DMF) em temperatura ambiente.
O intermediário acíclico pode ser subsequentemente ciclizado em temperaturas elevadas (60 °C a 100 °C). Alternativamente, ciclização in situ pode ser realizada ao conduzir o acoplamento dos intermediários 37 com os intermediários 81 em temperaturas elevadas (60 °C a 100°C) para produzir oxadiazóis 82. Os intermediários 82 podem ser convertidos em compostos de fórmula I através de uma síntese sequencial de amida e acoplamento conforme descrito no Esquema 13. ESQUEMA 22
[305] O Esquema 22 descreve a síntese alternativa de compostos de fórmula I (onde 'A' é amida, sulfonamida, ureia ou carbamato). O intermediário 67 (sintetizado conforme descrito no Esquema 18A) pode ser oxidado pelo uso de um agente oxidante (NaClO2, PCC, PDC e KMnO4) para fornecer o intermediário 100. O intermediário 100 pode ser convertido ao intermediário 101 através do rearranjo de Curtius (conforme descrito em Shioiri, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). Os intermediários 101 podem ser submetidos à síntese de amida sequencial e Boc-desproteção conforme descrito no Esquema 20 para se obter o intermediário de amina 102. O intermediário 102 pode ser submetido a uma variedade de transformações diferentes usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos descritos no Esquema 20 para proporcionar variações da Fórmula I (onde 'A' é amida, sulfonamida, ureia ou carbamato).
[306] O Esquema 23 (Figura 4) descreve a síntese de compostos de fórmula I (i, j, k, m) (onde 'A' é amida, sulfonamida, ureia ou carbamato). O intermediário 67a (sintetizado conforme descrito no Esquema 18B) pode ser oxidado pelo uso de um agente oxidante (NaClO2, PCC, PDC e KMnO 4) para fornecer o intermediário 100a. O intermediário 100a pode ser convertido ao intermediário 101a via rearranjo de Curtius (conforme descrito em Shioiri, T. et al., J. Am.
Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). Os intermediários 101a podem ser submetidos à síntese de amida sequencial e Boc-desproteção conforme descrito no Esquema 20 para se obter o intermediário de amina 102a.
[307] O intermediário 102a pode ser submetido a uma variedade de transformações diferentes usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, os métodos a seguir para gerar variações da Fórmula I:
[308] Amidas: o intermediário 102a pode ser reagido com intermediários ácidos ativados na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina) em um solvente aprótico polar (por exemplo, DCM e THF) para gerar o intermediário 103.
[309] Sulfonamidas: o intermediário 102a pode ser tratado com cloretos de sulfonila na presença de uma base (por exemplo, piridina, DMAP, 2-(dimetilamino)piridina e N-metilmorfolina) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e THF) em temperaturas que variam entre 0 °C a 90 °C para gerar o intermediário 104.
[310] Ureias: o intermediário 102a pode ser submetido a tratamento com isocianatos na presença de uma base (por exemplo, Et3N, DIPEA e piridina) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM e DCE) em temperatura ambiente para produzir o intermediário
105. Alternativamente, o intermediário 102a pode ser ativado por meio de tratamento com trifosgênio na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) em um solvente (por exemplo, DCM e DCE) a 0 °C em temperatura ambiente. O intermediário ativado 102a pode, então, ser tratado com alquil ou aril ou heteroarilamina substituída na presença de uma base (por exemplo, Et3N e DIPEA) em solvente (por exemplo, DCM e DCE) em temperatura ambiente para gerar o intermediário 105.
[311] Carbamatos: o intermediário 102a pode ser tratado com cloroformatos (ou álcoois, ativados como carbonatos) na presença de uma base (por exemplo, Et3N, DIPEA e piridina) em um solvente polar aprótico (por exemplo, DCM, DCE e THF) a °C à temperatura ambiente para fornecer o intermediário 106.
[312] Os intermediários 103-106 podem ser submetidos a reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal usando vários métodos conhecidos reconhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém sem limitações, aqueles descritos em Metal-Catalyzed Cross- Coupling Reactions, Armin de Meijere, François Diederich, 2 Volumes, Segunda edição revista e ampliada, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley- VCH e referências citadas no mesmo. Os intermediários 103-106 podem ser submetidos a várias reações catalisadas por metal (incluindo, porém sem limitações, reações tais como acoplamento de Ullmann, Buchwald, Suzuki e Stille). Estas reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de um catalisador de metal (por exemplo, CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 e Pd(dppf)Cl2) e ligante apropriado (incluindo, porém sem limitações ligantes, tais como prolina, 1,10- fenantrolina, triciclo-hexilfosfina, e dppf) como e quando necessário. As reações de acoplamento de Ullmann e Buchwald dos intermediários 103-106 podem ser realizadas com vários parceiros de acoplamento, tais como heterociclil e heteroaril aminas. Os intermediários 103-106 podem ser submetidos a acoplamentos cruzados de Suzuki e Stille com parceiros de acoplamento tais como ácido cicloalquil ou alquenil ou aril ou heteroaril borônico, ésteres de ácido borônico e reagentes organoestânicos. As reações de acoplamento podem ser realizadas na presença de uma base conforme necessário (incluindo, porém sem limitações Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4 e NaOtBu) e um solvente (por exemplo, dioxano, THF, DME, tolueno, metanol, DMF e água ou uma mistura de dois ou mais destes solventes) sob condições de aquecimento para produzir compostos de fórmula I. Alternativamente, os intermediários 103-106 podem ser convertidos ao reagente organoestânico usando hexametilditina na presença de um catalisador de paládio e em um solvente (por exemplo, tolueno e THF) na temperatura de refluxo o qual, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila ou heteroarila e triflatos em um acoplamento de Stille (Sherer, B. et al., Ped. Int. PCT 2016/039734, 2016) produziu compostos representados por fórmula I. Os intermediários 103-106 podem ser convertidos ao reagente de organoboro usando bis(pinacolato)diboro e bis(neopentil glicolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd(dppf)Cl2 e uma base, tal como acetato de potássio em um solvente (por exemplo, dioxano e DMSO) na temperatura de refluxo o que, após o acoplamento com parceiros de acoplamento adequados, tais como halogenetos de cicloalquenila, arila, heteroarila e triflatos em um acoplamento de Suzuki, proporcionou compostos representados pela fórmula I (i, j, k, m).
[313] A sequência das etapas envolvendo a instalação dos grupos 'Q' e 'A' pode ser realizada de forma alternada no esquema, conforme apropriado. Os regioisômeros de oxadiazol podem ser gerados usando a sequência descrita nos Esquemas 11 e 14 ligado ao sistema de anel oxabicíclico. EXEMPLO 1 N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (1) ETAPA A. Intermediário 1A. Preparação de 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[314] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (2 g, 9,42 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados (E)-N'-hidroxiacetimidamida (1,4 g, 19 mmol), BOP (4,17 g, 9,4 mmol), seguido por TEA (3,94 mL, 28,3 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, então, aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e vertida em água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,6 g, 2,28 mmol, 24 % de rendimento) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,95-1,86 (m, 6H), 1,86-1,78 (m, 6H).
[315] ETAPA B. Intermediário 1B. Preparação de (4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[316] Uma solução de Intermediário 1A (0,6 g, 2,397 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi esfriada para -78 °C. DIBAL-H (6 mL, 6 mmol) foi adicionado gota a gota à reação sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C e dissipada com solução aq. de HCl a 1,5 N (20 mL) e diluída com água
(30 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,58 g, 2,35 mmol, 98 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (br. s., 1H), 3,08 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 6H), 1,50-1,40 (m, 6H).
[317] ETAPA C. Intermediário 1C. Preparação de 4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2] octano-1-carbaldeído
[318] A uma solução agitada de Intermediário 1B (0,58 g, 2,61 mmol) in diclorometano (10 mL) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (2,21 g, 5,22 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi lavado com solução aq. de bicarbonato de sódio a 10 % (2x50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 20 % B; vazão = 24 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,46 g, 1,98 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 2,30 (s, H), 1,96-1,84 (m, 6H), 1,73-1,66 (m, 6H).
ETAPA D. Intermediário 1D. Preparação de 3-metil-5-(3-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol
[319] A uma solução agitada de ácido 3-nitrobenzoico (1 g, 5,98 mmol, comercialmente disponível) em DMF (10 mL) foram adicionados (E)-N'-hidroxiacetimidamida (0,887 g, 11,97 mmol, comercialmente disponível), BOP (2,65 g, 5,98 mmol), seguido por TEA (2,50 mL, 17,95 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e, então, aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,3 g, 1,39 mmol, 23 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,50-8,54 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). ETAPA E. Intermediário 1E. Preparação de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)anilina
[320] A uma solução agitada de Intermediário 1A (0,15 g, 0,73 mmol) em etanol (5 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado cloreto de estanho(II) (0,69 g, 3,66 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavado com solução aquosa de NaHCO3 a 10 % (10 mL), solução de salmoura (25 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 20 % B; vazão = 24 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,13 g, 0,70 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,35-7,15 (m, 3H), 6,83 (ddd, J = 7,8, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 176 (M+H). ETAPA F. Intermediário 1F. Preparação de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[321] A uma solução agitada de Intermediário 1C (50 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 1E (39,8 mg, 0,22 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado ácido acético (0,03 mL, 0,45 mmol), seguido por peneiras moleculares 4Å (5 mg) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 °C. Cianoboro-hidreto de sódio (28 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à massa de reação e agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 24 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (70 mg, 0,09 mmol, 41 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 380 (M+H). ETAPA G. Exemplo 1. Preparação de N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2] octan-1-il)metil)-N-(3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[322] A uma solução agitada de Intermediário 1F (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados TEA (0,04 mL, 0,24 mmol), seguido por cloreto de ciclo-hexanocarbonila (12 mg, 0,08 mmol) 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativa com as seguintes condições: (Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 10-45 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min). Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (28 mg, 0,057 mmol, 72 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 2H), 7,83- 7,62 (m, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (br. s., 1H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,60 (br. s., 4H), 1,48 (br. s., 1H), 1,45-1,27 (m, 8H), 1,09 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 0,89 (br. s., 2H). FXR EC 50 (nM) 736; MS (ESI) 490 (M+H). EXEMPLO 2 5-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metila
(2) ETAPA A. Intermediário 2A. Preparação de (Z)-2-amino-2-(((3- nitrobenzoyl)óxi) imino)acetato de metila
[323] A uma solução agitada de metila (E)-2-amino-2- (hidroxiimino)acetato (5,60 g, 47,4 mmol, comercialmente disponível) e DIPEA (15,06 mL, 86 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de 3-nitrobenzoíla (8 g, 43,1 mmol, comercialmente disponível) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. O material sólido foi filtrado, lavado com éter de petróleo e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (7,4 g, 27,4 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 266 (M-H). ETAPA B. Intermediário 2B. Preparação de 5-(3-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato de metila
[324] A uma solução agitada de Intermediário 2A (7,4 g, 27,7 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada solução de TBAF a 1M em THF (28 mL, 27,7 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (3,5 g, 14,05 mmol, 51 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,56-8,60 (m, 2H), 7,97 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). ETAPA C. Intermediário 2C. Preparação de 5-(3-aminofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato de metila
[325] A uma solução agitada de Intermediário 2B (1 g, 4,0 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de estanho(II) di-hidratado (2,72 g, 12,04 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e aquecida a 70 C durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em acetato de etila (100 mL). A suspensão foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 %. O filtrado foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (0,45 g, 1,5 mmol, 37 % de rendimento). MS (ESI) 220 (M+H). ETAPA D. Intermediário 2D. Preparação de metila 4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de
[326] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir ácido 4-
(metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico e (Z)-N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida (comercialmente disponível). O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (490 mg, 1,67 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 277 (M+H). ETAPA E. Intermediário 2E. Preparação de (4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[327] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 2D onde apropriado: (500 mg, 1,087 mmol, 61 % de rendimento). MS (ESI) 249 (M+H). ETAPA F. Intermediário 2F. Preparação de 4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[328] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 2E onde apropriado: (350 mg, 1,42 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 247 (M+H).
[329] ETAPA G. Intermediário 2G. Preparação de 5-(3-(((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metila
[330] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 2C e Intermediário 2F onde apropriado: (50 mg, 0,086 mmol, 42 % de rendimento). MS (ESI) 450 (M+H). ETAPA H. Exemplo 2. Preparação de 5-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metila
[331] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 2G e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (15 mg, 0,027 mmol, 40 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (br. s., 2H), 7,80 (br. s., 1H), 7,77-7,63 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,64 (br. s., 2H), 2,21 (br. s., 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,48 (br. s., 1H), 1,43-1,29 (m, 8H), 1,17-1,05 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,94-0,74 (m, 4H); FXR EC50 (nM) 211; MS (ESI) 379 (M+H). EXEMPLO 3 N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (3) ETAPA A. Intermediário 3A. Preparação de 3-etil-5-(3-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol
[332] A uma solução agitada de (E)-N'-hidroxipropionimidamida (0,522 g, 5,93 mmol) e DIPEA (1,882 mL, 10,78 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de 3-nitrobenzoíla (1 g, 5,39 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e esfriado para 0 °C. Uma solução de TBAF a 1 M em THF (5 mL, 5,06 mmol) foi adicionada à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 15 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,8 g, 3,47 mmol, 69 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78-8,74 (m, 1H), 8,57- 8,50 (m, 2H), 7,98-7,91 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 3H). ETAPA B. Intermediário 3B. Preparação de 3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5- il)anilina
[333] A uma solução agitada de Intermediário 3A (1 g, 4,56 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado cloreto de estanho(II) (2,60 g, 13,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com solução aquosa de NaHCO3 a 10 %, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (0,6 g, 2,85 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,33-7,29 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI) 190 (M+H). ETAPA C. Intermediário 3C. Preparação of3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[334] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 3B e Intermediário 1C onde apropriado: (0,13 g, 0,297 mmol, 52 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,34-7,24 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 5,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 6H), 1,65-1,55 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI) 394 (M+H). ETAPA D. Exemplo 3. Preparação de N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexano-carboxamida
[335] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 3C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila. (40 mg, 0,079 mmol, 89 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17-7,91 (m, 2H), 7,86- 7,59 (m, 2H), 3,65 (br. s., 2H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (br. s., 1H), 1,88-1,72 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,45-1,24 (m, 12H), 1,17- 1,03 (m, 1H), 0,90 (br. s., 2H). FXR EC50 (nM) 158; MS (ESI) 504 (M+H). EXEMPLO 4
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (4) ETAPA A. Intermediário 4A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5- il)anilina
[336] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 3B e Intermediário 2F onde apropriado: (40 mg, 0,086 mmol, 42 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,35-7,22 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 6H), 1,63-1,52 (m, 6H), 1,28 (t, J = 8,00 Hz, 3H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H). MS (ESI) 420 (M+H). ETAPA B. Exemplo 4. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[337] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 4A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (37 mg, 0,070 mmol, 73 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-7,95 (m, 2H), 7,85-7,60 (m, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (br. s., 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,48
(br. s., 1H), 1,44-1,34 (m, 7H), 1,34-1,22 (m, 4H), 1,04-0,97 (m, 3H), 0,95-0,74 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 49; MS (ESI) 530 (M+H). EXEMPLO 5 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (5)
[338] A uma solução de Intermediário 4A (20 mg, 0,05 mmol) e ácido 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxílico (9,39 mg, 0,06 mmol) in diclorometano (2 mL) foi adicionado piridina (0,019 mL, 0,238 mmol) a 0 °C. POCl3 (0,013 mL, 0,143 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativa usando as seguintes condições: (Sunfire C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM, pH-4,5 com CH3COOH; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 65-100 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 0 % B; Vazão: 17 mL/min). Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título. (8 mg, 0,014 mmol, 30 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19- 8,01 (m, 2H), 7,78 (br. s., 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,09-1,85 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 7H), 1,62 (d, J = 10,3 Hz, 4H), 1,45-1,34 (m, 5H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,09-0,98 (m, 2H), 0,91-0,76 (m, 2H). FXR EC50 (nM) 799; MS (ESI) 566 (M+H). EXEMPLO 6
N-(3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (6) ETAPA A. Intermediário 6A. Preparação de 5-(3-nitrofenil)oxazol-2(3H)-ona
[339] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (5,0 g, 20,49 mmol, comercialmente disponível) e tiazolidine-2,4-dione (2,78 g, 23,77 mmol, comercialmente disponível) em DMF (22 mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,96 g, 28,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (200 mL) e agitada durante 5 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco in vacuo. O composto bruto foi dissolvido em água (45 mL) e THF (45 mL). Hidróxido de lítio monoidratado (3,44 g, 82 mmol) foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em ácido acético (4,7 mL, 82 mmol) in ice água (200 mL) e agitada durante 5 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (2,2 g, 10,67 mmol, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (br. s, 1H), 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H). MS (ESI) 205 (M-H). ETAPA B. Intermediário 6B. Preparação de 2-cloro-5-(3-nitrofenil)oxazol
[340] A uma solução agitada de Intermediário 6A (1,0 g, 4,85 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados cloreto de tetraetil amônio (1,929 g, 11,64 mmol) e N,N’-dietilanilina (0,724 g, 4,85 mmol) em temperatura ambiente. Oxicloreto de fósforo (4,61 g, 30,1 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação e, então, aquecida para refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi vertido em gelo triturado e extraído com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), solução de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (220 mg, 0,98 mmol, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 8,16- 8,13 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ESI) 226 (M+H). ETAPA C. Intermediário 6C. Preparação de 2-metóxi-5-(3- nitrofenil)oxazol
[341] A uma solução agitada de metóxido de sódio (144 mg, 0,67 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado Intermediário 6B (100 mg, 0,445 mmol) em THF (1 mL) gota a gota durante um período de 2 min em temperatura ambiente e agitada durante 15 min. A reação foi dissipada com água (2 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (60 mg, 0,27 mmol, 61 % de rendimento) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,02 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 4,10 (s, 3H). MS (ESI) 221 (M+H).
ETAPA D. Intermediário 6D. Preparação de 3-(2-metóxi-oxazol-5- il)anilina
[342] Intermediário 6C (290 mg, 1,317 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (4,0 mL), THF (2,0 mL) e água (1 mL). A esta solução foram adicionados zinco (1292 mg, 19,76 mmol), seguido por cloreto de amônio (1057 mg, 19,76 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (20 mL). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (210 mg, 1,10 mmol, 84 % de rendimento). MS (ESI) 191 (M+H). ETAPA E. Intermediário 6E. Preparação de 3-(2-metóxi-oxazol-5-il)-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[343] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 6D e Intermediário 1C onde apropriado: (20 mg, 0,051 mmol, 54 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,50 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). MS (ESI) 395 (M+H). ETAPA F. Exemplo 6. Preparação de N-(3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)- N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-
hexanocarboxamida
[344] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 6E e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (3,1 mg, 6,14 μmol, 12 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,42 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,82- 1,72 (m, 6H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,55-1,34 (m, 9H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,89-0,7 (m, 2H) Nota: 2H misturado em pico de umidade em DMSO. FXR EC50 (nM) = 118; MS (ESI) 505 (M+H). EXEMPLO 7 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (7) ETAPA A. Intermediário 7A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-metóxi-oxazol-5-il)anilina
[345] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 6D e Intermediário 2F onde apropriado: (100 mg, 0,02 mmol, 45 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,06 (s, 2H), 1,91-1,75 (m, 6H), 1,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48- 1,40 (m, 3H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,85 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 2H) (2H oculto sob DMSO pico de solvente). MS (ESI) 421 (M+H).
ETAPA B. Exemplo 7. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metóxi-oxazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[346] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 7A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (100 mg, 0,024 mmol, 45 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,39 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,59 (br. s., 2H), 2,22 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 6H), 1,60 (d, J = 10,8 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,44-1,21 (m, 8H), 1,18-0,95 (m, 3H), 0,95-0,71 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 51; MS (ESI) 531 (M+H). EXEMPLO 8 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (8) ETAPA A. Intermediário 8A. Preparação de 2-etóxi-5-(3-nitrofenil)oxazol
[347] A uma solução gelada (0-5 °C) de etóxido de sódio (144 mg, 0,445 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de Intermediário 6B (100 mg, 0,445 mmol) em THF (1,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi dissipada com água (1 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL), lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (80 mg, 0,34 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16-8,09 (m, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 235 (M+H). ETAPA B. Intermediário 8B. Preparação de 3-(2-etóxi-oxazol-5-il)anilina
[348] Intermediário 8A (80 mg, 0,342 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (0,8 mL), THF (0,4 mL) e água (0,2 mL). A esta solução foram adicionados zinco (335 mg, 5,12 mmol), seguido por cloreto de amônio (274 mg, 5,12 mmol) em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (60 mg, 0,29 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 6,50 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) 205 (M+H). ETAPA C. Intermediário 8C. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-etóxi-oxazol-5-il)anilina
[349] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário
8B e Intermediário 2F onde apropriado: (50 mg, 0,115 mmol, 59 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,62-1,51 (m, 6H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,89- 0,81 (m, 2H). MS (ESI) 435 (M+H). ETAPA D. Exemplo 8. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etóxi-oxazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[350] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 8C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (27,1 mg, 0,049 mmol, 36 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59-7,46 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 6H), 1,60 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,43-1,27 (m, 11H), 1,16-0,98 (m, 3H), 0,96-0,73 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 19; MS (ESI) 545 (M+H).
[351] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 8C e o ácido correspondente onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 9 581 142 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 9 7,0 Hz, 2H), 3,5-3,60 (br. s, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,09-1,86 (m, 4H), 1,82-1,52 (m, 10H), 1,52-1,32 (m, 9H), 1,23-1,21 (m, 1H), 1,08-0,92 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H). EXEMPLO 10
N-(3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (10) ETAPA A. Intermediário 10A. Preparação de 3-(2-etóxi-oxazol-5-il)-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[352] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 8B e Intermediário 1C onde apropriado: (50 mg, 0,122 mmol, 63 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 409 (M+H). ETAPA B. Exemplo 10. Preparação de N-(3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida
[353] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 10A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (9 mg, 0,017 mmol, 14 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 7,55- 7,41 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,47(q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (br s, 2H), 2,37-2,12 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 7H), 1,61 (d, J = 11,0 Hz, 4H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,46-1,27 (m, 9H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H); FXR EC50 (nM) = 71; MS (ESI) 519 (M+H). EXEMPLO 11 N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
(11) ETAPA A. Intermediário 11A. Preparação de 3-(3-nitrofenil)isoxazol- 5(4H)-ona
[354] A uma solução agitada de 3-(3-nitrofenil)-3-oxopropanoato de metila (1,0 g, 4,48 mmol, comercialmente disponível) em etanol (8 mL) foi adicionada uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,342 g, 4,93 mmol) em água (8 mL) em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (50 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (800 mg, 3,88 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58-8,50 (m, 1H), 8,35 (br. s., 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 5,93 (br. s., 1H), 4,44 (br. s., 1H). MS (ESI) 207 (M+H). ETAPA B. Intermediário 11B. Preparação de 5-cloro-3-(3- nitrofenil)isoxazol
[355] A uma solução agitada de Intermediário 11A (0,8 g, 3,88 mmol) in POCl3 (2,170 ml, 23,28 mmol) foi adicionado TEA (0,6 ml, 4,27 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo triturado e extraído com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), solução de salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (130 mg, 0,58 mmol, 15 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,66 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (ddd, J = 8,3, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). MS (ESI) 242 (M+H). ETAPA C. Intermediário 11C. Preparação de 5-metóxi-3-(3- nitrofenil)isoxazol
[356] A uma solução gelada (0-5 °C) de metóxido de sódio (144 mg, 0,67 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada uma solução de Intermediário 11B (100 mg, 0,445 mmol) em THF (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A reação foi dissipada com água (1 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (5 mL), lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (80 mg, 0,36 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,59 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40-8,33 (m, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,09 (s, 3H). MS (ESI) 221 (M+H). ETAPA D. Intermediário 11D. Preparação de 3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)anilina
[357] Intermediário 11C (1,2 g, 5,45 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (12 mL), THF (6,0 mL) e água (3,0 mL). A esta solução foi adicionado zinco (5,34 g, 82 mmol), seguido por cloreto de amônio (4,37 g, 82 mmol) em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi reconstituído em água (50 mL) e extraído com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), solução de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,0 g, 5,26 mmol, 96 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,66 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,02 (s, 3H). MS (ESI) 191 (M+H) ETAPA E. Intermediário 11E. Preparação de 3-(5-metóxi-isoxazol-3-il)- N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[358] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 11D e Intermediário 1C onde apropriado: (60 mg, 0,152 mmol, 41 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18-7,10 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 6H). MS (ESI) 395
(M+H). ETAPA F. Exemplo 11. Preparação de N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[359] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 11E e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (11 mg, 0,022 mmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s., 2H), 7,64-7,45 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,63 (s., 2H), 2,32- 2,17 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 6H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,56-1,28 (m, 9H), 1,16-1,01 (m, 1H), 0,88 (d, J = 11,7 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) = 660; MS (ESI) 505 (M+H). EXEMPLO 12 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-metóxi-isoxazol-3-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (12) ETAPA A. Intermediário 12A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)anilina
[360] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 11D e Intermediário 2F onde apropriado: (160 mg, 0,380 mmol, 72 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,63-1,51 (m, 6H), 1,07-0,97 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 2H). MS (ESI) 421 (M+H). ETAPA B. Exemplo 12. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[361] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 12A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (100 mg, 0,187 mmol, 60 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 2H), 7,62-7,40 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 6H), 1,60 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 1,49 (s, 1H), 1,45-1,28 (m, 8H), 1,17-0,97 (m, 3H), 0,96-0,76 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 129; MS (ESI) 531 (M+H). EXEMPLO 13 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (13) ETAPA A. Intermediário 13A. Preparação de 3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)anilina
[362] A uma solução agitada de ácido 3-aminobenzoico (2000 mg, 14,58 mmol, comercialmente disponível) em DMF (20mL) foram adicionados (Z)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida (2190 mg,
21,88 mmol), TEA (8,2 mL, 58,3 mmol), seguido por BOP (7095 mg, 16,04 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e, então, aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (2,3 g, 10,40 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 6H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,13-1,06 (m, 2H), 1,06-0,99 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,89- 0,82 (m, 2H), MS (ESI) 432 (M+H). ETAPA B. Intermediário 13B. Preparação de 3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[363] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 2F onde apropriado: (100 mg, 0,23 mmol, 57 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 6H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,13-1,06 (m,
2H), 1,06-0,99 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H). MS (ESI) 432 (M+H). ETAPA C. Exemplo 13. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[364] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 13B e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (20 mg, 0,037 mmol, 80 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12-7,92 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,49 (br. s., 1H), 1,43-1,28 (m, 6H), 1,25 (s, 1H), 1,19-0,97 (m, 6H), 0,96-0,75 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 82; MS (ESI) 542 (M+H).
[365] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 13B e os ácidos correspondentes. MS FXR EC50 Ex.No. Estrutura (ESI) (M+H) (nM) 14 578 272 15 544 134
MS FXR EC50 Ex.No.
Estrutura (ESI) (M+H) (nM)
16 544 226
(racemato)
17 557 3019
18 592 1166
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17-7,90 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,38 (br. s., 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,96 (br. s., 1H), 14 1,82-1,55 (m, 11H), 1,50 (br. s., 1H), 1,45-1,33 (m, 6H), 1,25 (s, 1H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,07-0,95 (m, 4H), 0,91-0,78 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-7,91 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 3,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 3,00 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,28-2,14 15 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 6H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,47 (br. s., 1H), 1,44-1,28 (m, 7H), 1,22-1,08 (m, 2H), 1,08-0,90 (m, 4H), 0,89-0,68 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12-7,93 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,78 (br. s., 1H), 3,71-3,57 (m, 3H), 3,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,46 (br. s., 16 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 6H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 6H), 1,21-1,08 (m, 2H), 1,06-0,91 (m, 4H), 0,87-0,76 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (br. s., 2H), 7,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 3,63 (br. s., 17 2H), 2,70 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,14-1,99 (m, 4H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,61 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 4H), 0,87-0,77 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15-7,93 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,96 (br. s., 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,21 (td, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 2,12-1,91 18 (m, 6H), 1,85-1,63 (m, 6H), 1,55-1,31 (m, 6H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,07-0,91 (m, 4H), 0,87-0,76 (m, 2H).
EXEMPLO 19 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4-carboxilato de etila (19) ETAPA A. Intermediário 19A. Preparação de (Z)-3-hidróxi-2-((3- nitrobenzilidene)amino)propionato de etila
[366] A uma solução agitada de cloridrato de éster etílico de L- serina (2,81 g, 16,54 mmol, comercialmente disponível) em THF (160 mL) foram adicionados Et3N (4,6 mL, 33,1 mmol), sulfato de magnésio (1,99 g, 16,54 mmol) e 3-nitrobenzaldeído (2,5 g, 16,54 mmol, comercialmente disponível) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e o resíduo foi lavado com MTBE (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (4,5 g, 8,28 mmol, 50 % de rendimento). MS (ESI) 265 (M-H). ETAPA B. Intermediário 19B. Preparação de 2-(3-nitrofenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[367] A uma solução agitada de Intermediário 19A (5 g, 18,78 mmol) em DCM (160 mL) foram adicionados bromotriclorometano (5,58 mL, 56,3 mmol) e DBU (8,5 mL, 56,3 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (3 g, 11,33 mmol, 60 % de rendimento). MS (ESI) 263 (M+H). ETAPA C. Intermediário 19C. Preparação de 2-(3-aminofenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[368] Uma solução agitada de Intermediário 19B (1 g, 3,81 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgada e lavada com nitrogênio. Pd-C (0,20 g, 1,91 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (800 mg, 3,31 mmol, 87 % de rendimento). MS (ESI) 233 (M+H). ETAPA D. Intermediário 19D. Preparação de 2-(3-(((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[369] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário
19C e Intermediário 1C onde apropriado: (40 mg, 0,092 mmol, 27 % de rendimento). MS (ESI) 437 (M+H). ETAPA E. Exemplo 19. Preparação de 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4-carboxilato de etila
[370] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 19D e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (4,0 mg, 7,32 µmol, 16 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (br. s., 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (br. s., 3H), 2,31-2,16 (m, 4H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,49 (br. s., 1H), 1,46-1,35 (m, 6H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,86 (br. s., 2H); FXR EC50 (nM) 1562; MS (ESI) 547 (M+H). EXEMPLO 20 2-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4-carboxilato de etila (20) ETAPA A. Intermediário 20A. Preparação de 2-(3-(((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[371] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 19C e Intermediário 2F onde apropriado: (550 mg, 1,153 mmol, 54 % de rendimento). MS (ESI) 463 (M+H). ETAPA B. Exemplo 20. Preparação de 2-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4-carboxilato de etila
[372] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 20A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (14,3 mg, 0,24 mmol, 57 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,04-7,88 (m, 2H), 7,65 (br. s., 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 2,22 (br. s., 1H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,86- 1,70 (m, 6H), 1,60 (br. s., 4H), 1,48 (br. s., 1H), 1,44-1,28 (m, 10H), 1,16- 0,98 (m, 3H), 0,94-0,74 (m, 4H); FXR EC50 (nM) 672; MS (ESI) 573 (M+H). EXEMPLO 21 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (21) ETAPA A. Intermediário 21A. Preparação de 2-(2-(3-(((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)oxazol-4- il)propan-2-ol
[373] A uma solução agitada de Intermediário 20A (50 mg, 0,108 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,11 mL, 0,32 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada a 0 C durante
1 h. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (30 mg, 0,067 mmol, 62 % de rendimento). MS (ESI) 449 (M+H). ETAPA B. Exemplo 21. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4-(2-hidroxipropan-2- il)oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[374] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 21A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (7,2 mg, 0,013 mmol, 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65-7,50(m, 2H), 5,15 (s, 1H), 3,62 (br. s., 2H), 2,24 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m,1H), 1,84- 1,70 (m, 6H), 1,60 (br. s., 4H), 1,46 (s, 7H), 1,43-1,26 (m, 8H), 1,13 - 0,96 (m, 3H), 0,93-0,73 (m, 4H); FXR EC50 (nM) 194; MS (ESI) 559 (M+H). EXEMPLO 22 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (22) ETAPA A. Intermediário 22A. Preparação de 2-ciclopropil-5-(3- nitrofenil)oxazol
[375] A uma solução agitada de (diacetóxi-iodo)benzeno (1170 mg, 3,63 mmol) em ciclopropanocarbonitrila (50 mL) foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (2045 mg, 13,62 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 20 min. 1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (500 mg, 3,03 mmol, comercialmente disponível) foi adicionado à mistura de reação e aquecida para refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL), lavado com solução de salmoura (5x30 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (800 mg, 0,556 mmol, 18 % de rendimento) como um líquido vermelho-laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 8,13- 8,06 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 2H), 1,93 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 1H), 1,16-1,01 (m, 2H), 0,97-0,88 (m, 2H). MS (ESI) 231 (M+H). ETAPA B. Intermediário 22B. Preparação de 3-(2-ciclopropiloxazol-5- il)anilina
[376] Intermediário 22A (300 mg, 1,303 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (8 mL), THF (2 mL) e água (4 mL). A esta solução foi adicionado zinco (1278 mg, 19,55 mmol), seguido por cloreto de amônio (1046 mg, 19,55 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (10 mL) e EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (220 mg, 1,099 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,52 (dt, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,11-1,02 (m, 2H), 1,02-0,93 (m, 2H). MS (ESI) 201 (M+H). ETAPA C. Intermediário 22C. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-ciclopropiloxazol-5- il)anilina
[377] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 22B e Intermediário 2F onde apropriado: (220 mg, 0,511 mmol, 68 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 6H), 1,64-1,53 (m, 6H), 1,11-0,94 (m, 6H), 0,88-0,83 (m, 2H). MS (ESI) 431 (M+H). ETAPA D. Exemplo 22. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[378] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 22C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (10 mg, 0,018 mmol, 25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
3,61 (br. s, 2H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,41 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 1,33 (m, 1H), 1,16- 0,96 (m, 8H), 0,93-0,76 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 37; MS (ESI) 541 (M+H).
[379] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 22C e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 23 543 74 24 556 4799 25 543 74 (racemato) 26 577 355 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,00 (t, J = 23 11,5 Hz, 2H), 2,18 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,04 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83-1,70 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 8H), 1,12-0,93 (m, 6H), 0,89-0,77 (m, 2H).
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 3,52 (br. s., 1H), 2,73 (br. s., 3H), 2,27- 24 2,12 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 4H), 1,90-1,69 (m, 6H), 1,69-1,50 (m, 4H), 1,49-1,33 (m, 6H), 1,14-0,93 (m, 6H), 0,89-0,76 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 3,77 (br. s., 1H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,22- 25 2,14 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 6H), 1,39 (m, 8H), 1,11-0,96 (m, 6H), 0,88-0,80 (m, 2H) (Note: 1H oculto sob pico de DMSO). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (br. s, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,08- 26 1,87 (m, 3H), 1,81-1,64 (m, 8H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 6H), 1,13-0,92 (m, 6H), 0,88-0,74 (m, 2H).
EXEMPLO 27 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-etóxi-isoxazol-3-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (27) ETAPA A. Intermediário 27A. Preparação de 5-etóxi-3-(3- nitrofenil)isoxazol
[380] A uma solução gelada (0-5 °C) de etóxido de sódio (151 mg, 2,226 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de Intermediário 11B (500 mg, 2,226 mmol) em THF (5 mL) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi dissipada com água (1 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (5 mL), lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL),
seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (450 mg, 1,92 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 235 (M+H). ETAPA B. Intermediário 27B. Preparação de 3-(5-etóxi-isoxazol-3- il)anilina
[381] Intermediário 27A (450 mg, 1,921 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (4 mL), THF (1 mL) e água (2 mL). A esta solução foi adicionado zinco (1884 mg, 28,8 mmol), seguido por cloreto de amônio (1542 mg, 28,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com metanol (5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL), lavado com água (2x5 mL), solução de salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (220 mg, 1,077 mmol, 56 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15-7,07 (m, 1H), 7,00 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,69-6,62 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 205 (M+H). ETAPA C. Intermediário 27C. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-etóxi-isoxazol-3- il)anilina
[382] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 27B e Intermediário 2F onde apropriado: (200 mg, 0,460 mmol, 63 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 435 (M+H). ETAPA D. Exemplo 27. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo [2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-etóxi-isoxazol-3- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[383] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 27C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (10 mg, 0,018 mmol, 39 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (br. s., 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 6H), 1,60 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 1,48 (m, 1H), 1,44-1,27 (m, 11H), 1,14-0,96 (m, 3H), 0,94-0,73 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 75; MS (ESI) 545 (M+H). EXEMPLO 28 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-propiloxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (28) ETAPA A. Intermediário 28A. Preparação de 5-(3-nitrofenil)-2- propiloxazol
[384] A uma solução agitada de (diacetóxi-iodo)benzeno (2,340 g, 7,27 mmol) em butironitrila (10 mL) foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (4,09 g, 27,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. 1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (1,0 g, 6,06 mmol) foi adicionado à mistura de reação e, então, aquecida para refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL), lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (300 mg, 1,292 mmol, 21 % de rendimento) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,59-8,53 (m, 1H), 8,24-8,11 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) 233 (M+H). ETAPA B. Intermediário 28B. Preparação de 3-(2-propiloxazol-5- il)anilina
[385] Intermediário 28A (300 mg, 1,292 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (8 mL), THF (2 mL) e água (4 mL). A esta solução foi adicionado zinco (1267 mg, 19,38 mmol), seguido por cloreto de amônio (1036 mg, 19,38 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (220 mg, 1,088 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,52- 6,46 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) 203 (M+H). ETAPA C. Intermediário 28C. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-propiloxazol-5-il)anilina
[386] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 28B e Intermediário 2F onde apropriado: (140 mg, 0,32 mmol, 66 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 6H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,07-1,00 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,89-0,83 (m, 2H). MS (ESI) 433 (M+H). ETAPA D. Exemplo 28. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[387] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 28C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (14,3 mg, 0,026 mmol, 56 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,77- 7,67 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,04 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 1,83-1,69 (m, 8H), 1,58 (m, 4H), 1,48-1,27 (m, 9H), 1,09-0,93 (m, 6H), 0,93- 0,78 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 34; MS (ESI) 543 (M+H).
[388] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 28C e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 29 545 53 30 545 145 (racemato) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,81-7,69 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,4-3,7( br. s, 2 H), 2,99 (t, J 29 = 11,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10- 1,94 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 8H), 1,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,52-1,33 (m, 8H), 1,08-0,92 (m, 5H), 0,88-0,75 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 7,85-7,68 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,77 (br. s., 1H), 3,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,52 (m, 2H), 30 3,31-3,15 (m, 3H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,84-1,54 (m, 10H), 1,51-1,33 (m, 6H), 1,07-0,90 (m, 5H), 0,90-0,74 (m, 3H). EXEMPLO 31 4-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila (31) ETAPA A. Intermediário 31A. Preparação de 4-(3-nitrofenil)tiazol-2- carboxilato de etila
[389] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (1,5 g, 6,15 mmol) in EtOH (15 mL) foi adicionado tio-oxamato de etila (0,818 g, 6,15 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 90 C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água gelada e extraído com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,2 g, 4,23 mmol, 69 % de rendimento). Este composto foi levado para a próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) 279 (M+H). ETAPA B. Intermediário 31B. Preparação de 4-(3-aminofenil)tiazol-2- carboxilato de etila
[390] A uma solução agitada de Intermediário 31A (500 mg, 1,80 mmol) in EtOH (10 mL) foram adicionados cloreto de estanho(II) di- hidratado (1338 mg, 5,93 mmol) e conc. HCl (1,8 mL, 59,2 mmol) a 0C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e aquecida a 90 C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água gelada. A solução aquosa foi basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 % e extraída com EtOAc (2x70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (250 mg, 0,886 mmol, 49 % de rendimento). MS (ESI) 249 (M+H). ETAPA C. Intermediário 31C. Preparação de 4-(3-(((4-(3-ciclopropil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)tiazol-2- carboxilato de etila
[391] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 31B e Intermediário 2F onde apropriado: (240 mg, 0,466 mmol, 58 % de rendimento). MS (ESI) 479 (M+H). ETAPA D. Exemplo 31. Preparação de 4-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)tiazol-2-carboxilato de etila
[392] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 31C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (11,3 mg, 0,019 mmol, 46 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,03-7,92 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H), 2,27 (br. s., 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 6H), 1,68-1,55 (m, 4H), ,1,45-1,28 (m, 12H), 1,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,94-0,78 (m,4H); FXR EC50 (nM) 1199; MS (ESI) 589 (M+H). EXEMPLO 32 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (32) ETAPA A. Intermediário 32A. Preparação de 2-(4-(3-(((4-(3-ciclopropil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)tiazol-2- il)propan-2-ol
[393] A uma solução agitada de Intermediário 31C (60 mg, 0,125 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,251 mL, 0,752 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (40 mg, 0,067 mmol, 54 % de rendimento). MS (ESI) 465 (M+H). ETAPA B. Exemplo 32. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(2-hidroxipropan-2- il)tiazol-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[394] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 32A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (6,3 mg, 10,85 µmol, 25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,28 (br. s., 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,84- 1,71 (m, 6H), 1,68-1,54 (m, 10H), 1,48 (br. s., 1H), 1,44-1,28 (m, 8H), 1,15-0,98 (m, 3H), 0,95-0,78 (m, 4H); FXR EC50 (nM) 320; MS (ESI) 575 (M+H).
EXEMPLO 33 N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (33) ETAPA A. Intermediário 33A. Preparação de 5-(3-nitrofenil)-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)oxazol
[395] A uma solução agitada de (diacetóxi-iodo)benzeno (1170 mg, 3,63 mmol) em oxano-4-carbonitrila (10 mL) foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (2045 mg, 13,62 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. 1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (500 mg, 3,03 mmol) foi adicionado à mistura de reação e, então, aquecida para refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de salmoura a 10 %, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (200 mg, 0,729 mmol, 24 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 275 (M+H). ETAPA B. Intermediário 33B. Preparação de 3-(2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)oxazol-5-il)anilina
[396] Intermediário 33A (200 mg, 0,729 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (4 mL), THF (2 mL) e água (1 mL). A esta solução foi adicionado zinco (715 mg, 10,94 mmol), seguido por cloreto de amônio (585 mg, 10,94 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 %, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 70 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (100 mg, 0,409 mmol, 56 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 245 (M+H). ETAPA C. Intermediário 33C. Preparação de N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)oxazol-5-il)anilina
[397] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 33B e Intermediário 1C onde apropriado: (40 mg, 0,089 mmol, 44 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 449 (M+H).
[398] ETAPA D. Exemplo 33. Preparação de N-((4-(3-metil-1,2,4-
oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[399] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 33C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (7,9 mg, 0,014 mmol, 32 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77-7,67 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 3,49 (td, J = 11,4, 2,2 Hz, 2H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 4H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,86-1,69 (m, 10H), 1,69-1,46 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 8H), 0,88 (d, J = 13,7 Hz, 2H); FXR EC50 (nM) = 949; MS (ESI) 559 (M+H). EXEMPLO 34 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (34) ETAPA A. Intermediário 34A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)oxazol-5-il)anilina
[400] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 33B e Intermediário 2F onde apropriado: (60 mg, 0,126 mmol, 62 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 475 (M+H).
ETAPA B. Exemplo 34. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[401] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 34A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado: (8,6 mg, 0,015 mmol, 35 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75-7,67 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,23- 3,11 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,85-1,71 (m, 9H), 1,61 (m, 4H), 1,44-1,26 (m, 9H), 1,16-0,96 (m, 2H), 0,94-0,76 (m, 3H); FXR EC50 (nM) = 212; MS (ESI) 585 (M+H). EXEMPLO 35 N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-metiloxazol-2- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (35) ETAPA A. Intermediário 35A. Preparação de 4-((2-hidroxipropila) carbamoil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[402] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (1 g, 4,71 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol hidrate (0,722 g, 4,71 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (1,806 g, 9,42 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 min. 1-aminopropan-2-ol (0,369 mL, 4,71 mmol)
foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h e em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,2 g, 4,37 mmol, 93 % de rendimento). MS (ESI) 268 (M-H). ETAPA B. Intermediário 35B. Preparação de 4-((2-oxopropila) carbamoil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[403] A uma solução agitada de Intermediário 35A (1,2 g, 4,46 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,701 g, 4,01 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (3x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 70 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (950mg, 80 % de rendimento). MS (ESI) 268 (M+H). ETAPA C. Intermediário 35C. Preparação de N-(3-(2-metoxipiridin-4- il)fenila) pirimidin-2-amina
[404] A uma solução agitada de Intermediário 35B (0,4g, 1,496 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado POCl3 (5,58 mL, 59,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com solução aquosa de NaHCO3 a 10 % (2x20 mL), solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,25 g, 0,842 mmol, 56 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,77 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 12H). MS (ESI) 250 (M+H). ETAPA D. Intermediário 35D. Preparação de (4-(5-metiloxazol-2- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[405] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 35C onde apropriado: (65 mg, 0,294 mmol, 73 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,57 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 12H). MS (ESI) 222 (M+H). ETAPA E. Intermediário 35E: Preparação de 4-(5-metiloxazol-2- il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[406] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 35D onde apropriado: (110 mg, 0,477 mmol, 56 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87-1,83 (m, 6H), 1,68-1,65 (m, 6H). MS (ESI) 220 (M+H). ETAPA F. Intermediário 35F: Preparação de 3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-N-((4-(5-metiloxazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[407] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 35E onde apropriado: (105 mg, 0,259 mmol, 81 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 – 7,08 (m, 3H), 6,89 – 6,83 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 – 2,16 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 6H), 1,57-1,53 (m, 6H), 1,11 – 1,08 (m, 4H). MS (ESI) 405 (M+H). ETAPA G. Exemplo 35: Preparação de N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-metiloxazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[408] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 35F e os ácidos correspondentes onde apropriado. (8,1 mg, 0,0159 mmol, 42 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07-7,91 (m, 2H), 7,81-7,60 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,62 (br. s., 2H), 2,29- 2,13 (m, 4H), 1,80-1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,44-1,26 (m, 8H), 1,18-1,04 (m, 3H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,86 (br. s., 2H). FXR EC50 (nM) = 515; MS (ESI) 109 (M+H). EXEMPLO 36 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(4-(difluorometil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (36) ETAPA A. Intermediário 36A. Preparação de (2-(3-nitrofenil)oxazol-4-
il)metanol
[409] A uma solução agitada de Intermediário 19B (1 g, 3,81 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado DIBAL-H (7,63 mL, 7,63 mmol) a -78 C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em aqueous cloreto de amônio solution (10 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (400 mg, 1,79 mmol, 47 % de rendimento). MS (ESI) 221 (M+H). ETAPA B. Intermediário 36B. Preparação de 2-(3-nitrofenil)oxazol-4- carbaldeído
[410] A uma solução agitada de Intermediário 36A (400 mg, 1,817 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (925 mg, 2,180 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 % e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (370 mg, 1,594 mmol, 88 % de rendimento). MS (ESI) 219 (M+H). ETAPA C. Intermediário 36C. Preparação de 4-(difluorometil)-2-(3- nitrofenil)oxazol
[411] A uma solução agitada de Intermediário 36B (370 mg, 1,696 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (0,560 mL, 4,24 mmol) a -78 ºC. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi dissipada com água gelada e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (330 mg, 1,374 mmol, 81 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,33-8,41 (m, 2H), 8,01 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 16,00 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 54,00 Hz, 1H). ETAPA D. Intermediário 36D. Preparação de 3-(4-(difluorometil)oxazol- 2-il)anilina
[412] A uma solução agitada de Intermediário 38C (50 mg, 0,208 mmol) in EtOH (2,5 mL) foram adicionados cloreto de estanho(II) di- hidratado (164 mg, 0,729 mmol) e conc. HCl (0,190 mL, 6,25 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e, então, aquecida a 90 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (30 mg, 0,131 mmol, 63 % de rendimento). MS (ESI) 211 (M+H). ETAPA E. Intermediário 36E. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(4-(difluorometil)oxazol-2- il)anilina
[413] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 36D e Intermediário 2F onde apropriado: (290 mg, 0,658 mmol, 69 % de rendimento). MS (ESI) 441 (M+H). ETAPA F. Exemplo 36. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4- (difluorometil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[414] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 36E e o ácido correspondente onde apropriado: (7,8 mg, 0,014 mmol, 30 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05-7,89 (m, 2H), 7,74-7,57 (m, 2H), 7,15 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,10- 1,99 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 7H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 8H), 1,06-0,95 (m, 2H), 0,87-0,78 (m, 2H); FXR EC50 (nM) 525; MS (ESI) 553 (M+H).
[415] Os compostos abaixo foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o
Intermediário 36E e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 37 551 166 38 652 4390 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (br. s., 2H), 7,16 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,22 (br. s., 1H), 37 2,10-1,97 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 6H), 1,60 (br. s., 4H), 1,48 (br. s., 1H), 1,45-1,26 (m, 8H), 1,14-0,96 (m, 3H), 0,95-0,74 (m, 4H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (br. s., 1H), 7,97 (br. s., 2H), 7,67 (br. s., 2H), 7,15 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 2,44 (br. s., 3H), 38 2,09-1,99 (m, 1H), 1,87-1,64 (m, 6H), 1,54 (br. s., 2H), 1,49-1,28 (m, 17H), 1,11-0,94 (m, 2H), 0,89-0,78 (m, 2H) EXEMPLO 39 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (39) ETAPA A. Intermediário 39A. Preparação de 2-(3-nitrobenzil)hidrazina- 1-carboxilato de etila
[416] A uma solução agitada de 1-(clorometil)-3-nitrobenzeno (2 g, 11,66 mmol, comercialmente disponível) e carboxilato de etil hidrazina (1,214 g, 11,66 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado K2CO3 (1,77 g, 12,82 mmol), seguido por iodeto de sódio (0,349 g, 2,33 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com água gelada (2x50 mL), solução de salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,05 g, 4,39 mmol, 38 % de rendimento) as a como um sólido pegajoso incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (br. s., 1H), 8,22 (br. s., 1H), 8,14-8,09 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 5,22 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) 240 (M+H).
[417] ETAPA B. Intermediário 39B. Preparação de 2-etóxi-5-(3- nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol
[418] A uma solução agitada de Intermediário 39A (0,9 g, 3,76 mmol) em MeCN (90 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (2,67 g, 8,28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 45 C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL), lavada com solução de salmoura (2x10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (700 mg, 2,68 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58-8,54 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,20 Hz, 3H). MS (ESI) 236 (M+H). ETAPA C. Intermediário 39C. Preparação de 3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol- 2-il)anilina
[419] A uma solução agitada de Intermediário 39B (600 mg, 2,55 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (2047 mg, 38,3 mmol) em água (6 mL), seguido por zinco (2502 mg, 38,3 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi lavado com água, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (480 mg, 2,199 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,73 (dt, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 5,44 (br. s., 2H), 4,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 206 (M+H). ETAPA D. Intermediário 39D. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol-2- il)anilina
[420] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 39C e Intermediário 2F onde apropriado: (320 mg, 0,735 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25-7,16 (m, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 4,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 6H), 1,61-1,51 (m, 6H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H). MS (ESI) 206 (M+H). ETAPA E. Exemplo 39, N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[421] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 39D e ácido 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxílico (comercialmente disponível) onde apropriado: (8,3 mg, 0,013 mmol, 32 % de rendimento). 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (br. s., 2H), 7,66 (br. s., 2H), 4,59 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,94 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 1,82-1,65 (m, 8H), 1,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,48-1,30 (m, 9H), 1,09-0,96 (m, 2H), 0,91- 0,76 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 130; MS (ESI) 582 (M+H). EXEMPLO 40 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2h-piran-4-carboxamida
(40) ETAPA A. Intermediário 40A. Preparação de 1-ciclopropil-3-(3- nitrofenil)propano-1,3-dione
[422] A uma solução agitada de LiHMDS em THF (solução a 1M) (23,78 mL, 23,78 mmol) foi adicionado 1-ciclopropiletan-1-ona (1,0 g, 11,89 mmol, comercialmente disponível) a -78 °C e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 45 min. Uma solução de cloreto de 3-nitrobenzoíla (2,101 g, 11,32 mmol, comercialmente disponível) em THF (11 mL) foi adicionado à mistura de reação gota a gota durante 20 min e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a - 78°C. A mistura de reação foi dissipada com solução aquosa de solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), seguido por solução saturada de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,6 g, 6,86 mmol, 61 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 16,16 (br. s., 1H), 8,75-8,60 (m, 1H), 8,43-8,27 (m, 1H), 8,20 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 2H), 1,06 (dq, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H). MS (ESI) 232 (M-H).
ETAPA B. Intermediário 40B. Preparação de 5-ciclopropil-3-(3- nitrofenil)isoxazol
[423] A uma solução agitada de Intermediário 40A (0,8 g, 3,43 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,953 g, 13,72 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (600 mg, 2,61 mmol, 76 % de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60-8,56 (m, 1H), 8,36-8,31 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,17-1,11 (m, 2H), 1,00-0,94 (m, 2H). MS (ESI) 231 (M+H). ETAPA C. Intermediário 40C. Preparação de 3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)anilina
[424] A uma solução agitada de Intermediário 40B (700 mg, 3,04 mmol) in uma mistura de etanol (8 mL), THF (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado zinco (2982 mg, 45,6 mmol), seguido por cloreto de amônio (2440 mg, 45,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL). A solução foi filtrada através de um leito de Celite e o resíduo foi lavado com acetato de etila (10 mL). O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (200 mg, 0,999 mmol, 33 % de rendimento) como uma cera marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,57-6,51 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,12-1,04 (m, 2H), 0,96-0,88 (m, 2H). MS (ESI) 201 (M+H). ETAPA D. Intermediário 40D. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)anilina
[425] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 40C e 2F onde apropriado: (350 mg, 0,813 mmol, 81 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 431 (M+H). ETAPA E. Exemplo 40. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol- 3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[426] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 45D e o ácido correspondente onde apropriado: (5,9 mg, 10,87 µmol, 9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 2H), 7,65-7,48 (m,
2H), 6,86 (s, 1H), 3,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 2,99 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 6H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 8H), 1,17-1,07 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,89-0,75 (m, 2H), Note: 1H- oculto sob pico de DMSO. FXR EC50 (nM) = 78; MS (ESI) 543 (M+H). EXEMPLO 41 N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (41) Etapa A. Intermediário 41A. Preparação de (E)-2-ciclopropil-N'- hidroxiacetimidamida.
[427] A uma solução agitada de 2-ciclopropilacetonitrila (1,1 mL, 12,33 mmol, comercialmente disponível) em etanol (10 mL) foi adicionada hidroxilamina (3,78 mL, 61,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e o sólido precipitado foi filtrado e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (1200 mg, 10,51 mmol, 85 % de rendimento) como um sólido cinza claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 1,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00-0,87 (m, 1H), 0,48-0,33 (m, 2H), 0,14-0,07 (m, 2H). MS (ESI) 115 (M+H). Etapa B. Intermediário 41B. Preparação de 3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)anilina.
[428] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 41A e ácido 3-aminobenzoico onde apropriado: (350 mg, 1,593 mmol, 87 % de rendimento) como um líquido pegajoso amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,68 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 1,15-1,07 (m, 1H), 0,57- 0,48 (m, 2H), 0,30-0,22 (m, 2H). MS (ESI) 216 (M+H). Etapa C. Intermediário 41C. Preparação de 4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila.
[429] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 41A e ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico onde apropriado: (1000 mg, 2,411 mmol, 68 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 2,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97-1,87 (m, 6H), 1,87-1,77 (m, 6H), 1,09-0,98 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,23-0,16 (m, 2H). MS (ESI) 291 (M+H). Etapa D. Intermediário 41D. Preparação de (4-(3-(ciclopropilmetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[430] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 41C onde apropriado: (650 mg, 2,478 mmol, 80 % de rendimento). MS (ESI) 263 (M+H). Etapa E. Intermediário 41E. Preparação de 4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[431] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 41D onde apropriado: (500 mg, 1,921 mmol, 78 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 1,97-1,88 (m, 6H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 6H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,53-0,46 (m, 2H), 0,23- 0,18 (m, 2H). MS (ESI) 261 (M+H). Etapa F. Intermediário 41F. Preparação de 3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[432] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 41B e 41E onde apropriado: (180 mg, 0,392 mmol, 73 % de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35-7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 7,6, 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 2,89 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 7,0, 3,3 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95- 1,85 (m, 6H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,64-1,54 (m, 6H), 1,17-0,98 (m, 1H), 0,58-0,42 (m, 4H), 0,30-0,17 (m, 4H). MS (ESI) 460 (M+H). Etapa G. Exemplo 41. Preparação de N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[433] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 41F e o ácido correspondente onde apropriado: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,14-7,99 (m, 2H), 7,79 (br. s., 1H), 7,75-7,63 (m, 1H), 3,75(d, J =
10,0 Hz, 2H), 3,67 (br. s., 2H), 3,01 (br. s., 2H), 2,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 7,1 Hz,2H), 1,91-1,71 (m, 6H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,55-1,31 (m, 8H), 1,20-1,09 (m, 2H), 1,07 -0,96 (m, 1H), 0,58-0,51 (m, 2H), 0,51- 0,42 (m, 2H), 0,34-0,25 (m, 2H), 0,23-0,12 (m, 2H) FXR EC50 (nM) = 229; MS (ESI) 572 (M+H).
[434] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 41F e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 42 606 536 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15-8,01 (m, 2H), 7,80 (br. s., 1H), 7,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H),3,65 (br. s., 2H), 2,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,41 (br. 42 s., 1H), 1,95 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,86-1,75 (m, 6H), 1,75-1,56 (m, 5H), 1,47-1,34 (m, 6H), 1,14 (td, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 1,08-0,96 (m, 2H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,51- 0,40(m, 2H), 0,33-0,25 (m, 2H), 0,23-0,13 (m, 2H) EXEMPLO 43 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (43) ETAPA A. Intermediário 43A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)anilina
[435] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir Intermediários 41B e 2F onde apropriado: (180 mg, 0,404 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 446 (M+H). ETAPA B. Exemplo 43. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[436] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 43A e o ácido correspondente onde apropriado: (20,4 mg, 0,036 mmol, 40 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-7,94 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz,1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,72 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,95 (br. s.,2H), 1,83- 1,57 (m, 10H), 1,52 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,45-1,29 (m, 6H), 1,14 (ddd, J = 12,4, 7,6,5,4 Hz, 1H), 1,07-0,93 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H), 0,62-0,44 (m, 2H), 0,28 (q, J = 4,8 Hz,2H). FXR EC50 (nM) = 379; MS (ESI) 592 (M+H).
[437] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 43A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 44 558 118
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76- 7,60 (m,1H), 3,74 (d, J = 9,8 Hz, 4H), 3,66 (br. s., 2H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,73 (d, 44 J = 7,1 Hz, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 6H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,48 (br. s., 1H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,19-1,09 (m, 1H), 1,07-0,94 (m, 2H), 0,89-0,72 (m, 2H), 0,64-0,47 (m, 2H),0,35-0,19 (m, 2H) EXEMPLO 45 N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-(ciclopropilmetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (45)
[438] Etapa A. Intermediário 45A. Preparação de 3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina.
[439] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 41E onde apropriado: (180 mg, 0,404 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60- 2,56 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 6H), 1,65-1,53 (m, 6H), 1,13-1,06 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 1H), 0,53-0,45 (m, 2H), 0,23-0,18 (m, 2H). MS (ESI) 446 (M+H).
[440] Etapa B. Exemplo 45. Preparação de N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-
il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[441] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 45A e o ácido correspondente onde apropriado: (8,4 mg, 0,015 mmol, 22 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13-7,93 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz,1H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,01 (br. s., 2H), 2,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,91-1,70 (m, 6H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,54-1,32 (m,8H), 1,19-1,09 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 3H), 0,53-0,42 (m, 2H), 0,24- 0,13 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 278, MS (ESI) 558 (M+H).
[442] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 45A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 46 592 633 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-7,90 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz,1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,38 (br. s., 1H), 2,25-2,14 46 (m, 1H), 1,95 (br. s.,2H), 1,86-1,73 (m, 6H), 1,73-1,56 (m, 4H), 1,51 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,47-1,27 (m, 6H), 1,20- 1,07 (m, 2H), 1,07-0,89 (m, 4H), 0,55-0,37 (m, 2H), 0,17 (q, J = 4,8 Hz, 2H) EXEMPLO 47 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-(metoximetil)tiazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
(47) ETAPA A. Intermediário 47A. Preparação de (4-(3-nitrofenil)tiazol-2- il)metanol
[443] A uma solução agitada de Intermediário 31A (750 mg, 2,70 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado DIBAL-H (10,78 mL, 10,78 mmol) a -78 C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e vertida em uma mistura bifásica de solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (400 mg, 1,693 mmol, 63 % de rendimento). MS (ESI) 237 (M+H). ETAPA B. Intermediário 47B. Preparação de 2-(metoximetil)-4-(3- nitrofenil)tiazol
[444] A uma solução agitada de Intermediário 47A (400 mg, 1,693 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (135 mg, 3,39 mmol) a 0 ºC. MeI (0,212 mL, 3,39 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 h. A reação foi dissipada com água gelada e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (380 mg, 1,488 mmol, 88 % de rendimento). MS (ESI) 251 (M+H). ETAPA C. Intermediário 47C. Preparação de 3-(2-(metoximetil)tiazol-4- il)anilina
[445] A uma solução agitada de Intermediário 47B (380 mg, 1,518 mmol) in EtOH (10 mL) foram adicionados cloreto de estanho(II) di- hidratado (1199 mg, 5,31 mmol) e conc. HCl (1,4 mL, 45,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar o composto do título (325 mg, 1,416 mmol, 93 % de rendimento). MS (ESI) 221 (M+H). ETAPA D. Intermediário 47D. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-(metoximetil)tiazol-4- il)anilina
[446] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 47C e Intermediário 2F onde apropriado: (250 mg, 0,388 mmol, 43 % de rendimento). MS (ESI) 451 (M+H). ETAPA E. Exemplo 47. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol- 4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[447] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 47D e o ácido correspondente onde apropriado: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,94 (br. s., 2H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 3,45 (s, 3H), 3,00 (t, J = 11,2 Hz, 2H),2,56-2,5 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,55-1,27 (m, 8H), 1,06-0,95 (m, 2H), 0,91-0,72 (m, 2H).; FXR EC50 (nM) 121; MS (ESI) 563 (M+H).
[448] Os compostos abaixo foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 47D e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 48 662 856 49 561 105 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,94 (br. s., 2H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 48 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,63 (br. s., 3H), 3,45
(s, 3H), 2,47 (br. s., 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 6H), 1,55 (br. s., 2H), 1,50-1,31 (m, 17H), 1,08-0,96 (m, 2H), 0,87-0,79 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 3,45 (s, 3H), 2,27 49 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H), 1,53- 1,27 (m, 10H), 1,13-0,95 (m, 3H), 0,94-0,71 (m, 4H) EXEMPLO 50 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (50) ETAPA A. Intermediário 50A. Preparação de 5-ciclopropil-3-(3- nitrofenil)-1H-pirazol
[449] A uma solução agitada de Intermediário 40A (0,8 g, 3,43 mmol) em etanol (5 mL) foram adicionados hidrato de hidrazina (0,343 g, 6,86 mmol), seguido por ácido acético (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (700 mg, 3,05 mmol, 89 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) 230 (M+H). ETAPA B. Intermediário 50B. Preparação de 5-ciclopropil-1-metil-3-(3- nitrofenil)-1H-pirazol
[450] A uma solução agitada de Intermediário 50A (700 mg, 3,05 mmol) em DMF (7 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2985 mg, 9,16 mmol) e iodeto de metila (0,382 mL, 6,11 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL). A solução orgânica foi lavada com solução saturada de salmoura (5x20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (450 mg, 1,850 mmol, 61 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 244 (M+H). ETAPA C. Intermediário 50C. Preparação de 3-(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-3-il)anilina
[451] A uma solução agitada de Intermediário 50B (450 mg, 1,850 mmol) in uma mistura de etanol (4 mL), THF (2 mL), água (1 mL) foi adicionado zinco (1814 mg, 27,7 mmol), seguido por cloreto de amônio (1484 mg, 27,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL). A solução orgânica foi filtrada através de um leito de Celite e o leito de Celite foi lavado com acetato de etila (10 mL). O filtrado foi lavado com solução saturada de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (350 mg, 1,64 mmol, 89 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 214 (M+H). ETAPA D. Intermediário 50D. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-3-il)anilina
[452] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 50C e Intermediário 2F onde apropriado: (230 mg, 0,518 mmol, 55 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 444 (M+H).
[453] ETAPA E. Exemplo 50. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1- metil-1H-pirazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[454] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 50D e o ácido correspondente onde apropriado: (9,6 mg, 0,017 mmol, 19 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74-7,61 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 11,2 Hz,
2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 6H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,54-1,28 (m, 8H), 1,07-0,91 (m, 4H), 0,89-0,78 (m, 2H), 0,74- 0,64 (m, 2H) (Note: 1H é oculto sob DMSO-pico de umidade); FXR EC50 (nM) = 334; MS (ESI) 556 (M+H). EXEMPLO 51
[455] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3-di-hidrooxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (51)
[456] Etapa A. Intermediário 51A. Preparação de 3-etil-5-(3- nitrofenil)oxazol-2(3H)-ona.
[457] A uma solução agitada de Intermediário 6A (500mg, 2,425 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado iodoetano (0,388 mL, 4,85 mmol), seguido por carbonato de potássio (670 mg, 4,85 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 80 °C e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (440 mg, 1,879 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ 8,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 3,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 4,00 Hz, 3H). MS (ESI) 235 (M+H).
[458] Etapa B. Intermediário 51B. Preparação de 5-(3-aminofenil)- 3-etiloxazol-2(3H)-ona
[459] A uma solução agitada de Intermediário 51A (440mg, 1,879 mmol) em etanol (5 mL) foram adicionados zinco (1842 mg, 28,2 mmol) e uma solução de cloreto de amônio (1507 mg, 28,2 mmol) em água (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), filtrada através de Celite e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (300 mg, 1,469 mmol, 78 % de rendimento)) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71-6,62 (m, 2H), 6,48 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,23 (br. s., 2H), 3,58 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) 205 (M+H).
[460] Etapa C. Intermediário 51C. Preparação de 5-(3-(((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)- 3-etiloxazol-2(3H)-ona.
[461] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 51B e Intermediário 2F onde apropriado: (160 mg, 0,368 mmol, 61 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 5,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 6H), 1,60-1,53 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H). MS (ESI) 435(M+H).
[462] Etapa D. Exemplo 51. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3- di-hidrooxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[463] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 51C e o ácido correspondente onde apropriado: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 6,1Hz, 1H), 3,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,09-2,01 (m,1H), 1,86-1,69 (m, 6H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,51-1,33 (m, 7H), 1,31-1,23 (m, 4H), 1,06 -0,94 (m, 3H), 0,88-0,79 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 1185; MS (ESI) 547 (M+H).
[464] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 51C e o ácido correspondente onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 52 547 1333 (racemato) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,55 (br. s., 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (br. s.,1H), 3,76 (br. s., 2H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 52 3,30-3,17 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 6H), 1,62 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,47 (br. s., 1H), 1,44-1,32 (m, 6H),1,31-1,09 (m, 4H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 2H) EXEMPLO 53
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(4-(metoximetil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (53)
[465] ETAPA A. Intermediário 53A. Preparação de (2-(3- nitrofenil)oxazol-4-il)metanol
[466] A uma solução agitada de Intermediário 19B (1 g, 3,81 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado DIBAL-H (7,63 mL, 7,63 mmol) a -78 ºC e agitada durante 1 h a -78 ºC 191191191. A mistura de reação foi vertida em uma mistura bifásica de solução aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (400 mg, 1,798 mmol, 47 % de rendimento). MS (ESI) 221 (M+H).
[467] ETAPA B. Intermediário 53B. Preparação de 4-(metoximetil)- 2-(3-nitrofenil)oxazol
[468] A uma solução agitada de Intermediário 53A (370 mg, 1,680 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados NaH (134 mg, 3,36 mmol) e
MeI (0,210 mL, 3,36 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (350 mg, 1,464 mmol, 87 % de rendimento). MS (ESI) 235 (M+H).
[469] ETAPA C. Intermediário 53C. Preparação de 3-(4- (metoximetil)oxazol-2-il)anilina
[470] A uma solução agitada de Intermediário 53B (360 mg, 1,537 mmol) in EtOH (10 mL foram adicionados cloreto de estanho(II) di- hidratado (1214 mg, 5,38 mmol) e conc. HCl (1,401 mL, 46,1 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e aquecida a 90 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução saturada aquosa de NaHCO3 e extraído com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (310 mg, 1,427 mmol, 93 % de rendimento). MS (ESI) 205 (M+H).
[471] ETAPA D. Intermediário 53D. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(4- (metoximetil)oxazol-2-il)anilina
[472] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 53C e Intermediário 2F onde apropriado: (260 mg, 0,592 mmol, 61 % de rendimento). MS (ESI) 435 (M+H).
[473] ETAPA D. Exemplo 53. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4- (metoximetil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[474] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 53D e o ácido correspondente onde apropriado (3 mg, 0,005 mmol, 9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,02-7,86 (m, 2H), 7,62 (br. s., 2H), 4,38 (s, 2H), 3,74 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,00 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 6H), 1,68-1,53 (m, 3H), 1,53-1,28 (m, 8H), 1,08-0,95 (m, 2H), 0,91-0,74 (m, 2H); FXR EC50 (nM) 189; MS (ESI) 547 (M+H). EXEMPLO 54
[475] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (54) ETAPA A. Intermediário 54A. Preparação de 3-nitrobenzo-hidrazida
[476] A uma solução agitada de 3-nitrobenzoato de metila (5 g, 27,6 mmol, comercialmente disponível) em etanol (75 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (6,77 mL, 138 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 6 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol (5 mL) e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (4,2 g, 23,19 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (br. s., 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 8,3, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H).
[477] ETAPA B. Intermediário 54B. Preparação de N'- (ciclopropanocarbonil)-3-nitrobenzo-hidrazida
[478] A uma solução agitada de Intermediário 54A (3 g, 16,56 mmol) em DCM (45 mL) foi adicionado piridina (2,68 mL, 33,1 mmol), seguido por cloreto de ciclopropanocarbonila (2,077 g, 19,87 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL), lavada com água (2x25 mL), solução aquosa de HCl a 1,5 N (2x25 mL), solução de salmoura (2x25 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (3,8 g, 14,33 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,72-8,67 (m, 1H), 8,49-8,40 (m, 1H), 8,34-8,27 (m, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 0,86-0,70 (m, 4H). MS (ESI) 250 (M+H).
[479] ETAPA C. Intermediário 54C. Preparação de 2-ciclopropil-5- (3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol
[480] A uma solução agitada de Intermediário 54B (3,3 g, 13,24 mmol) em acetonitrila (70 mL) foi adicionado CCl 4 (1,533 mL, 15,89 mmol), seguido por trifenilfosfina (7,29 g, 27,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2 dias. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (2x50 mL), solução de salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,5 g, 6,49 mmol, 49 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 232 (M+H).
[481] ETAPA D. Intermediário 54D. Preparação de 3-(5-ciclopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina
[482] A uma solução agitada de Intermediário 54C (1,5 g, 6,49 mmol) em etanol (15 mL) foram adicionados zinco (6,36 g, 97 mmol), seguido por uma solução de cloreto de amônio (5,21 g, 97 mmol) em água (15 mL) e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com solução de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 35 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (650 mg, 3,00 mmol, 46 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15-7,21 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,24-2,25 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 4H). MS (ESI) 202 (M+H).
[483] ETAPA E Intermediário 54E. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina
[484] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 54D e Intermediário 2F onde apropriado: (350 mg, 0,706 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 6H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,47-1,40 (m, 1H), 1,21- 1,14 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H). MS (ESI) 432 (M+H).
[485] ETAPA F. EXEMPLO 54. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[486] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 54E e o ácido correspondente onde apropriado: (20 mg, 0,037 mmol, 53 % de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05-7,82 (m, 2H), 7,77- 7,54 (m, 2H), 3,75 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 3,01 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,87-
1,70 (m, 6H), 1,62 (qd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2H), 1,45-1,28 (m, 8H), 1,25- 1,07 (m, 4H), 1,07-0,93 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H); FXR EC50 (nM) = 373; MS (ESI) 544 (M+H).
[487] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 54E e o ácido correspondente onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 55 544 929 (racemato) 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05-7,86 (m, 2H), 7,79-7,56 (m, 2H), 3,78-3,47 (m, 4H), 3,29-3,10 (m, 3H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 7H), 55 1,68-1,53 (m, 1H), 1,47 (br. s., 1H), 1,44-1,31 (m, 7H), 1,29-1,09 (m, 4H), 1,07-0,95 (m, 2H), 0,88-0,75 (m, 2H) EXEMPLO 56 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)morfolina-4-carboxamida (56)
[488] A uma solução agitada de Intermediário 13B (30 mg, 0,070 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado trifosgênio (22,69 mg, 0,076 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A esta mistura de reação foram adicionados uma solução de morfolina (6,06 µl, 0,070 mmol) em DCM (1 mL), seguido por TEA (0,058 mL, 0,417 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o material bruto foi purificado via LC/MS preparativa usando as condições a seguir: Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 30 % B, 30-67 % B durante 20 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min; Temperatura da coluna: 25 C. A coleta das frações foi disparada por sinais de MS. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (15,6 mg, 0,028 mmol, 40 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H),7,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,41 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,28-3,15 (m, 4H), 2,26- 2,17 (m,1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 6H), 1,66-1,46 (m, 6H), 1,19-1,08 (m, 2H), 1,08 -0,95 (m, 4H), 0,90-0,80 (m, 2H); FXR EC50 (nM) = 739; MS (ESI) 545 (M+H).
[489] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 56 ao substituir o Intermediário 13B e as aminas correspondentes (comercialmente disponível) onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 57 543 819
(racemato)
63 573 1126
(racemato) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,43 (m, 2H), 7,29(dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,31-3,16 (m, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,25- 57 2,13(m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,99-1,70 (m, 6H), 1,65-1,49 (m, 6H), 1,45 (d, J = 3,9 Hz, 2H),1,32 (br. s., 4H), 1,07-0,92 (m, 4H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H),7,41 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,31 (br. s., 2H), 2,26-2,17 58 (m, 1H), 2,14-2,00 (m,1H), 1,94-1,66 (m, 10H), 1,62-1,37 (m, 6H), 1,19-1,08 (m, 2H), 1,08-0,91 (m, 4H), 0,90-0,77 (m, 2H), (2 oculto sob o pico de solvente). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,23 (br. s., 4H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,25- 59 2,18 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 7H), 1,95-1,76 (m, 6H), 1,64-1,42 (m, 6H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,07-0,93 (m, 4H),0,90-0,82 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 3H), 60 2,23-2,14 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 6H), 1,57-1,48 (m, 6H), 1,45 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,05-0,94 (m, 4H), 0,89-0,75 (m, 8H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 4,65 (br. s., 1H), 4,07 (br. s., 2H), 3,57 (d, J = 14,1 Hz, 61 3H), 2,91 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 6H), 1,63-1,48 (m, 6H), 1,21-1,07 (m, 4H), 1,06-0,95 (m, 4H), 0,88-0,81 (m, 2H) (2 Prótons estão ocultos sob o pico de solvente). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,08 (br. s., 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 62 1H), 1,90-1,81 (m, 6H), 1,60-1,49 (m, 6H), 1,33-1,19 (m, 4H), 1,14-1,06 (m, 2H), 1,05-0,92 (m, 4H), 0,87-0,79 (m, 8H) (2 Prótons estão ocultos sob pico de solventes). 63 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,31
(dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,37- 2,28 (m, 3H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 6H), 1,59-1,48 (m, 6H), 1,16-1,08 (m, 2H), 1,06-0,91 (m, 10H), 0,87-0,81 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,29-2,13 64 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 6H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,38 (br. s., 4H), 1,30 (br. s., 2H), 1,17-1,07 (m, 4H), 1,07-0,93 (m, 5H), 0,88-0,81 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 65 2,71-2,58 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 6H), 1,63- 1,51 (m, 6H), 1,48 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,41 (br. s., 1H), 1,25-1,08 (m, 4H), 1,07- 0,95 (m, 5H), 0,88-0,81 (m, 2H).
EXEMPLO 66 N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(4-ciclopropiltiazol- 2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (racemato) (66)
[490] ETAPA A. Intermediário 66A. Preparação de 4- carbamoilbiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[491] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 99C ao substituir ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico onde apropriado: (9,0 g, 42,6 mmol, 90 % de rendimento). MS (ESI) 212 (M+1).
[492] ETAPA B. Intermediário 66B. Preparação de 4- carbamotioylbiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[493] A uma solução de Intermediário 66A (850 mg, 4,02 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (976 mg, 2,414 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 a 10 %, solução de salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,65g, 2,86 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 228 (M+H).
[494] ETAPA C. Intermediário 66C. Preparação de 4-(4- ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[495] A uma solução agitada de Intermediário 66B (150 mg, 0,660 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado 2-bromo-1-ciclopropiletan-1- ona (161 mg, 0,990 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 20 % B; vazão = 20 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (120 mg, 0,412 mmol, 62 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,76 – 2,71 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 12H), 0,87-0,67 (m, 4H). MS
(ESI) 292 (M+H).
[496] ETAPA D. Intermediário 66D. Preparação de (4-(4- ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[497] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 66C onde apropriado: (95 mg, 0,321 mmol, 62 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,07 (s, 2H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 6H), 1,46-1,41 (m, 6H), 0,87-0,67 (m, 4H). MS (ESI) 264 (M+H).
[498] ETAPA E. Intermediário 66E. Preparação de 4-(4- ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[499] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 66D onde apropriado: (50 mg, 0,191 mmol, 72 % de rendimento). MS (ESI) 262 (M+H).
[500] ETAPA F. Intermediário 66F. Preparação de 3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-((4-(4-ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)anilina
[501] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 66E onde apropriado: (55 mg, 0,101 mmol, 66 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,4-7,1 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,21-1,95 (m, 2H), 1,85-1,56 (m, 12H), 1,11-0,71 (m, 8H). MS (ESI) 447 (M+H). ETAPA G. Exemplo 66. Preparação de N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(4-ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (racemato)
[502] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 66F e o ácido correspondente onde apropriado (2 mg, 0,003 mmol, 10 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,79 (br. s., 1H), 3,72-3,55 (m, 3H), 3,49 (br. s., 1H), 3,26-3,15 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,85 (br. s., 1H), 1,78-1,52 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 6H), 1,23 (s, 1H), 1,21-1,05 (m, 3H), 1,05-0,94 (m, 2H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H). FXR EC50 (nM) 1252; MS (ESI) 559 (M+H). EXEMPLO 67 N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-ciclopropil-1-metil- 1H-pirazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida (racemato) (67)
[503] ETAPA A. Intermediário 67A. Preparação de 4- (clorocarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[504] Uma solução de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico em SOCl2 foi aquecida a 60 °C durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC (pequena quantidade foi dissipada com MeOH e verificada por TLC) para mostrar conclusão da reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi destilado duas vezes com DCM para proporcionar o composto do título (1,8 g, 7,80 mmol) como um sólido esbranquiçado.
[505] ETAPA B. Intermediário 67B. Preparação de 4-(3-ciclopropil- 3-oxopropanoil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[506] A uma solução agitada de LiHMDS (9,10 mL, 9,10 mmol) em THF foi adicionado 1-ciclopropiletan-1-ona (0,383 g, 4,55 mmol) a -78°C e agitada durante 45 min. Uma solução de Intermediário 67A (1 g, 4,33 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitada durante mais 1 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi dissipada com solução aquosa de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (800 mg, 2,73 mmol, 63 % de rendimento) como um óleo. MS (ESI) 279 (M+H).
[507] ETAPA C. Intermediário 67C1 e 67C2. Preparação de 4-(5- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila e 4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1- carboxilato de metila
[508] A uma solução agitada de Intermediário 67B (800 mg, 2,87 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado sulfato de metil-hidrazina (1036 mg, 7,19 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi vertido em água e extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (Combiflash, coluna de sílica gel de 24 g) usando EtOAc a 0-20 % em éter de petróleo como eluentes. As frações que contêm composto foram concentradas para proporcionar uma mistura de compostos. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC para proporcionar os regioisômeros individuais. O isômero que elui primeiro (RT=4,31 min ou peak-1) Intermediário 67C1 (270 mg, 0,889 mmol, 31 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 13H), 0,88-0,91 (m, 2H), 0,52-0,57 (m, 2H) e o isômero que elui depois (RT=4,90 min ou peak-2) Intermediário 67C2 (320 mg, 1,054 mmol, 37 % de rendimento); MS (ESI) 289 (M+H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,67 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,75-1,83 (m, 12H), 1,69-1,74 (m, 1H), 0,73-0,78 (m, 2H), 0,56-0,57 (m, 2H).
[509] ETAPA D. Intermediário 67D. Preparação de (4-(5- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[510] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário
67C1 onde apropriado: (160 mg, 0,584 mmol, 67 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,63 (s, 1H), 4,30 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 6H), 1,34-1,39 (m, 6H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,57-0,60 (m, 2H).
[511] ETAPA E. Intermediário 67E. Preparação de 4-(5-ciclopropil- 1-metil-1H-pirazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[512] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 67D onde apropriado: (160 mg, 0,557 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,59-1,76 (m, 13H), 0,88-0,92 (m, 2H), 0,57- 0,60 (m, 2H).
[513] ETAPA F. Intermediário 67F. Preparação de 3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-((4-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[514] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 67E onde apropriado: (95 mg, 0,203 mmol, 33 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 444 (M+H).
[515] ETAPA G. Exemplo 67. Preparação de N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (racemato)
[516] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 67F e o ácido correspondente onde apropriado: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,10-7,94 (m, 2H), 7,79 (br. s., 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,78 (br. s., 1H), 3,69 (s, 4H), 3,58 (br. s., 3H), 3,31-3,19 (m, 2H), 2,27- 2,20 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,67-1,51 (m, 7H), 1,44 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,38-1,25 (m, 6H), 1,19-1,08 (m, 3H), 1,05-0,95 (m, 2H), 0,92-0,81 (m, 2H), 0,58-0,49 (m, 2H). FXR EC50 (nM) 256; MS (ESI) 556 (M+H). EXEMPLO 68
[517] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-3-carboxamida (racemato) (68)
[518] ETAPA A. Intermediário 68A. Preparação de 2-ciclopropil-4- (3-nitrofenil)-1H-imidazol
[519] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (4 g, 16,39 mmol, comercialmente disponível) e cloridrato de ciclopropanocarboximidamida (2,37 g, 19,67 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado K2CO3 (6,80 g, 49,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de NaHCO3 a 10 % e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (3,0 g, 13,09 mmol, 80 % de rendimento). MS (ESI) 230 (M+H).
[520] ETAPA B. Intermediário 68B. Preparação de 2-ciclopropil-1- metil-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol
[521] A uma solução agitada de Intermediário 68A (0,35 g, 1,527 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,073 g, 1,83 mmol) a 0 ºC. Iodometano (0,01 mL, 1,53 mmol) foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em ice-água gelada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 24 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (200 mg, 0,822 mmol, 54 % de rendimento). MS (ESI) 244 (M+H).
[522] ETAPA C. Intermediário 68C. Preparação de 3-(2-ciclopropil- 1-metil-1H-imidazol-4-il)anilina
[523] A uma solução agitada de Intermediário 68B (250 mg, 1,028 mmol) in EtOH (2 mL) foram adicionados cloreto de estanho(II) di- hidratado (812 mg, 3,60 mmol) e conc. HCl (0,468 mL, 15,42 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e, então, aquecida a 90 C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi basifico com NaHCO3 aquoso a 10 % e extraído com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (210 mg, 0,985 mmol, 96 % de rendimento). MS (ESI) 214 (M+H).
[524] ETAPA D. Intermediário 68D. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)anilina
[525] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 68C e Intermediário 2F onde apropriado: (220 mg, 0,496 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 444 (M+H).
[526] ETAPA E. Exemplo 68. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-ciclopropil-1- metil-1H-imidazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (racemato)
[527] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 68D e o ácido correspondente onde apropriado (3,6 mg, 0,006 mmol, 9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,83-3,68 (m, 6H), 3,65 (br. s., 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 6H), 1,70-1,51 (m, 2H), 1,51-1,27 (m, 6H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,97-0,85 (m, 4H), 0,85-0,77 (m, 2H); FXR EC50 (nM) 4099; MS (ESI) 556 (M+H). EXEMPLO 69
[528] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-
1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (69)
[529] ETAPA A. Intermediário 69A. Preparação de 4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[530] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico e Intermediário 68F onde apropriado: (2,2 g, 7,52 mmol, 97 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 293 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,61 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 6H), 1,87-1,79 (m, 6H), 1,29 (s, 9H).
[531] ETAPA B. Intermediário 69B. Preparação de (4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[532] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 69A onde apropriado: (1,5 g, 5,62 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 265 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,94-1,79 (m, 6H), 1,52- 1,39 (m, 6H), 1,29 (s, 9H).
[533] ETAPA C. Intermediário 69C. Preparação de 4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[534] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 69B onde apropriado: (1,1 g, 3,44 mmol, 61 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 263 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 1,97-1,88 (m, 6H), 1,76-1,65 (m, 6H), 1,29 (s, 9H).
[535] ETAPA D. Intermediário 69D. Preparação de N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina
[536] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 69C onde apropriado: (3 g, 6,70 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 448 (M+H). ETAPA E. Exemplo 69. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[537] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 69D e o ácido correspondente onde apropriado: (13,5 mg, 0,022 mmol, 33 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-7,90 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz,1H), 3,74 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H), 3,11-2,89 (m, 2H), 2,27-2,14 (m,1H), 1,88-1,73 (m, 6H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,54-1,30 (m, 8H), 1,30-1,17 (m, 9H), 1,16 -1,09 (m, 2H), 1,05-0,92 (m, 2H), (1 Próton oculto sob pico de umidade); FXR EC50 (nM) = 162; MS (ESI) 560 (M+H).
EXEMPLOS 70 e 71
[538] N-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (70-71)
[539] ETAPA A. Intermediário 70A. Preparação de 1-(4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etan-1-ol
[540] A uma solução agitada de Intermediário 1C (0,5 g, 2,27 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio em éter dietílico (1,135 mL, 3,40 mmol) a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio e agitada durante 1 h. A reação foi aquecida para 0 °C e dissipada com solução aquosa de NH 4Cl. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2x20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,51 g, 2,050 mmol, 90 % de rendimento) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,28 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 3,24-3,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,83-1,87 (m, 6H), 1,40-1,55 (m, 6H), 0,96 (d, J = 6,40 Hz, 3H).
[541] ETAPA B. Intermediário 70B. Preparação de 1-(4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etan-1-ona
[542] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 70A onde apropriado: (0,3 g, 1,216 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,89-1,93 (m, 6H), 1,74-1,78 (m, 6H).
[543] ETAPA C. Intermediário 70C. Preparação de 3-(3-etil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)etil)anilina
[544] A uma solução agitada de Intermediário 70B (75 mg, 0,320 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado Intermediário 3B (60,6 mg, 0,320 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A esta mistura de reação foram adicionados trietilsilano (0,102 mL, 0,640 mmol), seguido por cloreto de índio(III) (7 mg, 0,032 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução orgânica foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 4 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 20 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (110 mg, 0,162 mmol, 51 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) 408,3 (M+H).
[545] ETAPA D. Exemplo 70 & 71. Preparação de N-(3-(3-etil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
[546] A uma solução de Intermediário 70C (70 mg, 0,172 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado DMAP (20,99 mg, 0,172 mmol), seguido por cloreto de ciclo-hexanocarbonila (126 mg, 0,859 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi esfriada, diluída com DCM (10 mL), lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa, seguido por HPLC quiral usando as condições a seguir: Coluna: DAD-1 Cellulose-2 (250x4,6) 5,0 μm; Modo isocrático, Fase móvel: MeOH, Temperatura da coluna: 30 ºC; Vazão Total: 2 mL/min.
[547] Exemplo 70- Enantiômero 1 (12 mg, 0,023 mmol, 13 % de rendimento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,89 (br. s., 1H), 7,79-7,68 (m, 1H),7,63 (br. s., 1H), 4,86 (br. s., 1H), 2,83 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (br. s., 7H), 1,53 (br. s., 11H), 1,41-1,27 (m, 5H), 1,12-1,00 (m, 3H), 0,97 (br. s., 1H), 0,89-0,66 (m, 2H), FXR EC50 (nM) 1495,11; MS (ESI) 518,4 (M+H).
[548] Exemplo 71- Enantiômero 2 (12 mg, 0,023 mmol, 13 % de rendimento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,89 (br. s., 1H), 7,79-7,68 (m, 1H),7,63 (br. s., 1H), 4,86 (br. s., 1H), 2,83 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (br. s., 7H), 1,53 (br. s., 11H), 1,41-1,27 (m, 5H), 1,12-1,00 (m, 3H), 0,97 (br. s., 1H), 0,89-0,66 (m, 2H), FXR EC50 (nM) 547,44; MS (ESI) 518,4 (M+H). EXEMPLO 72
[549] N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
(72)
[550] ETAPA A. Intermediário 72A. Preparação de 3-metóxi-3'- nitro-1,1'-bifenil
[551] A uma solução agitada de 1-bromo-3-metoxibenzeno (0,5 g, 2,67 mmol, comercialmente disponível) em tolueno (5 mL) e etanol (2 mL) foi adicionado ácido (3-nitrofenil)borônico (0,535 g, 3,21 mmol, comercialmente disponível) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Uma solução de Na2CO3 (0,850 g, 8,02 mmol) em água (0,3 mL) foi adicionado à massa de reação e degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,154 g, 0,134 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 15 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,48 g, 1,885 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
[552] ETAPA B. Intermediário 72B. Preparação de 3'-metóxi-[1,1'- bifenil]-3-amina
[553] Uma solução de Intermediário 1D (0,48 g, 2,094 mmol) em metanol (10 mL) foi purgada e lavada com nitrogênio. Pd-C (0,111 g, 0,105 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,38 g, 1,812 mmol, 87 % de rendimento) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37-7,31 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 3H), 6,90 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 6,61- 6,53 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) 200 (M+H).
[554] ETAPA C. Intermediário 72C. Preparação de 3'-metóxi-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-[1,1'- bifenil]-3-amina
[555] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 72B e Intermediário 1C onde apropriado: composto (0,13 g, 0,29 mmol, 51 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 404 (M+H).
[556] ETAPA D. EXEMPLO 72. Preparação de N-(3'-metóxi-[1,1'-
bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[557] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 72C e o ácido correspondente onde apropriado: (30 mg, 0,058 mmol, 67 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 1,86-1,73 (m, 6H), 1,63 (t, J = 14,1 Hz, 4H), 1,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,48-1,30 (m, 8H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,89 (d, J = 11,2 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) 307, MS (ESI) 514 (M+H). EXEMPLO 73
[558] N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (73)
[559] ETAPA A. Intermediário 73A. Preparação de 3-(2- metoxipiridin-4-il)anilina.
[560] A uma solução agitada de 4-bromo-2-metoxipiridina (5 g, 26,6 mmol, comercialmente disponível) em tolueno (50 mL) foi adicionado ácido (3-aminofenil)borônico (comercialmente disponível) (4,4 g, 31,9 mmol). A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Uma solução de Na2CO3 (0,85 g, 8,02 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionado e degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (1,536 g, 1,330 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (6 g, 27 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 6,98- 6,83 (m, 3H), 6,66 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) 201 (M+H).
[561] ETAPA B. Intermediário 73B. Preparação de 3-(2- metoxipiridin-4-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)anilina
[562] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 73A e Intermediário 1C onde apropriado (40 mg, 0,089 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 6H). MS (ESI) 405 (M+H).
[563] ETAPA C. EXEMPLO 73. Preparação de N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida
[564] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 73B e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (30 mg, 0,058 mmol, 59 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (br. s., 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 6H), 1,62 (t, J = 13,7 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,46-1,38 (m, 6H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 10,5 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) 517; MS (ESI) 515 (M+H). EXEMPLO 74
[565] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexanocarboxamida (74)
[566] ETAPA A. Intermediário 74A. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3'-metóxi- [1,1'-bifenil]-3-amina
[567] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 72B e Intermediário 2F onde apropriado (40 mg, 0,084 mmol, 41 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,38-7,30 (m, 1H), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H),
2,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 6H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H). MS (ESI) 430 (M+H).
[568] ETAPA B. EXEMPLO 74. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3'-metóxi-[1,1'- bifenil]-3-ila) ciclo-hexanocarboxamida
[569] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 74A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (50 mg, 0,092 mmol, 99 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77-7,61 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,51 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,47-1,26 (m, 8H), 1,10 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,96-0,75 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 151; MS (ESI) 540 (M+H). EXEMPLO 75
[570] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (75)
[571] ETAPA A. Intermediário 75A. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- metoxipiridin-4-il)anilina
[572] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 73A e Intermediário 2F onde apropriado (40 mg, 0,084 mmol, 41 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 6H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,07-0,97 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H). MS (ESI) 431 (M+H).
[573] ETAPA B. EXEMPLO 75. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[574] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 75A e cloreto de ciclo-hexanocarbonila (50 mg, 0,092 mmol, 99 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,64 (br. s., 2H), 2,23 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 6H), 1,69-1,54 (m, 4H), 1,49 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,45-1,28 (m, 8H), 1,09 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,03-0,96 (m, 2H), 0,94-0,75 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 129; MS (ESI) 541 (M+H). EXEMPLO 76
[575] N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (76)
[576] ETAPA A. Intermediário 76A. Preparação de 4'-metóxi-3- nitro-1,1'-bifenil
[577] A uma solução agitada de 1-bromo-4-metoxibenzeno (0,5 g, 2,67 mmol, comercialmente disponível) em tolueno (5 mL) e etanol (2 mL) foi adicionado ácido (3-nitrofenil)borônico (0,535 g, 3,21 mmol). A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Uma solução de Na2CO3 (0,850 g, 8,02 mmol) em água (0,2 mL) foi adicionado e degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,150 g, 0,134 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,52 g, 2,042 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 9,5, 1,0 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,11- 7,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
[578] ETAPA B. Intermediário 76B. Preparação de 4'-metóxi-[1,1'- bifenil]-3-amina
[579] Uma solução de Intermediário 76A (520 mg, 2,26 mmol) em metanol (10 mL) foi purgada e lavada com nitrogênio. Pd-C (120 mg, 0,113 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (0,4 g, 1,91 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,51-7,45 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,80 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). MS (ESI) 200 (M+H).
[580] ETAPA C. Intermediário 76C. Preparação de 4'-metóxi-N- ((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-[1,1'- bifenil]-3-amina
[581] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 76B e Intermediário 1C onde apropriado (50 mg, 0,112 mmol, 49 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,56-7,48 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,82 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 6H), 1,66-1,55 (m, 6H). MS (ESI) 404 (M+H).
[582] ETAPA D. EXEMPLO 76. Preparação de N-(4'-metóxi-[1,1'- bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexano-carboxamida
[583] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 76C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (43 mg, 0,084 mmol, 68 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73-7,63 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12-6,98 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (br. s., 2H),
3,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 4H), 1,87-1,71 (m, 6H), 1,63 (br. s., 4H), 1,54-1,26 (m, 8H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) 387; MS (ESI) 514 (M+H). EXEMPLO 77
[584] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-etoxipiridin-2-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (77) ETAPA A. Intermediário 77A. Preparação de 2-cloro-4-etoxipiridina
[585] A uma solução agitada de 4-bromo-2-cloropiridina (500 mg, 2,60 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado etóxido de sódio em etanol (1,4 g, 5,20 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (270 mg, 1,45 mmol, 56 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) 158 (M+H).
[586] ETAPA B. Intermediário 77B. Preparação de 4-etóxi-2-(3- nitrofenil)piridina
[587] A uma solução agitada de Intermediário 77A (270 mg, 1,71 mmol) em tolueno (3 mL) e etanol (3 mL) foram adicionados ácido (3- nitrofenil)borônico (286 mg, 1,71 mmol) e uma solução de Na2CO3 (545 mg, 5,14 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (98 mg, 0,085 mmol) foi adicionado e a massa de reação resultante foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (200 mg, 0,778 mmol, 45 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,96-8,92 (m, 1H), 8,59-8,52 (m, 2H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 245 (M+H). ETAPA C. Intermediário 77C. Preparação of3-(4-etoxipiridin-2-il)anilina
[588] Uma solução de Intermediário 77B (200 mg, 0,819 mmol) em metanol (10 mL) foi purgada e lavada com nitrogênio. Pd-C (43,6 mg, 0,041 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (150 mg, 0,665 mmol, 81 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 215 (M+H).
[589] ETAPA D. Intermediário 77D. Preparação de 3-(4- etoxipiridin-2-il)anilina
[590] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 77C e Intermediário 2F onde apropriado (110 mg, 0,235 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,67 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06-0,98 (m, 2H), 0,89- 0,82 (m, 2H). MS (ESI) 445 (M+H).
[591] ETAPA E. EXEMPLO 77. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(4-etoxipiridin-2- il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[592] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 77D e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (20 mg, 0,036 mmol, 80 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,03 (br. s., 2H), 2,26 (br. s., 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 6H), 1,62 (br. s.,
4H), 1,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,46-1,29 (m, 12H), 1,10 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,94-0,80 (m, 3H). FXR EC50 (nM) 268; MS (ESI) 555 (M+H). EXEMPLO 78
[593] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (78)
[594] ETAPA A. Intermediário 78A. Preparação de 2-cloro-4-(3- nitrofenila) piridina
[595] A uma solução agitada de 4-bromo-2-cloropiridina (0,25 g, 1,30 mmol, comercialmente disponível) em tolueno (5 mL) e etanol (2 mL) foram adicionados ácido (3-nitrofenil)borônico (0,260 g, 1,56 mmol) e Na2CO3 (0,413 g, 3,90 mmol) em água (0,2 mL). A massa de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,075 g, 0,065 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título
(0,15 g, 0,607 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,38-8,31 (m, 2H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ESI) 235 (M+H).
[596] ETAPA B. Intermediário 78B. Preparação de 2-etóxi-4-(3- nitrofenil)piridina
[597] A uma solução agitada de Intermediário 78A (0,15 g, 0,639 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado etóxido de sódio em etanol (0,29 g, 0,639 mmol) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 20 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (110 mg, 0,428 mmol, 67 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35-8,21 (m, 3H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 245(M+H).
[598] ETAPA C. Intermediário 78C. Preparação de 3-(2- etoxipiridin-4-il)anilina
[599] Uma solução de Intermediário 78B (100 mg, 0,409 mmol) em metanol (5 mL) foi purgada e lavada com nitrogênio. Pd-C (21,79 mg,
0,020 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (80 mg, 0,355 mmol, 87 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19-8,15 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) 215 (M+H).
[600] ETAPA D. Intermediário 78D. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- etoxipiridin-4-il)anilina
[601] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 78C e Intermediário 2F onde apropriado (60 mg, 0,121 mmol, 60 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 6H), 1,64-1,51 (m, 6H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07-0,99 (m, 2H), 0,90-0,81 (m, 2H). MS (ESI) 445 (M+H).
[602] ETAPA E. EXEMPLO 78. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4- il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[603] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 78D e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (22,8 mg, 0,041 mmol, 91 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 2,23 (br. s., 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 6H), 1,67-1,54 (m, 4H), 1,49 (br. s., 1H), 1,45-1,28 (m, 9H), 1,10 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,93-0,76 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 181; MS (ESI) 555 (M+H).
[604] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 78D e o ácido correspondente onde apropriado.
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 79 591 408 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 79 2H), 3,65 (br. s., 2H), 2,42 (br. s., 1H), 2,10-2,06 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 3H), 1,82- 1,68 (m, 8H), 1,68-1,53 (m, 3H), 1,53-1,38 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06-0,96 (m, 2H), 0,88-0,76 (m, 2H).
EXEMPLO 80
[605] N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (80)
[606] ETAPA A. Intermediário 80A. Preparação de 4-(2-acetil- hidrazina-1-carbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila.
[607] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (500 mg, 2,356 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados aceto-hidrazida (comercialmente disponível) (192 mg, 2,59 mmol), DIPEA (1,234 mL, 7,07 mmol), seguido por HATU (1164 mg, 3,06 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad.; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (850 mg, 2,313 mmol, 98 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (br. s., 2H), 3,57 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,75-1,67 (m, 6H), 1,31-1,20 (m, 6H). MS (ESI) 269 (M+H).
[608] ETAPA B. Intermediário 80B. Preparação de 4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila.
[609] A uma solução agitada de Intermediário 80A (1,2 g, 4,47 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (2 g, 4,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL), água (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (700 mg, 2,63 mmol, 59 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 12H). MS (ESI) 267 (M+H).
[610] ETAPA C. Intermediário 80C. Preparação de (4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol.
[611] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 80B onde apropriado (360 mg, 1,510 mmol, 50 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 6H), 1,53-1,41 (m, 6H). MS (ESI) 239 (M+H).
[612] ETAPA D. Intermediário 80D. Preparação de 4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído.
[613] A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,217 mL, 2,479 mmol) em DCM (4 mL) esfriada para -78 °C. Uma solução de DMSO (0,261 mL, 3,67 mmol) em DCM (0,1 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitada durante 15 min. Uma solução de Intermediário 80C (350 mg, 1,46 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 3 h. TEA (1,433 mL, 10,28 mmol) foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com DCM (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 24 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (240 mg, 1,016 mmol, 69 % de rendimento) (240 mg, 1,016 mmol, 69 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 6H), 1,76-1,67 (m, 6H). MS (ESI) 237 (M+H).
[614] ETAPA E. Intermediário 80E. Preparação de 3-(2- metoxipiridin-4-il)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)anilina.
[615] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 73A e Intermediário 80D onde apropriado (240 mg, 0,571 mmol, 54 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,94-1,88 (m, 6H), 1,66-1,58 (m, 6H). MS (ESI) 421 (M+H).
[616] ETAPA F. EXEMPLO 80. Preparação de N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[617] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 80E e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (1,1 mg, 2,073 µmol, 4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (br. s., 1H), 7,75 (d, J = 7,1 Hz,1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,90 (s,3H), 3,64 (br. s., 2H), 2,63 (s, 3H), 1,89-1,74 (m, 6H), 1,61 (br. s., 6H), 1,44(br. s., 6H), 1,40-1,27 (m, 4H), 1,15-1,04 (m, 1H). FXR EC50 (nM) = 532; MS (ESI) 531 (M+H).
[618] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 80E e o ácido correspondente (comercialmente disponível) onde apropriado.
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 81 533 2498 82 567 4757 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,62-7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,94-3,88 (m, 81 3H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz,2H), 3,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 11,1 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,89- 1,70 (m, 6H), 1,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,55-1,35 (m, 6H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (br. s., 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz,1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,90 (s, 82 3H), 3,64 (br. s., 2H), 2,73 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,94 (br. s., 2H),1,84-1,69 (m, 7H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 8H) EXEMPLO 83 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
(83)
[619] ETAPA A. Intermediário 83A. Preparação de 4- (hidroximetil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[620] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (10 g, 47,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado lentamente BH3.DMS (14,3 mL, 141 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 0 C e cuidadosamente dissipada com metanol. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (50 mL). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 80 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 20 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (7 g, 35,3 mmol, 75 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12 (dd, J = 28,40, Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 1,82-1,77 (m, 6H), 1,47-1,42 (m, 6H).
[621] ETAPA B. Intermediário 83B. Preparação de 4- formilbiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[622] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário
83A onde apropriado (900 mg, 4,59 mmol, 91 % de rendimento) como um líquido pegajoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,78-1,57 (m, 12H). MS (ESI) 197 (M+H).
[623] ETAPA C. Intermediário 83C. Preparação de 4-(((3-(2- metoxipiridin-4-il)fenila) amino)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila.
[624] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 73A e Intermediário 83B onde apropriado (1,4 g, 3,24 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,77-1,65 (m, 6H), 1,53-1,44 (m, 6H). MS (ESI) 381 (M+H).
[625] ETAPA D. Intermediário 83D. Preparação de ácido 4-(((3-(2- metoxipiridin-4-il)fenila) amino)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico.
[626] A uma solução agitada de Intermediário 83C (250 mg, 0,657 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (210 mg, 5,26 mmol) em água (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), acidificada com aq. 1,5 N HCl e extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (230 mg, 0,609 mmol, 93 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H)2,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,72-1,62 (m, 6H), 1,52-1,43 (m, 6H). MS (ESI) 367 (M+H).
[627] ETAPA E. Intermediário 83E. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- metoxipiridin-4-il)anilina.
[628] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 83D e (Z)-N'-hidroxi ciclopropanocarboximidamida onde apropriado (60 mg, 0,139 mmol, 64 % de rendimento). MS (ESI) 431 (M+H).
[629] ETAPA F. EXEMPLO 83. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[630] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 83E e o ácido correspondente onde apropriado (3,3 mg, 5,96 µmol, 9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,90 (s, 3H),3,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,08- 1,96 (m, 2H),1,84-1,67 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 8H), 1,23 (br. s., 1H), 1,07-0,94 (m,2H), 0,87-0,74 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 303; MS (ESI) 543 (M+H). EXEMPLO 84
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-metoxipirimidin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (84)
[631] ETAPA A. Intermediário 84A. Preparação de 2-cloro-4-(3- nitrofenil)pirimidina
[632] A uma solução agitada de 2,4-dicloropirimidina (1 g, 6,71 mmol, comercialmente disponível) in 1,2-dimetoxietane (15 mL) foram adicionados ácido (3-nitrofenil)borônico (1,12 g, 6,71 mmol) e uma solução de bicarbonato de sódio (1,13 g, 13,43 mmol) em água (1,5 mL). A reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,776 g, 0,67 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 12 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,1 g, 4,43 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94-8,95 (m, 2H), 8,64 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 8,00 Hz, 1H). MS (ESI) 236 (M+H).
[633] ETAPA B. Intermediário 84B. Preparação de 2-metóxi-4-(3-
nitrofenil)pirimidina
[634] A uma solução de Intermediário 84A (500 mg, 2,122 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado metóxido de sódio em metanol (1,38 g, 6,37 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com água (15 mL), solução de salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (300 mg, 1,23 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido. MS (ESI) 232 (M+H).
[635] ETAPA C. Intermediário 84C. Preparação de 3-(2- metoxipirimidin-4-il)anilina
[636] A uma solução agitada de Intermediário 84B (0,3 g, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e etanol (2 mL) foram adicionados zinco (1,27 g, 19,46 mmol) e uma solução aquosa de cloreto de amônio (1,0 g, 19,46 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água (20 mL), solução de salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (230 mg, 1,1 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido. MS (ESI) 202 (M+H).
[637] ETAPA D. Intermediário 84D. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- metoxipirimidin-4-il)anilina
[638] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 84C e Intermediário 2F onde apropriado (160 mg, 0,352 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) 432 (M+H).
[639] ETAPA E. Exemplo 84. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipirimidin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[640] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 84D e o ácido correspondente onde apropriado (8 mg, 0,0142 mmol, 25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (br. s., 2H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H), 2,99 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,08- 2,01 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,49 (br. s., 2H), 1,47-1,27 (m, 7H), 1,08-0,92 (m, 2H), 0,87-0,70 (m, 2H). FXR EC50 (nM) 1767; MS (ESI) 544 (M+H).
[641] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 84D e o ácido correspondente onde apropriado.
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 85 578 787 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (br. s., 2H), 7,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,65 (br. s., 2H), 4,08-3,98 (m, 3H), 3,66 (br. s., 2H), 2,42 (br. s., 85 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,94 (br. s., 2H), 1,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,83-1,72 (m, 7H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,54-1,26 (m, 6H), 1,08-0,95 (m, 2H), 0,88-0,76 (m, 2H).
EXEMPLO 86 N-(3-(2-ciclopropoxipirimidin-4-il)fenil)-N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (86)
[642] ETAPA A. Intermediário 86A. Preparação de 2-ciclopropóxi- 4-(3-nitrofenil)pirimidina
[643] A uma solução agitada de hidreto de sódio em óleo mineral (138 mg, 3,44 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado ciclopropanol (100 mg, 1,722 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 20 min e, então, Intermediário 40A (406 mg, 1,722 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reação foi dissipada com água gelada (10 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x10mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar (0,3 g, 1,108 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 258 (M+H).
[644] ETAPA B. Intermediário 86B. Preparação de 3-(2- ciclopropoxipirimidin-4-il)anilina
[645] A uma solução agitada de Intermediário 86A (300 mg, 1,166 mmol) em uma mistura de etanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado zinco (1,2 g, 18 mmol) em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio (936 mg, 18 mmol) em água (2 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar (200 mg, 0,836 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 228 (M+H).
[646] ETAPA C. Intermediário 86C. Preparação de 3-(2- ciclopropoxipirimidin-4-il)-N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[647] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário
86B e Intermediário 2F onde apropriado (130 mg, 0,270 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 458 (M+H).
[648] ETAPA D. Exemplo 86. Preparação de N-(3-(2- ciclopropoxipirimidin-4-il)fenil)-N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[649] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 86C e o ácido correspondente onde apropriado (10,8 mg, 0,018 mmol, 34 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (br. s., 2H), 4,41 – 4,40 (m, 1H), 3,74 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H), 2,99 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,55-1,32 (m, 8H), 1,07-0,96 (m, 2H), 0,91-0,69 (m, 6H). Um próton estava oculto sob o pico de solvente. FXR EC50 (nM) 2469; MS (ESI) 570 (M+H). EXEMPLO 87 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (87)
[650] ETAPA A. Intermediário 87A. Preparação de 3-bromo-N-((4- (3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[651] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir 3-bromoanilina e Intermediário 69C onde apropriado (1,1 g, 2,445 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 418 (M+H).
[652] ETAPA B. Intermediário 87B. Preparação de N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- etoxipirimidin-5-il)anilina
[653] A uma solução agitada de Intermediário 87A (100 mg, 0,239 mmol) e ácido (2-etoxipirimidin-5-il)borônico (60,2 mg, 0,36 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionada uma solução de K 2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) em água (0,75 mL) em temperatura ambiente. A massa de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. PdCl2(dppf) (8,74 mg, 0,012 mmol) foi adicionado à massa de reação e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e lavada com solução de salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min) para proporcionar o composto do título (70 mg, 0,144 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 462 (M+H).
[654] ETAPA C. Exemplo 87. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin- 5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[655] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 87B e o ácido correspondente onde apropriado (9,8 mg, 0,017 mmol, 31 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,66 (br. s., 2H),
3,01 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,94-1,71 (m, 6H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,31 (m, 11H), 1,31-1,15 (m, 9H). Um próton oculto sob pico de solvente. FXR EC50 (nM) = 274, MS (ESI) 574 (M+H). EXEMPLO 88
[656] N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (88)
[657] ETAPA A. Intermediário 88A. Preparação de 4- carbamoilbiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[658] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 99C ao substituir ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico onde apropriado (9,0 g, 42,6 mmol, 90 % de rendimento). MS (ESI) 212 (M+1).
[659] ETAPA B. Intermediário 88B. Preparação de 4- cianobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[660] A uma solução agitada de Intermediário 88A (2,5 g, 11,8 mmol) em piridina (50 mL) foi adicionado TFAA (8,3 mL, 58,9 mmol) gota a gota a 0 C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com solução aquosa de HCl a 1,5 N (2x20 mL), água (2x20 mL), solução de salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,5 g, 7,76 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 211 (M+18) aduto de NH3.
[661] ETAPA C. Intermediário 88C. Preparação de metila 4-(N'- hidroxicarbamimidoil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de
[662] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 41A ao substituir o Intermediário 88B onde apropriado (530 mg, 2,342 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 227 (M+H).
[663] ETAPA D. Intermediário 88D. Preparação de 4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[664] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 88C e o ácido correspondente onde apropriado (650 mg, 2,22 mmol, 95 % de rendimento) como uma massa pegajosa. MS (ESI) 293 (M+H).
[665] ETAPA E. Intermediário 88E. Preparação de (4-(5-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[666] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 88D onde apropriado (500 mg, 1,89 mmol, 89 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 265 (M+H).
[667] ETAPA F. Intermediário 88F. Preparação de 4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[668] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 88E onde apropriado (390 mg, 1,487 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 1,88-1,84 (m, 6H), 1,70-1,66 (m, 6H), 1,35 (s, 9H).
[669] ETAPA G. Intermediário 88G. Preparação de 3-bromo-N-((4- (5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[670] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir 3-bromoanilina e Intermediário 88F onde apropriado (650 mg, 1,55 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 418 (M+H).
[671] ETAPA H. Intermediário 88H. Preparação de N-((4-(5-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- etoxipirimidin-5-il)anilina
[672] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 88G e ácido (2-etoxipirimidin-5-il)borônico onde apropriado (110 mg, 0,236 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI)
462 (M+H).
[673] ETAPA I. Exemplo 88. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin- 5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[674] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 88H e o ácido correspondente onde apropriado (4,5 mg, 7,51 µmol, 17 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,65 (br. s., 2H), 3,01 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 1,80-1,68 (m, 6H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,48 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,45-1,25 (m, 18H). 1H oculto sob pico de solvente. FXR EC50 (nM) = 227, MS (ESI) 574 (M+H). EXEMPLO 89 N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (89)
[675] ETAPA A. Intermediário 89A. Preparação de N-((4-(5-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'- (difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[676] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 88G e ácido (4-(difluorometóxi)fenil)borônico onde apropriado (130 mg,
0,267 mmol, 74 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,60 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,16-7,07 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 6H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI) 482 (M+H).
[677] ETAPA B. Exemplo 89. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[678] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 89A e o ácido correspondente onde apropriado (7,3 mg, 0,012 mmol, 29 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H),7,59-7,46 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 3H), 3,75 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,65 (br. s., 2H), 3,00 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 6H), 1,68- 1,56 (m, 2H), 1,53-1,37 (m, 8H), 1,33 (s, 9H). FXR EC50 (nM) = 96, MS (ESI) 594 (M+H). EXEMPLO 90
[679] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (90)
[680] ETAPA A. Intermediário 90A. Preparação of3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)anilina
[681] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir 6-bromo-2- metilbenzo[d]tiazol e ácido (3-aminofenil)borônico onde apropriado (60 mg, 0,250 mmol, 57 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,82 (s, 3H). MS (ESI) 241 (M+H).
[682] ETAPA B. Intermediário 90B. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)anilina
[683] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 90A e Intermediário 2F onde apropriado (90 mg, 0,182 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 6H), 1,64-1,56 (m, 6H), 1,07-1,00 (m, 2H), 0,88-0,83 (m, 2H). MS (ESI) 471 (M+H).
[684] ETAPA C. Exemplo 90. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida
[685] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 90B e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (2,3 mg, 3,96 µmol, 9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (s,
1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,84 (s, 3H), 2,29 (br. s., 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 6H), 1,63 (t, J = 15,2 Hz, 4H), 1,54-1,28 (m, 8H), 1,24 (s, 1H), 1,10 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,95-0,75 (m, 4H). FXR EC50 (nM) 36, MS (ESI) 581 (M+H).
[686] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 90B e o ácido correspondente.
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 91 583 97 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89-7,78 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 91 8,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,58 (br. s., 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 6H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,51 (br. s., 2H), 1,44 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,87-0,78 (m, 2H). EXEMPLO 92
[687] N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida (racemato) (92)
[688] ETAPA A. Intermediário 92A. Preparação de N-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-3-nitrobenzamida
[689] A uma solução agitada de cloreto de 3-nitrobenzoíla (2 g, 10,78 mmol, comercialmente disponível) em THF (40 mL) foi adicionado TEA (4,51 mL, 32,3 mmol), seguido por 2-amino-4-fluorofenol (1,37 g, 10,78 mmol, comercialmente disponível) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com bicarbonato de sódio aq. a 10 % (2x25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,7 g, 5,48 mmol, 51 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 277 (M+H).
[690] ETAPA B. Intermediário 92B. Preparação de 5-fluoro-2-(3- nitrofenil)benzo[d]oxazol
[691] A uma solução agitada de Intermediário 92A (1,6 g, 5,79 mmol) em xileno (35 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,220 g, 1,158 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo com um condensador de Dean-Stark de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada, diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (2x30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,25 g, 4,70 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 259 (M+H).
[692] ETAPA C. Intermediário 92C. Preparação de 3-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)anilina
[693] A uma solução agitada de Intermediário 92B (1,2g, 4,65 mmol) em etanol (30 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado zinco (4,56 g, 69,7 mmol), seguido por uma solução de cloreto de amônio (3,73 g, 69,7 mmol) em água (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,5 g, 2,059 mmol, 44 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 229 (M+H).
[694] ETAPA D. Intermediário 92D. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)anilina
[695] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 92C e Intermediário 2F onde apropriado (180 mg, 0,377 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
7,82 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 6H), 1,65-1,55 (m, 6H), 1,08-1,00 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H).
[696] ETAPA E. Exemplo 92. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3-carboxamida (racemato).
[697] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 92D e o ácido correspondente onde apropriado (10,5 mg, 0,018 mmol, 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (br. s., 2H), 7,88 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,83-7,66 (m, 3H), 7,34 (td, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 3,80 -3,67 (m, 4H), 3,31-3,17 (m, 2H),2,10-1,99 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 6H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 7H), 1,29-1,11 (m, 1H), 1,08- 0,95 (m, 2H), 0,88-0,74 (m, 2H). 1H oculto sob pico de solvente. FXR EC50 (nM) = 589, MS (ESI) 571 (M+H).
[698] O composto a seguir foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 92D e o ácido correspondente onde apropriado. MS(ES FXR Ex. Estrutura I) EC50 No. (M+H) (nM) 93 605 799 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26-8,10 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,83-7,63 (m, 3H), 7,34 (td, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 3,67 (br. s., 2H), 2,44 (br. s., 1H), 93 2,11-2,01 (m, 1H), 1,96 (br. s., 2H), 1,83-1,72 (m, 6H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,52 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,47-1,32(m, 6H), 1,08-0,96 (m, 2H), 0,91-0,70 (m, 2H)
EXEMPLOS 94 e 95
[699] N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (94-95) ETAPA A. Intermediário 94A. Preparação de 3'-metóxi-N-(1-(4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[700] A uma solução agitada de Intermediário 72B (0,25 g, 1,067 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado Intermediário 70B (0,213 g, 1,067 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A esta massa de reação foi adicionado trietilsilano (0,341 mL, 2,134 mmol), seguido por cloreto de índio(III) (0,024 g, 0,107 mmol) em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC e as frações que contêm composto foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (0,15 g, 0,359 mmol, 34 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) 418 (M+H).
[701] ETAPA B. Exemplo 94 & 95. Preparação de N-(3'-metóxi- [1,1'-bifenil]-3-il)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
[702] A uma solução de Intermediário 94A (10 mg, 0,024 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado DMAP (2,93 mg, 0,024 mmol) e a massa de reação foi esfriada para 0 C. Cloreto de ciclo- hexanocarbonila (17,56 mg, 0,120 mmol) foi adicionado à massa de reação a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e aquecida a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila, lavada com água, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via SFC preparativa com as seguintes condições Coluna: Lux Cellulose-4 (250 x 4,6)5,0 μm; Modo isocrático, Cossolvente: NH 4OH a 0,2 % em MeOH + ACN (1:1); Percentagem de cossolvente: 30 %, temperatura da coluna: 30 C; contrapressão: 100 bars; Vazão Total: 3 g/min. Exemplo 94:
[703] Exemplo 94: Enantiômero 1 (3 mg, 5,46 µmol, 23 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,71-7,72 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 6,96-6,99 (m, 1H), 4,84 (br. s., 1H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,83- 1,86 (m, 7H), 1,46-1,57 (m, 12H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 3H), 0,83-0,85 (m, 2H). FXR EC50 (nM) 3935; MS (ESI) 528 (M+H).
[704] Exemplo 95: Enantiômero 2 (3 mg, 5,46 µmol, 23 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,71-7,72 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 6,96-6,99 (m, 1H), 4,84 (br. s., 1H), 3,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,83- 1,86 (m, 7H), 1,46-1,57 (m, 12H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 3H), 0,83-0,85 (m, 2H). FXR EC50 (nM) (6666); MS (ESI) 528 (M+H). EXEMPLO 96
[705] N-((3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1,1,1]pentan- 1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
(96)
[706] ETAPA A. Intermediário 96A. Preparação de biciclo[1,1,1]pentano-1,3-dicarboxilato de dimetila
[707] A uma solução agitada de ácido biciclo[1,1,1]pentano-1,3- dicarboxílico (1,5 g, 9,61 mmol, comercialmente disponível) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (3,98 g, 28,8 mmol) e agitada durante 15 min. MeI (2,403 mL, 38,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (1,1 g, 5,97 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 6H), 2,25 (s, 6H). MS (ESI) 185 (M+H).
[708] ETAPA B. Intermediário 96B. Preparação de ácido 3- (metoxicarbonil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico
[709] A uma solução agitada de Intermediário 96A (1,1 g, 5,97 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,24 g, 5,97 mmol) em MeOH (2,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL), acidificada com solução aq. de HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (750 mg, 4,36 mmol, 73 % de rendimento) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,62 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (ESI) 169 (M-H).
[710] ETAPA C. Intermediário 96C. Preparação de 3- (hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila
[711] A uma solução agitada de Intermediário 96B (350 mg, 2,057 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado BH3,DMS (0,586 mL, 6,17 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi dissipada com MeOH e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (250 mg, 1,601 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido pegajoso incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,85 (s, 6H).
[712] ETAPA D. Intermediário 96D. Preparação de 3- formilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila
[713] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 96C onde apropriado (100 mg, 0,649 mmol, 40 % de rendimento) como um sólido pegajoso incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s,
1H), 3,59 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 6H). ETAPA E. Intermediário 96E. Preparação de 3-(((3-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)metil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila
[714] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 73A e Intermediário 96D onde apropriado (110 mg, 0,322 mmol, 49 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) 339 (M+H).
[715] ETAPA F. Intermediário 96F. Preparação de 3-((N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila
[716] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 96E e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (75 mg, 0,167 mmol, 94 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. MS (ESI) 449 (M+H).
[717] ETAPA G. Intermediário 96G. Preparação de ácido 3-((N-(3- (2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico
[718] A uma solução agitada de Intermediário 96F (70 mg, 0,156 mmol) in metanol (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (31 mg, 0,780 mmol) em água (0,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com (10mL). A camada aquosa foi acidificada com solução aq. de HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (65 mg, 0,150 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (br. s., 1H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,81-7,69 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,20-2,19 (m, 1H), 1,79 (s, 6H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,43-1,30 (m, 4H), 0,9-0,87 (m, 2H). MS (ESI) 435 (M+H).
[719] ETAPA H. Exemplo 96. Preparação de N-((3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida
[720] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 96G e a oxima de amida correspondente onde apropriado (13,2 mg, 0,026 mmol, 57 % de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,21 (br. s., 1H), 2,12-2,04 (m, 7H), 1,74-1,57 (m, 4H), 1,50 (br. s., 1H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H),
0,97-0,80 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 3428, MS (ESI) 499 (M+H). EXEMPLO 97
[721] N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((3-(3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (97)
[722] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 96G e a oxima de amida correspondente onde apropriado (11,3 mg, 0,021 mmol, 45 % de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,43 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,15-2,04 (m, 6H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 6H), 1,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,10 (br. s., 1H), 0,98-0,79 (m, 2H); FXR EC50 (nM) = 1712, MS (ESI) 543 (M+H). EXEMPLO 98
[723] N-ciclopropil-4-((N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida (98)
[724] A uma solução agitada de Intermediário 34B (20 mg, 0,042 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados ciclopropilamina (3 mg, 0,042 mmol), trietilamina (5 mg, 0,042 mmol), seguido por hexafluorofosfato de ((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)óxi)tris(dimetilamino)fosfônio (V) (18 mg, 0,042 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A massa de reação foi purificada via HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 10- 45 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (18 mg, 0,034 mmol, 85 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz,1H), 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (br. s., 2H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,60- 2,55 (m, 1H), 1,61(br. s., 4H), 1,55-1,42 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 8H), 1,09 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 9,8 Hz,2H), 0,59-0,48 (m, 2H), 0,41- 0,26 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 399, MS (ESI) 516 (M+H). EXEMPLO 99
[725] N-((4-cianobiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (99)
[726] ETAPA A. Intermediário 99A. Preparação de 4-((N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[727] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 83C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila onde apropriado (6,7 mg, 0,014 mmol, 17 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H),7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (br. s., 2H), 3,53 (s, 3H), 2,23 (br. s., 1H), 1,67-1,55 (m, 9H), 1,48 (br. s., 1H), 1,40-1,27 (m, 8H), 1,25 (s, 1H), 1,09 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H). MS (ESI) 491 (M+H).
[728] ETAPA B. Intermediário 99B. Preparação de ácido 4-((N-(3- (2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico
[729] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 83D ao substituir o Intermediário 99A onde apropriado (10,8 mg, 0,023mmol, 37 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H),7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,92 (s, 3H),3,60 (br. s., 2H), 2,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,67-1,45 (m, 10H), 1,40-1,26 (m, 8H), 1,25 (s, 1H),1,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ESI) 477 (M+H).
[730] Etapa C. Intermediário 99C. Preparação de 4-((N-(3-(2-
metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida.
[731] A uma solução agitada de Intermediário 99B (20 mg, 0,042 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados cloreto de amônio (3 mg, 0,050 mmol), TEA (0,018 mL, 0,126 mmol), seguido por BOP (20 mg, 0,046 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado via HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 10-45 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (12,4 mg, 62 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz,1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 6,60(br. s., 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (br. s., 2H), 2,24 (br. s., 1H), 1,61 (br. s., 4H), 1,59-1,46 (m, 8H), 1,40-1,23 (m, 10H). MS (ESI) 476 (M+H).
[732] Etapa D. Exemplo 99. Preparação de N-((4- cianobiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida
[733] A uma solução agitada de Intermediário 99C (20 mg, 0,042 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,03 mL, 0,210 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 25-67 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (8,3 mg, 0,018 mmol, 42 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H),7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,91(s, 3H), 3,58 (br. s., 2H), 1,83-1,71 (m, 6H), 1,61 (br. s., 4H),1,50 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,42-1,21 (m, 10H), 0,86 (d, J = 12,7 Hz, 2H); FXR EC50 (nM) = 1531, MS (ESI) 458 (M+H). EXEMPLO 100
[734] N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(1-metil-1H-tetrazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (100)
[735] Etapa A. Intermediário 100A. Preparação de N-((4-(1H- tetrazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida.
[736] A uma solução agitada de Exemplo 99 (100 mg, 0,219 mmol) in DME (2 mL) foram adicionados TMS-N3 (0,12 mL, 0,874 mmol) e óxido de dibutilestanho (13 mg, 0,055 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 10-45 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (50mg, 0,100 mmol, 46 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H),7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H),3,66 (br. s., 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 6H), 1,62 (t, J = 15,4 Hz, 4H), 1,54-1,39(m, 7H), 1,35 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H). MS (ESI) 501 (M+H).
[737] Etapa B. Exemplo 100. Preparação de N-(3-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)-N-((4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[738] A uma solução agitada de Intermediário 100A (25 mg, 0,050 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado NaH (1,798 mg, 0,075 mmol) a 0 C e agitada durante 5 min. MeI (6,24 µL, 0,100 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 10-45 % B durante 25 minutos, então, uma manutenção de 5 minutos a 100 % B; Vazão: 15 mL/min. Frações que contêm o produto foram combinadas e secas via evaporação centrífuga para proporcionar o composto do título (2,2 mg, 4,22 µmol, 8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H),7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,08(s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (br. s., 2H), 2,73 (d, J = 0,5 Hz, 1H),1,92-1,79 (m, 6H), 1,61 (t, J = 12,3 Hz, 4H), 1,54-1,25 (m, 10H), 1,09 (d, J = 13,2 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) = 506, MS (ESI) 515 (M+H). EXEMPLOS 101 e 102 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (101-102)
[739] ETAPA A. Intermediário 101A. Preparação de 2-(3- nitrofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[740] Uma solução de KOH (0,070 g, 0,627 mmol) em água (2 mL) e éter dietílico (10 mL) foi esfriada para -10 C. N-nitroso-N-metilureia (1,29 g, 12,55 mmol) foi adicionado à mistura de reação aos poucos sob agitação lenta (com uma haste de vidro). A camada orgânica foi decantada para um frasco cônico que contém sulfato de sódio anidro a -10 C (solução de diazometano). A uma solução agitada de (E)-3-(3- nitrofenil)acrilato de metila (0,13 g, 0,627 mmol) em éter dietílico (5 mL) e DCM seco (2 mL) foi adicionado PdOAc2 (0,014 g, 0,063 mmol) e a mistura foi esfriada para -78 C. Solução de diazometano (preparado acima) foi adicionada a esta mistura de reação e agitada a -78 C durante 1 h. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (0,12 g, 0,488 mmol, 78 % de rendimento) como um óleo amarelo claro (mistura racêmica). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08-8,03 (m, 2H), 7,65 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 2H).
[741] ETAPA B. Intermediário 101B. Preparação de 2-(3- nitrofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[742] A uma solução agitada de Intermediário 101A (0,12 g, 0,542 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado cloreto de estanho(II) (0,514 g, 2,71 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 mL), lavado com solução aq. de NaHCO3 a 10 % (10 mL), solução de salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,08 g, 0,397 mmol, 73 % de rendimento) como um óleo amarelo claro (mistura de isômeros). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,41-6,37 (m, 1H), 6,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,25 (ddd, J = 9,5, 6,5, 4,0 Hz, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,28 (ddd,
J = 8,4, 6,7, 4,5 Hz, 1H). MS (ESI) 192 (M+H). ETAPA C. Intermediário 101C. Preparação de 2-(3-(((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)ciclopropano-1- carboxilato de metila
[743] O composto do título (mistura de isômeros) foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 101B e Intermediário 1C. (50 mg, 0,088 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 396 (M+H).
[744] ETAPA B. Exemplos 101 e 102. Preparação de 2-(3-(N-((4- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamido)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[745] O composto do título (mistura de isômeros) foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 1 ao substituir o Intermediário 101C e cloreto de ciclo-hexanocarbonila. Os isômeros foram separados por meio de HPLC Quiral para separação quiral (Coluna: LUX-Cellulose C2 (250 mm x 21,2 mm ID, 5 m), Fase móvel A = DEA a 0,1 % em MeOH, vazão: 20 mL/min) para proporcionar Exemplo 101 Isômero 1 (RT= 8,5 min); (4 mg, 7,91 µmol, 9 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,41-7,29 (m, 1H), 7,26-7,05 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (br. s., 2H), 2,72 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (br. s., 1H), 1,99 (br. s., 1H), 1,76 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 1,58 – 1,56 (m, 3H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,45- 1,18 (m, 8H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 13,4 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) 245; MS (ESI) 506 (M+H) e Exemplo 102 Isômero 2 (RT= 9,5 min); (4 mg, 7,75 µmol, 8 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41-7,29 (m, 1H), 7,26-
7,05 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (br. s., 2H), 2,72 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (br. s., 1H), 1,99 (br. s., 1H), 1,76 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 1,58 – 1,56 (m, 3H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,45-1,18 (m, 8H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 13,4 Hz, 2H). FXR EC50 (nM) 518; MS (ESI) 506 (M+H). EXEMPLO 103
[746] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (103)
[747] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 69D e o ácido correspondente onde apropriado: (11,9 mg, 0,020 mmol, 30 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12-7,94 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,38 (br. s., 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H),1,85-1,74 (m, H), 1,74-1,57 (m, 5H), 1,52 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,46-1,32 (m, 6H), 1,29 -1,17 (m, 9H), 1,17-1,09 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 250; MS (ESI) 594 (M+H). EXEMPLO 104
[748] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (104)
[749] ETAPA A. Intermediário 104A. Preparação N-((4-(5-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina
[750] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 88F onde apropriado: (1,3 g, 2,90 mmol, 69 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 448 (M+H).
[751] ETAPA B. Exemplo 104. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[752] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 104A e o ácido correspondente onde apropriado: (11 mg, 0,019 mmol, 27 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09-7,90 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,38 (br. s., 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,95 (br. s., 2H), 1,83-1,57 (m, 10H), 1,51 (d, J=19,1 Hz, 2H), 1,44-1,35 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,19-1,07 (m, 2H), 1,04-0,97 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 119; MS (ESI) 594 (M+H). EXEMPLO 105
[753] N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (105)
ETAPA A. Intermediário 105A. Preparação de 4-(5-(1,1-difluoroetil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[754] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 88C e o ácido correspondente onde apropriado (4,2 g, 11,75 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido pegajoso incolor. MS (ESI) 301 (M+H).
[755] ETAPA B. Intermediário 105B. Preparação de (4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[756] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 105A onde apropriado (3000 mg, 10,58 mmol, 76 % de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) 273 (M+H).
[757] ETAPA C. Intermediário 105C. Preparação de 4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[758] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 105B onde apropriado (2000 mg, 7,40 mmol, 67 % de rendimento) como um sólido branco pegajoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (br. s., 1H), 2,16 (t, J=19,6 Hz, 3H), 1,94-1,76 (m, 12H).
[759] ETAPA D. Intermediário 105D. Preparação de 3-bromo-N- ((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-
il)metil)-4-fluoroanilina
[760] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 105C e 3-bromo-4-fluoroanilina onde apropriado (500 mg, 0,416 mmol, 28 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 444 (M+H).
[761] ETAPA E. Intermediário 105E. Preparação de N-(3-bromo-4- fluorofenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[762] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 105D e o ácido correspondente onde apropriado (170 mg, 0,288 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 590 (M+H).
[763] ETAPA F: EXEMPLO 105. Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[764] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 105E e ácido borônico correspondente onde apropriado (6,7 mg, 10,53 µmol, 21 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67-7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m,1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,61 (br. s., 2H), 2,42 (br. s., 1H), 2,23 -2,06 (m, 3H), 1,98 (br. s., 2H), 1,85-1,72 (m, 8H), 1,72-1,50 (m, 4H), 1,50-
1,39 (m, 6H),1,36 (t, J=7,0 Hz, 3H) FXR EC50 (nM) = 637, MS (ESI) 632 (M+H).
[765] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 105E e ácido borônico correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 106 634 406 107 666 1021 108 659 250 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,80 (dd, J=2,6, 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 106 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 3,61 (s,2H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,23-2,07 (m, 3H), 1,83- 1,70 (m, 8H), 1,68-1,51 (m, 6H), 1,49-1,41 (m, 6H), 1,40 -1,34 (m, 3H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 3,69-3,53(m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,13 (t, J=19,7 Hz, 3H), 2,02- 107 1,88 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 8H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,49-1,36 (m, 6H) Note: Um próton oculto sob pico de solvente 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77-7,60 (m, 2H), 7,53(dd, J=8,1, 3,9 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 3,71 (br. s., 1H), 3,58 (br. s., 1H), 2,91-2,77 (m,3H), 2,24-2,07 108 (m, 3H), 1,98 (br. s., 2H), 1,83-1,71(m, 7H), 1,62 (dd, J=18,1, 8,6 Hz, 5H), 1,46 (br. s., 6H) Note: Um próton oculto sob pico de solvente EXEMPLO 109
N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (109) ETAPA A: Intermediário 109A: Preparação de 3-bromo-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[766] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 105C e 3-bromoanilina onde apropriado (1400 mg, 3,28 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 426 (M+H).
[767] ETAPA B: Intermediário 109B: Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'- (difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[768] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 109A e ácido borônico correspondente onde apropriado (1,15 g, 2,349 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 490 (M+H).
[769] ETAPA C: EXEMPLO 109. Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-
(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[770] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 109B e o ácido correspondente onde apropriado (5,3 mg, 8,81 µmol, 22 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,50-7,10 (m, 4H), 3,75 (br dd, J=2,7, 10,8 Hz, 2H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,21-2,04 (m, 3H), 1,86-1,71 (m, 6H), 1,63 (br dd, J=3,4, 12,0 Hz, 2H), 1,53 -1,34 (m, 8H) FXR EC50 (nM) = 50, MS (ESI) 602 (M+H).
[771] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 109B e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 110 650 467 111 636 69 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, 110 J=7,7 Hz, 1H), 7,50-7,11 (m, 4H), 3,75-3,54 (m,2H), 3,06-2,85 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,13 (t, J=19,7 Hz, 3H), 2,03 (br d, J=5,1 Hz, 4H), 1,84-1,65 (m, 6H), 1,44 (br dd, J=6,8, 8,8 Hz, 6H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, 111 J=7,7 Hz, 1H), 7,50-7,20 (m, 4H), 3,66 (br. s., 2H), 2,45 (br. s.,1H), 2,13 (t, J=19,7 Hz, 3H), 1,96 (br. s., 2H), 1,85-1,70 (m, 8H), 1,70-1,51 (m, 3H), 1,51 -1,29 (m, 7H) EXEMPLO 112
[772] N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (112)
[773] ETAPA A. Intermediário 112A. Preparação de 3-(3- ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)anilina
[774] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e Intermediário 105C onde apropriado: (60 mg, 0,130 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 456 (M+H).
[775] ETAPA B. Exemplo 112. Preparação de N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[776] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 112A e o ácido correspondente onde apropriado: (5,1 mg, 8,48 µmol, 19 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-7,92 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,65 (br. s., 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,27-2,05 (m, 4H), 1,95 (br. s., 2H), 1,86-1,57 (m, 12H), 1,47-1,28 (m, 6H), 1,18-1,07 (m, 2H), 1,04 -0,97 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 142; MS (ESI) 602 (M+H). EXEMPLO 113
N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- N-(4'-etóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (113) ETAPA A: Intermediário 113A: Preparação de 4'-etóxi-[1,1'-bifenil]-3- amina
[777] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir 3-bromoanilina e ácido borônico correspondente onde apropriado (1,3 g, 6,10 mmol, 42 % de rendimento) como um sólido verde. MS (ESI) 214 (M+H).
[778] ETAPA B: Intermediário 113B: Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'-etóxi- [1,1'-bifenil]-3-amina
[779] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 113A e Intermediário 105C onde apropriado (600 mg, 1,283 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido verde. MS (ESI) 468 (M+H).
[780] ETAPA C: EXEMPLO 113: Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida.
[781] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 113B e o ácido correspondente onde apropriado (5,5 mg, 8,67 µmol, 16 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72-7,64 (m, 3H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 4,08 (q, J=7,1Hz, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (t, J=19,7 Hz, 3H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,82-1,70 (m, 8H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,49 -1,40 (m, 6H), 1,38-1,31 (m, 3H). FXR EC50 (nM) = 665, MS (ESI) 614 (M+H). EXEMPLO 114
[782] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (114) ETAPA A. Intermediário 114A. Preparação de 3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-fluoroanilina
[783] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir ácido 3-amino- 5-fluorobenzoico e N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida onde apropriado: (800 mg, 3,28 mmol, 56 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 220 (M+H).
[784] ETAPA B. Intermediário 114B. Preparação de N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluoroanilina
[785] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 114A e Intermediário 69C onde apropriado: (350 mg, 0,744 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 466 (M+H). ETAPA C. Exemplo 114. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[786] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 114B e o ácido correspondente onde apropriado: (6,7 mg, 10,95 µmol, 20 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,88-7,72 (m, 2H), 3,73-3,55 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,04- 1,88 (m, 2H), 1,87 -1,69 (m, 8H), 1,68-1,50 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 6H), 1,30-1,21 (m, 9H), 1,18-1,10 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 325; MS (ESI) 612 (M+H). EXEMPLO 115
[787] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (115)
[788] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 114B e o ácido correspondente onde apropriado: (8,3 mg, 0,014 mmol, 27 %
de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,17-2,95 (m, 2H), 2,63- 2,54 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 1,79 (br dd, J=6,6, 8,8 Hz, 6H), 1,67- 1,54 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 6H), 1,26 (s, 9H), 1,17- 1,08 (m, 2H), 1,03-0,96 (m,2H). FXR EC50 (nM) = 83; MS (ESI) 578 (M+H). EXEMPLO 116
[789] N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (116)
[790] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 104A e o ácido correspondente onde apropriado (6,7 mg, 0,012 mmol, 26 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11-7,94 (m, 2H), 7,79 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,69-3,51 (m, 2H), 3,09-2,91(m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 6H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,47 (br d, J=1,5 Hz, 2H), 1,42-1,35 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,17-1,08(m, 2H), 1,03-0,96 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 61, MS (ESI) 560 (M+H).
[791] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 104A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 117 608 729 118 573 1946 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11-7,98 (m, 2H), 7,79 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,74-3,54 (m, 2H), 3,06 -2,87 (m,4H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,26- 117 2,18 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 4H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,45-1,35 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,17-1,09 (m, 2H), 1,04-0,96 (m,2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10-7,93 (m, 2H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,72-7,64 118 (m, 1H), 3,72-3,54 (m, 2H), 2,92-2,71 (m, 2H), 2,27-2,06 (m, 5H), 1,86-1,49 (m, 12H), 1,45-1,34 (m, 6H), 1,34-1,22 (m, 9H), 1,17-1,07 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 2H) EXEMPLO 119
[792] N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo- hexano-1-carboxamida (119) ETAPA A: Intermediário 119A: Preparação de 3-(2-ciclopropilpirimidin- 5-il)anilina
[793] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir 3-bromoanilina e ácido borônico correspondente onde apropriado (160 mg, 0,757 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 212 (M+H). ETAPA B: Intermediário 119B: Preparação de 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[794] A uma solução agitada de Intermediário 88C (5,0 g, 22,10 mmol) em DMF (50mL) foram adicionados piridina (8,90 mL, 110 mmol) e anidrido 2,2,2-trifluoroacético (4,6 mL, 33,1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (4,8 g, 15,78 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 305 (M+H).
[795] ETAPA C: Intermediário 119C: Preparação de (4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol.
[796] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 119B onde apropriado (2,1 g, 7,60 mmol, 48 % de rendimento) como um líquido pegajoso. MS (ESI) 277 (M+H). ETAPA D: Intermediário 119D: Preparação de 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[797] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 119C onde apropriado (1,3 g, 4,74 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 275 (M+H). ETAPA E: Intermediário 119E: Preparação de 3-(2-ciclopropilpirimidin- 5-il)-N-((4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)anilina
[798] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 119A e Intermediário 119D onde apropriado (380 mg, 0,809 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 470 (M+H).
[799] ETAPA D: EXEMPLO 119: Preparação de N-(3-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida
[800] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 119E e o ácido correspondente onde apropriado (23,6 mg, 0,038 mmol, 72 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,53- 7,46 (m, 1H), 3,72-3,60 (m,2H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,83-1,69 (m, 7H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 6H), 1,13-1,02 (m, 4H) FXR EC50 (nM) = 290, MS (ESI) 616 (M+H). EXEMPLO 120
[801] N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(3- hidróxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida (120) ETAPA A. Intermediário 120A. Preparação de 4- (hidroximetil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[802] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (10 g, 47,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado BH3.DMS (14,28 mL, 141 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi dissipada com adição lenta de metanol a 0 °C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (7 g, 35,3 mmol, 75 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12 (dd, J = 2,8, 4,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 1,82-1,77 (m, 6H), 1,47-1,42 (m, 6H). ETAPA B. Intermediário 120B. Preparação de 4-
formilbiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[803] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 120A onde apropriado: (900 mg, 4,59 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido pegajoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,78-1,57 (m, 12H). MS (ESI) 197 (M+H). ETAPA C. Intermediário 120C. Preparação de 4-(((3-bromofenil)amino) metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[804] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir 3-bromoanilina e Intermediário 88B onde apropriado: (2,0 g, 5,68 mmol, 81 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 352 (M+H). ETAPA D. Intermediário 120D. Preparação de ácido 4-(((3- bromofenil)amino)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico
[805] A uma solução agitada de Intermediário 120C (3 g, 8,52 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (1,70 g, 42,6 mmol) em água (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL), acidificada com HCl aquoso a 1,5 N (20 mL) e extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (2,8 g, 8,28 mmol, 97 % de rendimento) como um sólido de cor marrom. MS (ESI) 338 (M+H). ETAPA E. Intermediário 120E. Preparação de 4-(((3- bromofenil)amino)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida
[806] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 99C ao substituir o Intermediário 120D onde apropriado: (2,0 g, 5,93 mmol, 100 % de rendimento). MS (ESI) 338 (M+H). ETAPA F. Intermediário 120F. Preparação de 4-(((3- bromofenil)amino)metil)biciclo[2,2,2]octano-1-carbonitrila
[807] A uma solução agitada de Intermediário 120E (2,0 g, 5,93 mmol) em piridina (50 mL) foi adicionado imidazol (1,009 g, 14,83 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada para 0-5 C. POCl3 (0,60 mL, 6,52 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (2x70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de HCl a 1,5 N (2x50 mL), água (100 mL), solução de salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,0 g, 3,13 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 336(M+18) (aduto de NH3). ETAPA G. Intermediário 120G. Preparação de (Z)-4-(((3- bromofenil)amino)metil)-N'-hidroxibiciclo[2,2,2]octano-1-carboximidamida
[808] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 41A ao substituir o Intermediário 120F onde apropriado: (1,0 g, 2,84 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 352 (M+H). ETAPA H. Intermediário 120H. Preparação de 3-(3-(4-(((3- bromofenil)amino)metil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1- (trifluorometil)ciclobutan-1-ol
[809] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 120G e o ácido correspondente onde apropriado (360 mg, 0,719 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 500 (M+H). ETAPA I. Intermediário 120I. Preparação de 3-(3-(4-(((3-(2- ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)amino)metil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol
[810] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 120H onde apropriado (100 mg, 0,185 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido pegajoso. MS (ESI) 540 (M+H).
ETAPA J. Exemplo 120: Preparação de N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5- il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(3-hidróxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
[811] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 120I e o ácido correspondente onde apropriado (5,4 mg, 7,87 µmol, 21 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,65 (s, 2H),3,49 (t, J=9,0 Hz, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 9H), 1,67- 1,48 (m, 4H), 1,46-1,38(m, 6H), 1,13-1,03 (m, 4H). FXR EC50 (nM) = 2000, MS (ESI) 686 (M+H). EXEMPLO 121 N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (4'-(dimetilfosforil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (121) ETAPA A. Intermediário 121A. Preparação de óxido de (4- bromofenil)dimetilfosfina
[812] A uma solução agitada de 1-bromo-4-iodobenzeno (5 g, 17,67 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados óxido de dimetilfosfina (1,517 g, 19,44 mmol), fosfato de tripotássio (4,13 g, 19,44 mmol) e XantPhos (0,614 g, 1,060 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. PdOAc2 (0,594 g, 0,884 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o frasco de reação foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = clorofórmio, B = metanol; grad. de 30 min; 0 % B a 5 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (3,7 g, 12,07 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 233 (M+H). ETAPA B. Intermediário 121B. Preparação de óxido de (4-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)dimetilfosfina
[813] A uma solução agitada de Intermediário 121A (750 mg, 3,22 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado bis(neopentil-glicolato)diboro (1454 mg, 6,44 mmol), seguido por acetato de potássio (1420 mg, 14,48 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. PdCl2(dppf) (118 mg, 0,161 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o frasco de reação foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (2x50 mL), solução de salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (650 mg, 2,052 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 199 (M+H). (padrão de fragmento de ácido borônico).
ETAPA C. Intermediário 121C. Preparação de óxido de (5'-amino-2'- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)dimetilfosfina (220 mg, 0,836 mmol, 53 % de rendimento)
[814] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 121B e 3-bromoanilina onde apropriado (220 mg, 0,836 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido pegajoso preto. MS (ESI) 264 (M+H). ETAPA D. Intermediário 121D. Preparação de (5'-(((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)-2'-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)óxido de dimetilfosfina
[815] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 121C e Intermediário 88F onde apropriado ((150 mg, 0,288 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido pegajoso preto. MS (ESI) 510 (M+H).
[816] ETAPA E. Exemplo 121. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)- [1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[817] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 121D e o ácido correspondente onde apropriado (12,5 mg, 0,018 mmol, 47 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J=8,3, 11,2 Hz, 2H), 7,77-7,62 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 3H), 3,13-3,00 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 9H),
1,68 (s, 3H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 8H), 1,33 (s, 9H) FXR EC50 (nM) = 1480, MS (ESI) 622 (M+H). EXEMPLO 122 N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (122) ETAPA A. Intermediário 122A: Preparação de óxido de (5'-(((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)-2'- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)dimetilfosfina
[818] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 121C e Intermediário 105C onde apropriado (120 mg, 0,232 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido pegajoso marrom. MS (ESI) 518 (M+H). ETAPA B. Exemplo 122: Preparação de N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)-6- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[819] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 122A e o ácido correspondente onde apropriado (11,4 mg, 0,017 mmol, 43 %
de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J=8,4, 11,1 Hz, 2H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 3,82- 3,72 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,12-2,99 (m, 2H), 2,14 (t, J=19,7 Hz, 3H), 1,83-1,74 (m, 6H), 1,71 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,53-1,37 (m,8H) FXR EC50 (nM) = 1323, MS (ESI) 630 (M+H). EXEMPLO 123 N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (123) ETAPA A. Intermediário 123A. Preparação de 4-(2-pivaloil-hidrazina-1- carbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[820] A uma solução agitada de ácido 4- (metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (1 g, 4,71 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados pivalo-hidrazida (0,60 g, 5,18 mmol), HATU (2,33 g, 6,12 mmol) e DIPEA (2,5 mL, 14,13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (2x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (900 mg, 2,90 mmol, 61
% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 0,90 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 12H), 1,12 (s, 9H). MS (ESI) 311 (M+H). ETAPA B. Intermediário 123B. Preparação de 4-(5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[821] A uma solução agitada de Intermediário 123A (700 mg, 2,25 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados trifenilfosfina (1240 mg, 4,74 mmol) e CCl4 (0,24 mL, 2,481 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 C durante 12 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com água (30 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (650 mg, 2,22 mmol, 99 % de rendimento). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 1,89- 1,80 (m, 12H), 1,32 (s, 9H). MS (ESI) 293,1 (M+H). ETAPA C. Intermediário 123C. Preparação de (4-(5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[822] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 123B onde apropriado (720 mg, 2,72 mmol, 100 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,08 (d, J=5,5 Hz,
2H), 1,89-1,75 (m, 6H), 1,51-1,37 (m, 6H), 1,38 (s, 9H). ETAPA D. Intermediário 123D. Preparação de 4-(5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[823] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 123C onde apropriado (600 mg, 2,287 mmol, 86 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 1,96-1,83 (m, 6H), 1,75-1,63 (m, 6H), 1,33 (s, 9H). MS (ESI) 263,2 (M+H). ETAPA E. Intermediário 123E. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)anilina
[824] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 13A e 133D onde apropriado:(60 mg, 0,134 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 448 (M+H).
[825] ETAPA F. Exemplo 123. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[826] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 123E e ácido 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxílico comercialmente disponível onde apropriado: (3 mg, 5,05 µmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11-7,97 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,38 (br. s., 1H), 2,22 (ddd,
J=13,0, 8,4, 4,8 Hz, 1H), 1,96 (br. s., 1H),1,82-1,55 (m, 11H), 1,48 (d, J=16,1 Hz, 2H), 1,45-1,35 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,16-1,11 (m, 2H), 1,04- 0,97 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 280; MS (ESI) 594 (M+H). EXEMPLO 124 N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3- (5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (124) ETAPA A. Intermediário 124A. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)anilina
[827] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 40C e Intermediário 123D onde apropriado: (60 mg, 0,085mmol, 42 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) 447 (M+H).
[828] ETAPA B. Exemplo 124. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[829] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 124A e ácido 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxílico comercialmente disponível onde apropriado: (3,1 mg, 0,05 mmol, 11 % de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91-7,73 (m, 2H), 7,66-7,48 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,62(br. s., 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,94
(br. s., 2H), 1,85 (br. s., 1H), 1,80-1,67(m, 7H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,53- 1,35 (m, 6H), 1,34-1,27 (m, 9H), 1,16-1,08 (m, 2H), 0,99-0,88 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 467; MS (ESI) 593 (M+H). EXEMPLO 125 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- 3,5-dicloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (125)
[830] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 87B e ácido 3,5-diclorobenzoico comercialmente disponível onde apropriado (7,1 mg, 0,011 mmol, 25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,83 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 3H), 4,40 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,88-1,71 (m, 6H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H). FXR EC50 (nM) = 726, MS (ESI) 634 (M+H). EXEMPLO 126 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3- cloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (126)
[831] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 87B e ácido 2-clorobenzoico comercialmente disponível onde apropriado
(5,8 mg, 0,009 mmol, 22 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,77 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,24-7,14 (m, 2H), 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,98-3,86(m, 2H), 1,88-1,78 (m, 6H), 1,59-1,48 (m, 6H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H). FXR EC50 (nM) = 154, MS (ESI) 600 (M+H). EXEMPLO 127
[832] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)ciclo- hexano-1-carboxamida (127) ETAPA A. Intermediário 127A. Preparação de 5-(3-aminofenil)piridazin- 3(2H)-ona
[833] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir 5- cloropiridazin-3(2H)-ona e ácido (3-aminofenil)borônico onde apropriado (450 mg, 2,404 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 188 (M+H). ETAPA B. Intermediário 127B. Preparação de 5-(3-(((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)amino)fenil)piridazin- 3(2H)-ona
[834] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 127A e Intermediário 69C onde apropriado (75 mg, 0,173 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 434 (M+H).
[835] ETAPA C. Exemplo 127. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida
[836] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 127C e ácido 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxílico comercialmente disponível onde apropriado (4 mg, 6,90 µmol, 15 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,43-8,32 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,85-1,69 (m, 8H), 1,67-1,47 (m, 4H), 1,47-1,35 (m, 6H), 1,26 (s, 9H). FXR EC50 (nM)= 4000, MS (ESI) 580 (M+H). EXEMPLO 128 N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran- 4-carboxamida (128) ETAPA A. Intermediário 128A. Preparação de 4-(5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato de metila
[837] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário 88C e o ácido correspondente onde apropriado (8,2 g, 27,7 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido pegajoso incolor. MS (ESI) 297 (M+H). ETAPA B. Intermediário 128B. Preparação de (4-(5-(2-fluoropropan-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[838] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 128A onde apropriado (6,5 g, 24,22 mmol, 96 % de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI) 269 (M+H). ETAPA C. Intermediário 128C. Preparação de 4-(5-(2-fluoropropan-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[839] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 128B onde apropriado (1,9 g, 7,13 mmol, 63 % de rendimentocomo um sólido branco pegajoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50-9,40 (m, 1H), 1,97-1,50 (m, 18H). ETAPA D. Intermediário 128D. Preparação de 5-(3-(((4-(5-(2- fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)amino)fenil)piridazin-3(2H)-ona
[840] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 127A e Intermediário 128C onde apropriado (110 mg, 0,251 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 438 (M+H). ETAPA E: Exemplo 128. Preparação de N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[841] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 128D e ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico comercialmente disponível onde apropriado (6,4 mg, 0,012 mmol, 26 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,22-13,09 (m, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H),3,79-3,71 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 12H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 8H). Um próton oculto sob pico de solvente. FXR EC50 (nM) = 4000, MS (ESI) 550 (M+H). EXEMPLO 129 N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran- 4-carboxamida (129) ETAPA A. Intermediário 129A. Preparação de 5-(3-(((4-(5-(1,1-
difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)amino)fenil)piridazin-3(2H)-ona
[842] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 127A e Intermediário 105C onde apropriado (110 mg, 0,249 mmol, 46 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 442 (M+H). ETAPA B. Exemplo 129. Preparação de N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[843] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 129A e ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico comercialmente disponível onde apropriado (4,2 mg, 7,28 µmol, 16 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,15 (br d, J=1,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87-7,75 (m, 1H), 7,59 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 7,27 (s,1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,55- 2,45 (m, 1H, misturado com DMSO-d6), 2,20-2,08 (m, 3H), 1,77 (br dd, J=5,6, 9,8 Hz, 6H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,53-1,34 (m,8H). FXR EC50 (nM) = 1482, MS (ESI) 554 (M+H). EXEMPLO 130 N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexano-1- carboxamida
(130) ETAPA A. Intermediário 130A. Preparação de 4'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-3-amina
[844] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir ácido (3- aminofenil)borônico e 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno onde apropriado (150 mg, 0,607 mmol, 55 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 248 (M+H). ETAPA B. Intermediário 130B. Preparação de N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-3-amina
[845] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 130 A e Intermediário 105C onde apropriado (30 mg, 0,057 mmol, 31 % de rendimento). MS (ESI) 502 (M+H). ETAPA C. EXEMPLO 130. Preparação de N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(4'- (metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
[846] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 130 B e o ácido correspondente onde apropriado (4 mg, 6,18 µmol, 15 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 3,78-3,57 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,13 (t, J=19,7 Hz, 3H), 2,02- 1,88 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 8H), 1,69-1,56 (m, 3H), 1,55-1,34 (m, 7H). FXR EC50 (nM) = 205; MS (ESI) 648 (M+H). EXEMPLO 131 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (131) ETAPA A. Intermediário 131A. Preparação de (4-(3-ciclopropil-1-metil- 1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metanol
[847] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 67C2 onde apropriado: (120 mg, 0,438 mmol, 42 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 1,68-1,79 (m, 7H), 1,35-1,44 (m, 6H), 0,72-0,78 (m, 2H), 0,50-0,56 (m, 2H).
[848] ETAPA B. Intermediário 131B. Preparação de 4-(3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octano-1-carbaldeído
[849] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 3C ao substituir o Intermediário 126A onde apropriado: (90 mg, 0,348 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,68-1,79 (m, 7H), 1,55-1,61 (m, 6H), 0,73- 0,79 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H).
[850] ETAPA C. Intermediário 131C. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)anilina.
[851] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 131 B e Intermediário 40C onde apropriado: (110 mg, 0,236 mmol, 76 % de rendimento). MS (ESI) 443 (M+H).
[852] Exemplo 131: Preparação de ,1-dióxido de N-((4-(3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida 1
[853] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 131C e o ácido correspondente onde apropriado (6 mg, 9,95 µmol, 17 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86-7,77 (m, 2H), 7,65- 7,47 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (br d, J=10,8 Hz, 2H), 2,98 (br s, 4H), 2,68 (br s, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,07 (br d, J=11,2 Hz, 1H), 2,00 (br s, 3H), 1,75-1,64 (m, 7H), 1,45-1,32 (m, 6H), 1,16-1,06 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,77-0,71 (m, 2H), 0,55-0,50 (m,
2H). FXR EC50 (nM) = 1930; MS (ESI) 603 (M+H).
[854] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 131C e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 132 555 227 133 568 2000 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87-7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,81-3,66 (m, 5H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,07-2,87 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 132 2,06-1,95 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 7H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 6H), 1,15- 1,08 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,77-0,70 (m, 2H), 0,56-0,49 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,69 (m, 2H), 7,63-7,43 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,27-2,01 (m, 5H), 133 1,80-1,48 (m, 13H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,79- 0,68 (m, 2H), 0,58-0,48 (m, 2H) EXEMPLO 134 N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (134)
ETAPA A. Intermediário 134A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1- metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-3-amina
[855] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 130A e Intermediário 131B. (110 mg, 0,236 mmol, 76 % de rendimento). MS (ESI) 443 (M+H).
[856] ETAPA B. EXEMPLO 134. Preparação de N-((4-(3- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'- (metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida
[857] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 134 A e o ácido correspondente onde apropriado (5,5 mg, 8,77 µmol, 17 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,83-3,50 (m, 7H), 3,27 (s, 3H), 3,07-2,93 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 7H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 6H), 0,80-0,67 (m, 2H), 0,57-0,46 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 511; MS (ESI) 602 (M+H).
[858] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 134A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex.
Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM)
135 602 4000
136 615 4000
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,83-3,50 (m, 7H), 3,27 (s, 3H), 3,07-2,93 (m, 2H), 135 2,62-2,53 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 7H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,44- 1,30 (m, 6H), 0,80-0,67 (m, 2H), 0,57-0,46 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 136 2H), 3,28 (s, 3H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,64 (br s, 2H), 1,93-1,77 (m, 4H), 1,76-1,55 (m, 10H), 1,50-1,34 (m, 6H), 1,28-1,21 (m, 1H), 0,79-0,69 (m, 2H), 0,56-0,47 (m, 2H)
EXEMPLO 137 N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- 4,4-difluoro-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano-1- carboxamida
(137) ETAPA A.
Intermediário 137A.
Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1- metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(2-
metilbenzo[d]tiazol-6-il)anilina
[859] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 131B e Intermediário 90A. (72 mg, 0,149 mmol, 64 % de rendimento) MS (ESI) 483 (M+H). ETAPA B. EXEMPLO 137. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil- 1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida
[860] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 137 A e o ácido correspondente onde apropriado (6,9 mg, 10,61 µmol, 17 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,75 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,72 (s, 5H), 2,86-2,80 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,86-1,50 (m, 14H), 1,47-1,34 (m, 6H), 0,78- 0,70 (m, 2H), 0,57-0,51 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 449; MS (ESI) 629 (M+H). EXEMPLO 138 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (138) ETAPA A. Intermediário 138A. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1-
metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3- ciclopropilisoxazol-5-il)anilina.
[861] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 131B e Intermediário 147B. (110 mg, 0,236 mmol, 76 % de rendimento). MS (ESI) 443 (M+H).
[862] ETAPA B. EXEMPLO 138. Preparação de 1,1-dióxido de N- ((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
[863] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 138A e o ácido correspondente onde apropriado (10,3 mg, 0,017 mmol, 29 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64-7,48 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,10-2,86 (m, 4H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,13-1,88 (m, 5H), 1,79-1,60 (m, 6H), 1,48-1,30 (m, 7H), 1,12-1,01 (m, 2H), 0,87-0,78 (m, 2H), 0,77-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 1582; MS (ESI) 603 (M+H).
[864] Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 138A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex.
Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM)
139 554 87
140 568 2644
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,77 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,64-7,44 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,82-3,68 (m, 6H), 3,65-3,40 (m, 2H), 3,09-2,89 139 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,78-1,52 (m, 9H), 1,50-1,25 (m, 8H), 1,13-0,99 (m, 2H), 0,87-0,78 (m, 2H), 0,77-0,68 (m, 2H), 0,57-0,46 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,77 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67-3,46 (m, 140 2H), 2,70 (tdd, J=1,9, 4,1, 11,2 Hz, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 4H), 1,78- 1,64 (m, 7H), 1,63-1,45 (m, 6H), 1,43-1,26 (m, 6H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,86-0,79 (m, 2H), 0,78-0,69 (m, 2H), 0,56-0,47 (m, 2H) EXEMPLO 141 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida
(141) ETAPA A: Intermediário 141A.
Preparação de 3-(6-cloropirazolo[1, 5- a]pirimidin-3-il)anilina
[865] A uma solução agitada de 3-bromo-6-cloropirazolo[1, 5- a]pirimidina (600 mg, 2,58 mmol) e ácido (3-aminofenil)borônico (424 mg, 3,10 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução de fosfato de potássio tribásico (1644 mg, 7,74 mmol) em água (1,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi degaseificada e reenchida com argônio. Aduto de PdCl 2(dppf)-CH2Cl2 (105 mg, 0,129 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 4 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com solução de salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 50 % B; vazão = 30 mL/min) para proporcionar o composto do título (350 mg, 1,430 mmol, 55 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) 245 (M+H). ETAPA B: Intermediário 141B. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(6-cloropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)anilina
[866] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 141A e Intermediário 69C onde apropriado (190 mg, 0,387 mmol, 72 % de rendimento) MS (ESI) 491 (M+H). ETAPA C: Exemplo 141. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-cloropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[867] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 141B e o ácido correspondente onde apropriado (0,7 mg, 1,099 µmol, 4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,75 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 8H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,48-1,37 (m, 7H), 1,25 (s, 9H). FXR EC50 (nM) = 549, MS (ESI) 637 (M+H). EXEMPLO 142 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- 4,4-difluoro-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)ciclo-hexano-1- carboxamida (142) ETAPA A. Intermediário 142A. Preparação de 3-(4-metil-1H-imidazol-1- il)anilina
[868] Uma mistura de 3-iodoanilina (1,5 g, 6,85 mmol), 4-metil-1H- imidazol (0,84 g, 10,27 mmol), óxido de cobre(I) (0,196 g, 1,37 mmol), KOH (0,385 g, 6,87 mmol) e DMSO (15 mL) foi agitada a 120 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (20 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (0,68 g, 3,93 mmol, 57 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 174 (M+H). ETAPA B. Intermediário 142B. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(4-metil-1H-imidazol-1- il)anilina
[869] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 142A e Intermediário 69C onde apropriado (220 mg, 0,524 mmol, 69 % de rendimento). MS (ESI) 420 (M+H).
[870] ETAPA C. Exemplo 142. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(4- metil-1H-imidazol-1-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida
[871] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 142B e o ácido correspondente onde apropriado (11,9 mg, 0,020 mmol, 42 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 1H), 3,72-3,55 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 3H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,85- 1,68 (m, 8H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,46-1,38 (m, 6H), 1,29-1,23 (m, 9H). FXR EC50 (nM) = 721, MS (ESI) 566 (M+H). EXEMPLO 143
[872] N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)-N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-
il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4-metoxibenzamida (143) ETAPA A: Intermediário 143A Preparação de 3-(2-etoxipirimidin-5- il)anilina
[873] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir 5-bromo-2- etoxipirimidina e ácido (3-aminofenil)borônico onde apropriado (0,9 g, 4,18 mmol, 71 % de rendimento). MS (ESI) 216 (M+H). ETAPA B: Intermediário 143B. Preparação de 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-N- ((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)anilina
[874] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 143A e Intermediário 128C onde apropriado (260 mg, 0,558 mmol, 74 % de rendimento). MS (ESI) 466 (M+H). ETAPA C: Exemplo 143. Preparação de N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)- N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-4-metoxibenzamida.
[875] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 143B e o ácido correspondente onde apropriado (2,1 mg, 3,42 µmol, 10 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,32 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,10-7,22 (m, 3 H), 6,70- 6,78 (m, 2 H), 4,40 (q, J=7,01 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 1,70- 1,81 (m, 12 H), 1,43-1,54 (m, 6 H), 1,36 (t, J=6,97 Hz, 3 H). FXR EC50 (nM) = 202, MS (ESI) 600 (M+H). EXEMPLO 144 4-(difluorometóxi)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)-N-((4-(5-(2-fluoropropan- 2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)benzamida (144)
[876] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 143B e o ácido correspondente onde apropriado (4,3 mg, 6,76 µmol, 21 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 2 H), 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,46-7,54 (m, 1 H), 7,07-7,41 (m, 5 H), 6,89-7,04 (m, 2 H), 4,40 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 1,71-1,85 (m, 12 H), 1,42-1,57 (m, 6 H), 1,36 (t, J=7,09 Hz, 3 H). FXR EC50 (nM) = 334, MS (ESI) 636 (M+H). EXEMPLOS 145 e 146 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (4'-etóxi-[1, 1’-bifenil]-3-il)-4-metoxiciclo-hexano-1-carboxamida (Isômero I & Isômero II) (145-146) ETAPA A: Intermediário 145A. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'-etóxi-[1,1'-bifenil]-3- amina.
[877] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 113A e Intermediário 69C onde apropriado (320 mg, 0,696 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) 460 (M+H).
[878] ETAPA B: Exemplo 145 & 146. Preparação de 2-(5-(4-((N- (4'-etóxi-[1, 1’-bifenil]-3-il)-4-metoxiciclo-hexano-1-carboxamido) metil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilpropan-1-ilium
[879] O composto do títulos foram preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 145A e o ácido correspondente onde apropriado.
[880] Exemplo 145: Isômero-I: (4,2 mg, 7,01 µmol, 21 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56-7,71 (m, 4 H), 7,43- 7,54 (m, 1 H), 7,32 (br d, J=7,34 Hz, 1 H), 6,98-7,09 (m, 2 H), 4,08 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 3,57-3,70 (m, 2 H), 3,11-3,19 (m, 3 H), 2,96-3,07 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 1,88-2,00 (m, 2 H), 1,74-1,86 (m, 6 H), 1,64-1,72 (m, 2 H), 1,38-1,50 (m, 8 H), 1,36 (t, J=6,97 Hz, 3 H), 1,22-1,29 (m, 9 H), 0,64-0,78 (m, 2 H). FXR EC50 (nM) = 303, MS (ESI) 600 (M+H).
[881] Exemplo 146: Isômero-II: (8,3 mg, 0,014 mmol, 42 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54-7,70 (m, 4 H), 7,43- 7,53 (m, 1 H), 7,26-7,35 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 4,02-4,14 (m, 2 H), 3,57 -3,68 (m, 2 H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,27-2,36 (m, 1 H), 1,72-1,95 (m, 8 H), 1,56-1,71 (m, 2 H), 1,31-1,50 (m, 11 H), 1,17- 1,30 (m, 9 H), 0,98-1,11 (m, 2 H). FXR EC50 (nM) = 402, MS (ESI) 600 (M+H).
EXEMPLO 147 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (147) ETAPA A. Intermediário 147A1 e 147A2. Preparação de 3-ciclopropil-5- (3-nitrofenil)isoxazol e 5-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)isoxazol Intermediário 147A1 Intermediário 147A2
[882] A uma solução agitada de Intermediário 40A (1,7 g, 7,29 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,026 g, 29,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de salmoura (40 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 40 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (1,5 g) como um sólido esbranquiçado (mistura de isômeros). Os isômeros foram separados usando SFC para proporcionar o Intermediário 147A1 (400 mg, 1,73 mmol, 24 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI) 231,2 (M+H) e Intermediário 147A2 (900 mg, 3,91 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado, MS (ESI) 231,2 (M+H). ETAPA B. Intermediário 147 B. Preparação de 3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)anilina
[883] A uma solução agitada de Intermediário 147A1 (400 mg, 1,74 mmol) em etanol (8 mL), THF (4 mL) e água (2 mL) foram adicionados zinco (1704 mg, 26,1 mmol) e cloreto de amônio (1394 mg, 26,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila e filtrado através de um leito de Celite . O filtrado foi lavado com solução de salmoura (10 m L), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (300 mg, 1,498 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido marrom, MS (ESI) 201 (M+1). ETAPA C. Intermediário 147C. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropilisoxazol-5- il)anilina.
[884] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de intermediário 1F ao substituir o Intermediário 147B e Intermediário 69C onde apropriado: (40 mg, 0,090 mmol, 60 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 447,2 (M+H). ETAPA D. Exemplo 147. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida.
[885] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 147C e o ácido correspondente onde apropriado: (3,0 mg, 5,06 µmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65-7,46 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,63 (br. s., 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,96 (br. s., 2H), 1,86-1,74 (m, 6H), 1,74-1,54 (m, 6H), 1,46-1,36 (m, 6H), 1,31 -1,20 (m, 9H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,87- 0,77 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 205; MS (ESI) 593 (M+H). EXEMPLO 148 N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (148) ETAPA A. Intermediário 148A. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropilisoxazol-5- il)anilina
[886] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 147B e Intermediário 88F onde apropriado: (40 mg, 0,090 mmol, 59 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 447 (M+H). ETAPA B. Exemplo 148. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[887] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 148A e o ácido correspondente onde apropriado: (3,1 mg, 5,17 µmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (br. s., 1H), 7,78 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,66-7,45 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,62 (br. s., 2H), 2,39 (br. s., 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,96 (br. s., 2H), 1,82-1,49 (m, 12H), 1,46- 1,29 (m, 15H), 1,11-1,00 (m, 2H), 0,90-0,77 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 107; MS (ESI) 593 (M+H). EXEMPLO 149
[888] N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida (149) ETAPA A. Intermediário 149A. Preparação de 4-(5-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1- carboxilato de metila
[889] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1A ao substituir o Intermediário
88C onde apropriado: (900 mg, 2,61 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 345 (M+H). ETAPA B. Intermediário 149B. Preparação de (4-(5-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metanol
[890] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1B ao substituir o Intermediário 149A onde apropriado: (750 mg, 2,371 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 317 (M+H). ETAPA C. Intermediário 149C. Preparação de 4-(5-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octano-1- carbaldeído
[891] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1C ao substituir o Intermediário 149B onde apropriado: (600 mg, 1,871 mmol, 79 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) 315 (M+H). ETAPA D. Intermediário 149D. Preparação de 3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)-N-((4-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metila) anilina
[892] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 147B e Intermediário 149C onde apropriado: (40 mg, 0,080 mmol, 57 %
de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 499,2 (M+H). ETAPA E. Exemplo 149. Preparação de N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5- il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida
[893] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 149D e o ácido correspondente onde apropriado: (1,5 mg, 2,327 µmol, 6 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,66-7,48 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,61 (br. s., 2H), 2,37 (br. s., 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,82-1,55 (m, 14H), 1,49 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,45-1,29 (m, 6H), 1,10-1,01 (m, 2H), 0,87-0,75 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 78; MS (ESI) 645 (M+H). EXEMPLO 150 N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (150) ETAPA A. Intermediário 150A. Preparação de 3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)anilina.
[894] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 147B e Intermediário 105C onde apropriado: (100 mg, 0,220 mmol, 55
% de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 455,2 (M+H). ETAPA B. Exemplo 150. Preparação de N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5- il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[895] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 150A e o ácido correspondente onde apropriado: (5,3 mg, 8,82 µmol, 20 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,78 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,65-7,48 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,77-3,49 (m, 2H), 2,44- 2,35 (m, 1H), 2,21-2,01 (m, 4H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 8H), 1,64-1,47 (m, 4H), 1,46-1,31 (m, 6H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,87-0,76 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 38; MS (ESI) 601 (M+H). EXEMPLO 151 N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (151) ETAPA A. Intermediário 151A. Preparação de N-((4-(5-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(3-ciclopropilisoxazol-5- il)anilina
[896] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 147B e Intermediário 2F onde apropriado: (190 mg, 0,441 mmol, 88 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 431,2 (M+H).
ETAPA B. Exemplo 151. Preparação de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol- 5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[897] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 151A e o ácido correspondente onde apropriado: (0,5 mg, 0,867 µmol, 2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,77 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,65-7,47 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,73-3,48 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,11-1,86 (m, 5H), 1,83-1,67 (m, 9H), 1,66-1,54 (m, 3H), 1,48 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 1,44-1,29 (m, 6H), 1,23 (s, 1H), 1,10-0,97 (m, 4H), 0,84-0,79 (m, 4H) FXR EC50 (nM) = 38; MS (ESI) 577 (M+H).
[898] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 151A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 152 591 662 153 543 57 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 152 3,68-3,51 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 4H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 6H), 1,81-1,71 (m, 6H), 1,45- 1,35 (m, 6H), 1,11-1,05 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,86-0,79 (m, 4H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,66-7,49 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,80- 153 3,69 (m, 2H), 3,68-3,45 (m, 2H), 3,06-2,91(m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 6H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,51-1,31 (m, 8H), 1,11-0,97 (m, 4H), 0,86-0,79 (m, 4H) (Nota 1 H oculto sob pico de DMSO)
EXEMPLO 154 N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (154) ETAPA A. Intermediário 154A. Preparação de 3-(5-ciclopropilisoxazol- 3-il)anilina
[899] A uma solução agitada de Intermediário 147A (900 mg, 3,91 mmol) em etanol (8 mL), THF (4 mL) e água (2 mL) foram adicionados zinco (3834 mg, 58,6 mmol) e cloreto de amônio (3137 mg, 58,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila e filtrado através de um leito de Celite . O filtrado foi lavado com solução de salmoura (10 m L), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 30 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (700 mg, 3,50 mmol, 89 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 201 (M+1). ETAPA B. Intermediário 154B. Preparação de 3-(5-ciclopropilisoxazol- 3-il)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)anilina
[900] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 154A e Intermediário 105C onde apropriado: (150 mg, 0,330 mmol, 83 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 455 (M+H). ETAPA C. Exemplo 154. Preparação de N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[901] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 154B e o ácido correspondente onde apropriado: (3,0 mg, 4,99 µmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93-7,73 (m, 2H), 7,57 (br. s., 2H), 6,85 (s, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 2,41 (d, J=8,6 Hz, 1H), 2,26- 2,06 (m, 4H), 1,97 (br. s., 2H), 1,86-1,53 (m, 12H), 1,53-1,29 (m, 6H), 1,18-1,07 (m, 2H), 1,00-0,89 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 57; MS (ESI) 601 (M+H).
[902] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 154B e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 155 615 289
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,76 (m, 2H), 7,63-7,48 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 155 3,80-3,53 (m, 2H), 3,06-2,87 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,25-1,89 (m, 8H), 1,84- 1,68 (m, 6H), 1,50-1,35 (m, 6H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,98-0,89 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88-7,75 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,81-3,47 (m, 4H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,25 -2,05 (m, 4H), 1,85- 156 1,69 (m, 5H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 7H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,97-0,88 (m, 2H) EXEMPLOS 157 e 158 N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4-hidróxi-4- (trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxamida (157-158) ETAPA A. Intermediário 157A. Preparação de 4-oxociclo-hexano-1- carboxilato de benzila
[903] A uma solução agitada de ácido 4-oxociclo-hexano-1- carboxílico (10 g, 70,3 mmol) em acetona (20 mL) foram adicionados K2CO3 (19,44 g, 141 mmol) e brometo de benzila em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com água (50 mL), solução de salmoura (50 mL)
seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 80 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 60 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (14 g, 60 mmol, 86 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI) 233,2 (M+H).
[904] ETAPA B. Intermediário 157B. Preparação de 4-hidróxi-4- (trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxilato de benzila
[905] A uma solução agitada de Intermediário 157A (5,5 g, 23,68 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (5,05 g, 35,5 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 10 min. TBAF (7,10 mL, 7,10 mmol) foi adicionado à reação a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 120 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título como uma mistura diastereomérica (500 mg, 1,654 mmol, 7 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 320 (M+18). ETAPA C. Intermediário 157C. Preparação de ácido 4-hidróxi-4- (trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxílico (Mistura de isômeros cis e trans)
[906] Uma solução agitada de Intermediário 157B (500 mg, 1,654 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi degaseificada e reenchida com argônio. Pd-C (176 mg, 0,165 mmol) foi adicionado à massa de reação e agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como uma mistura diastereomérica (300 mg, 1,414 mmol, 85 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,65 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). Este composto bruto foi levado para a próxima etapa como tal sem outra purificação.
[907] ETAPA D. Exemplo 157 & 158. Preparação de N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano- 1-carboxamida.
[908] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 154B e Intermediário 157C onde apropriado. Os isômeros foram purificados por meio de HPLC preparativa para proporcionar:
[909] Exemplo 157 (1 mg, 1,542 µmol, 3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86-7,75 (m, 2H), 7,63-7,47 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,73-3,60 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,24-2,05 (m, 4H), 1,86-1,68 (m, 6H), 1,52-1,35 (m, 6H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,97-0,86 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 242; MS (ESI) 649 (M+H).
[910] Exemplo 158 (1 mg, 1,542 µmol, 3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84-7,76 (m, 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,62 (br s, 2H), 2,23-2,05 (m, 5H), 1,83-1,69 (m, 8H), 1,67-1,59 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 6H), 1,16-1,04 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 195; MS (ESI) 649 (M+H).
EXEMPLO 159 N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N- (3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (159) ETAPA A. Intermediário 159A. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-ciclopropilisoxazol-3- il)anilina
[911] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 154A e intermediário 69C onde apropriado: (40 mg, 0,090 mmol, 59 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 447,2 (M+H).
[912] ETAPA B. Exemplo 159. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida
[913] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 159A e o ácido correspondente onde apropriado: (4,1 mg, 6,92 µmol, 15 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87-7,76 (m, 2H), 7,62- 7,50 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,63 (br s, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,95 (ddd, J=3,1, 3,8, 8,1 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 6H), 1,74-1,47 (m, 6H), 1,45-1,34 (m, 6H), 1,26 (s, 9H), 1,15-1,07 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 78; MS (ESI) 593 (M+H).
[914] Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 159A e os ácidos correspondentes onde apropriado:
MS FXR Ex. Estrutura (ESI) EC50 No. (M+H) (nM) 160 607 701 161 559 77 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87-7,78 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,74-3,51 (m, 2H), 3,03-2,91 (m, 4H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 160 2,10-1,90 (m, 4H), 1,87-1,70 (m, 6H), 1,46-1,36 (m, 6H), 1,25 (s, 9H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81-7,79 (m, 2H), 7,57-7,56 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,50-2,90 (m, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,85- 161 1,75 (m, 6H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 8H), 1,25 (s, 9H), 1,25-1,10 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H) EXEMPLO 162
[915] N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (162) ETAPA A. Intermediário 162A. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-3-(5-ciclopropilisoxazol-3-
il)anilina
[916] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir o Intermediário 154A e intermediário 88F onde apropriado: (70 mg, 0,157 mmol, 100 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 447 (M+H).
[917] ETAPA B. Exemplo 162. Preparação de N-((4-(5-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida.
[918] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 162A e o ácido correspondente onde apropriado: (6,0 mg, 10,08 µmol, 22 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,73 (m, 2H), 7,64-7,47 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,77-3,44 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,19 (tt, J=4,9, 8,4 Hz, 1H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 9H), 1,65- 1,53 (m, 3H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,16- 1,06 (m, 2H), 0,97-0,88 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 41; MS (ESI) 593 (M+H). EXEMPLO 163 N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)- N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (163)
[919] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 139C e o ácido correspondente onde apropriado: (5,0 mg, 8,49 µmol, 19 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,73 (m, 2H), 7,64- 7,44 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (br. s., 2H) , 2,40 (br. s., 1H) , 2,25-2,14 (m, 1H) , 1,97 (br. s., 2H), 1,85-1,55 (m, 11H), 1,50 (d, J=15,9 Hz, 2H), 1,42-1,30 (m, 6H), 1,17-1,08 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,78-0,67 (m, 2H), 0,59-0,47 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 130; MS (ESI) 589 (M+H). Exemplo 164 N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4- (trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxamida (Isômero 1) (164) ETAPA A. Intermediário 164A. Preparação de 3-bromo-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4- fluoroanilina
[920] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir 3-bromo-4- fluoroanilina comercialmente disponível e Intermediário 105C onde apropriado: (140 mg, 0,315 mmol, 24 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 444 (M+H).
[921] ETAPA B. Intermediário 164B. Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4'-etóxi-6-
fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
[922] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir ácido (4- etoxifenil)borônico comercialmente disponível e Intermediário 164A onde apropriado: (110 mg, 0,227 mmol, 63 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 486 (M+H).
[923] ETAPA C. Intermediário 164C1 e 164C2. Preparação e separação isomérica de 4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1- carboxilato de benzila
[924] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 157B e os isômeros (Cis e trans) foram separados via cromatografia rápida em coluna de sílica gel (coluna de sílica de 80 g) usando eluição em gradiente com acetato de etila a partir de 0 a 5 % em éter de petróleo para proporcionar o Intermediário 164C1 (Isômero 1) (1,6 g, 5,29 mmol, 22 % de rendimento) como um óleo amarelo, MS (ESI) 320 (M+18) e Intermediário 164C2 (Isômero 2) (1,5 g, 4,96 mmol, 21 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) 320 (M+18).
[925] ETAPA D. Intermediário 164D. Preparação de ácido 4- hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxílico
[926] Uma solução agitada de Intermediário 164C1 (1,6 g, 5,29 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi degaseificada e reenchida com argônio. Pd-C (0,563 g, 0,529 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada sob hidrogênio (1 atm, balão) de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (900 mg, 4,24 mmol, 80 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br. s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,40-1,80 (m, 8H).
[927] ETAPA E. Exemplo 164. Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1- carboxamida
[928] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 164B e Intermediário 164D onde apropriado: (8,0 mg, 0,012 mmol, 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60-7,47 (m, 3H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,09 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,74-3,46 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,14 (t, J=19,7 Hz, 3H), 1,86-1,70 (m, 8H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 6H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,29-1,08 (m, 2H). FXR EC50 (nM) = 271; MS (ESI) 680,3 (M+1). EXEMPLO 165
[929] N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4- hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxamida (Isômero 2)
(165)
[930] ETAPA A. Intermediário 165A. Preparação de ácido (1r,4r)- 4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxílico
[931] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 164D ao substituir o Intermediário 164C2 (Isômero 2) onde apropriado: (400 mg, 1,885 mmol, 63 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (br. s, 1H), 5,71 (s, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 4H).
[932] ETAPA B. Exemplo 165. Preparação de N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'- etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1- carboxamida
[933] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese do Exemplo 5 ao substituir o Intermediário 164B e Intermediário 165A onde apropriado: (7,9 mg, 0,012 mmol, 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,48 (m, 3H), 7,43 (td, J=4,3, 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,09 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,72-3,53 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,20- 1,98 (m, 5H), 1,85-1,70 (m, 6H), 1,65-1,53 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 11H). FXR EC50 (nM) = 263; MS (ESI) 680,3 (M+1). EXEMPLO 166
[934] N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1- il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-metilciclo- hexano-1-carboxamida
(166) (Mistura diastereomérica) ETAPA A. Intermediário 166A. Preparação de 3-bromo-N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-4-fluoroanilina
[935] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 1F ao substituir 3-bromo-4- fluoroanilina comercialmente disponível e Intermediário 69C onde apropriado: (250 mg, 0,573 mmol, 57 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 438 (M+2).
[936] ETAPA B. Intermediário 166B. Preparação de N-(3-bromo-4- fluorofenil)-N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan- 1-il)metil)-4-oxociclo-hexano-1-carboxamida.
[937] A uma solução agitada de ácido 4-oxociclo-hexano-1- carboxílico (500 mg, 3,52 mmol) em DCM (10 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,65 mL, 7,03 mmol) a 0 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar cloreto de 4-oxociclo-hexano-1-carbonila. A uma solução agitada de Intermediário 166A (150 mg, 0,344 mmol) em DCM
(2 mL) foi adicionado TEA (0,15 mL, 1,031 mmol) e a mistura de reação foi esfriada para 0-5 °C. Cloreto de 4-oxociclo-hexano-1-carbonila (83 mg, 0,516 mmol) preparado acima foi adicionado gota a gota a esta mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi dissipada com água gelada (5 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 24 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 40 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título (100 mg, 0,178 mmol, 52 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 560 (M+1).
[938] ETAPA C. Intermediário 166C. Preparação de N-((4-(3-(terc- butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxociclo-hexano-1-carboxamida
[939] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para a síntese de Intermediário 87B ao substituir o Intermediário 166B e ácido (4-etoxifenil)borônico onde apropriado (60 mg, 0,100 mmol, 70 % de rendimento) como uma cera marrom. MS (ESI) 602,2 (M+H).
[940] ETAPA D. Exemplo 166. Preparação de N-((4-(3-(terc-butil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro- [1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexano-1-carboxamida
[941] A uma solução agitada de Intermediário 166C (80 mg, 0,133 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,07 mL, 0,199 mmol) gota a gota a -78 C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi dissipada com solução saturada de cloreto de amônio (5 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (cartucho de sílica gel de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 30 min; 0 % B a 30 % B; vazão = 340 mL/min). As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo para proporcionar o composto do título como uma mistura diastereomérica (3,1 mg, 5,02 µmol, 4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59-7,47 (m, 3H), 7,44-7,29 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,64-3,53 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 6H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 10H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29-1,21 (m, 10H), 1,11-1,00 (m, 5H). FXR EC50 (nM) = 1076; MS (ESI) 618,2 (M+1).
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
[942] Os compostos exemplificados da presente invenção foram testados no ensaio repórter transitório de FXR/Gal4-luciferase humana e os resultados do ensaio foram descritos na Tabela 1.
[943] Um sistema repórter de construção de fusão Gal4-hFXR foi usado como o ensaio primário para caracterizar a atividade do composto. Uma construção que inclui 5 cópias do elemento de resposta ao promotor Gal4 a montante de um cDNA repórter de luciferase de vaga-lume foi expressa de forma estável em células HEK293. Esta linhagem de células repórter foi mantida em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco) suplementado com solução de penicilina- estreptomicina (P/S) a 1 %, 500 μg/mL de Zeocina e soro fetal bovino tratado com carvão/dextrana (cs-FBS) a 10 % a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Outro plasmídeo foi construído no qual o promotor de citomegalovírus humano no vetor pcDNA3.1 controla a expressão do cDNA que codifica uma proteína de fusão composta pelo domínio de ligação ao DNA do fator de transcrição Gal4 fundido ao domínio de ligação a ligante de FXR humano.
[944] No dia anterior à transfecção, as células repórter em cultura são liberadas da placa com tripsina e colocadas em um frasco T75 em uma densidade suficiente para atingir aproximadamente 90 % de confluência na manhã seguinte. Os reagentes de transfecção são preparados ao diluir separadamente 25 μg do plasmídeo pcDNA3.1- Gal4-FXR em 1,87 mL de Opti-MEM (Thermo-Fisher) e 40 μL de Lipofectamine 2000 (Thermo-Fisher) em 1,87 mL de Opti-MEM e, em seguida, adicionar a solução de DNA diluída à solução de Lipofectamine 2000 diluída e incubar em temperatura ambiente durante 15-20 minutos. A mistura é ainda diluída com 10 mL de uma solução composta por DMEM, cs-FBS a 10 % e P/S a 1 % imediatamente antes de transferência para as células. O meio de cultura de manutenção é aspirado das células e a mistura de transfecção final é adicionada antes das células serem incubadas de um dia para o outro a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Este protocolo pode ser ampliado e as células transitoriamente transfectadas podem ser criopreservadas em um formato pronto para ensaio.
[945] Para o teste do composto, 100 nL dos compostos (diluições em série em DMSO) são distribuídos com um dispensador Echoacoustic (Labcyte) nas cavidades de uma placa branca com 384 cavidades de fundo transparente Corning/Costar. As células transfectadas são coletadas, contadas e diluídas de modo que 10-25.000 células em 25 μL sejam colocadas em cada cavidade da placa de ensaio com composto de 384 cavidades. As células tratadas com o composto são incubadas de um dia para o outro a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Na manhã seguinte, 25 μL de Steady-Glo (Promega) são adicionados a cada cavidade da placa, a mistura é incubada durante 15 min. com agitação, e a luminescência é medida em um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). As contagens de base de células tratadas com DMSO individualmente são subtraídas de todas as contagens brutas e os valores corrigidos são convertidos em uma porcentagem da resposta de controle obtida com GW-4064 a 8 μM. Estes dados são ajustados a uma equação de resposta a agonista log de 4 parâmetros para calcular um valor de EC50 Ensaio In Vivo de Camundongos Agudos:
[946] Camundongos machos, C57BL6/NTac, pesando 25-28 g, são adquiridos a partir da Taconic Labs (Hudson, NY) e mantidos em Teklad Global 18 % Protein Rodent Diet (Harlan Laboratories). Após 1 semana de aclimatação, os camundongos são classificados em grupos com base no peso corporal. Os camundongos recebem uma dose oral única de veículo ou composto experimental. A exposição sistêmica ao composto é avaliada em plasma derivado de sangue coletado através da veia submandibular em 1 hora após a dose e ao término do estudo (6 h). No final do estudo, os animais são sacrificados e rapidamente dissecados. O lobo medial do fígado é dividido, com metade sendo homogeneizada e analisada para exposição ao composto e a outra metade preservada no RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). O íleo também é dissecado e preservado em RNAlater. Amostras de tecido no RNAlater são homogeneizadas com esferas MP Biomedicals. O RNA é extraído usando o kit MagMax-96 Total RNA Isolation (Thermo-Fisher Scientific) de acordo com o protocolo do fabricante. A concentração de RNA é determinada com o espectrofotômetro Nano-Drop 8000 (Thermo Fisher). Transcrição reversa é feita com o kit de síntese de cDNA SuperScript VILO da Invitrogen de acordo com o protocolo do fabricante. PCR em tempo real é feita com a mistura mestre Taqman PCR da Applied Biosystems de acordo com o protocolo do fabricante. Todos os iniciadores são adquiridos a partir da Thermo-Fisher Scientific. Os genes de camundongos analisados incluem Nr0b2 (o qual codifica o pequeno parceiro heterodimérico, SHP), Abcb11 (o qual codifica a bomba de excreção de sal biliar, BSEP), Cyp7a1 e Cyp8b1 no fígado e Fgf15, Fabp6 (o qual codifica a proteína de ligação ao ácido biliar ileal, I-BABP), Slc51a (o qual codifica a subunidade alfa do transportador de soluto orgânico, OSTA) e Slc51b (o qual codifica a subunidade beta do transportador de soluto orgânico, OSTB) no íleo. As alterações estatisticamente significativas na expressão do gene FGF15 são expressas como vezes de aumento e expressão de CYP7A1 como uma redução percentual em relação ao controle de veículo.
[947] Outras características da invenção se tornarão evidentes no decorrer das descrições acima de modalidades exemplificativas que são fornecidas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitativas. A presente invenção pode ser concretizada de outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma. A presente invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção mencionados no presente documento. Deve ser entendido que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser considerada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
[948] Os compostos exemplificados da presente invenção foram testados no ensaio repórter transitório de FXR/Gal4-luciferase humana e os resultados do ensaio foram descritos na seção EXEMPLOS anterior.
[949] Um sistema repórter de construção de fusão Gal4-hFXR foi usado como o ensaio primário para caracterizar a atividade do composto. Uma construção que inclui 5 cópias do elemento de resposta ao promotor Gal4 a montante de um cDNA repórter de luciferase de vaga-lume foi expressa de forma estável em células HEK293. Esta linhagem de células repórter foi mantida em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco) suplementado com solução de penicilina- estreptomicina (P/S) a 1 %, 500 μg/mL de Zeocina e soro fetal bovino tratado com carvão/dextrana (cs-FBS) a 10 % a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Outro plasmídeo foi construído no qual o promotor de citomegalovírus humano no vetor pcDNA3.1 controla a expressão do cDNA que codifica uma proteína de fusão composta pelo domínio de ligação ao DNA do fator de transcrição Gal4 fundido ao domínio de ligação a ligante de FXR humano.
[950] No dia anterior à transfecção, as células repórter em cultura são liberadas da placa com tripsina e colocadas em um frasco T75 em uma densidade suficiente para atingir aproximadamente 90 % de confluência na manhã seguinte. Os reagentes de transfecção são preparados ao diluir separadamente 25 μg do plasmídeo pcDNA3.1- Gal4-FXR em 1,87 mL de Opti-MEM (Thermo-Fisher) e 40 μL de Lipofectamine 2000 (Thermo-Fisher) em 1,87 mL de Opti-MEM e, em seguida, adicionar a solução de DNA diluída à solução de Lipofectamine 2000 diluída e incubar em temperatura ambiente durante 15-20 minutos. A mistura é ainda diluída com 10 mL de uma solução composta por DMEM, cs-FBS a 10 % e P/S a 1 % imediatamente antes de transferência para as células. O meio de cultura de manutenção é aspirado das células e a mistura de transfecção final é adicionada antes das células serem incubadas de um dia para o outro a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Este protocolo pode ser ampliado e as células transitoriamente transfectadas podem ser criopreservadas em um formato pronto para ensaio.
[951] Para o teste do composto, 100 nL dos compostos (diluições em série em DMSO) são distribuídos com um dispensador Echoacoustic (Labcyte) nas cavidades de uma placa branca com 384 cavidades de fundo transparente Corning/Costar. As células transfectadas são coletadas, contadas e diluídas de modo que 10-25.000 células em 25 μL sejam colocadas em cada cavidade da placa de ensaio com composto de 384 cavidades. As células tratadas com o composto são incubadas de um dia para o outro a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2. Na manhã seguinte, 25 μL de Steady-Glo (Promega) são adicionados a cada cavidade da placa, a mistura é incubada durante 15 min. com agitação, e a luminescência é medida em um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). As contagens de base de células tratadas com DMSO individualmente são subtraídas de todas as contagens brutas e os valores corrigidos são convertidos em uma porcentagem da resposta de controle obtida com GW-4064 a 8 μM. Estes dados são ajustados a uma equação de resposta a agonista log de 4 parâmetros para calcular um valor de EC50. Exemplo de Teste In Vivo: PK/PD Aguda em Camundongos
[952] Camundongos machos, C57BL6/NTac, pesando 25-28 g, são adquiridos a partir da Taconic Labs (Hudson, NY) e mantidos em Teklad Global 18 % Protein Rodent Diet (Harlan Laboratories). Após 1 semana de aclimatação, os camundongos são classificados em grupos com base no peso corporal. Os camundongos recebem uma dose oral única de veículo ou composto experimental. A exposição sistêmica ao composto é avaliada em plasma derivado de sangue coletado através da veia submandibular em 1 hora após a dose e ao término do estudo
(6 h). No final do estudo, os animais são sacrificados e rapidamente dissecados. O lobo medial do fígado é dividido, com metade sendo homogeneizada e analisada para exposição ao composto e a outra metade preservada no RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). O íleo também é dissecado e preservado em RNAlater. Amostras de tecido no RNAlater são homogeneizadas com esferas MP Biomedicals. O RNA é extraído usando o kit MagMax-96 Total RNA Isolation (Thermo-Fisher Scientific) de acordo com o protocolo do fabricante. A concentração de RNA é determinada com o espectrofotômetro Nano-Drop 8000 (Thermo Fisher). Transcrição reversa é feita com o kit de síntese de cDNA SuperScript VILO da Invitrogen de acordo com o protocolo do fabricante. PCR em tempo real é feita com a mistura mestre Taqman PCR da Applied Biosystems de acordo com o protocolo do fabricante. Todos os iniciadores são adquiridos a partir da Thermo-Fisher Scientific. Os genes de camundongos analisados incluem Nr0b2 (o qual codifica o pequeno parceiro heterodimérico, SHP), Abcb11 (o qual codifica a bomba de excreção de sal biliar, BSEP), Cyp7a1 e Cyp8b1 no fígado e Fgf15, Fabp6 (o qual codifica a proteína de ligação ao ácido biliar ileal, I-BABP), Slc51a (o qual codifica a subunidade alfa do transportador de soluto orgânico, OSTA) e Slc51b (o qual codifica a subunidade beta do transportador de soluto orgânico, OSTB) no íleo. As alterações estatisticamente significativas na expressão do gene FGF15 são expressas como vezes de aumento e expressão de CYP7A1 como uma redução percentual em relação ao controle de veículo.
[953] Outras características da invenção se tornarão evidentes no decorrer das descrições acima de modalidades exemplificativas que são fornecidas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitativas. A presente invenção pode ser concretizada de outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma. A presente invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção mencionados no presente documento.
Deve ser entendido que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser considerada em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais.
Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente.
Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, em que: X1 é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; X4 é CR5d ou N; contanto que zero, 1 ou 2 de X1, X2, X3 e X4 seja N; Z1 e Z2 são independentemente CH2 ou O; contanto que pelo menos um de Z1 e Z2 é CH2; a é zero ou 1; b é zero, 1 ou 2; d é zero, 1 ou 2; contanto que Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2 quando a, b e d são, cada um, zero; Q é um grupo cíclico selecionado a partir de carbociclila de 3 a 8 elementos, arila de 6 a 10 elementos, heterociclila de 4 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 4 R1; cada R1 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)(C1-6 alquila), -C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-6 alquila), -S(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxS(O)2(C1-6 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 carbociclila), -O(C3- 6 cicloalquila), -O(heterociclila de 4 a 6 elementos), -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos) ou -(CH2)0-3(heteroarila de 5 ou 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila é substituído por zero a 4 R1a e cada uma das ditas cicloalquila, heterociclila e heteroarila é substituída por zero a 4 R 1b; cada R1a é independentemente halo, hidroxila, -NRwRw, oxo, ciano, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw ou - NRxC(O)Ry; cada R1b é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2 ou - NRxC(O)(C1-6 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R1a; R2 é C6-8 carbociclila, heterociclila de 6 a 7 elementos, fenila ou heteroarila de 6 elementos, em que cada uma das ditas carbociclila, heterociclila, fenila e heteroarila é substituída por zero a 3 R2b; cada R2a é independentemente halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NRxRx, -C(O)(C1-6 alquila), - C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-6 alquila), -C(O)ORx, - C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 fluoroalquila), -NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -P(O)RyRy; cada R2b é independentemente halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila) ou -S(O)2(C1-3 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 2a; cada R2b é independentemente halo, ciano, hidroxila, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NRwRw, -NRxC(O)Ry, -NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -S(O)2(C1-3 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R2a; R3a e R3b são independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, C1- 3 haloalquila ou C3-6 cicloalquila ou R3a e R3b, tomados junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C 3-6 cicloalquila; A é: (i) ciano; (ii) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou
(iii)
ou ; cada R4a é independentemente halo, ciano, hidroxila, -NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, -(CH2)0-3NH(C1-6 alquila), -(CH2)0-2N(C1-6 alquila)2, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila é substituído por zero a 6 R 4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e; R4b é C1-6 alquila, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada uma das ditas alquilas é substituída por zero a 6 R 4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e; cada R4c é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -S(O)2(C1-3 alquila), heterociclila de 4 a 6 elementos, fenila ou heteroarila de 5 a 6 elementos; cada R4d é independentemente halo, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 haloalcóxi; cada R4e é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 4d; cada de R5a, R5b, R5c e R5d é independentemente hidrogênio, halo, hidróxi, ciano, C1-6 alquila substituída por zero a 6 R 5e, C1-6 alcóxi substituído por zero a 6 R5e, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, - S(O)2NRzRz ou fenila substituída por zero a 3 R5f; cada de R5e é independentemente halo, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 haloalcóxi; cada R5f é independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 5e; cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3- 6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rw, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S; cada Rx é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3- 6 cicloalquila; Ry é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; e cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou C3- 6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rz, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Q é um grupo cíclico selecionado a partir de carbociclila de 3 a 8 elementos, fenila, heterociclila de 4 a 10 elementos e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 3 R1; cada R1 é independentemente F, Cl, Br, ciano, hidroxila, oxo, -NRxRx, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, -NRx(C1-4 alquila), -NRxC(O)Ry, - C(O)(C1-4 alquila), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 alquila), - S(O)2(C3-6 cicloalquila), -NRxS(O)2(C1-4 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 carbociclila), -O(C3- 6 cicloalquila), -O(heterociclila de 4 a 6 elementos), -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos) ou -(CH2)0-3(heteroarila de 5 ou 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R1a e cada uma das ditas cicloalquila, heterociclila e heteroarila é substituída por zero a 3 R1b; cada R1a é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRwRw, oxo, ciano, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi ou -C(O)OH; cada R1b é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, - NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)2 ou - NRxC(O) (C1-6 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R1a; R2 é ciclo-hexila, fenila ou 6-membered heterociclila, em que cada uma das ditas ciclo-hexila, fenila e heterociclila é substituída por zero a 3 R2b; cada R2a é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -NRxRx, -C(O)(C1-4 alquila), - C(O)(C3-6 cicloalquila), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)ORx, - C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 fluoroalquila), -NRxS(O)2(C1-3 alquila), -NRxS(O)2(C3-6 cicloalquila), -S(O)2NRzRz ou -P(O)RyRy;
cada R2b é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, oxo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 alquila), -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila) ou -S(O)2(C1-3 alquila), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 6 R 2a; A é: (i) ciano; (ii) uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R4a; ou
(iii)
ou ; cada R4a é independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, -NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)0-3NH(C1-6 alquila), -(CH2)0-3N(C1-6 alquila)2, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0-3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e; R4b é C1-4 alquila, -(CH2)0-3(C3-6 cicloalquila) ou -(CH2)0- 3(heterociclila de 4 a 6 elementos), em que cada uma das ditas alquilas é substituída por zero a 4 R 4d e cada uma das ditas cicloalquila e heterociclila é substituída por zero a 3 R4e; cada R4c é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila ou C3- 6 cicloalquila; cada R4d é independentemente F, Cl, hidroxila, -NRxRx, oxo, ciano, C1-3 alcóxi ou C1-3 fluoroalcóxi; cada R4e é independentemente F, Cl, oxo, ciano, hidroxila, - NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou -NH(C1-6 alquila) ou -N(C1-6 alquila)2, em que cada um dos ditos alquila e alcóxi é substituído por zero a 4 R4d; cada de R5a, R5b, R5c e R5d é independentemente hidrogênio, F, Cl, hidróxi, ciano, C1-3 alquila substituída por zero a 4 R5e, C1-3 alcóxi substituído por zero a 4 R5e, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, - S(O)2NRzRz ou fenila substituída por zero a 3 R5f; cada Rw é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3- 6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rw, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S; cada Rx é independentemente H, C 1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; Ry é C1-4 alquila ou C3-6 cicloalquila; e cada Rz é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila ou C3- 6 cicloalquila; ou alternativamente, dois Rz, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel de 4 a 7 elementos que contém zero a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é CH; X2 é CH; X3 é CR5c; X4 é CR5d; a é zero ou 1; b é zero ou 1; d é zero ou 1; Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2; Q é um grupo cíclico selecionado a partir de ciclopropila,
imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazolila, tiazolila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 2 R1; cada R1 é independentemente F, Cl, oxo, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, - OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, ciclopropila, -CH2(ciclopropila), -O(ciclopropila) ou tetra-hidropiranila; R2 é ciclo-hexila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma substituída por zero a 3 R2b; cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, - CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila; R3a é hidrogênio ou -CH3; R3b é hidrogênio; A é: (i) ciano; (ii) pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a; ou (iii) -C(O)NH(ciclopropila); cada R4a é independentemente -CH3, -C(CH3)3, -CF3, - CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(ciclopropila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil-hidroxiciclobutila ou tetra- hidropiranila; e um R5c e R5d é hidrogênio ou F e o outro de R 5c e R5d é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é CH;
X2 é CH; X3 é CH; X4 é CH ou CF; Z1 e Z2 sejam, cada um, CH2; a, b e d são cada zero; ou a, b e d são, cada um, 1; Q é um grupo cíclico selecionado a partir de ciclopropila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazolila, tiazolila, fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]tiazolila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila, em que o dito grupo cíclico é substituído por zero a 2 R1; cada R1 é independentemente F, Cl, oxo, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, - OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, ciclopropila, -CH2(ciclopropila), -O(ciclopropila) ou tetra-hidropiranila; R2 é ciclo-hexila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma substituída por zero a 3 R2b; cada R2b é independentemente F, Cl, hidroxila, oxo, -CH3, - CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3 ou piperidinila; R3a é hidrogênio ou -CH3; R3b é hidrogênio; A é: (i) ciano; (ii) pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a ; ou (iii) -C(O)NH(ciclopropila); e cada R4a é independentemente -CH3, -C(CH3)3, -CF3, - CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(ciclopropila), ciclopropila, trifluorometilciclobutila, trifluorometil-hidroxiciclobutila ou tetra- hidropiranila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R 4a.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila, cada uma substituída por zero a 2 R4a.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é uma heteroarila de 5 elementos que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S substituída por zero a 3 R 4a; e cada de Z1 e Z2 é CH2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é: N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (1); 5-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato de metila (2); N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (3); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (4); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-
il)metil)-N-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano- 1-carboxamida (5); N-(3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (6); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (7); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (8); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (9); N-(3-(2-etóxi-oxazol-5-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (10); N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (11); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-metóxi-isoxazol-3-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (12); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (13); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (14); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (15);
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-3-carboxamida, racemato (16); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina- 4-carboxamida (17); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (18); 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metila) ciclo-hexanocarboxamido) fenil)oxazol-4-carboxilato de etila (19); 2-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)oxazol-4- carboxilato de etila (20); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-2-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (21); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (22); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (23); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina-4- carboxamida (24); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida, racemato (25);
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (26); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-etóxi-isoxazol-3-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (27); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (28); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (29); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-propiloxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida, racemato (30); 4-(3-(N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)tiazol-2- carboxilato de etila (31); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (32); N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (33); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxazol-5-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamida (34); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5- metiloxazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (35); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-(difluorometil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-
carboxamida (36); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-(difluorometil)oxazol-2-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (37); 4-(((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)(3-(4-(difluorometil)oxazol-2-il)fenil)carbamoila) piperidina-1- carboxilato de terc-butila (38); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-etóxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (39); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2h-piran-4- carboxamida (40); N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (41); N-((4-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (42); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (43); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (44); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3- (ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida (45); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(3- (ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-
difluorociclo-hexano-1-carboxamida (46); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (47); 4-(((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metila)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol-4-il)fenil)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (48); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-(metoximetil)tiazol-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (49); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (50); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3-di-hidrooxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (51); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-etil-2-oxo-2,3-di-hidrooxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-3-carboxamida, racemato (52); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-(metoximetil)oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (53); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (54); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-3-carboxamida, racemato (55); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)morfolina-4-
carboxamida (56); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila) piperidina-1- carboxamida (57); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4- difluoropiperidina-1-carboxamida (58); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-metilpiperazina- 1-carboxamida (59); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-metilpiperidina- 1-carboxamida (60); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxamida (61); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-3,3- dimetilpiperidina-1-carboxamida, racemato (62); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-2,6- dimetilmorfolina-4-carboxamida (63); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-[1,4'-bipiperidina]- 1'-carboxamida (64); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-3- (hidroximetil)piperidina-1-carboxamida, racemato (65); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(4- ciclopropiltiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-3-
carboxamida, racemato (66); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5- ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra- hidro-2H-piran-3-carboxamida (67); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-3-carboxamida, racemato (68); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (69); N-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (70- 71); N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (72); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (73); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexanocarboxamida (74); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (75); N-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (76); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(4-etoxipiridin-2-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (77); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexano-carboxamida (78); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etoxipiridin-4-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1-
carboxamida (79); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (80); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (81); 4,4-difluoro-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexano-1- carboxamida (82); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (83); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metoxipirimidin-4-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (84); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(2-metoxipirimidin-4-il)fenil)ciclo-hexano-1- carboxamida (85); N-(3-(2-ciclopropoxipirimidin-4-il)fenil)-N-((4-(3-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (86); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (87); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (88); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (89);
N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (90); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (91); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-3- carboxamida, racemato (92); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)ciclo- hexano-1-carboxamida (93); N-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(1-(4-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (94- 95); N-((3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan- 1-il)metil)-N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (96); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((3-(3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (97); N-ciclopropil-4-((N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo- hexanocarboxamido) metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida (98); N-((4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)ciclo-hexanocarboxamida (99); N-(3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-((4-(1-metil-1H-tetrazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (100); 2-(3-(N-((4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metila)ciclo-hexanocarboxamido)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (101-102); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-
il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (103); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (104); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (105); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)-4-fluorofenil)- 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (106); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(6-fluoro-4'-(metilsulfonil)- [1,1'-bifenil]-3-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (107); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(4-fluoro-3-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (108); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3- il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (109); 1,1-dióxido de N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3- il)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (110); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(difluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)- 4,4-difluorociclo-hexano-1-carboxamida (111); N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (112); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-
il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (113); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (114); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-fluorofenil)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (115); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxamida (116); 1,1-dióxido de N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (117); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-1-metilpiperidina- 4-carboxamida (118); N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexano-1-carboxamida (119); N-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(3- hidróxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metila) ciclo-hexano-1-carboxamida (120); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)-[1,1'-bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (121); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(dimetilfosforil)-6-fluoro-[1,1'- bifenil]-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (122); N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-
il)metil)-N-(3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (123); N-((4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (124); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-3,5-dicloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (125); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-3-cloro-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)benzamida (126); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)fenil)ciclo- hexano-1-carboxamida (127); N-((4-(5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (128); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (129); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'- bifenil]-3-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (130); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (131); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida (132); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-1- metilpiperidina-4-carboxamida (133);
N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3- il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (134); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3- il)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (135); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-1-metil-N-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]- 3-il)piperidina-4-carboxamida (136); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(2-metilbenzo[d]tiazol- 6-il)fenil)ciclo-hexano-1-carboxamida (137); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (138); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxamida (139); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-1- metilpiperidina-4-carboxamida (140); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo- hexano-1-carboxamida (141); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-4,4-difluoro-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)ciclo-hexano-1- carboxamida (142); N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)-N-((4-(5-(2-fluoropropan-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-metoxibenzamida (143);
4-(difluorometóxi)-N-(3-(2-etoxipirimidin-5-il)fenil)-N-((4-(5- (2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)benzamida (144); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(4'-etóxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-metoxiciclo-hexano-1- carboxamida (145-146); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (147); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (148); N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluoro-N-((4-(5-(1- (trifluorometila) ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)ciclo-hexano-1-carboxamida (149); N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (150); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (151); 1,1-dióxido de N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (152); N-((4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (153); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (154);
1,1-dióxido de N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5- (1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (155); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (156); N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-N-((4-(5-(1,1- difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-hidróxi- 4-(trifluorometila) ciclo-hexano-1-carboxamida (157-158); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (159); 1,1-dióxido de N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra- hidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (160); N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida (161); N-((4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4-difluorociclo-hexano-1- carboxamida (162); N-((4-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenil)-4,4- difluorociclo-hexano-1-carboxamida (163); N-((4-(5-(1,1-difluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4- hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxamida (164-165); ou N-((4-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-N-(4'-etóxi-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-4-metilciclo- hexano-1-carboxamida (166).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose patológica, câncer, transtornos inflamatórios, transtornos metabólicos ou colestáticos.
12. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose hepática, fibrose renal, fibrose biliar ou fibrose pancreática.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), crônica doença renal, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) ou cirrose biliar primária (PBC).
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento e/ou um produto e/ou um kit e/ou uma composição para tratar uma doença, transtorno ou condição, opcionalmente, fibrose patológica, câncer, transtornos inflamatórios, transtornos metabólicos ou colestáticos, transtornos fibróticos ou um transtorno celular proliferativo dos mesmos, ainda opcionalmente para tratar de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), crônica doença renal, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) ou cirrose biliar primária (PBC), ainda opcionalmente para tratar fibrose pulmonar idiopática (FPI).
Esquema 12
Redução Oxidação
Petição 870210073906, de 12/08/2021, pág. 422/425 Síntese de heterociclo
1) Síntese de amida 2) Hidrólise de éster 1/4
Aminação redutiva
1) Síntese de amida 2) Hidrólise de éster
Síntese de heterociclo
Acoplamento
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