WO2009131196A1 - 置換ピロリジン誘導体およびその用途 - Google Patents

置換ピロリジン誘導体およびその用途 Download PDF

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WO2009131196A1
WO2009131196A1 PCT/JP2009/058107 JP2009058107W WO2009131196A1 WO 2009131196 A1 WO2009131196 A1 WO 2009131196A1 JP 2009058107 W JP2009058107 W JP 2009058107W WO 2009131196 A1 WO2009131196 A1 WO 2009131196A1
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WO
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ring
optionally
alkyl
atom
substituent
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PCT/JP2009/058107
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English (en)
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Inventor
光博 伊藤
ひろ美 小林
智弘 加来
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolidine derivative and an androgen receptor antagonist containing the same, and more specifically, has an effect of preventing and treating diseases dependent on androgen by inhibiting the androgen receptor (AR) which is a male hormone.
  • the present invention relates to a novel pyrrolidine derivative that exhibits an androgen receptor antagonism that is not affected by mutation or the like, and an androgen receptor antagonist containing the same.
  • Patent Documents 1 to 4 by the present applicant disclose substituted pyrrolidine derivatives having an androgen receptor modulating action.
  • Patent Documents 5 to 10 and Non-Patent Documents 1 to 3 describe substituted pyrrolidine derivatives similar to the compounds described in the present application specification.
  • the main object of the present invention is to provide a novel pyrrolidine derivative that exhibits an excellent androgen receptor antagonistic action.
  • the present inventors have made various studies on pyrrolidine derivatives having androgen receptor antagonistic activity, and that the following novel pyrrolidine derivatives have unexpectedly superior androgen receptor antagonistic activity, excellent pharmacokinetics, etc., or The inventors have found that toxicity has been reduced and have completed the present invention.
  • R 1 is an optionally substituted cyanophenyl
  • R 2 is (1) a hydrogen atom or (2) C 1-6 alkyl
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) an aromatic ring group which may have a substituent, (2) —NR a —X— (CH 2 ) n —Y—R b
  • R a is (1 ′) a hydrogen atom or (2 ′) C 1-6 alkyl
  • X represents (1 ′) bond, (2 ′) — CO—, (3 ′) — CONH—, or (4 ′) — SO 2 —
  • n is an integer from 0 to 3
  • R b represents a cyclic group which may have a substituent.
  • R c represents a cyclic group which may have a substituent.
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, or (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy
  • R 6 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) a sulfur atom.
  • R 7 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) a sulfur atom.
  • R 8 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) a sulfur atom.
  • R 9 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) a sulfur atom.
  • An intervening group; ] (Except for the following 18 compounds:
  • Ring A a is a benzene ring which may further have a substituent
  • Ring Ba is an aromatic hydrocarbon ring that may have a substituent, an aromatic heterocyclic ring that may have a substituent, or a non-aromatic ring that may have a substituent
  • Ring A a is a benzene ring which may further have a substituent selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl which may have a halogen atom, and C 1-6 alkoxy And a compound according to the above [3];
  • ring B a may have a substituent, a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a naphthalene ring, a thiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, indole ring, benzothiazole ring,
  • Ring A b is a benzene ring which may further have a substituent selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl which may have a halogen atom; Ring B b is an optionally substituted pyridine ring; L b is a bond, or —NHCO—; R b is (1) a carbamoyl optionally having a substituent selected from C 1-6 alkyl optionally having hydroxy and C 3-6 cycloalkyl, (2) cyano, (3 ) Pyrrolidyl optionally having oxo, or (4) oxadiazolyl optionally having C 1-6 alkyl; R 2b is C 1-6 alkyl; R 5b represents a hydrogen atom or hydroxy.
  • both the optically active substance and the racemate are included in the scope of the present invention, and these compounds or salts thereof are hydrates and anhydrides. Either of them may be used.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention not only shows a strong antagonism against a natural-type androgen receptor, but also shows a high antagonism against a mutated androgen receptor, and these compounds are It can be administered orally, has extremely low toxicity, and has an androgen receptor antagonistic action, for example, it is useful as a medicament that also works for prostate cancer in a hormone-independent phase.
  • halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “group via a carbon atom” means (1) cyano, (2) alkyl optionally having substituent (C 1-6 alkyl), (3) Alkenyl which may have a substituent (C 2-6 alkenyl), (4) alkynyl (C 2-6 alkynyl) optionally having substituent (s), (5) optionally substituted cycloalkyl (C 3-8 cycloalkyl), (6) cycloalkenyl (C 3-8 cycloalkenyl) which may have a substituent, (7) aryl optionally having substituent (C 6-10 aryl), (8) acyl, (9) Heterocyclic group which may have a substituent (however, having a bond at a carbon atom) Etc.
  • C 1-6 alkyl in the above “optionally substituted C 1-6 alkyl” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Examples include pentyl and hexyl.
  • substituents selected from the following substituent group A, and the number of substituents can be any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • Substituent group A (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom); (2) Cyano; (3) Nitro; (4) hydroxy; (5) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.); (6) C 6-10 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.); (7) C optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C 6-10 aryl (eg, phenyl), N-methyl-N- (2-pyrazyl) amino and 2-quinolyl 1-6 alkoxy (eg, me
  • C 1-6 alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • C 2-6 alkenylsulfonyl eg, ethenylsulfonyl, propenylsulfonyl, etc.
  • C 2-6 alkynylsulfonyl eg, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl, etc.
  • (43) C 3-8 cycloalkylsulfonyl eg, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, etc.
  • C 3-8 cycloalkenylsulfonyl eg, cyclopropenylsulf
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) hydroxy, (b) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy Propyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), (c) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopentyl, etc.), (d) cyano, (e) carbamoyl, (f) C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methyl) Carbamoyl) and (g) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, etc.) optionally having one substituent selected from cyclic carbamoyl (eg, morpholinylcarbonyl).
  • substituents selected from (a) hydroxy, (b) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy Prop
  • C 2-6 alkenyl in the “optionally substituted C 2-6 alkenyl” refers to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • substituents selected from Substituent group A, and the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number. However, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 2-6 alkynyl in the above “optionally substituted C 2-6 alkynyl” refers to, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • substituents selected from the group of substituent A, and the number of substituents is not particularly limited as long as the number can be substituted. However, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkyl in the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the “substituent” of the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” is (1) C 1 -C 3 optionally having a substituent selected from a halogen atom and cyano.
  • substituent group A eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituent group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkenyl in the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkenyl” refers to, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • the “substituent” in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkenyl” is (1) C 1 -C 3 optionally having a substituent selected from a halogen atom and cyano.
  • substituent group A eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituent group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 6-10 aryl in the above “optionally substituted C 6-10 aryl” includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “substituent” of the above “optionally substituted C 6-10 aryl” is (1) C 1 optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • -6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituents selected from group A excluding oxo
  • acyl means (1) Formyl, (2) an optionally substituted alkyl-carbonyl (C 1-6 alkyl-carbonyl), (3) optionally substituted alkenyl-carbonyl (C 2-6 alkenyl-carbonyl), (4) alkynyl-carbonyl (C 2-6 alkynyl-carbonyl) optionally having substituent (s), (5) an optionally substituted cycloalkyl-carbonyl (C 3-8 cycloalkyl-carbonyl), (6) cycloalkenyl-carbonyl (C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl) optionally having substituent (s), (7) aryl-carbonyl optionally having substituent (C 6-10 aryl-carbonyl), (8) optionally substituted heterocycle-carbonyl, (9) Carboxy, (10) an optionally substituted alkoxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyl in the above “optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl” means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl , Sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • substituents of the above-mentioned “C 1-6 alkyl-carbonyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from Substituent group A, and the number of substituents can be any number that can be substituted. Although not particularly limited, the number is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 2-6 alkenyl-carbonyl in the above “optionally substituted C 2-6 alkenyl-carbonyl” means, for example, ethenylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl. Etc.
  • substituents selected from the group of substituent A and the number of substituents can be any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 2-6 alkynyl-carbonyl in the above “optionally substituted C 2-6 alkynyl-carbonyl” means, for example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynyl. Carbonyl etc. are shown.
  • substituents selected from Substituent group A and the number of substituents is any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkyl-carbonyl in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl” includes, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and the like are shown.
  • the “substituent” of the above-mentioned “C 3-8 cycloalkyl-carbonyl optionally having substituent (s)” may have (1) 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano.
  • Good C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituents selected from group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl” means, for example, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclo Hexenylcarbonyl, cycloheptenylcarbonyl, cyclooctenylcarbonyl and the like are shown.
  • substituents of the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl” (1) it may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano Good C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) and (2) substituents selected from group A (excluding oxo)
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 6-10 aryl-carbonyl in the above “optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl” refers to, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • the “substituent” of the above “optionally substituted C 6-10 aryl-carbonyl” may have (1) 1 to 3 substituents selected from halogen atom and cyano. And a substituent selected from C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) and (2) substituent group A (excluding oxo).
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • heterocycle of the above-mentioned “heterocycle optionally having substituent-carbonyl” is, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, Oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole, etc.) (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole) 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, etc.), (3) 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, etc.) and the like.
  • the “substituent” of the above-mentioned “heterocycle-carbonyl optionally having substituent (s)” is (1) C 1 -C 1 optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano. And substituents selected from 6 alkyls (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) and (2) substituent group A (excluding oxo). Is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl” is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, And isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • substituents of the above-mentioned “C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having substituent (s)” include substituents selected from Substituent group A, and the number of substituents is any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 2-6 alkenyloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 2-6 alkenyloxy-carbonyl” means, for example, ethenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, Pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl and the like are shown.
  • substituents selected from the substituent group A and the number of substituents may be any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 2-6 alkynyloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 2-6 alkynyloxy-carbonyl” means, for example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentyl Nyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl and the like are shown.
  • substituents selected from the substituent group A and the number of substituents may be any number that can be substituted. Although not particularly limited, it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxy Examples thereof include carbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl and the like.
  • the “substituent” of the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxy-carbonyl” includes (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • a substituent selected from C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituent group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclobutenyloxycarbonyl, cyclo Pentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl, cycloheptenyloxycarbonyl, cyclooctenyloxycarbonyl and the like are shown.
  • the “substituent” in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkenyloxy-carbonyl” includes (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • a substituent selected from C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituent group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” means, for example, cyclopropynyloxycarbonyl, cyclobutynyloxycarbonyl, cyclo Pentynyloxycarbonyl, cyclohexynyloxycarbonyl, cycloheptynyloxycarbonyl, cyclooctynyloxycarbonyl and the like are shown.
  • the “substituent” in the above “optionally substituted C 3-8 cycloalkynyloxy-carbonyl” includes (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • a substituent selected from C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituent group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • C 6-10 aryloxy-carbonyl in the above “optionally substituted C 6-10 aryloxy-carbonyl” means, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl. Etc.
  • the “substituent” of the above-mentioned “C 6-10 aryloxy-carbonyl optionally having substituent (s)” may have (1) 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • Good C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituents selected from group A excluding oxo
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • heterocycle of the above “optionally substituted heterocycle-oxy-carbonyl” is, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrazole, etc.), (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, Isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, etc.), (3) 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, etc.) and the like.
  • substituents of the above-mentioned “heterocycle-oxy-carbonyl optionally having substituent (s)”, (1) C 1-3 optionally having a substituent selected from a halogen atom and cyano 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) and (2) substituents selected from substituent group A (excluding oxo),
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • optionally substituted carbamoyl refers to the above optionally substituted alkyl (C 1-6 alkyl), optionally substituted alkenyl (C 2 —2). 6 alkenyl), optionally substituted alkynyl (C 2-6 alkynyl), optionally substituted cycloalkyl (C 3-8 cycloalkyl), optionally substituted
  • the carbamoyl which may have one or two substituents selected from good cycloalkenyl (C 3-8 cycloalkenyl) and optionally substituted aryl (C 6-10 aryl) is shown.
  • heterocyclic group which may have a substituent is an aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic aromatic heterocyclic group, condensed aromatic heterocyclic group). Ring group), non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic non-aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group) and the like.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic aromatics containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • Group heterocyclic group and the like are examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl) ), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (Eg,
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (Eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (eg, indol-3-yl, indole-4-) Yl, indol-5-yl, indol, in
  • Examples of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • Specific examples of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, oxepanyl, Examples include thiepanyl, oxazepanyl, thiazepanyl, azocanyl, oxocanyl, thiocanyl, oxazocanyl, thiazocanyl, dioxynyl and the like.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), 1 sulfur 1 or 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing an atom (eg, thiophene) and a benzene ring and a ring corresponding to a 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group are condensed And a group derived from the above ring (the ring may be further partially saturated).
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • 1 sulfur 1 or 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing an atom (
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H).
  • -Isoindol-2-yl dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzo) Dioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydrochromenyl (eg, 3,4-dihydro-2H-chromen-2-y) ), Dihydroquinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg,
  • substituents selected from (1) halogen atom and cyano are used.
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • Substituent group A except oxo
  • the substituent is selected, and the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • examples of the “group via nitrogen atom” include (1) nitro, and (2) amino optionally having one or two of the above “group via carbon atom”.
  • the “group via an oxygen atom” includes, for example, hydroxy which may have one “group via a carbon atom”.
  • group via sulfur atom includes, for example, mercapto which may have one of the above “group via carbon atom” or “group via nitrogen atom”. May be oxidized.
  • the “aromatic ring group” of the “aromatic ring group which may have a substituent” means, for example, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic aromatic heterocyclic group). Ring group, condensed aromatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic hydrocarbon group include C 6-10 aryl. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic aromatics containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • Group heterocyclic group and the like are examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl) ), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrrolyl) Pyraz
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (Eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (eg, indole-1) -Il, Indol-3-yl, Indol-4-
  • the “substituent” in the “optionally substituted aromatic ring group” includes (1) halogen atom, cyano, hydroxy, carbamoyl, hydroxyimino and cyclic amino (eg, dioxothio).
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituents selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, etc.
  • C 2-6 alkenyl e.g., 3-methyl-1-buten-1-yl, etc.
  • C 2-6 alkenyl e.g., 3-methyl-1-buten-1-yl, etc.
  • C 2- 6 alkynyl e.g., 3-methyl-1-butyn-1-yl
  • C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl e.g., benzyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • C 6-10 aryl optionally having (e.g., phenyl etc.) optionally C 2-6 alkenyl optionally having (e.g., ethenyl, etc.)
  • substituents selected from the substituent group A and the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • cyanophenyl in “optionally substituted cyanophenyl” includes 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, and 4-cyanophenyl.
  • the “substituent” of “optionally substituted cyanophenyl” is (1) C 1 optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano.
  • substituent group A -6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) and (2) substituents selected from substituent group A (excluding oxo)
  • the number of groups is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2.
  • R 1 represents cyanophenyl which may have a substituent.
  • substituents of “optionally substituted cyanophenyl” include (1) a halogen atom, (2) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (3 ) 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkoxy are preferred, especially (1) chlorine atom, (2) fluorine atom, (3) optionally having 1 to 3 fluorine atoms One or two substituents selected from methyl, (4) methoxy and (5) ethoxy are preferred.
  • R 1 includes 4-cyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-methylphenyl, 4-cyano-3 -Fluorophenyl, 4-cyano-3-methoxyphenyl, 4-cyano-3-ethoxyphenyl, 2-cyano-5-fluorophenyl, and 4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl are preferred.
  • R 2 is (1) a hydrogen atom or (2) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Hexyl etc.).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or methyl.
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by R b and R c means “non-aromatic ring group optionally having substituent (s)” and the above “having substituent (s).
  • the “non-aromatic ring group” of the “optionally substituted non-aromatic ring group” include a non-aromatic homocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group (eg, monocyclic non-aromatic group). Aromatic heterocyclic group, condensed non-aromatic heterocyclic group) and the like.
  • non-aromatic homocyclic group examples include a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic allocyclic group.
  • 3-8 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • C 3-8 cycloalkenyl eg, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, etc.
  • Examples of monocyclic non-aromatic heterocyclic groups include 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic groups.
  • Examples include thiazocanyl and dioxynyl
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), 1 sulfur 1 or 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing an atom (eg, thiophene) and a benzene ring and a ring corresponding to a 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group are condensed Groups derived from the above rings (the ring may be further partially saturated), specifically, dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), Dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1
  • the “substituent” of the “optionally substituted non-aromatic ring group” includes (1) a halogen atom, cyano, hydroxy, carbamoyl, hydroxyimino and cyclic amino (eg, dioxothiomorpholinyl).
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • substituents selected from (2) hydroxy 1 C 2-6 alkenyl (eg, 3-methyl-1-buten-1-yl, etc.) which may have one, (3) C 2-6 alkynyl which may have one hydroxy (eg, 3-methyl-1-butyn-1-yl etc.), (4) C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl (eg benzyl etc.), (5) halogen atom (eg fluorine atom etc.) 1 to 3 may have C 1-6 alkyl (e.g., main Good C 6-10 aryl (eg have a Le etc.), optionally C 2-6 alkenyl optionally having phenyl, etc.) (e.g., ethenyl, etc.) and, selected from (6) substituent group A
  • the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by R 4 and the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by R b and R c are preferably a substituent. These may be phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, naphthyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, naphthyridinyl, thienyl, piperidinyl and morpholinyl.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one (oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl), (19) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (dihydropyridyl) optionally having oxo, and (20) C 1-6 alkyl-carbonylamino (methylcarbonylamino)
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl) optionally having one substituent selected from (C) C 6-10 aryl (phenyl) -amino optionally having one halogen atom (fluorine atom), (D) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl (methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (fluorine atom), hydroxyimino, and cyclic amino (dioxothiomorph
  • (A) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) C 1-6 alkoxy (methoxy), (3) C 1-6 alkylsulfonyl (methylsulfonyl), (4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (ethoxycarbonyl), (5) Carboxy, (6) carbamoyl, and (7) C 1-6 alkyl-carbamoyl (methylcarbamoyl) C 6-10 aryl (phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (B) (1) Halogen atom (bromine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl (methyl, isopropyl) optionally having one hydroxy, (4) C 2-6 alkenyl (3-methyl-1-buten-1-yl) optionally having one hydroxy, (5) C 2-6 alkynyl (3-methyl-1-butyn-1-yl) optionally having one hydroxy, (6) C 6-10 aryl (pheny
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one (oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl), (19) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (dihydropyridyl) optionally having oxo, and (20) C 1-6 alkyl-carbonylamino (methylcarbonylamino)
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl) optionally having one substituent selected from (C) C 6-10 aryl (phenyl) -amino optionally having one halogen atom (fluorine atom), (D) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl (methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (fluorine atom), hydroxyimino, and cyclic amino (dioxothiomorph
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, or (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) , Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy).
  • substituents selected from Substituent group A, and the number of substituents is the number that can be substituted. If it is, it will not specifically limit, Preferably it is 1-5, More preferably, it is 1-3.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, or methoxy.
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) A group having a sulfur atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, a group via an (5) an oxygen atom, or (6) A group having a sulfur atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • R 8 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) A group having a sulfur atom.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom.
  • R 9 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a group via a carbon atom, (4) a group via a nitrogen atom, (5) a group via an oxygen atom, or (6) A group having a sulfur atom.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is 1 or 2 substituents selected from (1) halogen atom, (2) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (3) C 1-6 alkoxy Cyanophenyl optionally having a group;
  • R 2 is a hydrogen atom or methyl;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (A) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) C 1-6 alkoxy (methoxy), (3) C 1-6 alkylsulfonyl (methylsulfonyl), (4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (ethoxycarbonyl), (5) Carboxy, (6) carbamoyl, and (7) C 1-6 alkyl-carbamoyl (methylcarbamoyl) C 6-10 aryl (phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (B) (1) Halogen atom (bromine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one (oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl), (19) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (dihydropyridyl) optionally having oxo, and (20) C 1-6 alkyl-carbonylamino (methylcarbonylamino)
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl) optionally having one substituent selected from (C) C 6-10 aryl (phenyl) -amino optionally having one halogen atom (fluorine atom), (D) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl (methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (fluorine atom), hydroxyimino, and cyclic amino (dioxothiomorph
  • R 1 is 4-cyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-methylphenyl, 4-cyano-3- Fluorophenyl, 4-cyano-3-methoxyphenyl, 4-cyano-3-ethoxyphenyl, or 4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl;
  • R 2 is a hydrogen atom or methyl;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (A) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) C 1-6 alkoxy (methoxy), (3) C 1-6 alkylsulfonyl (methylsulfonyl), (4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (ethoxycarbonyl), (5) Carboxy, (6) carbamoyl, and (7) C 1-6 alkyl-carbamoyl (methylcarbamoyl
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have one (oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl), (19) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (dihydropyridyl) optionally having oxo, and (20) C 1-6 alkyl-carbonylamino (methylcarbonylamino)
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl) optionally having one substituent selected from (C) C 6-10 aryl (phenyl) -amino optionally having one halogen atom (fluorine atom), (D) (1) Halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), (2) cyano, (3) C 1-6 alkyl (methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (fluorine atom), hydroxyimino, and cyclic amino (dioxothiomorph
  • Ring A a represents a benzene ring which may have a substituent.
  • substituents of the “benzene ring optionally having substituent (s)” include those exemplified as the “substituent” of the above-mentioned “cyanophenyl optionally having substituent (s)”.
  • substituent include 1 or 2 selected from (1) a halogen atom, (2) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (3) C 1-6 alkoxy.
  • Ring A a is preferably a halogen atom, a C 1-6 alkyl which may have a halogen atom, and a benzene ring which may further have a substituent selected from C 1-6 alkoxy .
  • Ring A a includes, as substituents on the nitrogen atom, 4-cyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl, 5-chloro-4-cyano-2 -Methylphenyl, 4-cyano-3-fluorophenyl, 4-cyano-3-methoxyphenyl, 4-cyano-3-ethoxyphenyl, 2-cyano-5-fluorophenyl, and 4-cyano-3- (trifluoro Methyl) phenyl is preferred.
  • Ring B a is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring may have an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent or substituents, Indicates a non-aromatic ring.
  • the “aromatic hydrocarbon ring” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” is exemplified as the “aromatic ring group” of the above “optionally substituted aromatic ring group”.
  • the aromatic hydrocarbon ring a benzene ring and a naphthalene ring are preferable.
  • aromatic heterocycle of the “aromatic heterocycle optionally having substituent” is exemplified as the “aromatic ring group” of the above “optionally substituted aromatic ring”.
  • aromatic heterocyclic ring corresponding to “aromatic heterocyclic group” can be mentioned.
  • aromatic heterocyclic ring a pyrazole ring, imidazole ring, thiophene ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, pyridine ring, indole ring, indazole ring, benzothiazole ring, benzimidazole ring and naphthyridine ring are preferable.
  • non-aromatic ring of the “non-aromatic ring optionally having substituent” is the “non-aromatic ring” exemplified as the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent”.
  • Non-aromatic rings corresponding to “ring group” can be mentioned.
  • a non-aromatic ring a cyclohexane ring, a piperidine ring, a morpholine ring and a 2,3-dihydrobenzofuran ring are preferable.
  • Ring Ba is preferably an optionally substituted benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, naphthalene ring, thiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, indole ring, benzothiazole ring, A benzimidazole ring, a naphthyridine ring, a 2,3-dihydrobenzofuran ring, an indazole ring or a thiophene ring, and more preferably a pyridine ring which may have a substituent.
  • Substituents of “optionally substituted aromatic hydrocarbon ring” include (1) halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) halogen atom (fluorine atom), and C 1-6 alkoxy (methoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from C 6-10 aryl (phenyl), (3) C 1-6 alkylsulfonyl (methylsulfonyl), (4) C 1-6 alkoxy - carbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (5) carboxy, (6) carbamoyl, (7) a halogen atom (fluorine atom) with 1 to 3 optionally having C 1-6 alkyl -Selected from carbamoyl (methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl), (8) cyano, (9) halogen atom (fluorine atom), hydroxyimino, and cyclic amino (dioxothiomorpholiny
  • Substituents of “optionally substituted aromatic heterocycle” include (1) halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) cyano, (3) halogen atom (fluorine atom) ), Hydroxy, and C 1-6 alkyl (methyl, ethyl, isopropyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from cyclic amino (pyrrolidinyl), (4) having 1 hydroxy C 2-6 alkenyl (3-methyl-1-buten-1-yl), (5) C 2-6 alkynyl (3-methyl-1-butyne-1) which may have one hydroxy -Yl), (6) C 6-10 aryl (phenyl) optionally having one halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) ), (8) Carboxy, (9) Carba Yl, (10) (a) halogen atom (fluor
  • L a is a bond,
  • R 2a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • R 2a is preferably a hydrogen atom or methyl.
  • R 5a represents a hydrogen atom, hydroxy or C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.) Indicates.
  • R 5a is preferably a hydrogen atom, hydroxy or methoxy.
  • ring A a further has a substituent selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl optionally having halogen atom, and C 1-6 alkoxy. and it is also benzene ring, and ring B a may have a substituent, a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a naphthalene ring, a thiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, indole And a compound which is a ring, a benzothiazole ring, a benzimidazole ring, a naphthyridine ring, a 2,3-dihydrobenzofuran ring, an indazole ring or a thiophene ring.
  • Ring A a is 1 or 2 selected from (1) a halogen atom, (2) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (3) C 1-6 alkoxy A benzene ring which may further have a substituent;
  • Ring B a may have a substituent, a benzene ring, a naphthalene ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a thiophene ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, pyridine ring, indole ring, indazole ring, benzo Thiazole ring, benzimidazole ring, naphthyridine ring, cyclohexane ring, piperidine ring, morpholine ring or 2,3-dihydrobenzofuran ring;
  • L a is a bond, -O -, - NH -,
  • Ring A a is substituted on the nitrogen atom as 4-cyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl, 5-chloro-4-cyano-2- Methylphenyl, 4-cyano-3-fluorophenyl, 4-cyano-3-methoxyphenyl, 4-cyano-3-ethoxyphenyl, 2-cyano-5-fluorophenyl, or 4-cyano-3- (trifluoromethyl) ) Phenyl;
  • Ring Ba is (I) 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) halogen atom (fluorine atom), and C 6-10 aryl (phenyl) C 1-6 alkoxy (methoxy), (3) C 1-6 alkylsulfonyl (methylsulfonyl), (4) C 1-6 alkoxy-carbonyl (methoxy
  • Ring A b represents a benzene ring which may further be substituted with a substituent selected from halogen atoms and C 1-6 alkyl optionally having halogen atom.
  • Ring Ab further has one substituent selected from (1) chlorine atom, (2) fluorine atom, and (3) methyl optionally having 1 to 3 fluorine atoms.
  • An optional benzene ring is preferred.
  • the ring A b as a substituent on the nitrogen atom, 4-cyanophenyl, 3-chloro-4-cyanophenyl, 4-cyano-3-fluorophenyl, and 4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl Is preferred.
  • Ring B b represents a pyridine ring optionally having a substituent.
  • pyridine ring is preferred having no substituent other than the substituent R b, L b at the 2-position or 3-position are bonded, more preferably no pyridine ring a substituent other than a substituent R b .
  • L b represents a bond or —NHCO—.
  • R b is (1) a carbamoyl optionally having a substituent selected from C 1-6 alkyl optionally having hydroxy and C 3-6 cycloalkyl, ( 2) Cyano, (3) pyrrolidine optionally having oxo, or (4) oxadiazolyl optionally having C 1-6 alkyl.
  • R b is selected from (1) C 1-6 alkyl optionally having hydroxy (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), and C 3-6 cyclopropyl (eg, cyclopropyl) Optionally substituted carbamoyl, (2) cyano, (3) optionally substituted pyrrolidyl, and (4) C 1-6 alkyl (eg, methyl) Oxadiazolyl is preferred, cyclopropylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, methylcarbamoyl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, cyano, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, and 2-hydroxy -2-Methylpropyl is more preferred.
  • C 1-6 alkyl optionally having hydroxy (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), and C 3-6
  • R 2b represents C 1-6 alkyl.
  • R 2b is preferably methyl.
  • R 5b represents a hydrogen atom or hydroxy.
  • Preferred examples of compound (Ib) include (1) L b is a bond, ring B b is a 3-pyridine ring (a pyridine ring having L b bonded to the 3-position), R b is (a) a mono-C 1-6 alkylcarbamoyl, ( a compound which is b) mono-C 3-6 cycloalkylcarbamoyl, (c) cyano, (d) pyrrolidyl optionally having oxo or (e) oxadiazolyl optionally having C 1-6 alkyl ;and, (2) L b is —NHCO—, ring B b is a 2-pyridine ring (a pyridine ring having L b bonded to the 2-position), and R b is (a) a hydroxy group optionally having hydroxy Compounds which are oxadiazolyl optionally having 1-6 alkyl or (b) C 1-6 alkyl.
  • Ring A b is (1) chlorine atom, (2) fluorine atoms, and (3) further have 1 to 1 substituents selected from three methyl optionally have a fluorine atom A good benzene ring; Ring B b is a pyridine ring having no substituent other than substituent R b ; L b is a bond or —NHCO—; Substitution wherein R b is selected from (1) C 1-6 alkyl optionally having hydroxy (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), and C 3-6 cyclopropyl (eg, cyclopropyl) Carbamoyl optionally having a group, (2) cyano, (3) pyrrolidyl optionally having oxo, or (4) oxadiazolyl optionally having C 1-6 alkyl (eg methyl) ; R 2b is methyl; and R 5b is a hydrogen atom or hydroxy; Is preferred.
  • Ring B b is a pyridine ring having no substituent other than substituent R b in which L b is bonded to the 2-position or 3-position; L b is a bond or —NHCO—; R b is cyclopropylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, methylcarbamoyl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, cyano, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, or 2-hydroxy -2-methylpropyl; R 2b is methyl; and R 5b is a hydrogen atom or hydroxy; The compound which is is more preferable.
  • Examples of the salt of compound (I) of the present invention include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it causes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. enzymatically.
  • a compound that changes to compound (I) a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like, and changes to compound (I).
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • compounds ( I) hydroxy-acylated, alkylated, phosphorylated, borated compounds eg, compound (I) hydroxy-acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); carboxy of compound (I) is ester
  • Compound (I) or a salt thereof of the present invention can be obtained by a method shown in the following reaction formula 1 or a method equivalent thereto, or a known method or a method equivalent thereto.
  • the compound represented by the formula (VI) itself is contained in the compound represented by the formula (I), and its functional group is known per se or a method analogous thereto (for example, reduction reaction, acyl , Oxidation reaction, alkylation reaction, hydrolysis reaction, amidation reaction, hydrazide reaction, dehydration reaction, decarboxylation reaction, dealkoxycarbonylation reaction, sulfurization reaction, trifluoromethylation reaction, etc.) It can also lead to compounds contained in (I). Further, when a protecting group is imparted to compound (VI), compound (I) can be obtained by removing the protecting group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Examples of the ethers in this production method include diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like.
  • examples of saturated hydrocarbons include hexane and pentane.
  • examples of halogenated hydrocarbons include dichloromethane and chloroform.
  • examples of amides include N, N-dimethylformamide.
  • examples of aromatic hydrocarbons include benzene and toluene.
  • examples of alcohols include methanol, ethanol, 2-propanol and the like.
  • examples of ketones include acetone and methyl ethyl ketone.
  • examples of nitriles include acetonitrile.
  • examples of the esters include ethyl acetate.
  • examples of aromatic amines include aniline.
  • examples of the heterocyclic ring include pyridine.
  • examples of the organic acids include formic acid and acetic acid.
  • examples of the sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • R 4 ′ is an aromatic ring group which may have a substituent
  • R 4 ′′ is — (CH 2 ) n —Y—R b (n is 0 to An integer of 3
  • R b represents a cyclic group which may have a substituent.
  • X 1 represents a metal atom
  • X 2 represents a halogen atom or carboxy, chlorocarbonyl, isocyanato, chlorosulfonyl, formyl
  • X 3 represents a halogen atom or isocyanato, hydroxy
  • X 4 represents a halogen atom. As shown, it may be protected with a protecting group or the like generally used for organic synthesis as necessary.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • Compounds (II), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), and (X) used as starting materials can be produced by a known method or a method analogous thereto. For example, it can be produced by the method shown in the reference examples described later. Moreover, when it is marketed, a commercial item can also be used as it is.
  • Step A Compound (II) and compound (VII) are reacted according to a conventional method to synthesize a compound of compound (VI) in which R 4 is an aromatic ring group which may have a substituent and R 5 is hydroxy. can do.
  • a commercially available product can be used as it is.
  • an organic compound such as butyllithium or Grignard reagent is added to the aromatic halide compound by a known method or a method analogous thereto. It can be synthesized by allowing a metal reagent to act or by allowing a base such as butyl lithium or lithium diisopropylamide to act on an aromatic compound.
  • the amount of compound (VII) to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (II). Preferably it is about 1.0 to 3.0 moles.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 78 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and the like, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio.
  • X 2 is a chlorine atom of the compound (VIII), a bromine atom, in the case of an iodine atom, Compound (III) and palladium or copper or the like suitable metal catalysts presence according to a conventional method, among the compounds (VI) by carrying out the coupling reaction
  • a compound in which R 4 is —NR a — (CH 2 ) n —Y—R b can be synthesized.
  • the reaction is a method described in the literature (Xie et al., J. Org. Chem. 2006, Vol. 71, pp 6522 or Ma et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, Vol. 120, pp 12259) or a method analogous thereto. Can be done by.
  • the reaction temperature is about 20 ° C to about 150 ° C, preferably about 60 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • compound (VIII) When X 2 of compound (VIII) is carboxy, compound (VIII) is activated by treatment with an activating agent according to a method generally used in organic synthesis, and then in the presence of a base or an additive as necessary.
  • an activating agent according to a method generally used in organic synthesis, and then in the presence of a base or an additive as necessary.
  • compound (III) By reacting with compound (III), a compound in which R 4 is —NR a —CO— (CH 2 ) n —Y—R b in compound (VI) can be synthesized.
  • the activator examples include chlorinating agents generally used in organic synthesis such as thionyl chloride and oxalyl chloride, acylating agents generally used in organic synthesis such as acid anhydrides and acid chlorides, and 1,3 -Dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diethyl phosphate cyanide, N, N-carbonyldiimidazole, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine chloride
  • a condensing agent generally used in organic synthesis such as -2-yl) -4-methylmorpholine-4-ium can be used.
  • N-hydroxybenzotriazole for example, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like can be used.
  • the base that can be used include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (VIII).
  • the amount of the activator to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VIII).
  • the amount of the additive to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VIII).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VIII), but an excess amount can also be used as the solvent.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • R 4 in compound (VI) can be reacted with compound (III) in the presence of a base, if necessary, according to a method generally used in organic synthesis.
  • a compound that is NR a —CO— (CH 2 ) n —YR b can be synthesized.
  • the base include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (VIII).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VIII), but an excess amount can also be used as the solvent.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • R 4 is —NR a in compound (VI) by performing a coupling reaction with compound (III) in the presence of a suitable base according to a conventional method.
  • a compound that is —R b , —NR a —CONH— (CH 2 ) n —Y—R b, or —NR a —SO 2 — (CH 2 ) n —Y—R b can be synthesized.
  • Examples of the base that can be used include alkali metal salts such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of compound (VIII) to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (III).
  • the amount of base used is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 mole equivalents relative to 1.0 mole of compound (III), but when an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine is used, Further, an excess amount can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic solvents that do not adversely influence the reaction include ethers, saturated hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, aromatic amines, complex Examples include rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic amines, and heterocyclic rings. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol equivalent, relative to 1.0 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic solvent that does not adversely influence the reaction include amides, ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, organic acids and the like.
  • Preferred solvents are amides, ethers, alcohols and organic acids. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Step C When X 3 of compound (IX) is a halogen atom or isocyanato, a coupling reaction is carried out with compound (IV) in the presence of a suitable base according to a conventional method, whereby R 4 of compound (VI) is —O—Z—R
  • the compound that is c can be synthesized.
  • the base include alkali metal salts such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of compound (IX) to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (IV).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol equivalent, relative to 1.0 mol of compound (IV), but when an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine is used, Further, an excess amount can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic amines, and heterocyclic rings. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • R 4 in the compound (VI) is ⁇ by subjecting it to Mitsunobu reaction with the compound (IV) in the presence of a phosphine compound and an azodicarboxylic acid compound or in the presence of a phosphorane compound.
  • Compounds that are O—CH 2 —R c or —O—R c can be synthesized.
  • the phosphine compound examples include triarylphosphine such as triphenylphosphine, trialkylphosphine such as tributylphosphine, alkylarylphosphine such as dicyclohexylphenylphosphine, and resin-supported phosphine reagent such as diphenylphosphinopolystyrene resin. Is mentioned.
  • the amount of the phosphine compound to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (IV). Preferably it is about 1.0 to 3.0 moles.
  • azodicarboxylic acid compound examples include azodicarboxylic acid esters such as diethyl azodicarboxylate and azodicarboxylic acid amides such as 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide).
  • phosphorane compound examples include compounds described in the literature (Tsunoda et al., Tetrahedron. Lett. 1996, Vol. 37, pp2759).
  • the amount of the azodicarboxylic acid compound or phosphorane compound to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (IV). Preferably it is about 1.0 to 3.0 moles.
  • the amount of compound (IX) to be used is about 0.5 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (IV).
  • the amount is preferably about 1.0 to 3.0 mol.
  • the reaction temperature is about 20 ° C to about 150 ° C, preferably about 60 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time is about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and the like, and these may be used alone or in combination at an appropriate ratio.
  • Step D When X 4 of compound (X) is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom, compound (VI) is synthesized by performing a coupling reaction in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium or copper with compound (V) according to a conventional method. can do.
  • the reaction is a method described in the literature (Xie et al., J. Org. Chem. 2006, Vol. 71, pp 6522 or Ma et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, Vol. 120, pp 12259) or a method analogous thereto. Can be done by.
  • the reaction temperature is about 20 ° C to about 150 ° C, preferably about 60 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • X 4 of the compound (X) is a fluorine atom
  • it can be synthesized compound (VI) by performing presence of an appropriate base with the compound (V) according to a conventional method, a coupling reaction.
  • the base include alkali metal salts such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of compound (X) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol equivalent, per 1.0 mol of compound (V).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol equivalent, relative to 1.0 mol of compound (V).
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine is used, Further, an excess amount can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic amines, heterocycles, and sulfoxides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the reduction reaction should be performed using a reducing agent generally used in organic synthesis, such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc. Further, a metal salt such as calcium chloride may be added.
  • the amount of the reducing agent to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (VI). Preferably it is about 1.0 to 5.0 moles.
  • the amount of the metal salt to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 70 ° C.
  • reaction time is usually about 30 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 20 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic solvent that does not adversely affect the reaction include alcohols, ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and the like. These may be used alone or in a mixture of two or more at an appropriate ratio. Also good.
  • the acylation reaction can be carried out according to a method generally used in organic synthesis, for example, using an acylating agent such as an organic acid, acyl halide, acid anhydride or the like, and if necessary, in the presence of a base.
  • an acylating agent such as an organic acid, acyl halide, acid anhydride or the like
  • a base examples include alkali metal salts such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of the acylating agent to be used is generally 1 to 20 mol equivalent, preferably 2 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol equivalent, relative to 1.0 mol of compound (VI), but when an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine is used, Further, an excess amount can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic amines, and heterocyclic rings. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Oxidation reaction is carried out by using an oxidizing agent generally used in organic synthesis, for example, manganese compounds such as potassium permanganate and manganese dioxide, chromium compounds such as chromic acid, sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide and potassium peroxymonosulfate, and nitric acid.
  • a cerium compound such as ammonium cerium (IV) can be used in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of an acid, a base, or the like.
  • the solvent include water, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ketones, organic acids, amides, esters, sulfoxides, nitriles, and the like. .
  • Preferred solvents are water, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, organic acids, amides, esters, sulfoxides, and nitriles. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the acid for example, a mineral acid such as sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, or the like can be used.
  • the base for example, alkali metal salts such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and piperidine can be used.
  • a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide, oxalyl chloride, pyridine sulfur trioxide, and the like can be added.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, relative to 1.0 mol of compound (VI). However, when dimethyl sulfoxide is used, an excess amount should be used as a solvent. You can also.
  • the amount of the acid or base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of other additives to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is generally ⁇ 70 to 120 ° C., preferably ⁇ 70 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 48 hours.
  • the alkylation reaction can be carried out by reacting compound (VI) with an alkylating agent such as an alkyl halide in the presence of a base according to a conventional method.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal amides such as sodium amide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount is preferably about 1.0 to 2.0 mol.
  • the amount of the alkylating agent to be used is about 1.0 to about 10 mol per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount is preferably about 1.0 to 2.0 mol.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 70 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 5 minutes to about 20 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers, saturated hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic hydrocarbons, etc., and these may be used alone or in appropriate proportions. You may mix and use.
  • the alkylation reaction for carbonyl is performed by reacting compound (VI) with an alkylating agent in the presence of an additive such as cerium (III) chloride in a solvent that does not adversely influence the reaction. be able to.
  • an additive such as cerium (III) chloride
  • a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the alkylating agent for example, an organic magnesium reagent such as an alkyl magnesium halide, an organic lithium reagent such as an alkyl lithium, or the like can be used.
  • the solvent include hydrocarbons and ethers. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of the organomagnesium reagent or organolithium reagent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the additive to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 70 to about 100 ° C., preferably about ⁇ 70 to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the hydrolysis reaction is performed using an acid or base generally used in organic synthesis.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, Lewis acids such as boron tribromide, combined use of Lewis acid and thiols or sulfides, and organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Metal bases such as metal alkoxides, triethylamine, imidazole, formamidine and the like can be used.
  • the amount of the acid or base to be used is generally 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or a mixture of two or more of these.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
  • a carboxylic acid derivative (when substituents R 4 to R 9 of compound (IV) contain a carboxylic acid derivative group) is used as an activator according to a method generally used in organic synthesis. After treatment and activation, the reaction can be carried out by reacting with an aromatic or aliphatic amine or hydrazine derivative in the presence of a base or an additive, if necessary.
  • the ester derivative (when the substituents R 4 to R 9 of the compound (IV) include an ester derivative group) is reacted with an aromatic or aliphatic amine in the presence of a base or an additive as necessary. be able to.
  • the activator examples include chlorinating agents generally used in organic synthesis such as thionyl chloride and oxalyl chloride, acylating agents generally used in organic synthesis such as acid anhydrides and acid chlorides, and 1,3 -Dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diethyl phosphate cyanide, N, N-carbonyldiimidazole, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine chloride
  • a condensing agent generally used in organic synthesis such as -2-yl) -4-methylmorpholine-4-ium can be used.
  • N-hydroxybenzotriazole for example, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like can be used.
  • the base that can be used include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • the amount of the aromatic or aliphatic amine to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the activator to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the additive to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VI), but an excess amount can also be used as the solvent.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the dehydration reaction is carried out by a method generally used in organic synthesis, for example, using a dehydrating agent such as acyl halide, acid anhydride, phosphorus oxychloride and the like, in a solvent that does not adversely influence the reaction, and optionally in the presence of a base.
  • a dehydrating agent such as acyl halide, acid anhydride, phosphorus oxychloride and the like
  • a solvent include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, aromatic amines, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, aromatic amines, and heterocyclic rings. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Examples of the base that can be used include alkali metal salts such as sodium hydride, potassium carbonate, and sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1.0 mol of compound (VI), but an excessive amount can also be used as the solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • the cyanation reaction is a method generally used in organic synthesis.
  • Aromatic iodide, bromide or chloride substituted with chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • substituents R 4 to R 9 are an aryl or aromatic heterocyclic group substituted with a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or an amino, hydroxy or mercapto group having these
  • the reaction can be performed by reacting with a metal cyanide in the presence of a metal catalyst.
  • the metal catalyst for example, a palladium reagent such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium can be used.
  • the metal cyanide for example, zinc cyanide, copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide and the like can be used.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01 to 0.2 mol, preferably 0.05 to 0.1 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of metal cyanide to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the carbonylation reaction is a method generally used in organic synthesis, and aromatic iodide, bromide or chloride (substituents R 4 to R 9 of compound (IV) are substituted with chlorine, bromine and iodine atoms.
  • aromatic iodide, bromide or chloride substituted with chlorine, bromine and iodine atoms.
  • a carbon monoxide in the presence of an alcohol such as methanol or ethanol, if necessary, in the presence of a metal catalyst and a base.
  • a metal catalyst for example, a palladium reagent such as palladium acetate can be used in combination with an appropriate ligand such as bis (diphenylphosphino) ferrocene, if necessary.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine can be used.
  • carbon monoxide gaseous carbon monoxide can be used by directly introducing it into the reaction system, and a reagent that generates carbon monoxide in the system, such as molybdenum hexacarbonyl, can also be used.
  • the amount of the metal catalyst and the ligand to be used is generally 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.1 to 0.3 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of alcohol and base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the Curtius rearrangement reaction is a method generally used in organic synthesis, and is an aromatic carboxylic acid (an aryl or aromatic heterocyclic group in which substituents R 4 to R 9 of compound (IV) are substituted with a carboxylic acid derivative group, (In the case of amino, hydroxy and mercapto) having these, in the presence of a base, if necessary, in the presence of an alcohol, it is reacted with an azide compound such as diphenylphosphoryl azide.
  • a base for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine can be used.
  • the amount of the azide compound to be used is generally 0.5 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the base to be used is generally 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the amount of the alcohol to be used is generally 1.0 to 50 mol, preferably 1.0 to 10 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 100 ° C., preferably about 20 to about 80 ° C.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic solvent that does not adversely influence the reaction include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and heterocyclic rings.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides. These solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the sulfurization reaction of compound (VI) is performed by using, for example, phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
  • This reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, or a mixture of two or more thereof.
  • the amount of phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, etc. to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 30 mol, per 1.0 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the deprotection reaction is carried out, for example, when the protecting group is tert-butyl, triphenylmethyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tetrahydropyranyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl or the like (VI ) With an acid and can be carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, organic acids, and the like.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.
  • solvents may be used singly or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, Lewis acids such as boron tribromide and silica gel. These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 100 mol, preferably 1 to 50 mol, per 1.0 mol of compound (VI), but an excess amount can also be used as the solvent.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 72 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • the protecting group is benzyloxycarbonyl, benzyl, benzyloxymethyl or the like
  • the catalytic hydrogenation reaction is performed by reacting with hydrogen in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon or platinum-carbon, which is generally used in organic synthesis, and further adding a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid. You may do it.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.01 to about 1 molar equivalent per 1.0 mol of compound (VI). Preferably it is about 0.01 to 0.5 molar equivalent.
  • the amount of mineral acid such as hydrochloric acid or organic acid such as acetic acid used is usually about 1.0 to about 50 molar equivalents, preferably about 1.0 to 5.0, relative to 1.0 mol of compound (VI). Molar equivalent.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 20 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols, ethers, saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and the like. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Also good.
  • Compound (I) or a salt thereof obtained by the above production method can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) or a salt thereof contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also contained as compound (I) or a salt thereof, and a synthesis known per se.
  • each can be obtained as a single product by the method and the separation method.
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I) or a salt thereof.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • Compound (I) or a salt thereof may be hydrated or non-hydrated.
  • Compound (I) or a salt thereof may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S) or the like.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a co-crystal.
  • a crystal of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a crystal of the present invention) is produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I) or a salt thereof. can do.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent androgen receptor antagonistic action, has low toxicity and has few side effects, and is therefore useful as a safe pharmaceutical, an androgen receptor antagonist, etc. .
  • the pharmaceutical composition comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) It exhibits excellent androgen receptor antagonism and / or prostate-specific antigen (PSA) production inhibition, and is excellent in (oral) absorption, (metabolic) stability, etc., and androgen receptor related diseases such as androgen dependence And / or androgen-independent hormone-sensitive diseases, particularly androgen-dependent and / or androgen-independent hormone-sensitive cancers (eg, prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.)) Uterine cancer, breast cancer (including advanced breast cancer, eg,
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention exhibits an antagonistic action on the normal androgen receptor and / or mutant receptor, it is effective against hormone-sensitive cancers in androgen-dependent and / or androgen-independent phases. Excellent preventive and therapeutic effects can be demonstrated.
  • drugs that antagonize mutant androgen receptors or drugs that have increased sensitivity to androgen receptors with increased sensitivity are hormones in the androgen-dependent and / or androgen-independent phases. It is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for sensitive cancer.
  • the medicament comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof is prepared, for example, by mixing the androgen receptor antagonist of the present invention with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se.
  • a pharmacologically acceptable carrier for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, injections, suppositories, sustained-release preparations, orally (eg, , Topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that can be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients lubricants in solid formulations
  • examples include binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer examples of buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the content of the compound (I) of the present invention or a salt thereof in the medicament of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • it is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight based on the whole preparation.
  • the content of additives such as carriers in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. is there.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used safely with low toxicity.
  • the daily dose varies depending on the type of compound, the patient's age, weight, symptoms, dosage form, administration method, and the like. For example, in the case of intravenous administration to a patient for prostate cancer treatment, an adult (body weight of about 60 kg) )
  • the daily dose is about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg, is administered intravenously in one to several divided doses per day.
  • the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
  • Examples of the drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention or a salt thereof include, for example, hormone therapy agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapy agents (including vaccines), antibodies, gene therapy agents, cell growth factors.
  • an agent that inhibits the action of the receptor or an agent that inhibits angiogenesis) (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) can be used.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention shows an excellent anticancer activity even when used as a single agent, but further, when combined with one or several of the above concomitant drugs (multi-drug combination), the effect Can be further enhanced.
  • hormones examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, dienogest, azoprisnil, allylestrenol, Guestrinone, nomegestrol, tadenane, mepaltricin, raloxifene, olmeroxifene, levormeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), ER down-regulators (eg fulvestrant, etc.), human Menopausal gonadotropins, follicle stimulating hormone, pills, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH derivatives (eg, LH-RH agonists (eg, goser
  • chemotherapeutic agent examples include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents, and other chemotherapeutic agents.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimus
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphat, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emiteful, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritorexime, idoxyuridine, mitoxifridin Amambamustine etc.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.
  • aminopterin e
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like are used.
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, irinotecan, topotecan and the like are used.
  • other chemotherapeutic agent for example, sobuzoxane and the like are used.
  • immunotherapeutic agent examples include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like are used.
  • BCG vaccine, PROVENGE, Onyvax-P, PROSTVAC-VF, GVAX, DCVax-Prostate, SAPOIMMUNE, VPM-4-001, etc. are used.
  • antibody an antibody against EpiCAM, an antibody against PSCA, an antibody against PSMA, and the like are used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor is used.
  • EGF epidermal growth factor
  • EGF EGF, haregulin, TGF- ⁇ , HB-EGF, etc.
  • Insulin or a substance having substantially the same activity eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.)
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substances having activity eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10, etc.
  • other cell growth factors eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (never grow growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor GF, HGF (hepatocyte cycle factor, etc.) Is mentioned.
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the cell growth factor described above, specifically, an EGF receptor and a receptor belonging to the same family. And HER2, HER3 and HER4, insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include trastuzumab (Herceptin (trademark); HER2 antibody), imatinib mesylate, ZD1839 or cetuximab, gefitinib, erlotinib and the like.
  • agent that inhibits angiogenesis examples include an antibody against VEGF (eg, bevacizumab), an antibody against VEGF receptor, a VEGF receptor kinase inhibitor (eg, SU11248, etc.), a PDGF receptor kinase inhibitor, and Tie2 kinase inhibition.
  • VEGF eg, bevacizumab
  • an antibody against VEGF receptor eg, VEGF receptor kinase inhibitor
  • a VEGF receptor kinase inhibitor eg, SU11248, etc.
  • PDGF receptor kinase inhibitor eg, PDGF receptor kinase inhibitor
  • Tie2 kinase inhibition examples include Tie2 kinase inhibition.
  • LH-RH derivatives include hormone-dependent diseases, particularly sex hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, liver cancer, etc.), prostatic hypertrophy, endometriosis, uterine fibroids, puberty Sex hormone-dependent diseases such as premature onset, dysmenorrhea, amenorrhea, premenstrual syndrome, multilocular ovary syndrome and contraception (or infertility if the rebound effect after withdrawal is used ) Effective LH-RH derivatives or salts thereof.
  • hormone-dependent diseases particularly sex hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, liver cancer, etc.), prostatic hypertrophy, endometriosis, uterine fibroids, puberty Sex hormone-dependent diseases such as premature onset, dysmenorrhea, amenorrhea, premenstrual syndrome, multilocular ovary syndrome and contraception (or infert
  • LH-RH derivatives or salts thereof that are effective for benign or malignant tumors that are independent of sex hormone but are LH-RH sensitive are also included.
  • Specific examples of LH-RH derivatives or salts thereof include, for example, Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [The Parthenon Publishing Group Ltd. 1996), JP-T-3-503165, JP-A-3-101695, JP-A-7-97334, and JP-A-8-259460, and the like.
  • LH-RH derivatives include LH-RH agonists or LH-RH antagonists, but LH-RH antagonists include, for example, the formula X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-AB-Leu-C-Pro-DAlaNH 2 [wherein, X is N (4H 2 -furoyl) Gly or NAc, A is a residue selected from NMeTyr, Tyr, Aph (Atz), NMeAph (Atz), B is DLys (Nic), DCit, A residue selected from DLys (AzaglyNic), DLys (AzaglyFur), DhArg (Et 2 ), DAph (Atz) and DhCi, and C represents Lys (Nisp), Arg or hArg (Et 2 ).
  • LH-RH agonists include, for example, the formula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [wherein Y is DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu) And a residue selected from D2Nal and DHis (ImBzl), Z represents NH—C 2 H 5 or Gly—NH 2 , respectively] or a salt thereof.
  • a peptide in which Y is DLeu and Z is NH-C 2 H 5 ie, 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C 2 H 5 Peptide A represented: leuprorelin) or a salt thereof (eg, acetate) is preferred.
  • a medicament comprising a combination of the compound (I) of the present invention or a salt thereof and a concomitant drug (hereinafter referred to as a concomitant drug of the present invention) has low toxicity.
  • the androgen receptor antagonist of the present invention or According to a method known per se the drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier to prepare a pharmaceutical composition such as a tablet (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powder, granules, capsules (including soft capsules), It can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as a liquid, injection, suppository, sustained-release agent and the like.
  • the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier that can be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer examples of buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the mixing ratio of the androgen receptor antagonist of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the androgen receptor antagonist of the present invention in the combination drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0, based on the whole preparation. About 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.98% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . Further, when the androgen receptor antagonist and the concomitant drug of the present invention are formulated separately, the same content may be used.
  • the androgen receptor antagonist or the concomitant drug of the present invention includes a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate.
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate.
  • Hydroxypropylmethylcellulose, dextrin, etc. stabilizer (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactant (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizer (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffer Agents (eg, phosphoric acid and alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof), tonicity agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid) , Sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, Ethyl oxybenzoate, benzoic acid, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizer (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), solub
  • the androgen receptor antagonist or the concomitant drug of the present invention is treated with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, Compressed by adding a binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) Then, if necessary, it can be made into an orally administered preparation by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or sustained.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, Compressed by adding a binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lub
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm) Company, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg, bengara, titanium dioxide, etc.) are used.
  • the preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
  • the androgen receptor antagonist or concomitant drug of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), intermediate fatty acids (eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • aqueous gel base examples include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules. In order to obtain a sustained-release type microcapsule, a method known per se can be adopted.
  • the androgen receptor antagonist of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. . Particularly preferred are preparations for oral administration.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
  • the injection can be obtained by dissolving both the compound (I) of the present invention or a salt thereof, or a concomitant drug and optionally a benzoate or / and a salicylate in water.
  • the salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and other organic acid salts such as trometamol.
  • the concentration of the compound (I) or a salt thereof or a concomitant drug of the present invention is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
  • the concentration of benzoate or / and salicylate is 0.5 to 50 w / v%, preferably 3 to 20 w / v%.
  • additives generally used for injections such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (glycerin, ethanol, etc.) ), Buffer (phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agent (sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersant (hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH adjusting agent ( Hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizers (concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (propylene glycol, sucrose, etc.), soothing
  • these additives are mix
  • the injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH adjuster.
  • An injection is obtained by dissolving both the compound (I) of the present invention or a salt thereof, or a concomitant drug and optionally a benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additive in water.
  • These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably warmed, and can be provided as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat for 5 to 30 minutes under conditions of 100 to 121 ° C, for example. Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose preparation.
  • a core comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof, or a concomitant drug is optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer.
  • a sustained-release preparation is preferred.
  • a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, and acrylic acid.
  • Methacrylic acid copolymer methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) ), Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE -30D (Methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer) and
  • swellable polymer a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine.
  • a polymer having an acidic dissociation group is preferred. Examples of such a polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbobo, and the like.
  • Examples thereof include cross-linked polyacrylic acid polymers such as phyll (carcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibiswako 103, 104, 105, and 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). .
  • the film agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include hydroxyalkyl groups such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, hydroxyalkyl groups such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, and carboxyalkyl.
  • examples thereof include polysaccharides having a group, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%.
  • the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w), More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w).
  • the% (w / w) represents the weight% with respect to the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating solution.
  • the solvent eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then coating the obtained core with a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
  • a nucleus containing a drug coated with a film agent hereinafter sometimes simply referred to as a nucleus
  • a form of a nucleus containing a drug coated with a film agent is not particularly limited, but is preferably formed in a particle shape such as a granule or a fine particle.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2,000 ⁇ m, more preferably about 500 to about 1,400 ⁇ m.
  • the preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug and prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
  • the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
  • excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch, and the like. Among these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
  • the binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • the disintegrant for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), etc. are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable.
  • lubricants and anti-aggregation agents include talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof, and polyethylene glycol as a lubricant.
  • acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
  • the core is, for example, a drug while spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on an inert carrier particle that becomes the center of the core.
  • an appropriate solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • it can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 ⁇ m to about 1,500 ⁇ m are preferable.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • the protective agent for example, the hydrophilic substance or the water-insoluble substance is used.
  • the protective agent polyethylene glycol or polysaccharide having hydroxyalkyl or carboxyalkyl, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is used.
  • the protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid as a stabilizer and a lubricant such as talc.
  • the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
  • the protective agent can be coated by a normal coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method, or the like.
  • Coating of the core with a coating agent The core obtained in the above I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swelling polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. As a result, a sustained-release preparation is produced.
  • the method for coating the core with the coating agent solution include a spray coating method.
  • the composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to 35% (w / w).
  • a solvent for the film agent solution water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used.
  • the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances.
  • lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as the solvent for the film agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution for stabilization.
  • the operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a normal coating method.
  • the coating solution is spray coated on the core by a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like. can do. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as a lubricant. It may be added as an agent. After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particle, pill, tablet, etc.). Oral administration agents and parenteral administration agents such as injections are used, but oral administration agents are preferred.
  • the immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient. .
  • the formulation excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a formulation excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like can be mentioned, and corn starch and mannitol are preferred.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30 to About 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%, based on the total amount of the immediate release preparation.
  • the immediate-release preparation When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., ECG-505), croscarmellose sodium (eg, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (eg, manufactured by BASF) , Kollidon CL), low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Exprotab), part Pregelatinized starch (Asahi Kasei Co., Ltd., PCS) etc.
  • the compounding amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the kind and compounding amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, etc., for example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.
  • an additive conventionally used in the solid preparation may be further contained as desired.
  • additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants ( For example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (Nippon Aerosil)), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and polyoxy Nonionic surfactants such as ethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.), colorants (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavin) ), If necessary,
  • the immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading, if necessary, and molding based on the usual preparation manufacturing technology. The mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading.
  • the immediate-release preparation when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or separately as appropriate, together with preparation excipients, etc., by a conventional method, and then combined at the same time or with an arbitrary administration interval.
  • both of them may be formulated into one oral administration preparation (eg, granule, fine granule, tablet, capsule, etc.) as it is or appropriately together with a preparation excipient.
  • Both preparations may be made into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like for preparation for oral administration.
  • Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosa patch (film). There may be.
  • a preparation containing the androgen receptor antagonist of the present invention or a concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer.
  • ⁇ -cyclodextrin or a ⁇ -cyclodextrin derivative may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable.
  • Examples of the hydrophilic carrier include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. Is preferred.
  • water-dispersible polymers examples include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, ascorbyl palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginic acid Salt, gelatin, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • alginates eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose
  • Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
  • a sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the androgen receptor antagonist of the present invention or a concomitant drug and an excipient by a method known per se.
  • auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, isotonic agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, coloring agents, sweeteners, preservatives and the like may be mixed.
  • a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by moistening / wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
  • the androgen receptor antagonist of the present invention or a concomitant drug In the case of molding into a mucosal patch (film), the androgen receptor antagonist of the present invention or a concomitant drug, the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipients, etc. are water. The resulting solution is cast into a film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, colorants, buffers, sweeteners, and the like may be added.
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film proper elasticity, and contains bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol) to enhance film adhesion to the mucosal lining of the oral cavity You may let them.
  • Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved.
  • the film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
  • a preferred intraoral rapid disintegrating agent is a network of the androgen receptor antagonist or the concomitant drug of the present invention and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the androgen receptor antagonist or the concomitant drug of the present invention.
  • the solid rapid diffusion dosage agent which consists of these is mentioned.
  • the network is obtained by sublimating a solvent from a composition composed of a solution in which the androgen receptor antagonist of the present invention or a concomitant drug is dissolved in a suitable solvent.
  • the composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the androgen receptor antagonist or the concomitant drug of the present invention.
  • Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, gar gum, agar and xanthan; Examples include sugars, alginic acids, carboxymethylcelluloses, carrageenans, dextrans, pectins, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, gelatin-gum arabic complex, and the like.
  • saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.
  • One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded. In addition to forming the matrix, the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the androgen receptor antagonist or concomitant drug of the present invention in the solution or suspension.
  • Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis and Everald.
  • Suitable flavoring agents include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor and combinations thereof.
  • Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • the preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of the androgen receptor antagonist or concomitant drug of the present invention, and for about 1 to about 60 minutes. 90% or more of the androgen receptor antagonist or concomitant drug of the present invention is dissolved (in water), preferably for about 1 minute to about 15 minutes, more preferably about 2 minutes to about 5 minutes.
  • Possible preparations (the above, sublingual tablets, buccals, etc.) and oral cavity that disintegrate within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity Fast disintegrants are preferred.
  • the content of the excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the preparation may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like as necessary.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type of compound (I), age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc., for example, a prostate cancer patient (adult, body weight of about 60 kg) per person
  • the androgen receptor antagonist and the concomitant drug of the present invention are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 1 day, respectively.
  • About 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg is intravenously administered once to several times a day.
  • the dosage varies depending on various conditions.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the androgen receptor antagonist of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, the androgen receptor antagonist of the present invention may be administered, or the androgen of the present invention.
  • the receptor antagonist may be administered first, followed by the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The method includes administering the androgen receptor antagonist of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the androgen receptor antagonist of the present invention When the androgen receptor antagonist of the present invention is administered first, it is within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably from 15 minutes to 1 after the administration of the androgen receptor antagonist of the present invention.
  • the method of administering a concomitant drug within time is mentioned.
  • a preferable administration method for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and the androgen receptor antagonist of the present invention formed into an oral administration preparation after about 15 minutes.
  • the drug is orally administered at a daily dose of about 0.005 to 100 mg / kg.
  • Oxalyl chloride (2.94 ml) was added to dichloromethane (80 ml) and cooled to ⁇ 78 ° C., and then a DMSO (3.35 ml) solution diluted with dichloromethane (20 ml) was slowly added. After stirring the reaction solution for 30 minutes, a solution obtained by diluting the compound (3.00 g) obtained in Reference Example 1 with dichloromethane (100 ml) was slowly added, followed by stirring at ⁇ 40 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (13.1 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 20 minutes.
  • Tri n-butylphosphine (10.45 ml) was added to a THF (100 ml) solution of the compound obtained in Reference Example 34 (9.95 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hr.
  • Sodium carbonate (6.04 g) and ditert-butyl dicarbonate (16.60 g) were added, and the mixture was stirred for 16 hr.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Oxalyl chloride (4.4 ml) was added to a solution of 4- (methoxycarbonyl) benzoic acid (9.0 g) and DMF (3 drops) in THF (250 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in N, N-dimethylacetamide (50 ml). Subsequently, 2,2,2-trifluoroethylamine (4.7 ml) in N, N-dimethylacetamide (50 ml) was added. The mixture was further stirred for 15 hours.
  • Step 1 To a solution of ethyl 4-acetylbenzoate (20.0 g) in isopropyl alcohol (300 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (14.5 g) and sodium acetate (17.1 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. . After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with hexane to obtain ethyl 4-[(1E) -N-hydroxyethaneimidoyl] benzoate (21.6 g).
  • Step 2 A 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (212 ml) was added to a methanol (100 ml) solution of the compound (21.6 g) obtained in Step 1 and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized with 1 mol / l hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (19.0 g) as a white solid.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 2.18 (3 H, s), 7.77 (2 H, d), 7.95 (2 H, d), 11.49 (1 H, s), 13.00 (1 H, s ).
  • 6-Cyanopyridine-3-sulfonyl chloride hydrochloride (490 mg) was added to 50% aqueous dimethylamine solution (5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs and concentrated. The obtained residue was washed with water to give the title compound (235 mg) as a yellow powder.
  • 2,5-Dibromopyridine (2.64 g) was dissolved in diethyl ether (165 ml) and cooled to -78 ° C. Butyl lithium (1,6 mol / l hexane solution, 7.0 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. A THF (30 ml) solution of the compound (2.00 g) obtained in Reference Example 51 was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes and warmed to room temperature. The reaction solution was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the compound (208 mg) obtained in Reference Example 4 was dissolved in THF (10 ml) and cooled to 5 ° C. A 1 mol / l phenylmagnesium bromide THF solution (3.52 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (76 mg) as colorless crystals.
  • 2,5-Dibromopyridine (558 mg) was dissolved in THF (30 ml) and cooled to -78 ° C. Butyl lithium (1,6 mol / l hexane solution, 1.47 ml) was slowly added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution obtained by dissolving the compound (400 mg) obtained in Reference Example 4 in THF (5 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes and warmed to room temperature. The reaction solution was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 3 Under a nitrogen atmosphere, the compound obtained in Example 3 (100 mg), zinc cyanide (15.5 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (15 mg) were stirred in a DMF (5 ml) solvent at 120 ° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was diluted with aqueous ammonia and ethyl acetate, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (28 mg) as pale-yellow crystals.
  • the 2-chloro-4- [ Optical resolution of 3- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] benzonitrile (40 mg) was performed. The fraction that flowed out first from the column was concentrated to obtain 19 mg.
  • CHIRALPAK AD as a column
  • n-hexane: ethanol 50: 50 as a mobile phase
  • flow rate 60 ml / min temperature 30 ° C.
  • 2-chloro-4- [3- (4- Optical resolution of (chlorophenyl) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] benzonitrile (40 mg) was performed.
  • the fraction that flowed out second from the column was concentrated to obtain 19 mg.
  • Example 12 Under a carbon monoxide atmosphere, the compound obtained in Example 12 (250 mg), palladium acetate (29 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (71 mg) and triethylamine (0.18 ml) were mixed with ethanol / DMF. (2 ml / 5 ml) and stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 13 The compound (95 mg) obtained in Example 13 was dissolved in THF / ethanol (3 ml / 3 ml), 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (0.99 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After neutralizing the reaction solution with 1 mol / l hydrochloric acid, the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was filtered off, washed with water, and air-dried to obtain the title compound (78 mg) as a colorless powder.
  • Example 16 The compound obtained in Example 16 (60 mg), WSC (64 mg), HOBt ammonium salt (51 mg) and diisopropylethylamine (0.06 ml) were suspended in DMF (3 ml) and stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (27 mg) as colorless crystals.
  • Example 12 Sodium hydride (67 mg) was suspended in DMF (15 ml) and cooled to 5 ° C., then the compound (600 mg) obtained in Example 12 was added and stirred for 20 minutes. Methyl iodide (0.14 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 16 The compound obtained in Example 16 (100 mg), WSC (107 mg), HOBt (75.5 mg), cyclopropylamine (0.039 ml) and diisopropylethylamine (0.10 ml) were dissolved in DMF (5 ml) at room temperature. For 72 hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 16 The compound obtained in Example 16 (100 mg), WSC (107 mg), HOBt (75.5 mg), isopropylamine (0.048 ml) and diisopropylethylamine (0.10 ml) were dissolved in DMF (5 ml) at room temperature. Stir for 72 hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 16 The compound obtained in Example 16 (200 mg), WSC (196 mg), HOBt (138 mg), ethylamine hydrochloride (83.4 mg) and diisopropylethylamine (0.18 ml) were dissolved in DMF (5 ml) and dissolved at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 38 To a solution of the compound obtained in Example 38 (80 mg) in THF (10 ml) was added 3.0 mol / l methylmagnesium bromide diethyl ether solution (0.72 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by a column to obtain the title compound (66 mg) as a yellow amorphous solid.
  • Example 39 A solution of the compound obtained in Example 39 (60 mg), HOBt ⁇ NH 3 (33 mg) and WSC (42 mg) in DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified with a column and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (42 mg) as colorless crystals.
  • Example 42 The title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using the compound obtained in Example 39 and methylamine (2 mol / l THF solution) as raw materials.
  • Example 42 The title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using the compound obtained in Example 39 and ethylamine as raw materials.
  • Example 16 A mixture of the compound obtained in Example 16 (100 mg), pyrrolidine (0.070 ml), WSC (80 mg), HOBt (57 mg) and DMF (5 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (85 mg) as colorless crystals.
  • Example 16 Using the compound obtained in Example 16 and morpholine as raw materials, the title compound was obtained in the same manner as in Example 45.
  • Example 45 The title compound was obtained in the same manner as in Example 45 using the compound obtained in Example 16 and dimethylamine (2 mol / l THF solution) as raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 45, using the compound obtained in Example 16 and 2,2,2-trifluoroethylamine as raw materials.
  • Step 1 To a solution of the compound (469 mg) obtained in Reference Example 5 in THF (10 ml) was added [4- (methylsulfanyl) phenyl] magnesium bromide in 0.5 mol / l THF solution (4.8 ml). It added at 78 degreeC and stirred at the same temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 mCPBA (250 mg) was added to a solution of the compound (225 mg) obtained in Step 1 in acetonitrile (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 To a suspension of 1,4-diiodobenzene (330 mg) in diethyl ether (5 ml) was added butyllithium (1.6 mol / l hexane solution, 0.75 ml) at ⁇ 78 ° C. and stirred for 30 minutes. . Subsequently, a THF (2 ml) solution of the compound (235 mg) obtained in Reference Example 5 was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Compound (120 mg) obtained in Step 1, palladium acetate (12 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (30 mg), triethylamine (0.075 ml) and DMF / ethanol (2 ml / 2 ml) was stirred under a carbon monoxide atmosphere at 70 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 51 A mixture of the compound obtained in Example 51 (0.74 g), lithium hydroxide monohydrate (120 mg) and ethanol / THF / water (5 ml / 5 ml / 10 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours, Stir at 50 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with an aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. Subsequently, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate / methanol. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 using the compound obtained in Reference Example 9 as a starting material. 1 H-NMR data was consistent with the compound obtained in Example 12.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (275 mg), (4-fluorophenyl) boronic acid (98 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (40 mg), 2 mol / l sodium carbonate aqueous solution (2.1 ml) and 1,2 A mixture of dimethoxyethane (7 ml) was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (275 mg), pyrrolidine (0.058 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.105 ml) and 1-methyl-2-pyrrolidinone ( 2 ml) was stirred for 30 minutes at 180 ° C. under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 16 A mixture of the compound obtained in Example 16 (250 mg), acetic hydrazide (62 mg), WSC (161 mg), HOBt (114 mg) and DMF (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate / THF. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with p-toluenesulfonyl chloride (267 mg), triethylamine (0.488 ml) and THF (15 ml) and heated to reflux for 20 hours.
  • p-toluenesulfonyl chloride 267 mg
  • triethylamine 0.488 ml
  • THF 15 ml
  • Step 1 In the same manner as in Example 13, from the compound (770 mg) obtained in Example 56, 5-[(2R, 3S) -1- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3 Ethyl -hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylate (740 mg) was obtained as a brown oil.
  • Step 2 In the same manner as in Example 16, from the compound (740 mg) obtained in Step 1, 5-[(2R, 3S) -1- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- Hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid (687 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 3 In the same manner as in Example 45, the title compound (175 mg) was obtained as colorless crystals from the compound (343 mg) obtained in Step 2 and HOBt ammonium salt (175 mg).
  • Step 1 In the same manner as in Example 13, from the compound (1.73 g) obtained in Example 55 to 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyanophenyl) -3-hydroxy Ethyl -2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylate (1.64 g) was obtained as a brown oil.
  • Step 2 In the same manner as in Example 16, from the compound (1.64 g) obtained in Step 1, 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyanophenyl) -3-hydroxy- 2-Methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid (0.90 g) was obtained as a light brown solid.
  • Step 3 In the same manner as in Example 45, the title compound (218 mg) was obtained as colorless crystals from the compound (323 mg) obtained in Step 2 and the HOBt ammonium salt (228 mg).
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (275 mg), morpholine (0.061 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.105 ml) and 1-methyl-2-pyrrolidinone ( 2 ml) was stirred for 30 minutes at 200 ° C. under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 66 A mixture of the compound obtained in Example 66 (275 mg), zinc cyanide (80 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (40 mg) and DMF (5 ml) was stirred at 180 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 In the same manner as in Example 3, from the compound (1.66 g) obtained in Reference Example 12 to 4-[(2S, 3R) -3- (6-bromopyridin-3-yl) -3-Hydroxy-2-methylpyrrolidin-1-yl] -2-chloro-5-fluorobenzonitrile (2.00 g) was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 In the same manner as in Example 13, from the compound (2.00 g) obtained in Step 1, 5-[(2S, 3R) -1- (5-chloro-4-cyano-2- Fluorophenyl) -3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] ethyl pyridine-2-carboxylate (1.03 g) was obtained as a light brown solid.
  • Step 3 In the same manner as in Example 16, from the compound (300 mg) obtained in Step 2, 5-[(2S, 3R) -1- (5-chloro-4-cyano-2-fluorophenyl) ) -3-Hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid, and then the title compound was prepared from this compound and HOBt ammonium salt (136 mg) in the same manner as in Example 45. (60 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Step 1 In the same manner as in Example 13, from the compound (1.99 g) obtained in Example 66 to 6-[(2S, 3S) -1- (3-chloro-4-cyanophenyl) Ethyl-3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylate (1.73 g) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 2 In the same manner as in Example 16, from the compound (300 mg) obtained in Step 1, 6-[(2S, 3S) -1- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- After obtaining hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid, the title compound (105 mg) was obtained from this compound and HOBt ammonium salt (142 mg) in the same manner as in Example 45. Obtained as colorless crystals.
  • Step 1 In the same manner as in Example 3, from the compound (2.45 g) obtained in Reference Example 14 to 4-[(2S, 3R) -3- (6-bromopyridin-3-yl) -3-Hydroxy-2-methylpyrrolidin-1-yl] -2-fluorobenzonitrile (2.42 g) was obtained as a brown oil.
  • Step 2 In the same manner as in Example 13, from the compound (2.42 g) obtained in Step 1, 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyano-3-fluorophenyl)- Ethyl 3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylate (1.66 g) was obtained as colorless crystals.
  • Step 3 In the same manner as in Example 16, from the compound (330 mg) obtained in Step 2, 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3- After obtaining hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid, the title compound (195 mg) was obtained from this compound and HOBt ammonium salt (163 mg) in the same manner as in Example 45. Obtained as colorless crystals.
  • Step 1 In the same manner as in Example 12, the compound (0.85 g) obtained in Reference Example 15 was converted to 4-[(2S, 3R) -3- (6-bromopyridin-3-yl). -3-Hydroxy-2-methylpyrrolidin-1-yl] -2-chloro-5-methylbenzonitrile (0.78 g) was obtained as a brown oil.
  • Step 2 In the same manner as in Example 13, from the compound (0.78 g) obtained in Step 1, 5-[(2S, 3R) -1- (5-chloro-4-cyano-2- Methylphenyl) -3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] ethyl pyridine-2-carboxylate (0.39 g) was obtained as a light brown solid.
  • Step 3 In a manner similar to the method shown in Example 16, the compound (160 mg) obtained in Step 2 was converted from 5-[(2S, 3R) -1- (5-chloro-4-cyano-2-methylphenyl).
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (102 mg) as a colorless solid.
  • the obtained residue was suspended in ethyl acetate (10 ml), trifluoroacetic anhydride (0.13 ml) and triethylamine (0.18 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours and concentrated.
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (98 mg) as a colorless powder.
  • Step 1 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyano-3-methoxy) was prepared in the same manner as in Example 13 using the compound (597.3 mg) obtained in Example 84 as a starting material. Phenyl) -3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylate (390.0 mg) was obtained.
  • Step 2 5-[(2S, 3R) -1- (4-cyano-3-methoxyphenyl) using the compound (384.4 mg) obtained in Step 1 in the same manner as in Example 16 ) -3-Hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid (333.5 mg) was obtained.
  • Step 3 The title compound (40.4 mg) was obtained in the same manner as in Example 45, using the compound (84.0 mg) obtained in Step 2.
  • the obtained residue was dissolved in DMF (10 ml), propionyl chloride (0.024 ml) and triethylamine (0.26 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. .
  • Tosylic acid monohydrate 70 mg was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hr.
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (7.0 mg) as a colorless powder.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (200.3 mg), 2-methylbut-3-in-2-ol (0.050 ml), diisopropylamine (0.16 ml), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (35 mg), A mixture of copper (I) iodide (9.5 mg) and THF (3 ml) was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (76.1 mg) as a colorless powder.
  • Example 92 A mixture of the compound obtained in Example 92 (77.6 mg) and trifluoroacetic acid (1.5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, pyridine (2 ml) and acetic anhydride (0.0171 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (135.4 mg), 2-methylbut-3-en-2-ol (0.045 ml), tri (o-tolyl) phosphine (21 mg), palladium acetate (38 mg), triethylamine ( 0.060 ml) and DMF (3 ml) were stirred at 80 ° C. for 3 hours, 2-methylbut-3-en-2-ol (0.45 ml) was further added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 99 The compound obtained in Example 99 (51.5 mg) was dissolved in ethyl acetate (1 ml), 4 mol / l hydrogen chloride ethyl acetate solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min and concentrated. The residue was suspended in diethyl ether and collected by filtration to give the title compound (34.6 mg).
  • the compound (13.86 g) obtained in Reference Example 52 was dissolved in methanol (60 ml), 10% palladium carbon (0.50 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in DMSO (120 ml), 2,4-difluorobenzonitrile (7.29 g) and lithium carbonate (6.63 g) were added, and the mixture was heated to 100 ° C. For 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 103 The compound (10.78 g) obtained in Example 103 was dissolved in THF (60 ml) and ethanol (60 ml), 1 mol / l sodium hydroxide aqueous solution (60 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 1 mol / l hydrochloric acid (60 ml), the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate and water to obtain the title compound (9.37 g) as colorless crystals. It was.
  • Example 104 A mixture of the compound obtained in Example 104 (2.82 g), methylamine (2 mol / l THF solution, 12.4 ml), WSC (1.90 g), HOBt (1.34 g) and DMF (40 ml) was mixed at room temperature. For 14 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (2.57 g) as colorless crystals.
  • Example 110 4- ⁇ [( ⁇ 5-[(2S, 3R) -1- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridin-2-yl ⁇ carbonyl) amino ] Methyl ⁇ -1H-ethyl pyrazole-3-carboxylate
  • Step 1 In the same manner as in Example 112, the compound (1.20 g) obtained in Example 12 and ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (0.51 g) were used as a starting material. [(2S, 3R) -1- (3-Chloro-4-cyanophenyl) -3-hydroxy-2-methylpyrrolidin-3-yl] pyridin-2-yl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylate ( 852.1 mg) was obtained. (Step 2) The compound (0.20 g) obtained in Step 1 was dissolved in THF (20 ml) and dissolved at 0 ° C.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 (204.4 mg), 2-pyrrolidinone (0.047 ml), N, N′-dimethylethylenediamine (0.011 ml), tripotassium phosphate (0.22 g) and copper iodide ( I) (10 mg) was suspended in toluene (10 ml) and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (154.8 mg) as a colorless powder.
  • Example 62 The compound (112.7 mg) obtained in Example 62 was dissolved in DMF (5 ml), oxalyl chloride (0.060 ml) and pyridine (0.113 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (85.7 mg) as a colorless powder. Melting point 151-153 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (56.2 mg) as a colorless solid. Melting point 186-187 ° C.
  • Step 1 The compound (0.59 g) obtained in Step 1 of Example 111 was dissolved in THF (2.6 ml) and ethanol (2.6 ml) to obtain a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (2.6 ml). And stirred at room temperature for 3 hours. 1 mol / l hydrochloric acid (2.6 ml) was added and the reaction mixture was concentrated.
  • Step 2 The compound (120.5 mg) obtained in Step 1 was dissolved in DMF (3 ml), WSC (65.4 mg) and HOBt ammonium salt (51.9 mg) were added, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (108.7 mg) as a colorless powder.
  • Example 45 The title compound was obtained in the same manner as in Example 45, using the compound obtained in Step 1 of Example 115 and 1-amino-2-methyl-2-propanol as raw materials.
  • Butyl lithium (1.6 mol / l hexane solution, 3.22 ml) was added dropwise to a solution of 4-bromo-1-tritylpyrazole (1.82 g) in THF (30 ml) at ⁇ 78 ° C. in an argon atmosphere. After stirring for 1 hour as it was, a THF (20 ml) solution of the compound (1.00 g) obtained in Reference Example 5 was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the temperature was raised to room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
  • the resulting residue was purified with a column. After dissolving in TFA (5 ml) as it was, the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. After cooling to 0 ° C., the mixture was neutralized by adding water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified with a column to give the title compound (217 mg) as colorless crystals.
  • Example 124 The title compound was obtained in the same manner as in Example 124 using the compound obtained in Reference Example 19 and 4-fluorobenzoyl chloride as raw materials. 1 H-NMR data was consistent with the compound obtained in Example 124.
  • Example 124 The title compound was obtained in the same manner as in Example 124, using the compound obtained in Reference Example 19 and (4-fluorophenyl) acetyl chloride as raw materials. 1 H-NMR data was consistent with the compound obtained in Example 125.
  • Example 134 The title compound was obtained in the same manner as in Example 134 using the compound obtained in Reference Example 19 and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride as starting materials. 1 H-NMR data was consistent with the compound obtained in Example 134.
  • the compound (500 mg) obtained in Reference Example 19 was basified with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 1-fluoro-4-iodobenzene (430 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (89 mg), 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl (34 mg), tert-butoxy sodium (280 mg) and toluene. (8 ml) and stirred for 30 minutes at 130 ° C. under microwave irradiation.

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Abstract

　式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいシアノフェニル；Ｒ２はＨまたはＣ１－６アルキル；Ｒ３はＨ；Ｒ４は置換基を有していてもよい芳香環基、－ＮＲａ－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１－６アルキル；Ｘは結合手、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－または－ＳＯ２－；ｎは０ないし３の整数；Ｙは結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＳＯ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｒｂは置換基を有していてもよい環状基を示す。）、または－Ｏ－Ｚ－Ｒｃ（式中、Ｚは結合手、－ＣＨ２－または－ＣＯＮＨ－；Ｒｃは置換基を有していてもよい環状基を示す。）；Ｒ５はＨ、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｒ６～Ｒ９はＨ、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。〕で表される化合物またはその塩。

Description

置換ピロリジン誘導体およびその用途
　本発明は、新規ピロリジン誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤、さらに詳しくは、男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体（ＡＲ）を阻害することによるアンドロゲンに依存した疾患の予防・治療効果を有し、変異などによっても影響を受けないアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮する新規ピロリジン誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤に関する。
（発明の背景）
　本出願人による特許文献１～４には、アンドロゲン受容体調節作用を有する置換ピロリジン誘導体が開示されている。
　また、特許文献５～１０および非特許文献１～３には、本出願明細書記載の化合物と類似する置換ピロリジン誘導体が記載されている。
米国特許出願公開第US2006/0106067号明細書 国際公開第WO2007/015567号パンフレット 国際出願第PCT/JP07/073057号明細書 特願2007-299658号明細書 国際公開第WO2006/044454号パンフレット 国際公開第WO2005/115975号パンフレット 国際公開第WO2002/092093号パンフレット 米国特許第US6,376,472号明細書 国際公開第WO98/57638号パンフレット 国際公開第WO2006/123725号パンフレット
J. Org. Chem. 2007, 72, 2030-2039 Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 145-157 J. Med. Chem. 1972, 15(8), 827-836
　本発明の主な目的は、新規であり、かつ、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮するピロリジン誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピロリジン誘導体について種々研究を重ね、下記の新規ピロリジン誘導体が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体拮抗作用、優れた薬物動態などを有すること、または毒性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよいシアノフェニル；
Ｒ２は(1)水素原子、または、(2)Ｃ１－６アルキル；
Ｒ３は水素原子；
Ｒ４は
(1)置換基を有していてもよい芳香環基、
(2)－ＮＲａ－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂ（式中、
　　　　Ｒａは、(1’)水素原子または(2’)Ｃ１－６アルキル；
　　　　Ｘは、(1’)結合手、(2’)－ＣＯ－、(3’)－ＣＯＮＨ－、または、(4’)－ＳＯ２－；
　　　　ｎは、０ないし３の整数；
　　　　Ｙは、(1’)結合手、(2’)－Ｏ－、(3’)－ＮＨ－、(4’)－ＮＨＣＯ－、(5’)－ＮＨＳＯ２－、または、(6’)－ＣＨ＝ＣＨ－；
　　　　Ｒｂは置換基を有していてもよい環状基；を示す。）、または、
(3)－Ｏ－Ｚ－Ｒｃ（式中、
　　　　Ｚは、(1’)結合手、(2’)－ＣＨ２－または(3’)－ＣＯＮＨ－；
　　　　Ｒｃは、置換基を有していてもよい環状基；を示す。）；
Ｒ５は(1)水素原子、(2)ヒドロキシ、または、(3)置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ；
Ｒ６は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
Ｒ７は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
Ｒ８は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
Ｒ９は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；を示す。〕で表される化合物（但し、下記１８化合物を除く：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
。）（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩；
〔２〕Ｒ４で示される置換基を有していてもよい芳香環基、またはＲｂあるいはＲｃで示される置換基を有していてもよい環状基が、置換基を有していてもよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、チエニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環；
環Ｂａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい芳香族複素環、または置換基を有していてもよい非芳香族環；
Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３－、－ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＯＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＯＣＨ２－または－ＯＣＯＮＨ－；
Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ５ａは、水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシ；を示す。
但し、Ｌａが結合手であるとき、環Ｂａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または置換基を有していてもよい芳香族複素環を示す。〕で表される上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉａ）と略記することがある。）；
〔４〕環Ａａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である、上記〔３〕記載の化合物；
〔５〕環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環である、上記〔３〕記載の化合物；
〔６〕環Ａａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり、かつ
環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環である、
上記〔３〕記載の化合物；
〔７〕式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、
環Ａｂは、ハロゲン原子およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環；
環Ｂｂは、さらに置換基を有していてもよいピリジン環；
Ｌｂは、結合手、または－ＮＨＣＯ－；
Ｒｂは、（１）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル、（２）シアノ、（３）オキソを有していてもよいピロリジル、または（４）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリル；
Ｒ２ｂは、Ｃ１－６アルキル；
Ｒ５ｂは、水素原子またはヒドロキシ；を示す。〕
で表される上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略記することがある。）；
〔８〕（１）Ｌｂが結合手であり、環Ｂｂが３－ピリジン環であり、Ｒｂが（ａ）モノ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル、（ｂ）モノ－Ｃ３－６シクロアルキルカルバモイル、（ｃ）シアノ、（ｄ）オキソを有していてもよいピロリジルまたは（ｅ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである；あるいは、
（２）Ｌｂが－ＮＨＣＯ－であり、環Ｂｂが２－ピリジン環であり、Ｒｂが（ａ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキルまたは（ｂ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである、
上記〔７〕記載の化合物；
〔９〕５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－シクロプロピルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩；
〔１０〕５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（１－メチルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩；
〔１１〕５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩；
〔１２〕５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩；
〔１３〕２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル、またはその塩；
〔１４〕５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル、またはその塩；
〔１５〕２－フルオロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル、またはその塩；
〔１６〕Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド、またはその塩；
〔１７〕Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩；
〔１８〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１９〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔２０〕アンドロゲン受容体拮抗剤である上記〔１９〕記載の医薬；
〔２１〕アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である上記〔２０〕記載の医薬；
〔２２〕アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である上記〔１９〕記載の医薬；
〔２３〕前立腺癌の予防・治療剤である上記〔１９〕記載の医薬；
〔２４〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法；
〔２５〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
〔２６〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法；
〔２７〕アンドロゲン受容体拮抗剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
〔２８〕アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
〔２９〕前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；を提供する。
　化合物（Ｉ）またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物またはその塩は、水和物および無水物のどちらであってもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、天然型のアンドロゲン受容体に対し強い拮抗作用を示すだけでなく、変異したアンドロゲン受容体に対しても高い拮抗作用を示し、かつ、これらの化合物は、経口投与可能であり、毒性も極めて低く、アンドロゲン受容体拮抗作用を有する、例えば、ホルモン非依存性期の前立腺癌にも奏効する医薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
　本明細書中、「炭素原子を介する基」とは、
（１）シアノ、
（２）置換基を有していてもよいアルキル（Ｃ１－６アルキル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル（Ｃ２－６アルケニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル（Ｃ２－６アルキニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル（Ｃ３－８シクロアルキル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル（Ｃ３－８シクロアルケニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール（Ｃ６－１０アリール）、
（８）アシル、
（９）置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル」の「Ｃ１－６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル」の「置換基」としては、下記の置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　置換基Ａ群：
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）；
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）；
(7)ハロゲン原子、Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、N-メチル-N-（2-ピラジル）アミノおよび2-キノリルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ等）；
(8)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等）；
(9)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）；
(10)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）；
(11)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等）；
(12)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ等）；
(13)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等）；
(14)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルコキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等）；
(15)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ等）；
(16)Ｃ１－６アルキル－スルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル等）；
(17)ジＣ１－６アルキル－スルファモイル（例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル等）；
(18)カルバモイル；
(19)チオカルバモイル；
(20) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、(b)ヒドロキシ、(c)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、(d)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル等）、(e) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル等）、(f)カルバモイル、(g)ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等）、(h)環状アミノ（例、モルホリニル等）、(i)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３－６シクロアルキル（例、シクロペンチル等）、(j)Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ等）、(k)Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル等）、(l)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）、(m)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルボニル等）および(n) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル等）；
(21)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル等）；
(22)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ等）を１個有していてもよいジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル等）；
(23)Ｃ１－６アルキル（例、メチル等）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル等）；
(24)（(a)シアノ、および(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキルから選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環（イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ピリジル、ピラゾリル））－カルバモイル；
(25)(a)ヒドロキシ、(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル等）、(c)カルバモイル、(d)ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ等）、(e)オキソおよび(f)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル等）から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい環状カルバモイル（例、アゼチジニルカルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルジオキシド、ピペラジノカルボニル等）；
(26)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）；
(27)ホルミル；
(28)Ｃ１－６アルキル－カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等)；
(29)Ｃ２－６アルケニル－カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等）；
(30)Ｃ２－６アルキニル－カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等）；
(31)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）；
(32)Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等）；
(33)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル等）；
(34)Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等）；
(35)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等）；
(36)Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）；
(37)５または６員の単環式芳香族複素環－カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等）；
(38)８ないし１２員の縮合芳香族複素環－カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ－インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等）；
(39)５または６員の非芳香族複素環－カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルアミノ等）；
(40)Ｃ１－６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)；
(41)Ｃ２－６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等）；
(42)Ｃ２－６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）；
(43)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等）；
(44)Ｃ３－８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等）；
(45)Ｃ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）；
(46)Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル等）；
(47)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル等）；
(48)Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－スルホニル（例、ベンジルスルホニル等）；
(49)５または６員の単環式芳香族複素環－スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等）；
(50)８ないし１２員の縮合芳香族複素環－スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等）；
(51)５または６員の非芳香族複素環－スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等）；
(52)アミノ；
(53)モノＣ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等）；
(54)ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等）；
(55)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ等）；
(56)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等）；
(57)モノ（Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）；
(58)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６－１０アリール－カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ等）；
(59)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等）；
(60)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ等）；
(61)モノ（５または６員の非芳香族複素環－カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ等）；
(62)メルカプト；
(63)Ｃ１－６アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ等)；
(64)Ｃ２－６アルケニルチオ（例、エテニルチオ、プロペニルチオ等）；
(65)Ｃ２－６アルキニルチオ（例、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等）；
(66)Ｃ３－８シクロアルキルチオ（例、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ等）；
(67)Ｃ３－８シクロアルケニルチオ（例、シクロプロペニルチオ、シクロブテニルチオ等）；
(68)Ｃ６－１０アリールチオ（例、フェニルチオ等）；
(69)Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－チオ（例、シクロプロピルメチルチオ等）；
(70)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－チオ（例、シクロペンテニルメチルチオ等）；
(71)(a)ヒドロキシ、(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等）、(c)Ｃ３－６シクロアルキル（例、シクロペンチル等）、(d)シアノ、(e)カルバモイル、(f)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル）および(g)環状カルバモイル（例、モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル等）；
(72)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等）；
(73)オキソを有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジル等）；
(74)５または６員の単環式芳香族複素環－オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリミジニルオキシ等）；
(75)８ないし１２員の縮合芳香族複素環－オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ－インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等）；
(76)５または６員の非芳香族複素環－オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等）；
(77)オキソ；
(78)Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）；
(79)Ｃ２－６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等）；
(80)Ｃ２－６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）；
(81)Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等）；
(82)Ｃ３－８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等）；
(83)Ｃ６－１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）；
(84)Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル等）；
(85)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等）；
(86)Ｃ１－６アルキル－アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル等）；
(87)ジＣ１－６アルキル－アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等）；
(88)カルボキシ；
(89)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）；
(90)Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等）；
(91)Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）；
(92)Ｃ３－８シクロアルキル－オキシ－カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）；
(93)Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等）；
(94)Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル等）；
(95)Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル等）；
(96)Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル等）；
(97)Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等）；
(98)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ等）を２個有していてもよい芳香族複素環基（例、トリアジニル等）－アミノ－カルバモイル；
(99)Ｃ１－６アルキル（例、メチル等）およびオキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ２－３アルキレンオキシ（例、エチレンオキシ等）；
(100)Ｃ１－２アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ等）；
(101)オキソを有していてもよいＣ２－４アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレン等）；
(102)Ｃ１－６アルキル（例、メチル等）およびオキソから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ２－４アルケニレンオキシ（例、プロペニレンオキシ等）；
(103)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）；および、
(104)スルファモイル
からなる置換基群。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル」の「Ｃ２－６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル」の「Ｃ２－６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル」の「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル」の「Ｃ３－８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール」の「Ｃ６－１０アリール」とは、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　本明細書中、「アシル」とは、
（１）ホルミル、
（２）置換基を有していてもよいアルキル－カルボニル（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル－カルボニル（Ｃ２－６アルケニル－カルボニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル－カルボニル（Ｃ２－６アルキニル－カルボニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル－カルボニル（Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル－カルボニル（Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール－カルボニル（Ｃ６－１０アリール－カルボニル）、
（８）置換基を有していてもよい複素環－カルボニル、
（９）カルボキシ、
（１０）置換基を有していてもよいアルコキシ－カルボニル（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）、
（１１）置換基を有していてもよいアルケニルオキシ－カルボニル（Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル）、
（１２）置換基を有していてもよいアルキニルオキシ－カルボニル（Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル）、
（１３）置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ－カルボニル（Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル）、
（１４）置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ－カルボニル（Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル）、
（１５）置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ－カルボニル（Ｃ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル）、
（１６）置換基を有していてもよいアリールオキシ－カルボニル（Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル）、
（１７）置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル、または
（１８）置換基を有していてもよいカルバモイル
等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル」の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニル」の「Ｃ２－６アルケニル－カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル－カルボニル」の「Ｃ２－６アルキニル－カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル」の「Ｃ６－１０アリール－カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)５または６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル」の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ－カルボニル」の「Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ－カルボニル」の「Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル」の「Ｃ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキニルオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ－カルボニル」の「Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル等を示す。
　上記「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリールオキシ－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)５または６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
　上記「置換基を有していてもよい複素環－オキシ－カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　上記「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、前記の置換基を有していてもよいアルキル（Ｃ１－６アルキル）、置換基を有していてもよいアルケニル（Ｃ２－６アルケニル）、置換基を有していてもよいアルキニル（Ｃ２－６アルキニル）、置換基を有していてもよいシクロアルキル（Ｃ３－８シクロアルキル）、置換基を有していてもよいシクロアルケニル（Ｃ３－８シクロアルケニル）および置換基を有していてもよいアリール（Ｃ６－１０アリール）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。
　上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基（例、単環式非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基）等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６－１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル等が挙げられる。
　単環式非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
　単環式非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等が挙げられる。
　縮合非芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５～６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環（該環はさらに部分飽和してもよい）から誘導される基等が挙げられる。
　縮合非芳香族複素環基としては、具体的には、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等が挙げられる。
　上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　本明細書中、「窒素原子を介する基」とは、例えば、（１）ニトロ、（２）上記の「炭素原子を介する基」を１または２個有していてもよいアミノがあげられる。
　本明細書中、「酸素原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」を１個有していてもよいヒドロキシがあげられる。
　本明細書中、「硫黄原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」または「窒素原子を介する基」を１個有していてもよいメルカプトがあげられ、該基は酸化されていてもよい。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」とは、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）等が挙げられる。
　芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６－１０アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
　単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６－１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
　縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香環基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、ヒドロキシイミノおよび環状アミノ（例、ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、(2)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、３－メチル－１－ブテン－１－イル等）、(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（例、３－メチル－１－ブチン－１－イル等）、(4)Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル等）、(5)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル等）を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル等）を有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル等）および、(6)置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　本明細書中「置換基を有していてもよいシアノフェニル」の「シアノフェニル」としては、２－シアノフェニル、３－シアノフェニル、４－シアノフェニルがあげられる。
　本明細書中「置換基を有していてもよいシアノフェニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし４個、より好ましくは１ないし２個である。
　以下、化合物（Ｉ）について詳説する。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ１は置換基を有していてもよいシアノフェニルを示す。「置換基を有していてもよいシアノフェニル」の置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、(3)Ｃ１－６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基が好ましく、とりわけ、(1)塩素原子、(2)フッ素原子、(3)１ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメチル、(4)メトキシおよび(5)エトキシから選ばれる１または２個の置換基が好ましい。
　Ｒ１としては、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－シアノ－３－エトキシフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、および４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニルが好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ２は(1)水素原子、または、(2)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。
　Ｒ２としては、水素原子およびメチルが好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ３は水素原子を示す。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ４は
(1)置換基を有していてもよい芳香環基、
(2)－ＮＲａ－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂ（式中、
　　　　Ｒａは、(1’)水素原子または(2’)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）；
　　　　Ｘは、(1’)結合手、(2’)－ＣＯ－、(3’)－ＣＯＮＨ－、または、(4’)－ＳＯ２－；
　　　　ｎは、０ないし３の整数；
　　　　Ｙは、(1’)結合手、(2’)－Ｏ－、(3’)－ＮＨ－、(4’)－ＮＨＣＯ－、(5’)－ＮＨＳＯ２－、または、(6’)－ＣＨ＝ＣＨ－；
　　　　Ｒｂは置換基を有していてもよい環状基；を示す。）、または、
(3)－Ｏ－Ｚ－Ｒｃ（式中、
　　　　Ｚは、(1’)結合手、(2’)－ＣＨ２－または(3’)－ＣＯＮＨ－；
　　　　Ｒｃは、置換基を有していてもよい環状基；を示す。）を示す。
　ＲｂおよびＲｃで表される「置換基を有していてもよい環状基」とは、「置換基を有していてもよい非芳香環基」、および、前記の「置換基を有していてもよい芳香環基」を示す。
　該「置換基を有していてもよい非芳香環基」の「非芳香環基」としては、例えば、非芳香族同素環基および非芳香族複素環基（例、単環式非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基）等が挙げられる。
　非芳香族同素環基としては、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族同素環基が挙げられ、具体的には、Ｃ３－８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、Ｃ３－８シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等）が挙げられる。
　単環式非芳香族複素環基としては、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等が挙げられる。
　縮合非芳香族複素環基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含む５～６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環と、４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環（該環はさらに部分飽和してもよい）から誘導される基等が挙げられ、具体的には、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等が挙げられる。
　該「置換基を有していてもよい非芳香環基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、ヒドロキシイミノおよび環状アミノ（例、ジオキソチオモルホリニル等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、(2)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、３－メチル－１－ブテン－１－イル等）、(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（例、３－メチル－１－ブチン－１－イル等）、(4)Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル等）、(5)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル等）を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル等）を有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、エテニル等）および、(6)置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香環基」、ならびにＲｂおよびＲｃで示される「置換基を有していてもよい環状基」は、好ましくは、置換基を有していてもよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、チエニル、ピペリジニルおよびモルホリニルである。
　Ｒ４としては、
（Ａ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(5)カルボキシ、
(6)カルバモイル、および
(7)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
（Ｂ）
(1)ハロゲン原子（臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、イソプロピル）、
(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、
(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(8)カルボキシ、
(9)カルバモイル、
(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、
(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、
(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、
(14)環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、
(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、および、
(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
（Ｃ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノ、
（Ｄ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(7)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(8)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、
(9)カルバモイル、
(10)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（エチルカルバモイル）、
(11)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、
(13)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、
(14)スルファモイル、
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、および
(16)５員の芳香族複素環基（ピロリル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル、ナフチル）－カルボニルアミノ、
（Ｅ）
Ｃ３－８シクロアルキル（シクロヘキシル）－カルボニルアミノ、
（Ｆ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(8)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および
(9)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｇ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｈ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－プロピルカルボニルアミノ、
（Ｉ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｊ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－オキシメチルカルボニルアミノ、
（Ｋ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、および
(8)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－ウレイド、
（Ｌ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルウレイド、
（Ｍ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(8)６員の芳香族複素環基（ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルアミノ、
（Ｎ）
Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）を１個有していてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル（メチル）－Ｎ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－メチル）アミノ、
（Ｏ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(7)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－スルホニルアミノ、
（Ｐ）
Ｃ１－６アルキル（tert-ブチル）を１個有していてもよいＮ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－スルホニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｑ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、および
(2)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルスルホニルアミノ、
（Ｒ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－アミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｓ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)環状アミノ（モルホリニル）、
(8)カルバモイル、
(9)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(10)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル）、
(11)カルボキシ、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(13)Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、ピリジル）、
(14)スルファモイル、および
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル）－カルボニルアミノ、
（Ｔ）
Ｎ－（５または６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｕ）
Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい縮合芳香族複素環基（インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチルジニル）－カルボニルアミノ、
（Ｖ）
ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｗ）
６員の非芳香族複素環基（モルホリニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｘ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｙ）
６員の非芳香族複素環基（ピペリジニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｚ）
５または６員の芳香族複素環基（イミダゾリル、ピリジル）－エテニルカルボニルアミノ、
（ＡＡ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＢＢ）
縮合芳香族複素環基（インドリル）－メチルカルボニルアミノ、
（ＣＣ）
縮合芳香族複素環基（ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル）－エチルカルボニルアミノ、
（ＤＤ）
５員の芳香族複素環基（チエニル）－スルホニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＥＥ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－ウレイド、
（ＦＦ）
環状アミノ（ピロリジニル）を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メチルアミノ、
（ＧＧ）
(1)ハロゲン原子（塩素原子）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、および
(4)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メトキシ、
（ＨＨ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノカルボニルオキシ、
（ＩＩ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－オキシ、および
（ＪＪ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルバモイル、および
(3)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メトキシ
が好ましい。
　なかでもＲ４としては、
（Ａ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(5)カルボキシ、
(6)カルバモイル、および
(7)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
（Ｂ）
(1)ハロゲン原子（臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、イソプロピル）、
(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、
(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(8)カルボキシ、
(9)カルバモイル、
(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、
(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、
(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、
(14)環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、
(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、および
(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
（Ｃ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノ、
（Ｄ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(7)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(8)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、
(9)カルバモイル、
(10)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（エチルカルバモイル）、
(11)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、
(13)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、
(14)スルファモイル、
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、および(16)５員の芳香族複素環基（ピロリル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル、ナフチル）－カルボニルアミノ、
（Ｅ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(8)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および
(9)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｆ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｇ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－プロピルカルボニルアミノ、
（Ｈ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｉ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－オキシメチルカルボニルアミノ、
（Ｊ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、および
(8)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－ウレイド、
（Ｋ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルウレイド、
（Ｌ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(8)６員の芳香族複素環基（ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルアミノ、
（Ｍ）
Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）を１個有していてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル（メチル）－Ｎ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－メチル）アミノ、
（Ｎ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(7)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－スルホニルアミノ、
（Ｏ）
Ｃ１－６アルキル（tert-ブチル）を１個有していてもよいＮ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－スルホニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｐ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、および
(2)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルスルホニルアミノ、
（Ｑ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－アミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｒ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)環状アミノ（モルホリニル）、
(8)カルバモイル、
(9)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(10)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル）、
(11)カルボキシ、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(13)Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、ピリジル）、
(14)スルファモイル、および
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル）－カルボニルアミノ、
（Ｓ）
Ｎ－（５または６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｔ）
Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい縮合芳香族複素環基（インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチルジニル）－カルボニルアミノ、
（Ｕ）
ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｖ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｗ）
５または６員の芳香族複素環基（イミダゾリル、ピリジル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｘ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｙ）
縮合芳香族複素環基（インドリル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｚ）
縮合芳香族複素環基（ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル）－エチルカルボニルアミノ、
（ＡＡ）
５員の芳香族複素環基（チエニル）－スルホニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＢＢ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－ウレイド、
（ＣＣ）
環状アミノ（ピロリジニル）を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メチルアミノ、
（ＤＤ）
(1)ハロゲン原子（塩素原子）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、および
(4)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メトキシ、
（ＥＥ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノカルボニルオキシ、
（ＦＦ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－オキシ、および
（ＧＧ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルバモイル、および
(3)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メトキシ
が好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ５は(1)水素原子、(2)ヒドロキシ、または、(3)置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ）を示す。
　Ｒ５で表される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基があげられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
　Ｒ５としては、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシが好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ６は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基を示す。
　Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ７は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基を示す。
　Ｒ７としては、水素原子が好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ８は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基を示す。
　Ｒ８としては、水素原子が好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ９は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基を示す。
　Ｒ９としては、水素原子が好ましい。
　化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、(3)Ｃ１－６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいシアノフェニル；
Ｒ２が、水素原子またはメチル；
Ｒ３が、水素原子；
Ｒ４が、
（Ａ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(5)カルボキシ、
(6)カルバモイル、および
(7)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
（Ｂ）
(1)ハロゲン原子（臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、イソプロピル）、
(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、
(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(8)カルボキシ、
(9)カルバモイル、
(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、
(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、
(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、
(14)環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、
(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、および
(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
（Ｃ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノ、
（Ｄ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(7)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(8)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、
(9)カルバモイル、
(10)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（エチルカルバモイル）、
(11)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、
(13)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、
(14)スルファモイル、
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、および
(16)５員の芳香族複素環基（ピロリル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル、ナフチル）－カルボニルアミノ、
（Ｅ）
Ｃ３－８シクロアルキル（シクロヘキシル）－カルボニルアミノ、
（Ｆ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(8)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および
(9)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｇ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｈ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－プロピルカルボニルアミノ、
（Ｉ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｊ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－オキシメチルカルボニルアミノ、
（Ｋ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、および
(8)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－ウレイド、
（Ｌ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルウレイド、
（Ｍ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(8)６員の芳香族複素環基（ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルアミノ、
（Ｎ）
Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）を１個有していてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル（メチル）－Ｎ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－メチル）アミノ、
（Ｏ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(7)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－スルホニルアミノ、
（Ｐ）
Ｃ１－６アルキル（tert-ブチル）を１個有していてもよいＮ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－スルホニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｑ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、および
(2)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルスルホニルアミノ、
（Ｒ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－アミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｓ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)環状アミノ（モルホリニル）、
(8)カルバモイル、
(9)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(10)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル）、
(11)カルボキシ、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(13)Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、ピリジル）、
(14)スルファモイル、および
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル）－カルボニルアミノ、
（Ｔ）
Ｎ－（５または６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｕ）
Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい縮合芳香族複素環基（インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチルジニル）－カルボニルアミノ、
（Ｖ）
ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｗ）
６員の非芳香族複素環基（モルホリニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｘ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｙ）
６員の非芳香族複素環基（ピペリジニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｚ）
５または６員の芳香族複素環基（イミダゾリル、ピリジル）－エテニルカルボニルアミノ、
（ＡＡ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＢＢ）
縮合芳香族複素環基（インドリル）－メチルカルボニルアミノ、
（ＣＣ）
縮合芳香族複素環基（ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル）－エチルカルボニルアミノ、
（ＤＤ）
５員の芳香族複素環基（チエニル）－スルホニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＥＥ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－ウレイド、
（ＦＦ）
環状アミノ（ピロリジニル）を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メチルアミノ、
（ＧＧ）
(1)ハロゲン原子（塩素原子）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、および
(4)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メトキシ、
（ＨＨ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノカルボニルオキシ、
（ＩＩ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－オキシ、および
（ＪＪ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルバモイル、および
(3)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メトキシ；
Ｒ５が、ヒドロキシ、またはメトキシ；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、水素原子；
Ｒ８が、水素原子；および
Ｒ９が、水素原子；
である化合物が好ましい。
　なかでも、化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－シアノ－３－エトキシフェニル、または、４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル；
Ｒ２が、水素原子またはメチル；
Ｒ３が、水素原子；
Ｒ４が、
（Ａ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(5)カルボキシ、
(6)カルバモイル、および
(7)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
（Ｂ）
(1)ハロゲン原子（臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、イソプロピル）、
(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、
(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(8)カルボキシ、
(9)カルバモイル、
(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、
(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、
(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、
(14)環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）、
(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、
(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、および
(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、
（Ｃ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノ、
（Ｄ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、
(6)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(7)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(8)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、
(9)カルバモイル、
(10)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（エチルカルバモイル）、
(11)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(12)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、
(13)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、
(14)スルファモイル、
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、および
(16)５員の芳香族複素環基（ピロリル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル、ナフチル）－カルボニルアミノ、
（Ｅ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)Ｃ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、
(8)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および
(9)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｆ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｇ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－プロピルカルボニルアミノ、
（Ｈ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｉ）
ハロゲン原子（フッ素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－オキシメチルカルボニルアミノ、
（Ｊ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）、
(7)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、および
(8)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－ウレイド、
（Ｋ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルウレイド、
（Ｌ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(5)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(8)６員の芳香族複素環基（ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルアミノ、
（Ｍ）
Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）を１個有していてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル（メチル）－Ｎ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－メチル）アミノ、
（Ｎ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、tert-ブチル）、
(4)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、および
(7)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－スルホニルアミノ、
（Ｏ）
Ｃ１－６アルキル（tert-ブチル）を１個有していてもよいＮ－（Ｃ６－１０アリール（フェニル）－スルホニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｐ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子）、および(2)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メチルスルホニルアミノ、
（Ｑ）
Ｃ６－１０アリール（フェニル）－アミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｒ）
(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル）、
(4)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、
(5)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、
(6)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、
(7)環状アミノ（モルホリニル）、
(8)カルバモイル、
(9)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、
(10)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル）、
(11)カルボキシ、
(12)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(13)Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、ピリジル）、
(14)スルファモイル、および
(15)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル）－カルボニルアミノ、
（Ｓ）
Ｎ－（５または６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニル）－Ｎ－Ｃ１－６アルキル（メチル）アミノ、
（Ｔ）
Ｃ１－６アルキル（メチル）を１個有していてもよい縮合芳香族複素環基（インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチルジニル）－カルボニルアミノ、
（Ｕ）
ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｖ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－エチルカルボニルアミノ、
（Ｗ）
５または６員の芳香族複素環基（イミダゾリル、ピリジル）－エテニルカルボニルアミノ、
（Ｘ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－カルボニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（Ｙ）
縮合芳香族複素環基（インドリル）－メチルカルボニルアミノ、
（Ｚ）
縮合芳香族複素環基（ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル）－エチルカルボニルアミノ、
（ＡＡ）
５員の芳香族複素環基（チエニル）－スルホニルアミノメチルカルボニルアミノ、
（ＢＢ）
６員の芳香族複素環基（ピリジル）－ウレイド、
（ＣＣ）
環状アミノ（ピロリジニル）を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メチルアミノ、
（ＤＤ）
(1)ハロゲン原子（塩素原子）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、および
(4)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－メトキシ、
（ＥＥ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）－アミノカルボニルオキシ、
（ＦＦ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルボキシ、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル）、
(4)カルバモイル、および
(5)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－オキシ、および
（ＧＧ）
(1)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル（イソプロピル）、
(2)カルバモイル、および
(3)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい６員の芳香族複素環基（ピリジル）－メトキシ；
Ｒ５が、ヒドロキシ、またはメトキシ；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、水素原子；
Ｒ８が、水素原子；および
Ｒ９が、水素原子；
である化合物が好ましい。
　より具体的には、下記化合物またはその塩が好ましい。
（１）５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－シクロプロピルピリジン－２－カルボキサミド（実施例２６）
（２）５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（１－メチルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２７）
（３）５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド（実施例３４）
（４）５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（実施例１０５）
（５）２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル（実施例１１２）
（６）５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（実施例１１３）
（７）２－フルオロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル（実施例１１４）
（８）Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド（実施例３１６）
（９）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３１８）
　本発明の１つの実施形態では、上記化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）が好ましい。
　化合物（Ｉａ）において、環Ａａは、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。「さらに置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいシアノフェニル」の「置換基」として例示した置換基が挙げられる。該置換基としては、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、(3)Ｃ１－６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基が好ましく、とりわけ、(1)塩素原子、(2)フッ素原子、(3)１ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメチル、(4)メトキシおよび(5)エトキシから選ばれる１または２個の置換基が好ましい。
　環Ａａは、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である。
　環Ａａとしては、窒素原子上の置換基として、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－シアノ－３－エトキシフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、および４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニルが好ましい。
　化合物（Ｉａ）において、環Ｂａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい芳香族複素環、または置換基を有していてもよい非芳香族環を示す。
　「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、上記「置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」として例示した芳香族炭化水素基に相当する芳香族炭化水素環が挙げられる。芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環およびナフタレン環が好ましい。
　「置換基を有していてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、上記「置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」として例示した「芳香族複素環基」に相当する芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、インドール環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環およびナフチリジン環が好ましい。
　「置換基を有していてもよい非芳香族環」の「非芳香族環」としては、上記「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」として例示した「非芳香環基」に相当する非芳香族環が挙げられる。非芳香族環としては、シクロヘキサン環、ピペリジン環、モルホリン環および２，３－ジヒドロベンゾフラン環が好ましい。
　環Ｂａは、好ましくは、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいピリジン環である。
　「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環」、「置換基を有していてもよい芳香族複素環」および「置換基を有していてもよい非芳香族環」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい芳香環基」の「置換基」として例示した置換基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環」の置換基としては、(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(2)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(5)カルボキシ、(6)カルバモイル、(7)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、(8)シアノ、(9)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、(10)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、(11)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、(12)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、(13)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、(14)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、(15)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、(16)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、(17)スルファモイル、(18)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、(19)５または６員の芳香族複素環基（ピロリル、ピリジル）、(20)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および(21)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）が好ましい。
　「置換基を有していてもよい芳香族複素環」の置換基としては、(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシ、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、(6)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(8)カルボキシ、(9)カルバモイル、(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、(14)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）、(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、(21)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、(22)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、(23)スルファモイル、(24)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）、および(25)ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）が好ましい。
　化合物（Ｉａ）において、Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３－、－ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＯＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＯＣＨ２－または－ＯＣＯＮＨ－を示す。
　Ｌａとしては、結合手および－ＮＨＣＯ－が好ましい。
　化合物（Ｉａ）において、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。
　Ｒ２ａとしては、水素原子およびメチルが好ましい。
　化合物（Ｉａ）において、Ｒ５ａは、水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）を示す。
　Ｒ５ａとしては、水素原子、ヒドロキシおよびメトキシが好ましい。
　化合物（Ｉａ）の好ましい例としては、環Ａａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり、かつ環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環である化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉａ）としては、
　環Ａａが、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、(3)Ｃ１－６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環；
　環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、インドール環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、シクロヘキサン環、ピペリジン環、モルホリン環または２，３－ジヒドロベンゾフラン環；
　Ｌａが、結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３－、－ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＯＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＯＣＨ２－または－ＯＣＯＮＨ－；
　Ｒ２ａが、水素原子またはメチル；および
　Ｒ５ａが、水素原子、ヒドロキシまたはメトキシ；
である化合物が好ましい。
　なかでも、化合物（Ｉａ）としては、
　環Ａａが、窒素原子上の置換基として、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－シアノ－３－エトキシフェニル、２－シアノ－５－フルオロフェニル、または４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル；
　環Ｂａが、
　（ｉ）(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(2)ハロゲン原子（フッ素原子）、および、Ｃ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ）、(3)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(5)カルボキシ、(6)カルバモイル、(7)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、(8)シアノ、(9)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシイミノ、および、環状アミノ（ジオキソチオモルホリニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、(10)Ｃ６－１０アリール（フェニル）、(11)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（ベンゾイル）、(12)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、(13)６員の芳香族複素環基－オキソ（ピリミジニルオキシ）、(14)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、(15)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、(16)オキソを１個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、モルホリニル）、(17)スルファモイル、(18)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジプロピルスルファモイル）、(19)５または６員の芳香族複素環基（ピロリル、ピリジル）、(20)Ｃ１－６アルキルスルホニル（メチルスルホニル）、および(21)Ｃ２－３アルキレンオキシ（エチレンオキシ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、ベンゼン環またはナフタレン環；
　（ｉｉ）(1)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(2)シアノ、(3)ハロゲン原子（フッ素原子）、ヒドロキシ、および、環状アミノ（ピロリジニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(4)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルケニル（３－メチル－１－ブテン－１－イル）、(5)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ２－６アルキニル（３－メチル－１－ブチン－１－イル）、(6)ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）、(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(8)カルボキシ、(9)カルバモイル、(10)(a)ハロゲン原子（フッ素原子）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１－６アルコキシ（メトキシ）、(d)環状アミノ（モルホリニル）、(e)Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル）、および、(f)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（エトキシカルボニル）を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（ピラゾリル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイル）、(11)Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル（シクロプロピルカルバモイル）、(12)ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（ジメチルカルバモイル）、(13)(a)シアノ、および、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の複素環－カルバモイル（イソオキサゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ジヒドロチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、テトラヒドロピラニルカルバモイル、テトラヒドロチオピラニルカルバモイル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルカルバモイル）、(14)ヒドロキシを１個有していてもよい環状カルバモイル（ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、(15)ジＣ１－６アルキルアミノ（ジメチルアミノ）、(16)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ）、(17)(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１－６アルキル（メチル）、および、(c)オキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい環状アミノ（ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル）、(18)(a)シアノ、(b)ハロゲン原子（フッ素原子）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル）、(c)カルバモイル、(d)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルバモイル（メチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）、および、(e)環状カルバモイル（モルホリニルカルボニル）から選ばれる置換基を１個有していてもよい５員または６員の芳香族複素環基（オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）、(19)オキソを有していてもよい６員の非芳香族複素環基（ジヒドロピリジル）、(20)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（メチルカルボニルアミノ）、(21)ハロゲン原子（フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、(22)Ｃ６－１０アリールオキシ（フェノキシ）、(23)スルファモイル、(24)ジＣ１－６アルキルスルファモイル（ジメチルスルファモイル）、および(25)ハロゲン原子（塩素原子）を１個有していてもよいＣ６－１０アリール（フェニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、インドール環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環またはナフチリジン環；または
　（ｉｉｉ）シクロヘキサン環、ピペリジン環、モルホリン環または２，３－ジヒドロベンゾフラン環；
　Ｌａが、結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３－、－ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＯＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＯＣＨ２－または－ＯＣＯＮＨ－〔とりわけ、結合手または－ＮＨＣＯ－〕；
　Ｒ２ａが、水素原子またはメチル；および
　Ｒ５ａが、水素原子、ヒドロキシまたはメトキシ；
である化合物がより好ましい。
　本発明の別の実施形態では、上記化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｂ）が好ましい。
　化合物（Ｉｂ）において、環Ａｂは、ハロゲン原子およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルから選択される置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。環Ａｂとしては、(1)塩素原子、(2)フッ素原子、および(3)１ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメチルから選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環が好ましい。
　環Ａｂとしては、窒素原子上の置換基として、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、および４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニルが好ましい。
　化合物（Ｉｂ）において、環Ｂｂは、さらに置換基を有していてもよいピリジン環を示す。環Ｂｂとしては、置換基Ｒｂ以外に置換基を有しないピリジン環が好ましく、２位または３位にＬｂが結合した、置換基Ｒｂ以外に置換基を有しないピリジン環がより好ましい。
　化合物（Ｉｂ）において、Ｌｂは、結合手、または－ＮＨＣＯ－を示す。
　化合物（Ｉｂ）において、Ｒｂは、（１）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル、（２）シアノ、（３）オキソを有していてもよいピロリジン、または（４）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルを示す。Ｒｂとしては、（１）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、およびＣ３－６シクロプロピル（例、シクロプロピル）から選択される置換基を有していてもよいカルバモイル、（２）シアノ、（３）オキソを有していてもよいピロリジル、および（４）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいオキサジアゾリルが好ましく、シクロプロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、エチルカルバモイル、メチルカルバモイル、２－オキソピロリジン－１－イル、シアノ、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、および２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルがより好ましい。
　化合物（Ｉｂ）において、Ｒ２ｂは、Ｃ１－６アルキルを示す。Ｒ２ｂとしては、メチルが好ましい。
　化合物（Ｉｂ）において、Ｒ５ｂは、水素原子またはヒドロキシを示す。
　化合物（Ｉｂ）の好ましい例としては、
　（１）Ｌｂが結合手であり、環Ｂｂが３－ピリジン環（３位にＬｂが結合したピリジン環）であり、Ｒｂが（ａ）モノ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル、（ｂ）モノ－Ｃ３－６シクロアルキルカルバモイル、（ｃ）シアノ、（ｄ）オキソを有していてもよいピロリジルまたは（ｅ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである、化合物；および、
　（２）Ｌｂが－ＮＨＣＯ－であり、環Ｂｂが２-ピリジン環（２位にＬｂが結合したピリジン環）であり、Ｒｂが（ａ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキルまたは（ｂ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである、化合物
が挙げられる。
　化合物（Ｉｂ）としては、
　環Ａｂが、(1)塩素原子、(2)フッ素原子、および(3)１ないし３個のフッ素原子を有していてもよいメチルから選ばれる１個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環；
　環Ｂｂが、置換基Ｒｂ以外に置換基を有しないピリジン環；
　Ｌｂが、結合手または－ＮＨＣＯ－；
　Ｒｂが、（１）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、およびＣ３－６シクロプロピル（例、シクロプロピル）から選択される置換基を有していてもよいカルバモイル、（２）シアノ、（３）オキソを有していてもよいピロリジル、または（４）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいオキサジアゾリル；
　Ｒ２ｂが、メチル；および
　Ｒ５ｂが、水素原子またはヒドロキシ；
である化合物が好ましい。
　なかでも、化合物（Ｉｂ）としては、
　環Ａｂが、窒素原子上の置換基として、４－シアノフェニル、３－クロロ－４－シアノフェニル、４－シアノ－３－フルオロフェニル、または４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル；
　環Ｂｂが、２位または３位にＬｂが結合した、置換基Ｒｂ以外に置換基を有しないピリジン環；
　Ｌｂが、結合手または－ＮＨＣＯ－；
　Ｒｂが、シクロプロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、エチルカルバモイル、メチルカルバモイル、２－オキソピロリジン－１－イル、シアノ、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、または２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル；
　Ｒ２ｂが、メチル；および
　Ｒ５ｂが、水素原子またはヒドロキシ；
である化合物がより好ましい。
　本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　以下、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
　下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）、１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ），ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．，１９８９年刊などに記載の方法などが挙げられる。
　また、生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に製造することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式１で示される方法又はそれに準じた方法等により得られるほか、公知の方法又はそれに準じた方法等により得られる。式）（ＶＩ）で表される化合物は、それ自体が式（Ｉ）で表される化合物に含まれているほか、その官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法（例えば、還元反応、アシル化反応、酸化反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミド化反応、ヒドラジド化反応、脱水反応、脱炭酸反応、脱アルコキシカルボニル化反応、硫化反応、トリフルオロメチル化反応など）で変換し、式（Ｉ）に含まれる化合物に導くこともできる。また、化合物（ＶＩ）に保護基が付与されている場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（Ｉ）を得ることができる。
　本製造法中、エーテル類としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等があげられる。
　本製造法中、飽和炭化水素類としては、ヘキサン、ペンタン等があげられる。
　本製造法中、ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
　本製造法中、アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等があげられる。
　本製造法中、芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン等があげられる。
　本製造法中、アルコール類としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール等があげられる。
　本製造法中、ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン等があげられる。
　本製造法中、ニトリル類としては、アセトニトリル等があげられる。
　本製造法中、エステル類としては、酢酸エチル等があげられる。
　本製造法中、芳香族アミン類としては、アニリン等があげられる。
　本製造法中、複素環類としては、ピリジン等があげられる。
　本製造法中、有機酸類としては、ギ酸、酢酸等があげられる。
　本製造法中、スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド等があげられる。
　反応式１中の化合物の各記号は、Ｒ４’が置換基を有していてもよい芳香環基、Ｒ４’’が－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂ（ｎは、０ないし３の整数；Ｒｂは置換基を有していてもよい環状基を示す）を表す。また、Ｘ１は金属原子、Ｘ２はハロゲン原子またはカルボキシ、クロロカルボニル、イソシアナト、クロロスルホニル、ホルミル、Ｘ３はハロゲン原子またはイソシアナト、ヒドロキシ、Ｘ４がハロゲン原子を表す他は前記と同意義を示すが、必要により一般に有機合成上使用される保護基等で保護されていてもよい。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
反応式１
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　出発物質として用いる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）は公知の方法またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。また、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
［工程Ａ］
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）を定法に従って反応させることによって化合物（ＶＩ）のうち、Ｒ４が置換基を有していてもよい芳香環基であり、Ｒ５がヒドロキシである化合物を合成することができる。化合物（ＶＩＩ）は市販されている場合には市販品をそのまま用いることができ、市販されていない場合は、公知の方法またはそれに準じた方法により芳香族ハライド化合物にブチルリチウム、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属試薬を作用させるか、芳香族化合物にブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させることによって、合成することができる。
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１．０モルに対して約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし３．０モルである。
　反応温度は通常約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－７８℃～約１００℃である。反応時間は通常約５分から約４８時間程度、好ましくは約５分から約２４時間程度である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類等が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
［工程Ｂ］
　化合物（ＶＩＩＩ）のＸ２が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の場合、定法に従って化合物（ＩＩＩ）とパラジウムあるいは銅等適当な金属触媒存在下、カップリング反応を行うことによって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－ＮＲａ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂである化合物を合成することができる。
　該反応は文献（Ｘｉｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，Ｖｏｌ．７１，ｐｐ６５２２あるいはＭａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，Ｖｏｌ．１２０，ｐｐ１２４５９）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。
　反応温度は約２０℃から約１５０℃、好ましくは約６０℃から約１２０℃である。反応時間は通常約５分から約４８時間程度、好ましくは約５分から約２４時間程度である。
　化合物（ＶＩＩＩ）のＸ２がカルボキシの場合、有機合成上一般的に用いられる方法に従い、化合物（ＶＩＩＩ）を活性化剤で処理して活性化した後、必要に応じ塩基や添加剤存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－ＮＲａ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂである化合物を合成することができる。
　活性化剤としては、例えば、塩化チオニル，塩化オキサリル等の有機合成上一般的に用いられる塩素化剤、酸無水物、酸クロリド等の有機合成上一般的に用いられるアシル化剤や１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミドや１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール、塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－４－イウム等の有機合成上一般的に用いられる縮合剤等を用いることができる。
　添加剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等を用いることができる。
　塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類等を用いることができる。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。活性化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。添加剤の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。塩基の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルであるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＶＩＩＩ）のＸ２がクロロカルボニルの場合、有機合成上一般的に用いられる方法に従い、必要に応じ塩基存在下で化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－ＮＲａ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂである化合物を合成することができる。
　塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類等を用いることができる。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。塩基の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルであるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＶＩＩＩ）のＸ２がフッ素原子、イソシアナト、クロロスルホニルの場合、定法に従って化合物（ＩＩＩ）と適当な塩基存在下、カップリング反応を行うことによって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－ＮＲａ－Ｒｂ、－ＮＲａ－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂまたは－ＮＲａ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂである化合物を合成することができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
　化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量であるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合には、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＶＩＩＩ）のＸ２がホルミルの場合、定法に従って化合物（ＩＩＩ）と水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させて還元的アミノ化反応を行うことによって、化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－ＮＲａ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂである化合物を合成することができる。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量である。
　反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、アミド類、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、有機酸類等が挙げられる。好ましい溶媒は、アミド類、エーテル類、、アルコール類、有機酸類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
［工程Ｃ］
　化合物（ＩＸ）のＸ３がハロゲン原子、イソシアナトの場合、定法に従って化合物（ＩＶ）と適当な塩基存在下、カップリング反応を行うことによって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－Ｏ－Ｚ－Ｒｃである化合物を合成することができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
　化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量であるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合には、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＩＸ）のＸ３がヒドロキシの場合、ホスフィン化合物とアゾジカルボン酸化合物共存下、またはホスホラン化合物共存下、化合物（ＩＶ）との光延反応に付すことよって化合物（ＶＩ）のうちＲ４が－Ｏ－ＣＨ２－Ｒｃまたは－Ｏ－Ｒｃである化合物を合成することができる。
　ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類、トリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン等のアルキルアリールホスフィン類の他に、ジフェニルホスフィノポリスチレン樹脂等の樹脂担持ホスフィン試薬等が挙げられる。
　ホスフィン化合物の使用量は、化合物（ＩＶ）１．０モルに対して約１．０～約１０モルである。好ましくは約１．０ないし３．０モルである。
　アゾジカルボン酸化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸エステル類や、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボン酸アミド類が挙げられる。ホスホラン化合物としては、文献（Ｔｓｕｎｏｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９９６，Ｖｏｌ．３７，ｐｐ２７５９）記載の化合物が挙げられる。
　アゾジカルボン酸化合物またはホスホラン化合物の使用量は、化合物（ＩＶ）１．０モルに対して約１．０～約１０モルである。好ましくは約１．０ないし３．０モルである。
　化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１．０モルに対して約０．５～約１０モルである。好ましくは約１．０～３．０モルである。
　反応温度は約２０℃から約１５０℃、好ましくは約６０℃から約１２０℃である。反応時間は約１時間から約５０時間程度である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類等が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
［工程Ｄ］
　化合物（Ｘ）のＸ４が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の場合、定法に従って化合物（Ｖ）とパラジウムあるいは銅等適当な金属触媒存在下、カップリング反応を行うことによって化合物（ＶＩ）を合成することができる。
　該反応は文献（Ｘｉｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，Ｖｏｌ．７１，ｐｐ６５２２あるいはＭａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，Ｖｏｌ．１２０，ｐｐ１２４５９）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。
　反応温度は約２０℃から約１５０℃、好ましくは約６０℃から約１２０℃である。反応時間は通常約５分から約４８時間程度、好ましくは約５分から約２４時間程度である。
　化合物（Ｘ）のＸ４がフッ素原子の場合、定法に従って化合物（Ｖ）と適当な塩基存在下、カップリング反応を行うことによって化合物（ＶＩ）を合成することができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
　化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｖ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量であるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合には、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類、スルホキシド類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類、スルホキシド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
［官能基変換］
　還元反応は、有機合成上一般的に用いられる還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を用いて行うことができ、さらに金属塩、例えば、塩化カルシウム等を添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし５．０モルである。金属塩の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して約０．５ないし約１０モルであり、好ましくは約１．０ないし３．０モルである。
　反応温度は通常約－７０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃ないし約５０℃である。反応時間は通常約３０分から約５０時間程度、好ましくは３０分から約２０時間程度である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類等が用いられ、これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　アシル化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法に従い、例えば、有機酸、アシルハライド、酸無水物等のアシル化剤を用い、必要に応じ塩基存在下に行うことができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
　アシル化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル当量であるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いる場合には、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　酸化反応は、有機合成上一般的に用いられる酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガン化合物、クロム酸等のクロム化合物、ジメチルスルホキシド、ペルオキシ一硫酸カリウム等の硫黄化合物、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）等のセリウム化合物を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ酸、塩基等の存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えば、水、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類等が挙げられる。好ましい溶媒としては水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　酸としては、例えば、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等を用いることができる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン等のアミン類を用いることができる。その他、必要に応じジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤や塩化オキサリル、ピリジン三酸化硫黄等を添加することもできる。
　酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし１０モルであるが、ジメチルスルホキシドを用いる場合には、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。酸、塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし１０モルである。その他添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
　反応温度は、通常－７０ないし１２０℃、好ましくは－７０ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
　アルキル化反応は、化合物（ＶＩ）を定法に従って塩基存在下でアルキルハライド等のアルキル化剤と反応させることによって行うことができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化合物類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし２．０モルである。
　アルキル化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし２．０モルである。
　反応温度は通常約－７０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分から約４８時間程度、好ましくは約５分から約２０時間程度である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族炭化水素類等が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
　カルボニルに対するアルキル化反応は、化合物（ＶＩ）とアルキル化剤とを、必要に応じ塩化セリウム（ＩＩＩ）等の添加剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
　該アルキル化剤としては、例えば、アルキルマグネシウムハライド等の有機マグネシウム試薬や、アルキルリチウム等の有機リチウム試薬等を用いることができる。
　該溶媒としては、例えば、炭化水素類、エーテル類等が挙げられる。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　有機マグネシウム試薬あるいは有機リチウム試薬の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし１０モルである。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．１ないし１０モル、好ましくは１．０ないし５．０モルである。
　反応温度は、通常、約－７０ないし約１００℃、好ましくは約－７０ないし約５０℃である。反応時間は、通常、約０．５ないし約２４時間である。
　加水分解反応は、有機合成上一般的に用いられる酸又は塩基を用いて行われる。
　酸としては、例えば、塩酸等の鉱酸類、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類等を用いることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等を用いることができる。
　酸又は塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
　アミド化あるいはヒドラジド化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法に従い、カルボン酸誘導体（化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ４～Ｒ９にカルボン酸誘導体基が含まれる場合）を活性化剤で処理して活性化した後、必要に応じ塩基や添加剤存在下で芳香族または脂肪族アミンあるいはヒドラジン誘導体と反応させることによって行うことができる。また、エステル誘導体（化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ４～Ｒ９にエステル誘導体基が含まれる場合）を必要に応じ塩基や添加剤存在下で芳香族または脂肪族アミンと反応させることによっても行うことができる。
　活性化剤としては、例えば、塩化チオニル，塩化オキサリル等の有機合成上一般的に用いられる塩素化剤、酸無水物、酸クロリド等の有機合成上一般的に用いられるアシル化剤や１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミドや１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール、塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－４－イウム等の有機合成上一般的に用いられる縮合剤等を用いることができる。
　添加剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等を用いることができる。
　塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類等を用いることができる。
　芳香族または脂肪族アミンの使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは０．８ないし２．０モルである。活性化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。塩基の使用量は化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルであるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　脱水反応は有機合成上一般的に用いられる方法、例えばアシルハライド、酸無水物、オキシ塩化リンなどの脱水剤を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ塩基存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類などが挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基として例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
　脱水剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１～１０モル、好ましくは１～５モルであるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常０～１２０℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、通常０．５～１００時間、好ましくは０．５～４８時間である。
　シアノ化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法で、芳香族ヨウ化物、臭化物あるいは塩化物（化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ１（シアノフェニル）が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されている場合、あるいは置換基Ｒ４～Ｒ９が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたアリールまたは芳香族複素環基、これらを有するアミノ、ヒドロキシ、メルカプトである場合）を必要に応じて金属触媒存在下、金属シアン化物と反応させることによって行うことができる。
　金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム試薬を用いることができる。
　金属シアン化物としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．０１ないし０．２モル、好ましくは０．０５ないし０．１モルである。金属シアン化物の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　カルボニル化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法で、芳香族ヨウ化物、臭化物あるいは塩化物（化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ４～Ｒ９が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたアリールまたは芳香族複素環基、これらを有するアミノ、ヒドロキシ、メルカプトである場合）を金属触媒および塩基共存下、必要に応じてメタノール、エタノール等のアルコール存在下、一酸化炭素と反応させることによって行うことができる。
　金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム等のパラジウム試薬を必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の適当な配位子と組み合わせて用いることができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
　一酸化炭素としては、気体の一酸化炭素を反応系中に直接導入して使用できる他、モリブデンヘキサカルボニル等、系中で一酸化炭素を生成する試薬を用いることもできる。
　金属触媒および配位子の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対してそれぞれ通常０．０１ないし０．５モル、好ましくは０．１ないし０．３モルである。アルコールおよび塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対してそれぞれ通常１ないし２０モル、好ましくは２ないし１０モルである。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応は、有機合成上一般的に用いられる方法で、芳香族カルボン酸（化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ４～Ｒ９がカルボン酸誘導体基で置換されたアリールまたは芳香族複素環基、これらを有するアミノ、ヒドロキシ、メルカプトである場合）を塩基共存下、必要に応じてアルコール存在下、アジ化ジフェニルホスホリル等のアジド化合物と反応させることによって行うことができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。アルコールとしては、例えば、２－メチル－２－プロパノール、エタノール、ベンジルアルコール等を用いることができる。
　アジド化合物の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし５．０モル、好ましくは１．０ないし２．０モルである。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１．０ないし１０モル、好ましくは１．０ないし３．０モルである。アルコールの使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１．０ないし５０モル、好ましくは１．０ないし１０モルである。
　反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１００℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、複素環類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＶＩ）の硫化反応は、例えば、五硫化リン又はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等を用いることによって行われる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。該溶媒としては、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
　五硫化リンやローソン試薬等の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ないし３０モルである。
　反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。
　脱保護反応は、例えば、保護基がtert-ブチル、トリフェニルメチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル等である場合、化合物（ＶＩ）を酸で処理することによって行われ、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。該溶媒としては、例えば、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、有機酸類等が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸、三臭化ホウ素等のルイス酸やシリカゲルを用いることができ、それらの酸は一種又は二種以上組み合わせて使用しても良い。
　酸の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常１ないし１００モル、好ましくは１ないし５０モルであるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、通常－７２ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは０．５ないし４８時間である。
　保護基がベンジルオキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシメチル等である場合は、接触水素添加反応を行うことによって脱保護することができる。接触水素添加反応は、有機合成上一般的に用いられるパラジウム－炭素、白金－炭素等の金属触媒存在下水素と反応させることによって行い、さらに塩酸等の鉱酸や酢酸等の有機酸などを添加しても良い。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常約０．０１ないし約１モル当量である。好ましくは約０．０１ないし０．５モル当量である。
　塩酸等の鉱酸や酢酸等の有機酸の使用量は、化合物（ＶＩ）１．０モルに対して通常約１．０ないし約５０モル当量であり、好ましくは約１．０ないし５．０モル当量である。
　反応温度は通常約－１０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃ないし約５０℃である。反応時間は通常約３０分から約５０時間程度、好ましくは３０分から約２０時間程度である。
　本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換することもできる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）またはその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）またはその塩として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）またはその塩に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）またはその塩に包含される。
　ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物または非水和物であってもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、共結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用などを有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、アンドロゲン受容体拮抗剤などとして有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用および／または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の産生阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性などにも優れるため、アンドロゲン受容体関連疾患、例えば、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性疾患、特にアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌（例、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、子宮癌、乳癌（進行性乳癌を含む、例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、下垂体腫瘍、肝癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群などの性ホルモン感受性疾患の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治療）剤などとして用いることができる。
　特に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
　アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる医薬は、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の医薬の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
　本発明の医薬における本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は化合物の種類、患者の年齢、体重、症状、剤形、投与方法等によって異なるが、例えば、前立腺癌治療目的で患者に静脈投与する場合には、成人（体重約６０Ｋｇ）１日当たりの投与量は、約０.０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩と併用し得る薬物としては、例えば、ホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤または血管新生を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）を使用することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
　該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨ誘導体（例、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。
　該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤が用いられる。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
　「その他の化学療法剤」としては、例えば、ソブゾキサン等が用いられる。
　該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしては、ＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。
　該「抗体」としては、EpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体などが用いられる。
　該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ－α、ＨＢ－ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
　該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２等が挙げられる。
　該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ等が挙げられる。
　該「血管新生を阻害する薬剤」としては、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（例、SU11248等）、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤、サリドマイド等が用いられる。
　前記の薬剤の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、１１α－ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
　なかでも好ましい併用薬物として、ＬＨ－ＲＨ誘導体などが挙げられる。
　ＬＨ－ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩が挙げられる。さらに、性ホルモン非依存性であるがＬＨ－ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩も挙げられる。
　ＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント　ウイズ　ＧｎＲＨ　アナログ：コントラバーシス　アンド　パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン　バブリッシング　グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３－５０３１６５号公報、特開平３－１０１６９５号、同７－９７３３４号および同８－２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
　ＬＨ－ＲＨ誘導体としては、ＬＨ－ＲＨアゴニストまたはＬＨ－ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ－ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCiから選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
　ＬＨ－ＲＨアゴニストとしては、例えば、式：5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを組み合わせてなる医薬（以下、本発明の併用剤）は、毒性が低く、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
　例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
　経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタンなど）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
　例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
　前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
　徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
　本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
　併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
　以下に、〔１〕本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
　該注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
　前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物の濃度は０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％が好ましい。
　また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
　注射剤は、ｐＨ調節剤の添加によりｐＨを２ないし１２、好ましくは２.５ないし８.０に調整するのがよい。
　注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
　注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
　注射用水溶液は、例えば、１００℃ないし１２１℃の条件で５分ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
　さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
　被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ－１００、ＲＬ－１００、ＲＳ－３０Ｄ、ＲＬ－３０Ｄ、ＲＬ－ＰＯ、ＲＳ－ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ－３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
　このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２など、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬工業（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
　徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
　該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
　徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで前記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
　徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
　被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
　核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
　核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
　核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
　核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
　結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
　核は前記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
　核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤としては、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
　防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
　II．核の被膜剤による被覆
　前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質およびpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
　核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
　被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
　被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
　被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液安定化のために、被膜剤液中に酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
　噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
　被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
　速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
　速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ－システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
　速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５％、好ましくは約１ないし約６０％の範囲から適宜選択することができる。
　速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品（株）製、ＥＣＧ－５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業（株）製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
　速放性製剤が経口固形製剤である場合、前記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
　前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
　速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ－５Ｓ（パウレック社製）などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
　このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
　舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
　前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
　舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
　粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
　好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
　該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
　該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン－アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロシキプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンならびにＬ－フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
　マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
　保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料としては、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
　製剤としては、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
　前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β－シクロデキストリンまたはβ－シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
　本発明の併用剤の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇが１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与してもよいし、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与する方法が挙げられる。本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与する場合、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
　以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、実施例に記載した化合物の構造式において、「－Ｎ－」は「－ＮＨ－」を示す場合がある。
　以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。
　ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて２００ＭＨｚあるいは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにて測定し、δ値をｐｐｍで表した。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
d：ダブレット（doublet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
td：トリプルダブレット（triple doublet）
t：トリプレット（triplet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
q：カルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＴ－ＭＭ：塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－４－イウム
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
参考例１
２－クロロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ）、ピロリジン－３－オール（５．６０ｇ）および炭酸リチウム（７．１２ｇ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に懸濁し、１００℃で３時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、生じた結晶を濾別し、風乾した。酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（９．５６ｇ）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.68 (1 H, d), 2.00-2.30 (2 H, m), 3.25-3.36 (1 H, m), 3.37-3.49 (1 H, m), 3.49-3.64 (2 H, m), 4.55-4.80 (1 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.42 (1 H, d).
参考例２
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン（７．００ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却した。反応液に水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（５９．７ｍｌ）をゆっくり加えた後、７０℃で３時間攪拌した。反応液を５℃に冷却後、炭酸ナトリウム１０水和物（２６．１ｇ）を加え、さらに室温で１６時間攪拌した。反応液をＴＨＦで希釈した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸リチウム（８．９９ｇ）および２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（９．４６ｇ）を加えて１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１０．７ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.75 (1 H, d), 1.99-2.16 (1 H, m), 2.23-2.41 (1 H, m), 3.17-3.31 (1 H, m), 3.39-3.54 (1 H, m), 3.87-4.00 (1 H, m), 4.36-4.58 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.42 (1 H, d).
参考例３
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　４－フルオロ－２－トリフルオロメチルベンゾニトリルを原料として、参考例２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.20 (3 H, d), 1.88 (1 H, d), 2.03-2.19 (1 H, m), 2.26-2.39 (1 H, m), 3.23-3.35 (1 H, m), 3.48-3.57 (1 H, m), 3.93-4.05 (1 H, m), 4.43-4.57 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.80 (1 H, d), 7.57 (1 H, d).
参考例４
２－クロロ－４－（３－オキソピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　塩化オキサリル（２．９４ｍｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に加えて－７８℃に冷却した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈したＤＭＳＯ（３．３５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応液を３０分攪拌した後、参考例１で得られた化合物（３．００ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した溶液をゆっくりと加えて、－４０℃で３０分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１３．１ｍｌ）を加えた後、さらに０℃で２０分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２．１８ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.82 (2 H, t), 3.74-3.85 (4 H, m), 6.52 (1 H, dd), 6.67 (1 H, d), 7.52 (1 H, d).
参考例５
２－クロロ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　参考例２で得られた化合物（７．００ｇ）およびトリエチルアミン（３３．０ｍｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯体（２３．５ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２．５８ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.34 (3 H, d), 2.68-2.89 (2 H, m), 3.63-3.86 (2 H, m), 4.03 (1 H, q), 6.56 (1 H, dd), 6.70 (1 H, d), 7.50 (1 H, d).
参考例６
４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　参考例３で得られた化合物を原料として、参考例５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 2.76- 2.87 (2 H, m), 3.70-3.88 (2 H, m), 4.09 (1 H, q), 6.79 (1 H, dd), 6.94 (1 H, d), 7.67 (1 H, d).
参考例７
４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　参考例４９で得られた化合物（４．０２ｇ）およびトリエチルアミン（２２．１７ｍｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（９．４９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.34 (3 H, d), 2.78 (2 H, m), 3.74 (2 H, m), 4.05 (1 H, q), 6.67 (2 H, d), 7.54 (2 H, d).
参考例８
２－クロロ－４－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン（１．４０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（１２ｍｌ）を加えた後、７０℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸ナトリウム１０水和物（５．２２ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。析出物を濾過によって除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に溶解した後、炭酸リチウム（１．７９ｇ）および２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（１．８９ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．９４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.83 (1 H, d), 2.02-2.16 (1 H, m), 2.23-2.39 (1 H, m), 3.16-3.33 (1 H, m), 3.39-3.55 (1 H, m), 3.87-4.01 (1 H, m), 4.39-4.56 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.41 (1 H, d).
参考例９
２－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　参考例８で得られた化合物を原料として、参考例７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、参考例２で得られた化合物と一致した。
参考例１０
（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン（７．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（６０ｍｌ）を加えた後、７０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸ナトリウム１０水和物（５２．２ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。析出物を濾過によって除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１２．７１ｍｌ）およびクロロ炭酸ベンジル（１１．０ｍｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１１．３３ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.15-1.30 (3 H, m), 1.66 (1 H, d), 1.82-1.97 (1 H, m), 2.00-2.15 (1 H, m), 3.40-3.55 (2 H, m), 3.90-4.00 (1 H, m), 4.29-4.39 (1 H, m), 5.05-5.22 (2 H, m), 7.30-7.40 (5 H, m).
参考例１１
２－クロロ－５－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　参考例１０で得られた化合物（２．９２ｇ）、１０％パラジウム/炭素（１２０ｍｇ）およびメタノール（７０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。パラジウム触媒を濾過によって除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸リチウム（１．１０ｇ）および２－クロロ－４，５－ジフルオロベンゾニトリル（２．５８ｇ）を加えた後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．６７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.19 (3 H, d), 1.72 (1 H, d), 1.94-2.09 (1 H, m), 2.11-2.25 (1 H, m), 3.31-3.45 (1 H, m), 3.65-3.80 (1 H, m), 4.05-4.22 (1 H, m), 4.39-4,51 (1 H, m), 6.62 (1 H, d), 7.19 (1 H, d).
参考例１２
２－クロロ－５－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１１で得られた化合物を原料として、参考例７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.23 (3 H, d), 2.60-2.87 (2 H, m), 3.64-3.85 (2 H, m), 4.26-4.41 (1 H, m), 6.80 (1 H, d), 7.29 (1 H, d).
参考例１３
２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　参考例１０で得られた化合物および２，４－ジフルオロベンゾニトリルを原料として、参考例１１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.74 (1 H, d), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 3.18-3.28 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.85-3.95 (1 H, m), 4.42-4.52 (1 H, m), 6.25 (1 H, dd), 6.33 (1 H, dd), 7.36 (1 H, dd).
参考例１４
２－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例１３で得られた化合物を原料として、参考例７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.35 (3 H, d), 2.74-2.85 (2 H, m), 3.66-3.82 (2 H, m), 4.02 (1 H, q), 6.39 (1 H, dd), 6.46 (1 H, dd), 7.45 (1 H, dd).
参考例１５
２－クロロ－５－メチル－４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－５－メチルベンゾニトリルを原料として、参考例７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.05 (3 H, d), 2.28 (3 H, s), 2.57-2.78 (2 H, m), 3.19-3.33 (1 H, m), 3.66-3.81 (1 H, m), 3.93 (1 H, q), 6.97 (1 H, s), 7.43 (1 H, s).
参考例１６
［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ）、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（４．８３ｇ）、炭酸リチウム（３．８２ｇ）およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（７．５５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.46 (9 H, s), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.25-2.90 (1 H, m), 3.20 (1 H, dd), 3.35-3.50 (2 H, m), 3.64 (1 H, dd), 4.30-4.42 (1 H, m), 4.60-4.72 (1 H, m), 6.40 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 7.42 (1 H, d).
参考例１７
４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　参考例１６で得られた化合物（７．５５ｇ）、１０％塩化水素メタノール溶液（４０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール－ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物（５．９３ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 2.10-2.20 (1 H, m), 2.20-2.38 (1 H, m), 3.38-3.68 (4 H, m), 3.90-4.00 (1 H, m), 6.62 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 8.46 (3 H, brs).
参考例１８
［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルと２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリルを原料として、参考例１６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、参考例１６で得られた化合物と一致した。
参考例１９
４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例１８で得られた化合物を原料として、参考例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、参考例１７で得られた化合物と一致した。
参考例２０
（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン（７．００ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（６０ｍｌ）を加えた後、７０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸ナトリウム１０水和物（５２．２ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。析出物を濾過によって除去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下、トリエチルアミン（１２．７１ｍｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１５．９２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（８．２１ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.46 (9 H, s), 1.55-1.62 (1 H, m), 1.78-1.92 (1 H, m), 1.98-2.10 (1 H, m), 3.32-3.47 (2 H, m), 3.80-3.93 (1 H, m), 4.26-4.36 (1 H, m).
参考例２１
（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例２０で得られた化合物（１．０３ｇ）およびトリエチルアミン（１．０７ｍｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．５９８ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．３３ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.20-1.30 (3 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.12-2.22 (2 H, m), 3.06 (3 H, s), 3.41-3.51 (2 H, m), 4.05-4.15 (1 H, m), 5.10 (1 H, q).
参考例２２
（２Ｓ，３Ｒ）－３－アジド－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例２１で得られた化合物（１．３３ｇ）、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．８５ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.20 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 1.90-2.00 (1 H, m), 2.10-2.22 (1 H, m), 3.40-3.55 (2 H, m), 3.70-4.00 (2 H, m).
参考例２３
（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例２２で得られた化合物（０．８５ｇ）、１０％パラジウム／炭素（４５ｍｇ）およびメタノールの混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した後、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．７３ｇ）を淡黒色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.43 (2 H, s), 1.47 (9 H, s), 1.55-1.70 (1 H, m), 2.02-2.15 (1 H, m), 3.12-3.18 (1 H, m), 3.30-3.65 (3 H, m).
参考例２４
（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（４－フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例２３で得られた化合物（２４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２５４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化４－フルオロベンゾイル（０．１７１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２８８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.29 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 1.85-2.00 (1 H, m), 2.23-2.38 (1 H, m), 3.40-3.60 (2 H, m), 3.70-3.90 (1 H, m), 4.25-4.35 (1 H, m), 6.05-6.20 (1 H, m), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.70-7.80 (2 H, m).
参考例２５
（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（４－フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例２３で得られた化合物と塩化（４－フルオロフェニル）アセチルを原料として、参考例２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.19 (3 H, d), 1.45 (9 H, s), 1.65-1.80 (1 H, m), 2.10-2.25 (1 H, m), 3.20-3.45 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.55-3.65 (1 H, m), 4.03-4.13 (1 H, m), 5.45-5.55 (1 H, m), 6.98-7.08 (2 H, m), 7.18-7.26 (2 H, m).
参考例２６
（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－［（フェニルカルボニル）オキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例２０で得られた化合物（１．３９ｇ）、安息香酸（１．０１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの２．２ｍｏｌ／ｌトルエン溶液（３．７７ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．４５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.27 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 2.05-2.35 (2 H, m), 3.45-3.65 (2 H, m), 3.88-4.15 (1 H, m), 5.12-5.20 (1 H, m), 7.40-7.50 (2 H, m), 7.50-7.60 (1 H, m), 8.02 (2 H, d).
参考例２７
（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例２６で得られた化合物（１．６０ｇ）、水酸化リチウム一水和物（２６４ｍｇ）および水／メタノール（１０ｍｌ／２０ｍｌ）の混合物を室温で２時間、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、ヘキサンから結晶化して、表題化合物（８１９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.14 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 1.55-1.65 (1 H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.00-2.15 (1 H, m), 3.40-3.90 (3 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m).
参考例２８
（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例２７で得られた化合物を原料として、参考例２１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.15-1.25 (3 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.15-2.30 (2 H, m), 3.05 (3 H, s), 3.45-3.60 (2 H, m), 4.00-4.15 (1 H, m), 4.87-4.93 (1 H, m).
参考例２９
（２Ｓ，３Ｓ）－３－アジド－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例２８で得られた化合物（３．５８ｇ）、アジ化ナトリウム（１．２５ｇ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２．２８ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.12-1.22 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.90-2.00 (1 H, m), 2.08-2.18 (1 H, m), 3.30-3.50 (2 H, m), 3.90-4.05 (2 H, m).
参考例３０
（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例２９で得られた化合物を原料として、参考例２３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.09 (3 H, d), 1.30-1.50 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.60-1.72 (1 H, m), 1.98-2.10 (1 H, m), 3.22-3.50 (3 H, m), 3.70-3.90 (1 H, m).
参考例３１
（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［（４－フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例３０で得られた化合物と塩化４－フルオロベンゾイルを原料として、参考例２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.09 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 1.80-1.95 (1 H, m), 2.20-2.30 (1 H, m), 3.32-3.52 (2 H, m), 4.15-4.25 (1 H, m), 4.55-4.68 (1 H, m), 6.00 (1 H, d), 7.10-7.18 (2 H, m), 7.75-7.82 (2 H, m).
参考例３２
（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［（４－フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例２９で得られた化合物と塩化（４－フルオロフェニル）アセチルを原料として、参考例２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 0.86 (3 H, d), 1.44 (9 H, s), 1.50-1.70 (1 H, m), 1.98-2.13 (1 H, m), 3.20-3.40 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.35-4.45 (1 H, m), 5.30 (1 H, d), 7.00-7.10 (2 H, m), 7.20-7.25 (2 H, m).
参考例３３
メタンスルホン酸（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリルを原料として、参考例２１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.25 (3 H, d), 2.30-2.52 (2 H, m), 3.11 (3 H, s), 3.27-3.37 (1 H, m), 3.50-3.60 (1 H, m), 4.15-4.25 (1 H, m), 5.12-5.22 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.44 (1 H, d).
参考例３４
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アジド－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例３３で得られた化合物（１２．１８ｇ）、アジ化ナトリウム（３．７７ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（９．９５ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.24 (3 H, d), 2.15-2.25 (1 H, m), 2.30-2.43 (1 H, m), 3.35-3.55 (2 H, m), 3.85 (1 H, q), 3.96 (1 H, d), 6.44 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 7.44 (1 H, d).
参考例３５
［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例３４で得られた化合物（９．９５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にトリｎ－ブチルホスフィン（１０．４５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、炭酸ナトリウム（６．０４ｇ）および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１６．６０ｇ）を加え、１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（８．１７ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.23 (3 H, d), 1.44 (9 H, s), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.33-2.48 (1 H, m), 3.32-3.52 (2 H, m), 3.81 (1 H, q), 3.95-4.05 (1 H, m), 4.63 (1 H, brs), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.42 (1 H, d).
参考例３６
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例３５で得られた化合物を原料として、参考例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.15 (3 H, d), 2.05-2.20 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 3.45-3.55 (2 H, m), 3.64 (1 H, brs), 4.05 (1 H, q), 6.64 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 8.27 (3 H, brs).
参考例３７
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アジド－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例２９で得られた化合物（５．１１ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を氷冷下で混合した後、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣を炭酸リチウム（７．２１ｇ）、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（３．３４ｇ）およびＤＭＳＯ（２５ｍｌ）と混合し、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（４．３６ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 2.10-2.25 (1 H, m), 2.32-2.42 (1 H, m), 3.25-3.35 (1 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.00-4.22 (2 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.43 (1 H, d).
参考例３８
［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例３７で得られた化合物を原料として、参考例３５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.06 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 1.85-2.00 (1 H, m), 2.25-2.40 (1 H, m), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.35-3.45 (1 H, m), 4.10-4.30 (2 H, m), 4.60-4.72 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.42 (1 H, d).
参考例３９
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例３８で得られた化合物（３．０８ｇ）を原料として、参考例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.13 (3 H, d), 2.05-2.35 (2 H, m), 3.15-3.35 (1 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.10-4.20 (1 H, m), 6.63 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 8.55 (3 H, brs).
参考例４０
３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．９７ｇ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ）、４－フルオロフェニルボロン酸（２．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９２ｍｇ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去した後、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４９ｇ）を得た。得られた３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４８ｇ）、ＴＨＦ/メタノール（１０ｍｌ/１０ｍｌ）および１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、塩酸で酸性とし、ＴＨＦ/酢酸エチル混合溶媒で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物（０．８７ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 7.11-7.15 (2 H, m), 7.31-7.35 (2 H, m), 7.63 (1 H, dd), 7.79 (1 H, dd), 8.63 (1 H, d).
参考例４１
４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　４－（メトキシカルボニル）安息香酸（９．０ｇ）およびＤＭＦ（３滴）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化オキサリル（４．４ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）に溶解し、続いて２，２，２－トルフルオロエチルアミン（４．７ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）溶液を加え、１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液を６Ｎ塩酸で酸性とし、減圧濃縮した。析出物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、表題化合物（１１．３０ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 4.05-4.17 (2 H, m), 7.96-8.06 (4 H, m), 9.26-9.28 (1 H, m), 13.27 (1 H, brs).
参考例４２
４－［（１Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（工程１）４－アセチル安息香酸エチル（２０．０ｇ）のイソプロピルアルコール（３００ｍｌ）溶液に、ヒドキシルアミン塩酸塩（１４．５ｇ）および酢酸ナトリウム（１７．１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄して、４－［（１Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸エチル（２１．６ｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（２１．６ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和した後、減圧濃縮した。残渣をアセトンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１９．０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 2.18 (3 H, s), 7.77 (2 H, d), 7.95 (2 H, d), 11.49 (1 H, s), 13.00 (1 H, s).
参考例４３
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－メトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　４－フルオロ－２－メトキシベンゾニトリルを原料として、参考例２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.19 (3 H, d), 1.91 (1 H, d), 1.99-2.17 (1 H, m), 2.24-2.34 (1 H, m), 3.19-3.32 (1 H, m), 3.41-3.53 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.91-4.01 (1 H, m), 4.40-4.54 (1 H, m), 5.98 (1 H, d), 6.14 (1 H, dd), 7.32 (1 H, d).
参考例４４
２－メトキシ－４－［（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例４３で得られた化合物を原料として、参考例５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.35 (3 H, d), 2.73-2.82 (2 H, m), 3.68-3.82 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.05 (1 H, q), 6.11 (1 H, d), 6.25 (1 H, dd), 7.40 (1 H, d).
参考例４５
２－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジンを原料として、参考例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81 (1 H, d), 2.10-2.25 (2 H, m), 3.32 (1 H, d), 3.39-3.47 (1 H, m), 3.50-3.60 (2 H, m), 4.64-4.70 (1 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 7.40 (1 H, d). 
参考例４６
２－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジンを原料として、参考例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.88 (1 H, d), 2.09-2.25 (2 H, m), 3.32 (1 H, d), 3.38-3.47 (1 H, m), 3.50-3.60 (2 H, m), 4.67 (1 H, s), 6.41 (1 H, dd), 6.54 (1 H, d), 7.39 (1 H, d). 
参考例４７
４－（アミノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（８．２６ｇ）、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１０２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．１２４ｇ）、ＴＨＦ（８２ｍｌ）および水（８２ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁させて濾取することにより４－［（Ｅ）－（メトキシイミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルと４－［（Ｚ）－（メトキシイミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの混合物（８．７４４ｇ）を無色粉末として得た。得られた混合物（８．３０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解して１０％パラジウム－炭素（０．８３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルに懸濁させて濾取することにより表題化合物（７．１２２ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.32 (3 H, t), 4.06-4.17 (2 H, m), 4.31 (2 H, q), 7.96 (1 H, s) 8.34 (3 H, s) 13.68 (1 H, s).
参考例４８
２－クロロ-４－[（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル]ベンゾニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例５で得られた化合物（３２７．４ｍｇ）とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）（２．８０ｍｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮して表題化合物（２４２．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
　1H-NMR（CD3OD）δ： 1.23 (3 H, d), 2.20-2.32 (1 H, m), 2.51-2.68 (1 H, m), 2.86 (3 H, s), 3.34-3.49 (1 H, m), 3.55-3.70 (1 H, m), 3.74-3.90 (1 H, m), 4.28-4.46 (1 H, m), 6.68 (1 H, dd), 6.79 (1 H, d), 7.56 (1 H, d).
参考例４９
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　４－フルオロベンゾニトリルを原料として、参考例２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 1.96-2.17 (2 H, m), 2.22-2.37 (1 H, m), 3.16-3.31 (1 H, m), 3.40-3.54 (1 H, m), 3.38-4.02 (1 H, m), 4.39-4.54 (1 H, m), 6.50-6.56 (2 H, m), 7.42-7.48 (2 H, m). 
参考例５０
６－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　５０％ジメチルアミン水溶液（５ｍｌ）に６－シアノピリジン－３－スルホニルクロリド塩酸塩（４９０ｍｇ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌後、濃縮した。得られた残留物を水で洗浄し、表題化合物（２３５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.71 (6 H, s), 8.31-8.36 (1 H, m), 8.40-8.46 (1 H, m), 9.09 (1 H, dd).
参考例５１
（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例１０で得られた化合物（１３．５１ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ（１３．３ｇ）、４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１０．０ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．４０ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒を留去して残渣に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して表題化合物（８．７４ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.34 (3 H, d), 2.50-2.70 (2 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.90-4.10 (2 H, m), 5.15 (1 H, d), 5.20 (1 H, d), 7.30-7.40 (5 H, m).
参考例５２
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　２，５－ジブロモピリジン（２．６４ｇ）をジエチルエーテル（１６５ｍｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。反応液にブチルリチウム（１，６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、７．０ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に参考例５１で得られた化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３０分攪拌し、室温まで昇温した。反応液を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．５７ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.27-1.33 (3 H, m), 2.13-2.26 (3 H, m), 3.60-3.76 (2 H, m), 3.91-4.06 (1 H, m), 5.08-5.22 (2 H, m), 7.29-7.39 (5 H, m), 7.44-7.49 (1 H, m), 7.63 (1 H, dd), 8.50 (1 H, d).
参考例５３
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　一酸化炭素雰囲気下、参考例５２で得られた化合物（１．５２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、６０℃で１４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（９４２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.30 (3 H, d), 2.17-2.31 (2 H, m), 2.62 (1 H, s), 3.63-3.76 (1 H, m), 4.00 (3 H, s) 4.01-4.10 (1 H, m), 5.09-5.21 (2 H, m), 7.30-7.39 (5 H, m), 7.92 (1 H, dd), 8.10 (1 H, dd), 8.85 (1 H, dd).
実施例１
２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例４で得られた化合物（２０８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ臭化フェニルマグネシウムＴＨＦ溶液（３．５２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.99 (1 H, s), 2.33-2.45 (1 H, m), 2.46-2.61 (1 H, m), 3.50-3.83 (4 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.29-7.47 (4 H, m), 7.48-7.56 (2 H, m).
実施例２
２－クロロ－４－［３－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例４で得られた化合物と臭化４－フルオロフェニルマグネシウムを原料として、実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.04 (1 H, s), 2.29-2.60 (2 H, m), 3.53-3.87 (4 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.05-7.17 (2 H, m), 7.43 (1 H, d), 7.46-7.55 (2 H, m).
実施例３
４－［３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　２，５－ジブロモピリジン（５５８ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。反応液にブチルリチウム（１，６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、１．４７ｍｌ）をゆっくり加え、３０分攪拌した。反応液に参考例４で得られた化合物（４００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、さらに３０分攪拌し、室温まで昇温した。反応液を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（３６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.17-2.48 (2 H, m), 3.54-3.71 (4 H, m), 5.83 (1 H, s), 6.62 (1 H, dd), 6.79 (1 H, d), 7.58-7.72 (2 H, m), 7.92 (1 H, dd), 8.59 (1 H, d). 
実施例４
４－［３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例４で得られた化合物と２，６－ジブロモピリジンを原料として、実施例３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.24-2.68 (2 H, m), 3.52-3.89 (4 H, m), 4.05-4.15 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 7.38-7.55 (3 H, m), 7.59-7.70 (1 H, m).
実施例５
５－［１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　窒素雰囲気下、実施例３で得られた化合物（１００ｍｇ）、シアン化亜鉛（１５．５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）溶媒中１２０℃で４時間攪拌した。反応液をアンモニア水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.20-2.35 (1 H, m), 2.39-2.48 (1 H, m), 3.56-3.76 (4 H, m), 6.00 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd), 6.80 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 8.08 (1 H, dd), 8.21 (1 H, dd), 8.95-8.99 (1 H, m). 
実施例６
２－クロロ－４－［３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例４で得られた化合物と臭化４－クロロフェニルマグネシウムを原料として、実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.04 (1 H, s), 2.28-2.61 (2 H, m), 3.53-3.86 (4 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.35-7.54 (5 H, m). 
実施例７
４－［３－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例４で得られた化合物と１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンを原料として、実施例３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.42 (1 H, s), 2.50-2.68 (1 H, m), 2.79-2.92 (1 H, m), 3.51-3.73 (2 H, m), 3.80 ( 1 H, d), 3.97-4.08 (1 H, m), 6.48 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 6.87-6.96 (1 H, m), 7.44 (1 H, d), 7.51-7.62 (1 H, m).
実施例８
２－クロロ－４－［３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍｌ）、移動相としてｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０を用い、流速６０ｍｌ／ｍｉｎ、温度３０℃にて、実施例６で得られた２－クロロ－４－［３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（４０ｍｇ）の光学分割を行った。カラムより最初に流出した画分を濃縮して１９ｍｇを得た。
　本画分は、カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（４．６ｍｍ　ＩＤ×２５０ｍｍｌ）、移動相としてｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０を用い、流速　０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度　３０℃、検出　紫外吸収（２５４ｎｍ）、濃度　０．５ｍｇ／ｍｌ、注入量　０．０１０ｍｌの分析条件下において１１．３分にピークを認めた。
実施例９
２－クロロ－４－［３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ、移動相としてｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０を用い、流速　６０ｍｌ／ｍｉｎ、温度　３０℃にて、実施例６で得られた２－クロロ－４－［３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（４０ｍｇ）の光学分割を行った。カラムより２番目に流出した画分を濃縮して１９ｍｇを得た。
　本画分は、カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（４．６ｍｍ　ＩＤ×２５０ｍｍｌ）、移動相としてｎ－ヘキサン：エタノール＝５０：５０を用い、流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度　３０℃、検出　紫外吸収（２５４ｎｍ）、濃度　０．５ｍｇ／ｍｌ、注入量　０．０１０ｍｌの分析条件下において２０．３分にピークを認めた。
実施例１０
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例５で得られた化合物を原料として実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.32 (3 H, d), 1.99 (1 H, s), 2.26-2.51 (2 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.56-3.69 (1 H, m), 4.04 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 6.97-7.10 (2 H, m), 7.31-7.41 (2 H, m), 7.45 (1 H, d).
実施例１１
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例５で得られた化合物を原料として実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.31 (3 H, d), 2.02 (1 H, s), 2.24-2.51 (2 H, m), 3.16-3.32 (1 H, m), 3.55-3.70 (1 H, m), 4.03 (1 H, q), 6.48 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.29-7.38 (4 H, m), 7.45 (1 H, d).
実施例１２
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例５で得られた化合物を原料として実施例３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.19 (1 H, s), 2.29-2.40 (1 H, m), 2.41-2.54 (1 H, m), 3.21-3.35 (1 H, m), 3.62-3.73 (1 H, m), 4.01 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.44-7.51 (2 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 8.38-8.41 (1 H, m).
実施例１３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　一酸化炭素雰囲気下、実施例１２で得られた化合物（２５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２９ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）をエタノール／ＤＭＦ（２ｍｌ／５ｍｌ）に懸濁し、７０℃で１６時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.44 (3 H, t), 2.24 (1 H, s), 2.31-2.44 (1 H, m), 2.46-2.59 (1 H, m), 3.22-3.36 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 4.47 (2 H, q), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.88 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.72 (1 H, d).
実施例１４
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例１２で得られた化合物を原料として、実施例５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 2.32-2.45 (1 H, m), 2.46-2.60 (2 H, m), 3.24-3.39 (1 H, m), 3.64-3.80 (1 H, m), 4.04 (1 H, q), 6.51 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.68 (1 H, dd), 7.84 (1 H, dd), 8.77 (1 H, dd). 
実施例１５
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－３－イル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例１３で得られた化合物と臭化メチルマグネシウムを原料として、実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 1.53 (6 H, s), 2.03-2.16 (1 H, m), 2.29-2.56 (2 H, m), 3.22-3.35 (1 H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 4.01-4.11 (1 H, m), 4.70-4.80 (1 H, m), 6.47-6.55 (1 H, m), 6.57-6.68 (1 H, m), 7.38 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.67-7.78 (1 H, m), 8.54 (1 H, d).
実施例１６
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１３で得られた化合物（９５ｍｇ）をＴＨＦ／エタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９ｍｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和した後、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を濾別した後、水で洗浄し、風乾して表題化合物（７８ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.18 (3 H, d), 2.24-2.47 (2 H, m), 3.15-3.34 (1 H, m), 3.56-3.72 (1 H, m), 4.15 (1 H, q), 6.03 (1 H, brs), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.91-7.96 (1 H, m), 8.01 (1 H, d), 8.70 (1 H, d).
実施例１７
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例１６で得られた化合物（６０ｍｇ）、ＷＳＣ（６４ｍｇ）、ＨＯＢｔアンモニウム塩（５１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に懸濁し、室温で７２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２７ｍｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 2.33 (1 H, s), 2.35-2.57 (2 H, m), 3.26-3.37 (1 H, m), 3.65-3.78 (1 H, m), 4.08 (1 H, q), 5.55 (1 H, s), 6.51 (1 H, dd), 6.65 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 7.77 (1 H, s), 7.90 (1 H, dd), 8.17 (1 H, dd), 8.56-8.59 (1 H, m).
実施例１８
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メトキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　水素化ナトリウム（６７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、５℃に冷却した後、実施例１２で得られた化合物（６００ｍｇ）を加えて２０分攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．１４ｍｌ）を加え室温まで昇温した後、室温で１時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（４６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.27-2.40 (1 H, m), 2.51-2.68 (1 H, m), 3.10 (3 H, s), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.46-3.56 (1 H, m), 4.11 (1 H, q), 6.42 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.42-7.52 (3 H, m), 8.26 (1 H, dd).
実施例１９
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－メトキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例１８で得られた化合物を原料として、実施例１３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31-1.39 (3 H, m), 1.39-1.49 (3 H, m), 2.28-2.48 (1 H, m), 2.56-2.79 (1 H, m), 3.03-3.27 (4 H, m), 3.45-3.68 (1 H, m), 4.08-4.31 (1 H, m), 4.39-4.56 (2 H, m), 6.38-7.23 (2 H, m), 7.39-7.62 (1 H, m), 7.67-7.82 (1 H, m), 8.04-8.20 (1 H, m), 8.59-8.72 (1 H, m).
実施例２０
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例１６で得られた化合物と２－メトキシエチルアミンを原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 2.30-2.43 (1 H, m), 2.44-2.57 (1 H, m), 2.58 (1 H, s), 3.20-3.34 (1 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.52-3.60 (2 H, m), 3.60-3.74 (3 H, m), 4.01-4.10 (1 H, m), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.06-8.12 (1 H, m), 8.24 (1 H, brs), 8.53 (1 H, d).
実施例２１
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－メトキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例１９で得られた化合物を原料として、実施例１６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.37 (3 H, d), 2.34-2.50 (1 H, m), 2.58-2.78 (1 H, m), 3.08-3.27 (1 H, m), 3.13 (3 H, s), 3.49-3.62 (1 H, m), 4.17 (1 H, q), 6.45 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.23 (1 H, d), 8.54 (1 H, d).
実施例２２
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－メトキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例２１で得られた化合物を原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 2.32-2.48 (1 H, m), 2.56-2.74 (1 H, m), 3.11 (3 H, s), 3.11-3.24 (1 H, m), 3.44-3.60 (1 H, m), 4.11-4.25 (1 H, m), 5.55 (1 H, brs), 6.45 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.70-7.85 (2 H, m), 8.20 (1 H, d), 8.46 (1 H, d).
実施例２３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－メトキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例２１で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.36 (3 H, d), 2.31-2.46 (1 H, m), 2.54-2.72 (1 H, m), 3.02 (3 H, d), 3.08-3.21 (1 H, m), 3.10 (3 H, s), 3.46-3.58 (1 H, m), 4.13-4.26 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.76 (1 H, dd), 7.85-7.99 (1 H, m), 8.19 (1 H, d), 8.41 (1 H, d). 
実施例２４
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例６で得られた化合物と臭化４－クロロフェニルマグネシウムを原料として、実施例１に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.32 (3 H, d), 2.00 (1 H, s), 2.30-2.54 (2 H, m), 3.25-3.39 (1 H, m), 3.64-3.76 (1 H, m), 4.08 (1 H, q), 6.70 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.31-7.43 (4 H, m), 7.61 (1 H, d).
実施例２５
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例１６で得られた化合物とエチルアミンを原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.26 (3 H, t), 1.36 (3 H, d), 2.28-2.43 (1 H, m), 2.45-2.62 (1 H, m), 2.76 (1 H, s), 3.19-3.35 (1 H, m), 3.43-3.56 (2 H, m), 3.61-3.75 (1 H, m), 4.06 (1 H, q), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.84 (1 H, dd), 7.89-7.99 (1 H, m), 8.04 (1 H, dd), 8.46-8.53 (1 H, m). 
実施例２６
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－シクロプロピルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例１６で得られた化合物（１００ｍｇ）、ＷＳＣ（１０７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７５．５ｍｇ）、シクロプロピルアミン（０．０３９ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で７２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１５ｍｇ）を無色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）．
　1H-NMR（CDCl3）δ： 0.58-0.69 (2 H, m), 0.81-0.93 (2 H, m), 1.35 (3 H, d), 2.29-2.43 (2 H, m), 2.44-2.58 (1 H, m), 2.86-3.02 (1 H, m), 3.20-3.35 (1 H, m), 3.61-3.75 (1 H, m), 4.00-4.12 (1 H, m), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 7.91-8.00 (1 H, m), 8.09-8.15 (1 H, m), 8.45-8.51 (1 H, m).
実施例２７
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（１－メチルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例１６で得られた化合物（１００ｍｇ）、ＷＳＣ（１０７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７５．５ｍｇ）、イソプロピルアミン（０．０４８ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で７２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）．
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.27 (6 H, d), 1.35 (3 H, d), 2.29-2.43 (1 H, m), 2.45-2.59 (1 H, m), 2.65 (1 H, s), 3.20-3.33 (1 H, m), 3.57-3.76 (1 H, m), 3.99-4.11 (1 H, m), 4.17-4.34 (1 H, m), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 7.87 (1 H, dd), 8.08 (1 H, d), 8.48 (1 H, d).
実施例２８
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例６で得られた化合物を原料として、実施例３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 2.17 (1 H, s), 2.32-2.56 (2 H, m), 3.28-3.42 (1 H, m), 3.68-3.80 (1 H, m), 4.01-4.10 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd), 6.86 (1 H, d), 7.47-7.52 (1 H, m), 7.55-7.67 (2 H, m), 8.37-8.42 (1 H, m).
実施例２９
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例２８で得られた化合物を原料として、実施例１３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 1.43 (3 H, t), 2.30 (1 H, s), 2.36-2.47 (1 H, m), 2.48-2.62 (1 H, m), 3.28-3.42 (1 H, m), 3.67-3.81 (1 H, m), 4.07-4.19 (1 H, m), 4.47 (2 H, q), 6.72 (1 H, dd), 6.86 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.91 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.72 (1 H, d).
実施例３０
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例２８で得られた化合物を原料として、実施例５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.35 (3 H, d), 2.35-2.62 (3 H, m), 3.40 (1 H, dt), 3.72-3.86 (1 H, m), 4.10 (1 H, q), 6.73 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.69 (1 H, d), 7.88 (1 H, dd), 8.73-8.80 (1 H, m).
実施例３１
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例２９で得られた化合物を原料として、実施例１６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.18 (3 H, d), 2.36-2.44 (2 H, m), 3.23-3.50 (2 H, m), 3.63-3.78 (1 H, m), 4.23 (1 H, q), 6.03 (1 H, brs), 6.89-7.05 (2 H, m), 7.81 (1 H, d), 7.92-8.06 (2 H, m), 8.70-8.77 (1 H, m).
実施例３２
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例３１で得られた化合物を原料として実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.36 (3 H, d), 2.38 (1 H, s), 2.37-2.60 (2 H, m), 3.39 (1 H, dt), 3.69-3.84 (1 H, m), 4.13 (1 H, q), 5.57 (1 H, br. s.), 6.74 (1 H, dd), 6.88 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.77 (1 H, br. s.), 7.91 (1 H, dd), 8.17 (1 H, dd), 8.59 (1 H, d).
実施例３３
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例３１で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.37 (3 H, d), 2.32-2.64 (2 H, m), 2.98 (1 H, s), 3.02 (3 H, d), 3.23-3.41 (1 H, m), 3.66-3.81 (1 H, m), 4.03-4.18 (1 H, m), 6.72 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.84 (1 H, dd), 7.91-7.96 (1 H, m), 8.01 (1 H, d), 8.50 (1 H, d).
実施例３４
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例１６で得られた化合物（２００ｍｇ）、ＷＳＣ（１９６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ）、エチルアミン塩酸塩（８３．４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で７２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１６１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）．
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.26 (3 H, t), 1.37 (3 H, d), 2.31-2.63 (2 H, m), 2.88 (1 H, s), 3.27-3.39 (1 H, m), 3.42-3.56 (2 H, m), 3.67-3.81 (1 H, m), 4.05-4.19 (1 H, m), 6.72 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 7.89-7.99 (1 H, m), 8.03 (1 H, dd), 8.49 (1 H, d).
実施例３５
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－シクロプロピルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例３１で得られた化合物とシクロプロピルアミンを原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 0.59-0.69 (2 H, m), 0.83-0.93 (2 H, m), 1.37 (3 H, d), 2.32-2.46 (1 H, m), 2.48-2.62 (1 H, m), 2.86 (1 H, s), 2.87-2.98 (1 H, m), 3.32 (1 H, dt), 3.64-3.81 (1 H, m), 4.12 (1 H, q), 6.72 (1 H, dd), 6.86 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 7.90-7.99 (1 H, m), 8.04 (1 H, d), 8.47 (1 H, d).
実施例３６
５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－（１－メチルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例３１で得られた化合物とイソプロピルアミンを原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.27 (6 H, d), 1.37 (3 H, d), 2.31-2.63 (2 H, m), 2.72 (1 H, s), 3.34 (1 H, dt), 3.67-3.81 (1 H, m), 4.03-4.36 (2 H, m), 6.72 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.74-7.83 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd), 8.07 (1 H, d), 8.42-8.52 (1 H, m).
実施例３７
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　２，５－ジブロモピリジン（１．２１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、３．８４ｍｌ）を－７８℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、参考例５で得られた化合物（１．００ｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。そのまま３０分攪拌した後、室温に昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶する事により表題化合物（９４９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.29 (3 H, d), 2.22-2.36 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.34-3.46 (1 H, m), 3.65-3.78 (1 H, m), 3.91 (1 H, q), 4.99 (1 H, s), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.02 (1 H, dd), 7.45 (1 H, d), 7.83 (1 H, dd), 8.63 (1 H, dd).
実施例３８
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例３７で得られた化合物（８００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にジクロロパラジウム｛１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン｝ジクロロメタン錯体（１６６ｍｇ）を加えた後、一酸化炭素雰囲気下、６０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物（６５３ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.30 (3 H, d), 2.26-2.38 (1 H, m), 2.45-2.57 (1 H, m), 3.38-3.50 (1 H, m), 3.68-3.80 (1 H, m), 3.89-4.00 (4 H, m), 5.28 (1 H, s), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.19 (1 H, dd), 7.45 (1 H, d), 8.31 (1 H, dd), 9.16 (1 H, d).
実施例３９
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例３８で得られた化合物（５５０ｍｇ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）－エタノール（１３ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．４０ｍｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルで洗い表題化合物（４６４ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.16 (3 H, d), 2.21-2.34 (1 H, m), 2.44-2.57 (1 H, m), 3.25-3.43 (1 H, m), 3.56-3.69 (1 H, m), 4.24 (1 H, q), 5.98 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.57 (1 H, d), 7.84 (1 H, dd), 8.29 (1 H, dd), 8.93 (1 H, dd), 13.33 (1 H, br. s.).
実施例４０
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　実施例３８で得られた化合物（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に３．０ｍｏｌ／ｌ臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（０．７２ｍｌ）を室温で加えた後、２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物（６６ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.29 (3 H, d), 1.61 (6 H, s), 1.76 (1 H, s), 2.22-2.33 (1 H, m), 2.41-2.54 (1 H, m), 3.37-3.48 (1 H, m), 3.66-3.77 (1 H, m), 3.89 (1 H, q), 5.54 (1 H, s), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.03 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.83 (1 H, dd), 8.68 (1 H, d).
実施例４１
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例３７で得られた化合物（１００ｍｇ）、シアン化亜鉛（１８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ）のＮＭＰ（１０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラム、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ含有）で精製し、さらにヘキサン－酢酸エチルから再結晶する事により表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.16 (3 H, d), 2.24-2.37 (1 H, m), 2.42-2.55 (1 H, m), 3.25-3.38 (1 H, m), 3.55-3.68 (1 H, m), 4.22 (1 H, q), 6.10 (1 H, s), 6.62 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 7.57 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 8.33 (1 H, dd), 8.91 (1 H, d).
実施例４２
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例３９で得られた化合物（６０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（３３ｍｇ）およびＷＳＣ（４２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し、さらにヘキサン－酢酸エチルから再結晶する事により表題化合物（４２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.28 (3 H, d), 2.37-2.49 (2 H, m), 3.36-3.50 (1 H, m), 3.64-3.78 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 5.51 (1 H, s), 6.30 (1 H, br. s.), 6.50 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.41-7.49 (2 H, m), 7.52 (1 H, br. s.), 8.24 (1 H, dd), 9.03 (1 H, d).
実施例４３
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例３９で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.29 (3 H, d), 2.26-2.37 (1 H, m), 2.44-2.56 (1 H, m), 3.05 (3 H, d), 3.37-3.50 (1 H, m), 3.67-3.78 (1 H, m), 3.93 (1 H, q), 5.22 (1 H, s), 6.11 (1 H, br. s.), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.10 (1 H, dd), 8.91 (1 H, s).
実施例４４
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－エチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　実施例３９で得られた化合物とエチルアミンを原料として、実施例４２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.21-1.33 (6 H, m), 2.25-2.37 (1 H, m), 2.43-2.56 (1 H, m), 3.37-3.59 (3 H, m), 3.68-3.78 (1 H, m), 3.93 (1 H, q), 5.23 (1 H, s), 6.10 (1 H, br. s.), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.10 (1 H, dd), 8.91 (1 H, d).
実施例４５
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（ピロリジン－１－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例１６で得られた化合物（１００ｍｇ）、ピロリジン（０．０７０ｍｌ）、ＷＳＣ（８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.34 (3 H, d), 1.85-2.00 (4 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.50 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.32 (1 H, s), 3.60-3.75 (5 H, m), 4.04 (1 H, q), 6.50 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.74 (1 H, dd), 8.49 (1 H, d).
実施例４６
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例１６で得られた化合物とモルホリンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.34 (3 H, d), 2.35 (1 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.91 (1 H, s), 3.30 (1 H, m), 3.60-3.75 (5 H, m), 3.75-3.85 (4 H, m), 4.04 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.79 (1 H, dd), 8.52 (1 H, d).
実施例４７
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１６で得られた化合物とジメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.33 (3 H, d), 2.30 (1 H, m), 2.50 (1 H, m), 3.04 (3 H, s), 3.13 (3 H, s), 3.25 (1 H, m), 3.60 (1 H, s), 3.65 (1 H, m), 4.03 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.40-7.50 (2 H, m), 7.72 (1 H, dd), 8.45 (1 H, d).
実施例４８
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例１６で得られた化合物と２，２，２－トリフルオロエチルアミンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.35 (3 H, d), 2.33-2.58 (3 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 4.02-4.17 (3 H, m), 6.51 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.91 (1 H, dd), 8.17 (1 H, dd), 8.29 (1 H, t), 8.58 (1 H, dd).
実施例４９
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［４－（メチルスルホニル）フェニル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（工程１）参考例５で得られた化合物（４６９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、［４－（メチルスルファニル）フェニル］臭化マグネシウムの０．５ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液（４．８ｍｌ）を－７８℃で加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／ｌ　水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［４－（メチルスルファニル）フェニル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル（２２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（２２５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍＣＰＢＡ（２５０ｍｇ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物（１１０ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.16 (3 H, d), 2.25-2.45 (2 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.25-3.35 (1 H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 4.09 (1 H, q), 5.90 (1 H, s), 6.69 (1 H, dd), 6.82 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.67 (2 H, d), 7.89 (2 H, d).
実施例５０
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例５で得られた化合物（２３４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、－７８℃で、（４－メトキシフェニル）臭化マグネシウムの０．５ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／ｌ　水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で順次精製して、表題化合物（１２４ｍｇ）を淡黄色非晶質物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31 (3 H, d), 1.91 (1 H, s), 2.27-2.47 (2 H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 4.05 (1 H, q), 6.48 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 6.88 (2 H, d), 7.29 (2 H, d), 7.44 (1 H, d).
実施例５１
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（工程１）１，４－ジヨードベンゼン（３３０ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）懸濁液に、ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌ　ヘキサン溶液、０．７５ｍｌ）を－７８℃で加え３０分間撹拌した。続いて、本反応液に参考例５で得られた化合物（２３５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え３０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で順次精製して、２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－ヨードフェニル）－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍｌ）およびＤＭＦ/エタノール（２ｍｌ/２ｍｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.32 (3 H, d), 1.38 (3 H, t), 2.05 (1 H, s), 2.32-2.50 (2 H, m), 3.22-3,32 (1 H, m), 3.62-3.70 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 4.37 (2 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.42-7.50 (3 H, m), 8.03 (2 H, d).
実施例５２
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例５１で得られた化合物（０．７４ｇ）、水酸化リチウム１水和物（１２０ｍｇ）およびエタノール/ＴＨＦ/水（５ｍｌ/５ｍｌ/１０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した後、５０℃で２時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で希釈した、水層を酢酸エチルで洗浄した。続いて水層を塩酸で酸性とした後、酢酸エチル/メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルで結晶化して、表題化合物（３０８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.16 (3 H, d), 2.22-2.40 (2 H, m), 3.15-3.35 (1 H, m), 3.55-3.70 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 5.79 (1 H, s), 6.67 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.53 (2 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.89 (2 H, d), 12.88 (1 H, brs).
実施例５３
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例５２で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.16 (3 H, d), 2.25-2.35 (2 H, m), 2.76 (3 H, d), 3.28-3.38 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 5.73 (1 H, s), 6.67 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.48 (2 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.77 (2 H, d), 8.35 (1 H, q).
実施例５４
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例５２で得られた化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩（７７ｍｇ）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.16 (3 H, d), 2.25-2.40 (2 H, m), 3.15-3.35 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 4.08 (1 H, q), 5.73 (1 H, s), 6.68 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.31 (1 H, brs), 7.47 (2 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.82 (2 H, d), 7.89 (1 H, brs).
実施例５５
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　参考例７で得られた化合物を原料として、実施例３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.32 (3 H, d), 2.25 (1 H, s), 2.27-2.37 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.22-3.32 (1 H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 4.02 (1 H, q), 6.59 (2 H, d), 7.46 (1 H, dd), 7.50 (2 H, d), 7.57 (1 H, dd), 8.39 (1 H, dd).
実施例５６
４－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　参考例９で得られた化合物を原料として、実施例１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、実施例１２で得られた化合物と一致した。
実施例５７
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例１２で得られた化合物（２７５ｍｇ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍｌ）および１，２－ジメトキシエタン（７ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（５４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.36 (3 H, d), 2.12 (1 H, s), 2.35-2.55 (2 H, m), 3.25-3.35 (1 H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 4.10 (1 H, q), 6.51 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.47 (1 H, d), 7.68 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.90-8.00 (2 H, m), 8.68 (1 H, d).
実施例５８
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　実施例１２で得られた化合物（２７５ｍｇ）、ピロリジン（０．０５８ｍｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１０５ｍｌ）および１－メチル－２－ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１８０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.16 (3 H, d), 1.85-1.95 (4 H, m), 2.15-2.35 (2 H, m), 3.05-3.15 (1 H, m), 3.25-3.35 (4 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.03 (1 H, q), 5.50 (1 H, s), 6.40 (1 H, d), 6.65 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 7.51 (1 H, dd), 7.60 (1 H, d), 7.99 (1 H, d).
実施例５９
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例１６で得られた化合物（２５０ｍｇ）、酢酸ヒドラジド（６２ｍｇ）、ＷＳＣ（１６１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル/ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩化ｐ－トルエンスルホニル（２６７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４８８ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）と混合し、２０時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（８７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.37 (3 H, d), 2.35 (1 H, s), 2.36-2.45 (1 H, m), 2.47-2.60 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.25-3.37 (1 H, m), 3.65-3.75 (1 H, m), 4.10 (1 H, q), 6.52 (1 H, dd), 6.65 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 7.94 (1 H, dd), 8.22 (1 H, dd), 8.71 (1 H, dd).
実施例６０
５－［（２Ｒ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（工程１）実施例１３に示す方法と同様にして、実施例５６で得られた化合物（７７０ｍｇ）から５－［（２Ｒ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７４０ｍｇ）を茶色油状物として得た。
（工程２）実施例１６に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（７４０ｍｇ）から５－［（２Ｒ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸（６８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程３）実施例４５に示す方法と同様にして、工程２で得られた化合物（３４３ｍｇ）およびＨＯＢｔアンモニウム塩（１７５ｍｇ）から表題化合物（１７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.18 (3 H, d), 2.25-2.45 (2 H, m), 3.18-3.28 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 4.16 (1 H, q), 6.00 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.60 (1 H, brs), 7.63 (1 H, d), 7.95-8.02 (2 H, m), 8.09 (1 H, brs), 8.55 (1 H, s).
実施例６１
５－［（２Ｒ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例６０の工程２で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.18 (3 H, d), 2.25-2.45 (2 H, m), 2.79 (3 H, d), 3.18-3.28 (1 H, m), 3.55-3.70 (1 H, m), 4.16 (1 H, q), 6.01 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.90-8.00 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 8.75 (1 H, q).
実施例６２
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（工程１）実施例１３に示す方法と同様にして、実施例５５で得られた化合物（１．７３ｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．６４ｇ）を茶色油状物として得た。
（工程２）実施例１６に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（１．６４ｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸（０．９０ｇ）を淡褐色固体として得た。
（工程３）実施例４５に示す方法と同様にして、工程２で得られた化合物（３２３ｍｇ）およびＨＯＢｔアンモニウム塩（２２８ｍｇ）から表題化合物（２１８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.19 (3 H, d), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.35-2.47 (1 H, m), 3.12-3.25 (1 H, m), 3.51-3.65 (1 H, m), 4.10 (1 H, q), 5.98 (1 H, s), 6.72 (2 H, d), 7.56 (2 H, d), 7.57 (1 H, brs), 7.92-8.00 (2 H, m), 8.09 (1 H, brs), 8.52 (1 H, s).
実施例６３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例６２の工程２で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.19 (3 H, d), 2.22-2.48 (2 H, m), 2.78 (3 H, d), 3.10-3.25 (1 H, m), 3.53-3.63 (1 H, m), 4.09 (1 H, q), 5.98 (1 H, s), 6.72 (2 H, d), 7.56 (2 H, d), 7.95-8.00 (2 H, m), 8.50 (1 H, s), 8.75 (1 H, q).
実施例６４
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例１２で得られた化合物（２７５ｍｇ）、モルホリン（０．０６１ｍｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１０５ｍｌ）および１－メチル－２－ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、２００℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を加えて、表題化合物（１１ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.15 (3 H, d), 2.22-2.40 (2 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.50-3.65 (4 H, m), 3.65-3.80 (4 H, m), 4.10-4.30 (3 H, brs), 4.07 (1 H, q), 6.68 (1 H, dd), 6.82 (1 H, d), 7.20-7.32 (1 H, m), 7.63 (1 H, d), 7.82-8.00 (2 H, m).
実施例６５
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例１２で得られた化合物とジメチルアミン塩酸塩を原料として、実施例６４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.15 (3 H, d), 2.25-2.40 (2 H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.18 (6 H, s), 3.50-3.65 (1 H, m), 4.07 (1 H, q), 6.01 (1 H, brs), 6.69 (1 H, dd), 6.83 (1 H, d), 7.15-7.25 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 7.15-7.22 (1 H, m), 7.92-8.02 (1 H, m).
実施例６６
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　参考例５で得られた化合物と２，６－ジブロモピリジン（２．３７ｇ）を原料として、実施例１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31 (3 H, d), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.43-2.55 (1 H, m), 3.35-3.45 (1 H, m), 3.65-3.75 (1 H, m), 3.93 (1 H, q), 4.65 (1 H, s), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.05 (1 H, dd), 7.43-7.50 (2 H, m), 7.52-7.60 (1 H, m).
実施例６７
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例６６で得られた化合物（２７５ｍｇ）、シアン化亜鉛（８０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31 (3 H, d), 2.32-2.42 (1 H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 3.47-3.57 (1 H, m), 3.68-3.78 (1 H, m), 3.96 (1 H, q), 4.51 (1 H, s), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.39 (1 H, dd), 7.46 (1 H, d), 7.69 (1 H, dd), 7.89 (1 H, dd).
実施例６８
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例１６で得られた化合物とギ酸ヒドラジドを原料として、実施例５９に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.19 (3 H, d), 2.32-2.47 (2 H, m), 3.23-3.32 (1 H, m), 3.57-3.72 (1 H, m), 4.19 (1 H, q), 6.07 (1 H, s), 6.71 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 8.03 (1 H, dd), 8.18 (1 H, d), 8.80 (1 H, d), 9.41 (1 H, s).
実施例６９
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例１６で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例１７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 2.30-2.43 (1 H, m), 2.45-2.60 (1 H, m), 2.78 (1 H, s), 3.02 (3 H, d), 3.20-3.34 (1 H, m), 3.59-3.75 (1 H, m), 4.06 (1 H, q), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.83 (1 H, dd), 7.94 (1 H, brs), 8.01-8.06 (1 H, m), 8.50 (1 H, d).
実施例７０
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（工程１）実施例３に示す方法と同様にして、参考例１２で得られた化合物（１．６６ｇ）から４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロ－５－フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）実施例１３に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（２．００ｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．０３ｇ）を淡褐色固体として得た。
（工程３）実施例１６に示す方法と同様にして、工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸を得た後、本化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩（１３６ｍｇ）から、実施例４５に示す方法と同様にして、表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.05 (3 H, d), 2.15-2.25 (1 H, m), 2.36-2.48 (1 H, m), 3.41-3.58 (1 H, m), 3.86-4.04 (1 H, m), 4.19 (1 H, q), 5.84 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.63 (1 H, brs), 7.77 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 8.08-8.20 (2 H, m), 8.78 (1 H, d).
実施例７１
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例７０の工程２で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例７０の工程３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.05 (3 H, d), 2.13-2.28 (1 H, m), 2.38-2.48 (1 H, m), 2.82 (3 H, d), 3.42-3.57 (1 H, m), 3.88-4.06 (1 H, m), 4.19 (1 H, q), 5.83 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 8.01 (1 H, d), 8.12 (1 H, dd), 8.71-8.82 (2 H, m).
実施例７２
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
（工程１）実施例１３に示す方法と同様にして、実施例６６で得られた化合物（１．９９ｇ）から６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．７３ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程２）実施例１６に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）から６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸を得た後、本化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩（１４２ｍｇ）から、実施例４５に示す方法と同様にして、表題化合物（１０５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.17 (3 H, d), 2.23-2.39 (1 H, m), 2.43-2.56 (1 H, m), 3.19-3.31 (1 H, m), 3.56-3.68 (1 H, m), 4.29 (1 H, q), 5.99 (1 H, s), 6.69 (1 H, dd), 6.80 (1 H, d), 7.54-7.63 (2 H, m), 7.76-7.84 (2 H, m), 7.88-7.94 (1 H, m), 7.95-8.05 (1 H, m).
実施例７３
６－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例７２の工程１で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例７２の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.18 (3 H, d), 2.24-2.38 (1 H, m), 2.45-2.57 (1 H, m), 2.69 (3 H, d), 3.15-3.31 (1 H, m), 3.57-3.70 (1 H, m), 4.28 (1 H, q), 6.01 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.80 (1 H, dd), 7.90 (1 H, dd), 8.01 (1 H, t), 8.25 (1 H, q).
実施例７４
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
（工程１）実施例３に示す方法と同様にして、参考例１４で得られた化合物（２．４５ｇ）から４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾニトリル（２．４２ｇ）を茶色油状物として得た。
（工程２）実施例１３に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（２．４２ｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．６６ｇ）を無色結晶として得た。
（工程３）実施例１６に示す方法と同様にして、工程２で得られた化合物（３３０ｍｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸を得た後、本化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩（１６３ｍｇ）から、実施例４５に示す方法と同様にして、表題化合物（１９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.19 (3 H, d), 2.26-2.47 (2 H, m), 3.15-3.29 (1 H, m), 3.55-3.68 (1 H, m), 4.13 (1 H, q), 6.00 (1 H, s), 6.58 (1 H, dd), 6.65 (1 H, dd), 7.50-7.66 (2 H, m), 7.92-8.04 (2 H, m), 8.10 (1 H, brs), 8.56 (1 H, s).
実施例７５
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（工程１）実施例１２に示す方法と同様にして、参考例１５で得られた化合物（０．８５ｇ）から４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロ－５－メチルベンゾニトリル（０．７８ｇ）を茶色油状物として得た。
（工程２）実施例１３に示す方法と同様にして、工程１で得られた化合物（０．７８ｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（０．３９ｇ）を淡褐色固体として得た。
（工程３）実施例１６に示す方法と同様にして、工程２で得られた化合物（１６０ｍｇ）から５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸を得た後、本化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩（７３ｍｇ）から表題化合物（８６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 0.89 (3 H, d), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.39-2.47 (1 H, m), 3.22-3.31 (1 H, m), 3.97-4.18 (2 H, m), 5.67 (1 H, s), 7.03 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.64 (1 H, brs), 8.04 (1 H, d), 8.11 (1 H, brs), 8.19 (1 H, dd), 8.87 (1 H, d).
実施例７６
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例７５の工程２で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例７５の工程３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 0.90 (3 H, d), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.39-2.48 (1 H, m), 2.83 (3 H, d), 3.20-3.31 (1 H, m), 3.98-4.17 (2 H, m), 5.67 (1 H, s), 7.03 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 8.03 (1 H, d), 8.20 (1 H, dd), 8.76 (1 H, q), 8.87 (1 H, d).
実施例７７
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例３１で得られた化合物（２１３ｍｇ）、ギ酸ヒドラジド（８２ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（３７９ｍｇ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（４ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（０．７６ｍｌ）および塩化トシル（０．５２ｇ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（１０２ｍｇ）を無色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.40 (3 H, d), 2.41-2.65 (3 H, m), 3.36-3.47 (1 H, m), 3.74-3.87 (1 H, m), 4.11-4.24 (1 H, m), 6.76 (1 H, dd), 6.91 (1 H, d), 7.66 (1 H, d), 8.00 (1 H, dd), 8.29 (1 H, dd), 8.58 (1 H, s), 8.79 (1 H, dd).
実施例７８
５－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例８０で得られた化合物（８６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（１５．７ｍｇ）を無色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.38 (1 H, s), 2.39-2.62 (2 H, m), 3.29-3.41 (1 H, m), 3.68-3.79 (1 H, m), 4.10 (1 H, q), 6.53 (1 H, dd), 6.66 (1 H, d), 7.49 (1 H, d), 7.99 (1 H, dd), 8.31 (1 H, d), 8.83 (1 H, d).
実施例７９
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－｛６－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　実施例１６で得られた化合物（２１１ｍｇ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（０．４１ｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（５ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解して４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させてトリフルオロ酢酸無水物（０．１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を加え、室温で１４時間撹拌後濃縮した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（９８ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.38-2.47 (2 H, m), 2.49-2.62 (1 H, m), 3.28-3.40 (1 H, m), 3.66-3.78 (1 H, m), 4.03-4.16 (1 H, m), 6.52 (1 H, dd), 6.66 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 8.00 (1 H, dd), 8.31 (1 H, dd), 8.81 (1 H, dd).
実施例８０
５－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例１６で得られた化合物と２－ヒドラジノ－２－オキソアセトアミドを原料として、実施例７７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.19 (3 H, d), 2.33-2.46 (2 H, m), 3.25-3.38 (1 H, m), 3.59-3.72 (1 H, m), 4.13-4.25 (1 H, m), 6.09 (1 H, s), 6.67-6.77 (1 H, m), 6.85 (1 H, s) 7.63 (1 H, d), 8.07 (1 H, d), 8.19-8.34 (2 H, m), 8.70 (1 H, s), 8.83 (1 H, s).
実施例８１
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例７４で得られた化合物を原料として、実施例１１３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 2.34-2.44 (1 H, m), 2.47-2.57 (2 H, m), 3.26-3.38 (1 H, m), 3.66-3.75 (1 H, m), 4.03 (1 H, d), 6.30-6.43 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd,), 7.69 (1 H, d), 7.85 (1 H, dd), 8.77 (1 H, d).
実施例８２
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例３１で得られた化合物と酢酸ヒドラジドを原料として、実施例７７に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.38 (3 H, d), 2.39-2.63 (3 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.34-3.43 (1 H, m), 3.67-3.84 (1 H, m), 4.11-4.19 (1 H, m), 6.74 (1 H, dd), 6.89 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.97 (1 H, dd), 8.23 (1 H, dd), 8.71 (1 H, dd).
実施例８３
２－フルオロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例１０４で得られた化合物とギ酸ヒドラジドを原料として、実施例５９に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.38-2.47 (2 H, m), 2.49-2.60 (1 H, m), 3.26-3.40 (1 H, m), 3.66-3.75 (1 H, m), 4.06-4.13 (1 H, m), 6.31-6.45 (2 H, m), 7.43 (1 H, dd), 7.95 (1 H, dd), 8.25-8.29 (1 H, m), 8.56 (1 H, s), 8.78 (1 H, d).
実施例８４
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－メトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例４４で得られた化合物を原料として、実施例１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.24 (1 H, s), 2.27-2.37 (1 H, m), 2.41-2.54 (1 H, m), 3.24-3.33 (1 H, m), 3.63-3.73 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.02 (1 H, q), 6.02 (1 H, d), 6.19 (1 H, dd), 7.37 (1 H, d), 7.43-7.49 (1 H, m), 7.54-7.61 (1 H, m), 8.41 (1 H, dd).
実施例８５
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－［６－（メチルアミノカルボニル）ピリジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－メトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
(工程１)実施例８４で得られた化合物（５９７．３ｍｇ）を原料として、実施例１３に示す方法と同様にして５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３９０．０ｍｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（３８４．４ｍｇ）を用いて、実施例１６に示す方法と同様にして５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸（３３３．５ｍｇ）を得た。
（工程３）工程２で得られた化合物（８４．０ｍｇ）を用いて、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物（４０．４ｍｇ）を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 2.30-2.41 (1 H, m), 2.46-2.56 (2 H, m), 3.02 (3 H, d), 3.25-3.34 (1 H, m), 3.63-3.76 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.05-4.13 (1 H, m), 6.04 (1 H, d), 6.21 (1 H, dd), 7.38 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 7.96 (1 H, s), 8.07-8.13 (1 H, m), 8.53 (1 H, d).
実施例８６
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝－２－メトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　実施例８５の工程２で得られた化合物とギ酸ヒドラジドを原料として、実施例５９に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.38 (3 H, d), 2.34-2.46 (1 H, m), 2.48-2.62 (1 H, m), 2.65 (1 H, s), 3.27- 3.39 (1 H, m), 3.66- 3.78 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.06-4.08 (1 H, m), 6.05 (1 H, d), 6.22 (1 H, dd), 7.38 (1 H, d), 7.96 (1 H, dd), 8.24 (1 H, dd), 8.56 (1 H, s), 8.79 (1 H, dd).
実施例８７
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［６－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例３１で得られた化合物（７２．５ｍｇ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ）、ＷＳＣ（４３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解して４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌後濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解して塩化プロピオニル（０．０２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌後塩化トシル（１７６ｍｇ）を加え８０℃で２０時間撹拌した。反応液にトシル酸一水和物（７０ｍｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（７．０ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.38 (3 H, d), 1.45 (3 H, t), 2.39 (1 H, s), 2.39-2.62 (2 H, m), 2.99 (2 H, q), 3.31-3.46 (1 H, m), 3.69-3.84 (1 H, m), 4.09-4.23 (1 H, m), 6.69-6.79 (1 H, m), 6.86-6.91 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 7.97 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d), 8.72 (1 H, d).
実施例８８
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝－２－メトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例８５の工程２で得られた化合物と酢酸ヒドラジドを原料として、実施例５９に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.37 (3 H, d), 2.33-2.47 (2 H, m), 2.48-2.59 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.24-3.41 (1 H, m), 3.61-3.79 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.08-4.16 (1 H, m), 6.05 (1 H, d), 6.22 (1 H, dd), 7.38 (1 H, d), 7.95 (1 H, dd), 8.21 (1 H, d), 8.73 (1 H, d).
実施例８９
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（５－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例７０で得られた化合物を原料として、実施例１１３に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.20 (3 H, d), 2.30-2.38 (2 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.47-3.57 (1 H, m), 3.99-4.11 (1 H, m), 4.11-4.20 (1 H, m), 6.72 (1 H, d), 7.27 (1 H, d), 7.74 (1 H, d), 8.02 (1 H, dd), 8.89 (1 H, d).
実施例９０
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－［６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例１２で得られた化合物（２００．３ｍｇ）、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（０．０５０ｍｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１６ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（７６．１ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.32 (3 H, d), 1.62 (6 H, s), 2.29-2.39 (1 H, m), 2.41-2.54 (1 H, m), 2.64 (1 H, s), 2.72 (1 H, s), 3.20-3.30 (1 H, m) 3.58-3.71 (1 H, m), 3.96-4.09 (1 H, m), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.38 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.64 (1 H, dd), 8.59 (1 H, s).
実施例９１
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例１６で得られた化合物と２－モルホリン－４－イルエチルアミンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 2.35-2.45 (1 H, m), 2.46-2.54 (6 H, m), 2.60 (2 H, t), 3.27-3.36 (1 H, m), 3.58 (2 H, q), 3.64-3.77 (5 H, m), 4.06-4.18 (1 H, m), 6.51 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.13 (1 H, dd), 8.26 (1 H, s), 8.60 (1 H, dd).
実施例９２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例１６で得られた化合物（０．６７ｇ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．４９ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）および２－メチル－２－プロパノール（６ｍｌ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（３２５．１ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.32 (3 H, d), 1.52 (9 H, s), 2.21 (1 H, s), 2.31-2.47 (2 H, m), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.60-3.69 (1 H, m), 4.02 (1 H, q), 6.48 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.52 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd), 7.92 (1 H, d), 8.25 (1 H, d).
実施例９３
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　実施例１２で得られた化合物と１，３－オキサゾリジン－２－オンを原料として、実施例１１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 2.27 (1 H, s), 2.29-2.40 (1 H, m), 2.42-2.55 (1 H, m), 3.18-3.31 (1 H, m), 3.64 (1 H, ddd), 4.05 (1 H, q), 4.20-4.28 (2 H, m), 4.46-4.53 (2 H, m), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.79 (1 H, dd), 8.19 (1 H, dd), 8.25-8.28 (1 H, m).
実施例９４
Ｎ－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例９２で得られた化合物（７７．６ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去した後、残渣にピリジン（２ｍｌ）および無水酢酸（０．０１７１ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（２９．２ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.21 (4 H, s), 2.28-2.53 (2 H, m), 3.22-3.31 (1 H, m), 3.61-3.69 (1 H, m), 3.98-4.07 (1 H, m), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.72 (1 H, dd), 7.96 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.27 (1 H, d).
実施例９５
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－｛６－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例１２で得られた化合物（１７７．０ｍｇ）と（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－メチルピロリジン－２－オン（１２４．１ｍｇ）を原料として、実施例１１２に示す方法と同様にして得られた淡黄色油状物をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解してＴＢＡＦ（１ｍｌ，１ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（４０．７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 1.35 (3 H, d), 1.90 (1 H, s), 2.09-2.19 (1 H, m), 2.29-2.40 (1 H, m), 2.41-2.54 (1 H, m), 2.67-2.88 (2 H, m), 3.20-3.29 (1 H, m), 3.60-3.69 (1 H, m), 4.03-4.12 (1 H, m), 4.51-4.67 (1 H, m), 4.79 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 8.17 (1 H, d), 8.31-8.33 (1 H, m).
実施例９６
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－｛６－［（１Ｅ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　実施例１２で得られた化合物（１３５．４ｍｇ）、２－メチルブタ－３－エン－２－オール（０．０４５ｍｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（２１ｍｇ）、酢酸パラジウム（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌後、２－メチルブタ－３－エン－２－オール（０．４５ｍｌ）を追加して１００℃で２０時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（３４．１ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 1.43 (6 H, s), 2.07 (1 H, s), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.43-2.51 (1 H, m), 3.20-3.35 (1 H, m), 3.59-3.69 (1 H, m), 4.02-4.11 (1 H, m), 6.48 (1 H, dd), 6.56-6.74 (2 H, m), 6.88 (1 H, d), 7.23-7.28 (1 H, m), 7.43-7.48 (1 H, m), 7.66 (1 H, dd), 8.54 (1 H, d).
実施例９７
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例１６で得られた化合物と３－アミノ－５－メチルイソオキサゾールを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.37-2.47 (4 H, m), 2.48-2.61 (1 H, m), 3.07 (1 H, s), 3.29-3.38 (1 H, m), 3.68-3.77 (1 H, m), 4.02-4.12 (1 H, m), 6.53 (1 H, dd), 6.66 (1 H, d), 6.86 (1 H, d), 7.49 (1 H, d), 7.83 (1 H, dd), 8.21 (1 H, d), 8.91 (1 H, d), 10.44 (1 H, s).
実施例９８
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例１６で得られた化合物とＮ－メチルグリシンアミドを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 2.31-2.45 (1 H, m), 2.46-2.60 (1 H, s), 2.83 (3 H, d), 2.93 (1 H, s), 3.22-3.36 (1 H, m), 3.62-3.76 (1 H, m), 4.03-4.11 (3 H, m), 6.13 (1 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.64 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.85 (1 H, dd), 8.08 (1 H, d), 8.53 (1 H, s), 8.61 (1 H, d).
実施例９９
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　実施例１６で得られた化合物と１－アミノ－２－メチル－２－プロパノールを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.28 (6 H, s), 1.35 (3 H, d), 2.32-2.41 (1 H, m), 2.47-2.58 (2 H, m), 2.94 (1 H, s), 3.22-3.32 (1 H, m), 3.46 (2 H, d), 3.62-3.74 (1 H, m), 4.04-4.16 (1 H, m), 6.51 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.86 (1 H, dd), 8.02-8.07 (1 H, m), 8.35 (1 H, s), 8.52 (1 H, d).
実施例１００
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例９９で得られた化合物（５１．５ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解して４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させて濾取することにより表題化合物（３４．６ｍｇ）を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.09 (6 H, s), 1.18 (3 H, d), 2.25-2.47 (2 H, m), 3.18-3.34 (3 H, m), 3.56-3.72 (1 H, s), 4.10-4.23 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.97-8.05 (2 H, m), 8.47 (1 H, s), 8.62 (1 H, s).
実施例１０１
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　実施例１６で得られた化合物と２－アミノ－１，３，４－チアジアゾールを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.43 (3 H, d), 2.37-2.55 (1 H, m), 2.55-2.72 (1 H, m), 3.29-3.51 (1 H, m), 3.69-3.90 (1 H, m), 4.03-4.15 (1 H, m), 4.49 (1 H, s), 6.56 (1 H, dd), 6.69 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 7.78 (1 H, dd), 8.26 (1 H, d), 8.91 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 11.71 (1 H, s).
実施例１０２
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例５２で得られた化合物（１３．８６ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）に溶解し、２,４－ジフルオロベンゾニトリル（７．２９ｇ）と炭酸リチウム（６．６３ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（１１．０４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 2.33-2.43 (1 H, m), 2.47 (1 H, s), 2.49-2.58 (1 H, m), 3.28 (1 H, dt), 3.61-3.72 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.01-4.10 (1 H, m), 6.30-6.43 (2 H, m), 7.41 (1 H, dd), 7.88 (1 H, dd), 8.10-8.15 (1 H, m), 8.71-8.75 (1 H, m).
実施例１０３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　実施例１０２に記載したシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製によって、表題化合物（１．３４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.20 (3 H, d), 2.31-2.40 (1 H, m), 2.42-2.55 (1 H, m), 2.75 (1 H, s), 3.49-3.62 (1 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.13 (1 H, q), 4.35 (1 H, td), 6.45 (1 H, dd), 6.57 (1 H, ddd), 7.51 (1 H, dd), 8.06 (1 H, dd), 8.16 (1 H, d), 8.89 (1 H, d).
実施例１０４
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例１０３で得られた化合物（１０．７８ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸（６０ｍｌ）を加えた後、有機溶媒を減圧下留去し、析出した固体を濾取して酢酸エチルと水で洗浄することにより表題化合物（９．３７ｇ）を無色結晶として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.19 (3 H, d), 2.31-2.45 (2 H, m), 3.19-3.32 (1 H, m), 3.57-3.67 (1 H, m), 4.08-4.19 (1 H, m), 6.03 (1 H, s), 6.55-6.68 (2 H, m), 7.54-7.61 (1 H, m), 7.93-8.04 (2 H, m), 8.69 (1 H, dd).
実施例１０５
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例１０４で得られた化合物（２．８２ｇ）、メチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液、１２．４ｍｌ）、ＷＳＣ（１．９０ｇ）、ＨＯＢｔ（１．３４ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（２．５７ｇ）を無色結晶として得た。別ロットで得られた表題化合物（１．００ｇ）と合わせ、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶して表題化合物（２．６７ｇ）を得た。
　融点１９６－１９７℃。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.29-2.42 (1 H, m), 2.47-2.62 (1 H, m), 3.01 (3 H, d), 3.10 (1 H, s), 3.18-3.31 (1 H, m), 3.60-3.72 (1 H, m), 4.05 (1 H, q), 6.32 (1 H, dd), 6.39 (1 H, dd), 7.40 (1 H, dd), 7.79 (1 H, dd), 7.88-7.99 (2 H, m), 8.45-8.49 (1 H, m).
実施例１０６
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例１６で得られた化合物と３－アミノ－４－シアノピラゾールを原料として実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.20 (3 H, d), 2.29-2.48 (2 H, m), 3.18-3.38 (1 H, m), 3.58-3.71 (1 H, m), 4.14-4.26 (1 H, m), 6.09 (1 H, s), 6.72 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 8.02-8.15 (2 H, m), 8.53 (1 H, s), 8.66 (1 H, d), 10.84 (1 H, s), 13.54 (1 H, s).
実施例１０７
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例１６で得られた化合物とｔｅｒｔ－ブチルアミンを原料として実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 2.31-2.41 (1 H, m) 2.45-2.59 (1 H, m), 2.75 (1 H, s), 3.26 (1 H, dt), 3.67 (1 H, ddd), 4.07 (1 H, q), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.87 (2 H, dd), 8.05 (1 H, dd), 8.43-8.46 (1 H, m).
実施例１０８
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例１０４で得られた化合物とｔｅｒｔ－ブチルアミンを原料として実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.47 (9 H, s), 2.31-2.40 (1 H, m), 2.47-2.58 (1 H, m), 2.74 (1 H, s), 3.26 (1 H, dt), 3.66 (1 H, ddd), 4.05 (1 H, q), 6.29-6.41 (2 H, m), 7.41 (1 H, dd), 7.84-7.93 (2 H, m), 8.05 (1 H, dd), 8.44-8.47 (1 H, m).
実施例１０９
Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例１０４で得られた化合物と１－アミノ－２－メチル－２－プロパノールを原料として実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.28 (6 H, s), 1.36 (3 H, d), 2.28-2.43 (1 H, m), 2.48-2.59 (2 H, m), 3.08 (1 H, s), 3.26 (1 H, dt), 3.45 (2 H, d), 3.66 (1 H, ddd), 4.06 (1 H, q), 6.30-6.43 (2 H, m), 7.41 (1 H, dd), 7.85 (1 H, dd), 8.01 (1 H, dd), 8.35 (1 H, s), 8.51 (1 H, dd).
実施例１１０
４－｛［（｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例１６で得られた化合物と参考例４７で得られた化合物を原料として実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 1.39 (3 H, t), 2.27-2.39 (1 H, m), 2.48-2.60 (1 H, m), 2.88 (1 H, s), 2.96 (1 H, s), 3.17-3.30 (1 H, m), 3.59-3.69 (1 H, m), 3.99-4.11 (1 H, m), 4.42 (2 H, q), 4.72 (2 H, d), 6.44-6.51 (1 H, m), 6.60 (1 H, d), 7.39-7.45 (1 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd), 7.97-8.04 (1 H, m), 8.49 (1 H, d), 8.57-8.65 (1 H, m).
実施例１１１
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－｛６－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
（工程１）実施例１２で得られた化合物（１．２０ｇ）と１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（０．５１ｇ）を原料として実施例１１２に示す方法と同様にして１－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（８５２．１ｍｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して０℃で塩化セリウム（ＩＩＩ）と臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／ｌジエチルエーテル溶液；１．５ｍｌ）を加え１時間撹拌した。室温で更に２時間撹拌した後、反応液を氷水中に滴下し、クエン酸で中和して水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（４５．１ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.61 (6 H, s), 1.78 (1 H, s), 2.29 (1 H, s), 2.33-2.43 (1 H, m), 2.44-2.56 (1 H, m), 3.22-3.35 (1 H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 4.03-4.12 (1 H, m), 6.50 (1 H, dd), 6.64 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.73 (1 H, d), 7.83-7.96 (2 H, m), 8.34 (1 H, dd), 8.43 (1 H, d).
実施例１１２
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　実施例１２で得られた化合物（２０４．４ｍｇ）、２－ピロリジノン（０．０４７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０１１ｍｌ）、リン酸三カリウム（０．２２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、８０℃で３時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（１５４．８ｍｇ）を無色粉末として得た。
　融点１７１－１７４℃。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.03-2.20 (2 H, m), 2.26 (1 H, s), 2.30-2.39 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 2.66 (2 H, t), 3.20-3.29 (1 H, m), 3.63 (1 H, ddd), 4.02-4.11 (3 H, m), 6.48 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.76 (1 H, dd), 8.31 (1 H, d), 8.37 (1 H, d).
実施例１１３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　実施例６２で得られた化合物（１１２．７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解して塩化オキサリル（０．０６０ｍｌ）およびピリジン（０．１１３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（８５．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
　融点１５１－１５３℃。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 2.32-2.43 (1 H, m), 2.45-2.57 (2 H, m), 3.26-3.36 (1 H, m), 3.71 (1 H, ddd), 4.06 (1 H, q), 6.61 (2 H, d), 7.51 (2 H, d), 7.67 (1 H, d), 7.84 (1 H, dd), 8.77 (1 H, d).
実施例１１４
２－フルオロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例３１で得られた化合物（１５３．０ｍｇ）、酢酸ヒドラジド（６７．０ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（２４９．０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）および塩化トシル（０．２６ｇ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（５６．２ｍｇ）を無色固体として得た。
　融点１８６－１８７℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (3 H, d), 2.40 (1 H, ddd), 2.50-2.61 (1 H, m), 2.64-2.66 (4 H, m), 3.25-3.37 (1 H, m), 3.69 (1 H, ddd), 4.05-4.13 (1 H, m), 6.31-6.44 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd), 7.94 (1 H, dd), 8.20 (1 H, dd), 8.71 (1 H, d).
実施例１１５
１－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
（工程１）実施例１１１の工程１で得られた化合物（０．５９ｇ）をＴＨＦ（２．６ｍｌ）およびエタノール（２．６ｍｌ）に溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２．６ｍｌ）を加えた後反応液を濃縮し、析出した固体を濾取しジエチルエーテルで洗浄することにより１－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５７４．９ｍｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（１２０．５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解してＷＳＣ（６５．４ｍｇ）およびＨＯＢｔアンモニウム塩（５１．９ｍｇ）を加え５時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（１０８．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.19 (3 H, d), 2.32-2.44 (2 H, m), 3.24-3.31 (1 H, m), 3.58-3.70 (1 H, m), 4.17 (1 H, q), 5.96 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.22 (1 H, s), 7.63 (1 H, d), 7.79 (1 H, s), 7.87-7.96 (1 H, m), 8.00-8.07 (1 H, m), 8.11 (1 H, d,), 8.49 (1 H, d), 9.09 (1 H, d).  
実施例１１６
１－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例１１５の工程１で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.19 (3 H, d), 2.32-2.44 (2 H, m), 2.75 (3 H, d), 3.21-3.31 (1 H, m), 3.58-3.70 (1 H, m), 4.17 (1 H, q), 5.96 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.89-7.95 (1 H, m), 8.00-8.06 (1 H, m), 8.12 (1 H, d), 8.29 (1 H, d), 8.50 (1 H, d), 9.05 (1 H, d).
実施例１１７
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－｛６－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例１１５の工程１で得られた化合物とモルホリンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (3 H, d), 2.31-2.41 (1 H, m) 2.47-2.58 (1 H, m) 3.00-3.39 (2 H, m) 3.60-3.86 (9 H, m), 4.04 (1 H, d), 6.49 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.82-7.92 (3 H, m), 8.33-8.38 (1 H, m), 8.62 (1 H, d).
実施例１１８
１－｛５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例１１５の工程１で得られた化合物と１－アミノ－２－メチル－２－プロパノールを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.10 (6 H, s), 1.19 (3 H, d), 2.33-2.44 (2 H, m), 3.21 (2 H, d), 3.26-3.31 (1 H, m), 3.58-3.70 (1 H, d), 4.17 (1 H, q), 4.50 (1 H, s), 5.96 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd). 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.87-7.96 (1 H, m), 8.00-8.08 (1 H, m), 8.14-8.21 (2 H, m), 8.50 (1 H, d), 9.20 (1 H, d).
実施例１１９
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　４－ブロモ－１－トリチルピラゾール（１.８２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にブチルリチウム（１.６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、３.２２ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、－７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、参考例５で得られた化合物（１.００ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま３０分攪拌した後、室温に昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製した。そのままＴＦＡ（５ｍｌ）に溶かした後、４０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し表題化合物（２１７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15 (3 H, d), 2.13-2.37 (2 H, m), 3.04-3.19 (1 H, m), 3.42-3.55 (1 H, m), 3.93-4.08 (1 H, m), 5.40 (1 H, s), 6.61 (1 H, dd), 6.73 (1 H, d), 7.35-7.62 (3 H, m), 12.61 (1 H, br. s.).
実施例１２０
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　参考例５で得られた化合物と２－ブロモ－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾールを原料として、実施例１１９と同様の方法にて表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.18 (3 H, d), 2.23-2.38 (1 H, m), 2.43-2.56 (1 H, m), 3.04-3.20 (1 H, m), 3.42-3.54 (1 H, m), 4.32 (1 H, q), 5.92 (1 H, s), 6.57 (1 H, dd), 6.67 (1 H, d), 6.72 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 7.57 (1 H, d), 11.97 (1 H, br. s.).
実施例１２１
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　参考例５で得られた化合物と４－ブロモ－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾールを原料として、実施例１１９と同様の方法にて表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.13-1.27 (3 H, m), 2.21-2.56 (2 H, m), 3.01-3.20 (1 H, m), 3.41-3.54 (1 H, m), 4.25-4.38 (1 H, m), 5.90 (1 H, s), 6.57 (1 H, dd), 6.67 (1 H, d), 6.73 (1 H, br. s.), 7.02 (1 H, br. s.), 7.56 (1 H, d), 11.96 (1 H, br. s.).
実施例１２２
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例１１９で得られた化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ）およびヨードメタン（０．０１３ｍｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物（４５ｍｇ）を薄い黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31 (3 H, d), 1.95 (1 H, br. s.), 2.21-2.31 (1 H, m), 2.38-2.51 (1 H, m), 3.14-3.25 (1 H, m), 3.49-3.59 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.92 (1 H, q), 6.45 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.25 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.43 (1 H, d).
実施例１２３
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　実施例１２０で得られた化合物を原料として実施例１２２と同様の方法にて表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　参考例１７で得られた化合物（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３２４ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化４－フルオロベンゾイル（０．１３７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１５３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 2.05-2.15 (1 H, m), 2.20-2.32 (1 H, m), 3.28-3.55 (3 H, m), 3.67 (1 H, dd), 4.55-4.70 (1 H, m), 6.61 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.25-7.33 (2 H, m), 7.62 (1 H, d), 7.88-7.98 (2 H, m), 8.63 (1 H, d).
実施例１２５
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　参考例１７で得られた化合物と塩化（４－フルオロフェニル）アセチルを原料として、実施例１２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.85-1.98 (1 H, m), 2.10-2.22 (1 H, m), 3.17 (1 H, dd), 3.30-3.50 (4 H, m), 3.56 (1 H, dd), 4.32-4.42 (1 H, m), 6.59 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 7.05-7.15 (2 H, m), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.61 (1 H, d), 8.40 (1 H, d).
実施例１２６
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　参考例１９で得られた化合物と塩化４－フルオロベンゾイルを原料として、実施例１２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、実施例１２４で得られた化合物と一致した。
実施例１２７
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　参考例１９で得られた化合物と塩化（４－フルオロフェニル）アセチルを原料として、実施例１２４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、実施例１２５で得られた化合物と一致した。
実施例１２８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　参考例２４で得られた化合物（２４４ｍｇ）を、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に炭酸リチウム（２８０ｍｇ）、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（１３０ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２３６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.31 (3 H, d), 2.12-2.22 (1 H, m), 2.45-2.60 (1 H, m), 3.45-3.60 (2 H, m), 3.96 (1 H, q), 4.49 (1 H, t), 6.45 (1 H, dd), 6.55-6.63 (2 H, m), 7.02-7.12 (2 H, m), 7.29 (1 H, d), 7.75-7.85 (2 H, m).
実施例１２９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　参考例２５で得られた化合物と２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例１２８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.22 (3 H, d), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.30-2.45 (1 H, m), 3.28-3.50 (2 H, m), 3.46 (2 H, s), 3.80 (1 H, q), 4.26 (1 H, t), 6.39 (1 H, dd), 6.51 (1 H, d), 6.90-7.00 (2 H, m), 7.18-7.30 (4 H, m).
実施例１３０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　参考例３１で得られた化合物と２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例１２８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.10 (3 H, d), 2.05-2.22 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 3.28-3.40 (1 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.30-4.43 (1 H, m), 4.60-4.72 (1 H, m), 6.16 (1 H, d), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.43 (1 H, d), 7.75-7.85 (2 H, m).
実施例１３１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　参考例３２で得られた化合物と２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例１２８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 0.88 (3 H, d), 1.78-1.95 (1 H, m), 2.22-2.32 (1 H, m), 3.18-3.30 (1 H, m), 3.35-3.45 (1 H, m), 3.36-3.43 (2 H, m), 4.12-4.22 (1 H, m), 4.39-4.50 (1 H, m), 5.44 (1 H, d), 6.39 (1 H, dd), 6.53 (1 H, d), 7.04-7.12 (2 H, m), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.41 (1 H, d).
実施例１３２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　参考例３５で得られた化合物（１４５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２９９ｍｇ）およびイソシアン酸４－フルオロフェニル（０．０５９ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（５７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.15 (3 H, d), 1.85-2.00 (1 H, m), 2.25-2.45 (1 H, m), 3.30-3.40 (1 H, m), 3.42-3.52 (1 H, m), 3.85 (1 H, q), 3.90-4.00 (1 H, m), 6.51 (1 H, d), 6.65 (1 H, dd), 6.79 (1 H, d), 6.98-7.10 (2 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.61 (1 H, d), 8.27 (1 H, s).
実施例１３３
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　参考例３５で得られた化合物（３００ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４－フルオロベンズアルデヒド（０．０９８ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液で酸性にし、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.16 (3 H, d), 2.30-2.60 (2 H, m), 3.40-3.65 (3 H, m), 4.18-4.30 (2 H, m), 4.35-4.45 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.79 (1 H, d), 7.20-7.32 (2 H, m), 7.55-7.70 (3 H, m), 9.29 (2 H, brs).
実施例１３４
４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　参考例１７で得られた化合物（２５８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４１８ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化４－クロロベンゼンスルホニル（２５３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３４８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.95-2.05 (1 H, m), 2.18-2.28 (1 H, m), 3.21 (1 H, dd), 3.30-3.50 (2 H, m), 3.53 (1 H, dd), 3.98-4.08 (1 H, m), 4.84 (1 H, d), 6.33 (1 H, dd), 6.47 (1 H, d), 7.38 (1 H, d), 7.52 (2 H, d), 7.83 (2 H, d).
実施例１３５
４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　参考例１９で得られた化合物と塩化４－クロロベンゼンスルホニルを原料として、実施例１３４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMRデータは、実施例１３４で得られた化合物と一致した。
実施例１３６
Ｎ５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　６－カルバモイルピリジン－３－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）およびメタノール/ＴＨＦ（５ｍｌ/５ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を塩酸で中和した後、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、参考例３６で得られた化合物（２７２ｍｇ）、ＷＳＣ（２８８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４１８ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ/水から再結晶して、表題化合物（２４０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.21 (3 H, d), 2.03-2.13 (1 H, m), 2.35-2.45 (1 H, m), 3.45-3.55 (2 H, m), 3.99 (1 H, q), 4.20-4.30 (1 H, m), 6.63 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.76 (1 H, brs), 8.09 (1 H, d), 8.19 (1 H, brs), 8.32 (1 H, dd), 8.88 (1 H, d), 8.97 (1 H, d).
実施例１３７
Ｎ５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ２－メチルピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－カルボン酸メチルと参考例３６で得られた化合物を原料として、実施例１３６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.21 (3 H, d), 2.02-2.12 (1 H, m), 2.37-2.47 (1 H, m), 2.82 (3 H, d), 3.40-3.60 (2 H, m), 3.99 (1 H, q), 4.20-4.30 (1 H, m), 6.63 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.08 (1 H, dd), 8.33 (1 H, dd), 8.80-8.90 (2 H, m), 8.97 (1 H, dd).
実施例１３８
２－クロロ－４－｛（３Ｒ）－３－［（４－フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　参考例１９で得られた化合物（５００ｍｇ）を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（４３０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８９ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（２８０ｍｇ）およびトルエン（８ｍｌ）と混合し、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物（８７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.90-2.05 (1 H, m), 2.20-2.35 (1 H, m), 3.18 (1 H, dd), 3.35-3.55 (2 H, m), 3.68 (1 H, dd), 4.05-4.15 (1 H, m), 5.83 (1 H, d), 6.55-6.65 (3 H, m), 6.75 (1 H, d), 6.88-6.98 (2 H, m), 7.60 (1 H, d).
実施例１３９
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－フルオロフェニル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　参考例３６で得られた化合物と１－フルオロ－４－ヨードベンゼンを原料として、実施例１３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.20 (3 H, d), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.30-2.45 (1 H, m), 3.35-3.55 (2 H, m), 3.62-3.70 (1 H, m), 3.83 (1 H, q), 5.80 (1 H, d), 6.47-6.62 (3 H, m), 6.73 (1 H, d), 6.90-7.00 (2 H, m), 7.58 (1 H, d).
実施例１４０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－フェニルプロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　参考例３６で得られた化合物の０．１２ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、３－フェニルプロパン酸の０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、トリエチルアミンの０．１２ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）およびＷＳＣ/ＨＯＢｔの０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）を混合し、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬工業（株）製）により分取し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ/ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ/０．５ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ　Ｓ－５μｍ、１９×５０ｍｍ、溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物を得た。
収量：１７．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸から表題化合物を得た。
収量：１７．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－フルオロフェノキシ）酢酸から表題化合物を得た。
収量：８．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－フェニルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－フェニルブタン酸から表題化合物を得た。
収量：１４．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４
（２Ｅ）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸から表題化合物を得た。
収量：１４．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（３－フルオロフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１４．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（３，４－ジクロロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３，４－ジクロロフェニル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ビフェニル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１５．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４８
２－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ベンジルオキシフェニル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１６．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（チオフェン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－チエニル酢酸から表題化合物を得た。
収量：６．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　実施例１４０に示す方法と同様にして、インドール－３－酢酸から表題化合物を得た。
収量：１０．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－クロロ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１４．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－シアノベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－シアノ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：８．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５４
４－（アセチルアミノ）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－アセトアミド安息香酸から表題化合物を得た。
収量：２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１６．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ビフェニル－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ビフェニルカルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１３．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－スルファモイルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－カルボキシベンゼンスルホンアミドから表題化合物を得た。
収量：５．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１６．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－フェノキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－フェノキシ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１６．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（フェニルカルボニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ベンゾイル安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１６．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６１
４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－ベンジルオキシ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１５．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（ジプロピルスルファモイル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（ジプロピルスルファモイル）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１７．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－メトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１１．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６４
３－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－クロロ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：９．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５
２－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－クロロ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１０．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２，４－ジフルオロ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１０．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６７
３－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－クロロ－４－メトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１５．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３，５－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１３．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１Ｈ－インドール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：９．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１Ｈ－インドール－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：８．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１４．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ナフタレン－１－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１３．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ナフタレン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１５．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１５．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：８．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７８
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－クロロピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７９
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－クロロピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：７．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８０
２－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－クロロピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：６．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：８．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例１４０に示す方法と同様にして、ピリジン－３－イル酢酸塩酸塩から表題化合物を得た。
収量：１１．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８３
Ｎ－（２－｛［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　実施例１４０に示す方法と同様にして、Ｎ－（ピリジン－３－イルカルボニル）グリシンから表題化合物を得た。
収量：７．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－ピリジン－３－イルプロパン酸から表題化合物を得た。
収量：１１．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８５
（２Ｅ）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（ピリジン－３－イル）プロパ－２－エンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（２Ｅ）－３－ピリジン－３－イルプロパ－２－エン酸から表題化合物を得た。
収量：１１．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
（２Ｅ）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパ－２－エンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（２Ｅ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパ－２－エン酸から表題化合物を得た。
収量：５．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１Ｈ－イミダゾール－４－イル酢酸塩酸塩から表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８８
３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］プロパンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）プロパン酸から表題化合物を得た。
収量：１１．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ２－フェニルグリシンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　実施例１４０に示す方法と同様にして、Ｎ－フェニルグリシンから表題化合物を得た。
収量：６．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（ピペリジン－１－イル）プロパンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－ピペリジン－１－イルプロパン酸から表題化合物を得た。
収量：１２．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（ジメチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１９．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（ジメチルアミノ）フェニル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１９．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－フルオロピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－フルオロピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：５．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，８－ナフチリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１，８－ナフチリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：９．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　実施例１４０に示す方法と同様にして、１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：８．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　実施例１４０に示す方法と同様にして、参考例４０で得られた化合物から表題化合物を得た。
収量：１２．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－モルホリン－４－イルピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９９
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　実施例１４０に示す方法と同様にして、５－クロロピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１０．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２００
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－フェノキシピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－フェノキシピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１６．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１７．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－モルホリン－４－イルピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１２．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１５．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－シクロヘキシルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　実施例１４０に示す方法と同様にして、シクロヘキシル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１５．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　実施例１４０に示す方法と同様にして、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１６．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－フルオロピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－フルオロピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：５．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ’－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン－１，４－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　実施例１４０に示す方法と同様にして、参考例４１で得られた化合物から表題化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－［（１Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　実施例１４０に示す方法と同様にして、参考例４２で得られた化合物から表題化合物を得た。
収量：１０．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼン－１，４－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－カルバモイル安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－クロロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－クロロフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１５．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－メトキシフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：８．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　実施例１４０に示す方法と同様にして、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸から表題化合物を得た。
収量：１４．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－メチルフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－メチルフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１３．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－フェノキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－フェノキシフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１７．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１５
２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１４．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－［４－（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　実施例１４０に示す方法と同様にして、［４－（メチルスルホニル）フェニル］酢酸から表題化合物を得た。
収量：７．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（３－クロロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（３－クロロフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１４．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（２－クロロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（２－クロロフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：１１．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２－ピリジン－３－イル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：１２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－［（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）メチル］ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－［（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）メチル］安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ２－（チオフェン－２－イルスルホニル）グリシンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　実施例１４０に示す方法と同様にして、Ｎ－（チオフェン－２－イルスルホニル）グリシンから表題化合物を得た。
収量：６．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－（ピリミジン－２－イルオキシ）安息香酸から表題化合物を得た。
収量：６．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　実施例１４０に示す方法と同様にして、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル酢酸から表題化合物を得た。
収量：７．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－クロロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－（４－クロロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
収量：４．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　実施例１４０に示す方法と同様にして、［２－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］酢酸から表題化合物を得た。
収量：１８．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（モルホリン－４－イル）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　実施例１４０に示す方法と同様にして、モルホリン－４－イル酢酸から表題化合物を得た。
収量：１０．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロパンアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　実施例１４０に示す方法と同様にして、３－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロパン酸から表題化合物を得た。
収量：１５．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（モルホリン－４－イル）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　実施例１４０に示す方法と同様にして、４－モルホリン－４－イル安息香酸から表題化合物を得た。
収量：１４．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２－（４－シアノフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　実施例１４０に示す方法と同様にして、（４－シアノフェニル）酢酸から表題化合物を得た。
収量：７．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３１
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　参考例３６で得られた化合物およびトリエチルアミンの０．１２ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、イソシアン酸４－メトキシフェニルの０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５００ｍｌ）を室温で混合し、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３．５ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬工業（株）製）により分取し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ/ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ/０．５ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ　Ｓ－５μｍ、１９×５０ｍｍ、溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物を得た。
収量：１１．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３２
４－（｛［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　実施例２３１に示す方法と同様にして、４－イソシアネート安息香酸エチルから表題化合物を得た。
収量：１９．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３３
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－（トリフルオロメチル）フェニルから表題化合物を得た。
収量：１４．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３４
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－（ジメチルアミノ）フェニルから表題化合物を得た。
収量：１７．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３５
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－メトキシベンジル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－メトキシベンジルから表題化合物を得た。
収量：６．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３６
１－（４－クロロベンジル）－３－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－クロロベンジルから表題化合物を得た。
収量：１５．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３７
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（３－フルオロベンジル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸３－フルオロベンジルから表題化合物を得た。
収量：７．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３８
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－フルオロベンジル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－フルオロベンジルから表題化合物を得た。
収量：６．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３９
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－クロロフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－クロロフェニルから表題化合物を得た。
収量：１３．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４０
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イルから表題化合物を得た。
収量：７．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４１
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－シアノフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－シアノフェニルから表題化合物を得た。
収量：９．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルから表題化合物を得た。
収量：１４．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４３
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（ピリジン－３－イル）尿素　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　実施例２３１に示す方法と同様にして、ピリジン－３－イソシアン酸から表題化合物を得た。
収量：３．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４４
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－フェノキシフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－フェノキシフェニルから表題化合物を得た。
収量：８．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４５
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（３－クロロフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸３－クロロフェニルから表題化合物を得た。
収量：１３．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４６
１－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　実施例２３１に示す方法と同様にして、イソシアン酸４－（トリフルオロメトキシ）フェニルから表題化合物を得た。
収量：８．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４７
３－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　参考例３６で得られた化合物およびトリエチルアミンの０．１２ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、塩化３－クロロベンゼンスルホニルの０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）およびトリエチルアミンの０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）を混合し、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３．５ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬工業（株）製）により分取し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ/ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ/０．５ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ　Ｓ－５μｍ、１９×５０ｍｍ、溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物を得た。
収量：７．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－メチルベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：１０．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：９．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－フルオロベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：８．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５１
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－クロロベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：４．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：１２．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－スルホニルから表題化合物を得た。
収量：１．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－シアノベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－シアノベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：２．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５５
Ｎ－（４－｛［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］スルファモイル｝フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－アセトアミドベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：２．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－メトキシベンゼンスルホニルから表題化合物を得た。
収量：９．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ビフェニル－４－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－ビフェニルスルホニルから表題化合物を得た。
収量：７．０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－フルオロベンジルスルホニルから表題化合物を得た。
収量：６．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　実施例２４７に示す方法と同様にして、塩化４－トリフルオロメチルベンジルスルホニルから表題化合物を得た。
収量：４．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
１－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－（４－フルオロフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍｌ）、イソシアン酸４－フルオロフェニル（０．０６３ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（９８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 0.99 (3 H, d), 1.90-2.05 (1 H, m), 2.15-2.30 (1 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.35-3.45 (1 H, m), 4.05-4.15 (1 H, m), 4.15-4.30 (1 H, m), 6.49 (1 H, d), 6.63 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.00-7.12 (2 H, m), 7.35-7.45 (2 H, m), 7.60 (1 H, d), 8.50 (1 H, s).
実施例２６１
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、４－フルオロベンズアルデヒド（０．０３９ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ）およびＴＨＦ/ＤＭＦ（４ｍｌ/１ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／酢酸エチルで酸性にし、析出物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.19 (3 H, d), 2.18-2.33 (1 H, m), 2.40-2.55 (1 H, m), 2.20-2.35 (1 H, m), 3.45-3.60 (1 H, m), 3.70-3.85 (1 H, m), 4.15-4.40 (3 H, m), 6.62 (1 H, d), 6.75 (1 H, s), 7.25-7.35 (2 H, m), 7.60-7.75 (3 H, m), 9.55 (1 H, brs), 9.89 (1 H, brs).
実施例２６２
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－シアノベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　参考例３６で得られた化合物およびトリエチルアミンの０．１２ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、４－シアノベンズアルデヒドの０．１４４ｍｏｌ／ｌ　ＤＭＦ溶液（０．５００ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）およびＤＭＦ（０．５００ｍｌ）を室温で混合し、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３．５ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬工業（株）製）により分取し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ/ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ/０．５ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ　Ｓ－５μｍ、１９×５０ｍｍ、溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物を得た。
収量：７．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６３
Ｎ－［４－（｛［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アミノ｝メチル）フェニル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－アセトアミドベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：４．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
４－（｛［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－ホルミル安息香酸メチルから表題化合物を得た。
収量：１１．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６５
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：１．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６６
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－［（３－フェノキシベンジル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　実施例２６２に示す方法と同様にして、３－フェノキシベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６７
４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝－２－クロロベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６８
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－［（４－ピリジン－３－イルベンジル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－（３－ピリジル）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：２７．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６９
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－｛［（６－ピロリジン－１－イルピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　実施例２６２に示す方法と同様にして、６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－カルバルデヒドから表題化合物を得た。
収量：２５．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７０
Ｎ－[（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル]－４－シアノベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　参考例３９で得られた化合物（１０４．５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍL）に溶解し、塩化４－シアノベンゾイル（６９．９ｍｇ）を０℃にて加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、酢酸エチル－メタノール－ヘキサンから再結晶して表題化合物（９１．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.11 (3 H, d), 2.03-2.23 (1 H, m), 2.40-2.57 (1 H, m),  3.26-3.45 (1 H, m), 3.53 (1 H, t), 4.29-4.44 (1 H, m), 4.57-4.79 (1 H, m), 6.22 (1 H, d), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.79 (2 H, d), 7.90 (2 H, d).
実施例２７１
Ｎ－[（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル]－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　参考例３９で得られた化合物（９６．５ｍｇ）を原料とし、塩化４－フルオロベンゼンスルホニル（８２．８ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（４９．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.11 (3 H, d), 1.83-2.02 (1 H, m), 3.09-3.24 (1 H, m),  3.37 (1 H, t), 3.78-3.93 (1 H, m), 3.94-4.06 (1 H, m), 4.69 (1 H, d), 6.38 (1 H, dd), 6.51 (1 H, d), 7.18-7.30 (2 H,m), 7.42 (1 H, d), 7.89-7.96 (2 H, m).
実施例２７２
（２Ｅ）－Ｎ－[（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル]－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　参考例３９で得られた化合物（１０２．７ｍｇ）を原料とし、塩化（２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノイル（８３．６ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－メタノール－ヘキサンより再結晶して表題化合物（１０５．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.10 (3 H, d), 1.96-2.18 (1 H, m), 2.35-2.50 (1 H, m),  3.26-3.41 (1 H, m), 3.50 (1 H, t), 4.25-4.39 (1 H, m), 4.57-4.72 (1 H, m), 5.70 (1 H, d), 6.38 (1 H, d), 6.47 (2 H, dd), 7.06-7.15 (2 H,m), 7.45 (1 H, d), 7.49-7.57 (2 H, m), 7.67 (1 H, d).
実施例２７３
Ｎ－[（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル]－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
　参考例３９で得られた化合物（１０１．３ｍｇ）を原料とし、塩化４－フルオロベンゼンスルホニル（１１５．５ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（４８．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.10 (3 H, d), 1.82-2.01 (1 H, m), 2.19-2.31 (1 H, m),  3.11-3.25 (1 H, m), 3.38 (1 H, t), 3.71-3.86 (1 H, m), 3.85-3.98 (1 H, m), 4.29 (1 H, d), 4.37 (2 H, s), 6.38 (1 H, dd), 6.52 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 7.56 (2 H, d), 7.70 (2 H, d).
実施例２７４
１－[（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル]－３－（４－クロロフェニル）尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　参考例３９で得られた化合物（１０２．２ｍｇ）を原料とし、４－クロロフェニルイソシアナート（６７．８ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（９８．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 0.99 (3 H, d), 1.88-2.06 (1 H, m), 2.12-2.24 (1 H, m),  3.17-3.28 (1 H, m), 3.43 (1 H, t), 4.03-4.17 (1 H, m), 4.17-4.32 (1 H, m), 6.55 (1 H, d), 6.63 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.28 (2 H, d), 7.44 (2 H, d), 7.60 (1 H, d), 8.62 (1 H, brs).
実施例２７５
１－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　参考例３９で得られた化合物（１００．２ｍｇ）を原料とし、４－トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（６６．７μｌ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－メタノール－ヘキサンより再結晶して表題化合物（５０．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 0.99 (3 H, d), 1.84-2.08 (1 H, m), 2.11-2.31 (1 H, m),  3.17-3.30 (1 H, m), 3.43 (1 H, t), 3.97-4.16 (1 H, m), 4.18-4.33 (1 H, m), 6.58 (1 H, d), 6.64 (1 H, dd), 6.75 (1 H, brs), 7.24 (2 H, d), 7.51 (2 H, d), 7.60 (1 H, d), 8.70 (1 H, brs).
実施例２７６
２－クロロ－４－{（２Ｓ，３Ｓ）－３－[（４－シアノベンジル）アミノ]－２－メチルピロリジン－１－イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　参考例３９で得られた化合物（１１６．９ｍｇ）とトリエチルアミン（６５．８μｌ）をＴＨＦ（２．２ｍｌ）に溶解し、４－シアノベンズアルデヒド（６２．０ｍｇ）と酢酸（４９．２μｌ）を加え、室温で５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４３．９ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１９．９ｍｇ）、酢酸（４９．２μｌ）及びＤＭＦ（１０．５ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して表題化合物（７０．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.14 (3 H, d), 1.83-2.04 (1 H, m), 2.24-2.37 (1 H, m),  3.16-3.29 (1 H, m), 3.32-3.47 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.94-4.07 (1 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.54 (1 H, d), 7.41 (1 H, d), 7.50 (2 H, d), 7.64 (2 H, d).
実施例２７７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　参考例３９で得られた化合物（１５２．７ｍｇ）を原料とし、塩化ピリジン－２－カルボニル　塩酸塩（１４９．８ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（４９．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.13 (3 H, d), 2.08-2.31 (1 H, m), 2.37-2.59 (1 H, m),  3.23-3.43 (1 H, m), 3.52 (1 H, t), 4.19-4.43 (1 H, m), 4.56-4.85 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.46-7.53 (1 H, m), 7.83-7.95 (1 H, m), 8.21 (1 H, d), 8.58 (1 H, d).
実施例２７９
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－［（３－フェノキシベンジル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　参考例３９で得られた化合物（１１６．９ｍｇ）とトリエチルアミン（７１．０μｌ）をＴＨＦ（１．６ｍｌ）に溶解し、３－フェノキシベンズアルデヒド（９２．８ｍｇ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）溶液を加えて、室温にて１０分間撹拌した。酢酸（７３．３μｌ）を加え、室温でさらに１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７４．１ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、生成物を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮し、メタノール－ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（１０３．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.18 (3 H, d), 2.15-2.31 (1 H, m), 2.42-2.62 (1 H, m),  3.17-3.30 (1 H, m), 3.52 (1 H, t), 3.66-3.87 (1 H, m), 4.24 (2 H, s), 4.29-4.43 (1 H, m), 6.61 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.00-7.10 (3 H, m), 7.17 (1 H, t), 7.31-7.53 (5 H, m), 7.67 (1 H,d), 9.52 (1 H, brs), 9.86 (1 H, brs).
実施例２８０
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－フルオロフェニル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　参考例３９で得られた化合物（２０６．５ｍｇ）に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物を無水ジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、４－フルオロヨードベンゼン、ヨウ化銅（Ｉ）および酢酸セシウムを加えた。反応液を９０℃にて２．５日間撹拌し、アンモニア水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて３回精製後、得られた混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ジエチルエーテル－ヘキサンから再結晶して表題化合物（４．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.04 (3 H, d), 1.85-2.17 (1 H, m), 2.30-2.64 (1 H, m),  3.25-3.38 (1 H, m), 3.46 (1 H, t), 3.73 (1 H, brs), 3.97-4.12 (1 H, m), 4.12-4.25 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.56-6.62 (3 H, m), 6.88-6.97 (2 H, m), 7.43 (1 H, d).
実施例２８１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　参考例３９で得られた化合物（１１９．２ｍｇ）を原料とし、塩化ピリジン－３－カルボニル　塩酸塩（９３．６ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（８３．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.12 (3 H, d), 2.05-2.28 (1 H, m), 2.40-2.59 (1 H, m),  3.28-3.43 (1 H, m), 3.53 (1 H, t), 4.30-4.45 (1 H, m), 4.58-4.77 (1 H, m), 6.26 (1 H, d), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.40-7.49 (2 H, m), 8.07-8.23 (1 H, m), 8.78 (1 H, dd), 9.00 (1 H, d).
実施例２８２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　参考例３９で得られた化合物（１１５．９ｍｇ）を原料とし、塩化ピリジン－４－カルボニル　塩酸塩（９１．０ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして合成し、酢酸エチル－ヘキサンより再結晶して表題化合物（５０．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.11 (3 H, d), 2.08-2.27 (1 H, m), 2.39-2.60 (1 H, m),  3.26-3.43 (1 H, m), 3.53 (1 H, t), 4.29-4.45 (1 H, m), 4.58-4.81 (1 H, m), 6.28 (1 H, d), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.63 (2 H, d), 8.80 (2 H, d).
実施例２８３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
　参考例４８で得られた２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル　塩酸塩（９６．５ｍｇ）を原料とし、塩化ピリジン－２－カルボニル　塩酸塩（９１．０ｍｇ）を用いて実施例２７０に示す方法と同様にして表題化合物（２８．９ｍｇ）を白色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.16 (3 H, d), 2.26-2.41 (1 H, m), 2.42-2.63 (1 H, m),  3.16 (3 H, s), 3.24-3.39 (1 H, m), 3.58 (1 H, t), 4.49-4.63 (1 H, m), 4.68-4.91 (1 H, m), 6.47 (1 H, d), 6.61 (1 H, s), 7.34-7.47 (2 H, m), 7.65 (1 H, d), 7.78-7.86 (1 H, m), 8.62 (1 H, d).
実施例２８４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　参考例３９で得られた化合物（１０１．８ｍｇ）、５－トリフルオロメチルピコリン酸（８６．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ（１０７．５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して表題化合物（８５．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.13 (3 H, d), 2.12-2.32 (1 H, m), 2.41-2.59 (1 H, m),  3.28-3.43 (1 H, m), 3.54 (1 H, t), 4.28-4.36 (1 H, m), 4.63-4.79 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.11-8.20 (2 H, m), 8.36 (1 H, d), 8.85 (1 H, d).
実施例２８５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　参考例３９で得られた化合物（９４．２ｍｇ）を原料とし、４－トリフルオロメチルピコリン酸（７９．４ｍｇ）を用いて実施例２８４に示す方法と同様にして表題化合物（７８．８ｍｇ）を白色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ： 1.14 (3 H, d), 2.08-2.30 (1 H, m), 2.41-2.56 (1 H, m),  3.28-3.45 (1 H, m), 3.53 (1 H, t), 4.21-4.41 (1 H, m), 4.62-4.80 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.72 (1 H, dd), 8.15 (1 H, d), 8.46 (1 H, s), 8.78 (1 H, d).
実施例２８６
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
　実施例３５８で得られた化合物を原料として実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.09 (3 H, d), 2.27-2.45 (1 H, m), 2.47-2.60 (1 H, m), 3.27-3.38 (1 H, m), 3.55 (1 H, t), 4.43 (1 H, t), 5.44-5.57 (1 H, m), 5.85 (2 H, s), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.09 (1 H, dd), 8.61 (1 H, d).
実施例２８７
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　参考例３６で得られた化合物（２００ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１６５μｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホニルクロライド（２２１ｍｇ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、イソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（２３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (3 H, d), 1.36 (9 H, s), 1.91-2.07 (1 H, m), 2.23-2.43 (1 H, m), 3.29-3.46 (2 H, m), 3.64-3.76 (2 H, m), 4.87 (1 H, d), 6.29 (1 H, dd), 6.42 (1 H, d), 7.32 (1 H, d), 7.46-7.56 (2 H, m), 7.70-7.84 (2 H, m).
実施例２８８
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　参考例３６で得られた化合物（５００ｍｇ）、及び４－メトキシベンズアルデヒド（２４０μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）溶液中室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．３０ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物（５４３ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (3 H, d), 1.98 (1 H, dd), 2.18-2.36 (1 H, m), 3.16 (1 H, d), 3.30-3.51 (2 H, m), 3.69-3.84 (1 H, m), 3.76 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 6.40 (1 H, dd), 6.53 (1 H, d), 6.79-6.89 (2 H, m), 7.14-7.25 (2 H, m), 7.39 (1 H, d).
実施例２８９
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　実施例２８７で得られた化合物（５２３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（５０５ｍｇ）を加え、３０分攪拌した後、反応液にヨウ化メチル（２０７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（４３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (3 H, d), 1.37 (9 H, s), 1.82-1.97 (1 H, m), 2.16-2.35 (1 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.28-3.48 (2 H, m), 3.63 (1 H, dt), 4.36-4.45 (1 H, m), 6.32 (1 H, dd), 6.44 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.51-7.62 (2 H, m), 7.69-7.77 (2 H, m).
実施例２９０
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　実施例２６２に示す方法と同様にして、４－メトキシベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
収量：１１．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ/ｅ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９１
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　実施例３５９で得られた化合物を原料として実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.09 (3 H, d), 2.28-2.42 (1 H, m), 2.47-2.57 (1 H, m), 3.24-3.39 (1 H, m), 3.49-3.62 (1 H, m), 4.39-4.49 (1 H, m), 5.42-5.60 (1 H, m), 5.86 (2 H, s), 6.54-6.60 (2 H, m), 6.85 (1 H, d), 7.42-7.53 (2 H, m), 8.09 (1 H, dd), 8.61 (1 H, d).
実施例２９２
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　参考例３９で得られた化合物（５００ｍｇ）、及びトリエチルアミン（３９０μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホニルクロライド（５２４ｍｇ）を氷冷下加えた後、反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物（５５７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (3 H, d), 1.36 (9 H, s), 1.86-2.06 (1 H, m), 2.08-2.25 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd), 3.34 (1 H, dd), 3.72-3.89 (1 H, m), 3.88-4.00 (1 H, m), 5.34 (1 H, d), 6.36 (1 H, d), 6.47 (1 H, s), 7.39 (1 H, d), 7.56 (2 H, d), 7.84 (2 H, d).
実施例２９３
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　参考例３９で得られた化合物（５００ｍｇ）、及び４－メトキシベンズアルデヒド（２３０μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）溶液中室温で７時間攪拌した。反応液を氷冷し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．２３ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (3 H, d), 1.76-1.98 (1 H, m), 2.17-2.36 (1 H, m), 3.11-3.31 (1 H, m), 3.29-3.52 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.91-4.07 (1 H, m), 6.40 (1 H, d), 6.53 (1 H, s), 6.88 (2 H, d), 7.27 (2 H, d), 7.40 (1 H, d).
実施例２９４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、２－メトキシ－５－ピリジンカルボン酸（１０１ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、ＴＨＦ－酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１０８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR （300 MHz, DMSO-d6）δ：0.96 (3 H, d), 2.15-2.35 (2 H, m), 3.19-3.38 (1 H, m), 3.43-3.55 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.15-4.28 (1 H, m), 4.39-4.53 (1 H, m), 6.65 (1 H, d), 6.76 (1 H, s), 6.93 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.17 (1 H, dd), 8.63 (1 H, d), 8.71 (1 H, d).  
実施例２９５
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　参考例３６で得られた化合物（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３９８ｍｇ）、及びヨウ化メチル（９０μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、表題化合物（８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (3 H, d), 2.13 (3 H, s), 2.15-2.26 (2 H, m), 2.91-3.21 (1 H, m), 3.31-3.54 (4 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.94 (1 H, td), 6.42 (1 H, dd), 6.54 (1 H, d), 6.75-6.89 (2 H, m), 7.12-7.22 (2 H, m), 7.41 (1 H, d).
実施例２９６
Ｎ５－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　６－カルバモイルピリジン－３－カルボン酸メチル（１１９ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和後、濃縮した。得られた残留物、参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩基性シリカゲルで濾過し、溶媒を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１５４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.17-2.37 (2 H, m), 3.21-3.57 (2 H, m), 4.19-4.31 (1 H, m), 4.43-4.58 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.79 (1 H, br. s.), 8.15 (1 H, d), 8.24 (1 H, br. s.), 8.41 (1 H, dd), 8.97 (1 H, d), 9.05 (1 H, d).
実施例２９７
Ｎ５－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ２－メチルピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（１２８ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９６に示す方法と同様にし、得られた残渣をＤＭＦ－水から結晶化して表題化合物（１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.16-2.37 (2 H, m), 2.84 (3 H, d), 3.22-3.38 (1 H, m), 3.44-3.56 (1 H, m), 4.18-4.30 (1 H, m), 4.43-4.57 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.14 (1 H, d), 8.42 (1 H, dd), 8.84-8.93 (1 H, m), 8.97 (1 H, d), 9.04 (1 H, d).
実施例２９８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－シアノピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、６－シアノピリジン－３－カルボン酸（９７．９ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をアセトン－ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（１２７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.18-2.35 (2 H, m), 3.21-3.38 (1 H, m), 3.44-3.57 (1 H, m), 4.17-4.31 (1 H, m), 4.42-4.57 (1 H, m), 6.65 (1 H, d), 6.77 (1 H, s), 7.61 (1 H, d), 8.22 (1 H, d), 8.46 (1 H, dd), 9.07 (1 H, d), 9.16 (1 H, s).
実施例２９９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（１２６ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（８９．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.20-2.35 (2 H, m), 3.23-3.41 (1 H, m), 3.46-3.56 (1 H, m), 4.18-4.31 (1 H, m), 4.43-4.58 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.09 (1 H, d), 8.51 (1 H, dd), 9.06 (1 H, d), 9.18 (1 H, d).
実施例３００
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、６－クロロピリジン－３－カルボン酸（１０４ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をＴＨＦ－メタノールから再結晶して、表題化合物（７４．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.97 (3 H, d), 2.16-2.34 (2 H, m), 3.21-3.35 (1 H, m), 3.44-3.55 (1 H, m), 4.16-4.29 (1 H, m), 4.40-4.55 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.69 (1 H, d), 8.29 (1 H, dd), 8.86-8.93 (2 H, m).
実施例３０１
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　参考例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ）、６－フルオロピリジン－３－カルボン酸（９３．３ｍｇ）、ＷＳＣ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１９２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をＴＨＦ－メタノールから再結晶して、表題化合物（８９．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.98 (3 H, d), 2.18-2.34 (2 H, m), 3.22-3.35 (1 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.17-4.28 (1 H, m), 4.41-4.55 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.34 (1 H, dd), 7.61 (1 H, d), 8.39-8.48 (1 H, m), 8.75 (1 H, d), 8.85 (1 H, d).
実施例３０２
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　参考例３９で得られた化合物（２００ｍｇ）、５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸（１５９ｍｇ）、ＷＳＣ（２１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（２５６μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１５２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.14 (3 H, d), 2.14-2.31 (1 H, m), 2.43-2.54 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 3.49-3.58 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.26-4.37 (1 H, m), 4.63-4.76 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.23 (1 H, d), 8.29 (1 H, dd), 8.49 (1 H, dd), 9.16 (1 H, dd).
実施例３０３
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、５－クロロピリジン－２－カルボン酸（６９．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性、酢酸エチル－ヘキサン）で精製後酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（６９．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.12 (3 H, d), 2.11-2.28 (1 H, m), 2.40-2.52 (1 H, m), 3.30-3.41 (1 H, m), 3.47-3.57 (1 H, m), 4.24-4.35 (1 H, m), 4.60-4.74 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.87 (1 H, dd), 8.06 (1 H, d), 8.17 (1 H, d), 8.52 (1 H, d).
実施例３０４
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　実施例３０２で得られた化合物（１８９ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整後、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル－ヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ－メタノールから再結晶して、表題化合物（１０１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.13-2.26 (1 H, m), 2.40-2.55 (1 H, m), 3.21-3.36 (1 H, m), 3.44-3.55 (1 H, m), 4.16-4.29 (1 H, m), 4.46-4.61 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.17 (1 H, dd), 8.47 (1 H, dd), 9.09-9.16 (2 H, m), 13.76 (1 H, br. s.).
実施例３０５
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、４－クロロピリジン－２－カルボン酸（６９．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（６５．９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.12 (3 H, d), 2.11-2.28 (1 H, m), 2.41-2.52 (1 H, m), 3.29-3.41 (1 H, m), 3.47-3.57 (1 H, m), 4.24-4.35 (1 H, m), 4.61-4.75 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.49 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.21 (1 H, d), 8.48 (1 H, d).
実施例３０６
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－クロロピリジン－２－カルボン酸（６９．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をメタノール－ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物（３５．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.12 (3 H, d), 2.16-2.33 (1 H, m), 2.41-2.53 (1 H, m), 3.29-3.41 (1 H, m), 3.48-3.58 (1 H, m), 4.27-4.37 (1 H, m), 4.58-4.71 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.52 (1 H, dd), 7.87 (1 H, t), 7.96 (1 H, d), 8.15 (1 H, dd).
実施例３０７
Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　実施例３０４で得られた化合物（７０．０ｍｇ）、ＷＳＣ（５２．３ｍｇ）、ＨＯＢｔアンモニウム塩（４１．５ｍｇ）、トリエチルアミン（３８．０μｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を原料として実施例２９６に示す方法と同様にし、得られた精製物をメタノールから再結晶して、表題化合物（５４．２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.14-2.25 (1 H, m), 2.44-2.54 (1 H, m), 3.21-3.34 (1 H, m), 3.44-3.54 (1 H, m), 4.16-4.27 (1 H, m), 4.46-4.60 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.77 (1 H, s), 8.14 (1 H, dd), 8.32 (1 H, s), 8.41 (1 H, dd), 9.04-9.10 (2 H, m).
実施例３０８
５－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－カルボン酸（７９．８ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９６に示す方法と同様にし、得られた精製物をＴＨＦ－メタノールから再結晶して、表題化合物（８１．４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.20-2.36 (2 H, m), 3.23-3.36 (1 H, m), 3.45-3.56 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.17-4.30 (1 H, m), 4.43-4.57 (1 H, m), 6.65 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.18 (1 H, d), 8.42 (1 H, dd), 9.02 (1 H, d), 9.13 (1 H, d).
実施例３０９
Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－メチルピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　実施例３０４で得られた化合物（５５．０ｍｇ）、メチルアミン（２．０ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液、８５．７μｌ）、ＷＳＣ（４１．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２８．９ｍｇ）、トリエチルアミン（２９．８μｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をメタノールから再結晶して、表題化合物（２２．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：0.99 (3 H, d), 2.13-2.25 (1 H, m), 2.42-2.60 (1 H, m), 2.84 (3 H, d), 3.25-3.36 (1 H, m), 3.44-3.54 (1 H, m), 4.15-4.27 (1 H, m), 4.45-4.60 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 8.14 (1 H, d), 8.38 (1 H, dd), 8.77-8.84 (1 H, m), 9.03-9.10 (2 H, m).
実施例３１０
Ｎ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
　実施例３０４で得られた化合物（５５．０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１８．１μｌ）、ＷＳＣ（４１．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２８．９ｍｇ）、トリエチルアミン（２９．８μｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を原料とし、実施例２９４に示す方法と同様にし、更に分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ含有）を用いて精製し、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（８．３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 1.51 (9 H, s), 2.13-2.30 (1 H, m), 2.42-2.54 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 3.48-3.57 (1 H, m), 4.25-4.36 (1 H, m), 4.63-4.76 (1 H, m), 5.94 (1 H, s), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.12-8.27 (3 H, m), 8.92 (1 H, dd).
実施例３１１
６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　参考例３９で得られた化合物（２００ｍｇ）、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸（１７８ｍｇ）、ＷＳＣ（２１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（２５６μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１２１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.10 (3 H, d), 2.06-2.23 (1 H, m), 2.43-2.54 (1 H, m), 3.30-3.41 (1 H, m), 3.48-3.57 (1 H, m), 4.31-4.41 (1 H, m), 4.60-4.73 (1 H, m), 6.15-6.21 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.63 (1 H, dd), 7.99 (1 H, dd), 8.72-8.75 (1 H, m).
実施例３１２
２－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　参考例３９で得られた化合物（３００ｍｇ）、２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（２７５ｍｇ）、ＷＳＣ（３１６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２３ｍｇ）、トリエチルアミン（３８４μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（３５１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.11 (3 H, d), 2.08-2.26 (1 H, m), 2.38-2.50 (1 H, m), 3.28-3.39 (1 H, m), 3.47-3.55 (1 H, m), 4.23-4.35 (1 H, m), 4.56-4.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.31 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.10 (1 H, s).
実施例３１３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、１，３－チアゾール－４－カルボン酸（５６．９ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（６３．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 2.08-2.25 (1 H, m), 2.40-2.52 (1 H, m), 3.28-3.40 (1 H, m), 3.46-3.56 (1 H, m), 4.24-4.36 (1 H, m), 4.61-4.75 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.52 (1 H, d), 8.22 (1 H, d), 8.78 (1 H, d).
実施例３１４
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－フェノキシピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－フェノキシピリジン－３－カルボン酸（９４．８ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１０４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.09 (3 H, d), 2.02-2.19 (1 H, m), 2.40-2.52 (1 H, m), 3.28-3.39 (1 H, m), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.29-4.40 (1 H, m), 4.58-4.72 (1 H, m), 6.13 (1 H, d), 6.46 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 6.99 (1 H, d), 7.11-7.19 (2 H, m), 7.23-7.30 (1 H, m), 7.39-7.48 (3 H, m), 8.15 (1 H, dd), 8.58 (1 H, d).
実施例３１５
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボン酸（９７．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（７６．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.10 (3 H, d), 2.03-2.21 (1 H, m), 2.40-2.53 (1 H, m), 3.28-3.41 (1 H, m), 3.46-3.57 (1 H, m), 4.29-4.42 (1 H, m), 4.59-4.73 (1 H, m), 4.83 (2 H, q), 6.14 (1 H, d), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 6.96 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.09 (1 H, dd), 8.59 (1 H, d).
実施例３１６
Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　実施例３０４で得られた化合物（８０ｍｇ）、１－アミノ－２－メチル－２－プロパノール（３７．０ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（９１．４ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および２－プロパノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（５０．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点２０３－２０５℃。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 1.33 (6 H, s), 1.82 (1 H, s), 2.13-2.30 (1 H, m), 2.43-2.54 (1 H, m), 3.30-3.41 (1 H, m), 3.49-3.58 (3 H, m), 4.26-4.36 (1 H, m), 4.63-4.76 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 6.63-6.71 (1 H, m), 7.44 (1 H, d), 8.17-8.31 (3 H, m), 8.99-9.02 (1 H, m).
実施例３１７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　実施例３０４で得られた化合物（１００ｍｇ）、ギ酸ヒドラジド（３０．１ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１３８ｍｇ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）および２－プロパノール（２．５ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（４７．５ｍｇ）、キシレン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を１５０℃で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（４．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.15 (3 H, d), 2.15-2.32 (1 H, m), 2.44-2.55 (1 H, m), 3.31-3.43 (1 H, m), 3.50-3.59 (1 H, m), 4.27-4.38 (1 H, m), 4.65-4.78 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.39 (1 H, dd), 8.55 (1 H, dd), 8.59 (1 H, s), 9.31 (1 H, dd).
実施例３１８
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　実施例３０４で得られた化合物（１００ｍｇ）、酢酸ヒドラジド（３７．１ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１３８ｍｇ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）および２－プロパノール（２．５ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（４７．５ｍｇ）、キシレン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を１５０℃で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（４７．５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点２０７－２０８℃。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.15 (3 H, d), 2.14-2.31 (1 H, m), 2.43-2.55 (1 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.31-3.43 (1 H, m), 3.49-3.59 (1 H, m), 4.27-4.38 (1 H, m), 4.64-4.78 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.19 (1 H, d), 8.35 (1 H, dd), 8.48 (1 H, dd), 9.24 (1 H, dd).
実施例３１９
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
　実施例３０４で得られた化合物（８０．０ｍｇ）、モルホリン（２１．７μｌ）、ＷＳＣ（５９．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４２．１ｍｇ）、トリエチルアミン（４３．４μｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で４日間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび０．５Ｎ塩酸で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（６５．３ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 2.12-2.29 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.29-3.90 (10 H, m), 4.25-4.36 (1 H, m), 4.62-4.76 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.92 (1 H, dd), 8.15 (1 H, d), 8.27 (1 H, dd), 8.63 (1 H, dd).
実施例３２０
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　実施例３０４で得られた化合物（８０．０ｍｇ）、４－ヒドロキシピペリジン（４２．０ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１１５ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）および２－プロパノール（１ｍｌ）を原料として実施例３１９に示す方法と同様にし、表題化合物（４８．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 1.46-1.77 (2 H, m), 1.80-2.10 (2 H, m), 2.11-2.29 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.17-3.42 (2 H, m), 3.47-3.72 (3 H, m), 3.99-4.24 (2 H, m), 4.26-4.37 (1 H, m), 4.63-4.76 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.91 (1 H, dd), 8.16 (1 H, d), 8.26 (1 H, dd), 8.62 (1 H, dd).
実施例３２１
Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
　実施例３０４で得られた化合物（８０．０ｍｇ）、２－アミノ－２－メチル－２－プロパノール（３９．６μｌ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１１５ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および２－プロパノール（２ｍｌ）を原料として実施例３１９に示す方法と同様にし（塩基性シリカゲルを用いて精製）、表題化合物（５１．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.13 (3 H, d), 1.47 (6 H, s), 2.13-2.30 (1 H, m), 2.42-2.53 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 3.49-3.57 (1 H, m), 3.60 (1 H, t), 3.73 (2 H, d), 4.25-4.36 (1 H, m), 4.63-4.76 (1 H, m), 6.26 (1 H, s), 6.46 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.15-8.21 (2 H, m), 8.24-8.29 (1 H, m), 8.95 (1 H, dd).
実施例３２２
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、１，３－オキサゾール－４－カルボン酸（４９．８ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし（塩基性シリカゲルを用いて精製）、得られた精製物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（５４．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.11 (3 H, d), 2.06-2.23 (1 H, m), 2.38-2.50 (1 H, m), 3.27-3.39 (1 H, m), 3.46-3.55 (1 H, m), 4.22-4.33 (1 H, m), 4.59-4.72 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 8.28 (1 H, d).
実施例３２３
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（５５．６ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし（塩基性シリカゲルを用いて精製）、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（５１．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：1.10 (3 H, d), 2.04-2.21 (1 H, m), 2.36-2.46 (1 H, m), 3.25-3.36 (1 H, m), 3.43-3.52 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.22-4.33 (1 H, m), 4.57-4.69 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.39 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 7.55 (1 H, d).
実施例３２４
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－６－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
　参考例１７で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－フルオロピリジン－３－カルボン酸（６５．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３４μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（７０．２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：2.15-2.29 (1 H, m), 2.40-2.54 (1 H, m), 3.36-3.45 (1 H, m), 3.46-3.63 (2 H, m), 3.75-3.83 (1 H, m), 4.82-4.91 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.51 (1 H, d), 6.58 (1 H, d), 6.99-7.06 (1 H, m), 7.37 (1 H, d), 8.21-8.31 (1 H, m), 8.63 (1 H, d).
実施例３２５
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－６－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　参考例１９で得られた化合物（１００ｍｇ）、６－フルオロピリジン－３－カルボン酸（６５．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３４μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（７０．４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：2.16-2.29 (1 H, m), 2.37-2.51 (1 H, m), 3.38-3.62 (3 H, m), 3.74-3.83 (1 H, m), 4.82-4.93 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 6.71 (1 H, d), 6.98-7.05 (1 H, m), 7.31 (1 H, d), 8.22-8.32 (1 H, m), 8.66 (1 H, d).
実施例３２６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　参考例３９で得られた化合物（１００ｍｇ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（４９．４ｍｇ）、ＷＳＣ（１０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし（分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ含有）を用いて精製）、得られた精製物をメタノールから再結晶して、表題化合物（２８．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ： 1.12 (3 H, d), 2.06-2.23 (1 H, m), 2.36-2.48 (1 H, m), 3.25-3.38 (1 H, m), 3.44-3.54 (1 H, m), 4.23-4.34 (1 H, m), 4.59-4.73 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 7.62-7.65 (1 H, m), 7.71-7.75 (1 H, m), 9.40 (1 H, brs).
実施例３２７
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　参考例１７で得られた化合物（２５０ｍｇ）、５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ）、ＷＳＣ（２７８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１９６ｍｇ）、トリエチルアミン（３３８μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１９６ｍｇ）を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：2.16-2.29 (1 H, m), 2.41-2.55 (1 H, m), 3.36-3.44 (1 H, m), 3.45-3.65 (2 H, m), 3.75-3.83 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.77-4.90 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.27 (1 H, dd), 8.47 (1 H, dd), 9.12 (1 H, dd).
実施例３２８
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　参考例１９で得られた化合物（２５０ｍｇ）、５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ）、ＷＳＣ（２７８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１９６ｍｇ）、トリエチルアミン（３３８μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、得られた精製物を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２８５ｍｇ）を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）δ：2.16-2.30 (1 H, m), 2.41-2.55 (1 H, m), 3.37-3.44 (1 H, m), 3.45-3.65 (2 H, m), 3.75-3.83 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.78-4.89 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.27 (1 H, dd), 8.47 (1 H, dd), 9.12 (1 H, dd).
実施例３２９
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　実施例３２７で得られた６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（１７３ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整後、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１６１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ：2.13-2.36 (2 H, m), 3.35-3.48 (2 H, m), 3.48-3.60 (1 H, m), 3.62-3.73 (1 H, m), 4.61-4.76 (1 H, m), 6.60 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.16 (1 H, d), 8.41-8.50 (1 H, m), 9.09 (1 H, brs), 9.21 (1 H, d), 13.71 (1 H, brs).
実施例３３０
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－クロロベンジル）オキシ］－２－メチルピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　参考例２で得られた化合物（１１８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。続いて、氷冷下、塩化４－クロロベンジル（１２０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.18 (3 H, d), 2.05-2.20 (1 H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.98-4.18 (2 H, m), 4.50-4.60 (2 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 7.25-7.38 (4H ,m), 7.42 (1 H, d).
実施例３３１
４－（｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　参考例２で得られた化合物と４－（ブロモメチル）安息香酸メチルを原料として、実施例３３０に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.19 (3 H, d), 2.07-2.22 (1 H, m), 2.28-2.38 (1 H, m), 3.15-3.27 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00-4.20 (2 H, m), 4.65 (2 H, s), 6.42 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.43 (2 H, d), 8.04 (2 H, d).
実施例３３２
４－（｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　実施例３３１で得られた化合物（２０３ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ）およびメタノール／ＴＨＦ／水（２ｍｌ／２ｍｌ／２ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応液を塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 1.07 (3 H, d), 1.95-2.12 (1 H, m), 2.22-2.35 (1 H, m), 3.15-3.28 (1 H, m), 3.38-3.50 (1 H, m), 4.12-4.32 (2 H, m), 4.65 (2 H, s), 6.62 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.48 (2 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.94 (2 H, d), 12.94 (1 H, brs).
実施例３３３
４－（｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
　実施例３３２で得られた化合物（１１０ｍｇ）、メチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）（０．２２３ｍｌ）、ＷＳＣ（８５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水、０．１％ＴＦＡ含有）で精製した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3)δ： 1.19 (3 H, d), 2.05-2.40 (2 H, m), 3.02 (3 H, d), 3.15-3.28 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 4.00-4.20 (2 H, m), 4.63 (2 H, s), 6.13 (1 H, brs), 6.42 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 7.38-7.48 (3 H, m), 7.77 (2 H, d).
実施例３３４
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　参考例４５で得られた化合物（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解して水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品、０．２０ｇ）を加え室温で３０分間攪拌後、５－クロロニコチン酸メチル（０．３９ｇ）を加え室温で更に２時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁させて濾取することにより表題化合物（５３１．１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.34-2.45 (2 H, m), 3.49-3.61 (3 H, m), 3.78 (1 H, dd), 3.92 (3 H, s), 5.78-5.85 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 6.74 (1 H, dd), 7.41-7.43 (1 H, m), 8.17 (1 H, dd), 8.83 (1 H, dd).
実施例３３５
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　参考例４６で得られた化合物と５－クロロニコチン酸メチルを原料として、実施例３３４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.34-2.46 (2 H, m), 3.49-3.62 (3 H, m), 3.79 (1 H, dd), 3.94 (3 H, s), 5.83 (1 H, d), 6.39-6.49 (1 H, m), 6.56-6.62 (1 H, m), 6.76 (1 H, d), 7.41-7.49 (1 H, m), 8.14-8.21 (1 H, m), 8.85 (1 H, dd).
実施例３３６
２－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－（ピリジン－２－イルメトキシ）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　参考例４５で得られた化合物（０．１５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解して水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁品、６０ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌後、２－クロロメチルピリジン塩酸塩（０．３９ｇ）を加え室温で更に２時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁させて濾取することにより表題化合物（１１６．８ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.11-2.24 (1 H, m), 2.30-2.39 (1 H, m), 3.44-3.58 (4 H, m), 4.39-4.45 (1 H, m), 4.65-4.76 (2 H, m), 6.42 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.23 (1 H, dd), 7.40-7.46 (2 H, m), 7.71 (1 H, td), 8.56-8.60 (1 H, m).
実施例３３７
２－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－（ピリジン－２－イルメトキシ）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　参考例４６で得られた化合物と２－クロロメチルピリジン塩酸塩を原料として、実施例３３６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.11-2.24 (1 H, m), 2.30-2.39 (1 H, m), 3.44-3.58 (4 H, m), 4.39-4.45 (1 H, m), 4.65-4.76 (2 H, m), 6.42 (1 H, dd), 6.56 (1 H, d), 7.23 (1 H, dd), 7.40-7.46 (2 H, m), 7.71 (1 H, td), 8.56-8.60 (1 H, m).
実施例３３８
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
　実施例３３４で得られた化合物（０．４２ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２ｍｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させて濾取することにより表題化合物（３４６．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.20-2.45 (2 H, m), 3.45-3.61 (3 H, m), 3.73-3.83 (1 H, s), 5.77 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd), 6.79 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.15 (1 H, dd), 8.75 (1 H, d), 13.11 (1 H, s).
実施例３３９
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　実施例３３５で得られた化合物を原料として、実施例３３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.20-2.46 (2 H, m), 3.43-3.60 (3 H, m), 3.72-3.83 (1 H, m), 5.77 (1 H, s), 6.63 (1 H, d), 6.79 (1 H, d), 6.88-6.92 (1 H, m), 7.62 (1 H, d), 8.15 (1 H, dd), 8.72-8.75 (1 H, m), 13.07 (1 H, s).
実施例３４０
４－［（｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
　参考例４５で得られた化合物と４－イソシアナト安息香酸メチルを原料として、実施例３３４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.44 (2 H, m), 3.34-3.60 (3 H, m), 3.62-3.74 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 5.44 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.61 (3 H, dd), 7.86-7.91 (2 H, m), 10.15 (1 H, s).
実施例３４１
４－［（｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　参考例４６で得られた化合物と４－イソシアナト安息香酸メチルを原料として、実施例３３４に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.15-2.40 (2 H, m), 3.36-3.61 (3 H, m), 3.63-3.73 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 5.44 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.80 (1 H, d), 7.61 (3 H, dd), 7.85-7.97 (2 H, m), 10.16 (1 H, s).
実施例３４２
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　実施例３３８で得られた化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.18-2.43 (2 H, m), 3.44-3.57 (3 H, m), 3.77 (1 H, dd), 5.75 (1 H, d), 6.62 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 6.87 (1 H, d), 7.42 (1 H, s), 7.62 (1 H, d), 7.99 (1 H, s), 8.14 (1 H, dd), 8.71 (1 H, d).
実施例３４３
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　実施例３３９で得られた化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.24-2.40 (2 H, m), 3.44-3.59 (3 H, m), 3.77 (1 H, dd), 5.75 (1 H, d), 6.62 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 6.87 (1 H, d), 7.42 (1 H, s), 7.62 (1 H, d), 7.99 (1 H, s), 8.14 (1 H, dd), 8.71 (1 H, d).
実施例３４４
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
　実施例３３８で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.32-2.44 (2 H, m), 3.03 (3 H, d), 3.48-3.63 (3 H, m), 3.77 (1 H, dd), 5.75-5.80 (1 H, m), 6.04 (1 H, s), 6.43 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 6.75 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 7.99 (1 H, dd), 8.56 (1 H, d).
実施例３４５
６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　実施例３３９で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：2.34-2.46 (2 H, m), 3.04 (3 H, d), 3.50-3.65 (3 H, m), 3.78 (1 H, dd), 5.80 (1 H, s), 6.09 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 6.76 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.01 (1 H, dd), 8.58 (1 H, d).
実施例３４６
２－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－｛［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　実施例３３６で得られた化合物（７６．９ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解して０℃で臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／ｌジエチルエーテル溶液；０．７０ｍｌ）を加え室温で５時間撹拌後、塩化セリウム（ＩＩＩ）を加え、更に室温で３時間撹拌した。反応液を氷水中に滴下し、クエン酸で中和して水および酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製して表題化合物（４４．９ｍｇ）を無色粉末として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.61 (6 H, s), 1.73 (1 H, s), 2.29-2.44 (2 H, m), 3.48-3.62 (3 H, m), 3.77 (1 H, dd), 5.73 (1 H, d), 6.44 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 6.70 (1 H, dd), 7.44 (1 H, d), 7.75 (1 H, dd), 8.24-8.31 (1 H, m).
実施例３４７
２－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－｛［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　実施例３３７で得られた化合物を原料として、実施例３４６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.61 (6 H, s), 1.73 (1 H, s), 2.31-2.45 (2 H, m), 3.48-3.62 (3 H, m), 3.77 (1 H, dd), 5.70-5.76 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.58 (1 H, d), 6.70 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.75 (1 H, dd), 8.27-8.31 (1 H, m).
実施例３４８
４－［（｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
　実施例３４０で得られた化合物を原料として、実施例３３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.11-2.42 (2 H, s), 3.35-3.59 (3 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 5.44 (1 H, s), 6.48-6.74 (2 H, m), 6.81 (1 H, d), 7.51-7.69 (3 H, m), 7.83-7.91 (2 H, m), 10.10 (1 H, s).
実施例３４９
４－［（｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　実施例３４１で得られた化合物を原料として、実施例３３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.13-2.47 (2 H, s), 3.35-3.60 (3 H, m), 3.64-3.74 (1 H, m), 5.44 (1 H, s), 6.50-6.74 (2 H, m), 6.81 (1 H, d), 7.53-7.68 (3 H, m), 7.84-7.90 (2 H, m), 10.10 (1 H, s).
実施例３５０
［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェニル］カルバミン酸　（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　実施例３４０で得られた化合物を原料として、実施例３４６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.59 (6 H, s), 1.72 (1 H, s), 2.28-2.40 (2 H, m), 3.49-3.57 (3 H, m), 3.70 (1 H, dd), 5.49-5.54 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 6.65 (1 H, s), 7.30-7.38 (2 H, m), 7.43-7.49 (3 H, m).
実施例３５１
［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェニル］カルバミン酸　（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　実施例３４１で得られた化合物を原料として、実施例３４６に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.59 (6 H, s), 1,71 (1 H, s), 2.24-2.42 (2 H, m), 3.46-3.56 (3 H, m), 3.67-3.73 (1 H, m), 5.49-5.54 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.55-6.66 (2 H, m), 7.37 (2 H, s), 7.43-7.53 (3 H, m).
実施例３５２
（４－カルバモイルフェニル）カルバミン酸　（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　実施例３４８で得られた化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.13-2.40 (2 H, s), 3.43-3.58 (3 H, m), 3.64-3.71 (1 H, m), 5.43 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.22 (1 H, s), 7.51 (2 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.80 (3 H, d), 9.98 (1 H, s).
実施例３５３
［４－（メチルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸　（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　実施例３４８で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.25 (2 H, s), 2.76 (3 H, d), 3.36-3.59 (3 H, s), 3.62-3.76 (1 H, s), 5.43 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.51 (2 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.76 (2 H, d), 8.27 (1 H, s), 9.98 (1 H, s).
実施例３５４
（４－カルバモイルフェニル）カルバミン酸　（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　実施例３４９で得られた化合物とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.13-2.43 (2 H, m), 3.38-3.61 (3 H, m), 3.59-3.72 (1 H, m), 5.43 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.21 (1 H, s), 7.51 (2 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.77-7.86 (3 H, m), 9.98 (1 H, s).
実施例３５５
［４－（メチルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸　（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　実施例３４９で得られた化合物とメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.08-2.40 (2 H, s), 2.76 (3 H, d), 3.36-3.58 (3 H, s), 3.58-3.73 (2 H, m), 5.43 (1 H, s), 6.64 (1 H, dd), 6.81 (1 H, d), 7.51 (2 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.71-7.78 (2 H, m), 8.28 (1 H, d), 9.98 (1 H, s).
実施例３５６
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
（工程１）参考例２で得られた化合物（０．５０ｇ）と５-クロロニコチン酸メチル（０．３６ｇ）を原料として、実施例３３６に示す方法と同様にして６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（５４９．５ｍｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（１３１．５ｍｇ）を原料として、実施例３４６に示す方法と同様にして表題化合物（７５．１ｍｇ）を無色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.08 (3 H, d), 1.60 (6 H, s), 1.71 (1 H, s), 2.24-2.42 (1 H, m), 2.44-2.55 (1 H, m), 3.24-3.36 (1 H, m), 3.48-3.56 (1 H, m), 4.38-4.47 (1 H, m), 5.37-5.49 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 6.74 (1 H, t), 7.43 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d).
実施例３５７
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－２－メチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
（工程１）参考例４９で得られた化合物（０．５０ｇ）と５-クロロニコチン酸メチル（０．４２ｇ）を原料として、実施例３３６に示す方法と同様にして６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（６０４．１ｍｇ）を得た。
（工程２）工程１で得られた化合物（１５４．２ｍｇ）を原料として、実施例３４６に示す方法と同様にして表題化合物（１０７．２ｍｇ）を無色固体として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.08 (3 H, d), 1.60 (6 H, s), 1.73 (1 H, s), 2.25-2.40 (1 H, m), 2.44-2.55 (1 H, m), 3.24-3.37 (1 H, m), 3.48-3.60 (1 H, m), 4.39-4.49 (1 H, m), 5.38-5.50 (1 H, m), 6.54-6.60 (2 H, m), 6.76 (1 H, dd), 7.44-7.50 (2 H, m), 7.76 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d).
実施例３５８
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
　実施例３５６の工程１で得られた６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチルを原料として、実施例３３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.12 (3 H, d), 2.32-2.46 (1 H, m), 2.51-2.62 (1 H, m), 3.28-3.42 (1 H, m), 3.53-3.62 (1 H, m), 4.42-4.52 (1 H, m), 5.50-5.64 (1 H, m), 6.50 (1 H, dd), 6.63 (1 H, d), 6.89 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 8.28 (1 H, dd), 8.93 (1 H, d).
実施例３５９
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　実施例３５７の工程１で得られた６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸メチルを原料として、実施例３３８に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.10 (3 H, d), 2.29-2.44 (1 H, m), 2.49-2.59 (1 H, m), 3.24-3.31 (1 H, m), 3.52-3.68 (1 H, m), 4.41-4.51 (1 H, m), 5.48-5.64 (1 H, m), 6.58 (2 H, d), 6.86 (1 H, d), 7.44-7.51 (2 H, m), 8.26 (1 H, dd), 8.91 (1 H, d).
実施例３６０
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　実施例３５８で得られた６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.09 (3 H, d), 2.27-2.45 (1 H, m), 2.47-2.60 (1 H, m), 3.27-3.38 (1 H, m), 3.55 (1 H, t), 4.43 (1 H, t), 5.51 (1 H, dt), 5.85 (2 H, s), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 8.09 (1 H, dd), 8.61 (1 H, d).
実施例３６１
６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　実施例３５９で得られた６－｛［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－カルボン酸とＨＯＢｔアンモニウム塩を原料として、実施例１１５の工程２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.09 (3 H, d), 2.28-2.42 (1 H, m), 2.47-2.57 (1 H, m), 3.32 (1 H, td), 3.50-3.59 (1 H, m), 4.39-4.49 (1 H, m), 5.51 (1 H, dt), 5.86 (2 H, brs), 6.57 (2 H, m), 6.85 (1 H, d), 7.48 (2 H, m), 8.09 (1 H, dd), 8.61 (1 H, d).
実施例３６２
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
　実施例１０４で得られた化合物とエチルアミン（２ｍｏｌ／ｌ　ＴＨＦ溶液）を原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.26 (3 H, t), 1.36 (3 H, d), 2.28-2.43 (1 H, m), 2.46-2.61 (1 H, m), 2.91 (1 H, s), 3.17-3.35 (1 H, m), 3.41-3.57 (2 H, m), 3.59-3.74 (1 H, m), 3.99-4.11 (1 H, q), 6.41 (1 H, d), 6.34 (1 H, td), 7.41 (1 H, dd), 7.83 (1 H, dd), 7.94 (1 H, brs), 8.02 (1 H, dd), 8.49 (1 H, dd). 
実施例３６３
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　実施例１０４で得られた化合物とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.55-1.70 (2 H, m), 1.97 (2 H, dd), 2.39 (1 H, dd), 2.47-2.59 (2 H, m), 3.21-3.35 (1 H, m), 3.47-3.60 (2 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.96-4.09 (4 H, m), 6.25-6.48 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd), 7.84-7.97 (2 H, m), 8.13 (1 H, dd), 8.53 (1 H, dd).
実施例３６４
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　実施例１０４で得られた化合物とテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を無色結晶として得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (3 H, d), 1.64-1.79 (2 H, m), 2.19-2.44 (3 H, m), 2.45-2.60 (2 H, m), 2.63-2.88 (4 H, m), 3.21-3.35 (1 H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 3.88-4.15 (2 H, m), 6.26-6.45 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd), 7.87 (1 H, dd), 7.94 (1 H, d), 8.11 (1 H, d), 8.53 (1 H, d).
実施例３６５
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　実施例３６４で得られた化合物（０．１５ｇ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に対し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標；０．２７ｇ）の水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（９７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.19 (3 H, d), 2.00-2.48 (6 H, m), 3.00-3.40 (5 H, s), 3.55-3.68 (1 H, m), 4.08-4.26 (2 H, m), 6.03 (1 H, s), 6.55-6.70 (2 H, m), 7.54-7.63 (1 H, m), 7.97-8.06 (2 H, m), 8.49-8.55 (1 H, m), 8.86 (1 H, d).
実施例３６６
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－エトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　実施例１０５で得られた化合物（１１９ｍｇ）とナトリウムエトキシド（１１４ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、８０℃で４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（３８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.34 (3 H, d), 1.47 (3 H, t), 2.25-2.44 (2 H, m), 2.49 (1 H, d), 3.02 (3 H, d), 3.29 (1 H, q), 3.54-3.79 (1 H, m), 3.93-4.33 (3 H, m), 6.04 (1 H, d), 6.12-6.29 (1 H, m), 7.38 (1 H, d), 7.87 (1 H, dd), 7.94 (1 H, brs), 8.14 (1 H, dd), 8.54 (1 H, dd).
実施例３６７
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　実施例３２９で合成した６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（６６．０ｍｇ）、アセトヒドラジド（２６．４ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１０５ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、２－プロパノール（２ｍｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（３３．８ｍｇ）、キシレン（４ｍｌ）およびＮ－メチルピロリジン（２ｍｌ）を原料として実施例３１７に示す方法と同様にし、表題化合物（４３．１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。尚、再結晶はアセトン－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.18-2.31 (1 H, m), 2.43-2.56 (1 H, m), 2.68 (3 H, s), 3.38-3.45 (1 H, m), 3.46-3.66 (2 H, m), 3.76-3.84 (1 H, m), 4.78-4.90 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 8.16 (1 H, d), 8.34 (1 H, dd), 8.47 (1 H, dd), 9.19 (1 H, dd).
実施例３６８
６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　実施例３２８で合成した６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整後、溶媒を濃縮した。得られた残留物を水で洗浄し、表題化合物（２２４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.13-2.34 (2 H, m), 3.36-3.46 (2 H, m), 3.48-3.60 (1 H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 4.60-4.76 (1 H, m), 6.60 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.14 (1 H, dd), 8.44 (1 H, dd), 9.08 (1 H, dd), 9.20 (1 H, d), 13.76 (1 H, brs).
実施例３６９
Ｎ２－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　実施例３２９で合成した６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（７０．０ｍｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３３．６ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１１１ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および２－プロパノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び１ｍｏｌ／ｌ塩酸で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）で精製後、アセトン－ヘキサンから再結晶して表題化合物（２８．９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (6 H, s), 1.73 (1 H, s), 2.19-2.30 (1 H, m), 2.42-2.56 (1 H, m), 3.36-3.43 (1 H, m), 3.46-3.63 (4 H, m), 3.75-3.83 (1 H, m), 4.77-4.87 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.56-6.63 (2 H, m), 7.45 (1 H, d), 8.17 (1 H, d), 8.20-8.30 (2 H, m), 8.95 (1 H, dd).
実施例３７０
Ｎ２－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
　実施例３６８で合成した６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（６５．０ｍｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３１．２ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１０３ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および２－プロパノール（１．５ｍｌ）を原料として実施例３６９に示す方法と同様にし、表題化合物（３２．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.32 (6 H, s), 1.73 (1 H, s), 2.18-2.30 (1 H, m), 2.42-2.56 (1 H, m), 3.36-3.44 (1 H, m), 3.47-3.64 (4 H, m), 3.76-3.83 (1 H, m), 4.76-4.89 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.56-6.64 (2 H, m), 7.45 (1 H, d), 8.17 (1 H, d), 8.20-8.30 (2 H, m), 8.95 (1 H, dd).
実施例３７１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－５－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　実施例３２９で合成した６－｛［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ）、ピペリジン－４－オール（５４．４ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１５８ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および２－プロパノール（２ｍｌ）を原料として実施例３６９に示す方法と同様にし、表題化合物（６７．８ｍｇ）を白色結晶として得た。尚、再結晶は酢酸エチル－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.47-1.74 (2 H, m), 1.77-2.09 (2 H, m), 2.15-2.28 (1 H, m), 2.39-2.55 (1 H, m), 3.23 (1 H, brs), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.44-3.69 (4 H, m), 3.74-3.83 (1 H, m), 3.98-4.21 (2 H, m), 4.76-4.89 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.90 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.57 (1 H, dd).
実施例３７２
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－５－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）カルボニル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　実施例３６８で合成した６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（６５ｍｇ）、ピペリジン－４－オール（３５．４ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１０３ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および２－プロパノール（１．５ｍｌ）を原料として実施例３６９に示す方法と同様にし、表題化合物（２３．３ｍｇ）を白色結晶として得た。尚、再結晶は酢酸エチル－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.46-1.75 (2 H, m), 1.75-2.07 (2 H, m), 2.15-2.28 (1 H, m), 2.40-2.54 (1 H, m), 3.23 (1 H, brs), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.44-3.67 (4 H, m), 3.73-3.83 (1 H, m), 3.98-4.22 (2 H, m), 4.77-4.89 (1 H, m), 6.45 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.90 (1 H, dd), 8.13 (1 H, d), 8.25 (1 H, dd), 8.57 (1 H, dd).
実施例３７３
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
　参考例１７で合成した４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）、１，３－チアゾール－４－カルボン酸（６０．０ｍｇ）、ＷＳＣ（１１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３５μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、表題化合物（９８．２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。尚、再結晶は酢酸エチル－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.12-2.26 (1 H, m), 2.39-2.53 (1 H, m), 3.32-3.42 (1 H, m), 3.43-3.62 (2 H, m), 3.73-3.82 (1 H, m), 4.77-4.88 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.75 (1 H, d).
実施例３７４
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　実施例３６８で合成した６－｛［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸（６５．０ｍｇ）、アセトヒドラジド（２５．９ｍｇ）、ＤＭＴ－ＭＭ（１０３ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、２－プロパノール（１．５ｍｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸　一水和物（３３．３ｍｇ）、キシレン（４ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を原料として実施例３１７に示す方法と同様にし、表題化合物（４１．９ｍｇ）を白色結晶として得た。尚、再結晶はアセトン－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.18-2.31 (1 H, m), 2.42-2.56 (1 H, m), 2.68 (3 H, s), 3.37-3.66 (3 H, m), 3.75-3.85 (1 H, m), 4.80-4.89 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 8.16 (1 H, d), 8.34 (1 H, dd), 8.43-8.50 (1 H, m), 9.19 (1 H, dd).
実施例３７５
Ｎ－［（３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　参考例１９で合成した４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）、１，３－チアゾール－４－カルボン酸（６０．０ｍｇ）、ＷＳＣ（１１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３５μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を原料として実施例２９４に示す方法と同様にし、表題化合物（１０１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。尚、再結晶は酢酸エチル－ヘキサンから行った。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.13-2.26 (1 H, m), 2.39-2.53 (1 H, m), 3.33-3.41 (1 H, m), 3.43-3.62 (2 H, m), 3.73-3.81 (1 H, m), 4.76-4.89 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 6.59 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 8.21 (1 H, d), 8.75 (1 H, d).
実施例３７６
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－スルファモイルピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　メチル　５－スルファモイルピリジン－２－カルボキシラート（７６．２ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整後、溶媒を濃縮した。得られた残留物、参考例３９で合成した４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩（８０ｍｇ）、ＷＳＣ（８４．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１０２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、アセトン－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（６３．５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.13 (3 H, d), 2.12-2.31 (1 H, m), 2.40-2.56 (1 H, m), 3.29-3.43 (1 H, m), 3.49-3.59 (1 H, m), 4.26-4.38 (1 H, m), 4.62-4.78 (1 H, m), 5.00 (2 H, s), 6.47 (1 H, dd), 6.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.11-8.18 (1 H, m), 8.36-8.40 (2 H, m), 9.09 (1 H, dd).
実施例３７７
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（ジメチルスルファモイル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　参考例５０で合成した６－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド（２１５ｍｇ）と塩酸メタノール溶液（２０ｍｌ）の混合物を窒素気流下５０℃で２０時間攪拌した後、溶媒を濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍｌ）で懸濁し、炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整後、室温で３０分攪拌した。得られた固形物を水で洗浄し淡黄色粉末（２０１ｍｇ）を得た。得られた粉末（８６．１ｍｇ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分攪拌し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整後、溶媒を濃縮した。得られた残留物、参考例３９で合成した４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル塩酸塩（８０ｍｇ）、ＷＳＣ（８４．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１０２μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、アセトン－ヘキサンから再結晶して、表題化合物（４５．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.14 (3 H, d), 2.16-2.30 (1 H, m), 2.43-2.54 (1 H, m), 2.81 (6 H, s), 3.31-3.42 (1 H, m), 3.50-3.59 (1 H, m), 4.26-4.37 (1 H, m), 4.63-4.77 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd), 6.61 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 8.16 (1 H, d), 8.25 (1 H, dd), 8.36-8.41 (1 H, m), 8.95 (1 H, dd).
実施例３７８
２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　実施例１２で得られた化合物と２－メチルイミダゾールを原料として、実施例１１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.38 (3 H, d), 2.34-2.45 (1 H, m), 2.51-2.61 (2 H, m), 3.25-3.35 (1 H, m), 3.51 (1 H, s), 3.69 (1 H, ddd), 4.08 (1 H, q), 6.52 (1 H, dd), 6.65 (1 H, d), 6.95 (1 H, d), 7.24 (1 H, d), 7.28 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d), 7.84 (1 H, dd), 8.55-8.58 (1 H, m).
実施例３７９
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－５’－イル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
　実施例１２で得られた化合物と２－ヒドロキシピリジンを原料として、実施例１１２に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（CDCl3）δ：1.33 (3 H, d), 2.30-2.39 (1 H, m), 2.44-2.55 (1 H, m), 3.22-3.34 (2 H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 4.02-4.11 (1 H, m), 6.24-6.36 (1 H, m), 6.49 (1 H, dd), 6.62-6.67 (2 H, m), 7.39-7.48 (2 H, m), 7.82-7.90 (3 H, m), 8.49 (1 H, dd).
実施例３８０
５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　実施例１６で得られた化合物と２－アミノ－１，３－チアゾリンを原料として、実施例４５に示す方法と同様にして表題化合物を得た。
　1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.18 (3 H, d), 2.31-2.44 (2 H, m), 3.22-3.31 (3 H, m), 3.55-3.71 (1 H, m) 3.71-3.85 (2 H, m) 4.10-4.23 (1 H, m), 6.01 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd), 6.84 (1 H, d), 7.63 (1 H, d), 7.94-8.04 (1 H, m), 8.05-8.09 (1 H, m), 8.68 (1 H, d), 10.30 (1 H, s).
［製剤例１］
（１）実施例３１６の化合物　　　　　　　　　　５０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　　　　５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　２０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　１２０ｍｇ
　常法に従い前記（１）～（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
［製剤例２］
（１）実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　５.０ｍｇ
（２）食塩　　　　　　　　　　　　　　　　　２０.０ｍｇ
（３）蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量２．０ｍＬ
　実施例１記載の化合物（５.０ｍｇ）および食塩（２０.０ｍｇ）を蒸留水に溶解させ、蒸留水を加えて全量２.０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射剤を得る。
試験例１　ＡＲ結合阻害試験（野生型、ＬＮＣａＰ型）
　野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異を有するアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含む溶液に３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび終濃度１μＭの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン／チャーコール法にてＢ（Ｂｏｕｎｄ）／Ｆ（Ｆｒｅｅ）分離した。Ｂのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表１に示す。
〔表１〕１μＭにおける阻害率（％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000442
　表１から明らかなとおり、本発明の化合物は野生型およびＬＮＣａＰ型変異アンドロゲン受容体の両方に対して強い親和性を示す。
試験例２　各種（含む変異）前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生阻害試験
　ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ－ＦＧＣを９６穴プレートに５０００　ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播き、翌日、最終濃度１ｎｇ／ｍＬのテストステロンおよび１μＭの化合物を添加した。添加３日後の培養上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。＊印の化合物については、ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ－ＦＧＣを２４穴プレートに４００００　ｃｅｌｌｓ／１０００μＬ／ｗｅｌｌで播き、翌日、最終濃度０．１ｎｇ／ｍＬのテストステロンおよび１μＭの化合物を添加した。添加３日後の培養上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。テストステロン非添加群を１００％、テストステロン添加群を０％としたときのＰＳＡ産生抑制率を算出した。結果を表２に示す。
〔表２〕１μＭにおける阻害率（％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000443
　表２から明らかなとおり、本発明の化合物は強いＰＳＡ産生抑制活性を示した。
試験例３　ＡＲ転写阻害試験
　Ｃｏｓ－７をフラスコに５，０００，０００　ｃｅｌｌｓ播き、培養液（ＤＭＥＭ＋１０％　Ｄｅｘｔｒａｎ　Ｃｈａｒｃｏａｌ（ＤＣＣ）－Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）＋２ｍＭ　ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）中で２４時間培養後、変異型ＡＲ（Ｗ７４１Ｃ）を挿入したベクターＤＮＡおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターＤＮＡをリポソーム法によってコトランスフェクションした。４時間後に培地交換し、３時間培養後、終濃度０．１μＭのＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）および終濃度１μＭの化合物を添加し、さらに２４時間培養後ルシフェラーゼ活性を測定し、化合物によるＡＲの転写阻害活性を調べた。結果をコントロール（０．１μＭ　ＤＨＴ）に対する阻害率（％）で表３に示す。
〔表３〕変異型ＡＲに対する１μＭにおける阻害率（％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000444
　表３から明らかなとおり、ビカルタミドは変異型ＡＲに対して転写阻害活性を示さなかったが、本願化合物は優れた転写阻害活性を示した。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌などの予防・治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願2008-114681を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (29)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    Ｒ１は置換基を有していてもよいシアノフェニル；
    Ｒ２は(1)水素原子、または、(2)Ｃ１－６アルキル；
    Ｒ３は水素原子；
    Ｒ４は
    (1)置換基を有していてもよい芳香環基、
    (2)－ＮＲａ－Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒｂ（式中、
    　　　　Ｒａは、(1’)水素原子または(2’)Ｃ１－６アルキル；
    　　　　Ｘは、(1’)結合手、(2’)－ＣＯ－、(3’)－ＣＯＮＨ－、または、(4’)－ＳＯ２－；
    　　　　ｎは、０ないし３の整数；
    　　　　Ｙは、(1’)結合手、(2’)－Ｏ－、(3’)－ＮＨ－、(4’)－ＮＨＣＯ－、(5’)－ＮＨＳＯ２－、または、(6’)－ＣＨ＝ＣＨ－；
    　　　　Ｒｂは置換基を有していてもよい環状基；を示す。）、または、
    (3)－Ｏ－Ｚ－Ｒｃ（式中、
    　　　　Ｚは、(1’)結合手、(2’)－ＣＨ２－または(3’)－ＣＯＮＨ－；
    　　　　Ｒｃは、置換基を有していてもよい環状基；を示す。）；
    Ｒ５は(1)水素原子、(2)ヒドロキシ、または、(3)置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ；
    Ｒ６は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
    Ｒ７は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
    Ｒ８は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；
    Ｒ９は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)炭素原子を介する基、(4)窒素原子を介する基、(5)酸素原子を介する基、または、(6)硫黄原子を介する基；を示す。〕で表される化合物（但し、下記１８化合物を除く：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    。）またはその塩。
  2. 　Ｒ４で示される置換基を有していてもよい芳香環基、またはＲｂあるいはＲｃで示される置換基を有していてもよい環状基が、置換基を有していてもよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、チエニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 　式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    〔式中、
    環Ａａは、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環；
    環Ｂａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい芳香族複素環、または置換基を有していてもよい非芳香族環；
    Ｌａは、結合手、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２－、－ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３－、－ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＯＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２－、－ＯＣＨ２－または－ＯＣＯＮＨ－；
    Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ５ａは、水素原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシ；を示す。
    但し、Ｌａが結合手であるとき、環Ｂａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または置換基を有していてもよい芳香族複素環を示す。〕で表される請求項１記載の化合物。
  4. 　環Ａａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である、請求項３記載の化合物。
  5. 　環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環である、請求項３記載の化合物。
  6. 　環Ａａが、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり、かつ
    環Ｂａが、置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ナフタレン環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ナフチリジン環、２，３－ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環またはチオフェン環である、
    請求項３記載の化合物。
  7. 　式（Ｉｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    〔式中、
    環Ａｂは、ハロゲン原子およびハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルから選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環；
    環Ｂｂは、さらに置換基を有していてもよいピリジン環；
    Ｌｂは、結合手、または－ＮＨＣＯ－；
    Ｒｂは、（１）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル、（２）シアノ、（３）オキソを有していてもよいピロリジル、または（４）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリル；
    Ｒ２ｂは、Ｃ１－６アルキル；
    Ｒ５ｂは、水素原子またはヒドロキシ；を示す。〕
    で表される請求項１記載の化合物。
  8. 　（１）Ｌｂが結合手であり、環Ｂｂが３－ピリジン環であり、Ｒｂが（ａ）モノ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル、（ｂ）モノ－Ｃ３－６シクロアルキルカルバモイル、（ｃ）シアノ、（ｄ）オキソを有していてもよいピロリジルまたは（ｅ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである；あるいは、
    （２）Ｌｂが－ＮＨＣＯ－であり、環Ｂｂが２－ピリジン環であり、Ｒｂが（ａ）ヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキルまたは（ｂ）Ｃ１－６アルキルを有していてもよいオキサジアゾリルである、
    請求項７記載の化合物。
  9. 　５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－シクロプロピルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩。
  10. 　５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－（１－メチルエチル）ピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩。
  11. 　５－｛（２Ｓ，３Ｒ）－１－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル｝－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩。
  12. 　５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩。
  13. 　２－クロロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル、またはその塩。
  14. 　５－［（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル、またはその塩。
  15. 　２－フルオロ－４－｛（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－３－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－イル｝ベンゾニトリル、またはその塩。
  16. 　Ｎ２－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－Ｎ５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド、またはその塩。
  17. 　Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－メチルピロリジン－３－イル］－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、またはその塩。
  18. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  19. 　請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  20. 　アンドロゲン受容体拮抗剤である請求項１９記載の医薬。
  21. 　アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である請求項２０記載の医薬。
  22. 　アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
  23. 　前立腺癌の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
  24. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法。
  25. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法。
  26. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法。
  27. 　アンドロゲン受容体拮抗剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  28. 　アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  29. 　前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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