JP2002511085A - α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 - Google Patents

α１ａアドレナリン受容体拮抗薬

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JP2002511085A JP50471599A JP50471599A JP2002511085A JP 2002511085 A JP2002511085 A JP 2002511085A JP 50471599 A JP50471599 A JP 50471599A JP 50471599 A JP50471599 A JP 50471599A JP 2002511085 A JP2002511085 A JP 2002511085A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体；それらの合成；ならびにそれらのα１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての使用に関する。該化合物の一つの利用分野は、良性前立腺過形成の治療におけるものである。該化合物は、同時に低血圧を引き起こすことなく、α１ａ受容体サブタイプ豊富な平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的である。そのような組織の一つは、尿道の内壁層周囲に認められる。従って、本発明の化合物の一つの用途は、尿の流れの障害を緩和することで、良性前立腺過形成を患う男性に対して急性の症状緩和をもたらすことにある。本発明の化合物の別の用途は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物と併用することで、良性前立腺過形成の影響を急性および慢性の両方で緩和することによって得られるものである。

Description

【発明の詳細な説明】 α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 発明の属する技術分野 本発明は、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての新規化合物および該化合 物の誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関する。詳細には、本発明の化 合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景 ヒトアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容 体という２種類の広い種類に分類される統合膜たんぱく質である。いずれの種類 も、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合に対する 末梢交感神経系の作用に介在する。 ノルエピネフリンは、アドレナリン作働性神経末端によって産生され、エピネ フリンは副腎髄質によって産生される。これら化合物に対するアドレナリン受容 体の結合親和性が、上記の分類の一つの根拠となっている。すなわち、α受容体 はエピネフリンよりノルエピネフリンと強力に結合し、合成化合物イソ プロテレノールよりかなり強力に結合する。これらホルモンの結合親和性は、β 受容体については逆となる。多くの組織で、α受容体活性化によって誘発される 平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体結合誘発の応答とは逆である。 後に、α受容体とβ受容体の間の機能的区別は、各種動物および組織源からの それら受容体の薬理的特性決定によって、さらに強調され、詳細に把握されるよ うになった。その結果、αおよびβアドレナリン受容体はさらに、α１、α２、 β１およびβ２のサブタイプに細分された。α１受容体とα２受容体の間の機能 的相違は明らかになっており、これら２種類のサブタイプ間で選択的結合を示す 化合物が開発されている。 αアドレナリン受容体についての背景に関しては、ルフォロの著作に記載があ り（Robert R.Ruffolo，Jr.，α-Adrenoreceptors:Molecular Biology，Bioche mistry and Pharmacology ，(Progress in Basicand Clinical Pharmacology s eries，Karger，1991)、その著作では、α１／α２下位分類の根拠、分子生物学 、信号伝達（Ｇ蛋白相互作用とそれの重要な部位の位置ならびにαアドレナリン 受容体の３’末端から離れたリガンドの結合活性）、作働薬の構造−活性相関、 受容体の機能ならびにαアドレナリン受容体親和性を示す化合物につ いての治療上の応用分野について記載されている。 動物組織からのα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現によ り、α１受容体はα１ｄ（以前はα１ａまたは１ａ／１ｄと称されていたもの） 、α１ｂおよびα１ａ（以前はα１ｃと称されていたもの）のサブタイプにさら に細分されるようになった。各α１受容体サブタイプは、それ自体の薬理的・組 織的特異性を示す。「α１ａ」という呼称は、以前の命名法（1995 Receptor an d Ion Channel Nomenclature Supplement;Watson and Girdlestone，1995）で記 載のような旧呼称「α１ｃ」クローニングサブタイプについて、ＩＵＰＨＡＲ命 名委員会が最近承認した名称である。このサブタイプを指すのに、本願では一貫 して、α１ａという呼称を用いる。同時に、以前α１ａと称されていた受容体は α１ｄを名称を変えた。本願では一貫して、新しい命名法を用いる。本明細書で は、これらのα１受容体サブタイプを発現する安定な細胞系について言及する。 しかしながら、これら細胞系は、古い命名法でＡＴＣＣ（the American Type Cu lture Collection）に寄託されている。α１アドレナリン受容体サブタイプの分 類についての総説が、マイケルらの著作にある（Martin C.Michel，et al.，Nau nyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．(1995)352:1-10）。 αアドレナリン受容体サブタイプにおける相違は、病態生理学的状態に関連す るものである。良性前立腺肥大症またはＢＰＨとも称される良性前立腺過形成は 、代表的には５０歳を超えた男性が患い、加齢に伴って重くなる病気である。そ の状態の症状には、排尿困難の亢進、性的機能障害などがあるが、これらに限定 されるものではない。これらの症状は、前立腺の肥大または過形成によって誘発 される。前立腺が大きくなるに連れて、それが男性の尿道を流れる液体の自由な 流れを妨害する。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン性神経刺激増加に より、膀胱頚部および尿道のアドレナリン性緊張が高くなって、さらに尿道を通 る尿の流れが制限される。 良性前立腺過形成では、主要原因物質として、男性ホルモン５α−ジヒドロテ ストステロンが確認されている。男性の睾丸が継続的に５α−ジヒドロテストス テロンを産生することで、男性の一生を通じて前立腺が徐々に成長する。５０歳 を超えると、多くの男性で、この肥大した前立腺が尿道を塞いで、上記のような 病状が生じるようになる。 以上にまとめた機序の説明から、ＢＰＨの悪性進行を抑制し、多くの場合退行 させる有効な薬剤が最近開発されるようになった。そのような薬剤の最も進んだ ものには、メルク社（Merck & Co.，Inc）製品ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標；フィナステリド）がある。この化合 物の効果は、テストステロンを５ａ−ジヒドロステロンに変換する酵素であるテ ストステロン５−ａレダクターゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、多 くの場合前立腺を小さくするというものである。 ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）などの薬剤の開発は、ＢＰＨの長期抑制に道を開 くものである。しかしながら、その症状の長時間をかけた進行から明らかなよう に、その症状を退行させることも短時間ではできない。そこでしばらくの間、Ｂ ＰＨを患う男性はその症状に苦しむことになり、実際には、それら薬剤が十分迅 速に作用するという希望を失うこともあり得る。 この問題に対しての一つの解決法は、急性の症状緩和をもたらすことで比較的 作用の遅い治療薬を補う医薬的に活性な化合物を明らかにすることである。α１ アドレナリン受容体に結合して、上記疾患によるアドレナリン性緊張の増加を低 減することで、下部尿路組織の症状緩和を誘発する薬剤は、上記活性についての 優れた候補剤となると考えられる。そうすると、そのような薬剤の一つに、ＥＰ ０２０４５９７で前立腺過形成の症例において排尿を誘発すると報告されている アルフゾシンがある。同様に、ＷＯ ９２／００７３には、テトラゾシンのＲ（ ＋）エナ ンチオマーがα１サブタイプのアドレナリン受容体に結合する選択的能力が報告 されている。さらにＷＯ ９２／１６１２１３には、５ａ−レダクターゼ阻害性 化合物とα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾ シン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）との組み合わせが開示されて いる。しかしながら、これら化合物のα１ｄ、α１ｂまたはα１ａサブタイプ特 異性に関するデータは、そのデータおよびＢＰＨ治療へのそれの妥当性が不明で あるために、提供されていない。ＢＰＨに対する現在の治療法は、プラゾシン（ Minipress,Pfizer）、テラゾシン（Hytrin,Abbott）またはドキサゾシンメシレ ート（Cardura,Pfizer）などの既存の非選択的α１拮抗薬を用いるものである。 これらの非選択的拮抗薬には、例えば低血圧および失神など、末梢血管系でのα １ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連する副作用がある。 ヒトα１ａアドレナリン受容体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１４０）の最近のクロ ーニングおよびクローン化ヒトα１ａ受容体を利用したスクリーニングアッセイ の使用により、ヒトα１ａアドレナリン受容体と特異的に相互作用する化合物を 確認することができる。［１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号および１９９４年５月２６日公開 のＷＯ ９４／１０９８９号］。本特許の開示内容に開示のように、クローン化 ヒトα１ａアドレナリン受容体およびヒトα１ａ受容体に結合する化合物を確認 するための方法により、ＢＰＨ治療に有用な選択的ヒトα１ａアドレナリン受容 体拮抗薬を確認することが可能となった。本特許の開示内容は、ヒトα１ａ受容 体に選択的に結合する新規化合物を開示するものである。それらの化合物につい て、他のヒトα１受容体サブタイプへの結合も調べ、さらには他の種類の受容体 （例：α２）に対する逆スクリーニングを行うことで、ヒトα１ａアドレナリン 受容体に対する本発明の化合物の特異性を決定することにある。 そこで本発明の目的は、α１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認す ることにある。本発明のさらに別の目的は、α１ａアドレナリン受容体の拮抗薬 として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物 、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるＢＰＨの治療に有用な薬剤であるα１ ａアドレナリン受容体拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の 目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおける下部尿路組織を弛緩させ る上で有用なα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することにある。 本発明の化合物がα１ａアドレナリン受容体拮抗薬であるこ とが認められている。従って本発明の化合物は、哺乳動物におけるＢＰＨ治療で 有用である。さらに、本発明のα１ａアドレナリン受容体拮抗薬が、哺乳動物に おける下部尿路組織弛緩にも有用であることが認められている。発明の概要 本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）によって生じる尿閉塞治療用の化合物 を提供するものである。該化合物は、α１ｄおよびα１ｂヒトアドレナリン受容 体ならびに多くの他のＧ蛋白結合受容体に対して１／１０以上低い親和性を示し ながら、ナノモルの濃度およびナノモルより低い濃度で、ヒトα１ａアドレナリ ン受容体と拮抗する。本発明は、末梢アドレナリン遮断に関係する副作用が低減 するという、非選択的α１アドレナリン拮抗薬に勝る長所を有する。そのような 副作用には、低血圧、失神、嗜眠などがある。本発明の化合物は以下の構造を有 し、該化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。 式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4 Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16 、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16または（ＣＨ2）0-4Ｓ Ｏ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｊは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ15、（ ＣＨ2）1-4Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）1-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4 ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16または（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、ＮＲ16ＣＯＲ18 、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18 ）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2 Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択されるフ ェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、ピリ ミジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、 イソキノリニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリ ニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（ Ｒ18）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0- 4 ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22、フェニ ル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択され るものから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキル 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ16 、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シ クロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ4は、水素、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2 Ｒ15または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ8は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキルまたはＣ3-8シクロア ルキルから選択され； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ15；（ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換または多置換 のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ 、ニトロ、ＣＯ2Ｒ16、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4Ｃ Ｏ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置 換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルで あって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基 が独立に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ15は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ16およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、フラニルまたはＣ1-8アルキルフラニルであり； Ｒ22は、ピペラジニルまたはＣ1-8アルキルピペラジニルであり； ＷはＯまたはＮＲ11であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ＹはＣ−Ｒ15またはＮであり； Ｚは水素、酸素または硫黄であり； ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜４の整数であり； ｏは、２〜５の整数であり； ｒは、０〜１の整数であり； ｔは、０〜５の整数である。 本発明の１態様には、Ｒ1が未置換またはモノ置換のフェニルであり；Ｒ2が水 素、Ｃ1-8アルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ16から選択され；Ｒ7が水素であり ；Ｍ、Ｅ、Ｊ、Ｇ、Ｌ、Ｒ3およびＲ6がそれぞれ水素であり；ｎおよびｍがそれ ぞれ１であり；Ｑが から選択される上記の化合物がある。 本発明の第１の実施態様には、前述の構造を有する化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩がある。ただし、 Ｒ1は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、ＮＲ16ＣＯＲ18 、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ15 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15またはＣ1-4アルキルから選択されるフェ ニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニ ル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、 ピラジニル、チエニル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独 立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（ Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキ ルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ4は、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（Ｃ Ｈ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され；他の変数はいずれも、上記で 定義した通りである。本発明の１態様は、前段落に記載の通りとした場合の本実 施態様に記載した化合物である。 本発明の第２の実施態様には、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容 される塩がある。 式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16Ｃ ＯＮ（Ｒ18）2、 ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、 （ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4 ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリ ニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置 換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯ Ｒ20、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2 Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素；Ｃ1-8アルキル； Ｃ3-8シクロアルキル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ15；（ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ 置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に 、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（ Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニル ；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フ ラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル 上の置換基が独立に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまた はＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜１の整数であり； ｏは２〜４の整数であり； 他の変数はいずれも、最初に定義した通りである。 本発明の第３の実施態様には、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容 される塩がある。 式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ1 8 ）2、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15またはＣ1-4アルキルから選択 されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル 、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル であって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリ ニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ （Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、フェニル 、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルま たはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ15；（ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換、ジ置換また はトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3 、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換 、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフ チルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立 に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロア ルキルから選択されるものから選択され； ｎは０〜２の整数であり； ｏは２〜４の整数であり； 他の変数はいずれも、第１の実施態様で定義した通りである。 本発明の第１の群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯ Ｒ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2 Ｒ16、（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2Ｓ Ｏ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択されるフ ェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルまたはピリミジニル であって、ピリジルまたはピリミジニル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、 ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、 ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、ＯＲ15、ハロゲン、（ ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択されるもの；あるいは未置換 チアゾリル；あるいは未置換イソキノリニルから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、ＳＯ2Ｒ15または（ＣＨ2）0-2 ＣＯＮ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；（ＣＨ2）2-4ＯＲ15； （ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ 、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され ； Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3 から選択され； Ｒ16およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-2ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； ｐは１〜２の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜４の整数であり； 他の変数はいずれも、第２の実施態様で定義した通りである。 本発明の第２の群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＳＯ2 Ｒ18、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-2ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2またはＣ1-4アルキルから選択 されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、 ピリジル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ1 8 、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2、 （ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、ＯＲ15、ハロゲンま たはＣ1-4アルキルから選択されるピリジルから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ4は、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、ＳＯ2Ｒ15または（ＣＨ2）0-2Ｃ ＯＮ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；（ＣＨ2）2-4ＯＲ15； （ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ 、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され ； Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3 から選択され； Ｒ16およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-2ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； ｐは１〜２の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜４の整数であり； 他の変数はいずれも、第３の実施態様で定義した通りである。 本発明の第１の小群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬 的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは、以下のものから選択され； Ａは、Ｃ−Ｒ17またはＮであり； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16 ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16 ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16 ＣＯＲ20、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮ（Ｒ16）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、ＳＯ2Ｒ1 5 またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｎは０〜１の整数であり； ｑおよびｓはそれぞれ独立に０〜２の整数であり； 他の変数はいずれも、第１の群で定義した通りである。 本発明の第２の小群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬 的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは、以下のものから選択され； Ａは、Ｃ−Ｒ17またはＮであり； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16 ＣＯＲ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮ（Ｒ16）2、ＳＯ2Ｎ（ Ｒ16）2、ＳＯ2Ｒ15またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｎは０〜１の整数であり； ｑおよびｓはそれぞれ独立に０〜２の整数であり； 他の変数はいずれも、第２の群で定義した通りである。 本発明の第１の例には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的 に許容される塩がある。 式中、Ｑは以下のものから選択され； 他の変数はいずれも、第１の小群で定義した通りである。 本発明の第２の例には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的 に許容される塩がある。 式中、Ｑは以下のものから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣ ＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ−フラニル、ＮＨＣＯＮＨＣ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、Ｃ ＯＮＨ2、 ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキ ルピペラジニルまたはＣ1-4アルキルから選択され； 他の変数はいずれも、第１の小群で定義した通りである。 本発明の第３の例には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的 に許容される塩がある。 式中、Ｑは以下のものから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4ア ルコキシ、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮＨ2またはＣ1-4アルキ ルから選択され； 他の変数はいずれも、第２の小群で定義した通りである。 本発明の具体例には、 Ｎ−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（２−（１ −（２−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メ チルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−３ −（２−（１−ｏ−トリルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル） −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（２−（１ −（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メ チルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニ ル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メ トキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； ３−（２−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（１−（２−メトキシカル ボニルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−６−メ トキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）−（２ ，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−３ −（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリ ジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エ チル）アミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（１−（２−ニトロフェニ ル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミド； Ｎ−（２−（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−カルボ ン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オ キソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピ ペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ３−（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）ピペ リジン−４−イルアミノ）エチル）アミド；または ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチル）アミドから選択される化合物および該化合物の医薬的に許容 される塩がある。 本発明のさらに別の例としては、 ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（５−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエス テル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（６−メチルピリジニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（６−ブロモピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，６−ビストリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（６−Ｎ−アセチルアミノピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カル ボン酸メチルエステル から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。 本発明のさらに別の例としては、 ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（４−メトキシ フェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−スルホンアミドフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（フェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチル エステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（４−カルボキシルメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミ ド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，６−ビストリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−スルホニルメチルアミノフェニル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−カルボキサミドアミノフェニル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５ −カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−１−イミドカルボニックジアミジル）フェニル ）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−（２−フラニル）カルボニルアミノフェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）スルホニルフェニル）ピ ペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４−イル −１−メチルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−（２−（２−（１−Ｎ−（３−Ｎ−メチルウレイル）フェニル）ピ ペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。 本発明の１例としては、治療上有効量の上記のいずれかの化合物および医薬的 に許容される担体を含有する医薬組成物がある。本発明の一つの実例としては、 上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製造される 医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的 に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法がある。 本発明の別の実例としては、さらに治療上有効量のテストステロン５−αレダ クターゼインヒビターを含有する組成物がある。好ましくは、テストステロン５ −αレダクターゼインヒビターは、１型、２型、１型と２型の両方（すなわち、 上記のいずれかの化合物と、１型テストステロン５−αレダクターゼインヒビタ ーおよび２型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターの両方とを組み合 わせて含有する３成分の組み合わせ）あるいは１型と２型の二重型のテストステ ロン５−αレダクターゼインヒビターである。より好ましくは、テストステロン ５−αレダクターゼインヒビターは、２型テストステロン５−αレダクターゼイ ンヒビターである。最も好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼインヒ ビターは、フィナステリドである。 本発明のより具体的な例としては、良性前立腺過形成の治療を必要とする患者 における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のい ずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある 。 本発明のさらに別の具体例としては、ＢＰＨの治療方法であって、前記化合物 （または組成物）がさらに、ＢＰＨの緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさな い方法がある。 本発明の別の例としては、良性前立腺過形成の治療方法であって、前記化合物 をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する方法がある。好 ましくは該テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。 本発明のさらに別の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩を必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に対して、治 療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段 階を有する方法がある。 本発明のより具体的な例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織 の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、前立腺組織の収縮 阻害に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。 より詳細な本発明の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）をテストステロン５−αレダク ターゼインヒビターとの併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロ ン５−αレダクターゼインヒビターはフィナステリドである。 より詳細な本発明の例としては、α１ａ受容体の拮抗による 治療に対して感受性である疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とす る患者に対して、該疾患を治療する上で有効な量の上記のいずれかの化合物を投 与する段階を有する方法がある。α１ａ受容体の拮抗による治療に感受性である 疾患には、ＢＰＨ、高眼圧、高コレステロール症、性的不能、交感神経介在疼痛 、片頭痛（K.A.Vatz，Headache 1997;37:107-108参照）および心不整脈などがあ る。 本発明の別の例には、処置を必要とする患者におけるａ）良性前立腺過形成の 治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬 品を製造する上での、前記のいずれかの化合物の使用がある。 本発明の別の具体例には、ａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の 弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記 のいずれかのα１ａ拮抗薬化合物と５−αレダクターゼインヒビターの使用であ って、有効量の前記α１ａ拮抗薬化合物と有効量の５−αレダクターゼインヒビ ターとを共にまたは別個に用いる使用がある。発明の詳細な説明 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体 に対する高い選択性を示す。この選択性は、これら化合物が、実質的に拡張期血 圧に影響を与えることなく、尿路内圧を低下させる上での選択性を示すことを示 唆するものである。 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対し てミクロモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレ ナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体に対しては１ ／１０以下の親和性を示す。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレ ナリン受容体サブタイプに対してナノモルおよびナノモル以下の親和性を示し、 それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他 の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体（例：セロトニン、ドーパミン、α２アドレナリ ン、βアドレナリンまたはムスカリンの受容体）に対しては１／３０以下の親和 性を示す。 これらの化合物は、ＢＰＨの場合のように、治療が必要な場合には、α１ａ受 容体に拮抗する上で有効な用量で投与される。医薬品で使用する場合、本発明の 化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」と称される。しかしながら、 本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造におい て、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩 には、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン 酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような 医薬的に許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩 などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医 薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのなどの アルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ上類金属 塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子によって形成される塩 などがある。そこで、代表的な医薬的に許容される塩には、酢酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物 、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩 、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（Edisylate）、エストール酸塩（Estol ate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（Gluceptate）、 グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（Glycollylarsanil ate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（Hexylresorcinate）、ヒドラバミン、 臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳 酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル 酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩 、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩 、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（Embonate））、パルミチン酸塩、パ ントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、 ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩 、テオクリン酸塩（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide） および吉草酸塩などがある。 本発明の化合物を用いて、ＢＰＨの急性症状が緩和される。そこで、本発明の 化合物を単独で、あるいはＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）のよ うなテストステロン５−αレダクターゼインヒビターなどのより長期の抗ＢＰＨ 治療薬との併用で用いることができる。抗ＢＰＨ薬としての用途以外に、これら の化合物を用いて、所望に応じて、高度に組織特異的で局部的なα１ａアドレナ リン受容体遮断を誘発することができる。その遮断の効果には、眼内圧の低下、 心不整脈の抑制ならび に恐らくは多数のα１ａ受容体介在中枢神経系事象などがある。 本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。概してそのようなプ ロドラッグは、in vivoで容易に必要な化合物に変換し得る。そこで、本発明の 治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物あ るいは具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで具体的に記載 の化合物に変換し得る化合物で、記載の各種状態を治療することを含むものとす る。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順は、バン ガードの編著などに記載されている（"Design of Prodrugs,"ed.H.Bundgaard,El sevier,1985)。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生理環境に導入し た時に生成する活性化学種などがある。 本発明による化合物が１以上のキラル中心を有する場合、それらはエナンチオ マーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上のキラル中心を有する場 合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物のそ のような異性体および混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは理解し ておくべき点である。さらに、本発明の化合物についての結晶体の中には、多形 体として存在し得るものがあるが、 それ自体も本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の中には、水 との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し 得るものがある。そのような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のいずれか の数の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、 エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルな ど）。 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０個またはその範囲内のいずれ かの数の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする。 本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがある場合 を除き、フェニルまたはナフチルなどの未置換、モノ置換または多置換の芳香族 基を指す。 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個の環状アルカンを意味す るものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。 置換基の名称に、「アルキル」または「アリール」という用 語あるいはそれらの接頭語幹の両方がある場合（例：アラルコキシアリールオキ シ）、「アルキル」および「アリール」について前述の限定を含むと解釈すべき ものとする。指定の炭素原子数（例：Ｃ1-10）は独立に、アルキル部分または環 状アルキル部分あるいは接頭語幹としてアルキルがある比較的大きい置換基のア ルキル部分における炭素数を指すものとする。 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす る。 「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含み得るものとする 。本明細書で使用の「多置換」という用語は、指定の置換基によるジ置換、トリ 置換、テトラ置換およびペンタ置換を含むものとする。好ましくは、多置換部分 は、／指定の置換基によってジ置換、トリ置換またはテトラ置換されており、最 も好ましくはジ置換またはトリ置換されている。 分子内の特定の箇所での置換基または変数（例：Ｘ、Ｒ16、Ｒ18）の定義は、 その分子の他の筒所でのそれらについての定義とは独立である。従って、Ｎ（Ｒ16 ）2は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5などを表す 。本発明の化合物での置換基および置換パターンを当業者が選択し て、化学的に安定で、当業界で公知の方法および以下に記載の方法によって容易 に合成することができる化合物を提供できることは明らかである。 多置換部分が開示もしくは特許請求される場合、その置換化合物は独立に、１ 以上の開示もしくは特許請求の置換部分によって１回または複数回置換されてい ても良い。 「Ｑ」基： について言及する場合に、「Ｚが水素」という用語は、下記の部分： を指す。 本明細書で使用する場合、複素環という用語は、未置換もしくは置換の安定な ５〜７員の単環系であって、飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子お よびＮ、ＯもしくはＳから 選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化 されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い単環系を表す。複 素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成す ることができる。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニ ル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソア ゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾ リル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ ジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリジニル、チアゾリ ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル 、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホ ンおよびオキサジアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。モ ルホリノは、モルホリニルと同じである。 本明細書で使用する場合、「（＋）−ＤＨＰ」および「ＤＨＰ」という用語は 、下記式のジヒドロピリミジノン基を指す。 例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（＋）−ＤＨＰ」という用語は、所望のジ ヒドロピリミジノンのＮ−３−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例 えばｐ−ニトロフェニルオキシ基である。活性化（＋）−ＤＨＰの具体例として は、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メト キシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−カル ボン酸（４−ニトロフェニルエステル）があり、それは化合物２とも称する。 本明細書で使用する場合、「（Ｓ）−オキサ」という用語は、 下記式のオキサゾリジノン基を指す。例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（Ｓ）−オキサ」という用語は、所望のオ キサゾリジノンのＮ−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ− ニトロフェニルオキシ基である。活性化（Ｓ）−オキサ基の具体例としては、４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボ ン酸４−ニトロフェニルエステル（すなわち、化合物３）がある。 本明細書で使用する場合、「チエニル」という用語は、下記の基を指す。 本明細書で使用する場合、「選択的α１ａアドレナリン受容体拮抗薬」という 用語は、ヒトα１ｂ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂおよびα２ｃアドレナリン受容体 と比較して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する選択性が１０倍以上である α１ａ拮抗薬化合物を指す。 本明細書で使用する場合、「下部尿路組織」という用語は、前立腺平滑筋、前 立腺嚢、尿道および膀胱頸部などを指すが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対 象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。 本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医 師その他の臨床家が探求する組織、系、動物またはヒトでの生理的もしくは医学 的応答であって、治療対象の疾患の症状緩和などを引き出すだけの活性化合物ま たは医薬 品の量を意味する。 本発明はまた、１以上の本発明の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わ せて含有する医薬組成物も提供する。好ましくはそれら組成物は、経口投与、非 経口投与、経鼻投与、舌下投与または直腸投与あるいは吸入もしくは通気による 投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液 、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐 剤などの単位製剤とする。別法として、該組成物は、週１回投与または月１回投 与に好適な剤形で提供することができる。例えば、デカン酸塩などの活性化合物 の不溶性塩を用いて、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤など の固体組成物を調製するには、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビト ール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム またはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と、主要 有効成分を混合して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の 均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一で あると言う場合、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、該組成物 を錠 剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製剤に容易に小分けできること を意味している。次に、その固体前製剤組成物を、本発明の有効成分０．１〜約 ５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。該新規組成物の錠剤また は丸薬については、コーティングその他の配合を行って、長期作用性という利点 をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸薬には、内側製 剤成分と外側製剤成分を持たせて、外側成分が内側成分を覆う外皮の形態とする ことができる。それら２成分は、胃での分解に対して耐性とする上で有効で、内 側成分が変化を受けずに十二指腸に到達するようにするか、あるいは該成分を徐 放させることができる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶性 の層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には 、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの多くのポリマー酸 およびポリマー酸の混合物などがある。 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を 含有する製剤、ならびに指定の量で指定の成分を組み合わせることで直接または 間接的に得られる製剤を含むものとする。 経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を組み込むことができる液体製 剤には、水系液剤（好適には香味を付けたシロップ）、水系もしくは油系の懸濁 液、および綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくは落花生油などの食用油ならびに エリキシル剤および同様の医薬用媒体との香味を付けた乳濁液などがある。水系 懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸 塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース 、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある 。 本発明による化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの 異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することがで きる。該化合物は、ラセミ体として製造される場合があり、あるいは個々のエナ ンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって得ることができる。前記 化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋ ）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成とそれに続く 分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的方法によって、該化合物の成分の エナンチオマーに分割することができる。前記化合物はまた、 ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成とそれに続くクロマトグラフ ィー分離およびキラルな補助部分の脱離によって分割することもできる。別法と して、前記化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。 本発明の化合物の製造方法の際には、関与する分子上の感受性基または反応性 基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、各種文献 （Protective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W.McOmie，Plenum Press ，1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthes is ，John Wiley & Sons，1991）に記載のような従来の保護基によって行うこと ができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後処理段階で脱離さ せることができる。 α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、α１ａ受容体を 発現するトランスフェクション細胞系から得た膜と、他の種類のα（例：α１ｄ 、α１ｂ）もしくはβアドレナリン受容体を発現することが知られている細胞系 もしくは組織から得た膜に対する親和性を比較することで示される。クローン化 ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬との それらの結合特性の比較により、化 合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行 うことができる。これら化合物を用いて、降圧効果を示すことなく、尿流量を上 昇させることができる。 本発明の化合物はα１ａ受容体に特異的に結合する能力を有することから、Ｂ ＰＨの治療に有用である。α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特 異性は、他の種類のαまたはβアドレナリン受容体に対する結合親和性と比較す る。１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号 および１９９４年９月２９日公開のＷＯ ９４／２１６６０号に記載のように、 １ａサブタイプのヒトαアドレナリン受容体が最近、同定、クローニングおよび 発現されている。哺乳動物細胞系で発現する場合、クローン化ヒトα１ａ受容体 を用いて、該受容体に結合し、それの機能を変えるリガンドが発見される。クロ ーニングヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮 抗薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理 活性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。 ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリー ニング（counterscreening）によっても決定 することができる。それは、逆の生理機能に介在する他の受容体を用いる当業界 で公知の方法に従って行う(例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特 許出願公開ＷＯ ９４／１０９８９号、１９９５年４月４日発行の米国特許５４ ０３８４７号を参照)。各種ヒトα１アドレナリン受容体サブタイプ間でいずれ も選択的であり、しかもα２アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムス カリン受容体、セロトニン受容体等の他の受容体に対する親和性が低い化合物が 特に好ましい。それらの非特異的活性がないことは、各種ヒトα１アドレナリン 受容体に対して高い親和性を有する化合物の確認について本明細書に開示の方法 と同様にして、クローニングおよび発現受容体を用いることで確認することがで きる。さらに、機能的生理試験を用いて、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬とし て確認された化合物の効果を確認することができる。 本発明には、本発明の新規治療方法で使用するのに好適な局所、経口、全身お よび非経口投与用医薬製剤を提供するという目的もある。ヒトα１ａアドレナリ ン受容体の特異的拮抗に使用するための有効成分として本発明の化合物を含む組 成物は、全身投与用の従来の媒体中での非常に多様な治療用製剤で投与 することができる。例えば、前記化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続性製 剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液 剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で、あるいは注射によって投 与することができる。同様に、それらは、静脈投与（ボラスおよび注入を含む） 、腹腔内投与、皮下投与、閉塞を伴うもしくは伴わない局所投与、あるいは筋肉 投与用の製剤（それらはいずれも製薬業界の当業者には公知の剤形を用いる）で 投与することもできる。有効であるが無毒性の量の所望の化合物を、α１ａ拮抗 薬として用いることができる。 有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるい は総１日用量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介して、または経皮経 路を介して、当業者に公知の経皮膏薬の形態を用いて、経鼻投与することができ る。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて 、投与は間欠的ではなく連続的に行われる。 本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療対象の状態の重度；投 与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；使用する特定の化合物などの各種要素に 応じて選択する。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態を予防、退 行または進行停止させるのに必要な有効量の薬剤を容易に決定・処方することが できる。毒性を生じることなく効力を発揮する範囲内の薬剤の濃度を得る上で最 適な精度を得るには、該薬剤の標的部位での利用能の動力学に基づいた投与法が 必要である。それには、薬剤の分布、平衡および排出を検討する。 本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物を有効成分とすることがで き、該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エ リキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する 好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担 体」材料と称する）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、活性薬剤成分を、エタ ノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体 と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な 結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天 然糖；コーン甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど の天然および合成のガム類；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコ ール；ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使 用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな どがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチル セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定 されるものではない。 液体製剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成お よび天然のガムのような好適に香味を付けた懸濁剤または分散剤中で製剤する。 使用可能な他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投与の場合、無菌の 懸濁液および液剤が望ましい。静脈投与が望ましい場合、好適な保存剤を含む等 張製剤を用いる。 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など のリポソーム投与系の形で投与することもで きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジル コリン類などの各種リン脂質から形成することができる。 本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗 体を用いて投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性（targ etable）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよう なポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロ ピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェ ノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジン などがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロ ラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポ リジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類ならびにヒドロゲル類の 架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの、薬剤の制御放出を行う上で有用 なある種の生物分解性ポリマーに結合させることができる。 本発明の化合物は、前記のいずれかの組成物で、ヒトα１ａアドレナリン受容 体の特異的遮断が必要な場合に当業界で確立 された投与法に従って投与することができる。 製剤の１日用量は、成人で１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲 で変動し得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分を０．０１、０ ．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５ ．０、５０．０および１００ｍｇ含有する錠剤の形で提供し、治療を受ける患者 に対する用量を症状に応じて調節するようにする。薬剤は代表的には、有効成分 を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍ ｇ含有する。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２ ０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。好ましくはその範囲は、１日当たり約０ ．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、特には１日当たり約０．００１ｍ ｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。前記化合物は、１日１〜４回の投与法で投与す ることができる。 本特許に開示の化合物は単独で、通常の試験によって求めた適切な用量で使用 して、毒性を抑制しつつ、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対して至適な拮抗作 用をもたらすようにすることができる。さらに、ＢＰＨの効果を軽減する他の薬 剤を同時 投与または順次投与することが望ましい。そこで、１実施態様では、本発明の化 合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを投与する。その実 施態様には、５−αレダクターゼアイソザイム２のインヒビターが含まれる。当 業界ではそのような化合物は多く知られており、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（ ４−アザ−ステロイドであるフィナステリドとしても知られる；例えば、米国特 許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）などがある。ヒト５−αレダ クターゼアイソザイム２に対して選択的であることから主として前立腺組織で活 性であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）以外に、テストステロン５−αレダクター ゼアイソザイム１阻害において特異的に活性な化合物およびアイソザイム１およ び２の両方の二重インヒビターとして作用する化合物とを組み合わせたものも、 本発明の化合物との併用に有用である。５α−レダクターゼインヒビターとして 活性な化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０、ＥＰ０５７２１６６；ＷＯ ９３／ ２３０５０；ＷＯ ９３／２３０３８；ＷＯ ９３／２３０４８；ＷＯ ９３／ ２３０４１；ＷＯ ９３／２３０４０；ＷＯ ９３／２３０３９；ＷＯ ９３／ ２３３７６；ＷＯ ９３／２３４１９、 ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ ９３／２３０５１に記載されている。 併用する場合に、α１ａアドレナリン受容体インヒビターとテストステロン５ −αレダクターゼインヒビターの用量を調節して、所望の効果を得るようにする 。当業者には明らかなように、５−αレダクターゼインヒビターとα１ａアドレ ナリン受容体拮抗薬の用量は、独立に至適化し、組み合わせることで、いずれか 一方の薬剤を単独で使用した場合に得られると考えられる以上に病状が軽減され る相乗的結果を得ることができる。本発明の方法によれば、併用剤の個々の成分 を、治療の経過中の異なった時点で別個に投与することも、あるいは分割または 単回の併用剤の形で同時に投与することもできる。従って本発明は、そのような 同時もしくは交互の投与方法を全て包含するものと理解すべきであり、「投与」 という用語は、それに従って解釈すべきである。 そこで、本発明の好ましい１実施態様では、ＢＰＨの治療方法であって、治療 を必要とする患者に対して、本発明のいずれかの化合物を、ＢＰＨ治療に有効な フィナステリドとの併用で投与する段階を有する方法が提供される。患者に投与 されるフィナステリドの用量は、α１ａ拮抗薬との併用で、約０．０１ ｍｇ／患者／日〜約５０ｍｇ／患者／日である。好ましくは、併用でのフィナス テリドの用量は、約０．２ｍｇ／患者／日〜約１０ｍｇ／患者／日、より好まし くは約１〜約７ｍｇ／患者／日、最も好ましくは約５ｍｇ／患者／日である。 良性前立腺過形成の治療の場合、α１ａアドレナリン受容体遮断を示す本発明 の化合物は、単回の経口、全身または非経口の医薬製剤の形で、４，７ｂ−ジメ チル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オンなどの５ａ−レダクターゼ１イン ヒビターに加えて、フィナステリドなどの治療上有効量の５ａ−レダクターゼ２ インヒビターと併用することができる。別法として、α１ａアドレナリン受容体 拮抗薬と５ａ−レダクターゼ１もしくは２インヒビターを、別個の経口、全身も しくは非経口製剤の形で投与する併用療法を用いることができる（例えば、５α −レダクターゼインヒビターの用量および製剤について記載した米国特許４３７ ７５８４号および４７６００７１号参照）。 本発明、特に図式および実施例で使用の略称は以下の通りである。 Ａｑ＝水系 Ａｃ＝アセチル ＡｃＯＨ＝酢酸 ＢＣＥ＝ブロモクロロエタン ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホス フィノ）−１，１’−ビナフチル ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰＣｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロラ イド Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルオキシカルボニルクロライド ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 Ｅｔ＝エチル Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＨＯＡｃ＝酢酸 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＰＣＴＬＣ＝分取遠心薄層クロマトグラフィー ＰＥＩ＝ポリエチレンイミン Ｐｈ＝フェニル ｐＴＯＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＴ＝保持時間 ＴＥＢＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ＝トリメチルシリル 本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い て、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って、容易に製造する ことができる。これらの反応において、当業者には公知であるが、詳細には言及 していない変数を用いることも可能である。別段の指示がない限り、いずれの変 数も上記で定義した通りである。 図式１および２に示したように、Ｐｄ介在のカップリング反応または直接求核 置換のいずれかによって、本発明の化合物における重要な中間体の製造を行った 。代表的にはケタール類などの生成物を、酸性条件下に脱ケタール化した。得ら れたケトンを、例えばエノレートのアルキル化などによってさらに操作すること ができる。得られるα−置換ケトンをさらに、モノ保護または未保護のジアミノ 部分による還元的アミノ化によって操作した。必要な中間体の脱保護を行った後 、１級アミンの選 択的アシル化を、ほぼ等モル量の活性化末端種（すなわち「Ｑ」基）で処理する ことで行った。 「Ｑ」基を有する活性化末端種は、当業者であれば容易に製造できる。例えば 、オキサゾリジノン類は、公開され十分に発展した化学、特にエバンスの方法に よって製造および活性化される(Evans,D.A.;Nelson,J.V.;Taber,T.R.Top.Stereo chem.13,1(1982))。原料は、天然および合成のアミノ酸である。例えば、好まし い化合物の一部は、置換フェニルグリシン誘導体について、カルボキシレートの 還元およびホスゲン等価物介在の環化を行って、置換オキサゾリジノン環系とす ることで得られる。ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフ ェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性 化」オキサゾリジノン（オキサ）を得る。 ルイス酸、銅（Ｉ）化合物および酢酸を触媒とする、アルデヒド、尿素および １，３−アセト酢酸エステル型誘導体の縮合反応によって、ジヒドロピリミジノ ン類を製造する。例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）2などの強塩基で処理し、次にｐ−ニ トロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、活性化を 行った。 文献に記載の方法に従って、ケトン類から２段階の化学反応でヒダントイン類 およびシクロイミドを製造した。より具体的には、公知の方法に従って、ヒダン トイン類を製造した（例：J.J.Edmunds et al.，J.Med.Chem.，1995，38，pp.37 59-3771；J.H.Poupart et al.，J.Chem.Res.，1979，pp.174-175）。公知の方法 に従って、サッカリン類を製造した（例：１９９６年８月２９日公開のＰＣＴ国 際特許出願公開ＷＯ ９６／２５９３４号の４０頁と実施例２１および２２）。 ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類を、独立にラセミ体で合成し、 次に分取キラルＨＰＬＣを用いて分離した。それらの旋光性を記録した。次に、 それらを活性化し、所定のアミン類と反応させた。受容体結合試験から、好まし い異性体を確認したが、各場合において、（＋）旋光性の異性体であった。拮抗 薬製造に関与する断片について得られたＸ線結晶構造とそれらの旋光性とを関連 づけることで、ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類の両方に関して、 絶対配置が（Ｓ）であることを確認した。図式１ 図式２ 同様に、ヘテロアリール体は、図式３Ａおよび３Ｂに示した方法に従って合成 する。図式３Ａ 図式３Ｂ ピロリジニルおよびアゼチジニル類縁体は、図式４および５に示した方法に従 って製造される。例えば、３−ヒドロキシピロリジンに２−フルオロベンゾニト リルを付加させ、次にスウェルン（Swern）酸化を行うことで、必要なＮ−アリ ール−３−オキソピロリジンを得た。図式４に示した方法に従い、モノＮ−Ｂｏ ｃエチレンジアミンによる還元的アミノ化と、それに続くＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ保 護および選択的アシル化によって、代表例の化合物を製造した。図式５に示した 方法に従って、３−ヒドロキシアゼチジンを原料として、同様にしてアゼチジニ ル類縁体を製造した。図式４ 図式５ 図式６〜９の手順を用いて、別の類縁体が製造される。図式６ 図式７ 図式８ 図式９ 図式９（続き） 以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。ただし本 発明は、これら実施例の特定の内容に限定されるものではない。実施例１ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（１） エチレンジアミン（３９．８ｇ、０．６６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル） 溶液を冷却して０℃とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．２ｇ、 ０．１０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を６時間かけて滴下した。得ら れた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル およびブラインに溶かした。有機層を別のブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（１）を淡黄色液体として得た 。実施例２ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−ピペリドンエチレンケタール（４） ２−フルオロベンゾニトリル（２．７５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および４−ピ ペリドンエチレンケタール（４．２５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍ Ｌ）溶液を１２０℃まで加熱し、４時間経過させた。得られた混合物を、終夜で 冷却して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルと重炭酸ナトリ ウム溶液に溶かした。水層を別のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液を ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（４） を得た。粗生成物をそのまま使用した。実施例３ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−ピペリドン（５） ４（５３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を５％ＨＣ ｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。混合物を室 温で攪拌した（１１日間）。反応液をエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液 で中和した。水層を追加のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、 ４ｍｍ、２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）により、標題化合物（５）を得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２０１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ＝２０１ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．３２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７．５％実施例４ Ｎ−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（６） ５（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３ ，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）お よび酢酸（１６８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水 素化シアノホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。 得られた混合物を室温で攪拌した（３０分間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物 を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで ２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減 圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨ Ｃｌ3）によって標題化合物を得て、それをメタノール性ＨＣｌで処理すること で塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３９９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ＝３ ９９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１１５０ｍｍ；勾配 ＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５ ％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．９７分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度 ９８．５％実施例５ Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−ピペリドンエチレンケタール（７） １−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．８０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および ４−ピペリドンエチレンケタール（６．６８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ １００ｍＬ）溶液を室温で攪拌した（２時間）。得られた混合物を、水および重 炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機 抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって 、標題化合物（７） を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２６５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ4＝２６ ５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．１２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例６ Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−ピペリドン（８） ７（７．４４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）溶液を５％Ｈ Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で攪拌した（５日間）。固 体の重炭酸ナトリウムで反応停止した。水層を追加のエーテルで３回抽出し、合 わせた有機抽 出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲル でのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標 題化合物（８）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２２１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3＝２２ １ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．８１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例７ （２−（１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ）−エチ ル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９） ８（９４５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、１（６９５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ） および酢酸（１．３１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に 、水素化シアノホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で加 えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を 塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで２ 回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧 下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣ ｌ3）によって標題化合物（９）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３６５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ18Ｈ28Ｎ4Ｏ4＝３６ ５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．９０分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９％実施例８ Ｎ１−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２− ジアミン（１０） ９（５７６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を冷却し て０℃とし、無水ＨＣｌで処理した（５分間）。混合物を室温で攪拌した（２時 間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶 かした。水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１０）を得 た。粗生成物をそのまま使用した。実施例９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（ ２−（１−（２−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカル バモイル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル（１１） ２（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を、室温で １０（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液によって処 理した。混合物を室温で攪拌した（３０分間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で 希釈し、水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（Ｓ ｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によっ て標題化合物（１１）を得て、それをメタノール性ＨＣｌで処理することで塩酸 塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６０３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ32Ｆ2Ｎ6Ｏ7＝６ ０３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．５３分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例１０ （２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）カ ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２） ５（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ） および酢酸（３００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、 水素化シアノホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた 。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化 メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで３回抽 出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に 濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、 ４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（１２）を得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３４５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ2＝３４ ５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．６６分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ２％実施例１１ ２−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル （１３） １２（２５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を冷却 して０℃とし、無水ＨＣｌで処理した（１分 間）。混合物を室温で攪拌した（１時間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩 化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで２回抽 出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下 に濃縮して、標題化合物（１３）を得た。粗生成物をそのまま使用した。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２４５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ20Ｎ4＝２４５ｇ ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝５．１５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ３．５％実施例１２ （４Ｓ）−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキ シメチル−２−オキソ−１２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル（１４） ２（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を、室温で １３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液によって処 理した。混合物を室温で攪拌した（１時間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希 釈し、水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（Ｓｉ Ｏ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって 標題化合物（１４）を得て、それをメタノール性ＨＣｌで処理することで塩酸塩 に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５８３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ32Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ８３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．３４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例１３ （２−（１−ｏ−トリル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エチル）−カルバミ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５） Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−ピペリドンに代えて、Ｎ−ｏ−トリル−４ −ピペリドンを用いた以外、実施例７に記載の手順に従って、粗化合物を得た。 ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標 題化合物（１５）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３３４ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ2＝３３ ４ｇ／モル）実施例１４ Ｎ１−（１−ｏ−トリルピペリジン−４−イル）エタン−１２−ジアミン（１６ ） １５（１１５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に室温 で、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で攪拌した （１時間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶 液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブ ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮しで、標題化合物（１６） を得た。粗生成物をそのまま使用した。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．８２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８．５％実施例１５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−ｏ−トリルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル エステル（１７） １６（５１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、室 温で固体２（８８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し た（３０分間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層を別の塩化メチレ ンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水 した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥ ｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（１７）を得て、 それをメタノール性ＨＣ ｌで処理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５７２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ5＝５ ７２ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．１１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例１６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチル）アミド（１８） １３（６１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ ｍＬ）溶液に、室温で固体３（６６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合 物を室温で終夜攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層を別の塩 化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０ ％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（１８）を得て、それをメ タノール性ＨＣｌで処理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４７０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ3＝４ ７０ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．３１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７％ 元素分析：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ3・０．９０ＨＣｌ・０．４０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、５．３３；Ｎ、１３．６３ 実測値：Ｃ、５６．１３；Ｈ、５．３４；Ｎ、１３．２４実施例１７ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリドンエチレンケタール（１９） ２−ブロモアニソール（６．００ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）および４−ピペリ ドンエチレンケタール（５．５４ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ ｍＬ）溶液に室温で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４０ｇ、４５．７ ６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ） およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９５ｍｇ、０ ．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴で加熱した（１００℃、２時間）。得 られた混合物をエーテルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱 水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０ ％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物（１９） を得た。実施例１８ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリドン（２０） １９（５７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ） および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を、油浴（５０℃）で終夜加熱した。溶媒を減圧 下に除去し、残留物をエーテルと炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を追加の エーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、ＣＨＣｌ3）により 、標題化合物（２０）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２０６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ12Ｈ15ＮＯ2＝２０６ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝３．０７分；検出波長＝ ２１５ｎｍ；純度９９％実施例１９ （２−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−エチル ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１） ２０（１８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、１（１５３ｍｇ、０．９５５ｍｍ ｏｌ）および酢酸（２８８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶 液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で 加えた。得られた混合物を室温で攪拌した（２時間）。溶媒を減圧下に除去し、 残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチ レンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水 し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ；９０ ％ＣＨＣｌ3） によって標題化合物（２１）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３５０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ3＝３５ ０ｇ／モル）実施例２０ Ｎ１−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２ −ジアミン（２２） （１５）に代えて（２１）を用いた以外、実施例１４に記載の手順に従って、 標題化合物（２２）を得た。得られた粗生成物をそのまま使用した。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２５０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ23Ｎ3Ｏ＝２５０ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝３．６ ０分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例２１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（ ２−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカル バモイル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル（２３） （１６）に代えて（２２）を用いる以外、実施例１５の手順に従って、粗生成 物（２３）を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％Ｃ ＨＣｌ3）によって標題化合物（２３）を得て、それをメタノール性ＨＣｌで処 理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５８８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ6＝５ ８８ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．７０分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ６．３％ 元素分析：Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ6・２．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．０２；Ｈ、５．７２；Ｎ、１０．４６ 実測値：Ｃ、５２．０４；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．３０実施例２２ Ｎ−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリドンプロピ レンケタール（２４） ２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２．０１ ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンプロピレンケタール（１．７１ ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で攪拌した（１時間） 。得られた混合物を、エーテルおよび炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層をエ ーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱 水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（２４）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３２７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2＝３ ２７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝１１．０４分；検出波長＝２５５ｎｍ；純度 ９７．２％実施例２３ Ｎ−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリドン（２５ ） ２４（１．７０ｇ）５．２０ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で攪拌した（２０分間）。 反応混合物を炭酸ナトリウム溶液および固体の水酸化ナトリウムで中和した。水 層を追加のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、１０％ ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）により、標題化合物（２５）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２６９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ13Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ＝２ ６９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．３５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８．９％実施例２４ （２−（１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６） ２５（５３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１（３３５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ ）および酢酸（６２９ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）／ジ クロロエタン（１ｍＬ）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、 ２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶 媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶かした。 水層を別の塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１ ０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（２６）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．１６分；検出波長＝ ２１５ｎｍ；純度１００％実施例２５ ２−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−トリフル オロメチル−ベンゾニトリル（２７） （１５）に代えて（２６）を用いた以外、実施例１４に記載の手順に従って、 標題化合物（２７）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３１３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ19Ｆ3Ｎ＝３１３ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝６．８１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ５．２％実施例２６ （４Ｓ）−３−（２−（１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオ ロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（２８） （１６）に代えて（２７）を用いる以外、実施例１５の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ− ９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（２８）を得て、それをメタノール性Ｈ Ｃｌで処理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６５１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30 Ｈ31Ｆ5Ｎ6Ｏ5＝６５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝１０．４９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度 ９７．７％ 元素分析：Ｃ30Ｈ31Ｆ5Ｎ6Ｏ5・１．１５ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５２．０３；Ｈ、４．６８；Ｎ、１２．１４ 実測値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、４．４５；Ｎ、１１．７６実施例２７ Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−４−ピペリドンプロピレンケタール （２９） ２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（２．７６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ） および４−ピペリドンプロピレンケタール（３．３９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を油浴で加熱した（９０℃、２０時間）。混合物をエー テルお よび炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を別のエーテルで２回抽出し、合わせ た有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。Ｐ ＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、５０％から０％ヘキサン／ＣＨＣｌ3）によって標 題化合物（２９）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２７３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2＝２７ ３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．９７分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７．８％実施例２８ Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−４−ピペリドン（３０） ２９（５４９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ） 溶液を３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で攪拌した（ ２４時間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と酢酸 （１０ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で攪拌した（３時間）。反応混合物を炭 酸ナトリウム溶液で中和し、水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出 液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（ ３０）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２１５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ＝２１５ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．５５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度８ ８．５％実施例２９ （２−（１−，２−シアノ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１） （８）に代えて（３０）を用いる以外、実施例７の手順に従って、粗生成物を 得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によ って標題化合物（３１）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３５９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ20Ｈ30Ｎ4Ｏ2＝３５ ９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．３６分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例３０ ２−（４−，２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル−５−メチルベン ゾニトリル（３２） （１５）に代えて（３１）を用いる以外、実施例１４の手順に従って、標題化 合物（３２）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２５９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ22Ｎ4＝２５９ｇ ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝５．９８分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例３１ （４Ｓ）−３−（２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェニル）ピペリジン− ４−アミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル（３３） （１６）に代えて（３２）を用いる以外、実施例１５の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ；９０％ＣＨＣｌ3） を行い、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理することで、標題化合物（３３）を塩酸塩と して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５９７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ９７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．７９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９．７％実施例３２ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ピペリドンプロピレンケタール（３４） ４−フルオロベンゾニトリル（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−ピ ペリドンプロピレンケタール（２．０２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室 温で終夜攪拌した。得られた混合物を塩化メチレンおよび炭酸ナトリウム溶液で 希釈し、水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（Ｓ ｉＯ2、６ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（３４ ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２５９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2＝２５ ９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．６２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例３３ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ピペリドン（３５） ３４（９１５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍＬ）溶液を６Ｎ Ｈ Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で攪拌した（２日間）。溶媒 を減圧下に除去し、残留物を３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ） に溶かした。混合物を室温で攪拌した（２時間）。溶媒を減圧下に除去し、残留 物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を追加の塩化メチレン で２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、 減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％Ｃ ＨＣｌ3）により、標題化合物（３５）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝６．８６分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９％実施例３４ （２−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）カ ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６） ３５（４１５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１（３４３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ ）および酢酸（６２９ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶 液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温 で加えた。得られた混合物を室温で攪拌した（３時間）。溶媒を減圧下に除去し た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によっ て標題化合物（３６）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３４５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ2＝３４ ５ｇ／モル）実施例３５ ４−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル （３７） （１５）に代えて（３６）を用いる以外、実施例１４の手順に従って、標題化 合物（３７）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２４５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ14Ｈ20Ｎ4＝２４５ｇ ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．９１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ４．３％実施例３６ （４Ｓ）−３−（２−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキ シメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル（３８） （１３）に代えて（３７）を用いる以外、実施例１２の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3） を行い、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理することで、標題化合物（３８）を塩酸塩と して得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５８３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ32Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ８３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．１１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ６．９％ 元素分析：Ｃ29Ｈ32Ｆ2Ｎ6Ｏ5・０．９５ＨＣｌ・０．６０水 計算値：Ｃ、５５．４５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１３．３８ 実測値：Ｃ、５５．４９；Ｈ、５．４７；Ｎ、１３．０３実施例３７ Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−ピペリドンプロピレンケター ル（３９） ２，５−ジフルオロベンゾニトリル（２．２７２ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）お よび４−ピペリドンプロピレンケタール（２．５７０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ） の混合物を室温で攪拌した（１１日間）。得られた混合物を塩化メチレンおよび 炭酸ナトリウム溶 液で希釈し、水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブ ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ （ＳｉＯ2、６ｍｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン）によって標題化合物 （３９）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２７７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ2＝２ ７７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．３１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９．３％実施例３８ Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−ピペリドン（４０） ３９（１．４８３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（２５ｍＬ）溶液に、室 温で酢酸（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で攪拌した（３日間）。溶媒を減 圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を 追加の塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、２０％ ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン）により、標題化合物（４０）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２１９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ12Ｈ11ＦＮ2Ｏ＝２１ ９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．９５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８．２％実施例３９ （２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１） （２０）に代えて（４０）を用いる以外、実施例１９の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ− ９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（４１）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３６３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ19Ｈ27ＦＮ4Ｏ2＝３ ６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．３７分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９％実施例４０ ２−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ ベンゾニトリル（４２） （１４）に代えて（４１）を用いる以外、実施例１４の手順に従って、標題化 合物（４２）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝５．８４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例４１ （４Ｓ）−３−（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニ ル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル（４３） （１３）に代えて（４２）を用いる以外、実施例１２の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ− ９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（４３）を得て、それをＥｔＯＡｃ／Ｈ Ｃｌで処理して、塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６０１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ5＝６ ０１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．７５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％ 元素分析：Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ5・１．１０ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、５．０５；Ｎ、１３．１２ 実測値：Ｃ、５４．２８；Ｈ、５．２０；Ｎ、１３．３４実施例４２ Ｎ−（２−カルボメトキシフェニル）−４−ピペリドンプロピレンケタール（４ ４） ２−フルオロ安息香酸メチル（１６．０ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）および４− ピペリドンプロピレンケタール（９．８ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温 で攪拌した（８日間）。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって、標題化合物（４４）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２９２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ21ＮＯ4＝２９２ ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．９６分；検出波長＝ ２１５ｎｍ；純度９３．２％実施例４３ Ｎ−（２−カルボメトキシフェニル）−４−ピペリドン（４５） ４４（５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のメタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ）中混合 物を油浴で加熱した（５０℃、１時間）。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希 釈し、室温で攪拌した（３０分間）。減圧下に溶媒量を減らし、炭酸ナトリウム で中和した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（Ｓ ｉＯ2、６ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（４５ ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。実施例４４ ２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ピペリジ ン−１−イル）安息香酸メチルエステル（４６） ４５（１９５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、１（１７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏ ｌ）および酢酸（２５１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／ジ クロロエタン（１ｍＬ）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０ ．８７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で攪拌した（３時間 ）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液に溶か した。水層を別の塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍ ｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物 （４６）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝６．６１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ４．２％実施例４５ ２−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）安息香酸メチル エステル（４７） （１５）に代えて（４６）を用いる以外、実施例１４の手順に従って、標題化 合物（４７）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．６４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ２．４％実施例４６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（１−（２−メト キシカルボニルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル（４８） ２（７５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、４７ （４３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で加え た。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層 を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍ ｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物 （４８）を得て、それをＥｔＯＡｃ ／ＨＣｌで処理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６１６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ7＝６ １６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．６６分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７．１％実施例４７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル ）−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミド（４９） １８（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ、０． １５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、室温で２，２，２− トリフルオロエチルヨージド（２１．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンと水で希釈し、水 層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、 ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％Ｅ ｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって精製して、標題化合物（４９）を得て、そ れをＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理することで塩酸塩に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５５３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ26Ｈ26Ｆ5Ｎ5Ｏ3＝５ ５３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．９５分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ２．３％実施例４８ １−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（５０） ２−ブロモフェノール（５．８９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）および２，２，２− トリフルオロエチルヨージド（１６．８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（２４．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物を油浴で加熱した（６０℃、２日間）。溶媒を減圧下に除去し、 残留物をエーテルと水に溶かした。水層を別のエーテルで２回抽出し、合わせた 有機抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を 減圧下に除去して、標題化合物（５０）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝１１． ４２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９３．２％実施例４９ Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−ピペリドン プロピレンケタール（５１） ５０（１．７８６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンプロピレンケ タール（２．６４５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に室 温で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８８ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）、 （Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた 。混合物を油浴で加熱した（８０℃、３時間）。混合物をエーテルとブラインで 希釈した。水層を別のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。 ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン）によって 、標題化合物（５１）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３３２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ20Ｆ3ＮＯ3＝３ ３２ｇ／モル）実施例５０ Ｎ−（ｏ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−ピペリドン （５２） ５１（４１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ） および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を、油浴（６０℃）で終夜加熱した。溶媒を減圧 下に除去し、残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を 別の塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、 ４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）によって、標題化合物（５２）を 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。実施例５１ （２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３） （２０）に代えて（５２）を用いる以外、実施例１９の手順に従って、粗生成 物を得た。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ− ９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（５３）を得てた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４１８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ20 Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ3＝４１８ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．０４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７．４％実施例５２ Ｎ１−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジ ン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（５４） （１５）に代えて（５３）を用いる以外、実施例１４の手順に従って、標題化 合物（５４）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝５．８４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例５３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル ）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５５） ５４（７４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、２ （１２２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で攪拌した （５分間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層を別の塩化メチレンで ２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した 。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ− １０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）を行い、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理するこ とで、標題化合物（５５） を塩酸塩として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６５６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ34Ｆ5Ｎ5Ｏ6＝６ ５６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．８６分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例５４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ ェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド（５６） ５４（９４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、３ （１０９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で攪拌した （２０分間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層を別の塩化メチレン で２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し た。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ −１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）を行い、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理する ことで、標題化合物（５６）を塩酸塩として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５４３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ25Ｈ27Ｆ5Ｎ4Ｏ4＝５ ４３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．８１分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９．２％ 元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｆ5Ｎ4Ｏ4・０．７５ＨＣｌ・１．８０水 計算値：Ｃ、４９．８５；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．３０ 実測値：Ｃ、４９．８５；Ｈ、５．２５；Ｎ、８．９１実施例５５ Ｎ−（２−シアノフェニル）−ピロリジン−２−オール（５７） ２−フルオロベンゾニトリル（４．０３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびピロリ ジン−２−オール（２．９２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でジイソ プロピルエチルアミン（４．３７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室 温で攪拌した（５日間）。得られた混合物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム溶液 で希釈し、水層を別の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラ インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ ＳｉＯ2、６ｍｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン）によって、標題化合物 （５７）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ：Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．１ ８分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．９％実施例５６ Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−ピロリジノン（５８） オキサリルクロライド（１．５８ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（１．９５ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）を 加えた。混合物を−７８℃で攪拌し（１０分間）、次に５７（２．３４ｇ、１２ ．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。混 合物を−７８℃で攪拌し（３０分間）、次にトリエチルアミン（４．２８ｇ、４ ２．３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、水（ ２０ｍＬ）で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した 。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ− ９０％ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（５８）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．７０分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９．１％実施例５７ ２−（３−（２−アミノエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル （５９） ５８（１．３３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（４．４４ｇ、７ ３．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルスルホン酸（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の ベンゼン（８０ｍＬ）溶液を、水を除去しながら還流させた（１時間）。溶媒を 減圧下に除去し、残留物をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水素化シアノホウ 素ナトリウム（４８０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと 炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチレンで２回抽出し、合わせ た有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。Ｐ ＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、６ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ−１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣ ｌ3）によって、標題化合物（５９）を得た。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：２３１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ13Ｈ18Ｎ4＝２３１ｇ ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝５．２７分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８．７％実施例５８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピロリジン−３−イルア ミノ）エチル）アミド（６０） ５９（１１５ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、 ３（１６４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で攪拌し た（１時間）。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水層を別の塩化メチレン で２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し た。溶媒を減圧下に除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、１％ＮＨ4ＯＥｔ −１０％ＥｔＯＨ−９０％ＣＨＣｌ3）を行い、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理する ことで、標題化合物（６０）を塩酸塩として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４５６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3＝４ ５６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／ 分）ＲＴ＝８．６９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3・０．７０ＨＣｌ・０．９０水 計算値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、５．１７；Ｎ、１４．０９ 実測値：Ｃ、５５．５２；Ｈ、５．１６；Ｎ、１３．７２実施例５９ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（１−（２−ニトロフェニル ）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミド（６１） Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピペリド−４−オン（１２８．７ｍｇ、０．５８ ４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，４−ジフルオロフェニ ル）アセトアミド（１２５．２ｍｇ、０．５８４４ｍｍｏｌ）および酢酸（１７ ５ｍｇ、２．９２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化シアノホ ウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．５８４４ｍｍｏｌ）を室温で加 えた。得られた混合物を室温で攪拌した（５０分間）。溶媒を減圧下に除去し、 残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を別の塩化メチ レンで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水 し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍｍ、０％から５％ＭｅＯＨ −ＣＨＣｌ3）によって標題化合物（６１）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４１９．２２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3 Ｆ2＝４１９．４５ｇ／モル） 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｆ2・２ＨＣｌ・０．４５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．４９；Ｈ、５．４３；Ｎ、１１．２２ 実測値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、５．３７；Ｎ、１１．０４ ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．１９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８．７％実施例６０ Ｎ−（２−（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（６２） ニトロアリール（７５ｍｇ、０．１８０１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（ ５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で室温にて攪拌した（２ 時間）。得られた混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下に濃縮し て、標題化合物（６２）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：３８９．１９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ21Ｈ26Ｎ4ＯＦ2 ＝３８９．４６ｇ／モル） 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｆ2・３ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、５．８７；Ｎ、１１．２５ 実測値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、６．１５；Ｎ、１１．２９実施例６１ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジンー３−カルボン 酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル） アミド（６３） アミン（６０ｍｇ、０．２４５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温 にて活性化チアゾリジノン（０．２４５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ） 溶液で処理した（１時間）。得られた黄色反応混合物を減圧下に濃縮し、ＰＣＴ ＬＣ（ＳｉＯ2、１ｃｍ、０％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）を行って、所望 の生成物（６３）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 元素分析：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ2ＳＦ2・０．４ＤＭＦ 計算値：Ｃ、５８．７９；Ｈ、５．４４；Ｎ、１４．６９ 実測値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、５．０７；Ｎ、１５．０９実施例６２ （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキ ソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペ リジン−４−イルアミノ）エチル）アミド（６４） アミン（１９．４ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１ｍＬ）溶液 に、室温にて活性化オキサゾリジノン（０．０７９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍ Ｌ）溶液を加えた。混合物を室温で攪拌した（１時間）。得られた黄色反応混合 物を減圧下に濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、１ｃｍ、０％から１０％ＭｅＯＨ −ＣＨＣｌ3）を行って、所望の生成物（６４）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｆ2・０．４ＣＨＣｌ3 計算値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、５．２０；Ｎ、１３．１８ 実測値：Ｃ、５７．２７；Ｈ、５．４９；Ｎ、１３．５１ ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝９．１０分（シス）および９．３１分（トラ ンス）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５．５：４．５実施例６３ Ｎ−（２−ベンズアミド）−４−ピペリドンエチレンケタール（６５） ２−フルオロベンズアミド（７．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および４−ピペリ ドンエチレンケタール（７．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で 加熱した（７日間）。溶媒を 減圧下に除去し、エーテルと磨砕して、標題化合物（６５）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた 。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．４９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％実施例６４ Ｎ−（２−ベンズアミド）−４−ピペリドン（６６） ケタール（１３．２ｍｇ、４６．７５３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ（および ６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）溶液を６０℃で加熱して（１２時間）、８０％を変換させ た。溶媒を減圧下に除去し、２５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ3で抽出 し（２５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱 水 し、減圧下に濃縮して（６６）を得て、それ以上精製しなかった。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。実施例６５ ２−（４−（２−アミノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（ ６７） ピペリドン（２．５ｇ、１１．４５４３ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（６． ８９ｇ、１１４．５４３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１０５ ｇ、０．５７２７２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、水の共沸が止 むまでディーン・スタークトラップ下に還流させた。溶媒を減圧下に除去し、Ｍ ｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、室温にてＮａＢＨ3ＣＮ（０．７１４ｇ、１１． ４５４３ｍｍｏｌ）で処理した（１時間）。溶媒を減圧下に除去し、ＤＣＭ（５ ０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム 水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、分液し、ＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで２回）、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗 浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2 、６ｍｍ、８０／２０／２ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）を行って、標題の アミン（６７）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８． １６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．８ ７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ、６ Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒｄ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒｄｄ ｄ、２Ｈ）実施例６６ （４Ｓ）−３−（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６− メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル（６８） アミン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、２（１００ｍｇ、 ０．２１）を加えた。得られた黄色反応混合物を減圧下に濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ ＳｉＯ2、２ｍｍ、ＣＨＣｌ3から９０／１０／１ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4Ｏ Ｈ）を行って、所望の生成物（６８）およびそれより極性の低い少量成分を得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ6Ｆ2・０．１ヘキサン・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．２７；Ｈ、６．０５；Ｎ、１３．３０ 実測値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．９１ ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．８ ３分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．８％実施例６７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミド（６９） アミン（７２ｍｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温 で活性化（Ｓ）−オキサゾリジノン（１００ｍｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ）を加 えた。得られた黄色反応混合物を減圧下に濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、２ｍ ｍ、ＣＨＣｌ3から９０／１０／１ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）を行って 、所望の生成物（６９）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝６．７２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９．２％ 元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｆ2Ｎ5Ｏ4・２．０ＨＣｌ・１．６５水 計算値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、５．５２；Ｎ、１１．８７ 実測値：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．６４；Ｎ、１１．９９実施例６８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニ ル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド（７０） 本明細書に記載の方法に従って、化合物７０を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．４分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９ ．２％ 元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ5・２．０ＨＣｌ・０．３５水 計算値：Ｃ、５０．０６；Ｈ、４．９９；Ｎ、９．３４ 実測値：Ｃ、５０．０６；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．２７実施例６９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチル）アミド（７１） （１３）に代えて（４７）を用いる以外、実施例１６の手順に従って、標題化 合物（７１）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５０３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ25Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ5＝５ ０３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．８分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９ ．２％ 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ5・１．９５ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５２．３４；Ｈ、５．２６；Ｎ、９．７７ 実測値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、５．１６；Ｎ、９．６３実施例７０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと（Ｓ−４）−（３，４−ジフ ルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸 化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９ ０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体 をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層を Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ4ＯＨを含有する７％Ｍｅ ＯＨのＣＨＣｌ3溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．６５ｇ（収 率７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例７１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと（４Ｓ）−４−（３，４−ジ フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テト ラヒドロピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（５．３６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した 。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2 Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃 縮し、ＰＣＴＬＣ （２％ＮＨ4ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ3溶液）によって精製して、 標題化合物の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した 構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例７２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（ ４−ニトロフェノキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 実施例７０または実施例７１から得られた混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍ ｏｌ）を−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、 １．１当量）で２０分間処理し、次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（ １．５当量）のＴＨＦ溶液を一気に加えた。標題化合物０．４８８ｇを収率 １５％で得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。実施例７３ （４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと（４Ｒ）−４−（３，４−ジ フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テト ラヒドロピリミジンの混合物 実施例７０に記載の手順を用いて、（４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から標 題化合物を製造した。標題化合物の混合物２．０ｇを、収率５０％で得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１） 図式２に従って、実施例７２で得られた生成物と１−アリール−４−（２−ア ミノエチルアミノ）ピペリジン（例：実施例４０の化合物４２）とを反応させる ことで、本発明の化合物を製造することかできる。本発明の化合物はさらに、実 施例７２に記載の手順に従って実施例７３の化合物のニトロフェノキシ誘導体を 製造し、次に該誘導体を図式２に従って１−アリール−４−（２−アミノエチル アミノ）ピペリジンと反応させることで製造することもできる。 前述の実施例および図式に記載の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例７４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５１４ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ24Ｆ5Ｎ5Ｏ3＝５ １３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９５％ 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｆ5Ｎ5Ｏ3・１．５５ＴＦＡ−０．４０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４４．８９；Ｈ、３．８２；Ｎ、１０．０３ 実測値：Ｃ、４４．９０；Ｈ、３．７９；Ｎ、１０．０１実施例７５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６２７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ31Ｆ5Ｎ6Ｏ5＝６ ２６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９５％ 元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｆ5Ｎ6Ｏ5・１．５５ＴＦＡ−０．３０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．１９；Ｈ、４．１３；Ｎ、１０．３９ 実測値：Ｃ、４６．１８；Ｈ、４．０５；Ｎ、１０．５０実施例７６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリミジル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５１５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ22Ｈ23Ｆ5Ｎ6Ｏ3＝５ １４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９８％ 元素分析：Ｃ22Ｈ23Ｆ5Ｎ6Ｏ3 計算値：Ｃ、５１．３６；Ｈ、４．５１；Ｎ、１６．３４ 実測値：Ｃ、５１．３７；Ｈ、４．４５；Ｎ、１６．２９実施例７７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６２８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ6Ｏ5＝６ ２７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝ ２１５ｎｍ；純度＞９５％ 元素分析：Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ6Ｏ・０．０５ＣＨＣｌ3 計算値：Ｃ、５１．３６；Ｈ、４．６３；Ｎ、１５．５０ 実測値：Ｃ、５１．１３；Ｈ、４．６３；Ｎ、１５．８１実施例７８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカル バモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル エステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、 １６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝ ２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ26Ｈ31Ｆ2Ｎ7Ｏ5・１．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．０６；Ｈ、５．７６；Ｎ、１６．９８ 実測値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、５．５３；Ｎ、１６．８２実施例７９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／ 分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4・２．０ＨＣｌ・１．６５Ｈ2Ｏ・０．３ＥｔＯＡ ｃ 計算値：Ｃ、５０．１４；Ｈ、５．９６；Ｎ、９．２８ 実測値：Ｃ、５０．１２；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．２７実施例８０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチ ル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／ 分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．４％ 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ3・３．０ＨＣｌ・０．４５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、４５．９８；Ｈ、５．１８；Ｎ、１４．１１ 実測値：Ｃ、４５．６８；Ｈ、５．３４；Ｎ、１４．１３実施例８１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度 ９５．２％ 元素分析：Ｃ29Ｈ32Ｆ5Ｎ5Ｏ5・１．０ＨＣｌ・１．６Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．４１；Ｈ、５．２８；Ｎ、１０．１４ 実測値：Ｃ、５０．３８；Ｈ、５．１８；Ｎ、１０．３６実施例８２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−チアゾリルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度 ９５．４％ 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｆ2Ｎ6Ｏ5Ｓ・０．１５ＣＨ2Ｃｌ2・０．２５Ｅｔ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、５．５５；Ｎ、１４．１０ 実測値：Ｃ、５２．７１；Ｈ、５．５３；Ｎ、１３．９７実施例８３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（チアゾリル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度 ９８．３％ 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．６８；Ｈ、５．１９；Ｎ、１５．３６ 実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、５．２８；Ｎ、１５．２２実施例８４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（３−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5・０．１５ＣＨ3Ｃｌ 計算値：Ｃ、５７．２５；Ｈ、５．８３；Ｎ、１４．２３ 実測値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、５．６８；Ｎ、１４．２２実施例８５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（５−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．３％ 元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5・０．３０ＣＨ3Ｃｌ 計算値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、５．６８；Ｎ、１３．８１ 実測値：Ｃ、５５．７１；Ｈ、５．５６；Ｎ、１４．１５実施例８６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９５％ 元素分析：Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ6・２．０ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏ・０．５５Ｅｔ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．９６；Ｈ、６．２５；Ｎ、９．７１ 実測値：Ｃ、５１．９６；Ｈ、５．９７；Ｎ、９．７２実施例８７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９５％ 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4・２．０ＨＣｌ・１．７Ｈ2Ｏ・０．４Ｅｔ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、６．２１；Ｎ、９．２１ 実測値：Ｃ、５０．５４；Ｈ、５．８２；Ｎ、９．１２実施例８８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５．２％ 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4・１．４５ＴＦＡ 計算値：Ｃ、４６．８６；Ｈ、４．１３；Ｎ、１０．６１ 実測値：Ｃ、４６．９０；Ｈ、３．７６；Ｎ、１０．９１実施例８９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．８％ 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ4・１．２５ＴＦＡ−０．９５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４５．５０；Ｈ、４．０７；Ｎ、１０．４１ 実測値：Ｃ、４５．３４；Ｈ、３．７２；Ｎ、１０．８０実施例９０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ3・１．４０ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、４．８２；Ｎ、１０．５４ 実測値：Ｃ、５２．０２；Ｈ、４．９０；Ｎ、１０．７１実施例９１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｆ4Ｎ5Ｏ5・１．３０ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５２．４６；Ｈ、５．０８；Ｎ、１０．９３ 実測値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．１８；Ｎ、１０．７６実施例９２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５．７％ 元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｆ5Ｎ6Ｏ5・０．１５ＣＨ2Ｃｌ2 計算値：Ｃ、５２．８８；Ｈ、４．９３；Ｎ、１３．１５ 実測値：Ｃ、５３．０４；Ｈ、４．９８；Ｎ、１２．７７実施例９３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５１４．０８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ24Ｆ5Ｎ5 Ｏ3＝５１３．４６ｇ／モル）実施例９４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−スルホンアミドフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６３７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ7Ｓ＝ ６３６．６７６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．８％実施例９５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６３５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ34Ｆ2Ｎ5Ｏ7Ｓ＝ ６３４．６８ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．１％ 元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｆ2Ｎ5Ｏ7Ｓ・０．９５ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５１．６９；Ｈ、５．３０；Ｎ、１０．３９ 実測値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、５．３１；Ｎ、１０．０５実施例９６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６４２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ32Ｆ5Ｎ5Ｏ6＝６ ４１．５９６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例９７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）アゼチジン−３−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５５４ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ27Ｈ27Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ５３．５４７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６％実施例９８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（６−メチルピリジニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５７３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ７２．６２ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５％実施例９９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５６９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ30Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ６８．５８２ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％実施例１００ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（フェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカル バモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル エステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５５８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ5＝５ ５７．５９９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１０１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５７６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ5＝５ ７５．５８９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％実施例１０２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（４−カルボキシルメチルフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６１６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ7＝６ １５．６３５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９９％実施例１０３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６０１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ5＝６ ００．６０３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．７％実施例１０４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５９４ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ）Ｃ28Ｈ31Ｆ4Ｎ5Ｏ5＝５ ９３．５８３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．８％実施例１０５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４８１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ23Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ3＝４ ８０．４６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．１％実施例１０６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチルアミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５０３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ）Ｃ25Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ5＝５ ０２．５２３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９．５％実施例１０７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（６−ブロモピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６３７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ27Ｈ31Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝６ ３７．４８６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９．４％実施例１０８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（３，６−ビストリフルオロメチルピリジル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６９５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ30Ｆ8Ｎ6Ｏ5＝６ ９４．５８７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５．３％実施例１０９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：４８８ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ24Ｆ2Ｎ5Ｏ3＝４ ８７．４８５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９．３％実施例１１０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（６−Ｎ−アセチルアミノピリジル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６１５ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ36Ｆ2Ｎ6Ｏ6＝６ １４．６５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９．２％実施例１１１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６２６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｆ2Ｎ5Ｏ5 ＝６２６．４８９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．４％実施例１１２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６５１ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ36Ｆ2Ｎ6Ｏ7Ｓ＝ ６５０．７０９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１１３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５７３ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝５ ７２．６１７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１１４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６１７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ7＝６ １６．６２９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１１５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−カルボキサミドアミノフェニル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６１６ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ7Ｏ6＝６ １５．６４４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．４％実施例１１６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−１−イミドカルボニックジアミジル）フェニ ル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テ トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６５９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ36Ｆ2Ｎ8Ｏ7＝６ ５８．６６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．９％実施例１１７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（１−イソキノリニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６０９ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5＝６ ０８．６５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５％実施例１１８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸（２−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチル）アミド 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５０４ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ24Ｈ27Ｆ2Ｎ5Ｏ5＝５ ０３．５１０ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１１９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−（２−フラニル）カルボニルアミノフェニル ）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６６７ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ32Ｈ36Ｆ2Ｎ6Ｏ7＝６ ０８．６５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％実施例１２０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−（２−（２ −（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカル バモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４ｄ］ピリミジ ン 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：５７０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ28Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ6＝５ ６９．５７１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．９％実施例１２１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）スルホニルフェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：７２０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ）Ｃ33Ｈ43Ｆ2Ｎ7Ｏ7Ｓ＝ ７１９．８１６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８．５％実施例１２２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ル−１−メチルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６３０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ31Ｈ37Ｆ2Ｎ5Ｏ7＝６ ２９．６６２ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．３％実施例１２３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−（２−（２−（１−Ｎ−（３−Ｎ−メチルウレイル）フェニル）ピペ リジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｅ：６３０ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ30Ｈ37Ｆ2Ｎ7Ｏ6＝６ ２９．６６９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ2Ｏ［０．１％Ｈ3ＰＯ4］−ＣＨ3ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１２４ 経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例９の化合物１００ｍｇを、十 分に微粉砕したラクトースと製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサ イズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例１２５ スクリーニングアッセイ：α１ａアドレナリン受容体結合 安定にトランスフェクションしたヒトα１ａ細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４ ０）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確 認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス−Ｈ Ｃｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｐＭ［125 Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガ ンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノ テック（Inotec）９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマン（Wh atman）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液 で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物では、Ｋ ｉ値が≦５０ｎＭであることが認められた。実施例１２６ 選択的結合アッセイ 安定にトランスフェクションしたヒトα１ｄおよびα１ｂ細胞系（それぞれ、 ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１３８およびＣＲＬ１１１３９） から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に選択的に結合する化合物 を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス −ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｐ Ｍ［125Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれのα１サブタイプ発現プラスミドでトランス フェクションした細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガンドを含ま せた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック９６ ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィル ターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定し た（Ｋｉ）。実施例１２７ 逆スクリーニング例 １．アッセイの名称： ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４in vitroスクリーニング 本アッセイの目的は、ヒトドーパミン受容体Ｄ２、Ｄ３またはＤ４を発現する 細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響する薬剤を除外することにあ る。方法： バントールらの方法（VanTol et al．(1991);Nature（Vol.350）pp.610-613） の変法。 クローン細胞系で安定に発現した特異的ドーパミン受容体サブタイプを含有す る冷凍ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ Ｍｇ、ｐＨ ７．４）２ｍＬ中で溶解する。それらの膜の遠心後（２４４５０ｒｐｍで１５分 間）に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、Ｃ ａＣｌ［２］およびアスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４ ）に懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬ葱濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロン を含む総容量５００μＬ中の膜５０〜７５μｇを加えることで、アッセイを開始 する。１０μＭアポモルヒネを用いて、非特異的結合を求める。室温で２時間イ ンキュベートした後に、０．３％ＰＥＩに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルタ ーで、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いて、高速で濾過することで 、アッセイを終了する。２．アッセイの名称： セロトニン５ＨＴ１ａ 本アッセイの目的は、クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体へ の結合に特異的に影響を与える薬剤を除外することにある。方法： シェレゲルらの方法（Schelegel and Peroutka Biochemical Pharmacology 35 :1943-1949(1986)）の変法。 クローン化ヒト５ＨＴ１ａ受容体を発現する哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭトリ ス−ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で溶解し、ポリトロン（polytr on）ホモジナイザーによって均質化する。ホモジネートを１０００×ｇで３０分 間遠心し、上清を再度３８０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイでは、 ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ2および１ｍｇ／ｍＬアスコルビン 酸中に０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプ ロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含有させる。１０ μＭプロプラノロールを用いて、非特異的結合を求める。室温で１時間インキュ ベートした後に、ＧＦ／Ｃフィルターで高速濾過することで、アッセイを終了す る。実施例１２８ 機能アッセイ例 以下の機能試験を実施して、ヒトα１ａアドレナリン受容体 に対する化合物の特異性を確認し、該化合物の生理活性を求めることができる １．in vitroでのラット、イヌおよびヒトの前立腺ならびにイヌ尿道 体重２５０〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Taconic Farms）を 、麻酔下（メトヘキシタール；５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）での頸部脱臼によ って屠殺する。下腹部の切開を行って、前立腺の腹葉を摘出する。雑種イヌから 摘出した各前立腺を、尿道口に沿って長手方向に６〜８個の切片に切り取り、必 要に応じて、氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存してから使用に供する。前立腺 に対して近位のイヌ尿道を約５ｍｍの環状切片に切り取り、該環状切片を切り開 いて、環状筋の収縮測定に用いる。良性前立腺過形成の経尿道的手術から得たヒ ト前立腺片も、必要に応じて氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存する。 ３７℃に暖めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７ｍ Ｍ；ＣａＣｌ2、２．５ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4、１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ４、１．２ｍ Ｍ；ＮａＨＣＯ３、２．０ｍＭ；ブドウ糖、１１ｍＭ］の入ったシャーレに、前 記組織を入れる。 過剰の脂質と結合組織を注意深く除去する。組織切片を、４−０外科用絹糸を用 いてガラス製組織ホルダーに取り付け、３７℃のクレブス緩衝液の入った５ｍＬ ジャケット付組織浴に入れ、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を吹き込む。組織を力変換器 （Statham-Gould）に接続し、１グラム（ラット、ヒト）または１．５グラム（ イヌ）の張力を加え、１時間経過させて組織を平衡状態とする。帯記録紙記録計 （Hewlett-Packard 7700シリーズ）で収縮を記録する。 ３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）および２０μＭ（ヒト）のフェニレフリ ンの単回初回刺激用量後、作働薬に対する累積濃度−応答曲線を得て、組織を１ ０分ごとに１時間にわたって洗浄する。浴に媒体または拮抗薬を加え、１時間イ ンキュベートして、作働薬に対する別の累積濃度−応答曲線を得る。 ソフトウェア（GraphPad Inplot）を用いて、各群についてのＥＣ50値を計算 する。３種類以上の濃度で試験を行った場合は、シルドプロットからｐＡ２（− ｌｏｇＫｂ）を得た。３種類未満の拮抗薬濃度について試験を行う場合は、下記 式に従ってＫｂ値を計算する。 Ｋｂ＝［Ｂ］／（ｘ−１） 式中、ｘは、拮抗薬の存在下および非存在下での作働薬のＥＣ50の比であり、 ［Ｂ］は拮抗薬濃度である。２．麻酔イヌにおける尿道内圧の測定 目的： 良性前立腺過形成によって尿流量の低下が起こるが、それは前立腺の大きさ増 大による尿道前立腺部の受動的物理的閉塞および前立腺収縮による能動的閉塞の 両方が原因となって生じると考えられる。プラゾシンおよびテラゾシンなどのα アドレナリン受容体拮抗薬は、能動的前立腺収縮を防止することで、尿流量を向 土させ、男性における症状を緩和する。しかしながら、それら薬剤は非選択的α １受容体拮抗薬であって、顕著な血管効果も有する。本発明者らは、ヒト前立腺 での支配的サブタイブとしてα１ａ受容体サブタイプを確認していることから、 その受容体を特異的に標的とすることで、血管系に変化を併発することなく、前 立腺収縮を阻害することが可能である。下記のモデルを用いて、麻酔イヌにおけ る尿道内圧および動脈血圧でのアドレナリン介在による変化を測定することで、 選択的αアドレナリン受容体拮抗薬の効力および能力を評価する。目的は、１） 前立腺／尿道の収縮および血管応答を起こすα１受容体サ ブタイプを確認し、２）そのモデルを用いて、新規な選択的αアドレナリン拮抗 薬を評価することにある。このようにして、新規および標準的なαアドレナリン 拮抗薬を評価することができる。 方法： 本試験では、雄の雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）を用いる。ペントバルビタールナ トリウム（３５ｍｇ／ｋｇの静脈投与と４ｍｇ／ｋｇ／時の静脈注入）によって 、イヌに麻酔を施す。気管内チューブを挿入し、容積式大型動物用換気装置（Ha rvardinstruments）を用いて、室内空気で動物の換気を行う。カテーテル（ＰＥ ２４０または２６０）を、大腿動脈から大動脈へ、大腿静脈から大静脈（カテー テル２本、各静脈に１本）に取り付けて、それそれ、動脈血圧の測定および薬剤 投与を行う。陰茎側面から約１／２インチでの恥骨上部切開を行って、尿管、膀 胱および尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを取り付けて、尿がビー カー内へ自由に流れるようにする。膀胱の円蓋部を収縮させることで、近位およ び遠位の尿道の切開が行いやすいようにする。膀胱頸部で尿道下にアンビリカル テープを通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道下に別のアン ビリカルテープを置く。膀胱を切開し、マイクロチップ圧変換器（Millar）を尿 道内に進める。膀胱の切開を２−０または３−０絹糸で縫合して（巾着縫合）、 変換器を固定する。変換器の先端を尿道前立腺部に置き、前立腺を軽く握り、尿 道圧に大きい変化があることを見ることで、ミラーカテーテルの位置を確認する 。 α１アドレナリン作働薬であるフェニレフリンを投与して（０．１〜１００μ ｇ／ｋｇの静脈投与；容量０．０５ｍＬ／ｋｇ）、尿道内圧および動脈血圧にお ける変化についての用量−応答曲線を得る。αアドレナリン拮抗薬（または媒体 ）の用損を上昇させながら投与した後に、動脈血圧および尿道内圧に対するフェ ニレフリンの効果を再度評価する。各動物について、４または５種類のフェニレ フリン用量−応答曲線を得る（１種類が対照、３または４種類の用量の拮抗薬ま たは媒体）。動脈血圧および尿道内圧におけるフェニレフリン誘発変化に対する 拮抗薬の相対的能力をシルド解析によって求める。平均曲線の群について、曲線 間で勾配、最低応答および最高応答が一定であるという限定のある４パラメータ 論理式を用いて同時に適合させる（ALLFITソフトウェアを使用）。拮抗薬用量に ついての用量比（対照からの用量−応答曲線の右側シフト）を、個々の 曲線についてのＥＤ50比として計算する。次に、その用量比を用いて、シルドプ ロットを得て、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ（静脈投与）として表現）を求める。そのＫｂ （フェニレフリン用量−応答曲線の２倍の右側シフトを起こす拮抗薬用量）を用 いて、尿道内圧および動脈血圧におけるフェニレフリン応答の阻害に関する拮抗 薬の相対的能力を比較する。動脈血圧および尿道内圧のＫｂの比として、相対的 選択性を計算する。基底線動脈血圧に対するα１拮抗薬の効果もモニタリングす る。動脈血圧および尿道内圧における変化に対する拮抗薬の相対的能力を比較す ることで、全身の血管系にも、尿道内圧上昇の原因となるα受容体サブタイプが 存在するか否かについての示唆が得られる。この方法によれば、血管系では活性 を示さず、フェニレフリンに対する尿道内圧上昇を防止するα１ａアドレナリン 受容体拮抗薬の選択性を確認することができる。 以上の明細書の記載では、例示を目的として示した実施例を用いて、本発明の原 理について説明したが、以下の特許請求の範囲およびそれの等価物の範囲内にあ る通常の変更、応用および／または修正はいずれも、本発明の実務に含まれるこ とは明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 13/08 13/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/14 405/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/048 491/048 491/10 491/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 パタン，マイケル・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ボツク，マーク・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ニユートン，ランドル・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラグ，バラト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07652、パラマス、カレツジ・ロード・215

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、 （ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、 （ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｊは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ15、（ ＣＨ2）1-4Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）1-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4 ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16または（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、ＮＲ16ＣＯＲ18 、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18 ）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2 Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択されるフ ェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、ピリ ミジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリニルま たはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、チア ゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が 独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、 ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16 、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0- 4 ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アル キルまたはＣ3-8シクロアルキルから選 択されるものから選択され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキル 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ16 、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ16、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シ クロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ4は、水素、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2 Ｒ15または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ8は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル またはＣ3-8シクロアルキルから選択され； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ15；（ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換または多置換 のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ 、ニトロ、ＣＯ2Ｒ16、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4Ｃ Ｏ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置 換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルで あって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基 が独立に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シ クロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ15は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ16およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ Ｈ2）0-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、フラニルまたはＣ1-8アルキルフラニルであり； Ｒ22は、ピペラジニルまたはＣ1-8アルキルピペラジニルであり； ＷはＯまたはＮＲ11であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ＹはＣ−Ｒ15またはＮであり； Ｚは水素、酸素または硫黄であり； ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜４の整数であり； ｏは、２〜５の整数であり； ｒは、０〜１の整数であり； ｔは、０〜５の整数である。］ ２． Ｒ1が、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニル の置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、ＮＲ16Ｃ ＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、 ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15またはＣ1-4アルキルから選 択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジ ニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって 、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまた はナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯ Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2 、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、フェニル、ＯＲ15 、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから 選択され； Ｒ4が、（ＣＨ2）0-4ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（Ｃ Ｈ2）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15ま たは（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2から選択される、請求項１に記載の化合物ま たは該化合物の医薬的に許容される塩。 ３． 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16Ｃ ＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ15、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2 、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選 択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジ ル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキノリ ニル、キナゾリニルまたはナフチルであっで、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ ニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたは ナフ チル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、 ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ16 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ22、フェニル、ＯＲ15、ハ ロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択 され； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ2）1-4ＯＲ15；（ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換、ジ置換また はトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3 、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ15、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換 、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフ チルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立 に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ15、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロア ルキルから選択されるものから選択され； ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜１の整数であり； ｏは２〜４の整数である。］ ４． 下記式の構造を有する請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ16）2、Ｎ Ｒ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、Ｏ Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-2Ｓ Ｏ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4 アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピ リジルまたはピリミジニルであって、ピリジルまたはピリミジニル上の置換基が 独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、 ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）0-2 ＣＯＮ（Ｒ16）2、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ15、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｎ（Ｒ16）2 、ＯＲ15、ハロゲン、（ＣＨ2）0-2ＳＯ2Ｒ22またはＣ1-4アルキルから選択され るもの；あるいは未置換チアゾリル；あるいは未置換イソキノリニルから選択さ れ； Ｒ2およびＲ7はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル または（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ15、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ16、ＳＯ2 Ｒ15または（ＣＨ2）0-2ＣＯＮ（Ｒ16）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ15または（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；（ＣＨ2）2-4ＯＲ15； （ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ 、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され ； Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3 から選択され； Ｒ16およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-2ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ15ま たは（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； ｐは１〜２の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜４の整数である。］ ５． ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリミジル）ピペリ ジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−ピリミジニルピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−チアゾリルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモ イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエス テル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（チアゾリル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）アゼチジン−３−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（１−イソキノリニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−（２−（２− （２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４ｄ］ピリミジン およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される請求項４に記載の 化合物。 ６． 下記式の構造を有する請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｑは、以下のものから選択され； Ａは、Ｃ−Ｒ17またはＮであり； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ16 ＣＯＲ18、ＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16ＣＯＮＲ16ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ16 ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ16ＣＯＲ20、ＯＲ15、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮ（Ｒ16）2、ＳＯ2Ｎ（ Ｒ16）2、ＳＯ2Ｒ15またはＣ1-4アルキルから選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｎは０〜１の整数であり； ｑおよびｓはそれぞれ独立に０〜２の整数である。］ ７． 下記式の構造を有する請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、Ｑは、 から選択される。］ ８． ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カル ボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（５−メチルピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（５−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチル） アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（４−トリフルオロメチルピリジル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（６−メチルピリジニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −３−（２−（２−（６−ブロモピリジル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸 メチルエス テル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，６−ビストリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（６−Ｎ−アセチルアミノピリジル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される請求項７に記載の 化合物。 ９． 下記式の構造を有する請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、Ｑは以下のものから選択され； 各Ｒ17は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣ ＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ−フラニル、ＮＨＣＯＮＨＣ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、Ｃ ＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ1-4 アルキルピペラジニルまたはＣ1-4アルキルから選択される。］ １０． Ｎ−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（２−（１ −（２−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メ チルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−３ −（２−（１−ｏ−トリルピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル） −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（２−（１ −（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メ チルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル） −４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メ トキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； ３−（２−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； ３−（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（１−（２ −メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモ イル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）−（２ ，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−３ −（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリ ジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル） ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル） ピロリジン−３−イルアミノ）エチル）アミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（１−（２−ニトロフェニ ル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミド； Ｎ−（２−（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチ ル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−カルボ ン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル ）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチル）アミド； ３−（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ ）エチルカルバモイル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサ ゾリジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジ ン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）ピペ リジン−４−イルアミノ）エチル）アミド；または ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸（２−（１−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチル）アミド およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される請求項９に記載の 化合物。 １１． ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カル ボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ メチル−２−オキソ−３−（２−（１−（２−スルホンアミドフェニル）ピペリ ジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イル アミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−シアノフェニル）ビロリジン−３−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（フェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ） エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボ ン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（４−カルボキシルメチルフェニル）ピペリジン−４−イ ルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イルア ミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４− イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，６−ビストリフルオロメチルピリジル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸（２−（１−（２−シアノ−４−フルオロフェ ニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−スルホニルメチルアミノフェニル）ピペリジン −４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エ チルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ メチル−２−オキソ−３−（２−（２−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４ −イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−カルボキサミドアミノフェニル）ピペリジン− ４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−１−イミドカルボニックジアミジル）フェニル ）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸（２−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミ ノ）エチル）アミド； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−Ｎ−（２−フラ ニル）カルボニルアミノフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバ モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）スルホニルフェニル）ピ ペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−３−（２−（２−（２−カルボキシメチルフェニル）ピペリジン−４−イル −１−メチルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−（２−（２−（１−Ｎ−（３−Ｎ−メチルウレイル）フェニル）ピ ペリジン−４−イルアミノ）エチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル およびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される 請求項９に記載の化合物。 １２． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成 物。 １３． さらにテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを含有する請求 項１２に記載の組成物。 １４． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、１型、２型、 １型と２型の両方、あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダク ターゼインヒビターである請求項１３に記載の組成物。 １５． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、２型テストス テロン５−αレダクターゼインヒビターである請求項１４に記載の組成物。 １６． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、フィナステリ ドである請求項１５に記載の組成物。 １７． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせるこ とで製造される医薬組成物。 １８． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する 医薬組成物の製造方法。 １９． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該 疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を投与する段階を有する方法。 ２０． 前記化合物がさらに、良性前立腺過形成の緩和に有効な用量で、血圧降 下を起こさない請求項１９に記載の方法。 ２１． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用 で投与する請求項１９に記載の方法。 ２２． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリド である請求項２１に記載の方法。 ２３． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法で あって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１２に記載の組成物を投与する 段階を有する方法。 ２４． 前記組成物がさらに、治療上有効な量のテストステロン５−αレダクタ ーゼインヒビターを含有する請求項２３に記載の方法。 ２５． 下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該弛緩を行う方法であっ て、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を 有する方法。 ２６． 前記化合物がさらに、下部尿路組織の弛緩に有効な用量で、血圧降下を 起こさない請求項２１に記載の方法。 ２７． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用 で投与する請求項２７に記載の方法。 ２８． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリド である請求項２３に記載の方法。 ２９． α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である状態の治療方法で あって、そのような治療を必要とする患者に対して、該状態を治療する上で有効 な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。 ３０． α１ａ拮抗効果を必要とする哺乳動物において該効果を引き出す方法で あって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階 を有する方法。
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