JPH11504010A

JPH11504010A - アドレナリン性α▲下１ａ▼受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JPH11504010A
Application number: JP8531850A
Authority: JP
Inventors: ペイン，リンダ・エス; ヤング，ステイーブン・デイ; ザボロウスキー，マリー・ジヨー・エル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-04-16
Publication date: 1999-04-06
Also published as: US5668148A; WO1996032938A1; CA2218391A1; AU706092B2; EP0822814A1; EP0822814A4; AU5549596A

Abstract

(57)【要約】良性の前立腺肥大の症状の軽減に有効な化合物を含む、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に特異的に結合する化合物には、式（１）（式中、Ａｒ₁及びＡｒ₂は独立に、置換されていないか、又はアミノ、アルコキシ、スルホンアミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロで置換された、芳香族若しくはヘテロ芳香族又は縮合ヘテロ芳香族であってよく；ｍは０又は１であり；ｎは０、１又は２であり；ｈｅｔは、アルキル、ハロ又はアルコキシ置換基で置換された芳香族又は非芳香族複素環であり；Ｘは分枝鎖又は直鎖の脂肪族又はハロゲン置換基である）の化合物が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニスト発明の分野本発明は、新規化合物及びその誘導体、該化合物の合成法、並びに選択的アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストとしての該化合物の使用に関する。より特定的に言えば、本発明の化合物は良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリン性受容体は、大きく２つのクラス、アドレナリン性α受容体とβ受容体に分類される膜内在性タンパク質である。どちらのタイプのものも、カテコールアミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンと結合することにより、末梢交換神経系の作用を仲介する。ノルエピネフリンは、アドレナリン作動性神経終末で産生されるが、エピネフリンは副腎髄質で産生される。これらの化合物に対するアドレナリン性受容体の結合親和性が該受容体の分類基準の１つとなる。α受容体は、エピネフリンより強力に、また合成化合物イソプロテレノールよりはるかに強力にノルエピネフリンに結合する。これらのホルモンの結合親和性はβ受容体の場合には逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化により誘発される平滑筋の収縮のような機能的応答はβ受容体結合により誘発される応答とは反対である。さらに、種々の動物及び組織源由来のこれらの受容体を薬理学的に特性決定することにより、α受容体とβ受容体の機能的な違いがさらに強調・明確化された。その結果、アドレナリン性α及びβ受容体はさらに、α₁、α₂、β₁及びβ₂サブタイプに下位区分分類された。α₁受容体とα₂受容体の機能的な違いが確認され、これら２つのサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発された。例えば、ＷＯ９２／００７３号において、アドレナリン性α₁受容体サブタイプに選択的に結合するテラゾシンのＲ（＋）鏡像異性体の選択的能力が報告された。この化合物のα₁／α₂選択性は、α₂受容体のアゴニスト刺激によりエピネフリン及びノルエピネフリンの分泌が阻害され、α₂受容体の拮抗作用によりこれらのホルモンの分泌が増大することが示されたので有意なものであると開示された。従って、フェノキシベンザミン及びフェントラミンのような非選択的アドレナリン性α遮断剤は、それらのアドレナリン性 α₂受容体が血漿カテコールアミン濃度の増大及びそれに付随する生理的続発症（心拍数の増大及び平滑筋の収縮）の誘発を仲介するために使用が制限される。アドレナリン性α受容体に関する一般的な背景については、ＲｏｂｅｒｔＲ．Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｊｒ．，α−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｅｒｉｅｓ，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）を参照されたい。該論文では、α₁／α₂サブクラスの下位区分分類の規準、分子生物学、信号形質導入（Ｇタンパク質の相互作用、該タンパク質の有意な部位の位置及びアドレナリン性α受容体の３′末端から離れたリガンド結合活性）、アゴニストの構造−活性関係、受容体の機能、及びアドレナリン性α受容体親和性を示す化合物の治療上の適用が検討された。動物組織由来のα受容体サブタイプをクローン化し、配列決定して発現させることにより、α₁受容体のα_1a〔Ｌｏｍａｓｎｅｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：６３６５−６３６９（１９９１），ラットα_1a；Ｂｒｕｎｏら，ＢＢＲＣ，１７９：１４８５−１４９０（１９９１），ヒトα_1a〕、α_1b〔Ｃｏｔｅｃｃｈｉａら，ＰＮＡＳ，８５：７１５９−７１６３（１９８８）、ハムスターα_1b；Ｌｉｂｅｒｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８９），イヌα_1b；Ｒａｍａｒａｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２１９３６−２１９４５（１９９２），ヒト α_1b〕への下位区分分類が得られ、また極く最近になって、ウシ脳を用いた研究で、新規なα_1cサブタイプが提示された〔Ｓｃｈｗｉｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：８１８３−８１８９（１９９０）；Ｈｉｒａｓａｗａら，ＢＢＲＣ１９５：９０２−９０９（１９９３）は、ヒトアドレナリン性α_1c受容体のクローニング、機能的発現及び組織分布を記載し；Ｈｏｅｈｅら，ＨｕｍａｎＭｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１（５）：３４９（８／９２）は、アドレナリン性α_1c受容体遺伝子中の２つの対立遺伝子のＰｓｔ１制限フラグメント多型現象の存在を記載した〕；別の研究では、α_1d受容体サブタイプさえ存在し得ることが示唆されている〔Ｐｅｒｅｚら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，４０：８７６−８８３，１９９２参照〕。各α₁受容体サブタイプはそれぞれ固有の薬理特異性及び組織特異性を示す。Ｓｃｈｗｉｎｎ及び共同研究者らは、クローン化ウシα_1c受容体がα_1a サブタイプについて提示された薬理特性を示すと述べた。しかし、該受容体は、 α_1aサブタイプが発現される組織中では発現せず且つクロロエチルクロニジンに対して感受性であることから新規な名称が与えられた。アドレナリン性α受容体のサブタイプ間の差異は、病態生理学的症状に関係がある。良性の前立腺過形成としても知られている良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）は、典型的には５０才以上の男性が罹患する病気であり、加齢により悪化する。該容態の症状には、排尿力の減退及び性的機能不全が含まれる（但し、それらには限定されない）。これらの症状は、前立腺の拡大又は肥大により誘発される。前立腺が肥大するにつれ、男性の尿道を通る液体の自由な流動が妨げられる。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン神経支配が増強されて、膀胱頚部と尿道のアドレナリン作動性緊張が増し、尿道を通る尿流がさらに制限される。良性の前立腺肥大の場合、男性ホルモンの５α−ジヒドロテストステロンが主要な原因物質（culprit）であると同定された。男性では一生を通じて男性精巣から５α−ジヒドロテストステロンが連続生産され、前立腺の増殖肥大を誘発する。多くの男性では、５０才あたりからこの肥大した前立腺が尿道を圧迫し始め、上記のような病状が現れる。最近、上記に要約した機序を解明することにより、ＢＰＨの悪性進行を抑制（多くの場合軽減）する有効な物質が開発された。これらの物質の最前線にあるのは、Ｍｅｒｃフィナステライド）である。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに変換する酵素テストステロン５α−レダクターゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、しばしば前立腺の容積を減少させることである。抑制には良い前兆である。しかし、該症候群の長期にわたる進行からわかるように、その回復もまた時間がかかる。その間、ＢＰＨに罹患している男性は苦しみ続け、実際、該薬剤が十分且つ速やかに効き目をあらわすのではないかという希望を失なってしまう可能性がある。この問題に対する１つの解決法は、急性症状を軽減して遅効性治療薬を補う医薬上有効な化合物を同定することである。アドレナリン性α₁受容体に結合して、該疾患により増大したアドレナリン作動性緊張を低減させることにより尿道平滑筋の弛緩を誘発する物質がこの活性の良好な候補である。例えば、そのような物質の１つは、ＥＰ０２０４５９７号において前立腺肥大のケースで排尿を誘発すると報告されているアルフゾシンである。上記のように、テラゾシンのＲ（＋）鏡像異性体がアドレナリン性α₁受容体サブタイプに選択的に結合することも報告されている。さらに、ＷＯ９２／１６１２１３号（本明細書に参照として組み込むものとする）には、５α−レダクターゼ阻害性化合物とアドレナリン性α₁ 受容体遮断剤（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）の組み合わせ体が開示されている。しかし、このデータとそのＢＰＨの治療に対する関連性が不明であるために、これらの化合物のα_1a 、α_1b又はα_1cサブタイプ特異性に関する情報は得られなかった。最近のＢＰＨ治療法は、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ，Ｐｆｉｚｅｒ）、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ，Ａｂｂｏｔｔ）又はドキサゾシンメシラート（Ｃａｒｄｕｒａ，Ｐｆｉｚｅｒ）のような現存の非選択的α₁アンタゴニストを用いる。これらの非選択的アンタゴニストには、末梢脈管系におけるα_1a及びα_1b受容体の拮抗作用に関連する副作用、例えば、起立性低血圧及び失神の問題がある。典型的には、活性化合物の同定はアドレナリン性受容体が豊富であることが知られている動物組織を用いて行われる。例えば、可能性のあるアドレナリン性受容体アンタゴニストのスクリーニングにはラット組織を用いる。しかし、種によって異なるために、動物組織では活性な化合物もヒトでは不活性であるか又は十分に選択的ではない可能性もある。これは、特に大量の化合物のスクリーニングプログラムを用いる場合、時間と労力が実質的に無駄になる。さらに、異種動物受容体に対する有意な親和性を欠くために、ヒトでは極めて有効であり得る化合物を見逃してしまう恐れもある。この問題に関し、１つの種において生物学的に活性なタンパク質の配列にアミノ酸１個の違いがあっても実質的な薬理学的差異が生じ得ることが指摘されている。例えば、Ｆｏｎｇら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２５６６８−２５６７１，１９９２）は、ヒトニューロキニン−１受容体配列と異種のラット受容体配列とでは２２個の異なるアミノ酸残基が存在することを示した。Ｆｏｎｇらはさらに、突然変異受容体を用いた実験で、ヒト受容体でラット受容体のアンタゴニスト結合親和性を再生させるのに、わずか２個のアミノ酸残基の置換が必要且つ十分であることを示した。Ｏｋｓｅｎｂｅｒｇら（Ｎａｔｕｒｅ，３６０：１６１−１６３，１９９２）は、ヒトと齧歯類の５−ヒドロキシトリプタミン受容体間では、アミノ酸が１個違っても大きな薬理学的変化が生じることを示した。また、Ｋｕｈｓｅら（Ｎｅｕｒｏｎ，５：８６７−８７３，１９９０）は、アミノ酸１個を交換すると、新生ラットのグリシン受容体サブユニットの薬理学が変わることを示した。このように困難且つ予測不能であるために、ヒトで活性である化合物を同定する化合物鑑別法が必要となる。これらの問題は、ヒトアドレナリン性α_1c受容体サブタイプ（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）のクローニング及び特異的にヒトアドレナリン性α_1c受容体と相互作用する化合物を同定し得るスクリーニングアッセイを用いることにより解決した〔１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号及び１９９４年５月２６日公開の同ＷＯ９４／１０９８９号〕。本明細書に開示されているように、クローン化ヒトアドレナリン性α_1c受容体及び該ヒトα_1c受容体に結合する化合物を同定する方法により、ＢＰＨの治療に有用な選択的ヒトアドレナリン性α_1c受容体アンタゴニストの同定が可能になった。本明細書は、ヒトα_1c受容体に選択的に結合する新規な化合物を開示する。これらの化合物を他のヒトα₁受容体サブタイプに対する結合についてもテストすると共に他のタイプの受容体に対して逆スクリーニング（ counterscreening）し、それによってヒトアドレナリン性α_1c受容体に対する本発明の化合物の特異性を明確にする。本発明の化合物を用いてＢＰＨの急性症状を軽減させる。本発明の化合物は、単独で用いてもよいし、ＰＲＯＳＣレダクターゼ阻害剤のようなより長い期間有効な抗ＢＰＨ治療薬と組み合わせて使用してもよい。これらの化合物は、抗ＢＰＨ剤としての有用性とは別に、所望の場合にはいつでも、高組織特異的な局所的アドレナリン性α_1c受容体遮断の誘発に用いることもできる。この遮断効果には、眼内圧の低下、心臓不整脈の抑制及び恐らくは多くのα_1c受容体介在中枢神経系事象が含まれる。命名法最近、１９９４年８月にカナダのモントリオールで開催されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＩＵＰＨＡＲ）会議で、Ｆｏｒｄら［α₁−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＳｈａｒｐｅｎｉｎｇＯｃｃａｍ’ｓＲａｚｏｒ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９４，１５，１６７−１７０］により提示されたものと類似の新規なアドレナリン性α₁受容体（α₁−ＡＲ）分類法が採用された。それまでα_1a/d，α_1b及びα_1cとして知られていたα₁−ＡＲ遺伝子は、それぞれ、α_1d、α_1b及びα_1aと改名された。この新規な命名法は、α_1a遺伝子とα_1b遺伝子（新規ＩＵＰＨＡＲ命名法）によりコードされるタンパク質と、文献において慣用的な薬理学的手段によりそれぞれα_1A及びα_1Bと特性決定された受容体との対応関係を反映している。組織中で薬理学的に特性決定された受容体及び組換え受容体は、それぞれ小文字と大文字の下付文字で区別されている。発明の背景の項に含まれる上記論考では以前の分類法（即ち、α_1a/d、α_1b及びα_1c）を用いたが、これ以降は、新分類法（即ち、α_1d、α_1b及びα_1a）を用いる。従って、これまでα_1c受容体（及びα_1c受容体アンタゴニスト）と称されていたものは、以降、新命名法を用いてα_1a受容体（及びα_1a受容体アンタゴニスト）と称される。発明の要旨本発明は、α_1a受容体の拮抗作用により治療し得る疾患の治療方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する被験者に、式１：〔式中、破線は、５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合（Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ²に対する結合は単結合であると理解されたい）を表し；Ｘ及びＹの一方は窒素を表し、他方は酸素、硫黄又はＮ −Ｒ²を表し；Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している置換された５員又は６員単環式ヘテロ脂肪族環を表し；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシを表し；Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルを表し；Ａは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）：（式中、Ｚは酸素、硫黄又はＮＨを表す）の基を表し；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、 −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a 、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bから選択され；Ｒ^a及びＲ^bは独立に、水素、炭化水素又は複素環式基を表し；環Ｍは、場合によって、構造（iv）全体が、フェニル、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，７− ジヒドロイソベンゾフラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、ピリジンを含む（但し、それらには限定されない）単環式、二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり、該環系はそれぞれ、上記のようなＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、並びにＲ¹⁸及びＲ¹⁹で置換され得、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ− Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル、水素若しくはヒドロキシであってよい〕の化合物及びその医薬上許容し得る塩を治療上有効量投与することを含む。本発明の１つの実施態様は、良性の前立腺肥大を治療する方法であり、該方法は、そのような治療を要する被験者に、上記式Ｉの化合物を治療上有効量投与することを含む。本発明の第２の実施態様は、前立腺組織の萎縮を抑制する方法であり、該方法は、そのような治療を要する被験者に、上記式Ｉの化合物を治療上有効量投与することを含む。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＢＰＨの治療や前立腺組織の萎縮を抑制するために投与した場合にも血圧を低下させない。本発明の１つのクラスは、式Ｉにより表される、Ｘ及びＹ部分を含む５員ヘテロ芳香族環が、置換されたイソオキサゾール、イソチアゾール又はピラゾール環及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。本発明の１つのサブクラスは、式Ｉの化合物の単環式ヘテロ脂肪族環Ｑが、Ｑａ〜Ｑｅ：（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）及びその医薬上許容し得る塩から選択される上記方法である。本発明の例は、Ｒ⁶が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、及びピリジンのような（但し、それらには限定されない）単環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族基（ここで、該基はそれぞれ、置換されていないか、又は１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されていてよい）で置換されたＣ_0-6アルキル及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。本発明の例は、化合物が、式ＩＡ：〔式中、Ｙは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²、好ましくは酸素又はＮ−Ｒ²、最も好ましくは酸素、ＮＨ又はＮ−メチルを表し；Ｔ及びＵの一方はＣＨを表し、他方はＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨを表し；Ｒ³は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを表し；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6 ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ここで、該基はそれぞれ、場合によって、１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されていてよい）を表し；Ｒ⁷は、水素又はメチル、好ましくは水素を表す〕で表される化合物及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。上記式ＩＡの化合物において、基Ｒ¹上の適当な置換基の例としては、水素、メチル、エチル、メトキシ及びクロロが挙げられ；Ｒ²は、水素又はメチル、特に水素を表すのが適当であり；Ｒ³の特定のものは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ニトロ、メトキシ及びクロロ、特にクロロが含まれ；Ｒ⁶は、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェネチル、メトキシフェネチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロピル、フェニルプロペニル、フリルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル及びピリジルエチルから選択されるのが好ましい。本発明の例は、化合物が、式ＩＢ：（式中、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁷は式ＩＡの化合物に関する上記定義の通りである）の化合物及びその医薬上許容し得る塩から選択される上記方法である。本発明の例は、化合物が、式ＩＣ：〔式中、Ｅは、式−（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₃−の結合基を表し；Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁷は式ＩＡの化合物に関する上記定義の通りである〕の化合物及びその医薬上許容し得る塩から選択される上記方法である。本発明の例は、化合物が、一般構造：〔式中、Ａｒ₁及びＡｒ₂はそれぞれ独立に、置換されていないか若しくは置換された芳香族、ヘテロ芳香族又は縮合ヘテロ芳香族環（ここで、該芳香族若しくはヘテロ芳香族又は縮合ヘテロ芳香族環上の置換基は、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアルキル又はハロゲンから選択される）から選択され；ｍは０又は１であり；ｎは０、１又は２であり；ｈｅｔは、置換された芳香族又は非芳香族複素環（ここで、置換基は、Ｃ_1-6 アルキル、ハロゲン又はＣ_1-6アルコキシから選択される）であり；Ｘは分枝鎖又は直鎖の脂肪族又はハロゲン置換基である〕の４−アリール及び４−ヘテロアリール−（２−アリールエチル）ピペリジン及びその医薬上許容し得る塩として記載される上記方法である。本発明の別の例は、化合物が、式：〔式中、Ｒは、２−フェニルエチル、ベンジル、２−（３−インドリル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２，６−ジメトキシ）フェノキシエチル、２−（２−エトキシ）フェノキシエチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２− （３−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ベンゾチオフェン）エチル、水素、β−テトラリン又は２−（Ｎ−ベンゾイミダゾロン）エチルから選択される〕によって表される化合物及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。本発明の他の例は、化合物が、式：（式中、Ｒは、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジル、フェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル又は３−ブロモフェニルから選択される）によって表される化合物及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。本発明の別の例は、化合物が、式：（式中、Ｒは、３−ピリジル、３，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、２−ピリジル、２−ナフチル、６ −ベンゾジオキサン、２−フリル、３−チエニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、６−キノリニル又は３，４−ジメトキシフェニルから選択される）によって表される化合物及びその医薬上許容し得る塩である上記方法である。本発明の他の例は、化合物が以下の化合物：１−（４−クロロベンジル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−（４−クロロベンジル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２ −エン−１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソプロプ− １−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−２−エン −１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−チエニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−イソプロピルフェニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン− ４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル−３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−クロロフェニル）ピラゾール；３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５ −フェニルピラゾール；３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロプロピルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− ４−メチルピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−ピリジル）ピラゾール；３−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− ４−エチルピラゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；４−メトキシ−５−フェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ε−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５− フェニルピラゾール；３−［１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル］ −４−メチル−５−フェニルピラゾール；４−メチル−３−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−フェニルピラゾール；４−メチル−５−フェニル−３−［１−（２−（３−ピリジル）エチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン −３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン− ６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）［ピラゾール−３−イル］ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン；又は１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン及びその医薬上許容し得る塩から選択される上記方法である。本発明のより特定的な例は、上記化合物のいずれかと組み合わせてテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を投与する上記方法である。テストステロン５α −レダクターゼ阻害剤がフィナステライドであるのが好ましい。本発明のより特定的な例は、式Ｉ：〔式中、破線は、５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合（Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ²への結合は単結合であると理解されたい）を表し；Ｘ及びＹの一方は窒素を表し、他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している置換された５員又は６員単環式ヘテロ脂肪族環を表し；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシから選択され；Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルから選択され；Ａは、式（iv）：（ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a 、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂ Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bから選択される）の基を表し；Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に、水素、炭化水素又は複素環式基から選択され；環Ｍは、構造（iv）全体が、二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり；Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル、水素又はヒドロキシから選択される〕によって表される化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の別の例は、基Ａが、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，７−ジヒドロイソベンゾフラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン又はピリジンから選択される上記化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のより特定的な例は、基Ｑが、Ｑａ〜Ｑｅ：（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）から選択される上記化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の別の例は、Ｒ⁶が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、又はピリジンから選択される、単環式若しくは多環式芳香族又ヘテロ芳香族基（ここで、該基はそれぞれ、場合によって、１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されている）で置換されたＣ_0-6アルキルである上記化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のより特定的な例は：１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２ −ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４− （５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン −３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン− ６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）［ピラゾール−３−イル］ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン；又は１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン及びその医薬上許容し得る塩から選択される化合物である。本発明の別の例は、治療上有効量の上記化合物と医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物である。本発明のさらに別の例は、治療上有効量の５α−レダクターゼ阻害剤をさらに含む医薬組成物である。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がタイプ１、タイプ２、タイプ１とタイプ２の両方（即ち、上記化合物と組み合わせて、タイプ１とタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を含む３成分組み合わせ体）のテストステロン５ α−レダクターゼ阻害剤又はタイプ１及びタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ二重阻害剤であるのが好ましい。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であればなお好ましい。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドであるのが最も好ましい。発明の詳細な説明本発明は、選択的アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニスト化合物を用いた、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）に起因する尿路閉塞症の治療法に関する。本発明は、末梢アドレナリン性遮断に関連する副作用が少ないという点で非選択的アドレナリン性α₁受容体アンタゴニストより有利である。そのような副作用には、低血圧、失神、し眠などが含まれる。代表的な本発明の化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対して高い選択性を示す。この選択性は、１つには、該化合物が拡張期血圧に実質的に影響を及ぼさずに尿道内圧を低下させる選択性を示すことに関連する。本発明の代表的な化合物は、マイクロモル以下の濃度でヒトアドレナリン性α_1a 受容体サブタイプに対して親和性を示すが、ヒトアドレナリン性α_1d及びα_1b 受容体サブタイプ及び他の多くのＧタンパク質結合ヒト受容体に対しては１０分の１以下の低い親和性しか示さない。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体サブタイプに対してはナノモル以下の濃度で親和性を示すが、ヒトアドレナリン性α_1d及びα_1b受容体サブタイプ及び他の多くのＧタンパク質結合ヒト受容体に対しては３０分の１以下の低い親和性しか示さない。本発明の好ましい化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対して、ヒトアドレナリン性α_1d受容体に対するより１００分の１以下であるＫｉを示し、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対して、テストした（セロトニン、ドーパミン、アドレナリン性α₂、β又はムスカリン性受容体を含む）他の全てのヒトＧタンパク質結合受容体の３０倍以上の選択性を示す。上記の本発明化合物において、上記式Ｉで表される、Ｘ及びＹ部分を含む５員ヘテロ芳香族環は、置換されたイソオキサゾール、イソチアゾール又はピラゾール環、好ましくはイソオキサゾール又はピラゾールであってよい。上記式Ｉの化合物の単環式ヘテロ脂肪族環Ｑは、炭素を介して結合している置換ピロリジル又はピペリジル部分を表す。適当な環の例には、式Ｑａ〜Ｑｅ：（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭素水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）の部分が含まれる。式Ｉにおいて置換基Ｑで表される特定の単環式ヘテロ脂肪族環には、上記構造Ｑａ、Ｑｂ及びＱｄ、特にＱａの環が含まれる。本明細書に用いられている「炭化水素」という用語には、最大１８個の炭素原子、適当には最大１５個の炭素原子、好都合には最大１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝及び環式の基が含まれる。適当な炭化水素基としては、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びアリール（Ｃ_2-6）アルキニルが挙げられる。本明細書に用いられている用語「複素環式基」には、最大１８個の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む単環式及び多環式基が含まれる。複素環式基は、適当には最大１５個の炭素原子、好都合には最大１２個の炭素原子を含み、且つ炭素を介して結合しているのが好ましい。適当な複素環式基の例としては、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基が挙げられる。本明細書に用いられている用語「エーテル」とは、Ｃ_1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基又はそのうちの任意の２つの組み合わせ体で置換された酸素含有エーテル、即ち、Ｒ− Ｏ−Ｒ′（ここで、Ｒ及びＲ′は独立に、アルキル、アリール又はヘテロアリールである）を指す。適当なアルキル基としては、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝アルキル基が挙げられる。該アルキル基の典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル及びブチル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。適当なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝アルケニル基が含まれる。典型的な例には、ビニル及びアリル基が含まれる。適当なアルキニル基としては、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝アルキニル基が挙げられる。典型的な例には、エチニル及びプロパルギル基がある。適当なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定のシクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。特定のＣ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基としては、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。特定のアリール基としては、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。特定の芳香環系には、フェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基としては、ベンジル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。特定のアリール（Ｃ_2-6）アルケニル基にはフェニルエテニル及びフェニルプロペニルが含まれる。特定のアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基はフェニルエチニルである。本明細書に用いられている用語「ヘテロアルキル」とは、アルキルが分枝鎖又は直鎖である、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ（Ｃ_1-6）アルキル、及びＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを指す。チオは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ） −及び−Ｓ（Ｏ）₂−であってよく、アミノは、モノ若しくはジ置換されているか、又は−ＮＨ₂であってよい。本明細書に用いられている用語「脂肪族」とは、アルカン、アルケン及びアルキンのような非環式開鎖炭素化合物を指す。適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含まれる。適当なヘテロアリール又はヘテロ芳香族基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。適当なヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、ピリジルメチル、フリルメチル、インドリルメチル、ピラジニルメチル及びピリジルエチルが含まれる。炭化水素及び複素環式基は、場合によって、Ｃ_1-6アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、 −ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w 及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w〔ここで、Ｒ^v及びＲ^wは独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表す〕から選択される１個以上の基で置換されていてよい。本明細書に用いられている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素が含まれる。Ｒ⁶又はＲ⁷を構成する複素環式基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、及びピリジンのような（但し、それらには限定されない）単環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族基（ここで、該基はそれぞれ、置換されていないか、又は１個以上のＣ_1-6アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル及びヒドロキシで置換されていてよい）であるのが好ましい。置換基Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシ、特に、水素、メチル、エチル、メトキシ又はクロロを表すのが適当である。置換基Ｒ²は、水素又はメチル、特に水素を表すのが適当である。Ｚは硫黄が適当である。置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵に適当なものには、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ及びＣ₂ _-6 アルキルカルボニルが含まれる。特定のものとしては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ニトロ、メトキシ及びクロロが挙げられる。Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ のうち少なくとも１つが、水素以外、特にクロロであるのが適当である。置換基Ｒ⁶及びＲ⁷に適当なものには、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3- ₇ シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルが含まれ、該基はいずれも任意に置換されていてよい。さらに、Ｒ⁶及び／又はＲ⁷の一方は水素を表し得る。基Ｒ⁶及び／又はＲ⁷上の適当な置換基の例としては、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ケト及びニトロが挙げられる。Ｒ⁶及びＲ⁷に適当なものには、水素、メチル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェネチル、メトキシフェネチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロピル、フェニルプロペニル、フリルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル及びピリジルエチルが含まれるが、但し、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一方は水素以外である。Ｒ⁶及びＲ⁷の一方が水素を表し、他方が水素以外であるのが適当である。Ｒ⁷が水素を表し、Ｒ⁶が水素以外であるのが好ましい。上記式Ｉの化合物は、式IIの化合物と式IIIの化合物：〔式中、Ｑ、Ｒ¹及びＡは上記定義の通りであり、Ｘ^aは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ² （ここで、Ｒ²は上記定義の通りである）を表す〕を反応させるステップ、必要ならその後で、得られた異性体混合物を慣用的手段で分離するステップを含む方法に従って製造し得る。反応は、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物中、場合によってエチルジイソプロピルアミンのような非求核塩基の存在下に、適当には室温で反応体を攪拌して行うのが都合がよい。所望生成物は、反応体及び選択される反応条件の性質に応じて、単一ステップで得てもよいし、中間体IV：（ここで、Ｖ及びＷの一方は基Ｑを表し、他方は基Ａを表し、Ｑ、Ａ、Ｒ¹及びＸ^aは上記定義の通りである）を介して反応を進めてもよい。中間体IVは、脱水して式Ｉの対応生成物に変換することができる。これは、適当には０℃でジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルで処理してヒドロキシ基を離脱基に変換し、得られた化合物を、理想的にはその場でトリエチルアミンのような塩基で処理して行うのが都合がよい。上述のように、化合物IIとIIIとの全反応により、通常、式Ｉの異性生成物の混合物（該異性生成物の一方においては、Ｘは窒素を表し、Ｙは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し、他方においては、Ｘ及びＹ部分が逆になっている）が生成する。そのために、一般に、クロマトグラフィーのような慣用法により、得られた異性体混合物を分離する必要がある。上記式IIの化合物はそれ自体ヒトアドレナリン性α_1a受容体のリガンドとして活性である。従って、これらの化合物並びにその塩及びプロドラッグは、本発明の他の態様を表す。上記に示したように、式IIの化合物は、一般に、構造（Ａ）及び（Ｂ）：（ここで、Ｑ、Ｒ¹及びＡは上記定義の通りである）を含み、該化合物の他の互変異性体形態と平衡して存在することが理解されよう。式IIの化合物の全ての互変異性体形態並びにその全ての可能な混合物は本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。本発明の化合物の１つのサブクラスは、式IIＡ：（式中、Ｔ、Ｕ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記式ＩＡに関する定義の通りである）の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＢ：（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記式ＩＡに関する定義の通りである）の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。本発明の化合物のさらに別のサブクラスは、式IIＣ：（式中、Ｔ、Ｕ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記式ＩＡに関する定義の通りであり、Ｅは上記式ＩＣに関する定義の通りである）の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。上記定義の式IIの化合物は、式Ｖのカルボン酸又はその活性化誘導体と、２当量の式VIの金属エノラート：（式中、Ｒ¹及びＡは上記定義の通りであり、Ｑ¹は上記定義のＱ部分に相当するか又は窒素原子上で保護されたその前駆体を表し、Ｍはエノラートアニオンの適当な対イオンとなり得る金属を表す）とを反応させ、必要ならその後で、Ｑ¹部分からＮ−保護基を除去し、且つ、必要ならその後で、脱保護した窒素原子に、常套手段により適切な置換基を結合させて所望のＱ部分を含む生成物を得ることにより製造し得る。例えば、化合物Ｖの置換基Ｑ¹は、上記定義の式Ｑａ〜Ｑｅ（式中、Ｒ⁷は水素であり、Ｒ⁶はＮ−保護基を表す）の部分を表し得る。化合物Ｖと化合物VIの反応が完結したら、Ｎ−保護基を除去し、その後で常法に従って所望の基Ｒ⁶を結合させなければならない。金属Ｍは、アルカリ金属、特にリチウムが適当である。カルボン酸Ｖの活性化誘導体は、好都合にはテトラヒドロフラン中室温でカルボン酸Ｖと１，１′−カルボニルジイミダゾールとを反応させて形成した化合物が適当である。置換基Ｑ¹が窒素原子上で保護されたＱ部分の前駆体である場合、Ｎ−保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のようなアルコキシカルボニル部分であるのが適当であり、その場合、Ｎ−保護基は、必要ならその後で、酸性条件下での処理、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸中で攪拌することにより都合よく除去することができる。化合物Ｖ又はその活性化誘導体と化合物VIとの反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃で開始して０℃に加温しながら実施するのが適当である。式VIの金属エノラートは、式VII：（式中、Ｒ¹及びＡは上記定義の通りである）の対応カルボニル化合物と、リチウムジイソプロピルアミドのような非求核塩基とを適当にはテトラヒドロフラン中−７８℃で反応させて製造するのが好都合である。代替法において、上記式Ｉ（式中、Ｘは窒素を表し、ＹはＮ−Ｒ²であり、Ｒ¹ は水素であり、Ｑは上記定義の式Ｑａの基を表す）の化合物は、式VIII：（式中、Ａ及びＲ⁷は上記定義の通りである）の化合物とヒドラジン一水和物とを反応させ、次いで、標準的な炭素−窒素結合形成反応により基Ｒ²及び／又はＲ⁶（該基が水素以外であることが所望される場合）を結合させることにより製造し得る。化合物VIIIとヒドラジン一水和物との反応は、エチレングリコール及び水酸化カリウムのような強塩基の存在下、適当には１１０℃で開始して反応混合物の還流温度まで加温しながら実施するのが有利である。基Ｒ²及び／又はＲ⁶を上記方法のいずれかから得た生成物と結合させる方法は、Ｎ−アルキル化のような当業界では公知の標準的炭素−窒素結合形成反応を含むのが適当である。例として、典型的には塩基性条件下に、例えば、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中のトリエチルアミンを用い、適当には室温で、Ｒ⁶が初期に得られる水素である化合物を、ハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルで処理してＮ−ベンジル化し、Ｒ⁶がベンジルである生成物を得るのが便利である。上記式VIIIの中間体は、式Ａ−ＣＨＯのアルデヒドを式IXの適当なキヌクリジン−３−オン誘導体：（式中、Ａ及びＲ⁷は上記定義の通りである）と縮合させて製造し得る。該反応は、エタノールのような溶媒中、有利には水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下、適当には反応混合物を加熱還流させて実施するのが便利である。式III、Ｖ、VII、IX及びＡ−ＣＨＯの出発物質は、市販されていない場合には、当業界では周知の標準法に従って製造し得る。初期に上記方法のいずれかにより得られた式Ｉ又は式IIの化合物はいずれも、適切な場合にはその後で、当業界では公知の方法を用いてさらに望ましい式Ｉ又は式IIの化合物に変換し得る。例えば、上記のように、Ｒ²が初期に得られた水素である式Ｉの化合物は、慣用のＮ −アルキル化法を用いて、Ｒ²が水素以外である式Ｉの化合物に変換し得る。本発明の化合物の製造法により立体異性体混合物が生成する場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離し得る。該化合物は、ラセミ形態として製造することもできるし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々の鏡像異性体として製造することもできる。該化合物は、標準法により、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ −トルオイル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成してジアステレオ異性体ペアを形成し、次いで、分別結晶し、遊離塩基を再生させることにより、それらを構成する鏡像異性体に分割することができる。該化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、次いで、クロマトグラフィーにより分離し、キラル補体（auxiliary）を除去することにより分割することもできる。あるいは、該化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することもできる。本発明の化合物のいずれの製造工程においても、当該分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましい場合がある。該保護は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて実施し得る。保護基は、当業界では公知の方法を用い、都合のよい後続段階で除去し得る。本明細書、特に図式及び実施例に用いられている略号は以下の通りである：Ａｒ＝アリールＣＤＩ＝１，１′−カルボジイミダゾールＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＥｔ＝エチルＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィーＩＰＡ又はｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノールｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴Ｐｈ＝フェニルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。本発明にて開示された有用な特定の化合物は、以下の合成図式に従って製造し得る：これらの化合物は、ＢＰＨにおけるような、α_1a受容体を拮抗させる治療が必要な場合には該受容体の拮抗に有効な用量で投与する。医薬に用いる場合、本発明の化合物（即ち、上記式Ｉ及びIIの化合物）の塩は無毒性の「医薬上許容し得る塩」を指す。しかし、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬上許容し得る酸の溶液とを混合して形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、該化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適当な有機リガンドとで形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。従って、代表的な医薬上許容し得る塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、ショウノウスルホン酸、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチルヨウ化物及び吉草酸塩。本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般にそのようなプロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏで所望の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能化誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択及び製造手順は、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境中に導入することによって産生される活性種が包含される。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、該化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、該化合物はジアステレオ異性体としても存在し得る。全てのそのような異性体及びその混合物は本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。さらに、本発明の化合物の場合、いくつかの結晶形態は多形相として存在し得るが、そのような多形相も本発明に包含されるものとする。また、本発明の化合物のなかには、水又は一般的有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。本明細書に用いられている用語「被験者」とは、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本発明はさらに、１種以上の本発明の化合物と共に医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下若しくは経腸投与、又は吸入若しくは通気投与するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶剤若しくは懸濁剤、所定量（metered）エアゾール若しくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注入装置又は座薬のような単位剤形であるのが好ましい。あるいは、該組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態で提供され得る。例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉注射用のデポー製剤とするように適合され得る。錠剤のような固体組成物の製造には、主要有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類のような慣用の錠剤化成分、及び例えば水のような他の医薬稀釈剤と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の均一混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、該有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。次いで、該固体予備配合組成物を、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上記タイプの単位剤形に細分する。本発明の新規な組成物の錠剤又は丸剤は、作用の持続という利点が得られる剤形を提供するようにコーティング又は製剤し得る。例えば、錠剤又は丸剤を、内部薬剤成分と外部薬剤成分とから構成し、外部薬剤成分を内部薬剤成分を覆う外被の形態とすることができる。これら２種の成分は、胃での崩壊に抵抗する役を果たし、内部成分をそのまま十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層によって分離し得る。そのような腸溶層又はコーティングには、多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む多様な物質を用い得る。経口又は注射投与用に本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水性溶剤、適当に矯味矯臭したシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む矯味矯臭エマルション、並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルキネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガム類が含まれる。 α_1a受容体に対する親和性を示す化合物の結合特異性は、α_1a受容体を発現するトランスフェクトされた細胞系から得られた膜に対する親和性と、他のタイプのアドレナリン性α（例えば、α_1d、α_1b）又はβ受容体を発現することが知られている細胞系又は組織から得られた膜に対する親和性とを比較することにより示す。クローン化ヒトα_1d、α_1b及びα_1a受容体を発現させ、それらの公知選択的アゴニストとの結合特性を比較することにより、化合物を選択したり、薬理学的活性を有すると考えられる新規な化合物を発見するための合理的な方法が得られる。これらの化合物によるヒトアドレナリン性α_1a 受容体サブタイプの拮抗作用は、麻酔した動物において機能的に証明し得る。これらの化合物を用いて、降血作用を示すことなく尿流を増大させることができる。本発明の化合物は、α_1a受容体に特異的に結合するその能力により、ＢＰＨの治療に有用である。α_1a受容体に対する親和性を示す化合物の結合特異性を、他のタイプのアドレナリン性α又はβ受容体に対する結合親和性と比較する。最近、１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号及び１９９４年９月２９日公開の同ＷＯ９４／２１６６０号（どちらも本明細書に参照として組み込むものとする）に記載のように、ヒトアドレナリン性α_1a受容体サブタイプが、同定、クローン化、発現された。哺乳動物細胞系で発現されたクローン化ヒトα_1a受容体は、受容体に結合してその機能を変えるリガンドの検出に用いられる。クローン化ヒトα_1d、α_1b及びα_1a受容体を発現させ、それらの結合特性を公知選択的アンタゴニストと比較することにより、化合物を選択したり、薬理学的活性を有すると考えられる新規な化合物を発見したりするための合理的な方法が得られる。選択的ヒトアドレナリン性α_1a受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリーニングによりさらにその性質が明らかにされる。これは、当業界では公知の方法に従い、多様な生物学的機能を仲介する他の受容体を用いて行われる〔例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／１０９８９号参照〕。種々のヒトアドレナリン性α₁受容体サブタイプ中で選択的であり、且つアドレナリン性α₂受容体、アドレナリン性β受容体、ムスカリン性受容体、セロトニン性受容体などのような他の受容体に対する親和性が低い化合物が特に好ましい。これらの非特異的活性の不在は、本明細書に開示されている、種々のヒトアドレナリン性α₁受容体に対して高い親和性を有する化合物の同定法に類似の方法でクローン化且つ発現された受容体を用いて確認し得る。さらに、機能的生物学的テストを用いて、アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストと同定された化合物の作用を確認する。本発明はさらに、本発明の新規な治療法に用いるのに適した、局所、経口、全身及び非経口医薬組成物を提供することを目的とする。ヒトアドレナリン性α_1a受容体の特異的拮抗作用に用いるための有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与用の慣用ビヒクル中の多様な治療剤形で投与し得る。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続性及び徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤及びエマルションのような経口剤形で、又は注射により投与し得る。また、該化合物は、静脈内（丸塊及び通気による）、腹腔内、皮下形態で、閉鎖するか又は閉鎖せずに局所的形態で、又は筋肉内形態で投与することも可能であり、いずれの場合も当業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望化合物をα_1aアンタゴニスト剤として用いることができる。本明細書に用いられている用語「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師又は他の臨床医師により求められる、治療を受ける疾患の症状の軽減を含む、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。本発明の化合物は１日用量を１度に投与してもよいし、１日当たりの全用量を１日に２回、３回又は４回に分割して投与するのが有利である。さらに、本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いて経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮パッチ形態のものを用いて経皮経路で投与することもできる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、薬剤の投与は投薬期間全体を通して間欠的であるよりはむしろ連続的であるのは勿論である。本発明の化合物を用いる投薬計画は、被験者のタイプ、人種、年令、体重、性別及び医学的症状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；被験者の腎肝機能；及び用いられる特定の化合物を含む多様な要素に応じて選択される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、症状の進行の予防、阻止又は抑制に必要な薬剤の有効量は容易に決定・処方し得るであろう。毒性なしに効力を生じる範囲内の薬剤濃度を得るのに最適な精度は、標的部位に対する薬剤利用性の動力学に基づく計画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排泄を考慮する必要がある。本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている化合物は有効成分を構成し得、典型的には、意図する投与形態、即ち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され且つ医薬慣行に合致する適当な医薬稀釈剤、賦形剤又は担体（本明細書ではひとまとめにして「担体」物質と総称される）と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのような医薬上許容し得る無毒性の経口不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要な場合、該混合物中に、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混和することもできる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ガム類（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれるがそれらには限定されない。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるがそれらには限定されない。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがそれらには限定されない。液剤は、合成及び天然ガム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に矯味矯臭した懸濁化剤又は分散剤中で形成する。用い得る他の分散剤にはグリセリンなどが含まれる。非経口投与の場合には、滅菌懸濁剤及び溶剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、一般に適当な保存剤を含む等張製剤を用いる。本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成し得る。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個別担体としてモノクローナル抗体を用いて送達してもよい。本発明の化合物は、標的を目指し得る薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出に有用な生物分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合し得る。本発明の化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体の特異的遮断が必要なときにはいつでも、当業界で確立された投薬計画に従って、上記組成物として投与し得る。該生成物の１日用量は、１日当たりヒト大人１人につき０．１〜１，０００ｍｇという広範な範囲内で異なり得る。経口投与の場合、本発明の組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で、治療すべき被験者に対して症状により用量を調節して投与するのが好ましい。薬剤の有効量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０１〜約１０ｍｇの用量レベルで投与される。該範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０１〜７ｍｇが好ましい。該化合物は、１日当たり１〜４回の計画で投与し得る。本明細書に開示されている化合物は、毒性の可能性を最小限にしながら、ヒトアドレナリン性α_1a受容体の最適な拮抗作用を得るためには、ルーチンテストにより規定された適切な用量で単独で用い得る。また、ＢＰＨ作用を軽減する他の薬剤の同時投与又は順次投与も望ましい。従って、本発明は、１つの実施態様において、本発明の化合物及びヒトテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の投与を含む。この実施態様に含まれるのは、５α−レダクターゼアイソザイム２の阻害剤である。そのような化合物の多ば、フィナステライドとしても知られている４−アザーステロイド；例えば、本明細書に参照として組み込むものとする米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号参照）のような化合物が含まれる。本発明の化合物との組み合わせ体においては、ヒト５α−レダクターゼアイソザイム２選択的であるために主として前立腺組織５α−レダクターゼアイソザイム１の阻害に特異的に活性である化合物と、アイソザイム１とアイソザイム２の二重阻害剤として作用する化合物との組み合わせ体が有用である。５α−レダクターゼ阻害剤として活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０号、ＥＰ０５７２１６６号、ＷＯ９３／２３０５０号、ＷＯ９３／２３０３８号、ＷＯ９３／２３０４８号、ＷＯ９３／２３０４１号、ＷＯ９３／２３０４０号、ＷＯ９３／２３０３９号、ＷＯ９３／２３３７６号、ＷＯ９３／２３４１９号、ＥＰ０５７２１６５号、ＷＯ９３／２３０５１号（これらは全て本明細書に参照として組み込むものとする）に記載されている。アドレナリン性α_1a受容体及びテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の用量は、両方を合わせて所望の効果が得られるように調整する。当業者には、５α −レダクターゼ阻害剤とアドレナリン性α_1a受容体の用量を別々に最適化してから両方を合わせると、各薬剤を単独で用いた場合より病態が軽減されるという相乗効果が得られることが理解されよう。本発明の方法によれば、該組み合わせ体の各成分は、治療中の異なる時点で別個に投与してもよいし、分割又は単一組み合わせ形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は、同時又は交互治療のそのような計画を全て包含し、用語「投与する」とはそのように解釈すべきものと理解されたい。従って、本発明は、１つの好ましい実施態様において、ＢＰＨを治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する被験者に、ＢＰＨ治療に有効な、フィナステライドと組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む。被験者に投与されるフィナステライドの用量は、α_1aアンタゴニストと組み合わせて、１日当たり被験者１人につき、約０．０１〜約５０ｍｇである。組み合わせ体に用いられるフィナステライドの用量は、１日当たり被験者１人につき、約０．２〜約１０ｍｇが好ましく、約１〜約７ｍｇであればなお好ましく、約５ｍｇが最も好ましい。良性の前立腺過形成の治療の場合、アドレナリン性α_1a受容体遮断を示す本発明の化合物は、単一の経口、全身又は非経口医薬製剤として、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンのような５α−レダクターゼ１阻害剤に加えて、治療上有効量の、フィナステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせることができる。あるいは、アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストと５α−レダクターゼ１又は２阻害剤を別個の経口、全身又は非経口投与製剤として投与する組み合わせ療法を用いることも可能である。例えば、５ α−レダクターゼ阻害剤の用量及び製剤を記載している、米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号を参照されたい。以下の実施例は、本発明をさらに明確にするために提供されており、本発明をこれらの実施例の細部に限定するものではない。全てのＮＭＲは４００ｍＨｚ装置で行った。実施例１１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：ステップＡ：１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１−（３− ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジン。オーブン乾燥した、攪拌棒、アルゴン送込口及び隔壁を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（２．５０ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．７７ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。該溶液を２０℃で４５分間攪拌した。オーブン乾燥し、攪拌棒、アルゴン送込口、低温温度計及び隔壁を備えた別の１００ｍｌ容量丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び蒸留ジイソプロピルアミン（１．６０ｍｌ，１１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液４．５８ｍｌ，１１．４５ｍｍｏｌ）を注入器で加えた。該溶液を２０分間熟成させ、次いで、注入器を用いて３−アセチルピリジン（１．２５ｍｌ，１１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、カニューレを介してイミダゾリド溶液を加えた。混合物を２０℃に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で稀釈した。該溶液を１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空除去して、油状物を得た。該物質を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃中の３％２−プロパノールを用いるシリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、油状物として１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンを得た。ステップＢ：４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンジヒドロクロリド。攪拌棒及びスパージャーを備えた５００ｍｌ容量の丸底フラスコに、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１−（３− ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジン（３．０８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加えた。該溶液を氷浴中で冷却し、混合物中に５分間ＨＣｌガスを激しく泡立たせた。混合物をさらに３０分間０℃で攪拌し、次いで、過剰なＨＣｌをアルゴンガスで除去した。溶媒を真空除去し、固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、４ −（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンジヒドロクロリドを得た。ステップＣ：１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジン。攪拌棒及びアルゴン送込口を備えた１０ｍｌ容量の丸底フラスコに、４−（１ −（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンジヒドロクロリド（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）ナフタレン（６１６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。該溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空除去して、オレンジ色の油状物を得た。該物質を、ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃中の５％２−プロパノールを溶離剤として用いるシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンを得た。ステップＤ：１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン。攪拌棒及びアルゴン送込口を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、１−（２ −（１−ナフチル）エチル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３− （３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジン（２５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍｌ）及び無水ヒドラジン（０．１ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃中４％２−プロパノールを溶離剤として用いるシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーにかけた物質をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４− （５−ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを得た（融点：１７１−１７３℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（広幅ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．５５（ｍ，５Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０２（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモチル）ナフタレンを３−（２−ブロモエチル）インドールに代えて、１− （２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した。ジヒドロクロリド塩は、２−プロパノール／ＨＣｌから調製した〔融点：２００℃（分解）〕。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（広幅ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（広幅ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（広幅ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（広幅ｓ，１Ｈ）；１０．８０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例３１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３，４−ジクロロアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１４４−１４６℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（広幅ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；７．３７（広幅ｍ，６Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（広幅ｓ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；１０．６（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例４１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３，４−ジメトキシアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１１７−１１９℃ ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０６（広幅ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；２．２２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，３Ｈ）；３．２０（広幅ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．７０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例５１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３−ニトロアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１５８−１６０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；１０．０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例６１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例５に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−フェネチルブロミドに代えて、１−（２−フェニル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１５５−１５６℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；１０．３（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例７１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３−ブロモアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１０８−１１０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｄ，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．９５（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例８１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例７に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて２−（１− ナフチル）エチルブロミドを２−フェネチルブロミドに代えて、１−（２−（フェニル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１２４−１２５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，５Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９０（広幅ｓ，１Ｈ）；１０．８（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例９１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３−シアノアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１３５−１３７℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．２２（広幅ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，３Ｈ）；３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．９９（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１０１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例９に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて２−（１− ナフチル）エチルブロミドを２−フェネチルブロミドに代えて、１−（２−（フェニル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１４８−１５０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅ｍ，２Ｈ）；１０．０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１１１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを４−シアノアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジンを調製した（融点：２２９−２３０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２５（広幅ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，３Ｈ）；３．２０（広幅ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．９８（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１２１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを２−アセチルピリジンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１５４−１５５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２６（広幅ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，３Ｈ）；３．２０（広幅ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４（広幅ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．０３（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１３１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを２−アセチルナフタレンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１８０−１８２℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．２３（広幅ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，３Ｈ）；３．２１（広幅ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ，４Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，６Ｈ）；８．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８２（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１４１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを６−アセチルベンゾジオキサンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１８５−１８７℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８６（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，３Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，４Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１５１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを２−アセチルフランに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１２２−１２３℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０４（広幅ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２１（広幅ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，３Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．８４（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１６１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３−アセチルチオフェンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１２４−１２５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．０４（広幅ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．４６（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８２（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１７１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを３，４−メチレンジオキシアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１６８−１７０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．７（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１８１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを４−メトキシアセトフェノンに代えて、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１４１−１４４℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；９．９５（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例１９１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを６−アセチルキノリンに代えて、１−（２− （１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１８０−１８２℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，４Ｈ）；８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２０１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）− ４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルブロミドに代えて、１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１４９− １５１℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０１（広幅ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１９（広幅ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；８．０６（広幅ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２１１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミドに代えて、１− （２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１０４−１０５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（ｍ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０１（広幅ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（広幅ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；６．４２（２，１Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；８．０４（広幅ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；９．９９（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２２１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５ −（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１５に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２ −ブロモエチル）ナフタレンを２−（２−メトキシフェニル）エチルブロミドに代えて、１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１３２−１３４℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．００（広幅ｍ，４Ｈ）；２．２５（広幅ｓ，２Ｈ）；２．６０（広幅ｍ，３Ｈ）；２．９１（広幅ｓ，２Ｈ）；３．２１（広幅ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１０．８０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２３１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−（２−ブロモエチル）ナフタレンに代えて、１ −（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１９０−１９０．５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｄｔ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，３Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．１７（広幅ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１０．２０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２４１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５ −（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−（４−メトキシフェニル）エチルブロミドに代えて、１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン− ３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１８４−１８６℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８６（ｍ，２Ｈ）；２．０３（広幅ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．７６（ｍ，３Ｈ）；３．１１（広幅ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；８．０６（広幅ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１０．１５（広幅ｓ，１）。実施例２５１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５ −（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを２−（３−メトキシフェニル）エチルブロミドに代えて、１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン− ３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１６３−１６５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０４（広幅ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，３Ｈ）；３．１１（広幅ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；８．０５（広幅ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）；９．９１（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２６１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４ −（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを３−（２−ブロモエチル）ベンゾチオフェンに代えて、１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１７６− １７７℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．０６（広幅ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，３Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）；８．０６（広幅ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，１Ｈ）；９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２７１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンをＮ−（２−ブロモエチル）ベンゾイミダゾール−２ −オンに代えて、１−（２−（ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４− （５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した〔融点：２１９−２２３℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ２．０３（広幅ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（広幅ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，５Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８（広幅ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；４．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（広幅ｓ，１Ｈ）；８．７３（広幅ｓ，１Ｈ）；８．９０（広幅ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。実施例２８１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを３−（２−ブロモエチル）インドールに代えて、１ −（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：２１３−２１４℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，４Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例２９１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＣにおいて１−（２− ブロモエチル）ナフタレンを３−（２−ブロモエチル）ベンゾフランに代えて、１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジンを調製した（融点：１８３−１８５ ℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０２（広幅ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．１８（広幅ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，３Ｈ）；２．９０（広幅ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２（広幅ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，４Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；９．７（広幅ｓ，１Ｈ）。実施例３０１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］ピペリジン：ステップＡ：１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル。トルエン（３５０ｍｌ）中のβ−テトラロン（１１ｇ，０．０７５ｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル（１３ｇ，０．０８３ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５０ｍｇ）の溶液をＮ₂下にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ型トラップを用いて加熱還流させた。理論量の水（１．４ｍｌ）を補集した後、反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液に注いで分離し、水性層をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水、濾過、濃縮乾固して、対応エナミンを得た。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のエナミン（２１．７ｇ）をＡｃＯＨ（１３．４ｇ，０．２２ｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．４ｇ，０．０８２ｍｏｌ）で処理した。混合物を攪拌し、１２時間４５℃に加熱した。次いで、反応体をＮａＨＣＯ₃飽和溶液に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を脱水、濾過、濃縮乾固して、１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを得た。ステップＢ：１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩。１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７．１ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を室温で６ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）で処理した。一晩攪拌した後、懸濁液を濾取し、固体を真空乾燥して、１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を得た。Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂・ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．６５；実測値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．７７。ステップＣ：１−（テトラリン−２−イル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１ −オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジン。Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）中の１−（テトラリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．５９ｇ，０．００２ｍｏｌ）の溶液をＮａＨＣＯ₃（０．１７ｇ，０．００２ｍｏｌ）で処理した。次いで、溶液を濃縮乾固し、固体残留物をＣＨＣｌ₃ で数回抽出した。有機抽出物を脱水、濾過、濃縮乾固して、酸を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の該酸（０．５２ｇ，０．００２ｍｏｌ）をＮ₂下に室温で１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ，０．００２１ｍｌ）で処理し、溶液を４５分間攪拌した。別のフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−アセチルピリジン（０．２７ｇ，０．００２１ｍｏｌ）を加え、溶液をＮ₂下に−７８℃に冷却した。この溶液に注入器を介して−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン−ＴＨＦ −エチルベンゼン中２Ｍ溶液１．１ｍｌ，０．００２２ｍｏｌ）を滴下した。５分間熟成させた後、イミダゾリド溶液を−７８℃で滴下した。次いで、得られた濃懸濁液を室温になるまで攪拌した。２時間後、清澄な黄色溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液中に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を脱水、濾過、濃縮乾固した。粗残留物をＳｔｉｌｌカラム（４０ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を、ＮＨ₃で飽和した１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ₃で溶離して、１−（テトラリン−２−イル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２ −プロペニル）ピペリジンを得た。ステップＤ：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＤにおいて１−（２−（１−ナフチル）エチル−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ −３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル）ピペリジンを１−（テトラリン− ２−イル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジル） −２−プロペニル）ピペリジンに置き換えて、「標記」化合物の遊離塩基を得た。ＥｔＯＨ−ＨＣｌからトリヒドロクロリド半水和物を調製し、ＥｔＯＨから再結晶して、１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］ピペリジンを得た（融点：２６３−２６５℃）。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₄・３ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６．１４；Ｈ，１１．７７；Ｎ，５８．０５；実測値：Ｃ，６．２０；Ｈ，１１．５９；Ｎ，５７．９１。遊離塩基の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６５（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，５Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，６Ｈ）；３．１０（広幅ｔ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．１（広幅ｓ，４Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）。実施例３１及び３２１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン：実施例１に記載のものと類似の方法で、但し、ステップＡにおいて３−アセチルピリジンを１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチルケトンに代えて、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）− ２−プロペニル）ピペリジンを調製した。ステップＢ：１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン。メタノール（５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解した１− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１−（３−ヒドロキシ−１− オキソ−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−プロペニル）ピペリジン（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（３５７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．４９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で６時間加熱後、第２回目のヒドロキシルアミン塩酸塩（１４３ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層を水とブラインで洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、真空蒸発させて、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル） −４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジンの混合物を含む粗油状残留物を得た。３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソオキサゾール混合物を、精製せずに塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下に０℃に冷却、塩化メシル（１１０ｍｇ，７４．４ｍｌ，０．９６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４ｍｇ，１６７ｍｌ，０．９６１ｍｍｏｌ）で処理した。室温に温めた後、油浴中で３時間５０℃に加温して脱水し、所望の１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジンと１−（１，１−ジメチルエトキシ− カルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジンのイソオキサゾール混合物を得た。ロータリーエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムに分配し、ＥｔＯＡＣで抽出、ブラインで洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過し、再度ロータリーエバポレーターで蒸発させて、油状残留物を得た。ステップＣ：４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３ −イル）ピペリジン。攪拌棒及びスパージャーを備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン −６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン、１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン（３５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）を加えた。該溶液を氷浴中で冷却し、混合物中にドライＨＣｌガスを５分間激しく泡立たせた。混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、アルゴンガスを用いて過剰なＨＣｌを除去した。溶媒を真空除去し、飽和水性重炭酸ナトリウム：ブライン（１：１）を用いて塩酸塩を遊離塩基に変換し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で３回抽出し、ブラインで洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジンと１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジンの混合物を油状残留物として得た。ステップＤ：１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６− イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。攪拌棒及びアルゴン送込口を備えた２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン及び１−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３ −イル）ピペリジン（２３１ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、１−ナフチルアセトアルデヒド（１６５．３ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）、氷酢酸（５５．６ｍｌ，０．９７１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４１１．６ｍｇ，１．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で３回抽出、ブラインで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。溶媒を真空除去して、褐色の油状物を得た。この物質を、ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃中の３％２−プロパノールを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、油状物（高Ｒ_f）として主要位置異性体を得、ＥｔＯＡｃから再結晶して、塩酸塩として、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（融点：２３９．５−２４１℃）を得た。ＦＡＢＭＳデータは理論ｍ／ｅ＝４４１と一致する。遊離塩基の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１３（広幅ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．２５（広幅ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．１６（広幅ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，４Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．５４（ｍ，７Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。微量のイソオキサゾール位置異性体（低Ｒ_f）を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジオキサンから凍結乾燥して、１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５ −（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を得た。ＴＦＡ塩のＦＡＢＭＳデータ及び¹ＨＮＭＲデータ（ＣＤ₃ＯＤ）は提示された構造と一致する。実施例３３経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の化合物１００ｍｇを総量５８０〜５９０ｍｇとするに十分な微粉ラクトースと配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。実施例３４スクリーニングアッセイ：アドレナリン性α_1a受容体結合安定にトランスフェクトしたヒトα_1a細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から調製した膜を用いて、ヒトアドレナリン性α_1a受容体と結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応体（総量２００μｌ）には、５０ｍＭトリス −ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、α_1a細胞系から調製した膜、及び漸増量の非標識リガンドが含まれていた。反応体を振とうしながら室温で１時間インキュベートした。反応体を、Ｉｎｏｔｅｃ９６ウエル細胞回収装置を備えたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。代表的な本発明の化合物は１μＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。実施例３５選択的結合アッセイ安定にトランスフェクトしたヒトα_1d及びα_1b細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８及びＣＲＬ１１１３９）から調製した膜を用いて、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に選択的に結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応体（総量２００μｌ）には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、各α₁サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクトした細胞系から調製した膜と、漸増量の非標識リガンドが含まれていた。反応体を振とうしながら室温で１時間インキュベートした。反応体を、Ｉｎｏｔｅｃ９６ウェル細胞回収装置を備えたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。実施例３６逆スクリーニング例１．アッセイ標題：ドーパミンＤ₂、Ｄ₄ ｉｎｖｉｔｒｏスクリーニングアッセイの目的：このアッセイの目的は、［³Ｈ］−スピペロンとヒトドーパミン受容体Ｄ₂、Ｄ₃ 又はＤ₄を発現する細胞との結合に特異的に影響を及ぼす物質を排除することである。方法：ＶａｎＴｏｌら（１９９１）；Ｎａｔｕｒｅ（第３５０巻）６１０−６１３ページを一部変更したもの。クローン細胞系で安定に発現された特定のドーパミン受容体サブタイプを含む凍結ペレットを２ｍｌの溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ、ｐＨ７．４）に溶解する。これらの膜を遠心（２４，４５０ｒｐｍで１５分間）して得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ₂、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ₂及びアスコルベートを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、１ｍｇ／ｍｌ懸濁液を得る。０．２ｎＭ［³Ｈ］−スピペロンを含めて総量５００μｌとなるように５０〜７５μｇの膜を添加してアッセイを開始する。１０μＭアポモルフィンを用いて非特異的結合を明確にする。室温で２時間インキュベートした後、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて、０．３％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過してアッセイを終了する。２．アッセイ標題：セロトニン５ＨＴ_1a アッセイの目的：このアッセイの目的は、クローン化ヒト５ＨＴ_1a受容体との結合に特異的に影響を及ぼす物質を排除することである。方法：Ｓｃｈｅｌｅｇｅｌ及びＰｅｒｏｕｔｋａ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３５：１９４３−１９４９（１９８６）を一部変更したもの。クローン化ヒト５ＨＴ_1a受容体を発現する哺乳動物細胞を氷冷した５ｍＭトリス−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に溶解し、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズする。ホモジネートを１，０００×ｇで３０分間遠心し、次いで上清を３８，０００×ｇで３０分間再び遠心する。結合アッセイは、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中の０．２５ｎＭ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、４ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍｇ／ｍｌアスコルベートを含む。１０μＭプロプラノロールを用いて非特異的結合を明確にする。室温で１時間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃフィルターで急速濾過してアッセイを終了する。実施例３７機能性アッセイ例ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対する化合物の特異性を確認し且つ化合物の生物学的活性を明らかにするためには、以下の機能性テストを実施し得る。１．ｉｎｖｉｔｒｏでのラット、イヌ及びヒト前立腺並びにイヌ尿道体重２５０〜４００ｇの雄のＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓＳｐｒａｇｕｅ− Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔（メトヘキシタル；５０ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）下に頸部を脱臼させて殺す。下腹部を切開して前立腺の腹側葉を除去する。雑種犬から取り出した各前立腺を尿道口に沿って縦方向に６〜８片に切断し、必要なら使用前に一晩氷冷酸素化Ｋｒｅｂｓ溶液中に保存する。イヌの前立腺近位の尿道を約５ｍｍ幅で輪切りにし、次いで、得られた輪を輪状筋の収縮測定のために切り開く。必要なら、良性前立腺過形成の経尿道手術で得たヒト前立腺細片も氷冷Ｋｒｅｂｓ溶液中に一晩保存する。３７℃に加温した酸素化Ｋｒｅｂｓ溶液（１１８ｍＭＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ₂、１．２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄、２．０ｍＭＮａＨＣＯ₃、１１ｍＭデキストロース）が入っているペトリ皿に組織を加える。過剰な脂質及び結合組織を慎重に除去する。４−０外科用絹糸を用いて組織部分をガラス製組織ホルダーに結びつけ、これを、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を通気した３７℃のＫｒｅｂｓ緩衝液が入っている５ｍｌ容量のジャケット付き組織浴に加える。組織をＳｔａｔｈａｍ−Ｇｏｕｌｄ力変換器（force transducer）と接続し、１ｇ（ラット、ヒト）又は１．５ｇ（イヌ）の張力を加え、組織を１時間平衡させる。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ７７００シリーズのストリップチャートレコーダーで収縮を記録する。３μＭ（ラット用）、１０μＭ（イヌ用）及び２０μＭ（ヒト用）のフェニレフリンの用量で１回抗原刺激（single piming dose）を加えると、アゴニストに対する累積濃度応答曲線が得られる。組織を１０分置きに１時間洗浄する。ビヒクル又はアンタゴニストを浴に加えて１時間インキュベートすると、アゴニストに対する別の累積濃度応答曲線が得られる。ＧｒａｐｈＰａｄＩｎｐｌｏｔソフトウェアを用いて各グループのＥＣ₅₀値を計算する。３種以上の濃度をテストした場合はＳｃｈｉｌｄプロットからｐＡ₂ （−ｌｏｇＫ_b）値を得た。１種または２種の濃度のアンタゴニストをテストする場合は、次式：〔式中、ｘはアンタゴニストの存在下及び不在下でのアゴニストのＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度である〕に従ってＫ_b値を計算する。２．麻酔したイヌにおける尿道内圧の測定目的：良性の前立腺過形成は尿の流量を低下させるが、これは、前立腺質量の増加に起因する前立腺尿道の受動的な物理的閉塞と前立腺収縮に起因する能動的な閉塞とにより起こり得る。プラゾシン及びテラゾシンのようなアドレナリン性 α受容体アンタゴニストは、ヒトにおいて、能動的前立腺収縮を防止し、従って、尿の流量を改善し、症状を軽減する。しかし、該アンタゴニストは非選択的なα₁受容体アンタゴニストであり、顕著な血管作用も有する。本発明者らはα_1a受容体サブタイプがヒト前立腺において優勢なサブタイプであると同定したので、今や、この受容体を特異的に標的として、付随的な脈管構造変化を伴わずに前立腺収縮を抑制することが可能となった。以下のモデルを用い、麻酔したイヌにおいて、アドレナリン作動性により仲介される尿道内圧及び動脈圧の変化を測定して、選択的アドレナリン性α受容体アンタゴニストの効力及び潜在能力を評価する。その目的は、（１）前立腺／尿道収縮及び血管応答に関与するα₁受容体サブタイプを同定すること、及び（２）このモデルを用いて新規な選択的アドレナリン性α受容体アンタゴニストを評価することである。このようにして、新規なアドレナリン性α受容体アンタゴニストも標準的なアドレナリン性α受容体アンタゴニストも評価することができる。方法：この実験では雄の雑種犬（７〜１２ｋｇ）を用いる。イヌをペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．に加えて、４ｍｇ／ｋｇ／時をｉｖ注入）で麻酔する。気管内チューブを挿入し、Ｈａｒｖａｒｄ大型動物用陽圧置換給気装置を用いて動物に大気を供給する。動脈圧測定と薬物投与のために、カテーテル（ＰＥ２４０又は２６０）を大腿動脈を介して大動脈に、また（各大腿静脈に１個ずつ都合２個のカテーテルを）大腿静脈を介して大静脈に挿入する。陰茎外側方１／２インチ以下を恥骨上切開して尿管（urethers）、膀胱及び尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを挿入して、尿が自由にビーカー内へ流入するようにする。膀胱のドーム状部をへこませて、近位及び遠位の尿道の切開を容易にする。膀胱頸部の尿道の下に臍帯テープ（umbilical tape）を通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れて位置する遠位尿道の下には別の臍帯テープ片を通す。膀胱を切開し、Ｍｉｌｌａｒ微小先端型圧力変換器を尿道内へ進入させる。膀胱の切開部を２−０または３−０絹糸で縫合（巾着縫合）して変換器を保持する。変換器の先端を前立腺尿道内に配置し、前立腺を穏やかに押圧し、大きな尿道圧変化に留意してＭｉｌｌａｒカテーテルの位置を確認する。アドレナリン性α₁受容体アゴニストであるフェニレフリン（０．１〜１００ μｇ／ｋｇ；ｉｖ；体積０．０５ｍｌ／ｋｇ）を投与して、尿道内圧及び動脈圧変化に関する用量応答曲線を得る。漸増量のアドレナリン性α受容体アンタゴニスト（又はビヒクル）を投与した後、動脈圧及び尿道内圧に及ぼすフェニレフリンの作用を再評価する。各動物について４つまたは５つのフェニレフリン用量応答曲線を得る（対照に関して１つ、異なる用量のアンタゴニスト又はビヒクルに関して３つまたは４つ）。フェニレフリンが誘起する動脈圧及び尿道内圧変化に対するアンタゴニストの相対的潜在能力をＳｃｈｉｌｄ分析により測定する。一群の平均化曲線を同時に（ＡＬＬＦＩＴソフトウェアパッケージを用いて）、傾斜、最小応答及び最大応答を曲線間で一定にするように強制する４母数ロジスティック方程式に当て嵌める。アンタゴニスト用量毎の用量比（用量応答曲線の対照からの右方シフト）を、個々の曲線に関するＥＤ₅₀の比として計算する。次いで、得られた用量比を用いてＳｃｈｉｌｄプロットを形成し、Ｋ_b（ｉｖ投与量μｇ／ｋｇとして表わされる）を決定する。Ｋ_b（フェニレフリン用量応答曲線の右方シフトを２倍にするアンタゴニスト用量）を用いて、尿道内圧及び動脈圧のフェニレフリン応答を抑制するアンタゴニストの相対的潜在能力を比較する。相対的選択度を動脈圧及び尿道内圧のＫ_bの比として計算する。α₁受容体アンタゴニストが基線量動脈圧に及ぼす作用もモニターする。アンタゴニストが動脈圧及び尿道内圧の変化に及ぼす相対的潜在能力を比較することによって、尿道内圧の上昇に関与するα受容体サブタイプが全身脈管構造にも存在するかどうかを判定できる。この方法により、尿道内圧の上昇を防止するアドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストのフェニレフリンに対する選択性が、脈管構造でのいかなる活性をも伴わずに確認できる。上記明細書では本発明の原理を教示し、実施例は例示のために示されているが、本発明の実施には、以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるあらゆる通常の変更、適合及び／又は修正が包含されるものと理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年９月２７日【補正内容】Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル、水素又はヒドロキシから選択される〕によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩。１８．基Ａが、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，７−ジヒドロイソベンゾフラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール又はベンゾイミダゾ（ロン）ールから選択される、請求項１７に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。１９．基Ｑが、Ｑａ〜Ｑｅ：（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）から選択される、請求項１８に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。２４．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤が、タイプ１、タイプ２、若しくはタイプ１とタイプ２の両方のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、又はタイプ１及びタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ二重阻害剤である、請求項２３に記載の組成物。２５．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤である、請求項２４に記載の組成物。２６．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドである、請求項２５に記載の組成物。２７．前立腺組織の萎縮を抑制するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。２８．化合物がさらに、前立腺組織の萎縮の抑制に有効な用量では血圧を低下させない、請求項２７に記載の使用。２９．化合物をテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与する、請求項２７に記載の使用。３０．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドである、請求項２９に記載の使用。３１． α_1a受容体の拮抗作用により治療し得る疾患の治療薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。３２．化合物が以下の化合物及びその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項３１に記載の使用：１−（４−クロロベンジル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−（４−クロロベンジル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２ −エン−１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソプロプ−１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−２−エン −１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−チエニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−イソプロピルフェニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−クロロフェニル）ピラゾール；３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 405/14 ２０９Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９２１１２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ヤング，ステイーブン・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ザボロウスキー，マリー・ジヨー・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．良性の前立腺肥大の治療薬を製造するための、式１：〔式中、破線は、５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合を表し；Ｘ及びＹの一方は窒素を表し、他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している、置換された５員又は６員単環式ヘテロ脂肪族環を表し；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシを表し；Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルを表し；Ａは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）：（式中、Ｚは酸素、硫黄又はＮＨを表す）の基を表し；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、− ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bから選択され；Ｒ^a及びＲ^bは独立に、水素、炭化水素又は複素環式基を表し；環Ｍは、場合によって、構造（iv）全体が、フェニル、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，７− ジヒドロイソベンゾフラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、ピリジンを含む（但し、それらには限定されない）、単環式、二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり、該環系はそれぞれ、上記のようなＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、並びにＲ¹⁸及びＲ¹⁹で置換され得、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル、水素若しくはヒドロキシであってよい〕の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。２．式Ｉにより表される、Ｘ及びＹ部分を含む５員ヘテロ芳香族環が、置換されたイソオキサゾール、イソチアゾール又はピラゾール環である、請求項１に記載の使用。３．式Ｉの化合物の単環式ヘテロ脂肪族環Ｑが、Ｑａ〜Ｑｅ：（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）から選択される、請求項２に記載の使用。４．Ｒ⁶が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、及びピリジンのような（但し、それらには限定されない）、単環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族基〔ここで、該基はそれぞれ、置換されていないか、又は１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されていてよい〕で置換されたＣ_0-6アルキルである、請求項３に記載の使用。５．化合物が、式ＩＡ：〔式中、Ｙは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｔ及びＵの一方はＣＨを表し、他方はＣＨ又はＮを表し；Ｒ³は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを表し；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ここで、該基はいずれも、場合によって、１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されていてよい）を表し；Ｒ⁷は、水素又はメチルを表す〕で表される化合物又はその塩若しくはプロドラッグによって表される、請求項３に記載の使用。６．Ｒ⁶が、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェネチル、メトキシフェネチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロピル、フェニルプロペニル、フリルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル及びピリジルエチルから選択される、請求項５に記載の使用。７．化合物が、式ＩＢ：〔式中、Ｙは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｒ³は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを表し；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ここで、該基はいずれも、場合によって、１個以上のＣ₁ _-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されていてよい）を表し；Ｒ⁷は水素又はメチルを表す〕の化合物から選択される、請求項３に記載の使用。８．化合物が、式ＩＣ：〔式中、Ｅは式−（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₃−の結合基を表し；Ｙは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｔ及びＵの一方はＣＨを表し、他方はＣＨ又はＮを表し；Ｒ³は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを表し；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ここで、該基はいずれも、場合によって、１個以上のＣ₁ _-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロゲン、スルホンアミド、アミドスルホニル、又はヒドロキシで置換されていてよい）を表し；Ｒ⁷は、水素又はメチルを表す〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグから選択される、請求項３に記載の使用。９．化合物が、式：〔式中、Ａｒ₁及びＡｒ₂はそれぞれ独立に、置換されていないか若しくは置換された芳香族、ヘテロ芳香族又は縮合ヘテロ芳香族環（ここで、該芳香族、ヘテロ芳香族若しくは縮合ヘテロ芳香族環上の置換基は、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルコキシ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアルキル又はハロゲンから選択される）から選択され；ｍは０又は１であり；ｎは０、１又は２であり；ｈｅｔは、置換された芳香族又は非芳香族複素環（ここで、置換基は、Ｃ_1-6 アルキル、ハロゲン又はＣ_1-6アルコキシから選択される）であり；Ｘは分枝鎖又は直鎖の脂肪族又はハロゲン置換基である〕を有する、請求項１に記載の使用。１０．化合物が、式：〔式中、Ｒは、２−フェニルエチル、ベンジル、２−（３−インドリル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２，６−ジメトキシ）フェノキシエチル、２−（２−エトキシ）フェノキシエチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２− （３−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ベンゾチオフェン）エチル、水素、β−テトラリン又は２−（Ｎ−ベンゾイミダゾロン）エチルから選択される〕によって表される、請求項３に記載の使用。１１．化合物が、式：（式中、Ｒは、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジル、フェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノフェニル又は３−ブロモフェニルから選択される）によって表される、請求項９に記載の使用。１２．化合物が、式：（式中、Ｒは、３−ピリジル、３，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、２−ピリジル、２−ナフチル、６ −ベンゾジオキサン、２−フリル、３−チエニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、６−キノリニル又は３，４−ジメトキシフェニルから選択される）によって表される、請求項９に記載の使用。１３．化合物が以下の化合物：１−（４−クロロベンジル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−（４−クロロベンジル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２ −エン−１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソプロプ− １−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３ −（２−チエニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−２−エン −１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−チエニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−イソプロピルフェニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−クロロフェニル）ピラゾール；３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５−フェニルピラゾール；３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロプロピルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− ４−メチルピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−ピリジル）ピラゾール；３−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１− （２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− ４−エチルピラゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；４−メトキシ−５−フェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ε−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５− フェニルピラゾール；３−［１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル］ −４−メチル−５−フェニルピラゾール；４−メチル−３−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４ −イル］−５−フェニルピラゾール；４−メチル−５−フェニル−３−［１−（２−（３−ピリジル）エチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン −３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５− （ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）［ピラゾール−３−イル］ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン；又は１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン及びその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の使用。１４．化合物がさらに、良性の前立腺肥大の軽減に有効な用量では血圧を低下させない、請求項１に記載の使用。１５．化合物をテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１に記載の使用。１６．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドである、請求項１５に記載の使用。１７．式Ｉ：〔式中、破線は５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合を表し；Ｘ及びＹの一方は窒素を表し、他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ²を表し；Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している、置換された５員又は６員単環式ヘテロ脂肪族環を表し；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシから選択され；Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルから選択され；Ａは、式（iv）：（ここで、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bから選択される）の基を表し；Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に、水素、炭化水素又は複素環式基から選択され；環Ｍは、構造（iv）全体が二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり；Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル、水素又はヒドロキシから選択される〕によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩。１８．基Ａが、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル、インダン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，７−ジヒドロイソベンゾフラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン又はピリジンから選択される、請求項１７に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。１９．基Ｑが、Ｑａ〜Ｑｅ：（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素、エーテル又は複素環式基を表し、他方は水素、炭化水素、エーテル又は複素環式基を表す）から選択される、請求項１８に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。２０．Ｒ⁶が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾ（ロン）ール、チオフェン、フラン、又はピリジンから選択される単環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族基（ここで、該基は、場合によって、１個以上のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ₁ _-6 アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ、アミノ、ハロ、スルホンアミド、アミドスルホニル又はヒドロキシで置換されている）で置換されたＣ_0-6アルキルである、請求項１９に記載の化合物及びその医薬上許容し得る塩。２１．以下の化合物：１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン −３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン− ６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）［ピラゾール−３−イル］ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン；又は１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジンから選択される化合物及びその医薬上許容し得る塩。２２．医薬上許容し得る担体及び治療上有効量の請求項１７に記載の化合物を含む医薬組成物。２３．治療上有効量の５α−レダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。２４．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤が、タイプ１、タイプ２、若しくはタイプ１とタイプ２の両方のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、又はタイプ１及びタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ二重阻害剤である、請求項２３に記載の組成物。２５．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤である、請求項２４に記載の組成物。２６．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドである、請求項２５に記載の組成物。２６．前立腺組織の萎縮を抑制するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。２７．化合物がさらに、前立腺組織の萎縮の抑制に有効な用量では血圧を低下させない、請求項２６に記載の使用。２８．化合物をテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与する、請求項２６に記載の使用。２９．テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がフィナステライドである、請求項２８に記載の使用。３０． α_1a受容体の拮抗作用により治療し得る疾患の治療薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。３１．化合物が以下の化合物及びその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項３０に記載の使用：１−（４−クロロベンジル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；１−（４−クロロベンジル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２ −エン−１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−３−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソプロプ− １−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；１−ベンジル−４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロプ−２−エン−１−イル］ピペリジン；４−［３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−２−エン −１−イル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−チエニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−イソプロピルフェニル）ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−クロロフェニル）ピラゾール；３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フェニルピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５ −フェニルピラゾール；３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−（１−シクロプロピルメチルピペリジン− ４−イル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− ４−メチルピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（２−ピリジル）ピラゾール；３−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（インドール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（２−チエニル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール；５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４ −クロロフェニル）−４−エチルピラゾール；５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（４−クロロフェニル）− １，４−ジメチルピラゾール；４−メトキシ−５−フェニル−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（３−ε−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１−ナフチルメチル）ピペリジン −４−イル］ピラゾール；３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−５− フェニルピラゾール；３−［１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル］ −４−メチル−５−フェニルピラゾール；４−メチル−３−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４ −イル］−５−フェニルピラゾール；４−メチル−５−フェニル−３−［１−（２−（３−ピリジル）エチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３ −ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（フェニルエチル）−４−（５−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−ブロモフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−フェニルエチル）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−ナフチル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（２−フリル）ピラゾール −３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３−チエニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（５−（６−キノリニル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−４−（５−（ピリジン−３ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（５−（ピリジン−３− イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（ベンゾチオフェン−３−イル）エチル）−４−（５−（ピリジン −３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−オン）エチル）−４−（５−（ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−インドリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン−６ −イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；１−（２−（３−ベンゾフリル）エチル）−４−（５−（ベンゾジオキサン− ６−イル）ピラゾール−３−イル）ピペリジン；及び１−（テトラリン−２−イル）−４−［５−（ピリジン−３−イル）［ピラゾール−３−イル］ピペリジン。