JP2016523851A - 新規cyp17阻害剤/抗アンドロゲン - Google Patents
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Abstract
Description
環原子Z1およびZ2が、独立してCまたはNであるが、環原子Z1およびZ2の少なくとも1つがCであり;
Aは、非芳香族3〜7員の炭素環、または非芳香族5〜6員複素環であり;
Bは、5〜6員複素環であり、または、Aが非芳香族3〜7員炭素環である場合には、Bは7〜12員複素環であってもよい;
R1は、ハロゲン、CHF2、CF3、C1-7アルキルまたはC1-7アルコキシであり;
R2は、シアノまたはニトロであり;
R3は、H、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたはフェニルC1-7アルキルであり、またはAが非芳香族3〜7員炭素環でありかつBが芳香族5〜6員複素環である場合には、R4は水素であってもよい;
R5は、H、OH、C1-7アルキル、C1-7アルコキシまたはヒドロキシC1-7アルキルであり;
R5'、R6'およびR6は、独立して、H、OH、C1-7アルキルまたはハロゲンであり;または、R6'およびR6が環の同じ炭素原子に結合している場合には、R6'およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-7シクロアルキル環を形成してもよい;
R7は、H、OH、シアノ、ハロゲン、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルC1-7アルキルまたは−C1-7アルキル−X−(CH2)n−R9またはR9であり;
R8は、HまたはC1-7アルキルであり;
R9は、任意に置換された3〜7員炭素環、任意に置換された4〜6員複素環または−NR10R11であり;
Xは、結合、酸素または−NH−であり;
n=0〜3;
R10およびR11は、独立して、H、C1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルである
の化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
上記に定義したR5、R5'、R6およびR6'が上記A−環に結合する
化合物である。
上記環の各々は、上記に定義したR7およびR8により置換されている
化合物である。
4−(エチル(3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルのシス−エナンチオマー1;
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー1;
4−((−3−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー2;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマー;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのトランス−エナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;のシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−4−エン−6−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−6−フルオロベンゾニトリル;
(R)−4−(エチル(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのジアステレオマー2;
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((シクロプロピルメチル)(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−(−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル;
4−(−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2,6−ジフルオロベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー1;
4−((2,2−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルシクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリルのシス−エナンチオマー2;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリルのジアステレオマー1のエナンチオマー1;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリルのジアステレオマー2のエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル]−N,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミンのエナンチオマー1;
4−(メチル(3−(チアゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
シス−4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−メトキシベンゾニトリル;
4−(((1R,4S)−4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(4−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのジアステレオマー1;
4−{[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ならびにそれらの互変異性体および薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
ARアンタゴニズム
試験化合物のARに対するアンタゴニズムを、全長ヒトARおよびアンドロゲン反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓(HEK293)細胞(hAR/HEK293細胞)においてレポーター遺伝子アッセイにより測定した。hARに対するアンタゴニズムを決定するために、細胞を試験化合物の濃度を増加させながら亜最大(submaximal)濃度のテストステロン(通常0.45nM)と同時に処理した。最終DMSO濃度は1%であった。すべての試験化合物を3回調べた。細胞を、ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社)を用いるルシフェラーゼ活性の測定前に24時間インキュベートした。
17α−ヒドロキシプレグネノロンのジヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への17,20リアーゼ触媒変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトH295R副腎皮質がん細胞株に対する酢酸放出アッセイ(AARA)により測定した(Grigoryev, D. N. et al., Analytical Biochemistry 1999; 267:319-330)。この細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物の17,20リアーゼ阻害に対する半数阻害濃度(IC50)を決定するために、細胞を、17α−[21−3H]ヒドロキシプレグネノロン(アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ)の存在下、一晩(16〜19時間)試験化合物の濃度を増加させながら処理した。最終DMSO濃度は1%であった。細胞培養培地をデキストラン−被覆炭懸濁液で抽出した(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843)。100μlの上清画分を200μlのシンチレーション液(OptiPhase SuperMix、パーキンエルマー)に混合することにより、3H−酢酸を測定した。放射活性は、Microbetaシンチレーション計数器(1450 MicroBeta Trilux、ワラック)を用いて測定した。すべての試験化合物を4回試験した。
中間体実施例1
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)ボロン酸
2−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾール(1.19g、9.11mmol)の乾燥THF(60ml)撹拌溶液に、N2(−78℃に冷却)下、TMEDA(2.04ml、13.66mmol)および2.5M n-BuLi(5.46ml、13.66mmol)を45分間かけて加えた。混合物をこの温度で45分間撹拌した。その後、ボロン酸トリイソプロピル(3.15ml、13.66mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、30分間かけてRTに温めた。HCl水溶液をpHが5になるまで加えた。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。ジエチルエーテルで粉砕し、1.29gの表題の化合物を得た。[M+1] = 175. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.30 (t, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 7.38 (s, 1 H).
中間体実施例1(a)の化合物(500mg、2.87mmol)をメタノール(55ml)に溶解した。混合物を、H−Cubeにおいて10%Pd/Cを触媒として用いて水素化した(20バール、20℃、1ml/分)。メタノールを蒸発させ、0.41gの表題の化合物を得た。[M+1] = 140. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.50 (t, 3 H) 4.48 (q, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.12g、11.4mmol)、3,4−ジヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(59mg、0.51mmol)および4,4−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(1.5ml、1.42g、11.4mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を1:1ジエチルエーテル−ヘプタンで粉砕し、2.74gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33-2.48 (3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, ブロード s), 7.70 (1H, d). m/z = 311.3 (M+1)+.
乾燥メタノール(100ml)中の実施例1(a)の化合物(5.48g、17.7mmol)およびNaBH4(0.67g、17.7mmol)の混合物を0℃で1.5時間撹拌した。収量:表題の化合物5.50g。m/z=313.3(M+1)+。
この化合物は、乾燥DCM(105ml)中で、実施例1(b)の化合物(5.50g、17.6mmol)、1H−イミダゾール(3.60g、52.8mmol)およびTBSCl(3.98g、26.4mmol)から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量6.90g。m/z=427.4(M+1)+。
乾燥DMF(45ml)中の実施例1(c)の化合物(4.05g、9.5mmol)、鉱物油中60%NaH分散液(1.14g、28.5mmol)およびヨードエタン(2.29ml、4.44g、28.5mmol)の混合物を80℃で反応が完了するまで加熱した。粗生成物をヘプタンから結晶化し、3.13gの表題の化合物を得た。m/z=455.5(M+1)+。
この化合物は、乾燥MeOH(50ml)中で、実施例1(d)の化合物(3.11g、6.8mmol)およびSOCl2(2.0ml、3.26g、27.4mmol)から製造した。収量2.32g。m/z=341.4(M+1)+。
この化合物は、乾燥DCM(75ml)中で、実施例1(e)の化合物(2.38g、7.0mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(4.45g、10.5mmol)から製造した。収量2.14g。m/z=339.4(M+1)+。
この化合物は、4−ヨード−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(0.58g、1.92mmol)、3M EtMgBrのEt2O溶液(0.74ml、2.22mmol)および乾燥DCM(18ml)中の実施例1(f)の化合物(0.50g、1.48mmol)から製造した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量0.32g。m/z=514.5(M+1)+。
実施例1(g)の化合物(1.09g、2.12mmol)を氷浴で冷却した。氷冷した濃H2SO4(5.66ml、106mmol)を加え、混合物を氷浴中で15分間撹拌し、RTに温めた。1時間撹拌後、砕いた氷を50g加えた。pHを25%NaOH溶液で9に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(6ml)に溶解し、濃HCl(6.11ml、74.5mmol)を加えた。得られた溶液を90℃で1.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈した。pHを2M NaOHで9に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を上述のように洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル勾配)で精製し、ラセミ体を219mg得た。エナンチオマーを分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、97%TBME+0.2%DEA−3%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間35分間)により分離し、エナンチオマー1を57mg(rt:15分)そしてエナンチオマー2を41mg(rt:25分)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.21 (3H, t), 2.13-2.34 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.27-6.34 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
この化合物は、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(1.74g、11.4mmol)、3,4−ジヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(59mg、0.51mmol)および4,4−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(1.5ml、1.42g、11.4mmol)から製造した。収量2.71g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.59-1.78 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.31-2.47 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.50 (1H, d). m/z = 277.3 (M+1)+.
この化合物は、MeOH(50ml)中で、実施例2(a)の化合物(2.20g、8.0mmol)およびNaBH4(0.30g、8.0mmol)から製造した。収量2.20g。m/z=279.3(M+1)+。
この化合物は、実施例2(b)の化合物(2.20g、7.9mmol)、1H−イミダゾール(1.61g、23.7mmol)およびTBSCl(1.78g、11.8mmol)から製造した。収量2.65g。m/z=393.4、 395.4(M+1)+。
この化合物は、DMF(20ml)中で、実施例2(c)の化合物(2.38g、6.1mmol)、鉱物油中60%NaH分散液(0.48g、12.1mmol)およびヨードメタン(0.75ml、1.72g、12.1mmol)から製造した。粗生成物(2.61g)は、さらに精製することなく次工程に使用した。m/z=407.5、 409.4(M+1)+。
この化合物は、メタノール(50ml)中で、実施例2(d)の化合物(2.38g、6.1mmol)およびSOCl2(1.76ml、2.88g、24.2mmol)から製造した。収量1.63g。m/z=293.4、(M+1)+。
この化合物は、DCM(50ml)中で、実施例2(e)の化合物(1.62g、5.5mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(3.52g、8.3mmol)から製造した。収量1.43g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 7.43 (1H, d). m/z = 291.3, (M+1)+.
この化合物は、乾燥DCM(55ml)中で、4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(2.56g、5.9mmol)、Et2O中3M EtMgBr(2.12ml、6.4ml)および実施例2(f)の化合物(1.42g、4.9mmol)から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、残渣(1.15g)をH2SO4(8ml、151mmol)で処理してラセミ体290mgを得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、95%TBME+0.2%DEA−5%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間30分間)で分離し、エナンチオマー1を99mg(rt:15分)そしてエナンチオマー2を97mg(rt:20分)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.06-2.15 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 4.09 (1H, t), 6.24-6.33 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.61 (1H, d).
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ピリジン(15ml)中のヒドロキシアミンHCl(5.95g、86mmol)および2,2,4,4−テトラメチル−1,3−シクロブタンジオン(3.00g、21.4mmol)の混合物をRTで3日間撹拌した。水を加え、沈殿をろ別し、水で洗浄して3.57gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (3H, s), 1.37 (6H, s), 1.49 (3H, s), 10.26 (1H, s), 10.31 (1H, s).
THF(20ml)中の実施例3(a)の化合物(1.00g、5.9mmol)およびNi/Al合金(4.02g、46.9mmol)の混合物を、60℃で30分間撹拌した。NaOH(2.18g、9.3mmol)の水(20ml)溶液をゆっくりと加え、還流を2時間続けた。冷却した混合物をセライト床を通してろ過し、ろ過ケーキをTHFで洗浄した。ろ液を蒸発させほぼ乾固し、ブラインを加え、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をEtOAc(20ml)に溶解し、ろ過した。Et2O中1M HCl(12ml)を、撹拌しながらろ液に加えた。沈殿をろ別し、EtOAcおよびEt2Oで洗浄して0.84gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.16 (3H, s), 1.24 (9H, s), 3.00 (2H, m), 8.54 (6H, ブロード s).
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.29g、1.53mmol)、実施例3(b)の化合物(0.83g、3.83mmol)、DIPEA(1.60ml、1.19g、9.20mmol)およびDMSO(7ml)の混合物を、120℃で2時間マイクロ波で加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をEtOAc(5ml)に溶解し、Et2O中1M HCl(2ml)を加えた。溶媒をデカンテーションにより除去し、残渣を1:5のEtOAc−Et2Oで粉砕して0.21gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.94-3.16 (1H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.34 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.37 (3H, ブロード s).
実施例3(c)の化合物(0.20g、0.58mmol)を水に溶解し、pHを2M NaOHで10に調整した。遊離塩基をEtOAcに抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、30w−%グリオキサル水溶液(0.22g、1.15mmol)、NH4OAc(89mg、1.15mmol)、および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.051ml、1.15mmol)を加えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.14gの表題の化合物を得た。m/z=363.4、(M+1)+。
この化合物を、乾燥DMF(3ml)中で、実施例3(d)の化合物(0.14g、0.39mmol)、60%NaH(50mg、1.27mmol)およびヨードエタン(0.092ml、0.18g、1.15mmol)から製造した。粗残渣をシリカ栓を通してろ過した。トランス−およびシス−異性体を逆相分取HPLCで分離し、22mgのトランス−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (3H, t), 1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 3.42 (2H, q), 4.04 (1H, s), 4.05 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d))および23mgのシス−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.20 (6H, s), 1.36 (6H, s), 3.37 (2H, q), 3.63 (1H, s), 3.92 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.70 (1H, d))を得た。
4−(エチル−3−(4−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(4ml)中で、3−(4−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキサンアミン(139mg、0.62mmol)(シス−エナンチオマー1)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(117mg、0.62mmol)およびDIPEA(0.27ml、200mg、1.55mmol)から、100℃、3時間で製造した。収量110mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39-1.62 (2H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15 (1H, d), 2.25 (1H, d), 2.88-3.00 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.44-3.58 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.10 (2H, t), 6.17 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s).
この化合物は、実施例4(a)の化合物(110mg、0.28mmol)、60% NaH分散液(22mg、0.56mmol)、およびヨードエタン(0.045ml、87mg、0.56mmol)から製造した。収量100mg(シス−エナンチオマー1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.53-2.19 (8H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, q), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 4.11 (2H, t), 6.82 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.16 (1H, d).
4−(エチル(3−(4−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(3ml)中で、3−(4−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキサンアミン(109mg、0.49mmol)(シス−エナンチオマー2)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(92mg、0.49mmol)およびDIPEA(0.21ml、157mg、1.22mmol)から、120℃、3時間で製造した。収量70mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39-1.62 (2H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15 (1H, d), 2.25 (1H, d), 2.88-3.00 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.44-3.58 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.10 (2H, t), 5.85 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.18 (1H, s).
この化合物は、実施例5(a)の化合物(70mg、0.18mmol)、60% NaH分散液(14mg、0.36mmol)、およびヨードエタン(0.029ml、56mg、0.36mmol)から製造した。収量55mg(シス−エナンチオマー2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.53-2.19 (8H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, q), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 4.11 (2H, t), 6.82 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.16 (1H, d).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
シクロヘキサン−1,3−ジオン(5.0g、0.045mol)のDCM(50ml)溶液に、塩化オキサリル(5.8ml、0.067mol)およびDMF(1滴)を0℃で加え、RTで3時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中10%EtOAcを用いて精製し、表題の化合物を2.52g得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 6.22 (s, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H); MS: m/z 131.12 [M+H]+.
実施例6(a)の化合物(2.5g、0.019mol)のDMF(15ml)溶液に、K2CO3(7.96g、0.058mol)およびイミダゾール(1.96g、0.029mol)を加えた。混合物をRTで5時間撹拌し、氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中5%MeOHを用いて精製した。収量800mg。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H); LC-MS: m/z 163.0 [M+H]+.
実施例6(b)の化合物(8.5g、0.052mol)のMeOH(100ml)溶液に、CeCl3(25.8g、0.105mol)およびNaBH4(1.9g、0.052mol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、10%HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、DCM/ヘキサンからの再結晶により精製した。収量6.9g。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.22 (bs, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H); LC-MS: m/z 165.09 [M+H]+.
トルエン(40ml)中の実施例6(c)の化合物(1.6g、9.75mmol)およびDPPA(4.02g、14.62mmol)の混合物に、DBU(2.52g、16.57mmol)を0℃で加え、RTで一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中3%MeOHを用いて精製した。収量1.31g。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.86 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.40-2.58 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H); LC-MS: m/z 190.31 [M+H]+.
実施例6(d)の化合物(0.35g、1.852mmol)のTHF(15ml)およびH2O(5ml)溶液に、PPh3(0.53g、2.036mmol)およびKOH(0.1g、1.852mmol)をRTで加え、12時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中0.1%NH3および4.9%MeOHを用いて精製した。収量180mg。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 1H); LC-MS: m/z 164.12 [M+H]+.
この化合物は、DMSO(8ml)中、90℃、3時間で、実施例6(e)の化合物(0.55g、3.4mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.64g、3.4mmol)およびDIPEA(1.47ml、1.09g、8.4mmol)から製造した。収量0.70g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.71-1.82 (1H, m), 1.86-2.07 (3H, m), 2.48-2.63 (2H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.80-5.86 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.71 (1H, s).
この化合物は、DMF(7ml)中、1時間で、実施例6(f)の化合物(0.70g、2.1mmol)、60%NaH分散液(0.17g、4.2mmol)およびヨードメタン(0.20ml、0.45g、3.2mmol)から製造し、0.32gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、ラセミ混合物0.27gから分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、96%TBME+0.2%DEA−4%EtOH+0.2%DEA、25ml/分、実施時間52分)により分割し、エナンチオマー1(rt:22分)を79mg、エナンチオマー2(rt:43分)を65mg得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.66-1.77 (1H, m), 1.87-2.17 (3H, m), 2.49-2.70 (2H, m), 2.96 (3H, s), 4.70-4.79 (1H, m), 5.71-5.76 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.59 (1H, dd), 7.74 (1H, t).
4−(エチル(2−(ピリジン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
60%NaH分散液(1.12g、28.0mmol)を乾燥ヘプタンで洗浄した。乾燥DMF(11ml)を加えた。乾燥DMF(22ml)中のヒドラゾ二ギ酸ジ−tert−ブチル(2.95g、12.7mmol)を滴下した。RTで30分間撹拌した後、乾燥DMF(5ml)中のtert−ブチル(1,4−ジブロモブタン−2−イルオキシ)ジメチルシラン(4.40g、12.7mmol)(Kumar, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 4740にしたがって製造)を滴下した。混合物をRTで一晩撹拌し、水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて表題の化合物4.97gを得た。m/z=417.4、(M+1)+。
実施例7(a)の化合物(4.40g、10.6mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解した。THF中1M TBAF(13.2ml、13.2mmol)を加え、得られた溶液をRTで一晩撹拌し、蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。収量3.12g。m/z=325.2、(M+Na)+。
実施例7(b)の化合物(0.75g、2.5mmol)を乾燥DCM(15ml)に溶解し、0℃に冷却した。TEA(0.69ml、0.50g、5.0mmol)を加え、その後、塩化メタンスルホニル(0.29ml、0.43g、3.7mmol)を加えた。1時間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量0.83g。m/z=381.2、(M+1)+。
実施例7(c)の化合物(0.81g、2.1mmol)をDMF(8ml)に溶解し、NaN3(0.28g、4.3mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、その後RTで一晩、80℃で1時間、90℃で8時間そしてRTで一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量0.67g。m/z=328.3、(M+1)+。
実施例7(d)の化合物(0.66g、2.0mmol)をMeOH(15ml)に溶解し、10%Pd/C(0.22g)を加えた。混合物を2.5時間大気圧下で水素化し、セライト床を通してろ過し、蒸発させて表題の化合物0.55gを得た。m/z=302.3、(M+1)+。
表題の化合物は、DMSO(8ml)中、90℃、3時間で、実施例7(e)の化合物(0.54g、1.8mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.34g、1.8mmol)およびDIPEA(0.78ml、0.58g、4.5mmol)から製造した。収量0.33g。m/z=471.4、(M+1)+。
この化合物は、DMF(5ml)中で、実施例7(f)の化合物(0.32g、0.68mmol)、60%NaH分散液(0.054g、1.4mmol)およびヨードエタン(0.11ml、0.21g、1.4mmol)から製造した。収量0.33g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.50 (18H, ブロード s), 1.91 (2H, m), 2.73-3.27 (2H, m), 3.38 (2H, q), 3.79-3.92 (1H, m), 4.16-4.47 (2H, m), 6.91 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.62 (1H, d).
実施例7(g)の化合物(0.33g、0.68mmol)をEtOAc(2ml)に溶解し、Et2O中1M HCl(2.73ml、2.7mmol)を添加した。RTで1.5時間撹拌した後、Et2O中1M HClをさらに2.73ml加えた。一晩撹拌後、MeOH(8ml)を加え、撹拌を13日間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をEtOAc(5ml)およびEt2O(2ml)の混合物で粉砕し、表題の化合物0.19gを得た。m/z=299.3、(M+1)+。
実施例7(h)の化合物(177mg、0.48mmol)、乾燥トルエン(4ml)およびDIPEA(0.17ml、128mg、0.99mmol)を、N2でバブリングしながら15分間撹拌した。3−ブロモピリジン(0.051ml、83mg、0.52mmol)、Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)、rac−BINAP(30mg、0.048mmol)およびtert−ブトキシナトリウム(64mg、0.67mmol)を加えた。混合物を80℃で8時間撹拌し、TBMEで希釈し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体を逆相HPLCを用いて分離し、20mgの4−(エチル(2−(ピリジン−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (3H, t), 2.50-2.67 (2H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.21 (1H, q), 7.52 (1H, dq), 7.63 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.49 (1H, d))および41mgの4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t), 2.26-2.35 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.57 (1H, dq), 7.62 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.53 (1 H, d))を得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルシクロペント−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、トルエン(10ml)中、160℃、1.5時間で、3−クロロ−2−メチルシクロペント−2−エノン(2.00g、15.3mmol)(E. Mewshaw, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3753にしたがい製造された)、1H−イミダゾール(2.09g、30.6mmol)、TEA(10.7ml、7.75g、77mmol)およびKHCO3(0.31g、3.1mmol)から製造した。収量1.89g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.03 (3H, t), 2.62-2.67 (2H, m), 2.99-3.04 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.02 (1H, s).
ピリジン(3ml)中の実施例8(a)の化合物(2.00g、12.3mmol)に、ヒドロキシルアミンHCl(1.71g、24.7mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、水で希釈した。沈殿をろ別し、水で洗浄した。収量1.79g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.00 (3H, t), 2.84-2.94 (4H, m), 7.19 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, ブロード s), 7.80 (1H, s).
実施例8(b)の化合物(0.75g、4.2mmol)を、EtOH(25ml)およびAcOH(25ml)の混合物に溶解し、0℃に冷却した。Zn粉(1.66g、25.4mmol)を分けて加え、混合物をRTに温め、一晩撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。水を加え、pHをNH4OHで10に調整し、混合物をNaClで飽和し、THFで抽出し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物0.10gを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。m/z=163.9、(M+1)+。
この化合物は、DMSO(4ml)中、120℃、2時間で、実施例8(c)の化合物(0.10g、0.61mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.12g、0.61mmol)およびDIPEA(0.32ml、0.24g、1.8mmol)から製造した。収量0.17g。m/z=333.4、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例8(d)の化合物(0.17g、0.51mmol)、60%NaH分散液(41mg、1.0mmol)およびヨードエタン(0.061ml、0.12g、0.77mmol)から製造した。逆相分取HPLC後の収量20mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.75 (3H, s), 1.92-2.03 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.78-2.99 (2H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, s).
4−(エチル(3−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−(エチル(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)(1.75g、5.6mmol)およびTEA(1.17ml、0.85g、8.4mmol)を乾燥DCM(60ml)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.65ml、0.96g、8.4mmol)を滴下した。撹拌を1時間続け、混合物をRTに温め、4時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量2.11g。m/z=391.3、(M+1)+。
実施例9(a)の化合物(2.10g、5.4mmol)および15−クラウン−5(0.11ml、0.12g、0.54mmol)をDMF(30ml)に溶解した。NaN3(0.70g、10.8mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌し、その後、70℃で12時間およびRTで一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量1.67g。m/z=338.5、(M+1)+。
実施例9(b)の化合物(1.65g、4.9mmol)を乾燥トルエン(20ml)に溶解した。1−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパン−2−オン(1.56g、4.9mmol)を加え、混合物を17時間還流した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、逆相分取HPLCによりジアステレオマーを分離し、190mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.56-1.72 (2H, m), 1.94-2.23 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.81-3.93 (1H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 6.82 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d))および50mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.67-2.01 (6H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.29-3.52 (2H, m), 4.72-4.79 (1H, m), 5.01-5.13 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.56 (1H, d))を得た。
4−((3−(1H−テトラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−((3−アミノシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルHCl(1.00g、2.9mmol)、NaN3(0.22g、3.5mmol)およびオルトギ酸トリエチル(0.62ml、0.55g、3.7mmol)を、AcOH(5ml)中で混合し、100℃で7時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーを逆相分取HPLCを用いて分離し、4mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.60-1.82 (2H, m), 1.87-2.10 (4H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 3.34-3.52 (2H, m), 4.98-5.06 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.67 (1H, s))および36mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.60-1.75 (2H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.69 (1H, s))を得た。
4−(エチル(3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−(エチル(3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例9(a)の化合物(2.39g、6.1mmol)をDMF(40ml)中に溶解した。NaN3(0.90g、18.4mmol)および15−クラウン−5(0.12ml、0.14g、0.61mmol)を加え、混合物を100℃で20時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量1.96g。m/z=322.3、(M+1)+。
実施例11(a)の化合物(1.96g、6.1mmol)をトルエン(50ml)に溶解した。NaN3(1.19g、18.3mmol)およびトリエチルアミンHCl(2.52g、18.3mmol)を加えた。混合物を100℃で29時間加熱した。混合物を水で抽出し、合わせた水層のpHを2M HClで1.5に調整した。酸性の水性混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を希NaHCO3溶液に溶解し、EtOAcで洗浄した。酸性とした後、水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、表題の化合物0.47gを得、これをさらに精製することなく、次工程に用いた。m/z=365.3、(M+1)+。
実施例11(b)の化合物(0.45g、1.2mmol)をACN(10ml)に溶解した。K2CO3(0.34g、2.5mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。ヨードメタン(0.12ml、0.26g、1.9mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCを用いて精製し、表題の第一の化合物のシス−ジアステレオマー9mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.56-1.76 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.07-2.17 (3H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.81-3.91 (1H, m), 4.05 (3H, s), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.57 (1H, d))およびトランス−ジアステレオマー38mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.50-1.91 (6H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 3.30-3.52 (2H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.91-5.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.57 (1H, d))と、表題の第二の化合物のシス−ジアステレオマー10mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.51-1.68 (3H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.42 (2H, q), 3.80-3.90 (1H, m), 4.31 (3H, s), 6.81 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.57 (1H, d))およびトランス−ジアステレオマー41mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.37-1.51 (1H, m), 1.62-1.95 (5H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 3.31-3.54 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.38 (3H, s), 6.92 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.56 (1H, d))とを得た。
4−(−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(13ml)中、100℃、2時間で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキサンアミン(0.53g、3.2mmol)、2,4,6−トリフルオロベンゾニトリル(0.50g、3.2mmol)およびDIPEA(1.66ml、1.23g、9.5mmol)から得た。収量88mg。m/z=303.5、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例12(a)の化合物(0.16g、0.53mmol)、60%NaH分散液(57mg、1.4mmol)およびヨードエタン(0.078ml、0.15g、0.98mmol)から製造し、逆相分取HPLCを用いてジアステレオマーを分離し、11mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.62-1.75 (2H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 3.35 (2H, q), 3.73-3.80 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.59-6.69 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.56 (1H, s))と、28mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3H, t), 1.47-1.68 (3H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.86-3.96 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 6.36-6.46 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.57 (1H, s))とを得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル
塩化アセチル(0.67ml、0.74g、9.4mmol)をMeOH(5ml)に加え、1時間撹拌した。MeOH(5ml)に溶解したtert−ブチル−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシルカルバメート(シス−エナンチオマー1)(0.25g、0.94mmol)を加え、得られた溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。収量0.22g(シス−エナンチオマー1)。m/z=166.2、(M+1)+。
DMSO(4ml)中の、実施例13(a)の化合物(シス−エナンチオマー1)(0.22g、0.92mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(0.16g、0.92mmol)およびCs2CO3(0.90g、2.8mmol)の混合物を140℃で3時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより洗浄した。収量60mg(シス−エナンチオマー1)。m/z=315.6、(M+1)+。
表題の化合物は、DMF(3ml)中で、実施例13(b)の化合物(シス−エナンチオマー1)(60mg、0.19mmol)、60%NaH分散液(23mg、0.58mmol)およびヨードエタン(0.033ml、64mg、0.41mmol)から製造し、15mgの表題の化合物(シス−エナンチオマー1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t), 1.24-1.64 (3H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.88-2.14 (3H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 6.94 (1H, ブロード s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, ブロード s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例13(a)におけるように、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(シス−エナンチオマー2)(0.16g、0.60mmol)を用いて製造し、0.14gの表題の化合物(シス−エナンチオマー2)を得た。m/z=166.1、(M+1)+。
DMF(8ml)中の、2−クロロ−4−ヨード−3−メチルベンゾニトリル(0.16g、0.59mmol)、実施例14(a)の化合物(シス−エナンチオマー2)(0.14g、0.59mmol)およびCs2CO3(0.77g、2.4mmol)の混合物を、N2でバブリングした。X−ホス(71mg、0.15mmol)およびPd2(dba)3(53mg、0.06mmol)を加えた。混合物を90℃で21時間加熱した。NH4Cl溶液および水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、20mgの表題の化合物(シス−エナンチオマー2)を得た。m/z=315.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(2ml)中で、実施例14(b)の化合物(シス−エナンチオマー2)(20mg、0.06mmol)、60%NaH分散液(10mg、0.25mmol)およびヨードエタン(0.020ml、40mg、0.25mmol)から製造し、5mgの表題の化合物(シス−エナンチオマー2)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t), 1.24-1.64 (3H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.88-2.14 (3H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 6.94 (1H, ブロード s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, ブロード s).
4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(0.80g、8.8mmol)をDMF(10ml)に溶解した。3−クロロ−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(1.00g、6.3mmol)を加えた。混合物を90℃で2.5時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量1.20g。m/z=192.5、(M+1)+。
この化合物は、MeOH(15ml)中で、実施例15(a)の化合物(1.08g、5.7mmol)、CeCl3・7H2O(2.32g、6.2mmol)およびNaBH4(0.26g、6.8mmol)から製造した。収量0.96g。m/z=194.5、(M+1)+。
この化合物は、トルエン(20ml)およびTHF(20ml)の混合物中で、実施例15(b)の化合物(0.95g、4.9mmol)、DPPA(1.59ml、2.03g、7.4mmol)およびDBU(1.18ml、1.20g、7.9mmol)から製造した。収量0.90g。m/z=219.6、(M+1)+。
この化合物は、MeOH(25ml)中で、実施例15(c)の化合物(0.89g、4.1mmol)およびPPh3(2.14g、8.2mmol)から製造した。収量0.55g。m/z=193.2、(M+1)+。
この化合物は、DMSO(9ml)中で、120℃、4.5時間で、実施例15(d)の化合物(0.54g、2.8mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.53g、2.8mmol)およびDIPEA(1.22ml、0.91g、7.0mmol)から製造した。収量0.63g。m/z=362.7、(M+1)+。
この化合物は、DMF(10ml)中で、実施例15(e)の化合物(0.62g、1.7mmol)、60%NaH分散液(0.14g、3.4mmol)およびヨードエタン(0.27ml、0.54g、3.4mmol)から製造し、0.51gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、300mgのラセミ混合物から分取HPLC(Daicel Chiralpack AD、4.8cm×27cm、80%ヘプタン−20%EtOH、220ml/分、実施時間15分)を用いて分離し、133mgのエナンチオマー1(rt:5.6分)と、122mgのエナンチオマー2(rt:8.8分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.16-1.23 (2H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.22-6.26 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.31 (1H, s).
4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(8ml)中で、実施例15(e)の化合物(0.52g、1.4mmol)、60%NaH分散液(0.12g、2.9mmol)およびヨードメタン(0.18ml、0.41g、2.9mmol)から製造し、0.35gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、95%TBME+0.2%DEA−5%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間30分)を用いて分離し、115mgのエナンチオマー1(rt:15分)および78mgのエナンチオマー2(rt:20分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.55-4.61 (1H, m), 6.12-6.17 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, s).
(S)−4−(エチル(1−(ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(S)−4−(エチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.40g、1.3mmol)および2,4−ジクロロピリミジン(0.24g、1.6mmol)をMeOH(6ml)に溶解した。DIPEA(0.76ml、0.57g、4.4mmol)を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。シリカを加え、溶液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により0.22gの表題の化合物を得た。m/z=396.7、(M+1)+。
実施例17(a)の化合物(0.22g、0.56mmol)および無水NaOAc(91mg、1.1mmol)をEtOH(15ml)に溶解した。10%Pd/C(0.12g)を加え、混合物を大気圧下で6時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量0.15g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.22-2.32 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 3.38-3.61 (4H, m), 3.76 (1H, ブロード s), 3.91 (1H, ブロード s), 4.52-4.64 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.64 (1H, s).
4−((2,2−ジメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例15(f)の化合物(ラセミ)(0.15g、0.39mmol)を、MeOH(10ml)に溶解し、H−Cubeにおいて水素化し(10%Pd/C、RT、10バール)、26mgの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.14 (3H, t), 1.18 (3H, s), 1.54-1.75 (2H, m), 1.99-2.19 (3H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.87-3.93 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s).
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(15ml)中で、3時間、100℃で、3−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルのシス−ジアステレオマー(1.00g、6.4mmol)(国際公開第2011/110612号)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.20g、6.4mmol)およびDIPEA(2.77ml、2.06g、15.9mmol)から製造し、1.01gの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。m/z=327.4、(M+1)+。
実施例19(a)の化合物(シス−ジアステレオマー)(1.00g、3.1mmol)を、1−BuOH(10ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.75ml、0.77g、15.3mmol)を加えた。混合物を130℃で12時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、0.88gの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。m/z=327.4、(M+1)+。
実施例19(b)の化合物(シス−ジアステレオマー)(0.88g、2.7mmol)およびオルトギ酸トリエチル(3.59ml、3.20g、21.6mmol)の混合物を、160℃で3時間加熱した。蒸発させた後、残渣を1:1のヘプタン/Et2OおよびEt2Oで粉砕し、0.50gの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。m/z=337.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(10ml)中、4時間で、実施例19(c)の化合物(シス−ジアステレオマー)(0.50g、1.5mmol)、60%NaH分散液(0.12g、3.0mmol)およびヨードエタン(0.24ml、0.46g、3.0mmol)から製造し、0.22gの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。エナンチオマーを分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、97%TBME+0.2%DEA-3%THF+0.2%DEA、20ml/分、実施時間35分)を用いて分離し、87mgのシス−エナンチオマー1(rt:14分)および86mgのシス−エナンチオマー2(rt:19分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.53-1.68 (5H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.42 (2H, q), 3.78-3.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.35 (1H, s).
4−(エチル(3−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例19の化合物(シス−ジアステレオマー)(0.15g、0.41mmol)、イソプロピルアミン(0.11ml、73mg、1.2mmol)および酢酸ピリジニウム(0.46g、3.3mmol)を110℃で12時間マイクロ波で加熱した。混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、17mgの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.48-1.57 (6H, m), 1.56-2.12 (8H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.77-3.87 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.17 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル(エナンチオマー1)
実施例96(e)の化合物(150.71g、788mmol)を950mlのメタノールに溶解し、60℃で加熱した。320mlのメタノール中のD−(−)−酒石酸(118g、788mmol)を、60〜65℃で加えた。その後、溶液をゆっくりと45℃に冷却し、45℃で30分間撹拌を続けた。次いで、混合物をゆっくりとRTに冷却した。RTで2.5時間撹拌を続けた。沈殿をRTでろ別し、氷冷したメタノール(2×100ml)で洗浄し、真空下、一晩40℃で乾燥した。収量127.66g、HPLC光学純度80.4%。沈殿を、メタノール(2067ml)および水(10ml)の混合液に65℃で溶解した。温かい溶液をゆっくりとRTまで一晩かけて冷却した。その後、沈殿をRTでろ別し、氷冷したメタノールで洗浄し、真空下、40℃で一晩乾燥し、表題の化合物(エナンチオマー1)をD−酒石酸の塩として得た。収量73.90g、HPLC光学純度94.8%。その塩を水に溶解した。溶液をNaOH水溶液で塩基性(pH>9)とし、DCM(×4)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、エナンチオマー1を遊離の塩基として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.91 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.52-1.62 (1H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 2.45 (1H, m), 3.19 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.70 (1H, s).
この化合物は、DMSO(4ml)中、5時間、100℃で、実施例21(a)の化合物(エナンチオマー1)(0.30g、1.6mmol)、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.25g、1.6mmol)およびDIPEA(0.69ml、0.51g、4.0mmol)から製造した。収量0.19g。m/z=327.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例21(b)の化合物(エナンチオマー1)(0.13g、0.40mmol)、60%NaH分散液(47mg、1.2mmol)およびヨードエタン(0.084ml、0.16g、1.1mmol)から製造し、81mgの表題の化合物(エナンチオマー1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, t), 1.66-1.83 (2H, m), 2.49-2.69 (2H, m), 3.43 (2H, q), 4.39-4.46 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.76 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル(エナンチオマー1)
この化合物は、DMF(2ml)中で、実施例21(b)の化合物(エナンチオマー1)(60mg、0.18mmol)、60%NaH分散液(30mg、0.75mmol)およびヨードメタン(0.024ml、55mg、0.39mmol)から製造した。収量47mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.93 (3H, s), 4.45-4.51 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.76 (1H, s).
4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
トルエン(30ml)中、3−クロロ−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(5.00g、31.5mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(4.35g、63.0mmol)およびTEA(16g、22ml、158mmol)の混合物を、80℃で5時間撹拌した。混合物をDCMに希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離し、0.75gの6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エノン(m/z=192.2、(M+1)+)および1.04gの6,6−ジメチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)シクロヘクス−2−エノン(m/z=192.2、(M+1)+)を得た。
この化合物は、MeOH(30ml)中で、6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エノン(0.74g、3.9mmol)、CeCl3・7H2O(1.59g、4.3mmol)およびNaBH4(0.18g、4.6mmol)から製造した。収量0.73g。m/z=194.2、(M+1)+。
この化合物は、トルエン(15ml)およびTHF(5ml)中で、実施例23(b)の化合物(0.72g、3.7mmol)、DPPA(1.33g、1.04ml、4.8mmol)およびDBU(0.85g、0.84ml、5.6mmol)から製造し、1.13gの純粋でない表題の化合物を得、生成することなく次工程に使用した。m/z=219.6、(M+1)+。
この化合物は、MeOH(20ml)中で、実施例23(c)の化合物(1.10g)およびPPh3(1.95g、7.4mmol)から製造した。収量0.46g。m/z=193.2、(M+1)+。
この化合物は、DMSO(4ml)中で、実施例23(d)の化合物(0.46g、2.4mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.45g、2.4mmol)およびDIPEA(0.77g、1.04ml、6.0mmol)から製造した。収量0.47g。m/z=362.7、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例23(e)の化合物(0.24g、0.65mmol)、60%NaH分散液(0.052g、1.3mmol)およびヨードエタン(0.20g、0.11ml、1.3mmol)から製造し、0.18gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、95%TBME+0.2%DEA-5%THF+0.2%DEA、20ml/分、実施時間30分)を用いて分離し、エナンチオマー1(rt:9分)およびエナンチオマー2(rt:15分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.21 (3H, t), 1.73-1.87 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.19-6.25 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.82 (1H, d).
4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例23(e)の化合物(0.24g、0.65mmol)、60%NaH分散液(0.052g、1.3mmol)およびヨードメタン(0.19g、0.081ml、1.3mmol)から製造し、0.22gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、97%TBME+0.2%DEA−3%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間15分)を用いて分離し、78mgのエナンチオマー1(rt:10分)および77mgのエナンチオマー2(rt:13分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.76-1.90 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.89.2.99 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.81 (1H, d).
4−((6,6−ジメチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、MeOH(80ml)中で、実施例23(a)の6,6−ジメチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エノン(1.85g、9.7mmol)、CeCl3・7H2O(3.96g、10.6mmol)およびNaBH4(0.44g、11.6mmol)から製造された。収量1.87g。m/z=194.2、(M+1)+。
この化合物は、トルエン(30ml)中で、実施例25(a)の化合物(1.87g、9.7mmol)、DPPA(3.46g、2.71ml、12.6mmol)およびDBU(2.21g、2.17ml、14.5mmol)から製造され、2.91gの表題の化合物の粗生成物を得、それを精製することなく次工程に使用した。m/z=219.2、(M+1)+。
この化合物は、MeOH(50ml)中で、実施例25(b)の化合物(2.90g)およびPPh3(5.05g、19.2mmol)から製造された。収量1.18g。m/z=193.2、(M+1)+。
この化合物は、DMSO(10ml)中で、実施例25(c)の化合物(1.17g、6.1mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.15g、6.1mmol)およびDIPEA(1.97g、2.65ml、15.2mmol)から製造された。収量0.90g。m/z=362.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(8ml)中で、実施例25(d)の化合物(0.45g、1.2mmol)、60%NaH分散液(0.10g、2.5mmol)およびヨードエタン(0.39g、0.20ml、2.5mmol)から製造され、0.37gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、90%ヘキサン+0.2%DEA−10%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間30分)を用いて分離し、エナンチオマー1(0.15g、rt:8分)およびエナンチオマー2(0.16g、rt:13分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.68-1.86 (2H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.45-6.50 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, s).
4−((6,6−ジメチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(8ml)中で、実施例25(d)の化合物(0.45g、1.2mmol)、60%NaH分散液(0.10g、2.5mmol)およびヨードメタン(0.35g、0.16ml、2.5mmol)から製造され、0.34gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、80%ヘキサン+0.2%DEA−20%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間25分)を用いて分離し、0.14gのエナンチオマー1(rt:13分)および0.14gのエナンチオマー2(rt:16分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 6.36-6.41 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, s).
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)−N,3−ジメチル−4−ニトロアニリン
この化合物は、DMSO(5ml)中で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(0.30g、1.6mmol)、4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロベンゼン(0.24g、1.6mmol)およびDIPEA(0.51g、0.68ml、3.9mmol)から製造された。収量0.065g。m/z=327.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(2ml)中で、実施例27(a)の化合物(0.065g、0.20mmol)、60%NaH分散液(16mg、0.4mmol)およびヨードメタン(0.057g、0.025ml、0.4mmol)から製造された。収量24mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 2.50-2.72 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.55-4.61 (1H, m), 5.63-5.67 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.69 (1H, dd), 7.16 (1H, ブロード s), 7.22 (1H, ブロード s), 7.79 (1H, ブロード s), 8.12 (1H, dd).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロベンゾニトリル
この化合物は、トルエン(10ml)中で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(0.30g、1.6mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(0.31g、1.6mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.21g、2.2mmol)、Pd2(dba)3(0.072g、0.08mmol)およびrac−BINAP(0.098g、0.16mmol)から製造された。収量0.15g。m/z=311.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(3ml)および60%NaH分散液(39mg、0.97mmol)中で、実施例28(a)の化合物(0.15g、0.48mmol)、ヨードメタン(0.14g、0.06ml、0.97mmol)から製造された。収量14mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.68-1.85 (2H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.92 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 5.62-5.66 (1H, m), 6.52 (1H, dd), 6.61 (1H, dd), 7.14 (1H, ブロード s), 7.17 (1H, ブロード s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.81 (1H, ブロード s).
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
この化合物は、DMF(2ml)中で、実施例96(f)の化合物のエナンチオマー1(0.16g、0.44mmol)、60%NaH分散液(36mg、0.89mmol)および塩化アセチル(0.070g、0.063ml、0.89mmol)から製造され、逆相分取HPLCを用いた精製後、5mgの表題の化合物のエナンチオマー1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.23-1.44 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 5.31-5.65 (1H, m), 5.76-5.83 (1H, m), 7.08 (1H, ブロード s), 7.14 (1H, ブロード s), 7.57 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.69 (1H, ブロード s), 7.88 (1H, d).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(8ml)中で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(0.44g、2.3mmol)、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンゾニトリル(0.36g、2.3mmol)およびDIPEA(0.82g、1.10ml、6.3mmol)から製造された。収量0.24g。m/z=343.3、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例30(a)の化合物(0.24g、0.70mmol)、60%NaH分散液(42mg、1.1mmol)およびヨードメタン(0.12g、0.052ml、0.84mmol)から製造され、逆相分取HPLCを用いた精製後、12mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.50-2.73 (2H, m), 2.97 (3H, s), 4.54-4.59 (1H, m), 5.62-5.66 (1H, m), 6.87 (1H, t), 6.90 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.76 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(5ml)中で、実施例30(a)の化合物(0.36g、1.0mmol)、60%NaH分散液(62mg、1.6mmol)およびヨードエタン(0.19g、0.10ml、1.2mmol)から製造され、60mgの表題の化合物を、逆相HPLCを用いた精製後にラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、95%TMBE+0.2%DEA−5%THF+0.2%DEA、20ml/分、実施時間50分)を用いて分離し、26mgのエナンチオマー1(rt:22分)および25mgのエナンチオマー2(rt:39分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, t), 1.67-1.76 (1H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.51-2.71 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 6.85 (1H, t), 6.89 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.76 (1H, s).
4−(エチル(3−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例19(d)の化合物(0.22g、0.60mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.16g、1.8mmol)および酢酸ピリジニウム(0.67g、4.8mmol)を、110℃で12時間マイクロ波で加熱した。混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCを用いて精製し、18mgの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.29 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.50-2.14 (9H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.14 (1H, s).
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(15ml)中で、実施例19(c)の化合物(0.75g、2.2mmol)、60%NaH分散液(0.18g、4.5mmol)およびヨードメタン(0.48g、0.21ml、3.4mmol)から製造され、0.21gの表題の化合物(シス−ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51-1.70 (3H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.11-3.21 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, s).
4−(5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DCM(30ml)中で、2,2−ジメチル−2H−ピラン−3,5(4H,6H)−ジオン(2.00g、14.1mmol)および塩化オキサリル(2.32g、1.55ml、18.3mmol)から製造した。収量1.82g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (6H, s), 4.43 (2H, s), 6.23 (1H, s).
この化合物は、トルエン(12ml)中で、実施例34(a)の化合物(1.80g、11.2mmol)、1H−イミダゾール(1.53g、22.4mmol)、TEA(3.40g、4.69ml、33.6mmol)およびKHCO3(0.22g、2.2mmol)から製造した。収量1.35g。m/z=193.1、(M+1)+。
この化合物は、MeOH(35ml)中で、実施例34(b)の化合物(1.34g、7.0mmol)、CeCl3・7H2O(2.86g、7.7mmol)およびNaBH4(0.32g、8.4mmol)から製造した。収量1.06g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.36-4.47 (2H, m), 5.96-6.00 (1H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m).
この化合物は、トルエン(15ml)/THF(13ml)中で、実施例34(c)の化合物(1.04g、5.4mmol)、DPPA(1.92g、1.50ml、7.0mml)およびDBU(1.22g、1.20ml、8.0mmol)から製造した。収量0.82g。m/z=220.2、(M+1)+。
実施例34(d)の化合物(0.81g、3.7mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、10%Pd/C(0.10g)を加えた。混合物を大気圧下、RTで2時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させた。収量0.66g。m/z=194.2、(M+1)+。
この化合物は、DMSO(10ml)中、100℃で6時間、実施例34(e)の化合物(0.64g、3.3mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.63g、3.3mmol)およびDIPEA(1.07g、1.44ml、8.3mmol)から製造し、ヘプタン/Et2Oでの粉砕後、0.24gの表題の化合物を得た。m/z=363.7、(M+1)+。
この化合物は、DMF(4ml)中で、実施例34(f)の化合物(0.28g、0.77mmol)、60%NaH分散液(62mg、1.5mmol)およびヨードメタン(0.17g、0.072ml、1.2mmol)から製造し、0.20gの表題の化合物をラセミ混合物として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、80%ヘキサン+0.2%DEA−20%EtOH+0.2%DEA、20ml/分、実施時間35分)を用いて分離し、66mgのエナンチオマー1(rt:13分)および64mgのエナンチオマー2(rt:17分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.46-4.66 (2H, m), 5.77-5.83 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.12-7.14 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.70 (1H, s).
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、DMF(10ml)中で、4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペンチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.06g、3.3mmol)、60%NaH分散液(0.26g、6.6mmol)およびヨードメタン(0.70g、0.31ml、5.0mmol)から製造し、0.75gの表題の化合物をラセミ体として得た。エナンチオマーは、分取HPLC(Daicel Chiralpack IA、2cm×25cm、97%TBME+0.2%DEA−3%EtOH+0.2%DEA、10ml/分、実施時間50分)を用いて分離し、58mgのトランス−エナンチオマー1(rt:26分)、92mgのシス−エナンチオマー1(rt:27.3分)、100mgのシス−エナンチオマー2(rt:34.4分)および71mgのトランス−エナンチオマー2(rt:37.7分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): シス; 1.83-1.93 (1H, m), 2.10-2.50 (5H, m), 2.96 (3H, s), 4.81-4.97 (2H, m), 6.92 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), トランス; 2.00-2.33 (5H, m), 2-55-2.62 (1H, m), 3.04 (3H, s), 4.40-4.51 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.13 (1H, s).
4−((2,2−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−アミノ−2,2−ジメチルシクロペンタノン(1.3g、0.010mol)のMeCN(50ml)溶液に、ジイソプロピルアミン(3.1g、0.031mol)およびBoc2O(4.5g、0.021mol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒を混合物から除去し、粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中15%EtOAcを溶離液として用いて精製した。収量1.3g。m/z228.1[M+H]+。
THF(30ml)中、実施例36(a)の化合物(0.5g、0.002mol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.57g、0.004mol)の混合物に、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(THF中0.5M溶液、13.2ml、0.007mol)を−78℃で加え、その後2時間撹拌した。混合物を1M NaOH溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中10%EtOAcを溶離液として用いて精製した。収量:1.0g(粗)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6: 0.90 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 5.61 (br, s, 1H), 11.80 (br, s, 1H).
トルエン(40ml)およびEtOH(20ml)中、実施例36(b)の化合物(1.0g、2.78mmol)およびボロン酸ピリジン−3−イル(0.450g、3.62mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.3g、0.278mmol)、Na2CO3(1.5g、13.9mmol)および水(1ml)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応を100℃で2時間加熱した。混合物をセライト床を通してろ過し、EtOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中30%EtOAcを溶離液として用いて精製し、0.380gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=289.16[M+H]+。
実施例36(c)の化合物(0.6g、2.08mmol)の1,4−ジオキサン(2ml)溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(10ml)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、形成された固体をEt2Oで粉砕し、ろ過し、そして真空下で乾燥し、0.402gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=189.13[M+H]+。
この化合物は、実施例36(d)の化合物(0.200g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.168g)およびDIPEA(0.465ml)から開始して製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:40〜90%)により精製し、0.135gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 4.00-4.06 (m, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 5.85 (t, 1 H), 6.79 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.58 (d, 1 H).
この化合物は、実施例36(e)の化合物(0.135g)、ヨードエタン(0.038ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.044g)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:35〜90%)により精製し、0.066gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 2.64-2.77 (m, 1 H), 2.92-2.99 (m, 1 H), 3.37-3.63 (m, 2 H), 4.51 (dd, 1 H), 5.89 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.55-7.64 (m, 2 H), 8.51-8.59 (m, 2 H).
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、1−エチル−4,5−ジヨード−1H−イミダゾール(0.80g)、および4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.71g)、および臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.84ml)から製造した。収量1.29g。LCMS:M+1 533。生成物は精製することなく、次工程に用いた。
この化合物は、−30℃で2時間、実施例37(a)の化合物(粗生成物、0.75g)およびEtMgBr(ジエチルエーテル中3M、1.88ml)から製造した。粗生成物は、クロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:50〜90%)により精製し、42mgの表題の化合物を異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.22 (m, 3 H), 1.40-1.46 (m, 3 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 1.68-2.14 (m, 7 H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 3.28-3.48 (m, 2 H), 4.18-4.38 (m, 3 H), 6.68-6.79 (m, 1 H), 6.84-6.93 (m, 1 H), 6.99-7.06 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 7.49-7.59 (m, 1 H).
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、トルエン(120ml)中、9時間、40℃で、2−ブロモエチルメチルエーテル(1.32ml)、4,5−ジヨード−1H−イミダゾール(3.00g)、50%水酸化ナトリウム(20ml)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.46g)から製造した。収量3.03g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.32 (s, 3 H), 3.59 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 7.68 (s, 1 H).
この化合物は、実施例38(a)の化合物(3.0g)、4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.46g)およびEtMgBr(ジエチルエーテル中3M、2.91ml)から製造した。反応時間は、RTで一晩であった。収量4.47g。LCMS:M+1 564。生成物は精製することなく次工程に用いた。
この化合物は、MeOH(120ml)中で、実施例38(b)の化合物(2.0g)、炭酸カリウム(1.23g)および活性炭上10%Pd(0.035g)から製造した。混合物を加圧(2.3バール)下で2時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。0.50gの表題の粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:50〜90%)で精製した。収量0.120g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.56-2.18 (m, 9 H), 3.30 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2 H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.39-4.46 (m, 3 H), 6.85-6.88 (m, 2 H), 7.07 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 1 H).
4−(エチル(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、30分、0℃で、実施例38の表題の化合物(0.75g)および硫酸(4.58ml)から製造した。粗生成物はクロマトグラフィー(CombiFlash シリカカラム、溶離液:ヘプタン−EtOAc)により精製し、0.046gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.80-2.06 (m, 2 H), 2.28-2.48 (m, 4 H), 3.33 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.62-3.65 (m, 2 H), 4.02-4.15 (m, 3 H), 5.83 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, 1 H).
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(1−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、トルエン(120ml)中、4時間、40℃で、1−ヨード−2−メチルプロパン(2.59g)、4,5−ジヨード−1H−イミダゾール(3.0g)、50%NaOH(20ml)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.46g)から製造した。収量2.51g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (d, 6 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 3.77 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H).
この化合物は、実施例40(a)の化合物(2.5g)、4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.063g)およびEtMgBr(ジエチルエーテル中3M、2.44ml)から製造した。反応時間は、RTで一晩であった。収量3.73g。LCM:M+1 562。化合物はそのまま次工程に用いた。
この化合物は、実施例40(b)の化合物(3.80g)、炭酸カリウム(2.34g)および活性炭上10%Pd(0.035g)から製造した。混合物を加圧(2.3バール)下で1時間水素化した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:50〜90%)で精製した。異性体の混合物として収量0.473g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.81 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 1.10 (t, 3 H), 1.63-1.92 (m, 7 H), 1.93-2.08 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 3.35-3.57 (m, 2 H), 3.85-4.02 (m, 2 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H).
4−(エチル(3−(1−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、30分、0℃で、実施例40の表題の化合物(0.10g)および硫酸(0.613ml)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash C18−RP、溶離液A:0.5%HCOOH/H2O、B:MeOH、B:50〜90%)により精製し、0.008gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.89 (d, 3 H), 0.91 (d, 3H), 1.26 (t, 3 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 1.94-2.10 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 4 H), 3.36-3.51 (m, 2 H), 3.73 (d, 2 H), 4.03-4.13 (m, 1 H), 5.81-5.87 (m, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
イミダゾール(57.8g)のDCM(400ml)溶液に、SOCl2(18.8ml)を0℃で滴下し、30分間撹拌した。この懸濁液に、(3−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(35g)のDCM(200ml)溶液を0℃でゆっくりと加え、混合物をRTで24時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液の添加によりpH11に調整した。得られた二相性の混合物をDCMで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥および濃縮した。得られた粘性の油状物を逆相HPLCにより精製し、(3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジルおよび(3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(位置異性体)の混合物(13g)を得た。純粋な異性体の混合物は、順相キラルHPLC(OJ−H(20×250)mm;5μ)により、溶離液としてヘキサン/エタノール(0.1%DEAで75%)を用いてさらに精製した。収量:4g、(3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(異性体1);3g、(3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(異性体2)。MS:m/z=298[M+1]+。異性体1(0.20g)のベンジルオキシカルボニル基は、1,4−ジオキサン中のKOH(5当量)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱することにより除去した。表題の化合物の収量:0.050g(純度約85%)。MS:m/z164[M+1]+。
この化合物は、0.50gの実施例42(a)の化合物、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.579g)およびDIPEA(1.60ml)から製造した。収量0.88g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.71-1.84 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.35-2.50 (m, 3 H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.89-4.02 (m, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 5.88-5.95 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H).
この化合物は、実施例42(b)の化合物(0.88g)、ヨードエタン(0.42ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.265g)から製造した。表題の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM、第2Chiralpak IA、20×250mm、5μm、A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、B:10%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量0.17g、rt:32分)およびエナンチオマー2(収量0.16g、rt:38分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.84-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 1 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 3.37-3.55 (m, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 5.88-5.94 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.63-7.70 (m, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エニルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.83g)、ヨードメタン(0.709g)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.25g)から製造した。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液0〜0.5%MeOH/DCM、第2Chiralpak IA、20×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、B:10%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量0.077g、rt:12.5分)およびエナンチオマー2(収量0.088g、rt:16分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.62-2.69 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.12-4.26 (m, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.09-7.10 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H).
4−((2,2−ジメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチルシクロヘキシルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.60g)、TEA(3.21ml)およびDCM(40ml)の懸濁液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.16ml)のDCM(15ml)溶液をゆっくりと加えた。混合物をRTで1.5時間撹拌した。水を加え、有機層を水および0.5M HClで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として4.11gの収量で得た(1H NMR トランス:シス 85:15)。LCMS:M+1 391。
この化合物は、DMF(10ml)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.615g)、実施例44(a)の化合物(2.0g)およびヨードエタン(0.824ml)から製造し、表題の生成物をジアステレオマーの混合物として1.786g得た(1H NMR トランス:シス 85:15)。LCMS:M+1 419。
実施例44(b)の化合物(0.50g)、1,2,4−トリアゾールナトリウム誘導体(0.218g)およびDMF(5ml)を、N2下、100℃で0.5時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液DCM+0.5%MeOH、第2Chiralpak IA、20×250mm、5μm、溶離液MTBE+0.2%DEA、20ml/分)により分離し、表題の化合物の純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量:(1)8分、0.075g、(2)9分、0.095g、(3)16分、0.006gおよび(4)20分、0.005g。トランス−異性体(1)および(2):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.13-1.18 (m, 6 H), 1.37-1.43 (m, 1 H), 1.79-1.87 (m, 1 H), 1.91-2.19 (m, 2 H), 2.19-2.35 (m, 1 H), 2.40-2.46 (m, 1 H), 3.33-3.58 (m, 2 H), 4.70 (dd, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).シス−異性体(3)および(4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (s, 3 H), 1.14 (t, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.66-1.75 (m, 1 H), 1.94-2.22 (m, 3 H), 2.49 (q, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 3.88 (dd, 1 H), 4.35-4.43 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
4−((2,2−ジメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例44(a)の化合物(2.0g)、ヨードメタン(0.638ml)および水素化ナトリウム(鉱物油60%分散液、0.615g)から製造した。収量1.844g。生成物は、ジアステレオマーの混合物である(1H NMR トランス:シス 87:13)。LCMS:M+1 405。
この化合物は、実施例45(a)の化合物(0.75g)および1,2,4−トリアゾールナトリウム誘導体(0.338g)から製造した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィーにより分離し(第1シリカカラム、溶離液DCM+0.5%MeOHで異性体の混合物を得、第2および第3Chiralpak IA、20×250mm、5μm、第1溶離液:A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、B:15%、20ml/分、トランス−異性体(1)および(2)の混合物(rt:6.5分)、および純粋なシス−異性体(3)(rt:14分)および(4)(rt:16分)を得、第2溶離液A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、B:3%、20ml/分、トランス−異性体(1)(rt:43min)および(2)(rt:59分)を分離した。収量:(1)0.086g、(2)0.105g、(3)0.010g、(4)0.010g。トランス−異性体(1)および(2):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.90 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.37-1.46 (m, 1 H), 1.76-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.23 (m, 3 H), 2.37-2.49 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H), 4.64 (dd, 1 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H).シス−異性体(3)および(4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.54-1.66 (m, 1 H), 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.98-2.20 (m, 3 H), 2.51 (q, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 3.85 (dd, 1 H), 4.34-4.46 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例44(b)の化合物(1.20g)およびナトリウムイミダゾール−1−イド(0.65g)から製造した。混合物を100℃で45分加熱した。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液DCM+0〜1.5%MeOH、第2Chiralpak IA、20×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、B:IPA+0.2%DEA、B:8%、20ml/分)により分離し、純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量:(1)10分、0.183g、(2)14分、0.008g、(3)19分、0.010g、ならびに(4)22分、0.187g。トランス−異性体(1)および(4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.86 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H), 1.42-1.54 (m, 1 H), 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.99-2.15 (m, 1 H), 2.17-2.31 (m, 2 H), 2.41-2.52 (m, 1 H), 3.41-3.51 (m, 2 H), 3.86-3.93 (dd, 1 H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.65 (t, 1 H).シス−異性体(2)および(3):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.12-1.16 (m, 6 H), 1.53-1.62 (m, 1 H), 1.65-1.72 (m, 1 H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.00-2.16 (m, 2 H), 2.26 (q, 1 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 3.87 (dd, 1 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.12 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H).
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例45(a)の化合物(0.90g)およびナトリウムイミダゾール−1−イド(0.50g)から製造した。表題の化合物の粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液DCM+0〜2%MeOH、第2Chiralpak IA、20×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、B:IPA+0.2%DEA、B:2%、20ml/分)により分離し、純粋なジアステレオマーを得た。保持時間および収量:(1)25分、0.027g、(2)31分、0.027g、(3)49分、0.005gおよび(4)62分、0.005g。トランス−異性体(1)および(2):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.45-1.56 (m, 1 H), 1.62-1.75 (m, 1 H), 2.01-2.21 (m, 2 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.86 (dd, 1 H), 4.53-4.58 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H).シス−異性体(3)および(4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.87-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.12 (m, 2 H), 2.29 (q, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.84 (dd, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.07-7.12 (m, 2 H), 7.56-7.63 (m, 2 H).
4−((−3−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DMF(10ml)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.143g)、ピラゾール(0.122g)およびDMF(5ml)中の実施例9(a)の化合物(0.70g)から製造した。表題の化合物の粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2%MeOH/DCM)で精製し、表題の化合物のトランス−異性体の混合物を0.055g、シス−異性体の混合物を0.013g得た。トランス−異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.62-1.89 (m, 5 H), 1.89-2.02 (m, 1 H), 2.18-2.29 (m, 1 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 3.27-3.53 (m, 2 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 4.59-4.69 (m, 1 H), 6.32-6.37 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H).シス−異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.53-1.67 (m, 2 H), 1.78-1.97 (m, 2 H), 2.03-2.15 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 3.80-3.90 (m, 1 H), 4.22-4.34 (m, 1 H), 6.23-6.28 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
4−(エチル(1−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g、125mmol)のアセトン(200ml)溶液に、K2CO3(51.81g、375mmol)をRTで加え、混合物を10分間撹拌した。臭化ベンジル(40.94g、239mmol)溶液を滴下し、RTで16時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、水(250ml)を加え、混合物をEtOAc(2×500ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。化合物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中のEtOAcで溶出した。収量20g。m/z=381.2(M+1)+。
実施例49(a)(20.00g)のトリフルオロ酢酸(100ml)をRTで16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(250ml)に注ぎ、EtOAc(2×500ml)で抽出した。有機層を2N NaOH溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。化合物をさらに精製することなく直接次工程に使用した。m/z=281.2(M+1)+。
3−ブロモ−4H−1,2,4−トリアゾール(5.0g、34.2mmol)のDMF(100ml)溶液に、K2CO3(9.45g、68.5mmol)をRTで加え、10分間撹拌した。ヨウ化エチル(11.70g、75mmol)の溶液を滴下し、その後16時間撹拌した。混合物を氷冷水(250ml)に注ぎ、EtOAc(2×200ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。これを230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムで精製し、石油エーテル中のEtOAcで溶出した。収量3.5g。m/z=176.0、178.0(M+1)+。
DMSO(25ml)中の実施例49(b)の化合物(1.5g、5.33mmol)および実施例49(c)の化合物(1.39g、7.99mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.2g、16.0mmol)、L−プロリン(0.06g、0.53mmol)およびCuI(0.101g、0.53mmol)を順次加えた。混合物を16時間100℃で撹拌し、氷冷水(250ml)に注ぎ、EtOAc(2×200ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗化合物を得た。これを、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムで精製し、石油エーテル中70%EtOAcで溶出した。収量0.66g。m/z=376.2(M+1)+。
実施例49(d)の化合物(0.15g、0.401mmol)のメタノール(10ml)溶液に、Pd(OH)2(0.01g)を加え、混合物を80psiで16時間水素化した。混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固し、表題の化合物を得た。粗化合物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。収量:0.050g。
CH2Cl2(10ml)中の実施例49(e)の化合物(0.2g、1.02mmol)に、Et3N(0.155g、1.54mmol)および(Boc)2O(0.34g、1.54mmol)を加え、その後RTで16時間撹拌した。混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを230〜400メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中の50%EtOAcで溶出した。収量0.20g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40-1.11 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
実施例49(f)の化合物(0.2g)のジオキサン中HCl(2ml)の溶液を3時間RTで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。収量0.13g。m/z=196.1(M+1)+。
この化合物は、実施例49(g)の化合物(0.310g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.253g)およびDIPEA(1.16ml)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM)により精製し、0.070gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (t, 3 H), 1.63-1.73 (m, 1 H), 1.75-1.99 (m, 3 H), 3.10-3.27 (m, 3 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 3.99 (q, 2 H), 5.93 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
この化合物は、実施例49(h)の化合物(0.035g)、ヨードエタン(0.012ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.008g)から製造した。化合物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜2%MeOH/DCM)により精製し0.010gの表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.47 (t, 3 H), 1.74-1.97 (m, 3 H), 2.05-2.13 (m, 1 H), 2.90-3.01 (m, 2 H), 3.27-3.34 (m, 1 H), 3.35-3.55 (m, 3 H), 4.01 (q, 2 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
4−((1−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例49(a)の化合物(0.035g)、ヨードメタン(0.009ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.008g)から製造した。収量0.036g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (t, 3 H), 1.75-1.96 (m, 3 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.41 (m, 1 H), 4.01 (q, 2 H), 4.18-4.27 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
4−(エチル(3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−ホルミルシクロペント−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(0.47g)、イソプロピルアミン(0.263g)、トシルメチルイソシアニド(0.521g)およびDBU(0.677g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.346g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 1.48-1.53 (m, 6 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.52-2.68 (m, 1 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 3.03-3.13 (m, 1 H), 4.28-4.45 (m, 1 H), 4.48-4.58 (m, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 5.74 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
この化合物は、実施例51(a)の化合物(0.42g)およびジオキサン中4M HCl(0.90ml)から製造した。混合物をRTで一晩撹拌した。収量0.43g。LCMS:M+1 192。粗生成物は次工程にそのまま用いた。
この化合物は、実施例51(b)の化合物(0.30g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.215g)およびDIPEA(0.99ml)から製造した。得られた生成物は、エーテルで粉砕することにより精製した。収量0.15g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (m, 6 H), 2.52 (d, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 3.02-3.16 (m, 1 H), 3.20-3.60 (m, 1 H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.52-4.62 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
この化合物は、実施例51(c)の化合物(0.60g)、ヨードエタン(0.133ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中55%分散液、0.200g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.480g。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー(カラム、Chiralpak IA、20×250mm、5μm、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、B:10%、20ml/分)により分離した。保持時間および収量:(1)29分、0.167gおよび(2)37分、0.155g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.52-1.58 (m, 6 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.80-2.93 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.42-3.58 (m, 2 H), 4.53-4.75 (m, 2 H), 5.85-5.93 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
4−((3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例51(c)の化合物(0.090g)、ヨードメタン(0.071g)および水素化ナトリウム(鉱物油中55%分散液、0.020g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.045g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.52-1.57 (m, 6 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.98-3.08 (m, 1 H), 3.09-3.19 (m, 1 H), 4.53-4.63 (m, 1 H), 4.76-4.85 (m, 1 H), 5.87 (m., 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H).
4−((3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−ホルミルシクロペント−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(0.42g)、シクロプロピルアミン(0.227g)、トシルメチルイソシアニド(0.466g)およびDBU(0.600ml)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜2%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.14g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01-1.04 (m, 2 H), 1.07-1.11 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 2.51-2.61 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 4.37 (br. s., 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 6.10-6.18 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
この化合物は、実施例53(a)の化合物(0.14g)およびジオキサン中4M HCl(0.30ml)から製造した。収量0.127g。得られた表題の化合物の粗生成物を次工程にそのまま用いた。
この化合物は、実施例53(b)の化合物(0.127g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.092g)およびDIPEA(0.313g)から製造した。生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜1%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.040g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.00-1.09 (m, 2 H), 1.12-1.18 (m, 2 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 3.18-3.25 (m, 1 H), 3.38-3.42 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 6.33-6.30 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
この化合物は、実施例53(c)の化合物(0.040g)、ヨードエタン(0.026g)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.009mg)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液1%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.010g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03-1.10 (m, 2 H), 1.11-1.17 (m, 2 H), 1.24 (t, 3 H), 2.65-2.77 (m, 1 H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 2.95-3.08 (m, 1 H), 3.08-3.15 (m, 1 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.45-3.52 (m, 2 H), 4.61-4.73 (m, 1 H), 6.27-6.31 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
4−((3−(1−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−ホルミルシクロペント−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(0.42g)、tert−ブチルアミン(0.418ml)、トシルメチルイソシアニド(0.466g)およびDBU(0.600ml)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜2.5%MeOH/DCM)により精製し、表題の生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.23g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.24-2.37 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.78-5.82 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H).
この化合物は、実施例54(a)の化合物(0.23g)およびジオキサン中4M HCl(0.47ml)から製造した。収量0.21g。得られた表題の化合物の粗生成物を次工程にそのまま用いた。
この化合物は、実施例54(b)の化合物(0.210g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.142g)およびDIPEA(0.657ml)から製造した。エナンチオマーの混合物として収量0.21g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (s, 9 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H).
この化合物は、実施例54(c)の化合物(0.210g)、ヨードエタン(0.064ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.043g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(カラム:Waters XBridge C18 30−100mm、溶離液A:0.1%NH4OH、B:0.1%NH4OH/ACN、B:30〜90%、1〜20分、30ml/分)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.003g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.63 (s, 9 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 4.57-4.82 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
4−((3−(1−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−ホルミルシクロペント−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(0.60g)、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(0.711g)、トシルメチルイソシアニド(0.665g)およびDBU(0.856ml)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜8%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.29g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 2.23-2.30 (m, 2 H), 2.32-2.42 (m, 1 H), 2.47-2.58 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.86-4.05 (m, 4 H), 4.35 (br. s., 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 5.46-5.56 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1 H).
この化合物は、実施例55(a)の化合物(0.23g)およびジオキサン中4M HCl(0.563ml)から製造した。収量0.21g。生成物は次工程にそのまま用いた。
この化合物は、実施例55(b)の化合物(0.21g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.212g)およびDIPEA(0.976ml)から製造した。収量0.24g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.39-2.45 (m, 1 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 2.94-3.05 (m, 1 H), 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.80-4.05 (m, 4 H), 4.25 (m, 1 H), 5.45-5.51 (m, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H).
この化合物は、実施例55(c)の化合物(0.21g)、ヨードエタン(0.040ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.039g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液0〜4%MeOH/DCM、第2C18−RP、溶離液:H2O中0.1%HCOOH−ACNグラジエント)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.031g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23 (t, 3 H), 2.33-2.45 (m, 2 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.80-2.87 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 4.19-4.36 (m, 4 H), 4.75-4.88 (m, 1 H), 5.87-5.96 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.85-7.97 (m, 1 H), 8.17-8.31 (m, 3 H).
4−((3−(1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−ホルミルシクロペント−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(0.60g)、2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチルアミン(0.631g)、トシルメチルイソシアニド(0.665g)およびDBU(0.856ml)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.15g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 9 H), 2.36-2.49 (m, 1 H), 2.49-2.61 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.33-4.45 (m, 3 H), 4.45-4.56 (m, 2 H), 4.85 (br, 1H), 5.69-5.79 (m, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H).
この化合物は、実施例56(a)の化合物(0.19g)、およびジオキサン中4M HCl(0.484ml)から製造した。収量0.19g。生成物は次工程にそのまま用いた。
この化合物は、実施例56(b)の化合物(0.19g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.114g)およびDIPEA(0.523ml)から製造した。表題の粗生成物をエーテルで粉砕した。収量0.080g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.48-2.56 (m, 1 H), 2.59-2.69 (m, 1 H), 3.03-3.14 (m, 1 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 4.23-4.33 (m, 1 H), 4.39-4.45 (m, 2 H), 4.49-4.58 (m, 2 H), 5.01 (d, 1 H), 5.76-5.85 (m, 1 H), 6.21 (t, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.54-7.62 (m, 2 H).
この化合物は、実施例56(c)の化合物(0.080g)、ヨードエタン(0.019ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.016g)から製造した。表題の粗化合物は、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により精製した。収量0.038g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 2.95-3.15 (m, 2 H), 3.47 (q, 2 H), 4.41-4.48 (m, 2 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 6.20 (t, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.96-7.01 (m, 2 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H).
4−(エチル(3−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、4−(3−ホルミルシクロペント−3−エニルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.35g)、3−オキセタンメタンアミン、3−メチル−(0.133g)、トシルメチルイソシアニド(0.293g)およびDBU(0.380ml)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜3%MeOH/DCM)により精製した。エナンチオマーの混合物として収量0.25g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.35 (s, 3 H), 2.48-2.56 (m, 1 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 3.03-3.16 (m, 1 H), 3.19-3.27 (m, 1 H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 4.49 (dd, 2 H), 4.74 (d, 1 H), 5.77-5.82 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
この化合物は、実施例57(a)の化合物(0.100g)、ヨードエタン(0.030ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.020g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.045g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.63-2.78 (m, 1 H), 2.82-2.90 (m, 1 H), 2.92-3.05 (m, 1 H), 3.06-3.15 (m, 1 H), 3.46 (q, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 4.38 (d, 2 H), 4.55 (dd, 2 H), 4.63-4.72 (m, 1 H), 5.83-5.87 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.57 (dd, 1 H).
4−(エチル(3−(1−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、4−(3−ホルミルシクロペント−3−エニルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.355g)、2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エタンアミン(0.189g)、トシルメチルイソシアニド(0.300g)およびDBU(0.380ml)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.21g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.49-2.58 (m, 1 H), 2.62-2.72 (m, 4 H), 3.05-3.27 (m, 4 H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 4.89 (d, 1 H), 5.86-5.95 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
この化合物は、実施例58(a)の化合物(0.210g)、ヨードエタン(0.057ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.038g)から製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.078g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23 (t, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 2.98-3.23 (m, 4 H), 3.55 (q, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.78-4.87 (m, 1H), 6.09-6.14 (m, 1 H), 6.88-6.94 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H).
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2g、6.45mmol)を、乾燥THF(50ml)にN2雰囲気下で溶解した。溶液を−78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.67ml、9.67mmol)を加えた。溶液を−78℃で30分間撹拌し、その後N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.76g、7.73mmol)を加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、RTになるまで一晩静置した。反応混合物を飽和NH4Cl、水および酢酸エチルを加えてクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル/ヘプタン(3:7)を用いて精製し、1.205gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t, 3 H), 1.21-1.31 (m, 1 H), 1.46-1.66 (m, 1 H), 1.74-1.98 (m, 3 H), 2.25-2.39 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 2 H), 4.88-5.02 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H).
実施例59(a)の化合物(0.253g、0.57mmol)、中間体実施例1の化合物(0.08g、0.57mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.85mg、0.014mmol)、Pd2(dba)3(5.23mg、5.72μmol)およびリン酸カリウム(0.206mg、0.97mmol)を、N2雰囲気下、1,4−ジオキサン(3.5ml)および水(1.25ml)の混合物に溶解した。混合物をマイクロ波(100℃、2時間)で加熱した。少量のPd2(dba)3およびトリシクロヘキシルホスフィンを加え、混合物をもう2時間加熱した(100℃)。次いで、混合物を酢酸エチル(5ml)で希釈し、ろ過した。粗生成物を分取HPLCで精製し、10mgの表題の生成物をエナンチオマーの混合物として得た。エナンチオマーは、Daicel Chiralpak IA−colon(粒子サイズ5μm)を用いるキラル分取HPLCで分離した(溶離液:ラインA:n−ヘキサン+0.2%ジエチルエーテルおよびラインB:エタノール+0.2%ジエチルエーテル、B=10%、20ml/分、35分、300nm)。22.24mgのエナンチオマー1(rt:20.61分)および19.21mgのエナンチオマー2(rt:24.48分)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 1.24 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H), 1.73-1.97 (m, 2 H), 1.97-2.09 (m, 2 H), 2.31-2.54 (m, 2 H), 3.42-3.64 (m, 2 H), 4.09 (q, 2 H), 4.75 (dd, 1 H), 5.79 (br. s., 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.59-7.72 (m, 2 H).
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例59(a)の化合物(0.05g、0.11mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.021g、0.17mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.761mg、2.71μmol)、Pd2(dba)3(1.04mg、1.13μmol)およびリン酸カリウム(0.041mg、0.192mmol)を、N2雰囲気下、1,4−ジオキサン(0.6ml)および水(0.3ml)に溶解した。混合物をマイクロ波(100℃、1時間)で加熱した。酢酸エチル(30ml)を加え、混合物をシリカの短い栓を通してろ過した。生成物をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)で精製し、0.027gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20-1.30 (m, 3 H), 1.68-1.94 (m, 2 H), 1.99-2.20 (m, 2 H), 2.42-2.65 (m, 2 H), 3.31-3.55 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.19-7.31 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.52-8.61 (m, 2 H).
シス−4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例60の化合物(0.14g、0.377mmol)をメタノールに溶解し、H−Cube(Pd/C、20バール、20℃、1ml/分)で水素化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:100%EtOAc)。収量10mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15-1.30 (m, 3 H), 1.36-1.52 (m, 1 H), 1.53-1.73 (m, 3 H), 1.89-2.16 (m, 4 H), 2.74 (tt, 1 H), 3.42 (q, 2 H), 3.77-3.93 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.48-8.58 (m, 2 H).
4−(エチル(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例59(a)の化合物(0.1g、0.23mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.047g、0.23mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.52mg、5.43μmol)、Pd2(dba)3(4.14mg、4.52μmol)およびリン酸カリウム(0.144g、0.6mmol)を、1,4−ジオキサン(1ml)にN2雰囲気下で溶解した。混合物をマイクロ波(100℃、1h)で加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)により精製した。収量0.020g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19-1.29 (m, 3 H), 1.68-1.92 (m, 2 H), 1.99-2.10 (m, 2 H), 3.34-3.56 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.55-4.66 (m, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.189g、1.0mmol)、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エナミンのHCl−塩(0.20g、1.00mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.52ml、3.0mmol)およびDMSO(4ml)の混合物をマイクロ波バイアルに充填し、マイクロ波で90℃で2時間加熱した。混合物を多量の水に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてDCM−MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量81mg。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.65-1.80 (m, 1 H), 1.83-2.08 (m, 3 H), 2.50-2.67 (m, 2 H), 4.37 (br. s., 1 H), 5.92-6.01 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
この化合物は、DMF(2.5ml)中の実施例63(a)の化合物(160mg、0.481mmol)、油中60%水素化ナトリウム(30.8mg、0.77mmol)およびヨードエタン(77μl、0.96mmol)から製造した。粗生成物を、溶媒として2.5%MeOH−DCMを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量169mg。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.25 (t, 3 H), 1.72-1.88 (m, 1 H), 1.88-2.16 (m, 3 H), 2.52-2.77 (m, 2 H), 3.41-3.62 (m, 2 H), 4.79-4.84 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.36-7.49 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H).
4−(エチル(3−(1−(2−オキソブチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(4−(4−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)シクロペント−1−エン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチルピバル酸エステル(0.05g、0.109mmol)を0.55ml(5.43mmol)の1−ブロモブタン−2−オンと混合した。混合物を50℃で一晩撹拌した。メタノール(1ml)中のアンモニア(7M)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘプタンを加えた。生成物を、シリカの短い栓を通して最初にヘプタン、次にEtOAcおよびメタノールでろ過により回収した。生成物を分取HPLCにより精製した。収量2.1mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (t, 3 H), 1.16-1.28 (m, 3 H), 2.43 (q, 2 H), 2.57-2.70 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 4.55-4.73 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.58 (d, 1 H).
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(55mg、1.387mmol)を、乾燥DMF(4ml)に0℃で溶解した。乾燥DMF(1ml)中の4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(186mg、0.555mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.069ml、1.1mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、RTで2時間撹拌した。氷水(20ml)を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、DCM−アセトンを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トランス−ジアステレオマー(42mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.82 (m, 2 H), 1.82-2.02 (m, 4 H), 2.12-2.28 (m, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.87-2.98 (m, 3 H), 4.51 (ddd, 1 H), 4.79 (br. s., 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.24-7.35 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).シス−ジアステレオマー(51mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.73 (m, 2 H), 1.77-1.96 (m, 2 H), 2.07-2.36 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H), 3.83-3.97 (m, 1 H), 4.36-4.48 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H).トランス−エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、4.6×250mm、20μm、溶離液:n−ヘプタン/エタノール=70:30(v:v)、Q=2ml/分)を用いて分離し、16.7mgのエナンチオマー1(rt:4.9分)および16.21mgのエナンチオマー2(rt:8.49分)を得た。シス−エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、4.6×250mm、20μm、溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール=90:10(v:v)、Q=2ml/分)を用いて分離し、13mgのエナンチオマー1(rt:12.88分)および16.5mgのエナンチオマー2(rt:18.99分)を得た。
4−(エチル(3−メチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ヨウ化銅(3.3g、17.33mmol)を、N2雰囲気下、0℃で乾燥ジエチルエーテル(40ml)に溶解した。メチルリチウム(3M、9.81ml、29.4mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、−78℃に冷却した。20mlの乾燥エーテル中の3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エノン(0.51g、2.94mmol)の混合物を滴下した。−78℃で30分間撹拌後、混合物をRTに達するまで一晩静置した。反応をNH4Clの添加によりクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を1M HClで抽出し、水層を5M NaOH(水溶液)で塩基性とした。酢酸エチルによる抽出、乾燥および蒸発により、表題の化合物を0.47g得た。[M+1]=189。
実施例66(a)の化合物(0.5g、2.64mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.193g、2.77mmol)およびピリジン(5ml)の混合物を、RTで2日間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、粗生成物(0.6g)をさらに精製することなく次工程に使用した。[M+1]=204。
実施例66(b)の化合物(0.5g、2.448mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、H−Cube(RaNi、60バール、80℃、1ml/分)で水素化した。溶媒を蒸発させ、0.475mgの表題の生成物を得、さらに精製することなく次工程に使用した。[M+1]=190。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(348mg、1.839mmol)、実施例66(c)の化合物(350mg、1.839mmol)、DIPEA(0.96ml、5.52mmol)およびDMSO(7ml)を混合し、100℃まで加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量0.22g。[M+1]=360。
60%水素化ナトリウム(0.061g、1.53mmol)をペンタンで洗浄した。乾燥DMF(20ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。乾燥DMF(7ml)中の実施例66(d)の化合物(220mg、0.612mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨードエタン(0.098ml、1.224mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、その後RTに達するまで一晩静置した。ヨードエタン(1当量)およびNaH(1当量)を加え、混合物を2時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量52mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20-1.24 (m, 6 H), 1.43-1.46 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 1 H), 1.75-1.87 (m, 2 H), 1.87-2.04 (m, 1 H), 2.30-2.45 (dd, 2 H), 3.39-3.43 (m, 3 H), 6.57-6.63 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 8.63 (d, 2 H).
4−((6,6−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−((6,6−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例59(a)におけるように、4−((2,2−ジメチル−5−オキソシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(317mg、0.94mmol)を出発物質として製造した。収量212mg。[M+1]=471。5−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)−4,4−ジメチルシクロヘクス−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを副生成物として20mg未満得た。
実施例67(a)の化合物(0.091g、0.193mmol)、3−ピリジンボロン酸(0.036g、0.29mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(2.7mg、0.00967mmol)、Pd2(dba)3(8.86mg、9.67μmol)およびリン酸カリウム(0.070mg、0.329mmol)を、1,4−ジオキサン(1.2ml)および水(0.6l)にN2雰囲気下溶解した。混合物をマイクロ波(100℃、1時間)で加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をろ過した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、15.9mgの4−((6,6−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0.97 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H), 1.31 (t, 1 H), 1.63-1.81 (m, 2 H), 2.37-2.66 (m, 2 H), 3.33-3.63 (m, 2 H), 4.47 (br. s., 1 H), 5.93-6.07 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.71 (dt, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.70 (br. s., 1 H))および5mgの4−((6,6−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.16-1.35 (m, 3 H), 2.04-2.27 (m, 1 H), 2.28-2.43 (m, 1 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 2.74-2.92 (m, 1 H), 3.46-3.71 (m, 2 H), 4.22 (dd, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.89-7.02 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H))を得た。
4−(エチル(3−(4−メチルピリジン−3−イル)シクロペント−2−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例59(a)におけるように、出発物質として4−(エチル(3−オキソシクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1g、3.38mmol)から製造した。収量0.90g。[M+1]=429。
この化合物は、実施例67(b)に記載したスズキ反応条件を用い、実施例68(a)の化合物(0.15g、0.35mmol)および(4−メチル−3−ピリジニル)ボロン酸(0.048g、0.35mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量50mg。エナンチオマーは、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、20×250mm、溶離液:MTBE+0.2%DEA/イソプロパノール+0.2%DEA=95:5(v:v)、Q=2ml/分)を用いて分離し、12mgのエナンチオマー1(rt:6.93分)および12.6mgのエナンチオマー2(8.61分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15-1.34 (m, 3 H), 1.75-1.93 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.62 (dtd, 1 H), 2.76-2.96 (m, 2 H), 3.35-3.60 (m, 2 H), 5.17 (ddd, 1 H), 5.85-5.93 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H).
4−((3−(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、中間体実施例1に記載された方法にしたがい、2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール(1g、8.58mmol)を出発物質として用いて製造した。収量0.394g。[M+1]=161。
この化合物は、実施例67(b)のスズキ反応条件を用いて実施例59(a)の化合物(0.30g、0.68mmol)および実施例69(a)の化合物(0.163g、1.02mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量50mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19-1.34 (m, 3 H), 1.68-1.93 (m, 2 H), 1.95-2.11 (m, 2 H), 2.29-2.52 (m, 2 H), 3.34-3.54 (m, 2 H), 3.55-3.62 (m, 3 H), 4.59 (br. s., 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.83-6.94 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H).
4−((3−(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例59(a)におけるように、4−(メチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3g、10.13mmol)を出発物質として製造した。収量1.74g。[M+1]=429。
この化合物は、実施例67(b)のスズキ反応条件を用い、実施例70(a)の化合物(0.28g、0.66mmol)および実施例69(a)の化合物(0.158g、0.985mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量58mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.76 (m, 1 H), 1.76-1.94 (m, 1 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.28-2.47 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 4.69 (dd, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.83-6.93 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H).
4−(メチル(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例70の化合物(0.58g、0.15mmol)を2.5mlの乾燥メタノールに溶解した。混合物をH−Cubeで10%Pd/Cを触媒として用いて水素化した。流速0.5ml/分。収量42mg。エナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Phenomex C6−フェニル 30×100mm P36、溶離液:0.2%NH4OH/MeOH+0.2%NH4OH(50〜95%B)Q=30ml/分)を用いて分離し、5.7mgのエナンチオマー1(rt:6.58分)および4.8mgのエナンチオマー2(rt:10.68分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61-1.76 (m, 1 H), 1.78-1.93 (m, 1 H), 1.96-2.07 (m, 2 H), 2.37-2.50 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.61-4.75 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.56-7.66 (m, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキサノン(0.695g、4.23mmol)をピリジン(4ml)に溶解した。ヒドロキシルアミンHCl(0.294g、4.23mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。翌朝、生成物をろ別し、真空乾燥した。表題の化合物をそのまま次工程に用いた。[M+H]+=180。
実施例72(a)の化合物をMeOH(20ml)に溶解し、H−Cube反応器(ラネーNi、制御モード、60バール、80℃、1ml/分)でほとんどのオキシムが対応するアミンに還元されるまで水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗アミン(ジアステレオマーの混合物)をそのまま次工程に用いた。[M+H]+=166。
実施例72(b)の化合物(0.301g、1.82mmol)、DMSO(7ml)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.265、1.4mmol)およびDIPEA(0.61ml、0.45g、3.5mmol)の混合物を120℃まで6時間加熱した。混合物を水およびEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.117g。[M+H]+=335。
実施例72(c)の化合物(0.105g、0.31mmol)をDMFに溶解した。NaH(0.019mg、0.47mmol)を0℃で加え、その後ヨードエタン(0.038μl、0.073g、0.47mmol)を加えた。混合物をRTで一晩反応させた。翌朝、さらにNaH(0.015mg、0.37mmol)およびヨードエタン(0.038μl、0.073g、0.47mmol)を加えた。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ジアステレオマーを分取HPLCで分離した。シス−ジアステレオマーの収量0.032g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.52-1.75 (3 H, m) ,1.83-1.99 (2 H, m), 2.06-2.14 (1 H, m), 2.19-2.32 (2 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.86 (1 H, tt), 4.15 (1 H, tt), 6.82 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 6.99 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.55-7.61 (2 H, m). [M+H]+ = 363.ラセミのシス−ジアステレオマー60mgの試料のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak 20mm×250mm、5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶媒B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB15%、20ml/分)により分離し、第一溶出エナンチオマー(エナンチオマー1)(収量0.025g、rt:14分)および第二溶出エナンチオマー(エナンチオマー2)(収量0.024g、rt:17分)を得た。トランス−ジアステレオマーの収量0.012g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.66-1.89 (3 H, m), 1.89-1.99 (2 H, m), 2.05 (1 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 2.38-2.46 (1 H, m), 3.35-3.49 (2 H, m), 3.73-3.82 (1 H, m), 4.57 (1 H, m), 6.63 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.08 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.52 (1 H, d), 7.68 (1 H, s). [M+H]+ = 363.ラセミのトランス−ジアステレオマー0.103gの試料のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak 20mm×250mm5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶媒B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB20%、20ml/分)により分離し、第一溶出エナンチオマー(エナンチオマー1)、rt:13分および第二溶出エナンチオマー(エナンチオマー2)(rt:14分)を得た。
4−(エチル(−3−(5−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1,3−シクロヘキサンジアミン(シス:トランス異性体の4:1混合物)(0.36ml、0.34g、3.0mmol)、DMSO(20ml)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.189g、1.0mmol)およびDIPEA(0.52ml、0.39g、3.0mmol)を混合した。混合物を100℃で4時間加熱し、その後反応を水を加えてクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。[M+H]+=284。
実施例73(a)の化合物をDMF(2ml)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.082g、1.41mmol)を加えた。トシルメチルイソシアニド(0.184g、0.94mmol)およびK2CO3(0.13g、0.94mmol)を加える前に、溶液をRTで1.5時間撹拌した。混合物をRTで一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(134mg、不純物)。[M+H]+=363。
この化合物は、実施例73(b)の化合物(134mg)、DMF(2ml)、NaH(17.6mg、0.44mmol)およびヨードエタン(0.041ml、0.081g、0.52mmol)から製造した。表題の化合物を分取HPLCにより精製した。収量:0.0081mg(シス−異性体)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.30 (3 H, t), 1.54-1.64 (2 H, m), 1.65-1.73 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.07-2.26 (3 H, m), 2.53-2.61 (2 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.77-3.87 (1 H, m), 3.95 (1 H, tt), 6.76-6.84 (2 H, m), 6.95 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 391.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5,5−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
N2でフラッシュしたフラスコに、5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(2.8g、20mmol)、DMF(2ml)およびDCM(40mol)を入れ、0℃まで冷却した。DCM(10ml)中の塩化オキサリル(2ml、2.96g、23.3mmol)を加えた。氷浴を取り除き、溶液をRTで一晩反応させた。反応を飽和NaHCO3でクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量:2.69g。[M]+=158。
実施例74(a)の化合物(2.69g、17mmol)、トルエン(10ml)、イミダゾール(2.31g、34mmol)、KHCO3(0.34g、3.4mmol)およびトリエチルアミン(12ml、8.7g、86mmol)の混合物を、マイクロ波反応器で160℃に加熱した。1時間以内に反応が完了した。混合物を水およびDCMで希釈した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量:2.77g。[M+H]+=191。
フラスコに、実施例74(b)の化合物(0.76g、4mmol)およびMeOH(15ml)を入れ、0℃に冷却した。CeCl3・7H2O(1.64g、4.4mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。NaBH4(0.182g、4.8mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで水および飽和NH4Clでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題の化合物をそのまま次工程に使用した。収量0.68g。[M+H]+=193。
N2でフラッシュしたフラスコに、実施例74(c)の化合物(0.62g、3.2mmol)、トルエン(15ml)、THF(15ml)およびDPPA(1.04ml、1.33g、4.85mmol)を入れた。それを0℃まで冷却し、DBU(0.83ml、0.84g、5.5mmol)を加えた。混合物をRTまでゆっくりと温め、一晩静置した。反応を水でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HClで処理し、層を分離した。酸性の水層を、2M NaOH溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.313g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.53 (1 H, dd), 1.89 (1 H, dd), 2.16-2.25 (1 H, m), 2.36-2.45 (1 H, m), 4.16 (1 H, m), 5.77-5.81 (1 H, m), 7.10-7.12 (1 H, m), 7.13-7.15 (1 H, m), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 218.
フラスコに、ポリマー支持PPh3(3mmol/g、0.951g、2.85mmol)、MeOH(15ml)および実施例74(d)の化合物(0.31g、1.42mmol)を入れた。混合物を4時間還流した。樹脂をろ別し、残渣を蒸発乾固した。表題の粗化合物(0.194g)をそのまま次工程に使用した。[M+H]+=192。
実施例74(e)の化合物、DMSO(2ml)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.189g、1mmol)およびDIPEA(0.45ml、0.33g、2.6mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、水を加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.229g。[M+H]+=361。
N2でフラッシュしたフラスコに、実施例74(f)の化合物(229g、0.63mmol)およびDMF(4ml)を入れ、0℃に冷却した。NaH(0.041g、1.02mmol)を加え、ヨードエタン(0.066ml、0.129g、0.82mmol)を加える前に、混合物を10分間反応させた。氷浴を取り除き、混合物をRTに温めた。反応は、1時間以内に完了した。水を加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、0.146gの表題の化合物を得た。エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶媒B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB3%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量0.057g、rt:48分)およびエナンチオマー2(収量0.0527g、rt:54分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.25 (3 H, t), 1.52-1.61 (1 H, m), 1.71-1.80 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.51 (1 H, m), 3.40 (2 H, m), 4.62-4.71 (1 H, m), 5.71-5.76 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.09-7.14 (2 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ =389.
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
3−ブロモピリジン(237mg、1.5mmol)を乾燥THF(6ml)に溶解した。溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.0ml、1.6mmol)を加えた。THF(4ml)に溶解した2−クロロ−4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル(277mg、1.0mml)を加える前に、混合物を30分間反応させた。混合物をRTに温め、一晩静置した。翌日、反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、最後に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、164mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。[M+H]+=356。
実施例75(a)の化合物(164mg、0.46mmol)を濃H2SO4(2.5ml)に0℃で溶解した。混合物を0℃で30分間反応させ、溶液をRTに温めた。反応は、1.5時間で完了した。混合物を氷冷水に注いだ。水層を塩基性(pH>10)にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量99mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.82-1.94 (1 H, m), 1.95-2.03 (1 H, m), 2.43-2.62 (4 H, m), 3.42 (2 H, m), 4.03-4.13 (1 H, m), 6.16-6.21 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.77 (1 H, d), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.42 (1 H, d), 7.60-7.65 (1 H, m), 8.49 (1 H, dd), 8.64 (1 H, d). [M+H]+ = 338.
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル
実施例75の化合物(100mg、0.296mmol)を1M HCl/EtOH(1:3、4ml)に溶解し、H−Cube反応器(10%Pd/C、完全H2、50℃、1ml/分)で水素化した。EtOHを蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液およびEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、表題の化合物シス−ジアステレオマー(7.3mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.42-1.72 (4 H, m), 1.90-2.11 (4 H, m), 2.76 (1 H, tt), 3.37 (2 H, q), 3.80 (1 H, tt), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 7.22-7.28 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 7.54 (1 H, dt), 8.48 (1 H, dd), 8.52 (1 H, d). [M+H]+ = 340)および表題の化合物のトランス−ジアステレオマー(9.3mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.62-1.83 (3 H, m), 1.83-1.91 (2 H, m), 2.02 (1 H, ddd), 2.18-2.26 (1 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 3.32-3.44 (3 H, m), 3.54-3.64 (1 H, m), 6.36 (1 H, dd), 6.46 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 7.38 (1 H, dd), 7.70-7.77 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.68 (1 H, d). [M+H]+ = 340)を得た。
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−アミノシクロヘキサノール(40.0g、0.348mol)のDCM(350ml)の攪拌溶液に、イミダゾール(71.0g、1.042mol)およびTBDMS−Cl(78.0g、0.520mol)を0℃で加えた。混合物をRTで24時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、DCMで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得た。収量78.1g(粗);[M+H]+=230。
実施例77(a)の化合物(78.1g、0.341mol)のDCM(350ml)の撹拌溶液に、Et3N(94.0ml、0.681mol)およびBoc2O(74.1ml、0.341mol)を0℃で加えた。混合物をRTで6時間撹拌した。それを氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量26.0g。[M+H]+=330。
NaH(18.9g、0.474mol)のDMF(350ml)の撹拌溶液に、DMF(20ml)中の実施例77(b)の化合物(26.0g、0.079mol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、EtBr(14.7ml、21.5g、0.198mol)を加えた。混合物を70℃まで16時間温め、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量19.5g。[M+H]+=358。
実施例77(c)の化合物(7.15g、20mmol)をTHF(20ml)に溶解した。TBAF(THF中1M、24ml、24mmol)を加え、溶液をRTで120時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ床を通してろ過により精製した。収量4.66g。[M+H]+=244。
実施例77(d)の化合物(4.5g、18.5mmol)を乾燥DMSO(35ml)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(15.46ml、11.23g、111mmol)を加え、次いで二酸化硫黄−ピリジン複合体(7.36g、46.2mmol)を加えた。混合物を氷浴でさらに10分間撹拌し、それをRTに温めた。反応は1時間以内に完了した。水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗ケトン(4.31g)をそのまま次工程に使用した。[M+H]+=242。
表題の化合物は、4−ブロモピリジン塩酸塩(1.011g、5.2mmol)、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、7.0ml、11.2mmol)および実施例77(e)の化合物(0.965g、4mmol)から実施例75(a)に記載されているように製造した。収量:0.269g。[M+H]+=321。
表題の化合物は、実施例77(f)の化合物(0.250g、0.78mmol)および濃硫酸(4ml)から実施例75(b)に記載されているように製造した。収量:0.101g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (3 H, t), 1.49 (1 H, m), 1.93-2.02 (1 H, m), 2.18-2.34 (2 H, m), 2.34-2.44 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.78 (2 H, m), 2.90-2.99 (1 H, m), 6.34 (1 H, m), 7.23-7.27 (2 H, m), 8.48-8.53 (2 H, m).
実施例77(g)の化合物(100mg、0.50mmol)をDMSO(2ml)に溶解した。4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(85mg、0.45mmol)を加え、ついで炭酸セシウム(220mg、0.68mmol)を加えた。溶液を100℃で9時間保持した。溶液を水およびDCMとの間に分配し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製した。収量2.5mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3 H, t), 1.85-1.97 (1 H, m), 1.99-2.07 (1 H, m), 2.40-2.69 (4 H, m), 3.38-3.55 (2 H, m), 4.14 (1 H, m), 6.43-6.48 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.31-7.35 (2 H, m), 7.59 (1 H, d), 8.54-8.59 (2 H, m). [M+H]+ = 372.
2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリルおよび2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
エチル(3−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(241mg、1mmol)を乾燥THF(6ml)に溶解した。溶液を−78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、1.5ml、1.5mmol)を加えた。溶液を30分間反応させ、その後THF(3ml)に溶解したN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(429mg、1.2mmol)を加えた。溶液を−78℃にさらに2時間保ち、その後RTに温めた。完了した反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を二重結合位置異性体の混合物として得た(368mg)。[M+H]+=374。
実施例78(a)の生成物(360mg、0.964mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解した。この溶液に2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(192mg、1.253mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.02mmol)および水(2ml)に溶解したリン酸カリウム(307mg、1.45mmol)を加えた。溶液を80℃まで3時間加熱し、その後RTに冷却した。水層を2M NaOH溶液で塩基性とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を二重結合位置異性体の3:2の混合物として得た(166mg)。[M+H]+=333。
実施例78(b)の生成物(165mg、0.50mmol)をDCM(2ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.6ml、921mg、8.1mmol)を加え、溶液を0℃でもう10分間反応させ、その後RTに温めた。反応を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して表題の化合物を二重結合位置異性体の3:2混合物として得た(119mg)。[M+H]+=233。
実施例78(c)の生成物(136mg、0.59mmol)をDMSO(2ml)に溶解した。この溶液に2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(91mg、0.59mmol)およびDIPEA(0.3ml、223mg、1.72mmol)を加えた。溶液を120℃に加熱し、一晩反応させた。混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル(5.6mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.86-2.03 (2 H, m), 2.38-2.52 (3 H, m), 2.52-2.63 (1 H, m), 3.31-3.48 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.99-4.10 (1 H, m), 5.78-5.84 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76-6.82 (2 H, m), 7.42 (1 H, d), 8.23-8.30 (1 H, m), 8.37-8.46 (1 H, m), [M+H]+ = 368)および2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル(7.6mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.27 (3 H, m), 2.00 (2 H, br. s.), 1.67-1.90 (2 H, m), 2.33-2.54 (2 H, m), 3.32-3.55 (2 H, m), 3.89 (3 H, br. s.), 4.48-4.58 (1 H, m), 5.67-5.74 (1 H, m), 6.65 (1 H, d), 6.81-6.86 (1 H, m), 6.76-6.81 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 8.27 (1 H, br. s.) ,8.42 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 368.)を得た。2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリルのエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm250mm、5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶媒B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量0.032g、rt:28分)およびエナンチオマー2(収量0.033g、rt:31)を得た。
2−クロロ−4−(エチル(3−(4−メチルピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例75(a)に記載されたように、3−ブロモ−4−メチルピリジン(1.342g、7.8mmol)、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、5.5ml、8.8mmol)および2−クロロ−4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル(1.661g、6mmol)から製造した。収量:0.722g。[M+H]+=370。
表題の化合物は、実施例75(b)に記載されたように、実施例79(a)の化合物(0.840g、2.27mmol)および濃H2SO4(9.0ml)から製造した。収量0.799g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.84-2.06 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.34-2.52 (4 H, m), 3.31-3.47 (2 H, m), 4.02-4.12 (1 H, m), 5.65-5.71 (1 H, m), 6.62 (1 H, dd), 6.75 (1 H, d), 7.09 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 8.30 (1 H, s), 8.36 (1 H, d). [M+H]+ = 352.
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例77(b)に記載されたように、4−((3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.569g、2mmol)、三酸化硫黄−ピリジン複合体(0.637mg、4mmol)、トリエチルアミン(2ml、1.452g、14.4mmol)およびDMSO(5ml)から製造した。収量0.560g。[M+H]+=283。
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(0.916g、2.100mmol)およびTHF(12ml)の溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.0ml、3.2mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。THF(2ml)に溶解した実施例80(a)の化合物(0.282g、1.0mmol)を加え、混合物を−78℃で45分間撹拌し、その後RTに温めた。70時間後、反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。[M+H]+=593。上述の反応由来の純粋でないアルコール中間体を濃H2SO4(3.0ml)に0℃で溶解した。0℃での撹拌を30分間続け、混合物をRTに温めた。反応は4時間以内に完了し、その後、反応をクエンチし、上述のように処理した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物(0.126g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69-1.80 (1 H, m), 1.95-2.04 (1 H, m), 2.27-2.41 (3 H, m), 2.79-2.89 (1 H, m), 3.82-3.93 (1 H, m), 4.76 (1 H, d), 6.31-6.40 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd) ,6.87 (1 H, d), 6.95 (1 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 10.03 (br. s., 1 H). [M+H]+ = 333.
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例76に記載されたように、実施例80の化合物(60mg、0.18mmol)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量22.1mg(ジアステレオマーの5:2混合物)。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.23-1.48 (2 H, m), 1.54-1.68 (1 H, m), 1.68-1.85 (1 H, m), 1.87-2.02 (1 H, m), 2.02-2.15 (2 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.88 (1 H, tt), 3.54 (1 H, tt), 6.84 (1 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.01-7.11 (2 H, m), 7.58 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.41 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 335.
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリルおよび2−クロロ−4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例75(a)に記載されたように、3−ブロモ−5−メトキシピリジン(0.530g、2.8mmol)、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.9ml、3.0mmol)および2−クロロ−4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル(0.600g、2.17mmol)から製造した。収量0.501g(5−メトキシピリジン−3−イルおよび3−メトキシピリジン−4−イル異性体の混合物)。[M+H]+=386。
表題の化合物は、実施例75(b)に記載されたように、実施例82(a)の化合物(0.500g、1.3mmol)および濃硫酸(4ml)から製造した。異性体を分取HPLCにより分離し、2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル(0.093g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.89 (1 H, m), 1.95-2.03 (1 H, m), 2.43-2.52 (2 H, m), 2.53-2.60 (2 H, m), 3.35-3.48 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.07 (1 H, m), 6.16-6.21 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.76 (1 H, d), 7.12 (1 H, dd), 7.40-7.44 (1 H, m), 8.20 (1 H, d), 8.26 (1 H, d), [M+H]+ = 368)および2−クロロ−4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル(0.026g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3 H, t), 1.85-2.02 (2 H, m), 2.42-2.62 (4 H, m), 3.31-3.49 (2 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.98-4.09 (1 H, m), 5.90-5.97 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 8.21-8.31 (2 H, m), [M+H]+ = 368)を得た。
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例76に記載されたように、実施例82の2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル(49mg、0.13mmol)およびEtOH(5ml)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、シス−ジアステレオマー(9.7mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3 H, t), 1.38-1.50 (1 H, m), 1.53-1.70 (3 H, m), 1.89-2.10 (4 H, m), 2.75 (1 H, tt), 3.37 (2 H, q), 3.74-3.83 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 7.02-7.05 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 8.13 (1 H, d,) 8.17 (1 H, d), [M+H]+ = 370)およびトランス−ジアステレオマー(5.1mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.62-1.88 (5 H, m), 1.96-2.04 (1 H, m), 2.16-2.24 (1 H, m), 2.25-2.32 (1 H, m), 3.32-3.43 (3 H, m), 3.58-3.71 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 6.38 (1 H, dd), 6.47 (1 H, d), 7.17-7.19 (1 H, m), 7.33 (1 H, d), 8.23 (1 H, d), 8.28 (1 H, d), [M+H]+ = 370)を得た。
4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例75(a)に記載されたように、3−ブロモ−5−メトキシピリジン(0.978g、5.2mmol)、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.5ml、5.6mmol)およびエチル(3−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(0.965g、4mmol)から製造した。収量0.720g。[M+H]+=351。
表題の化合物は、実施例75(b)に記載されたように、実施例84(a)の生成物(0.600g、1.71mmol)および濃H2SO4(10ml)から製造した。収量0.373g。[M+H]+=333。
表題の化合物は、実施例77(e)に記載されたように、実施例84(b)の生成物(0.209g、0.90mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.142g、0.75mmol)および炭酸セシウム(0.489g、1.50mmol)から製造した。異性体を分取HPLCにより分離し、4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(31.7mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (3 H, t), 1.85-2.04 (2 H, m), 2.40-2.61 (4 H, m), 3.41-3.53 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.14 (1 H, m), 6.19-6.23 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.13-7.17 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 8.26 (1 H, d), [M+H]+ = 402)および4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10.8mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3 H, t), 1.88-2.04 (2 H, m), 2.44-2.64 (4 H, m), 3.37-3.54 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.05-4.15 (1 H, m), 5.91-5.97 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.06 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 8.21 (1 H, d), 8.25 (1 H, s), [M+H]+ = 402)を得た。
4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例76におけるように、4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(245mg、0.66mmol)、EtOH(6ml)および酢酸(0.15ml)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、シス−ジアステレオマー(11.3mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.40-1.53 (1 H, m), 1.56-1.65 (2 H, m), 1.67-1.71 (1 H, m), 1.90-2.12 (4 H, m), 2.77 (1 H, tt), 3.43 (2 H, q), 3.86 (1 H, tt), 6.81 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 7.24 (1 H, dd), 7.53 (1 H, dt), 7.57 (1 H, d), 8.48 (1 H, dd), 8.52 (1 H, d), [M+H]+ = 374)およびトランス−ジアステレオマー(8.7mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.67-1.92 (5 H, m), 2.04 (1 H, m), 2.18-2.25 (1 H, m), 2.29-2.36 (1 H, m), 3.37-3.48 (3 H, m), 3.64-3.73 (1 H, m), 6.56 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 7.32 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d), 7.66-7.71 (1 H, m), 8.53 (1 H, d), 8.66 (1 H, s), [M+H]+ = 374)を得た。
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンタノン(1.79g、9.8mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.7g、10.1mmol)およびピリジン(10ml)から製造した。粗オキシムをシリカ床を通してろ過することにより精製した。収量1.40g。[M+H]+=166。
フラスコに実施例86(a)の化合物(1.40g、8.5mmol)およびTHF(30ml)を入れた。フラスコを氷浴上に置き、LiAlH4(0.516g、13.6mmol)を分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を60℃に4時間加熱した。反応混合物を水/2M NaOH/水でクエンチし、ろ過した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を水およびEtOAcに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水層を濃縮した。残渣をMeOHで処理した。アルコール層を濃縮し、表題の化合物(ジアステレオマーの混合物0.33g)を得、それをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=152。
表題の化合物は、実施例72(c)に記載されたように、実施例86(b)の化合物(0.33g、2.18mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.66g、3.49mmol)、DIPEA(1.5ml、1.11g、8.6mmol)およびDMSO(5ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.171g。[M+H]+=321。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例86(c)の化合物(0.17g、0.53mmol)、NaH(0.03g、0.74mmol)およびヨードエタン(0.055ml、0.108g、0.69mmol)から製造した。4つ全てのエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量8.4mg、rt:28分)およびエナンチオマー2(収量4.9mg、rt:51分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 1.89-2.05 (2 H, m), 2.07-2.16 (1 H, m), 2.16-2.27 (1 H, m), 2.34-2.45 (1 H, m), 2.64 (1 H, m), 3.42 (2 H, q), 4.26-4.38 (1 H, m), 4.51-4.62 (1 H, m), 6.85 (1 H, dd), 7.00 (2 H, d), 7.11 (1 H, s), 7.60 (2 H, d), [M+H]+ = 349)と、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量6.6mg、rt:31分)およびエナンチオマー2(収量8.0mg、rt:33分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.80-1.93 (1 H, m), 1.98-2.10 (1 H, m), 2.19-2.36 (3 H, m), 2.44-2.54 (1 H, m), 3.43 (2 H, q), 4.48 (1 H, m), 4.71 (1 H, m), 6.82 (1 H, dd), 6.96-7.01 (2 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.56-7.61 (2 H, m), [M+H]+ = 349)を得た。
4−(エチル(2−(ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、国際公開第2009/124882号にしたがって製造した2−(ピリジン−3−イル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.642g、3.6mmol)、ヒドロキシルアミンHCl(0.257g、3.6mmol)およびピリジン(4ml)から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=193。
表題の化合物は、実施例86(b)に記載されたように、実施例87(a)の化合物、LiAlH4(0.113g、3.0mmol)およびTHF(10ml)から製造した。粗アミン(0.161g)をそのまま次工程に使用した。[M+2H]+=180。
この化合物は、実施例72(c)におけるように、実施例87(b)の化合物(0.157g、0.88mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.151g、0.8mmol)、DIPEA(0.45ml、0.334g、2.58mmol)およびDMSO(4ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.058g。[M+H]+=348。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例87(c)の化合物(0.056g、0.16mmol)、NaH(0.009g、0.23mmol)およびヨードエタン(0.020ml、0.039g、0.25mmol)およびDMF(3ml)から製造した。ジアステレオマーを分取HPLCにより分離し、シス−ジアステレオマー(5.7mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.75-1.90 (2 H, m), 1.91-2.03 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 3.42 (2 H, q), 3.76 (1 H, td), 4.13 (1 H, tt), 4.32 (1 H, ddd), 4.55 (1 H, dd), 6.87 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d,) 7.30 (1 H, dd), 7.61 (1 H, d), 7.70 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.59-8.65 (1 H, m), [M+H]+ = 376)およびトランス−ジアステレオマー(2.8mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3 H, t), 1.76 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.35-2.43 (1 H, m), 3.43-3.54 (2 H, m), 3.71 (1 H, td), 3.88-3.99 (2 H, m), 5.29 (1 H, d), 6.76 (1 H, dd), 6.93 (1 H, d), 7.39 (1 H, dd), 7.58 (1 H, d), 7.75 (1 H, m), 8.62 (1 H, d), 8.72-8.76 (1 H, m). [M+H]+ = 376)を得た。
4−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114のプロセスを用いて、シクロペンテノン(0.834ml、0.821g、10mmol)、ベンズイミダゾール(3.54g、30mmol)、Bi(NO3)3・5H2O(0.97g、2mmol)およびDCM(2ml)から製造した。収量1.87g。[M+H]+=201。
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、実施例88(a)の化合物(1.87g、7.94mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.557g、8.02mmol)およびピリジン(6ml)から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=216。
表題の化合物は、実施例86(b)に記載されたように、実施例88(b)の化合物(0.30g、1.39mmol)、LiAlH4(0.154g、4.0mmol)およびTHF(10ml)から製造した。粗アミン(ジアステレオマーの混合物0.257g)をそのまま次工程に使用した。[M+H]+=202。
表題の化合物は、実施例72(c)におけるように、実施例88(c)の化合物(0.359g、1.78mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.281g、1.48mmol)、DIPEA(0.77ml、0.57g、4.42mmol)およびDMSO(3ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.141g。[M+H]+=371。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、4−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.14g、0.38mmol)、NaH(0.021g、0.53mmol)およびヨードエタン(0.045ml、0.088g、0.57mmol)およびDMF(3ml)から製造した。ジアステレオマーを分取HPLCにより分離し、ジアステレオマー1(17.4mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3 H, t), 1.91-2.04 (1 H, m), 2.24-2.52 (4 H, m), 2.52-2.63 (1 H, m), 3.48 (2 H, q), 4.56 (1 H, m), 4.93-5.03 (1 H, m), 6.84 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 7.29-7.37 (2 H, m), 7.40-7.46 (1 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.79-7.88 (1 H, m), 8.03 (1 H, s), [M+H]+ = 399)およびジアステレオマー2(15.3mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 2.00-2.12 (1 H, m), 2.14-2.25 (1 H, m), 2.25-2.40 (2 H, m), 2.45-2.57 (1 H, m), 2.72 (1 H, m), 3.45 (2 H, q), 4.36-4.47 (1 H, m), 4.81-4.91 (1 H, m), 6.88 (1 H, dd), 7.03 (1 H, d), 7.28-7.37 (2 H, m), 7.40-7.47 (1 H, m), 7.62 (1 H, d), 7.81-7.87 (1 H, m), 8.05 (1 H, s), [M+H]+ = 399.)を得た。
4−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)シクロヘキサノン(2.81g、11.1mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.782g、11.2mmol)およびピリジン(7ml)から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=230。
表題の化合物は、実施例86(b)に記載されたように、実施例89(a)の化合物(2.88g、10.7mmol)、LiAlH4(0.97g、25.6mmol)およびTHF(40ml)から製造した。粗アミンをシリカ床を通してろ過することにより精製した。収量0.477g(ジアステレオマーの混合物)。[M+H]+=216。
表題の化合物は、実施例72(c)に記載されたように、実施例89(b)の化合物(0.477g、2.22mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.349g、1.85mmol)、DIPEA(0.97ml、0.72g、5.55mmol)およびDMSO(4ml)から製造した。生成物は後処理の間に結晶化し、それをろ過し、水で洗浄した。収量0.307g。[M+H]+=385。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例89(c)の化合物(0.375g、0.98mmol)、NaH(0.059g、1.46mmol)およびヨードエタン(0.101ml、0.198g、1.26mmol)およびDMF(3ml)から製造した。ジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーにより分離し、シス−ジアステレオマー(0.102g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.63-1.74 (2 H, m), 1.84-1.97 (1 H, m), 1.97-2.08 (2 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.42 (1 H, m), 3.44 (2 H, q), 3.90-4.00 (1 H, m), 4.42 (1 H, tt), 6.84 (1 H, dd), 6.99 (1 H, d), 7.27-7.36 (2 H, m), 7.40-7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, d), 7.80-7.84 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), [M+H]+ = 413)およびトランス−ジアステレオマー(0.079g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t), 1.77-1.88 (1 H, m), 2.00-2.17 (5 H, m), 2.51 (2 H, m), 3.33-3.51 (2 H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.87-4.93 (1 H, m), 6.29 (1 H, dd), 6.70 (1 H, d), 7.25-7.36 (4 H, m), 7.84-7.91 (1 H, m), 8.21 (1 H, s), [M+H]+ = 413)を得た。
4−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例89(c)の化合物(0.116g、0.30mmol)、NaH(0.018g、1.46mmol)およびヨードメタン(0.024ml、0.056g、0.39mmol)およびDMF(2ml)から製造した。収量0.095g(ジアステレオマーの〜1:1混合物)。シス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.66-1.74 (2 H, m), 1.92-2.19 (4 H, m), 2.39-2.50 (2 H, m), 2.94 (3 H, s), 3.98 (1 H, m), 4.45 (1 H, tt), 6.88 (1 H, dd), 7.01 (1 H, d), 7.22-7.37 (2 H, m), 7.43-7.48 (1 H, m), 7.56 (1 H, d),7.77-7.81 (1 H, m), 8.02 (1 H, s). [M+H]+ = 399.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(c)におけるように、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキサンアミン(0.40g、2.42mmol)、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.377g、2.42mmol)、DIPEA(1.27ml、0.94g、7.26mmol)およびDMSO(5ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.424g。[M+H]+=301。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例91(a)の化合物(0.420g、1.40mmol)、NaH(0.073g、1.82mmol)およびヨードエタン(0.156ml、0.305g、1.96mmol)およびDMF(6ml)から製造した。ジアステレオマーを逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、シス−ジアステレオマー(0.045g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3 H, t), 1.52-1.73 (3 H, m), 1.79-1.97 (2 H, m), 2.02-2.13 (1 H, m), 2.21 (2 H, m), 3.37 (2 H, q), 3.80 (1 H, tt), 4.13 (1 H, tt), 6.59 (1 H, dd), 6.71 (1 H, d), 6.98 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), [M+H]+ = 329)およびトランス−ジアステレオマー(0.033g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.62-1.73 (1 H, m), 1.78-1.87 (1 H, m), 1.87-1.98 (3 H, m), 1.98-2.08 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.41 (1 H, m), 3.35 (2 H, m), 3.66-3.75 (1 H, m), 4.52-4.58 (1 H, m), 6.41 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.68 (1 H, s), [M+H]+ = 329)を得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,4−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114のプロセスを用いて、4,4−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(0.789ml、0.745g、6mmol)、イミダゾール(1.23g、18mmol)、ビ(NO3)3・5H2O(0.29g、0.6mmol)およびDCM(0.8ml)から製造した。粗収量1.058g。[M+H]+=193。
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、実施例92(a)の粗生成物、ヒドロキシルアミンHCl(0.421g、6.05mmol)およびピリジン(6ml)から製造した。粗オキシムをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=208。
表題の化合物は、実施例86(b)に記載されたように、実施例92(b)の粗生成物、LiAlH4(0.47g、12.4mmol)およびTHF(20ml)から製造した。粗アミンをそのまま次工程に使用した。[M+H]+=194。
表題の化合物は、実施例72(c)に記載されたように、実施例92(c)の粗生成物、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.783g、4.14mmol)、DIPEA(2.2ml、1.63g、12.6mmol)およびDMSO(10ml)から製造した。粗付加物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.235g。[M+H]+=363。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例92(d)の化合物(0.225g、0.62mmol)、NaH(0.036g、0.90mmol)およびヨードエタン(0.066ml、0.129g、0.83mmol)およびDMF(4ml)から製造した。4つ全てのエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量0.017g、rt:29分)およびエナンチオマー2(収量0.019g、rt:35分)( 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 1.26 (3 H, t), 1.48-1.59 (1 H, m), 1.72-1.90 (3 H, m), 1.96-2.04 (1 H, m), 2.24 (1 H, q), 3.47 (2 H, q), 3.84 (1 H, tt), 3.93 (1 H, dd), 6.81 (1 H, dd), 6.90 (1 H, s), 6.95 (1 H, d), 7.05 (1 H, s,) 7.48 (1 H, s), 7.57 (1 H, d), [M+H]+ = 391)およびトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量0.007g、rt:43分)およびエナンチオマー2(収量0.008g、rt:52分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.77 (3 H, s), 1.21-1.26 (6 H, m), 1.61-1.70 (1 H, m), 1.84-2.02 (4 H, m), 2.24 (1 H, ddd), 3.33-3.52 (2 H, m), 4.10-4.23 (2 H, m), 6.66 (1 H, dd), 6.87 (1 H, d), 7.17 (2 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), [M+H]+ = 391)を得た。
4−(エチル(3−(5−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
反応フラスコに、4−((3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.9g、10.2mmol)、ベンズアルデヒド(1.04ml、1.09g、10.2mmol)およびトルエン(50ml)を入れた。ディーン・スタークトラップを取り付け、混合物を沸騰するまで加熱した。反応は3時間で完了した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMF(10ml)に0℃で溶解した。NaH(0.6g、15mmol)を加え、その後ヨードエタン(0.98ml、1.92g、12.3mmol)を加えた。混合物をRTで反応させた。反応を1M NaHSO4でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M NaOHで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をEt2O中6M HClで処理し、HCl塩をEt2Oで粉砕することにより、中間体イミンを加水分解した。表題の化合物をそのHCl塩から2M NaOH溶液により遊離し、EtOAcで抽出した。粗収量3.3g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (4 H, t), 1.43-1.58 (3 H, m), 1.76-1.87 (1 H, m), 1.88-1.99 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H, m), 2.93-3.00 (1 H, m), 3.48 (2 H, q), 3.88 (1 H, m), 7.01-7.07 (2 H, m), 7.67 (1 H, d).
この化合物は、実施例73(b)に記載されたように、実施例93(a)の化合物(0.311g、1mmol)、ブチルアルデヒド(0.135ml、0.108g、1.5mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.293g、1.5mmol)、K2CO3(0.207、1.5mmol)およびDMF(2ml)から製造した。表題の化合物を分取HPLCにより精製した。収量0.040g(シス−ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, t), 1.22 (3 H, t), 1.54-1.74 (5 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.06-2.24 (3 H, m), 2.51 (2 H, t), 3.43 (2 H, q), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.95 (1 H, tt), 6.78 (1 H, s), 6.81 (1 H, dd), 6.96 (1 H, d), 7.53 (1 H, s), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 405.
4−(エチル(3−(5−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例73(b)に記載されたように、4−((3−アミノシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.409g、1.31mmol)、3−ピリジン−3−イルプロパナール(0.266g、1.97mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.385g、1.97mmol)、K2CO3(0.272、1.97mmol)およびDMF(4ml)から製造した。表題の化合物を分取HPLCにより精製した。収量0.065g(シス−ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3 H, t), 1.43-1.73 (3 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.94 (1 H, m), 1.98-2.14 (3 H, m), 2.87 (2 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.41 (2 H, q), 3.70-3.84 (2 H, m), 6.80 (1 H, dd), 6.85 (1 H, s), 6.89-6.96 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.56 (1 H, d). [M+H]+ = 468.
4−((3−(5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例73(b)におけるように、4−((3−アミノシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.409g、2.06mmol)、3−(ベンジルオキシ)プロパナール(0.338g、2.06mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.602g、3.08mmol)、K2CO3(0.426、3.08mmol)およびDMF(4ml)から製造した。表題の化合物を分取HPLCにより精製した。収量:0.013g(シス−ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3 H, t), 1.37-1.47 (1 H, m), 1.47-1.55 (1 H, m), 1.63-1.69 (1 H, m), 1.78 (1 H, m), 1.89 (1 H, m), 1.95-2.10 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 2.87 (2 H, t), 3.38 (2 H, q), 3.64-3.75 (3 H, m), 4.09 (1 H, tt), 4.43-4.52 (2 H, m), 6.74 (1 H, dd), 6.83 (1 H, s), 6.91 (1 H, d), 7.18-7.35 (5 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.56 (1 H, d). [M+H]+ = 497.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例74(a)に記載されたように、4,4−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(5g、35.7mmol)、塩化オキサリル(3.52ml、5.21g、41mmol)およびDCM(80ml)から製造した。化合物をそのまま次工程に使用した。収量5.31g。[M+H]+=159。
表題の化合物は、混合物をマイクロ波反応器を用いる代わりに還流した以外は、実施例74(b)に記載されたように、実施例96(a)の化合物(5.3g、33.4mmol)、イミダゾール(4.55g、66.8mmol)、トリエチルアミン(23ml、16.7g、165mmol)、KHCO3(0.669g、6.7mmol)およびトルエン(100ml)から製造した。粗収量6.67g。[M+H]+=191。
表題の化合物は、実施例74(c)に記載されたように、実施例96(b)の粗生成物(6.17g)、CeCl3・7H2O(13.29g、35.7mmol)、NaBH4(1.47g、38.9mmol)およびMeOH(60ml)から製造した。粗収量4.87g。[M+H]+=193。
表題の化合物は、実施例74(d)に記載されたように、実施例96(c)の粗生成物(3.5g、18.2mmol)、DPPA(5.9ml、7.53g、27.4mmol)、DBU(4.6ml、4.69g、30.8mmol)およびトルエン(60ml)から製造した。粗収量1.98g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.04 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.64 (1 H, m), 1.77 (1 H, m), 2.52-2.68 (2 H, m), 3.83-3.88 (1 H, m), 6.00-6.05 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.46 (1 H, m), 7.98 (1 H, s). [M+H]+ = 218.
表題の化合物は、実施例74(e)に記載されたように、実施例96(d)の粗生成物(1.75g、8.05mmol)、PPh3(4.23g、16.1mmol)およびMeOH(50ml)から製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランをRT、1M NaOHで加水分解した。MeOHを蒸発させ、水層を1M HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。水層を2M NaOHで塩基性とし、DCMで抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗収量1.078g。[M+H]+=192。
表題の化合物は、実施例74(f)に記載されたように、実施例96(e)の粗生成物(1.22g、6.4mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.23g、6.5mmol)、DIPEA(2.8ml、2.09g、16.1mmol)およびDMSO(15ml)から製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.078g。[M+H]+=361。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例96(f)の化合物(1.15g、3.2mmol)、NaH(0.191g、4.8mmol)およびヨードエタン(0.306ml、0.597g、0.83mmol)およびDMF(15ml)から製造した。収量0.824g。エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶媒B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、0.068gのエナンチオマー1(rt:22分)および0.070gのエナンチオマー2(rt:27分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 1.20 (3 H, t), 1.67-1.76 (1 H, m), 1.76-1.86 (1 H, m), 2.51-2.71 (2 H, m), 3.43-3.55 (2 H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 5.69-5.73 (1 H, m), 6.93 (1 H, dd), 7.09 (1 H, d), 7.12-7.14 (1 H, m), 7.15-7.18 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.76 (1 H, s). [M+H]+ = 389.
4−((2,2−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例72(a)に記載されたように、Toermakangas, O. et al, Tetrahedron 2002, 58, 2175-81の方法を用いて製造した3,3,7,7−テトラメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−8−オン(4.89g、21.6mmol)、ヒドロキシルアミンHCl(1.5g、21.6mmol)およびピリジン(50ml)から製造した。粗収量3.489g。[M+H]+=242。
表題の化合物は、実施例86(b)に記載されたように、実施例97(a)の粗生成物(3.498g)、LiAlH4(0.825g、21.7mmol)およびTHF(50ml)から製造した。粗アミン(3.6g)をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.70 (3 H, s), 0.90 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.21-1.47 (6 H, m), 1.53 (1 H, m), 1.60-1.68 (1 H, m), 2.27-2.36 (1 H, m), 2.76-2.85 (1 H, m), 3.23-3.33 (2 H, m), 3.58 (1 H, d), 3.67 (1 H, d). [M+H]+ = 228.
表題の化合物は、実施例72(c)におけるように、実施例97(b)の粗生成物(3.3g、14.5mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.75g、14.5mmol)、DIPEA(6.3ml、4.67g、36.2mmol)およびDMSO(20ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量3.496g。[M+H]+=397。
表題の化合物は、実施例72(d)に記載されたように、実施例97(c)の化合物(3.496g、8.8mmol)、NaH(0.529g、13.2mmol)およびヨードエタン(0.92ml、1.79g、11.5mmol)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量3.38g。[M+H]+=425。
実施例97(d)の化合物(3.38g、8.0mmol)、THF(20ml)および4M HCl(10ml)をRTで一緒に混合した。すべてのケタールがケトンに加水分解されたら、溶液を水およびEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をEtOAcで粉砕することにより生成物を精製した。収量0.833g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (3 H, s), 1.21 (3 H, t), 1.24 (3 H, s), 1.62-1.77 (1 H, m), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.07-2.18 (1 H, m), 2.22-2.35 (1 H, m), 2.42 (1 H, m), 2.54-2.65 (1 H, m), 3.55 (2 H, q), 3.95 (1 H, dd), 6.89 (1 H, dd), 7.03 (1 H, d), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 339.
表題の化合物は、実施例78(a)におけるように、実施例97(e)の化合物(0.200g、0.59mmol)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.253g、0.71mmol)およびTHF(5ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.158g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3 H, s), 1.16-1.23 (6 H, m), 1.86-1.94 (1 H, m), 2.04-2.16 (1 H, m), 2.37 (2 H, m), 3.48-3.56 (2 H, m), 4.06 (1 H, dd), 5.79 (1 H, t), 6.96 (1 H, dd), 7.10 (1 H, d), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 471.
実施例97(e)の化合物(0.158g、0.34mmol)、THF(8ml)、ピリジンボロン酸(0.103g、0.84mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.024g、0.03mmol)および2M Na2CO3(0.67ml、1.34mmol)をN2で脱気し、80℃で5時間加熱した。混合物を水およびDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.034g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 1.22 (3 H, t), 1.88-1.98 (1 H, m), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.37-2.45 (2 H, m), 3.47-3.66 (2 H, m), 4.16 (1 H, dd), 5.52 (1 H, t), 6.98 (1 H, dd), 7.12 (1 H, d), 7.23 (1 H, dd), 7.48 (1 H, dt), 7.57 (1 H, d), 8.41 (1 H, d), 8.52 (1 H, dd). [M+H]+ = 400.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
フラスコに、オキシ塩化リン(0.4ml、0.66g、4.3mmol)を入れ、0℃に冷却した。DMF(0.4ml)を加え、溶液を15分間0℃で撹拌し、その後CHCl3(2ml)中の4−((2,2−ジメチル−3−オキソシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.100g、0.3mmol)を加えた。冷却浴を取り除き混合物を60℃で3.5時間加熱した。反応を水でクエンチし、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.047g(不純物を含む)。[M+H]+=385。
実施例98(a)の化合物(0.069g、純粋でない)、DMF(2ml)、イミダゾール(0.0366g、0.54mmol)およびK2CO3(0.099g、0.72mmol)の混合物を、6.5時間80℃に加熱した。フラスコを氷浴で冷却しながら水を加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.036g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.18-1.31 (6 H, m), 2.05-2.13 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.32-2.47 (1 H, m), 2.72-2.85 (1 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.18 (1 H, dd), 6.96-7.04 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.13 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.61 (1 H, d), 8.83 (1 H, s). [M+H]+ = 417.
マイクロ波反応器バイアルに、実施例98(b)の化合物(0.036g、0.09mmol)、10%Pd/C(0.037g)およびベンゾニトリル(1ml)を入れた。フラスコを閉め、200℃まで3時間加熱した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.0076g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.89 (3 H, s), 1.19 (3 H, s), 1.22 (3 H, t), 1.92-2.00 (1 H, m), 2.16-2.28 (1 H, m), 2.42 (2 H, m), 3.55 (2 H, q), 4.16 (1 H, dd), 5.81 (1 H, t), 6.92 (1 H, br. s.), 6.98 (1 H, dd), 7.08 (1 H, br. s.), 7.12 (1 H, d), 7.43 (1 H, br. s.), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 389.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(30.0g、0.238mol)のアセトン(250ml)溶液に、MeI(37.1ml、84.6g、0.595mol)およびK2CO3(65.7g、0.476mol)を加えた。混合物を8時間還流し、その後、濃縮し、水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量23.0g。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 1.30 (6H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.68 (4H, t).
実施例99(a)の化合物(23.0g、0.164mol)およびピリジン(26.5ml、0.329mol)のMeOH(200ml)中の混合物に、NH2OH・HCl(8.01g、0.114mol)を0℃で加え、その後、RTで3時間撹拌した。溶媒を留去し、粗精製塊をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量13.8g。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1.21 (6H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.67 (2H, t).
LiAlH4(14.7g、0.387mol)のTHF(250ml)懸濁液に、実施例99(b)の化合物(6.0g、0.039mol)のTHF(100ml)溶液を0℃で滴下した。混合物を12時間加熱還流し、0℃まで冷却し、飽和Na2SO4水溶液をゆっくりと加えることによりクエンチした。一旦白い固体の形成が開始したら、K2CO3を勢いよくかき混ぜながら懸濁液に加えた。白い懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。収量5.5g(粗)。[M+H]+=144。
実施例99(c)の化合物(5.0g、0.035mol)のMeOH(100ml)溶液に、グリオキサル(40%水溶液、15.1ml、0.104mol)、NH4OAc(8.02g、0.104mol)およびHCHO(35%水溶液、8.9ml、0.104mol)を加えた。混合物を60℃で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を2M KOH水溶液で塩基性とし(pH10)、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量4.1g。[M+H]+=195。
実施例99(d)の化合物(1.5g、0.007mol)のDCM(50ml)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(9.8g、0.023mol)を加えた。混合物をRTで12時間撹拌した。Na2S2O3・5H2O水溶液を加えて反応をクエンチし、次いで30分間撹拌し、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.5g。[M+1]+=193。
MeOH(40ml)中、実施例99(e)の化合物(1.5g、0.007mol)およびピリジン(1.6ml、0.02mol)の混合物に、NH2OH・HCl(0.653g、0.009mol)を0℃で加えた。混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製塊をMeCNで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。収量1.5g(粗)。[M+H]+=208。
この化合物は、実施例99(c)に記載されたように、実施例99(f)の化合物(2.0g、0.009mmol)、LiAlH4(1.83g、0.048mol)およびTHF(150ml)から製造した。収量1.6g。[M+H]+=194。
実施例99(g)の化合物(1.6g、0.008mol)のTHF(20ml)溶液に、NaHCO3(10ml)飽和水溶液およびBoc2O(2.5ml、0.011mol)を加え、次いでRTで一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗残渣をMeCNで粉砕し、その後ろ過した。ろ過ケーキをMeCNで洗浄し、真空下で乾燥し、表題の化合物のトランス異性体を得た。収量400mg(トランス−異性体)。[M+H]+=294。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物のシス−異性体を得た。収量510mg(シス−異性体)。[M+H]+=294。
表題の化合物は、ジオキサン(1ml)中の実施例99(h)の化合物(シス−異性体、450mg、1.5mmol)およびジオキサン(5ml)中の4N HClから製造した。混合物をRTで5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。固形物をDCMで洗浄し、真空下で乾燥した。収量0.340g(粗);1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6):δ 0.86 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.40-1.61 (2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 4.34 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.26 (1H, s); [M+H]+ = 194.
表題の化合物は、実施例72(c)におけるように、実施例99(i)の化合物(0.17g、0.64mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.123g、0.65mmol)、DIPEA(0.40ml、0.297g、2.3mmol)およびDMSO(2ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.09g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 1.45-1.63 (2 H, m), 1.85-2.10 (4 H, m), 3.30-3.38 (1 H, m), 3.89 (1 H, dd), 4.38 (1 H, d), 6.73 (1 H, dd), 6.89 (1 H, d), 6.92 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.55 (1 H, d). [M+H]+ = 363.
表題の化合物は、実施例72(d)におけるように、実施例99(j)の化合物(0.90g、0.25mmol)、NaH(0.020g、0.05mmol)およびヨードエタン(0.026ml、0.05g、0.32mmol)およびDMF(1ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.02g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.17 (3 H, t), 1.58-1.70 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.88-1.96 (1 H, m), 2.01-2.14 (3 H, m), 3.51 (2 H, q), 3.84 (1 H, dd), 3.93 (1 H, dd), 6.91 (1 H, s), 6.96 (1 H, dd), 7.04 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.49 (1 H, s), 7.59 (1 H, d). [M+H]+ = 391.
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルシクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
フラスコに4−ヨード−1−トリチルイミダゾール(0.567g、1.3mmol)およびDCM(4ml)を入れた。イソプロピル臭化マグネシウム(1.0M、1.8ml、1.5mmol)を加えた。混合物をRTで3時間反応させた。DCM(4ml)中の4−((2,2−ジメチル−3−オキソシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.321g、0.95mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで飽和NH4Clでクエンチした。溶液を水およびDCMで希釈した。水層をDCMで抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.317g(純粋でない)。[M+H]+=649。
フラスコに、実施例100(a)の化合物(0.317g)、DCM(1ml)および濃H2SO4(1ml)を0℃で入れた。混合物を3時間撹拌し、次いで水で希釈し、48%NaOH溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.0317g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.21 (3 H, t), 1.31 (3 H, s), 1.84-1.92 (1 H, m), 2.15-2.26 (1 H, m), 2.36-2.42 (2 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.10 (1 H, dd), 5.89 (1 H, t), 6.91-6.96 (2 H, m), 7.11 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 7.57-7.59 (1 H, m). [M+H]+ = 389.
N−((1−(3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド
この化合物は、実施例73(b)に記載したように、4−((3−アミノシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.600g、1.73mmol)、N−(2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.275g、1.73mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.505g、2.59mmol)、K2CO3(0.358、2.59mmol)およびDMF(6ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(0.357g、純粋でない)。[M+H]+=492。
フラスコに、実施例101(a)の純粋でない化合物(0.357g)、TFA(0.35ml、0.52g、4.57mmol)およびDCM(4ml)を入れた。混合物をRTで一晩反応させた。混合物を飽和NaHCO3およびDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量0.067g、純粋でない。[M+H]+=392。
実施例の化合物101(b)(0.067g、純粋でない)、DCM(2ml)、DIPEA(0.058ml、0.043g、0.33mmol)および塩化アセチル(0.014ml、0.016g、0.2mmol)を0℃で一緒に混合した。反応は30分間で完了した。混合物を飽和NaHCO3およびDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.007g(シス−ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.21 (3 H, t), 1.52-1.72 (3 H, m), 1.77 (1 H, m), 1.88-1.93 (1 H, m), 1.94 (3 H, s), 2.03-2.14 (3 H, m), 3.33-3.48 (2 H, m), 3.88-3.98 (1 H, m), 4.30-4.40 (1 H, m), 4.40-4.56 (2 H, m), 5.78-5.86 (1 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.96 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.57 (1 H, s), 7.60 (1 H, d). [M+H]+ = 434.
4−(エチル(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
LiAlH4(4.0g、103mmol)のTHF(100ml)の氷冷した撹拌懸濁液に、THF(200ml)中の(3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(28.0g、103mmol、国際公開第2007/099385号)を滴下した。混合物を1時間0℃で撹拌し、次いで飽和Na2SO4水溶液でクエンチした。沈殿した固体をセライト上にろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を乾燥し、濃縮して粗アルデヒド生成物(20g)を得た。アルデヒド生成物(7.0g、32.8mmol)および2−メトキシエタンアミン(2.5g、32.8mmol)のTHF(100ml)溶液を6時間撹拌した。TosMIC(5.12g、26.25mmol)およびピペリジン(2.54g、29.5mmol)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却し、氷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物(1.7g、粗)を得た。ジアステレオマーを順相キラル分取HPLC(Chiralpak ADH(4.6×250mm)5μm、溶媒A:n−ヘキサン+0.1%DEA:溶媒B:2−プロパノール、アイソクラチック20%B、1ml/分)で分離し、700mgのシス−異性体(ピーク−1)および550mgのトランス−異性体(ピーク−2)を得た。[M+H]+=194。
実施例102(a)の化合物(シス−異性体、700mg、2.26mmol)の撹拌溶液に、メタノール(7ml)中の5N HClを0℃で加え、その後2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗化合物を無水Et2Oで粉砕した。収量0.50g。[M+H]+=210。
この化合物は、実施例72(c)におけるように、実施例102(b)の化合物(シス−ジアステレオマー、0.50g、0.64mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.342g、1.81mmol)、DIPEA(1.0ml、0.742g、5.7mmol)およびDMSO(3ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.248g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63 (1 H, m), 1.71-1.92 (2 H, m), 2.10-2.23 (2 H, m), 2.59-2.68 (1 H, m), 3.16 (1 H, m), 3.33 (3 H, s), 3.62 (2 H, t), 3.93-4.01 (1 H, m), 4.03 (2 H, t), 5.09 (1 H, d), 6.68 (1 H, dd), 6.80 (1 H, s), 6.86 (1 H, d), 7.51 (1 H, s), 7.54 (1 H, d). [M+H]+ = 379.
この化合物は、実施例72(d)におけるように、実施例102(c)の化合物(0.248g、0.66mmol)、NaH(0.042g、1.05mmol)およびヨードエタン(0.068ml、0.133g、0.85mmol)およびDMF(2ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.202g(シス−異性体)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3 H, t), 1.71-1.93 (3 H, m), 2.09-2.25 (2 H, m), 2.41 (1 H, m), 3.09-3.19 (1 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 (2 H, q), 3.63 (2 H, t), 4.04 (2 H, t), 4.24-4.36 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, d), 7.52 (1 H, s), 7.57 (1 H, d). [M+H]+ = 407.
4−(エチル(3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.52g、1.5mmol)をDMF(6ml)に溶解した。K2CO3(0.249g、1.80mmol)を加え、次いでクロロメチルピバル酸エステル(0.26ml、0.27g、1.80mmol)を加えた。混合物をRTで2.5時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.51g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (9 H, s), 1.22 (3 H, t), 2.60-2.76 (2 H, m), 2.88-3.06 (2 H, m), 3.46 (2 H, q), 4.65-4.74 (1 H, m), 5.82 (2 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.79 (1 H, dd), 6.97 (1 H, s), 6.99 (1 H, d), 7.56 (1 H, d), 7.66 (1 H, d).
バイアルに実施例103(a)の化合物(0.10g、0.22mmol)、MeCN(1ml)およびヨードプロパン(0.042ml、0.074g、0.43mmol)を入れた。バイアルを閉め、80℃で8時間加熱し、60℃に一晩冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をアンモニア(MeOH中7M、0.31ml、2.2mmol)で2時間処理し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.012g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3 H, t), 1.24 (3 H, t), 1.84 (2 H, sxt), 2.70 (1 H, m), 2.79-2.89 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 3.46 (2 H, q), 4.02 (2 H, t), 4.62-4.72 (1 H, m), 5.82-5.87 (1 H, m), 6.81 (1 H, dd), 6.98 (1 H, d), 7.01 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 389.
4−(エチル(3−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例103(b)に記載したように、実施例103(a)の化合物(0.2g、0.43mmol)、3−ブロモプロピオン酸エチル(0.111ml、0.157g、0.87mmol)およびMeCN(1ml)から製造した。収量0.05g(純粋でない)。[M+H]+=447。
実施例104(a)の化合物(0.05g)、EtOH(2ml)およびNaBH4(0.026g、0.69mmol)の混合物を1時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.008g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3 H, t), 1.99-2.08 (2 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.46 (2 H, q), 3.67 (2 H, t), 4.26 (2 H, t), 4.61-4.73 (1 H, m), 5.94-6.01 (1 H, m), 6.77-6.83 (1 H, m), 6.99 (2 H, d), 7.53 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, d). [M+H]+ = 405.
4−((6−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−5−エン−4−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例74(a)に記載したように、スピロ[2.5]オクタン−4,6−ジオン(2.2g、15.9mmol)、塩化オキサリル(1.5ml、2.2g、17.5mmol)およびDCM(30ml)から製造した。表題の化合物は、そのまま次工程に使用した。収量2.25g。[M+H]+=157。
この化合物は、マイクロ波反応器を用いる代わりに混合物を還流した以外は、実施例74(b)に記載したように、実施例105(a)の化合物(2.25g、14.4mmol)、イミダゾール(1.96g、28.7mmol)、トリエチルアミン(6ml、4.36g、43mmol)およびトルエン(40ml)から製造した。粗収量2.11g。[M+H]+=189。
この化合物は、実施例74(c)に記載したように、実施例105(b)の粗化合物(2.15g、11.5mmol)、CeCl3・7H2O(4.69g、12.6mmol)、NaBH4(0.52g、13.7mmol)およびMeOH(20ml)から製造した。粗収量1.64g。[M+H]+=191。
この化合物は、実施例74(d)に記載したように、実施例105(c)の粗化合物(1.64g、8.6mmol)。dppa(2.4ml、3.06g、11.1mmol)、DBU(1.9ml、1.94g、12.7mmol)およびトルエン(25ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.798g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.44-0.52 (2 H, m), 0.60-0.68 (1 H, m), 0.80-0.87 (1 H, m), 1.13-1.23 (1 H, m), 2.26-2.36 (1 H, m), 2.53-2.69 (2 H, m), 3.35 (1 H, d), 5.93 (1 H, d), 7.12 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.77 (1 H, s). [M+H]+ = 216.
この化合物は、実施例74(e)に記載したように、実施例105(d)の粗化合物(0.798g、3.7mmol)、PPh3(1.95g、7.4mmol)およびMeOH(20ml)から製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランを2M NaOHでRTで加水分解した。MeOHを蒸発させ、水層を4M HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。水層を2M NaOHで塩基性とし、DCMで抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗収量0.527g。[M+H]+=190。
この化合物は、実施例74(f)に記載したように、実施例105(e)の粗化合物(0.54g、2.9mmol)、DIPEA(1.22ml、0.9g、7mmol)およびDMSO(5ml)から製造した。表題の化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.737g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.47-0.53 (1 H, m), 0.53-0.63 (2 H, m), 0.67-0.73 (1 H, m), 1.47 (1 H, dt), 2.05-2.12 (1 H, m), 2.55-2.70 (2 H, m), 3.78 (1 H, dd), 4.70 (1 H, d), 5.90 (1 H, d), 6.73 (1 H, dd), 6.86-6.90 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 359.
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例105(f)の化合物(0.54g、1.5mmol)、NaH(0.121g、3.0mmol)およびヨードエタン(0.182ml、0.353g、2.26mmol)およびDMF(15ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.416g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.49-0.65 (4 H, m), 1.24 (3 H, t), 1.54 (1 H, dt), 2.00 (1 H, dt), 2.59-2.75 (2 H, m), 3.47-3.60 (2 H, m), 4.37 (1 H, br. s.), 5.71-5.75 (1 H, m), 6.78-6.84 (1 H, m), 6.96-7.00 (1 H, m), 7.14 (2 H, d), 7.57 (1 H, d), 7.75 (1 H, s). [M+H]+ = 387.
4−((6−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−5−エン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例105(f)の化合物(0.2g、0.56mmol)、NaH(0.067g、1.67mmol)およびヨードメタン(0.069ml、0.158g、1.12mmol)およびDMF(4ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.149g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.46-0.59 (4 H, m), 1.64-1.73 (1 H, m), 1.84-1.95 (1 H, m), 2.55-2.66 (1 H, m), 2.66-2.77 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 5.72-5.75 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.59 (1 H, d), 7.76 (1 H, s). [M+H]+ =373.
4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−4−エン−6−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(a)に記載したように、スピロ[2.5]オクタン−4,6−ジオン(1.38g、10mmol)、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.86g、10mmol)、p−トルエンスルホン酸(0.038、0.2mmol)およびトルエンから製造した。収量2.92g。[M+H]+=307。
この化合物は、実施例112(b)に記載したように、実施例107(a)の化合物(2.91g、9.5mmol)、NaBH4(1.80g+2×0.8g(これらは24時間後および48時間後に加えた))およびMeOH(40ml)から製造した。未反応出発物質をカラムクロマトグラフィーにより除去した。収量1.72g。[M+H]+=311。
この化合物は、実施例112(f)におけるように、実施例107(b)の化合物(1.54g、5.0mmol)、デス−マーチンペルヨージナン(3.8g、9.0mmol)、ピリジン(1.2ml、1.18g、14.9mmol)およびDCM(30ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.04g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.66-0.79 (2 H, m), 1.11-1.18 (1 H, m), 1.47 (1 H, dd), 1.64-1.74 (1 H, m), 1.79-1.90 (1 H, m), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd), 2.90 (1 H, dd), 3.92-4.06 (1 H, m), 4.52 (1 H, d), 6.71 (1 H, d), 6.87 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 309.
イミダゾール(0.464g、6.8mmol)をDCM(4ml)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、SOCl2(0.142ml、0.232g、1.95mmol)を加えた。撹拌30分後、DCM(10ml)中の実施例107(c)の化合物(0.3g、0.97mmol)を加えた。混合物をRTで20時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、pHを2M NaOHで12に調整した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.049g(純粋でない)。[M+H]+=359。
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例107(d)の化合物(0.049g)、NaH(0.27g、0.68mmol)およびヨードエタン(0.033ml、0.064g、0.41mmol)およびDMF(1ml)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.012g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.62-0.74 (4 H, m), 1.26 (3 H, t), 1.43-1.50 (1 H, m), 2.04-2.12 (2 H, m), 2.21-2.30 (1 H, m), 3.40-3.58 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 5.72-5.74 (1 H, m), 6.83 (1 H, s), 6.85 (1 H, dd), 7.05 (1 H, s), 7.08 (1 H, d), 7.34 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd). [M+H]+ = 387.
4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−4−エン−6−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例107(d)の化合物(0.120g、0.34mmol)、NaH(0.027g、0.68mmol)およびヨードメタン(0.031ml、0.071g、0.50mmol)およびDMF(4ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量0.017g、rt:37分)およびエナンチオマー2(収量0.021g、rt:47分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.60-0.67 (2 H, m), 0.67-0.74 (2 H, m), 1.45-1.52 (1 H, m), 1.93-2.04 (1 H, m), 2.04-2.12 (1 H, m), 2.18-2.27 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 4.81 (1 H, ddd), 5.72 (1 H, dd), 6.85 (1 H, t), 6.88 (1 H, dd), 7.04-7.07 (2 H, m), 7.36 (1 H, t), 7.59-7.63 (1 H, m). [M+H]+ = 373.
4−(エチル(3−(5−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
オーブンで乾燥させたフラスコに、4−(エチル(3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.597g、2.0mmol)、THF(15ml)、フタルイミド(0.383g、2.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.682g、2.60mmol)を入れた。フラスコを氷浴上に置き、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.512ml、0.526g、2.60mmol)を加えた。混合物を0℃で1.5時間保持し、その後冷却浴を取り除いた。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を水およびEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.26g(表題の化合物およびヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピルの混合物)。[M+H]+=428。
フラスコに、実施例109(a)の化合物(1.26g)、エタノール(20ml)およびヒドラジン一水和物(0.409ml、0.422g、8.4mmol)を入れた。混合物を2時間還流し、RTに冷却した。Et2O(30ml)を加えた。形成された沈殿をろ別し、母液を濃縮乾固した。Et2O(20ml)を加えた。形成された沈殿をろ別し、母液を濃縮した。1,4−ジオキサン(0.5ml)中4M HClを加えた。HCl塩をろ過し、Et2Oで洗浄した。HCl塩を2M NaOH溶液で外し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥、濃縮した。収量0.415g(ジアステレオマーの3:2混合物)。[M+H]+=298。
この化合物は、DCM(4ml)中の実施例109(b)の化合物(0.415g、1.40mmol)、プロピオンアルデヒド(0.10ml、0.081g、1.40mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.550g、2.82mmol)およびDBU(0.50ml、0.509g、2.4mmol)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4つすべてのエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶媒A:MTBE+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB3%、20ml/分)により分離し、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量0.0255g、rt:45分)およびエナンチオマー2(収量0.0218g、rt:67分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3 H, t), 1.30 (3 H, t), 1.91-2.04 (2 H, m), 2.05-2.16 (1 H, m), 2.16-2.26 (1 H, m), 2.31-2.42 (1 H, m), 2.54-2.63 (3 H, m), 3.44 (2 H, q), 4.27-4.37 (1 H, m), 4.39-4.49 (1 H, m), 6.81 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 7.59 (1 H, dd), 7.60-7.63 (1 H, m), [M+H]+ = 378)およびトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量0.0367g、rt:36分)およびエナンチオマー2(収量0.0322g、rt:52分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3 H, t), 1.31 (3 H, t), 1.82-1.95 (1 H, m), 2.00-2.11 (1 H, m), 2.22 (2 H, dd), 2.33 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.58 (2 H, m), 3.44 (2 H, q), 4.45-4.54 (1 H, m), 4.57 (1 H, m), 6.81 (1 H, m), 6.84 (1 H, dd), 6.98 (1 H, d), 7.55-7.60 (2 H, m), [M+H]+ = 378)を得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,4−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(a)におけるように、トルエン(45ml)中で、4,4−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(4.21g、30mmol)、4−アミノ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(5.64g、30.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.031g、0.2mmol)から製造した。収量9.25g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (6 H, s), 1.79 (2 H, t), 2.58 (2 H, t), 5.55 (1 H, s), 7.57-7.65 (2 H, m), 8.01-8.07 (1 H, m), 9.41 (1 H, s).
この化合物は、実施例112(b)に記載したように、エタノール(60ml)中で、実施例110(a)の化合物(9.09g、29.5mmol)およびNaBH4(5.58g、148mmol)から製造した。収量8.7g。[M+H]+=313。
この化合物は、実施例80(a)に記載したように、DMSO(40ml)中、実施例110(b)の化合物(8.7g、27.9mmol)、三酸化硫黄−ピリジン錯体(5.76g、36.2mmol)およびトリエチルアミン(19.4ml、14.1g、139mmol)から製造した。[M+H]+=311。
この化合物は、実施例107(d)におけるように、DCM(20ml)中、実施例110(c)の化合物(1.24g、4.0mmol)、イミダゾール(1.63g、24.0mmol)、SOCl2(0.53ml、0.86g、7.2mmol)から製造した。収量1.19g(純粋でない)。[M+H]+=361。
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例110(d)の純粋でない化合物(0.5g)、NaH(0.111g、2.8mmol)、ヨードエタン(0.168ml、0.325g、2.08mmol)およびDMF(3ml)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.018g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.16 (3 H, t), 1.19 (3 H, s), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.86-1.96 (2 H, m), 3.28-3.45 (2 H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 5.58 (1 H, d), 6.77 (1 H, dd), 6.85-6.89 (1 H, m), 6.98 (1 H, d), 6.99-7.04 (1 H, m), 7.33-7.38 (1 H, m), 7.47-7.54 (1 H, m). [M+H]+ = 389.
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4,4−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例72(d)に記載したように、実施例110(d)の純粋でない化合物(0.55g)、NaH(0.20g、5mmol)、ヨードエタン(0.2ml、0.456g、3.21mmol)およびDMF(4ml)から製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。収量0.104g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3 H, s), 1.27 (3 H, s), 1.82-1.86 (2 H, m), 1.86-1.93 (1 H, m), 1.93-2.00 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 4.63-4.69 (1 H, m), 5.63 (1 H, dd), 6.86 (1 H, dd), 6.95 (1 H, t), 7.03 (1 H, d), 7.10 (1 H, t), 7.44 (1 H, t), 7.61 (1 H, d). [M+H]+ = 375.
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](エチル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(7.50g、49.2mmol)、シクロヘキサン−1,3−ジオン(5.79g、51.6mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.74g、9.14mmol)をトルエン(300ml)中で1時間、ディーン−スターク装置を用いて煮沸した。混合物をRTに冷却した。沈殿をろ過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥した。粗生成物(13.16g)を水(90ml)/エタノール(70ml)から再結晶し、表題の化合物を得た。収量10.45g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.91 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.53 (2H, t), 5.59 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.88 (1H, d), 9.28 (1H, s).
水素化ホウ素ナトリウム(9.60g、254mmol)を、N2下、RTで、実施例112(a)の化合物(10.44g、42.3mmol)の乾燥EtOH200ml溶液に分けて加えた。混合物をRTで6時間撹拌した。水(40ml)を加え、エタノールを蒸発させた。水(150ml)を加え、撹拌を一晩続けた。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。生成物(10.23g)は、ジアステレオマーの混合物(1H NMR x:y 67:33)であり、それをそのまま次工程に使用した。
イミダゾール(8.33g、122mmol)を、実施例112(b)の化合物(10.23g、40.8mmol)のDCM210mlの溶液に0℃で加え、その後tert−ブチルジメチルクロロシラン(9.22g、61.2mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでRTで5時間撹拌した。水(80ml)を加え、層を分離した。DCMによるもう一度の抽出の後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物(16.29g)はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 68:32)。
水素化ナトリウム(鉱物油中55%分散液1.67g、38.4mmol)を、N2下、0℃で乾燥DMF75mlの実施例112(c)の化合物(7.00g、19.2mmol)の溶液に分けて加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.71g、1.9mmol)を加えた。ヨードエタン(7.48g、47.9mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で30分間、そしてRTで2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(75ml)および水(50ml)でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物(7.80g)は、ジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 70:30)。
塩化チオニル(9.79g、82mmol)を、N2下、0℃で乾燥メタノール100mlの実施例112(d)の化合物(7.79g、19.8mmol)の溶液にゆっくりと加えた。溶液を0℃で15分間、RTで2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル(80ml)および1M NaOH溶液(140ml)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物(5.69g)はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 68:32)。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン−EtOAcをグラジエント溶離液(7:3〜6:4)として用いて精製および分離した。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (3H, t), 1.42-1.96 (9H, m), 3.31 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.38 (1H, d)。非主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.21-1.28 (1H, m), 1.38 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 1.99-2.19 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 3.34 (2H, q), 3.58-3.66 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 6.56 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.39 (1H, d)。
デス−マーチンペルヨージナン(12.17g、28.7mmol)を、N2下、0℃で220mlの乾燥DCMの実施例112(e)の化合物(4.00g、14.4mmol)の溶液に、少量ずつ加えた。混合物をRTで24時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50ml)および飽和Na2S2O3水溶液(50ml)を加え、撹拌を15分間続けた。生成物をDCMに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールに粉砕し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.66 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.04-2.19 (2H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.44-2.63 (3H, m), 3.39 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.43 (1H, d).
EtMgBr(3Mジエチルエーテル溶液、1.78ml、5.3mmol)を、N2下、RTで45mlの乾燥DCMの4−ヨード−1−トリチルイミダゾール(2.06g、4.7mmol)の溶液に加えた。溶液をRTで2時間撹拌した。その後、DCM(10ml)中の実施例112(f)の化合物(870mg、3.1mmol)をRTでゆっくりと加えた。RTで2時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。生成物をDCMに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
トリフルオロ酢酸(7ml、94mmol)を、N2下、0℃で15mlの乾燥DCMの実施例112(g)の化合物(1.84g、3.1mmol)の溶液にゆっくりと加えた。RTで1.5時間撹拌した後、混合物を氷水に注いだ。混合物を飽和NaHCO3溶液でアルカリ性とした。生成物をDCMに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(98:2〜90:10)として用いて精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR 90:10)。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (3H, t), 1.55 (1H, m), 1.68-2.03 (6H, m), 2.10 (1H, d), 3.30 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.51 (1H, s)。
実施例112(h)の化合物(1.37g、4.0mmol)を、0℃で濃硫酸(30ml)にゆっくりと加えた。その後、温度をRTに上げ、混合物を30分間撹拌した。次いでpHを5M NaOHの添加により(氷浴で冷却しながら)10〜11に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜96:4)として用いて精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.82-1.94 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 3.40 (2H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 6.35 (1H, ブロード s), 6.63 (1H, dd), 6.76 (1H,d), 6.93 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.61 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
75mlの乾燥DMF中の実施例112(c)の化合物(6.00g、16.4mmol)を、N2下、0℃で乾燥DMF25ml中の水素化ナトリウム(鉱物油中の55%分散液、ペンタンで洗浄、1.44g、32.9mmol)にゆっくりと加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(5.83g、41.1mmol)を0℃でゆっくりと加え、混合物を0℃で1時間、RTで3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物(5.51g)は、ジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 73:27)。
塩化チオニル(7.50g、63.0mmol)を、N2下、25℃で75mlの乾燥メタノールの実施例113(a)の化合物(5.51g、14.5mmol)の溶液にゆっくりと加えた。溶液をRTで18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(100ml)で抽出し、水(50ml)を残渣に加えた。pHを1M NaOH溶液により8〜9に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物(3.83g)は、ジアステレオマーの混合物であり(1H NMR 70:30)、それをそのまま次工程に使用した。
デス−マーチンペルヨージナン(DCM中15重量%溶液、43.6ml、59.4g、21.0mmol)を、N2下、4〜5℃で150mlの乾燥DCMの実施例113(b)の化合物(3.71g、14.0mmol)の溶液に滴下した。溶液をRTで17時間撹拌した。その後、NaHCO3の飽和溶液(50ml)およびNa2S2O3の飽和溶液(50ml)を加え、撹拌を20分間続けた。生成物をDCMに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−アセトン(96:4)を溶離液として用いて精製した。収量2.58g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.80 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.35 (1H, td), 2.73 (1H, t), 2.87 (3H, s), 4.28 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.60 (1H, d).
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として実施例113(c)の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であり(LC−MS 76:24)、それをそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例113(d)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜90:10)として用いて精製した。主要ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.66 (1H, m), 1.75 (1H, td), 1.80-1.92 (3H, m), 1.93-2.07 (3H, m), 2.83 (3H, s), 4.29 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.59 (1H, s)。主要ジアステレオマー1および非主要ジアステレオマー2(780mg、80:20)のエナンチオマーを、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB5%、流速20ml/分、λ300nm)により分離し、50.5mgのジアステレオマー2(rt:11.0分)、198.8mgのジアステレオマー1のエナンチオマー1(rt:13.3分)および181.2mgのジアステレオマー1のエナンチオマー2(rt:25.0分)を得た。非主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.48-1.57 (1H, m), 1.60-1.70 (3H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.91 (3H, s), 6.64 (1H, dd), 6.77 (1H, ブロード s), 7.14 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.71 (1H, d)。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例113(e)の化合物(ジアステレオマーの混合物)を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜90:10)として用いて精製した。生成物を酢酸エチルで粉砕して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.85-1.92 (2H, m), 2.41-2.60 (4H, m), 2.91 (3H, s), 4.08 (1H, m), 6.37 (1H, ブロード s), 6.66 (1H, dd), 6.78 (1H,d), 6.94 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.70 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](ベンジル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(d)におけるように、出発物質として、4−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルアミノ]−2−クロロベンゾニトリルおよび臭化ベンジルを用いて製造した。粗生成物(ジアステレオマーの混合物(1H NMR 70:30))をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(e)におけるように、出発物質として実施例114(a)の化合物を用いて製造した。生成物を酢酸エチルに抽出した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2を溶離液として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 67:33)。
この化合物は、実施例113(c)におけるように、出発物質として実施例114(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン−酢酸エチル(1:1)を溶離液として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60-1.74 (1H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.43-2-53 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.59 (2H, m), 6.57 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 7.17 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.32.7.37 (2H, m), 7.38 (1H, d).
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として実施例114(c)の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例114(d)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜90:10)として用いて精製した。生成物はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 87:13)。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例114(e)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOH(95:5)を溶離液として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.73-1.84 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.34-2.50 (3H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.58 (2H, AB q), 6.31 (1H, ブロード s), 6.58 (1H, dd), 6.77 (1H,d), 6.87 (1H, d), 7.18-7.21 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.57 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](シクロプロピルメチル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
3mlの乾燥DMF中の実施例112(c)の化合物(180mg、0.49mmol)を、N2下、0℃で、乾燥DMF1ml中の水素化ナトリウム(ペンタンで洗浄した鉱物油中55%分散液、43mg、0.99mmol)に滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、(ブロモメチル)シクロプロパン(166mg、1.23mmol)を0℃で加えた。温度をRTまで上げ、混合物をRTで一晩保ち、その後50℃で4時間保持した。反応混合物を氷水でクエンチした。生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をCombiFlashにより、ヘプタン−EtOAcをグラジエント溶離液(100:0〜90:10)として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 74:26)。
この化合物は、実施例112(e)におけるように、出発物質として実施例115(a)の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であり(1H NMR 74:26)、それをそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例113(c)におけるように、出発物質として実施例115(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM−アセトンをグラジエント溶離液(100:0〜98:2)として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.64-0.70 (2H, m), 0.95 (1H, m), 1.60-1.73 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.44-2.66 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.95 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.44 (1H, d).
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として実施例115(c)の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
表題の化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例115(d)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜98:2)として用いて精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 85:15)。
表題の化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例115(e)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜95:5)として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 0.99 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.21 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 6.74 (1H, dd), 6.88 (1H,d), 6.94 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, s).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](プロピル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(d)におけるように、出発物質として実施例112(c)の化合物および1−ヨードプロパンを用いて製造した。混合物をRTで48時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:5〜10%EtOAc/ヘプタン)により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR 71:29)。
この化合物は、実施例112(e)におけるように、出発物質として実施例116(a)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:10〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, t), 1.41-1.96 (11H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.38 (1H, d)。非主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (3H, t), 1.18-1.96 (9H, m), 2.04 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m), 6.53 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 7.39 (1H, d)。
この化合物は、実施例113(c)におけるように、出発物質として実施例116(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物は2−プロパノールにおいて再結晶した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.77-1.98 (3H, m), 2.21 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.60 (1H, d).
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として実施例116(c)の化合物を用いて製造した。生成物をEtOAc中に抽出し、それをそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例116(d)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜5%MeOH/DCM)により精製し、純粋な生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR 89:11)。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, t), 1.47-1.64 (3H, m), 1.70-2.10 (7H, m), 3.13 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.58 (1H, s)。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例116(e)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜5%MeOH/DCM)により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.37-2.50 (3H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 3.22 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.60 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.61 (1H, s).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](エチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(20.00g、107mmol)、シクロヘキサン−1,3−ジオン(13.25g、118mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジン塩(1.35g、5.37mmol)をトルエン(400ml)中で2時間、ディーン−スターク装置を用いて煮沸した。次いで、混合物をRTに冷した。沈殿をろ過により回収し、トルエンで洗浄し、乾燥した。収量30g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.93 (2H, m), 2.25 (2H, t), 2.55 (2H, t), 5.65 (1H, s), 7.59-7.62 (2H, m), 8.06 (1H, d), 9.44 (1H, s).
この化合物は、実施例112(b)におけるように、出発物質として実施例117(a)の化合物を用いて製造した。生成物はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 61:39)。収率98%。
この化合物は、実施例112(c)におけるように、出発物質として実施例117(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物(ジアステレオマーの混合物:1H NMR 67:33)をヘプタン中で粉砕した。沈殿は、主要な異性体であった。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.19 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.03 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.22 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 7.52 (1H, d).
この化合物は、実施例112(d)におけるように、出発物質として実施例117(c)の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物(1H NMR 68:32)であり、それをそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(e)におけるように、出発物質として実施例117(d)の化合物を用いて製造した。粗生成物はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 66:34)。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:30〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製、分離した。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.43-1.59 (3H, m), 1.64 (1H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.90 (3H, m), 3.36 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.54 (1H, d).
この化合物は、実施例112(f)におけるように、出発物質として実施例117(e)の化合物を用いて製造した。粗生成物をイソプロパノール中で粉砕し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.13 (3H, t), 1.65-1.79 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.50 (2H, m), 4.37 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.78 (1H, d).
4−ヨード−1−トリチルイミダゾール(2.1g、4.81mmol)の乾燥DCM(50ml)の撹拌溶液に、EtMgBr(ジエチルエーテル中3M溶液、1.82ml)を加えた。混合物をRTで2時間撹拌した。乾燥DCM(10ml)中の実施例117(f)の化合物(1.0g、3.22mmol)を滴下し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、CH3OH:DCM(2%)を溶離液として用いて精製し、白色固体を収量:1.1g、MS:m/z 621[M+H]で得た。混合物をTHF(20ml)および水(2ml)に溶解し、20mlのギ酸を加えた。混合物を65℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、CH3OH:DCM(4%)を溶離液として用いて精製し、白色固体としてジアステレオマー1を得た。収量150mg。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.23 (mc, 1H), 3.41-3.48 (m, 2H), 1.53-1.94 (m, 8H), 1.17 (bt, 3H). m/z 379 [M+H].
実施例117(g)の化合物(900mg、2.38mmol)に、濃H2SO4(10ml)を0℃で加え、15分間撹拌し、次いでRTで30分間撹拌した。混合物を5N NaOH溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、CH3OH:DCM(3%)を溶離液として用いて精製し、560mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 11.93 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H) 4.20 (mc, 1H), 3.43-3.56 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 4H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.15 (t, 3H); MS: m/z 361 [M+H].
4−{エチル[3−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として、4−ヨード−5−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾールおよび5−ヨード−4−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾールの混合物(国際公開第2008/86131号にしたがい製造)および実施例117(f)の化合物を用いて製造した。混合物を22時間撹拌した。生成物の混合物をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例118(a)の混合物を用いて製造した。混合物をRTで一晩撹拌した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.20 (3H, t), 1.68 (1H, m), 1.74-2.03 (6H, m), 2.09 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.36 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.63 (1H, d)。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例118(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.81-2.00 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.58 (3H, m), 2.75 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.08 (1H, m), 5.89 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, d).
4−{エチル[3−(1−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ヨードエタン(4.72g、30.3mmol)を、4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール(4.50g、21.63mmol)、テトラブチル臭化アンモニウム(237mg、0.74mmol)、70mlのトルエンおよび25mlの50%NaOHの混合物に55℃で加えた。混合物を55〜74℃で3時間撹拌した。その後、水を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量5.07g。粗生成物は、1−エチル−4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾールおよび1−エチル−5−ヨード−4−メチル−1H−イミダゾールの混合物(比56:44)であった。異性体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン:EtOAc 6:4)により分離した。主要な異性体、1−エチル−4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾールが、NMR技術により確認された(1H NMR、13CPD、HSQCおよびHMBC)。1−エチル−4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (3H, t), 2.21 (3H, s), 3.92 (2H, q), 7.42 (1H, s)。1−エチル−5−ヨード−4−メチル−1H−イミダゾール:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (3H, t), 2.23 (3H, s), 3.91 (2H, q), 7.61 (1H, s)。
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として1−エチル−4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール(実施例119(a))および実施例117(f)の化合物を用いて製造した。混合物を一晩撹拌した。生成物をEtOAcに抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物(1H NMR x:y 84:16)として得た。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.55-1.67 (2H, m), 1.78-2.04 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.92 (1H, s), 3.39 (2H, m), 3.86 (2H, q), 4.34 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.54 (1H, d)。
表題の化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例119(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMを溶離液として用い、次いで分取HPLCにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.82-1.98 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.48 (2H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.89 (2H, q), 4.10 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.55 (1H, d).
4−{エチル[3−(1−エチル−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例119(b)におけるように、出発物質として1−エチル−5−ヨード−4−メチル−1H−イミダゾール(実施例119(a))および実施例117(f)の化合物を用いて製造した。粗生成物(ジアステレオマーの混合物)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCMを溶離液として用いて精製した。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例120(a)の化合物を用いて製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM−MeOH(95:5)を用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.38 (3H, t), 1.85-1.97 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.30-2.52 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.84 (2H, q), 4.04-4.13 (1H, m), 5.79 (1H, br s), 6.83 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.59 (1H, d).
4−{エチル[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として4−ヨード−2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール(Sebhat I. K. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters 2(1), 43, 2011におけるように製造した)および実施例117(f)の化合物を用いて製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例121(a)の化合物を用いて、RTで27時間撹拌することにより製造した。粗生成物をDCM/MeOH中で撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させて粗生成物を得、CombiFlash(溶離液:5〜20%MeOH/DCM)により精製し、表題の生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR 87:13)。主要ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (3H, t), 1.59 (1H, m), 1.67-2.04 (6H, m), 2.09 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.37 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.52 (1H, d)。
この化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例121(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、第1溶離液:5〜10%MeOH/DCMおよび第2溶離液:40%アセトン/DCM)により精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.82-2.01 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.38-2.50 (3H, m), 2.57 (1H, m), 3.44 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d).
4−(エチル{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]シクロヘクス−3−エチル}アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ベンジル2−ブロモエチルエーテル(11.53g、53.6mmol)を、4−ヨード−1H−イミダゾール(10.00g、51.6mmol)、TBABr(565mg、1.75mmol)、150mlのトルエンおよび50mlの50%NaOHの混合物に、90℃で加えた。混合物を90℃で3時間加熱し、その後RTに冷却した。水(500ml)を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣(収量:16.19g)は、異性体の混合物であり(1H NMR:比71:29)、逆相クロマトグラフィーにより精製および分離し、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−ヨード−1H−イミダゾール(収量9.00g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.67 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.50 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.22-7.25 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.43 (1H, d))および1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−ヨード−1H−イミダゾール(収量3.20g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.70 (2H, t), 4.12 (2H, t), 4.48 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.74 (1H, d))を得た。
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−ヨード−1H−イミダゾール(実施例122(a))および実施例117(f)の化合物を用いて製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により精製した。
表題の化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例122(b)の化合物を用いて製造した。粗生成物は、最初シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:0〜10%MeOH/DCM)。次いで、生成物をメタノールに溶解し、溶液をろ過し、ろ液を1M NaOHの添加によりアルカリ性とした。表題の化合物(LC−MS FW 484)を酢酸エチルで抽出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (3H, t), 1.79-1.91 (2H, m), 2.26-2.5 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.94 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.20 (1H, m), 6.26 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.76 (1H, d).
1.5mlのエタノールおよび6mlの10%HClの混合物中の実施例122(c)の化合物(140mg、0.289mmol)を1.5時間煮沸した。次いで、冷却した溶液を5M NaOHでアルカリ性とした。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2−MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製し、その後、分取HPLCにより精製した。収量28.4mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.83-2.02 (2H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.60 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.90 (2H, t), 4.05 (2H, t), 4.07-4.16 (1H, m), 6.44 (1H, br s), 6.85 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
4−(エチル{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]シクロヘクス−3−エニル}アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(g)におけるように、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−ヨード−1H−イミダゾール(実施例122(a))および実施例の化合物117(f)を用いて製造した。混合物を一晩撹拌した。表題の化合物をジアステレオマー(LC−MS 80:20)の混合物として得た。粗生成物を最初シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜2%MeOH/DCM)により、次いでRTでジエチルエーテル中での粉砕により精製した。
この化合物は、実施例112(g)におけるように、出発物質として実施例123(a)の化合物を用い、抽出溶媒として酢酸エチルを用いて製造した。粗生成物(LC−MS FW 484)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:0〜20%MeOH/DCM)。
この化合物は、実施例122(d)におけるように、出発物質として実施例の化合物123(b)を用いて製造した。表題の化合物を最初にフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜5%MeOH/DCM)により、次いで分取HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.81-1.92 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.35-2.53 (4H, m), 3.12 (1H, br s), 3.42 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4.01-4.12 (3H, m), 5.86 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d).
4−(エチル{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]シクロペント−3−エニル}アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例112(g)におけるように、実施例122(a)の1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−ヨード−1H−イミダゾールおよび実施例150(d)の化合物を用いて、混合物を一晩撹拌して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM−MeOH(98:2)を用いて精製した。表題の生成物は、ジアステレオマーの混合物(2:1)であった。
表題の化合物は、実施例112(i)におけるように、出発物質として実施例124(a)の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により、次いで分取HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.07 (1H, m ), 3.46 (2H, q), 3.96 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.64 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.92 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, d).
2−クロロ−4−(エチル{3−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]シクロヘクス−3−エニル}アミノ)ベンゾニトリル
マイクロ波オーブン反応管に、実施例112の化合物(50mg、0.153mmol)、硝酸イットリウム(III)六水和物(1.6mg、0.00428mmol)、THF(1.7ml)および2,2−ジメチルオキシラン(0.137ml、110mg、1.53mmol)を入れた。混合物を80℃で20分間、マイクロ波オーブン中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAcを残渣に加えた。次いで、溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発した後、残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により、次いで分取HPLCにより精製し、表題の生成物を得た(収量11mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (6H, s), 1.25 (3H, t), 1.80-2.00 (2H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.56 (1H, m), 2.87 (1h, br s), 3.39 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.05 (1H, m), 6.43 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.75 (1H,d), 6.87 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, s).
4−{エチル[3−(1−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ヨードエタン(0.125ml、243mg、1.56mmol)を、実施例121の化合物(417mg、1.11mmol)、TBABr(12.2mg、0.038mmol)、6.5mlのトルエンおよび2.5mlの50%NaOH水溶液の混合物に60℃で加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。次いで、水を加え、生成物をトルエンに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離液としてEtOAcを用い、次いで分取HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.82-2.01 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.38-2.50 (3H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.84 (2H, q), 4.10 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d).
4−{エチル[3−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−{エチル[3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2mlの乾燥DMF中の実施例150の化合物(328mg、0.947mmol)を、N2下、0℃で、1mlの乾燥DMF中の水素化ナトリウム(ペンタンで洗浄した鉱物油中55%分散液、83mg、1.89mmol)に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(0.098ml、192mg、1.23mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、RTで1.5時間撹拌した。混合物を氷冷した飽和NH4Cl水溶液(4ml)に注いだ。水(3ml)を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、1,4−および1,5−異性体(70:30)を得、最初にフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取HPLCにより精製、分離した。1,4−異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.47 (3H, t), 2.59-2.77 (2H, m), 2.93 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.98 (2H, q), 4.69 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d). 1,5−異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.49 (3H, t), 2.66-2.77 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.67 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.58 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](2−ヒドロキシエチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例80の化合物(1.34g、4.03mmol)の乾燥DMF(15ml)溶液に、トリエチルアミン(0.843ml、612mg、6.05mmol)を加え、次いで、塩化トリフェニルメチル(1.24g、4.44mmol)を加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物を60mlの水に注ぎ、2時間撹拌した。沈殿をろ過し、真空で乾燥した。EtOAc−ヘプタンでの結晶化により表題の化合物を得た。収量2.29g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.67-1.80 (1H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.64 (1H, d), 6.48 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 6.83 (1H, d), 7.09-7.18 (6H, m), 7.26-7.37 (9H, m), 7.41 (1H, d), 7.52 (1H, d).
水素化ナトリウム(鉱物油中55%分散液、346mg、7.94mmol)を、N2下、0℃で、実施例128(a)の化合物(2.28g、3.97mmol)の20mlの乾燥DMF溶液に分けて加えた。混合物を30分間撹拌した。テトラブチルヨウ化アンモニウム(220mg、0.60mmol)を加え、次いで、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.90ml、1.24g、5.95mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で7時間、RTで一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
エタノール(12ml)中20%HClを、実施例128(b)の化合物のエタノール(60ml)溶液に加えた。溶液をRTで1.5時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、水を残渣に加えた。溶液をNaOH水溶液でアルカリ性(pH9)とした。生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜4%MeOH/DCM)により、次いで、分取HPLCにより精製した。収量0.16g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78-1.96 (2H, m), 2.12 (1H, t), 2.37-2.55 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.10-7.17 (6H, m), 7.29-7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d), 7.56 (1H, d).
この化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例128(c)の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:1〜5%MeOH/DCM)により、次いで分取HPLCにより精製した。収量3.0mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.84-2.00 (2H, m), 2.42-2.69 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.46 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.61 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル](アリル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例128(b)におけるように、出発物質として実施例128(a)の化合物および臭化アリルを用いて、反応混合物をRTで4.5時間撹拌することにより製造した。生成物をEtOAcに抽出した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
表題の化合物は、実施例112(h)におけるように、出発物質として実施例129(a)の化合物を用いて製造した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:1〜5%MeOH/DCM)により、次いで、分取HPLCにより製造した。収量2.7mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.85 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.41-2.53 (3H, m), 2.64 (1H, m), 3.92-4.10 (2H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 5.19-5.28 (2H, m), 5.87 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 6.87 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.62 (1H, s), 9.10 (1H, br s).
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、15mlの乾燥DMF中の実施例96(f)の化合物(2.50g、6.94mmol)、11mlの乾燥DMF中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、555mg、13.87mmol)およびヨードメタン(0.71ml、1.62g、10.41mmol)から製造した。粗生成物(2.48g)を、EtOAc−ヘプタン(4ml:1ml)に再結晶し、表題の化合物を得た。収率、1.60g、62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.55 (1H, d), 5.63 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s). ラセミ混合物(1.50g)のエナンチオマーを分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IA、20mm×250mm、5um、A:MTBE+0.1%DEA、B:IPA+0.1%DEA、アイソクラチックB:10%、流速15ml/分、λ300nm)により分離し、523.7mgのエナンチオマー1(rt:11.4分)および497.2mgのエナンチオマー2(rt:15.9分)を得た。
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル]−N−メチル−4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
反応フラスコに、実施例96(e)の3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(650mg、3.40mmol)、7mlの乾燥DMSO、4−フルオロ−1−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(725mg、3.47mmol)およびDIPEA(1.50ml、1.11g、8.60mmol)を入れた。混合物を80℃で1時間45分加熱した。混合物をRTに冷却し、水を加えた。生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣(1.2g)を煮沸しているDCM(5ml)中に粉砕した。沈殿をろ過し、真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。収率、514mg、40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.73-1.85 (2H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.58 (1H, d), 5.63-5.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.10 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.70 (1H, m), 8.03 (1H, d).
この化合物は、実施例130におけるように、出発物質として実施例131(a)の化合物を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.59 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.10-7.22 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.07 (1H, d).
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−6−フルオロベンゾニトリル
1,3−シクロペンタンジオン(3.53g、31.5mmol)、4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(5.12g、30mmol)およびTsOH(0.285g、1.5mmol)のトルエン(90ml)の混合物を、ディーン−スターク装置で水が分離しなくなるまで還流した。混合物をRTに冷却し、固体の生成物を回収した。固体を0.5M NaOH、氷冷エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して7.36gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.04 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.60 (2H, t), 5.78 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.26 (1H, m).
水素化ホウ素ナトリウム(5.15g、136mmol)を、実施例132(a)の化合物(6.0g、22.67mmol)およびエタノール(125ml)の冷却した混合物に段階的に加えた。3.5時間RTで撹拌した後、反応を水でクエンチした。混合物をRTで一晩ゆっくりと撹拌した。その後、ろ過した。固体生成物を水で洗浄し、真空下で乾燥し、6.0gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物(NMRによる比65:35)として得た。LC−MS:m/z=269.08(M+1)+。
tert−ブチルジメチルクロロシラン(3.70g、24.56mmol)を、実施例132(b)の化合物(6.0g、22.33mmol)およびイミダゾール(2.28g、33.5mmol)のDMF(25ml)の混合物に段階的に加えた。RTで5時間撹拌した後、反応を飽和NH4Clおよび水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、2M HCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、8.4gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。LC−MS:m/z=383.21(M+1)+。
水素化ナトリウム(0.80g、20.0mmol;鉱物油中60%分散液)を、N2下でペンタンで洗浄した。乾燥DMF(15ml)を加え、懸濁液を0〜5℃に冷却した。実施例132(c)の化合物(4.5g、11.75mmol)の乾燥DMF(40ml)の溶液を続いて加え、混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(2.0ml、25.01mmol)を加え、混合物をRTに温め、一晩撹拌した。混合物を水および飽和NaHCO3水溶液で希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、4.9gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。LC−MS:m/z=411.24(M+1)+。
塩化チオニル(5.15g、136mmol)を、実施例132(d)の化合物(4.4g、9.63mmol)およびメタノール(50ml)の冷却した混合物に段階的に加えた。RTで3.5時間撹拌した後、反応を濃縮した。水および酢酸エチルを加え、pHを2M NaOHで10に調整した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、2.77gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。LC−MS:m/z=297.32(M+1)+。
実施例132(e)の化合物(2.77g、9.34mmol)の乾燥DCM(40ml)溶液を、デス−マーチンペルヨージナン(25.0ml、12.04mmol;15重量%DCM溶液)で処理した。RTで3時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3およびNa2S2O3の1:1混合物(80ml)で処理した。混合物を15分間撹拌した後、層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で2.12gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.69 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.54 (3H, m), 3.38 (2H, m), 3.90 (1H, m), 6.34 (1H, dd), 6.53 (1H, d).
3−ブロモピリジン(0.29ml、3.01mmol)の乾燥THF(12ml)溶液を、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.0ml、3.20mmol;1.6Mヘキサン溶液)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。実施例132(f)の化合物(0.59g、2.00mmol)の乾燥THF(8ml)溶液を加え、混合物をRTまで一晩温めた。反応を飽和NH4Clでクエンチし、その後、溶媒のほとんどを蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.19gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。m/z=374.37(M+1)+。
実施例132(g)の化合物(0.19g、0.508)を濃硫酸(2.5ml、46.6mmol)で段階的に処理した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次いで、RTで反応が完了するまで撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、25%NaOHでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.10gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.89 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.03 (1H, m), 6.19 (1H, m), 6.39 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 7.25 (1H dd), 7.63 (1H, dt), 8.50 (1H, dd), 8.64 (1H, d).
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
トルエン(75ml)中の1,3−シクロペンタンジオン(2.452g、25mmol)、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(3.81g、25mmol)およびTsOH(0.476g、2.5mmol)の混合物を、ディーン−スターク装置で水が分離されなくなるまで還流した。混合物をRTまで冷却し、固体の生成物を吸引により回収し、水性エタノールから再結晶させた。収量4.36g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.46 (2H, m), 2.88 (2H, m), 5.73 (1H, s), 7.32 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.78 (1H, d).
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例133(a)の化合物、水素化ナトリウム(0.851g、21.28mmol;鉱物油中60%分散液)およびヨードエタン(2.3ml、28.8mmol)から製造した。抽出をEtOAcで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、3.70gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.21 (3H, t), 2.42 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.82 (2H, q), 5.13 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.93 (1H, d).
水素化ホウ素ナトリウム(0.60g、15.86mmol)を、実施例133(b)の化合物(1.30g、4.99mmol)およびエタノール(25ml)の混合物に段階的に加えた。2時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムの第2バッチ(0.60g、15.86mmol)を加え、撹拌を48時間続けた。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.85gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=265.15(M+1)+。
この化合物は、実施例132(f)におけるように、実施例133(c)の化合物(1.20g、4.53mmol)、ピリジン(1.0ml、12.36mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(13.0ml、6.26mmol;15重量%DCM溶液)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.842gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.05 (1H, m), 2.26-2.42 (3H, m), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.42 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.45 (1H, d).
4−ヨード−1−トリチルイミダゾール(0.863g、1.979mmol)の乾燥DCM(8ml)混合物を、EtMgBr(0.8ml、2.40mmol;エーテル中3M)で処理した。混合物をRTで2時間撹拌した後、乾燥DCM(4ml)中の実施例133(d)の化合物(0.40g、1.522mmol)を加え、撹拌をRTで続けた。反応を飽和NH4Clおよび水の混合物の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、LC−MSによる分析で2−クロロ−4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロペンチル)アミノ)ベンゾニトリルを75%と1−トリチル−1H−イミダゾールを25%含む0.742gの混合物を得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
実施例133(e)の化合物(0.20g、0.329mmol、LC−MSによる純度75%)の乾燥DCM(1ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(1.0ml、13.46mmol)で処理した。3時間RTで撹拌後、混合物を氷浴で冷却し、濃硫酸(1ml、18.66mmol)で処理した。混合物をRTで2.5時間撹拌し、その後氷水に注いだ。混合物を25%NaOHで塩基性とし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、14mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.66 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.98 (1H s), 7.40 (1H, d), 7.66 (1H, s), 9.17 (1H, br s).
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−6−フルオロベンゾニトリル
実施例132の化合物(73mg、0.205mmol)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、H−Cube連続フロー水素化装置(ThalesNano Inc.)で、20%Pd(OH)2/C触媒カートリッジを用いて水素化した。流速1ml/分の1バールの水素圧を用いて30℃で還元を行った。3サイクルの還元の後、溶媒を蒸発させ、37mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として(NMRによる比69:31)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) of the major 異性体: 1.21 (3H, t), 1.55-2.05 (7H, m), 2.21 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.52 (1H, m), 6.09 (1H, dd), 6.26 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.67 (1H, d). LC-MS: m/z= 358.20 (M+1)+.
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル
4−ヨード−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(0.783g、2.60mmol;Heterocycles, 2000, 53, 729におけるように製造した。)の乾燥DCM−THF(7ml:0.5ml)混合物を、EtMgBr(1.0ml、3.00mmol;エーテル中3M)で処理した。混合物をRTで2時間撹拌した後、2−クロロ−4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−6−フルオロベンゾニトリル(0.59g、2.00mmol)の乾燥DCM(7ml)溶液を加え、撹拌をRTで反応が完了するまで続けた(LC−MSおよびTLCによりモニターした)。反応を飽和NH4Clおよび水の混合物の添加によりクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.482gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=470.43(M+1)+。
実施例135(a)の化合物(0.161g、0.343mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液を、濃HCl(1.0ml、12.18mmol)で処理した。90℃で3.5時間撹拌した後、混合物をRTに冷却した。混合物を水で希釈し、10%NaOHで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製で、3mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.80-2.10 (3H, m), 2.46 (3H, m), 2.60 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.00 (1H, m), 6.38 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.62 (1H, d), 9.00 (1H, br s).
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例135(a)におけるように、3−エトキシシクロペンテン−2−オン(0.14g、1.11mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、52mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.56 (2H, m), 2.93 (6H, s), 2.97 (2H, m), 6.62 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.96 (1H, d).
実施例136(a)の化合物(62mg、0.243mmol)を、酢酸エチル−酢酸(8ml:2ml)に溶解し、H−Cube連続フロー水素化装置(ThalesNano Inc.)で、20%Pd(OH)2/C触媒カートリッジを用いて水素化した。流速1ml/分の60バールの水素圧を用いて60℃で還元を行った。出発物質が消費された後、溶媒を蒸発させた。収量65mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.11 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.42 (3H, m), 2.62 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.88 (6H, s), 7.01 (1H, m), 7.85 (1H, d).
実施例136(b)の化合物(0.114g、0.443mmol)、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.091g、0.487mmol)および酢酸(0.051ml、0.886mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液をRTで1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.188g、0.886mmol)を加え、撹拌を72時間続けた。反応を冷水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、53mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=428.48(M+1)+。
水素化ナトリウム(8.0mg、0.20mmol;鉱物油中60%分散液)を、実施例136(c)の化合物(53mg、0.124mmol)の乾燥DMF(1ml)の冷却した溶液に加えた。混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(22μl、0.275mmol)を加え、混合物をRTに温め、反応が完了するまで撹拌した。反応を水および飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、54mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=456.55(M+1)+。生成物をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例135(b)におけるように、実施例136(d)の化合物(52mg、0.114mmol)から開始して製造した。分取HPLCによる精製で、14.5mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として(NMRでの比82:18)得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.90 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.38 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.43 (2H, q), 4.28 (1H, m), 6.83 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H, br s)。
(R)−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチルベンゾニトリル
乾燥トルエン(5ml)中の(R)−ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.20g、1.00mmol)、3−ブロモピリジン(0.12ml、1.246mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、rac−BINAP(62mg、0.10mmol)およびtert−ブトキシナトリウム(0.135g、1.40mmol)の混合物を80℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物をTBMEで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量0.134g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.84 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.85 (1H, br s), 4.90 (1H, br s), 7.14 (1H, dd), 7.21 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 8.30 (1H, d).
塩化チオニル(0.30ml、4.11mmol)を、実施例137(a)の化合物(0.134g、0.483mmol)およびメタノール(2.5ml)の冷却した混合物に段階的に加えた。混合物をRTですべての出発物質が反応してしまうまで撹拌した。混合物を濃縮し、0.128gの表題の化合物を得た。生成物をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.55-1.72 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.88 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.34 (3H, br s), 8.47 (1H, d).
乾燥DMSO(5ml)中の、実施例137(b)の化合物(0.128g、0.599mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.10g、0.529mmol)およびDIPEA(0.40ml、2.296mmol)の混合物を100℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、55mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.77 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.42 (1H, dd), 3.80 (1H, m), 5.00 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.56 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.33 (1H, dd).
水素化ナトリウム(10mg、0.250mmol;鉱物油中60%分散液)を、N2下、乾燥フラスコに入れた。乾燥DMF(1.5ml)を加え、懸濁液を0〜5℃に冷却した。乾燥DMF(2.0ml)中の実施例137(c)の化合物(50mg、0.144mmol)を加え、混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。その後、ヨードエタン(25μl、0.318mmol)を加え、混合物をRTに温め、反応が完了するまで撹拌した。その後、混合物を水および飽和NaHCO3水溶液の混合物で希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。収量22mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.76 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.74 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.31 (1H, m).
(S)−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、乾燥DMSO(10ml)中で(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.745g、4.00mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.756g、4.00mmol)およびDIPEA(2.0ml、11.48mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.872gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.68 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例138(a)の化合物(0.872g、2.452mmol)から製造した。抽出をEtOAcで行った。収量0.89g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.48 (9H, s), 2.07 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.41 (3H, m), 3.64 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 6.86 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.60 (1H, d).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、メタノール(10ml)中で、実施例138(b)の化合物(0.89g、2.327mmol)および塩化チオニル(4当量)から製造した。収量0.349g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.12 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.31 81H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 4.59 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.63 (1H, d).
この化合物は、実施例137(a)におけるように、実施例138(c)の化合物(0.156g、0.489mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.123gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.28 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.61 (2H, m),4.62 (1H, m), 6.87 (1H, ddd), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.03 (2H, m).
(S)−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(a)におけるように、(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.801g、4.00mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.08gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.13 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.84 ( 1H, dd), 4.52 ( 1H, br s), 6.73 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例139(a)の化合物(1.08g、2.92mmol)から開始して製造した。収量0.958g。化合物はそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, t), 1.47 (9H, s), 1.64 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.07 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.13 (br s), 7.69 (1H, d).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例139(b)の化合物(0.958g)から開始して、4モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルによる粉砕で精製した。収量0.805g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (3H, t), 1.79-1.97 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.47 (2H, m), 4.27 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.95 (1H, br s), 9.10 (1H, br s).
実施例139(c)の化合物(83mg、0.25mmol)、3−ブロモピリジン(26μl、0.275mmol)、DIPEA(45μl、0.258mmol)および乾燥トルエン(2.5ml)の混合物を、RTで15分間撹拌した。その後、Pd2(dba)3(11mg、0.013mmol)、rac−BINAP(16mg、0.025mmol)、およびtert−ブトキシナトリウム(34mg、0.35mmol)を加え、撹拌を80℃で続けた。反応が完了した後、混合物をTBMEで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量59mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.77 (1H, dq), 1.89 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.75 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.48 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.31 (1H, d).
(S)−4−(エチル(1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および3−ブロモ−5−メトキシピリジンから製造した。収量59mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.72-1.93 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.75 (1H, dt), 2.79 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.97 (1H, m), 6.69 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.95 (1H, d).
(S)−4−(エチル(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および5−ブロモ−2−メトキシピリジンから製造した。収量21mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.70 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 2.02 (2H, m), 2.64 (1H, dt), 2.68 (1H, t), 3.45 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.01 (1H, m), 6.68 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.80 (1H, d).
(S)−5−(3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ニコチノニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および5−ブロモピリジン−3−カルボニトリルから製造した。収量19mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.81 (1H, dt), 2.86 (1H, t), 3.48 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.62 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.48 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(a)におけるように、(R)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.466g、2.50mmol)および3−ブロモピリジン(0.241ml、2.50mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.263gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.97 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 4.38 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.98 (2H, m).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例143(a)の化合物(0.263g、0.999mmol)から製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量0.217。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.99 (1H, br s), 7.65 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.51 (3H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例143(b)の化合物(0.217g、1.087mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.166gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.13 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.31 (dd), 3.44 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 4.80 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.84 (1H, ddd), 6.91 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 8.01 (2H, d).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例143(c)の化合物(0.166g、0.50mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.123gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.27 (1H, m), 2.41 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.04 (2H, m).
(S)−4−(エチル(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および3−ブロモ−5−フルオロピリジンから製造した。収量17.8mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.78 (1H, dt), 2.83 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.98 (1H, br s), 8.12 (1H, br s).
(S)−4−(エチル(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンから製造した。収量48.6mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.82 (1H, dt), 2.86 (1H, t), 3.49 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.31 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, m), 8.46 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(a)におけるように、(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.602g、8.00mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.853gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.13 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.84 ( 1H, d), 4.52 ( 1H, br s), 6.73 (1H, dd), 6.86 (1H, br s), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例146(a)の化合物(1.853g、5.02mmol)から製造した。粗生成物(1.97g)をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (9H, s), 1.64 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.68 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.15 (2H, br s), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.60 (1H, d).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例146(b)の化合物(1.97g)から4.3モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量1.23g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (3H, t), 1.90 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.34 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.84 (1H, d), 9.27 (2H, br s).
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(国際公開第2012/152983号)から製造した。収量24mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.79 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.77 (1H, dt), 2.81 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.39 (2H, q), 6.76 (1H, t), 6.87 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.05 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(5−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−5−メチルピリジンから製造した。収量48mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.76 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.72 (1H, dt), 2.76 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.01 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(4−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから製造した。収量57mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.75 (1H, dt), 1.88 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.75 (1H, t), 2.79 (1H, dt), 3.17 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.03 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.27 (1H, s).
(R)−4−(エチル(1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例146(c)の化合物(83mg、0.25mmol)、2−クロロピラジン(25μl、0.275mmol)および乾燥DMSO(1.5ml)中のDIPEA(0.10ml、0.575mmol)の混合物を、最初に130℃で1時間、その後190℃で2時間、マイクロ波反応器を用いて加熱した。混合物を水で希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量26mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.74 (1H, m), 1.94 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.83 (1H, t), 3.00 (1H, dt), 3.49 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例133(a)におけるように、1,3−シクロペンタンジオン(7.36g、75mmol)および4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(13.96g、75mmol)から製造した。収量19.32g。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.47 (2H, m), 2.90 (2H, m), 5.76 (1H, t), 7.62 (1H, br s), 7.63 (1H, dd), 7.97 (1H, m).
この化合物は、実施例133(b)におけるように、実施例150(a)の化合物(3.33g、12.5mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、2.51gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (3H, t), 2.43 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.86 (2H, q), 5.14 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.12 (1H, d).
水素化ホウ素ナトリウム(0.777g、20.53mmol)を、実施例150(b)の化合物(3.02g、10.26mmol)およびエタノール(55ml)の混合物に段階的に加えた。40℃で撹拌(2時間)後、水素化ホウ素ナトリウムの第2バッチ(0.777g、20.53mmol)を加え、撹拌を続けた(2時間)。次いで、水素化ホウ素ナトリウムの第3バッチ(0.777g、20.53mmol)を加え、撹拌をRTで一晩、40℃で8時間続けた。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.61gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=299.23(M+1)+。
この化合物は、実施例133(d)におけるように、実施例150(c)の化合物(1.79g、6.00ml)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.826gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.28-2.44 (3H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 3.44 (2H, m), 4.48 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.62 (1H, d).
この化合物は、実施例133(e)におけるように、実施例150(d)の化合物(0.826g、2.79mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.742gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=607.42(M+1)+。
この化合物は、実施例133(f)におけるように、実施例150(d)の化合物(0.742g、1.223mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、87mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.70 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 6.80 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.66 (1H, s). LC-MS: m/z= 347.03 (M+1)+.
(R)−4−(エチル(1−(4−フルオロピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−4−フルオロピリジンから製造した。収量33mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.79 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.72 (1H, t), 2.83 (1H, dt), 3.39-3.55 (4H, m), 4.04 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.27 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および5−ブロモピリミジンから製造した。収量42mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.80 (1H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.79 (1H, dt), 2.83 (1H, t), 3.48 (2H, q), 3.71 (2H, m), 3.99 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.38 (2H, s), 8.73 (1H, s).
(S)−4−(エチル(1−(5−メチルピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(d)におけるように、実施例138(c)の化合物および3−ブロモ−5−メチルピリジンから製造した。収量47mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.40 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.88 (1H, s).
(S)−4−(エチル(1−(4−メチルピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(d)におけるように、実施例138(c)の化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから製造した。収量39mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 2.16 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.49 (1H, dt), 3.59 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.05 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.20 (1H, s).
(R)−4−(メチル(1−(5−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例146(a)の化合物(0.223g、0.604mmol)およびヨードメタン(80μl、1.285mmol)から製造した。粗生成物(0.223g)をそのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.66 (1H, m), 4.13 (2H, br s), 6.90 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例155(a)の化合物(0.223g)から3.93モル当量の塩化チオニルを用いて製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量0.109g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.87 (4H, m), 2.81 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.05 (1H, t), 3.12 (1H, m), 3.28 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.86 (1H, d), 9.19 (2H, br s).
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例155(b)の化合物(54mg、0.17mmol)および3−ブロモ−5−メチルピリジン(22μl、0.187mmol)から製造した。収量43mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.73 (1H, dt), 2.84 (1H, t), 3.00 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.99 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, br s), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, d).
4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
イソプロピルマグネシウムブロミド(13.3ml、13.3mmol、THF中1M)を、N2下、3−ヨードピリジン(2.73g、13.3mmol)の乾燥DCM(30ml)溶液に加えた。混合物をRTで4時間撹拌した。3−メトキシシクロペント−2−エノン(1.121g、10.0mmol)の乾燥THF(4.5ml)溶液を、段階的に加え、混合物をN2下、RTで48時間撹拌し、反応を水および飽和NH4Clの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.369gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.63 (2H, m), 3.08 (2H, m), 6.65 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.93 (1H, dt), 8.70 (1H, dd), 8.92 (1H, d).
塩化セリウム七水和物(1.143g、3.07mmol)を、実施例156(a)の化合物(0.444g、2.79mmol)のメタノール(12ml)溶液に加えた。混合物を0〜5℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.127g、3.35mmol)を段階的に加え、混合物を撹拌した。反応が完了した後、反応を水の添加によりクエンチした。メタノールを蒸発させ、残渣を水および飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.523gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.58 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.93 (1H, m), 5.05 (1H, m), 6.31 (1H, q), 7.27 (1H, m), 7.75 (1H, m), 8.51 (1H, dd), 8.74 (1H, m).
実施例156(b)の化合物(0.523g、2.79mmol)のトルエン−THF(1:1、14ml)の混合物を0〜5℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(1.05ml、4.87mmol)およびDBU(0.80ml、5.31mmol)で処理した。混合物を、溶けかかった氷浴において一晩撹拌し、水およびトルエンで希釈し、ろ過した。ろ液を2M HClで酸性とした。水層を2M NaOHでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.353gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.12 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.95 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.26 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.74 (1H, d).
ポリマー支持トリフェニルホスフィン(0.358g、1.074mmol;3mmol/g)をフラスコに量り取った。メタノール(5ml)およびメタノール(1ml)に溶解した実施例156(c)の化合物(0.10g、0.537mol)を加えた。混合物を65℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をろ過し、固体物質をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、78mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.65 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (1H, m), 4.17 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.72 (1H, dt), 8.47 (1H, dd), 8.69 (1H, d).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例156(d)の化合物(0.25g、1.482g)および4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.28g、1.482mmol)から製造した。収量0.288g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.90 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.94 (1H, m), 4.56 (1H, d), 4.80 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, dt), 8.55 (1H, dd), 8.74 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例156(d)の化合物(0.278g、0.844g)およびヨードエタン(0.15ml、1.874mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.183gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.88 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.41 (2H, m), 5.15 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.77 (1H, dt), 8.56 (1H, dd), 8.77 (1H, d).
シス−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例134におけるように、実施例156の化合物(61mg、0.171mmol)から製造した。流速1ml/分の1バールの水素圧を用いて1回の還元サイクルで50℃で還元を行った。分取HPLCによる精製で、29mgの表題の化合物(95%シス−ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.77-1.94 (3H, m), 2.26 (2H, m), 2.43 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.58 (2H, m), 8.49 (1H, dd), 8.55 (1H, d).
(S)−2−クロロ−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(a)におけるように、(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.373g、2.00mmol)および3−ブロモピリジン(0.212ml、2.20mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.255gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.97 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 4.38 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.98 (2H, m).
この化合物は、実施例137(b)におけるように、実施例158(a)の化合物(0.255g、0.968mmol)から製造した。粗生成物をエーテルで粉砕することにより精製した。収量0.181g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.18 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.58 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 4.00 (1H, br s), 7.64 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.10 (1H d), 8.14 (1H, d), 8.43 (3H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例158(b)の化合物(0.181g、0.906mmol)および2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.155g、0.997mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、54mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.13 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.27 (1H, dd), 3.39 (1H, dt), 3.47 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 4.24 (1H, m), 5.35 (1H, d), 6.54 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.93 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例158(c)の化合物(54mg、0.181mmol)およびヨードエタン(32μl、0.401mmol)から製造した。分取HPLCによる精製で、33mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.25 (1H, m), 2.39 (1H, m), 3.33 (1H, dd), 3.41 (3H, m), 3.59 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 7.15 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 8.02 (2H, m).
(R)−4−((1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび(R)−4−((1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
メタノール(2.5ml)中の実施例146(c)の化合物(0.167g、0.50mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(0.10g、0.673mmol)およびDIPEA(0.30ml、1.725mmol)の混合物を、RTで3.5時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、158mgの(R)−4−((1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.67 (1H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.98, 1H, m), 3.48 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.23 (1H, br s), 4.65 (1H, br s), 6.44 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.09 (1H, d))および70mgの(R)−4−((1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 1.66 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.83 (2H, m), 6.56 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.11 (1H, br s), 7.62 (1H, d), 8.19 (1H, d))を得た。
(R)−4−(エチル(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および4−ブロモ−3−フルオロピリジンから製造した。収量51mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3,99 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d).
(S)−4−(エチル(1−(5−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(d)におけるように、実施例138(c)の化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから製造した。分取HPLCによる精製で、35mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.40 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.38 (1H, t), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.77 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(R)−4−((1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例159)(77mg、0.188mmol)を、MeOH−酢酸エチル(2:1、4ml)に溶解し、H−Cube連続フロー水素化装置(ThalesNano Inc.)で、10%Pd/C触媒カートリッジを用いて水素化した。流速1ml/分の1バールの水素圧を用いて60℃で還元を行った。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製し、42mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.69 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.83 (1H, t), 2.96 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.75 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.63 (1H, s).
(S)−4−(エチル(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(d)におけるように、実施例138(c)の化合物および4−ブロモ−3−フルオロピリジンから製造した。分取HPLCによる精製で、29mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t), 2.23 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.48 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.18 (1H, d).
(S)−4−(エチル(1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例138(d)におけるように、実施例138(c)の化合物および4−ブロモ−3−フルオロピリジンから製造した。収量35mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.39 (1H, m), 3.33 (2H, dd), 3.55 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 4.51 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(4−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−4−メトキシピリジンから製造した。収量32mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.76 (2H, dt), 1.93 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.50 (1H, t), 2.80 (1H, dt), 3.45 (3H, m), 3.59 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.06 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.23 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(5−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−5−メトキシ−4−メチルピリジン(米国特許公開第2006/135447号明細書におけるように製造した)から製造した。収量71mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.74 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, q), 3.16 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.01 (2H, d).
(R)−4−((1−(4−エトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−4−ニトロピリジン1−オキシド(0.50g、2.283mmol)のEtOH(15ml)の混合物をナトリウムエトキシド(1.28ml、3.43mmol、21重量%EtOH溶液)で処理した。混合物をRTで反応が完了するまで撹拌した。混合物を濃縮し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.408gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (3H, t), 4.16 (2H, q), 6.74 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 8.36 (1H, d). LC-MS: m/z= 218.20 (M+1)+.
三塩化リン(0.30ml、3.44mmol)を、実施例167(a)の化合物(0.408g、1.871mmol)および乾燥クロロホルム(5ml)の混合物に滴下した。混合物を60℃で撹拌した。反応が完了した後、氷を加え、混合物をNa2CO3溶液で中和した。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、0.317gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (3H, t), 4.18 (2H, q), 6.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.58 (1H, s). LC-MS: m/z= 201.55 (M+1)+.
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例167(b)の化合物および(R)−4−(エチル(ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩から製造した。分取HPLCによる精製で、42mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.45 (3H, t), 1.75 (1H, dq), 1.94 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.59 (1H, t), 2.77 (1H, dt), 3.44 (3H, m), 3.59 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.14 (2H, q), 6.75 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d).
(R)−4−((1−(3−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および4−ブロモ−3−クロロピリジンから製造した。収量62mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.79 (1H, dq), 1.93 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.66 (1H, t), 2.77 (1H, dt), 3.46 (3H, m), 3.69 (1H, m), 4.08 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.33 (1H, d)., 8.43 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
ベンゼン(25ml)中の3−クロロシクロペント−2−エノン(4.98g、42.7mmol)、イミダゾール(5.82g、85.0mmol)、TEA(30ml、215mmol)および炭酸水素カリウム(86mg、0.855mmol)の混合物をRTで48時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、3.2gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.66 (2H, m), 3.12 (2H, m), 6.13 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.94 (1H, s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例169(a)の化合物(0.50g、3.37mmol)から製造した。収量0.324g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.97 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.06 (1H, br s), 5.02 (1H, m), 5.77 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.69 (1H, s).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例169(b)の化合物(0.324g、2.157mmol)から製造した。反応はDCM中でおこなった。反応が完了した後、溶媒の大部分を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量0.265g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.14 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.01 (1H, m), 4.59 (1H, m), 5.73 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.73 (1H, s).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例169(c)の化合物(0.265g、1.513mmol)から製造した。粗アミンを2−プロパノール(3ml)に溶解し、塩化水素(0.47ml、1.88mmol、ジオキサン中4M)で処理した。沈殿した固体をろ過し、氷冷した2−プロパノールで洗浄し、真空で乾燥した。収量0.162g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.04 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.10 (1H, m), 4.38 (1H, br s), 6.28 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.43 (3H, br s), 9.35 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例169(d)の化合物(0.16g、0.862mmol)から製造した。収量0.134g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.95 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.00 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.78 (1H, m), 5.73 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7. 18 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.73 (1H, s).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例169(e)の化合物(0.13g、0.408mmol)から製造した。分取HPLCによる精製で、26mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.91 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.42 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, s).
(S)−4−(エチル(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例139(c)の化合物および4−ブロモ−3−フルオロピリジンから製造した。分取HPLCによる精製で、37mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.83 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.99 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d).
(R)−4−(エチル(1−(4−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例139(d)におけるように、実施例146(c)の化合物および3−ブロモ−4−(メトキシメチル)ピリジン(国際公開第2012/015723号)から製造した。収量39mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.74 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.37 (1H, d).
(R)−3−クロロ−5−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ピコリノニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、(R)−1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−アミン(0.155g、0.831mmol)および5−ブロモ−3−クロロピコリノニトリル(0.181g、0.831mmol)から製造した。収量28mg。LC−MS:m/z=313.33(M+1)+。
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例172(a)の化合物(28mg、0.089mmol)から製造した。分取HPLCによる精製で、2.3mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.76 (1H, dq), 1.88 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (1H, dt), 2.80 (1H, t), 3.47 (2H, q), 3.67 (2H, m), 3.93 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.19 (2H, t), 8.11 (1H, d), 8.15 (1H, t), 8.31 (1H, br s).
4−(エチル(3−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−クロロシクロペント−2−エノン(1.0g、8.58mmol)のDMF(5ml)溶液をナトリウムアジド(1.12g、17.23mmol)で処理した。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、TBMEおよびDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をろ過し、0.514gの不安定な表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.55 (2H, m), 2.70 (2H, m), 5.78 (1H, m).
DCM(5ml)中の実施例173(a)の化合物(0.23g、1.663mmol)および1−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパン−2−オン(0.529g、1.663mmol)の混合物を、RTで48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、NMRによる分析として46%の表題の化合物と54%のトリフェニルホスフィンオキシドを含む混合物を0.527g得た。表題の化合物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (3H, d), 2.65 (2H, m), 3.48 (2H, m), 6.27 (1H, t), 7.59 (1H, br s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例173(b)の化合物(0.519g、1.463mmol;NMRによる純度46%)から製造し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した表題の化合物を0.509g得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.94 (1H, m), 2.10 (1H, d), 2.45 (3H, d), 2.52 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.25 (1H, m), 5.10 (1H, br s), 5.93 (1H, m), 7.48 (1H, s). LC-MS: m/z= 166.34 (M+1)+.
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例173(c)の化合物(0.493g、1.313mmol;NMRによる純度44%)から、DCMを溶媒として用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.118gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.14 (1H, m), 2.48 (3H, d), 2.53 (1H, m), 3.21 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.87 (1H, m), 7.50 (1H, m).
この化合物は、実施例156(d)におけるように、実施例173(d)の化合物(0.118g、0.552mmol;NMRによる純度89%)から製造した。収量98mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.60 (2H, br s), 1.70 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.53 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.19 (1H, m), 4.24 (1H, m), 5.84 (1H, m), 7.47 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例173(e)の化合物(98mg、0.531mmol;NMRによる純度89%)から製造した。収量98mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.95 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.27 (1H, m), 4.87 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例173(f)の化合物(98mg、0.294mg)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、80mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.93 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.67 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.46 (2H, m), 5.25 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, d).
4−(エチル(3−(3−フルオロピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例156(a)におけるように、3−フルオロ−4−ヨードピリジン(0.78g、3.50mmol)、イソプロピルマグネシウムブロミド(4.0ml、4.00mmol;THF中1M)および4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.808g、2.50mmol)から製造した。反応時間は24時間であった。収量は、ジアステレオマーの混合物として表題の化合物0.357gであった。LC−MS:m/z=407.75(M+1)+。
この化合物は、実施例132(h)におけるように、実施例174(a)の化合物(0.286g、0.702mmol)から製造した。収量0.149g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t), 1.94 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.53 (3H, m), 2.65 (1H, m), 3.47 (2H, m), 4.12 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.41 (1H, d).
シス−4−(エチル(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー1)
THF(40ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.69g、20.94mmol)の氷冷した撹拌懸濁液に、THF(20ml)中の(3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(国際公開第2002/024679号)(4.0g、13.96mmol)を滴下し、次いで0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO4溶液でクエンチした。沈殿した固体をセライト上でろ過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して3.0gのアルデヒド生成物を得、さらに精製することなく次工程に供した。上で得られたアルデヒド生成物(5.0g、21.2mmol)および2−メトキシエタンアミン(1.6g、21.2mmol)のTHF(50ml)溶液を、6時間撹拌した。トシルメチルイソシアニド(3.3g、16.96mmol)およびピペラジン(1.64g、19.08mmol)を加え、50℃で16時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、氷水で希釈し、EtOAcで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を異性体の混合物として得た(キラルLCで、主要シス−異性体83%)。LC−MS:m/z=324.12(M+1)。シス−異性体のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、4.6×250mm、5μm粒径、溶離液A:n−ヘキサン+0.3%DEA、溶離液B:EtOH、アイソクラチック溶離:10%B、流速1.0ml/分、検出300nm)を用いて分離し、0.16gのエナンチオマー1(rt:7.99分)および0.15gのエナンチオマー2(rt:9.0分)を得た。
実施例175(a)の化合物のエナンチオマー1(0.20g、0.69mmol)の5M HClを含むメタノール(5ml)溶液を、0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量0.15g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.37 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.0 (1H, d), 2.2 (1H, d), 2.95 (1H, m), 31.5 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.69 (2H, t), 4.36 (2H, t), 7.55 (1H, s), 8.33 (3H, br s), 9.04 (1H, s), 14.4 (1H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例175(b)の化合物のエナンチオマー1(0.135g、0.605mmol)から製造した。収量40mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.99 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.03 (2H, t), 4.69 (1H, d), 6.68 (1H, dd), 6.78 (1H s), 6.84 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.53 (1H, d).
表題の化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例175(c)の化合物(40mg、0.102mmol)から開始して製造した。収量25mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.42 (1H, m), 1.59 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.62 (2H, t), 3.78 (1H, m), 4.02 (2H, t), 6.80 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
シス−4−(エチル((3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー2)
この化合物は、実施例175(b)におけるように、シス−(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルのエナンチオマー2(0.2g、0.69mmol)から製造し、0.15gの表題の化合物を得た。1H NMRはエナンチオマー1と同じである。
この化合物は、実施例175におけるように、実施例176(a)の化合物のエナンチオマー2(0.115g、0.515mmol)から製造した。収量26mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.42 (1H, m), 1.59 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.62 (2H, t), 3.78 (1H, m), 4.02 (2H, t), 6.80 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.57 (1H, d).
シス−4−((3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー1)
(3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(国際公開第2001/046199号)(4.0g、17.45mmol)のCH2Cl2(40ml)の氷冷した撹拌溶液に、Et3N(3.0ml、20.94mmol)およびMsCl(1.35ml、17.45mmol)を加えた。混合物をRTで4時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、2.8gの(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチルメタンスルホン酸塩を得た。その後、NaH(0.328g、8.2mmol、油中60%)のTHF(10ml)の氷冷した撹拌懸濁液に、イミダゾール(0.744g、10.94mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下した。15分後、THF(20ml)中の上で得られたメタンスルホン酸塩生成物(2.8g、9.12mmol)を0℃で滴下した。混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を氷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.715gのラセミの表題の化合物を得た。LC−MS:m/z=280.1(M+1)。エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、4.6×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH、アイソクラチック溶出:15%B、流速1.0ml/分、検出300nm)を用いて分離し、0.16gのエナンチオマー1(rt:6.36分)および0.15gのエナンチオマー2(rt:7.55分)を得た。
表題の化合物は、実施例175(b)におけるように、実施例177(a)の化合物のエナンチオマー1(0.8g、28.69mmol)から製造した。収量0.40g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.89 (1H, m), 1.04 (1H, m), 1.24 (2H, m), 1.48 (1H, d), 1.78 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.95 (1H, m), 4.12 (2H, d), 7.72 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.1 (3H, br s), 9.16 (1H, s), 14.6 (1H, br s).
この化合物は、実施例175におけるように、実施例177(b)の化合物のエナンチオマー1(0.180g、0.714mmol)から製造した。収量25mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (1H, m), 1.18 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.90 (4H, m), 3.35 (2H, q), 3.67 (1H, m), 3.86 (2H, d), 6.74 (1H, dd), 6.89 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.55 (1H, d).
トランス−4−(エチル(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペンチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例175(b)におけるように、実施例102(a)の化合物(トランスジアステレオマー)から製造した。収量0.4g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.68 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.2 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.7 (2H, t), 4.35 (3H, t), 7.59 (1H, s), 8.29 (3H, br s), 9.04 (1H, s), 14.3 (1H, br s).
この化合物は、実施例175におけるように、実施例178(a)の化合物(0.38g、1.347mmol)から製造した。収量78mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.26 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, q), 3.62 (2H, t), 4.03 (2H, t), 4.38 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d).
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
乾燥DCM(5ml)中の実施例150の化合物(0.30g、0.866mmol)、塩化パラトルエンスルホニル(0.17g、0.892mmol)およびTEA(0.125ml、0.896mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.34gの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。LC−MS:m/z=501.77(M+1)+。
実施例179(a)の化合物(0.34g、0.679mmol)の乾燥DCM(7ml)溶液を、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(0.136g、0.713mmol)で処理した。混合物をRTで一晩撹拌し、その後、メタノール(3ml)で処理した。30分間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物をフルオロホウ酸塩として得た。塩をDCMに溶解し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.157gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.67 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチック溶出:10%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、43.2mgのエナンチオマー1(rt:35分)および43mgのエナンチオマー2(rt:43分)を得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5,5−ジメチルシクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−イソブトキシ−5,5−ジメチルシクロペント−2−エノン(2.13g、11.69mmol)(米国特許第4546194号におけるように製造された)のTHF(12ml)溶液を、10%HCl水溶液(36.5ml、105mmol)で処理し、RTで9時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.958gの表題の化合物をケトおよびエノール体の混合物として得た。生成物を精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)エノール型: 1.23 (6H, s), 2.47 (2H, s), 5.19 (1H, s), 9.92 (1H, br s).
乾燥DCM(25ml)中の実施例180(a)の化合物(0.958g、7.59mmol)を0〜5℃で、塩化オキサリル(1.325ml、15.19mmol)の乾燥DCM(6ml)溶液で処理した。混合物をRTで撹拌した。反応が完了した後、氷水および飽和NaHCO3でクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、1.16gの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (6H, s), 2.72 (2H, d), 6.16 (1H, t).
この化合物は、実施例169(a)におけるように、実施例180(b)の化合物およびイミダゾール(1.092g、16.04mmol)から製造した。反応はトルエン(13ml)中で110℃で3.5時間行った。冷却した混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量1.06g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (6H, s), 2.96 (2H, d), 6.03 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.28 (1H, t), 7.91 (1H, s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例180(c)の化合物(1.06g、6.02mmol)から開始して製造した。収量1.03g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (6H, s), 2.51 (1H, d), 2.75 (1H, dt), 4.36 (1H, br s), 5.69 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.68 (1H, s).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例180(d)の化合物(0.376g、2.11mmol)から開始して製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.248gの表題の化合物(NMRによる純度77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.55 (1H, d), 2.78 (1H, dt), 4.02 (1H, m), 5.67 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.69 (1H, s).
メタノール(10ml)中の実施例180(e)の化合物(0.58g、1.798mmol;純度63%)およびトリフェニルホスフィン(0.943g、3.60mmol)の混合物を、65℃ですべての出発物質が反応するまで撹拌した(TLCおよびLC−MSでモニター)。冷却した反応混合物を1M NaOH(5ml)で処理し、RTで完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を2M HClで酸性とし、水層をEtOAcで洗浄した。水層を2M NaOHで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.231gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.55 (1H, dt), 2.65 (1H, dt), 3.61 (1H, m), 5.59 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.65 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例180(f)の化合物(0.23g、1.298mmol)から製造した。収量0.284g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (3H, s), 1.37 (1H, s), 2.60 (1H, d), 2.73 (1H, dt), 4.36 (1H, m), 5.00 (1H, d), 5.56 (1H, m), 6.76 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.64 (1H, s).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例180(g)の化合物(0.275g、0.794mmol)から製造した。分取HPLCによる精製で、0.145gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.19 (3H, t), 1.39 (3H, s), 2.62 (1H, d), 2.86 (1H, dt), 3.17-3.42 (2H, m), 4.67 (1H, t), 5.64 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.16 (1H, s),m 7.21 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH+0.1%DEA、アイソクラチック溶出:10%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、54mgのエナンチオマー1(rt:18分)および41mgのエナンチオマー2(rt:22.1分)を得た。
(R)−4−((1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、(R)−1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩(0.167g、0.50mmol)および2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール(83mg、0.50mmol)から製造した。収量88mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.12 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.20 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 8.51 (1H, s).
4−((3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例169(a)におけるように、3−クロロシクロペント−2−オン(1.0g、8.58mmol)および2H−1,2,3−トリアゾール(1.0ml、17.26mmol)から80℃で製造した。収量1.10g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.68 (2H, m), 3.31 (2H, m), 6.60 (1H, t), 7.92 (2H, s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例182(a)の化合物(1.08g、7.24mmol)から製造した。収量1.037g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.98 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.21 (1H, m), 5.08 (1H, m), 6.30 (1H, m), 7.74 (2H, s).
実施例182(b)の化合物(0.151g、1.00mmol)をMeOH(20ml)に溶解し、H−Cube連続フロー水素化装置(ThalesNano Inc.)で、10%Pd/C触媒カートリッジを用いて水素化した。流速1ml/分の10バールの水素圧を用いて60℃で還元を行った。溶媒を蒸発させ、0.152gの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物(NMRによる比70:30)として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。
乾燥DCM(25ml)中の実施例182(c)の化合物(0.426g、2.78ml)およびTEA(0.58ml、4.16mmol)の冷却混合物を、メタンスルホニルクロリド(0.32ml、4.13mmol)の乾燥DCM(3ml)溶液で処理し、RTで一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、0.594gの3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)シクロペンチルメタンスルホナートを得た。この物質をDMSO(8ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.334g、5.14mmol)で処理し、60℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物を水で希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、0.377gの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例156(d)におけるように、実施例182(d)の化合物(0.377g、2.12mmol)から製造した。粗生成物を2−プロパノール(3ml)に溶解し、塩化水素(0.822ml、3.29mmol;ジオキサン中4M)で処理し、粘着性の物質を得、エーテルで粉砕し、0.173gの表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.20 (2H,m), 2.41 (2H, m), 3.80 (1H, m), 5.27 (1H, m), 7.79 (2H, s), 8.15 (3H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例182(e)の化合物(0.173g、0.917mmol)から、3.95モル当量のDIPEAを用いて製造した。ジアステレオマーの混合物として収量0.168g。LC−MS:m/z=322.36(M+1)+。
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例182(f)の化合物(0.182g、0.566mmol)から製造した。粗生成物の収量は、0.191gであった。異性体をキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン、溶離液B:EtOH、アイソクラチック溶出:10%B、流速20ml/分、検出295nm)を用いて分離した。4種の立体異性体を得た。シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:11.3分、収量12mg)およびエナンチオマー2(rt:12.3分、収量10mg)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.11 (2H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.68 (1H, dt), 3.51 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.63 (2H, s))ならびにトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:13.0分、収量39.5mg)およびエナンチオマー2(rt:14.5分、収量47.8mg)、1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.84 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.24 (2H, m), 2.53 (2H, m), 3.43 (2H, m), 4.74 (1H, m), 5.23 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.63 (2H, s).
4−((3−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
シス−(4−(ヒドロキシメチル)シクロペント−2−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(国際公開第2005/075426号)(5.33g、25.0mmol)、TEA(12.50ml、90.0mmol)、DMSO(25ml)およびDCM(45ml)の混合物を0〜5℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体(7.96g、50.0mmol)のDMSO(25ml)溶液で分けて処理した。混合物をRTで撹拌した。反応が完了した後、混合物を水およびブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.65gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 4.68 (1H, br s), 6.80 (1H, m), 9.75 (1H, s).
実施例183(a)の化合物(0.423g、2.00mmol)およびN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.274ml、2.50mmol)のDCM(10ml)中の混合物を、RTですべてのアルデヒドが反応するまで撹拌した。その後、トシルメチルイソシアニド(0.469g、2.40mmol)およびDBU(0.603ml、2.00mmol)を加え、撹拌をRTで続けた。反応が完了した後、混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.416gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.28 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.61 (2H, t), 2.95 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 4.10 (2H, t), 4.37 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.75 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.50 (1H, s).
実施例183(b)の化合物(0.416g、1.298mmol)およびメタノール(6ml)の混合物を、塩化水素(1.30ml、5.20mmol;4Mのジオキサン溶液)で処理し、RTで撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、0.408gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.70 (2H, m), 2.85 (6H, s), 2.94 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.96 (1H, br s), 4.82 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.39 (3H, br s), 9.29 (1H, s), 11.26 (1H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例183(c)の化合物(0.408g、1.294mmol)から開始して、4.44当量のDIPEAを用いて製造した。収量0.139g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.29 (6H, s), 2.53 (1H, m), 2.63 (3H, m), 3.10 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.13 (2H, t), 4.28 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.83 (1H, m), 6.72 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例183(d)の化合物(0.139g、0.357mmol)から開始して製造した。DCMで抽出を行った。分取HPLCによる精製で、57mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.31 (6H, s), 2.67 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.17 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.58 (1H, d).
4−((5,5−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例180(b)の化合物(1.71g、11.83mmol)および1,2,4−トリアゾール−1−イド・ナトリウム(1.507g、16.56mmol)のDMF(20ml)中の混合物を、80℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発して2.14gの表題の化合物を得、精製することなく次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, s), 3.04 (2H, d), 6.37 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例184(a)の化合物(2.10g、11.85mmol)から製造した。収量1.85g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.70 (1H, m), 2.61 (dd), 2.82 (1H, dt), 4.41 (br s), 6.97 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.23 (1H, s).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例184(b)の化合物から製造した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を2M HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.797gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.65 (1H, d), 2.85 (1H, dt), 4.07 (1H, s), 6.06 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
この化合物は、実施例180(f)におけるように、実施例184(c)の化合物(0.797g、3.90mmol)から開始して製造した。粗生成物を2−プロパノール(2.5ml)に溶解し、HCl(1.20ml、4.80mmol;ジオキサン中4M)およびエーテルで処理した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。収量0.604g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.22 (2×3H, 2×s), 2.73 (1H, d), 2.95 (1H, dt), 3.85 (1H, m), 5.99 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.38 (3H, br s), 8.96 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例184(d)の化合物(0.604g、2.81mmol)から開始して製造した。収量0.36g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (3H, s), 1.40 (1H, s), 2.73 (1H, m), 2.85 (1H, dt), 4.42 (1H, m), 4.52 (1H, d), 5.98 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, s).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例184(e)の化合物(0.36g、1.036mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.30gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.41 (3H, s), 2.71 (1H, d), 2.91 (1H, dt), 3.23 (1H, m), 3.39 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.08 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.27 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:IPA+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:5%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、71mgのエナンチオマー1(rt:25.5分)および67mgのエナンチオマー2(rt:28分)を得た。
4−(エチル(3−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.00mmol)および2−モルホリノエタンアミン(0.394ml、3.00mmol)から開始して製造した。収量0.370g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.46 (4H, m), 2.55 (1H, m), 2.68 (2H, t), 2.96 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.70 (4H, m), 4.13 (1H, t), 4.37 (1H, br s), 4.75 (1H, br s), 5.74 /1H, s), 6.98 (1H, s), 7.53 (1H, s).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例185(a)の化合物(0.37g、1.021mmol)から開始して製造した。収量0.394g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.70 (2H, m), 2.96 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.2-3.7 (6H, m), 3.92 (6H, m), 4.83 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.36 (3H, br s), 9.24 (1H, s), 11.86 (1H, br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例185(b)の化合物(0.394g、1.022mmol)から製造した。収量0.158g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.48 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.70 (2H, t), 3.11 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.70 (4H, m), 4.16 (2H, t), 4.29 (1H, m), 4.74 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例185(c)の化合物(0.158g、0.366mmol)から開始して製造した。抽出をDCMで行った。収量99mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.49 (4H, m), 2.71 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.47 (2H, q), 3.71 (4H, m), 4.18 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, br s), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−アミノ−2,2−ジメチルシクロペンタノール(国際公開第2012/125886号)(10.0g、0.078mol)のMeOH(120ml)溶液に、グリオキサル(40%水溶液、15.1ml、0.104mol)、NH4OAc(17.91g、0.233mol)およびHCHO(35%水溶液、17.46ml、0.233mol)を加えた。混合物を60℃で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を2M KOH溶液で塩基性とし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、3.8gの表題の化合物を得た。1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 3H), 1.54 (bs, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). LC-MS: m/z= 181.08 (M+1)+.
実施例186(a)の化合物(1.7g、0.011mol)のDCM(65ml)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(12.7g、0.023mol)を加えた。混合物をRTで12時間撹拌し、Na2S2O3・5H2O水溶液でクエンチした。混合物を30分間撹拌し、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、1.4gの表題の化合物を得た。1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 2.30-2.58 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LC-MS: m/z=179.30 (M+1)+.
実施例186(b)の化合物(3.0g、0.017mol)のEtOH(50ml)溶液に、モレキュラーシーブ(4A、12.9g)およびNH4OAc(12.9g、0.167mol)を加えた。混合物を45℃で2時間加熱し、RTに冷却した。NaCNBH3(3.14g、0.050mol)を加え、混合物を20時間還流した。反応塊をセライト床を通してろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して3.0gの粘性の油状物を得た。LC−MS:m/z=180.15(M+1)+。油状物をDCM(15ml)に溶解した。TEA(5.6ml、0.040mol)およびBoc2O(6.0ml、0.020mol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、300mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-12.07 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (s, 3H), 0.49 (s, 3H).
実施例186(c)の化合物(0.250g、0.892mmol)のジオキサン(2ml)溶液に、4M HClジオキサン溶液(5ml)を加えた。混合物をRTで5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、形成した固体をDCMで洗浄し、真空で乾燥し、150mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS:m/z=180.15(M+1)+。
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例186(d)の化合物(97mg、0.385mmol)から製造した。ジアステレオマーの混合物として収量70mg。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.77 (3H, s), 1.10 (3H,s), 1.67 (1H, m), 2.24-2.4 (3H, m), 3.75 (1H, q), 4.22 (1H, m), 4.53 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.56 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例186(e)の化合物(70mg、0.201mmol)から製造した。抽出はDCMで行った。分取HPLCにより32mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。主要ジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.74 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.18 (3H, t), 2.12 (1H, m), 2.30 (3H, m), 3.54 (2H, q), 4.27 (2H, m), 6.96 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.59 (1H, s).
4−(エチル(3−(1−(2−(4−メトキシフェノキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.00mmol)および2−(4−メトキシフェノキシ)エタンアミン(0.401g、2.40mmol)から開始して製造した。収量0.434g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.94 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.75 (3H, s), 4.17 (2H, t), 4.36 (1H, m), 4.39 (2H, t), 4.79 (1H, br s), 5.74 (1H, m), 6.76-6.83 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.56 (1H, s).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例187(a)の化合物(0.434g、1.086mmol)から製造した。粗生成物を水に溶解し、2M NaOHにより塩基性とし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量0.31g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.31 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, t), 5.73 (1H, m), 6.80 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.58 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例187(b)の化合物(0.456g、1.523mmol)から製造した。収量0.369g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.51 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.19 (2H, t), 4.28 (1H, m), 4.43 (2H, t), 4.69 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.80 (4H, m), 6.85 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.63 (1H, s).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例187(c)の化合物(0.369g、0.788mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。収量0.285g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.88 (1H, m), 6.81 (5H, m), 6.98 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.64 (1H, s).
4−(エチル(3−(1−イソブチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.00mmol)およびイソブチルアミン(0.28ml、2.82mmol)から製造した。収量0.447g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (6H, d), 1.45 (9H, s), 2.04 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.80 (2H, d), 4.36 (1H, br s), 4.75 (1H, br s), 5.69 (1H, br s), 6.99 (1H, s), 7.39 (1H, s).
この化合物は、実施例187(b)におけるように、実施例188(a)の化合物(0.433g、1.418mmol)から製造した。収量0.166g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (6H, d), 2.06 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.86 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.73 (1H, m), 3.80 (2H, m), 5.69 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.38 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例188(b)の化合物(0.166g、0.809mmol)から製造した。収量0.120g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (6H, d), 2.05 (1H, m), 2.51 (1H, d), 2.64 (1H, d), 3.10 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.82 (2H, d), 4.28 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.75 (1H, br s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例188(c)の化合物から製造した。抽出をDCMで行った。収量86mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (6H, m), 1.23 (3H, t), 2.08 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.46 (2H, q), 3.85 (2H, m), 4.66 (1H, m), 5.82 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, d).
4−(エチル(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.00mmol)および2−メトキシエチルアミン(0.25ml、2.88mmol)から製造した。収量0.361g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.64 (2H, t), 4.19 (2H, t), 4.36 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.71 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.52 (1H, s).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例189(a)の化合物(0.361g、1.174mmol)から製造した。収量0.244g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.63 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.73 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.48 (2H, t), 6.25 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.33 (3H, br s), 9.14 (1H, d).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例189(b)の化合物(0.344g、1.166mmol)から製造した。収量0.219g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.51 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.67 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.28 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.78 (1H, br s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例189(c)の化合物(0.109g、0.29mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。収量79mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 3.47 (2H, q), 3.69 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, d).
4−((3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例189(c)の化合物(0.11g、0.292mmol)およびヨードメタン(45μl、0.731mmol)から製造した。収量59mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.79 (1H, dd), 2.93 (3H, s), 3.02 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.80 (1H, m), 5.84 (1H, br s), 6.87 (1H, dd), 7.03 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.60 (1H, d).
4−(エチル(3−(1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー1)
(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.0g、23.66mmol)および2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミン(2.44g、23.66mmol)のTHF(50ml)溶液を、6時間撹拌した。TosMIC(3.7g、18.96mmol)およびK2CO3(2.94g、21.29mmol)を加え、16時間撹拌した(TLCでモニタ)。混合物を冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.0gの表題の化合物を得た。LC−MS:m/z=336.2(M+1)。エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、4.6×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.1%DEA、溶離液B:EtOH、アイソクラチック溶出:30%B、流速1.0ml/分、検出300nm)を用いて分離し、0.35gのエナンチオマー1(rt:4.04分)および0.35gのエナンチオマー2(rt:4.83分)を得た。
この化合物は、実施例175(b)におけるように、実施例191(a)の化合物のエナンチオマー1(0.35g)から製造した。収量0.2g。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (6H, s), 2.62 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.93 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.14 83H, s), 3.93 (1H, m), 4.28 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.3 (3H, br s), 8.9 (1H, s), 14.8 (1H, br s).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例191(b)の化合物のエナンチオマー1(0.188g、0.61mmol)から製造した。収量0.124g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.62 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.20 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.84 (1H, br s), 6.70 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.61 (1H, s).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例191(c)の化合物のエナンチオマー1(0.124mg、0.307mmol)から開始して製造した。抽出をDCMで行った。収量76mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.23 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.46 (2H, q), 4.05 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, s).
4−(エチル(3−(1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー2)
この化合物は、実施例191におけるように、実施例191(b)の化合物のエナンチオマー2(0.162g、0.526mmol)から製造した。収量49mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.23 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.46 (2H, q), 4.05 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, dd), 7.64 (1H, s).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5,5−ジメチルシクロペント−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例180(g)の化合物(0.435g、1.256mmol)およびヨードメタン(0.172ml、2.76mmol)から開始して製造した。収量0.322g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (1H, s), 1.40 (3H, s), 2.64 (1H, dd), 2.85 (1H, dt), 2.90 (3H, s), 4.69 (1H, t), 5.55 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.74 (1H, s).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:THF+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:2%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、83mgのエナンチオマー1(rt:17分)および81mgのエナンチオマー2(rt:22.5分)を得た。
4−((3−クロロ−4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2,2−ジメチルシクロペンタン−1,3−ジオン(20.0g、0.159mol)のトルエン(250ml)溶液に、エチレングリコール(9ml、0.159mol)およびp−TSOH(触媒量)を加えた。混合物をディーン−スタークトラップの下4時間還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、12.1gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 3.85-3.97 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
実施例194(a)の化合物(8.0g、0.047mol)のMeOH(150ml)溶液に、ピリジン(5.7ml、0.071mol)およびNH2OH・HCl(4.91g、0.071mol)を0℃で加えた。混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物を水で処理し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。収量8.1g。1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.97 (s, 4H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.12 (s, 6H).
実施例194(b)の化合物(2.0g、0.014mol)のEtOH(35ml)溶液にラネーニッケル(3.0g)を加えた。混合物を、水素(1atm)下、RTで16時間撹拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、EtOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.9g。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 3.80 (bs, 4H), 2.86 (t, 1H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.21-1.32 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); MS: m/z= 172.10 [M+1]+.
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例194(c)の化合物(1.62g、9.46mmol)から、2.2当量のDIPEAを用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、2.33gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.92 (2H, m), 2.27 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.96 (4H, m), 4.95 (1H, d), 6.68 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.52 (1H, d).
この化合物は、実施例132(d)におけるように、実施例194(d)の化合物(1.16g、3.41mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。収量1.06g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.17 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.95 (4H, m), 4.28 (1H, t), 6.89 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.54 (1H, d).
実施例194(e)の化合物(1.06g、2.68mmol)およびTsOH(0.127g、0.669mmol)のアセトン−水(12.5ml−5ml)溶液を、RTで反応が完了するまで撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で中和した。アセトンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量0.886g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.22 (3H, t), 2.26 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.37 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.59 (1H, d).
実施例194(f)の化合物(0.488g、1.505mmol)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(1.5ml、7.26mmol)の乾燥トルエン(7.5ml)溶液を、70℃で反応が完了するまで撹拌した。水および飽和NH4Clを冷却した混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、0.649gの4−((4−((ジメチルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−3−オキソシクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを得た。この物質を乾燥DMF(7.5ml)に溶解し、塩化オキサリル(0.40ml、4.59mmol)で処理した。混合物を70℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水および飽和NH4Clで希釈し、TBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて0.440gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.23 (3H, t), 1.36 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.25-3.45 (2H, m), 4.52 (1H, dd), 6.87 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 10.04 (1H, s).
この化合物は、実施例183(b)におけるように、実施例194(g)の化合物(0.225g、0.607mml)およびエチルアミン(0.50ml、1.00mmol;THF中2M)から製造した。収量0.162g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.35 (3H, s), 1.44 (3H, t), 2.87 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, q), 4.56 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, dd).
4−(エチル(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.00mmol)およびメチルアミン(2.5ml、5.0mmol;MeOH中2M)のDCM(7.5ml)の混合物を、RTですべてのアルデヒドが反応するまで撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、トシルメチルイソシアニド(0.488g、2.50mmol)およびDBU(0.603ml、2.00mmol)で処理した。混合物を60℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、DCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.249gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 5.81 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.39 (1H, s).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例195(a)の化合物(0.249g、0.946mmol)から開始して製造した。収量0.206g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.63 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, m), 6.27 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.28 (3H, br s), 9.02 (1H, s).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例195(b)の化合物(0.206g、0.872mmol)から開始して製造した。収量0.132g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.28 (1H, m), 4.98 (1H, d), 5.88 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例183(e)におけるように、実施例195(c)の化合物(0.127g、0.382mmol)から開始して製造した。収量0.116g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.78 (3H, d), 4.67 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, dd). エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:15%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、29mgのエナンチオマー1(rt:21.3分)および28mgのエナンチオマー2(rt:25分)を得た。
4−((3−(1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.528g、2.5mmol)、2−(ベンジルオキシ)エタンアミン塩酸塩(0.563g、3.00mmol)、DIPEA(0.55ml、3.16mmol)、トシルメチルイソシアニド(0.635g、3.25mmol)およびDBU(0.75ml、5.02mmol)から開始して製造した。収量0.669g。LC−MS:m/z=384.38(M+1)+。
この化合物は、実施例187(b)におけるように、実施例196(a)の化合物(0.669g、1.745mmol)から開始して製造した。収量0.325g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.72 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.48 (2H, s), 5.64 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m), 7.53 (1H, d).
この化合物は、実施例187(c)におけるように、実施例196(b)の化合物(0.325g、1.147mmol)から開始して製造した。収量0.233g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.72 (2H, t), 4.21 (1H,m), 4.23 (2H, t), 4.48 (2H, s), 5.07 (1H, d), 5.72 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.2-7.34 (5H, m), 7.54 (2H, m).
この化合物は、実施例183(e)におけるように、実施例196(c)の化合物(0.233g、0.515mmol)から開始して製造した。収量0.146g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 2.63 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.41 (2H, m), 3.75 (2H, t), 4.27 (2H, t), 4.51 (2H, s), 4.61 (1H, m), 5.79 (1H, m), 6.78 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.23 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, dd), 7.58 (1H, s).
4−((3−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
乾燥トルエン(12.5ml)の4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.97g、10.0mmol)、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン(1.20g、11.0mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.16ml、1.50mmol)、ヨウ化銅(0.143g、0.750mmol)およびリン酸カリウム(4.25g、20.0mmol)の混合物を110℃で撹拌した。反応が完了した後、冷却した混合物をろ過した。ろ過ケーキをトルエンで洗浄し、ろ液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.872gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.39 (1H, dt), 2.50 (1H, dt), 3.58 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.76 (1H, m), 7.04 (1H, ddd), 7.77 (2H, m), 7.88 (1H, m).
水素化ホウ素ナトリウム(0.509g、13.45mmol)を、冷却した実施例197(a)の化合物(1.871g、6.72mmol)のMeOH(30ml)溶液に段階的に加えた。混合物をRTですべての出発物質が消費されるまで撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水およびDCMを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.517gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.54 (1H, dt), 1.56 (1H, br s), 2.58 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 4.91 (1H, br s), 5.92 (2H, m), 6.70 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.53 (1H, dd).
この化合物は、実施例183(a)におけるように、実施例197(b)の化合物(1.503g、5.32mmol)から開始して製造した。収量0.658g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.53 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.61 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.86 (2H, m), 7.58 (1H, d), 9.80 (1H, s). LC-MS: m/z= 281.14 (M+1)+.
この化合物は、実施例183(b)におけるように、実施例197(c)の化合物(0.366g、1.306mmol)および2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−アミン(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2850)(0.293g、1.632mmol)から開始して製造した。収量0.228g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.25 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.43 (4H, m), 4.68 (1H, d), 5.53 (1H, m), 5.68 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.40 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.43 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例197(d)の化合物(0.228g、0.475mmol)から開始して製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.163gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.47 (2H, q), 4.36 (1H, m), 4.40-4.50 (4H, m), 4.67 (1H, m), 5.60 (1H, m), 5.70 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.40 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 8.45 (1H, d).
実施例197(e)の化合物(0.163g、0.321mmol)のメタノール(2ml)溶液を、37%HCl水溶液(0.133ml、1.603mmol)で処理し、RTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和NaHCO3で中和した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、70mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.70 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 3.47 (2H, q), 4.07 (4H, m), 4.55 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.74 (1H, s). LC-MS: m/z= 421.73 (M+1)+.
4−(エチル(3−(1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2−(2−アミノエトキシ)エタノール(2.5ml、24.92mol)の乾燥THF(27ml)溶液をNaH(1.0g、25.0mmol;鉱物油中60重量%)で処理した。混合物を30分間還流し、その後、4−メトキシベンジルクロリド(3.0ml、22.13mmol)を加えた。還流を5時間続けた。冷却した混合物を水で処理し、THFを蒸発させた。残渣を1M HClで処理し、DCMで洗浄した。水層を2M NaOHでアルカリ性とし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて2.51gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (2H, br s), 2.85 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.62 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.88 (2H, m), 7.27 (2H, m).
この化合物は、実施例183(b)におけるように、4−((3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.358g、1.277mmol)および実施例198(a)の化合物(0.36g、1.597mmol)から製造した。収量0.546g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.54-3.60 (5H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, dt), 4.45 (2H, s), 4.77 (1H, d), 5.77 (1H, m), 6.68 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.86 (2H, m), 6.99(1H, m), 7.23 (1H, m), 7.56 (1H, m).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例198(b)の化合物(0.546g、1.037mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量0.37g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 2.67 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.558 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.25 (2H, t), 4.47 (2H, s), 4.63 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.87 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.57 (2H, m).
実施例198(c)の化合物(0.139g、0.25mmol)のアセトニトリル(1.5ml)溶液を、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(0.094g、0.275mmol)で処理し、マイクロ波合成機(Biotage Initiator)において1時間100℃で反応させた。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、21mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.49 (1H, s), 3.56 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.28 (2H, t), 4.67 (1H, m), 5.86 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.59 (1H, dd).
4−(エチル(3−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.634g、3.0mmol)および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.40g、4.49mmol)から製造した。収量0.446g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.39 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.35 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 5.84 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例199(a)の化合物(0.446g、1.388mmol)から製造した。収量0.447g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.21 (1H, m), 6.29 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.35 (3H, br s), 9.04 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例199(b)の化合物(0.447g、1.383mmol)から製造した。収量0.243g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.24 (1H, m), 5.48 (1H, d), 5.89 (1H, m), 6.69 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.53 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例199(c)の化合物(0.193g、0.494mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLC後の収量40.8mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.74 (1H, br s), 2.68 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.46 (2H, q), 4.07 (2H, s), 4.65 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.01 (1H, br s), 7.57 (1H, dd), 7.61 (1H, d).
4−((3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.634g、3.0mmol)およびエチルアミン(3.0ml、6.0mmol;THF中2M)から製造した。収量0.674g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.41 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.08 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.37 (1H, br s), 4.76 (1H, br s), 5.75 (1H, m), 6.98 (1H, br s), 7.46 (1H, d)
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例200(a)の化合物(0.674g、2.43mmol)から製造した。収量0.59g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.32 (2H, q), 6.24 (1H, m), 7.79 (1H, d), 8.33 (3H, br s), 9.18 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例200(b)の化合物(0.59g、2.358mmol)から製造した。収量0.354g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.52 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.23 (1H, m), 4.11 (2H, q), 4.29 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.81 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.01 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例200(c)の化合物(0.15g、0.433mmol)および2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(94μl、0.622mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量39mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (3H, t), 1.53 (4H, m), 1.72 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.57 (1H, m), 4.69 (1H, m), 5.89 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H, s).
実施例200(d)の化合物(39mg、0.082mmol)のMeOH(2ml)溶液を、TsOH(19mg、0.099mmol)で処理し、50℃で反応が完了するまで撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣をDCMで希釈した。飽和NaHCO3を加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製で、16mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (3H, t), 1.62 (1H, br s), 2.76 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.11 (2H, q), 4.69 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 6.92 (1H, br s), 7.06 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.56 81H dd).
4−(エチル(3−(1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、実施例197(c)の化合物(0.28g、1.00mmol)および2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)エタンアミン(0.263g、1.2mmol)(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5905)から製造した。収量0.348g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.50 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.73 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.27 (1H, m), 4.74 (1H, d), 5.77 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例201(a)の化合物(0.174g、0.334mmol)から開始して製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量0.135g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.24 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.52 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.81 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.59 (1H, s).
実施例201(b)の化合物(0.135g、0.23mmol)のMeOH(2ml)溶液を、フッ化アンモニウム(0.085g、2.295mmol)で処理し、50℃で反応が完了するまで撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣をDCMで希釈した。水を加え、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて74mgの表題の化合物を得た。1H NMRは実施例198の化合物と同じであった。エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:20%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、21.8mgのエナンチオマー1(rt:19分)および21.2mgのエナンチオマー2(rt:25.5分)を得た。
4−(エチル(3−(1−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.528g、2.5mmol)および2−(2−メトキシエトキシ)エタンアミン(0.357g、3.0mmol)から製造した。収量0.257g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.75 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.36 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.71 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.54 (1H, d).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例202(a)の化合物(0.257g、0.731mmol)から製造した。収量0.259g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.64 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.47 (2H, t), 6.25 (1H, m), 7.80 (1H, d), 8.37 (3H, br s), 9.11 (1H, d), 14.8 (1H, br s).
この化合物は、実施例183(d)におけるように、実施例202(b)の化合物(0.259g、0.731mmol)から製造した。収量94mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.77 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.27 (1H, m), 5.24 (1H, d), 5.78 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.97 (1H br s), 7.55 (1H, d), 7.56 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例202(c)の化合物(94mg、0.224mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLC後の収量21mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (2H, q), 352 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.80 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.66 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H br s), 7.58 (1H, dd), 7.59 (1H, br s).
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル]−N,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミン
この化合物は、実施例131(a)におけるように、6−フルオロ−2−メチル−3−ニトロピリジンおよび実施例96(e)の化合物から開始して製造した。収率36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.77 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.78 (3H, s), about 4.7 (1H, ブロード s), 5.08 (1H, m), 5.67-5.68 (1H, m), 6.32 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.21 (1H, d).
この化合物は、実施例130におけるように、実施例203(a)の化合物から開始して製造した。ヨードメタンの添加後、混合物を0℃で1時間15分間維持した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により、次いでDCMにおける粉砕により精製し、表題の生成物を得た。収率45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.70-1.81 (1H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.63-5.64 (1H, m), 5.88-5.95 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.28 (1H, d).エナンチオマー(45mg)をキラル分取HPLC(カラム、Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB10%、流速20ml/分、λ300nm)を用いて分離し、5.3mgのエナンチオマー1(rt:23.4分)および5.6mgのエナンチオマー2(rt:27.1分)を得た。エナンチオマーの1H NMRスペクトルは、ラセミ体のスペクトルと同じであった。
5−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−3−クロロピコリノニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、3−クロロ−5−フルオロピコリノニトリルおよび実施例96(e)の化合物から開始して製造した。反応混合物を100℃で1時間30分間加熱した。粗生成物をDCM中で結晶化し、表題の化合物を得た。収率58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.49-2.61 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.55 (1H, d), 5.61-5.63 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.00 (1H, d).
この化合物は、実施例203(b)におけるように、実施例204(a)の化合物から開始して製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜1%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物を得た。収率46%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.73-1.84 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.51-4.52 (1H, m), 5.61-5.63 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.23 (1H, d).
5−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−3−フルオロピコリノニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、3,5−ジフルオロピコリノニトリルおよび実施例96(e)の化合物から開始して製造した。混合物を100℃で1時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜3%MeOH/DCM)により精製し、表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.81 (1H, d), 5.62-5.63 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, dd).
この化合物は、実施例203(b)におけるように、実施例205(a)の化合物から開始して製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:0〜3%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.85 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.51 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.16 (1H, dd).
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(250mg、0.694mmol)のEtOH(10ml)溶液に、Pd−C(25mg)を加えた。混合物を水素圧(1バール)下、RTで4時間維持し、セライトを通してろ過し、濃縮して表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収量107mg。表題の化合物のラセミ混合物(30mg)をキラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak IA、20mm×250mmカラム、n−ヘキサン/エタノール/0.1%DEA、1ml/分)により精製し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:5.9分)5.7mgおよびエナンチオマー2(rt:6.5分)2.4mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.58-1.87 (m, 6 H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 2.34 (d, 1 H), 3.25-3.50 (m, 3 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H))、ならびにシス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:9.5分)4.4mgおよびエナンチオマー2(rt:10.8分)5.6mg(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.40-1.62 (m, 3 H), 1.69 (q, 1 H), 1.90 (d, 1 H), 1.98-2.11 (m, 2 H), 2.17 (d, 1 H), 2.77-2.86 (m, 1 H), 3.34-3.46 (m, 2 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H))を得た。すべての化合物は、LC−MS MS:m/z 362[M+H]であった。
4−(エチル(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−(エチル(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、0.555mmol)のトルエン(5ml)攪拌溶液に、TBABr(0.055mmol)および50%NaOH溶液(1.17ml)を加えた。混合物を40℃に加熱し、ヨードメタン(95mg、0.666mmol)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、混合物をRTまで冷却し、一晩撹拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH 98:2)により精製し、12.5mgの1,4−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.82-2.04 (m, 2 H), 2.36-2.52 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 3.35-3.55 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 6.42 (br. s., 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H))および18mgの1,5−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 1.95-2.03 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 4 H), 3.38-3.51 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 5.90 (br. s., 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H))を得た。
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例117の化合物(200mg、0.555mmol)のトルエン(5ml)撹拌溶液に、TBABr(0.055mmol)および50%NaOH溶液(1.17ml)を加えた。混合物を40℃に加熱し、ヨードエタン(91mg、0.583mmol)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、混合物をRTに冷却した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH 98:2)により精製し、85.5mgの1,4−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (t, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 1.83-2.02 (m, 2 H), 2.40-2.51 (m, 3 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.36-3.53 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 4.06-4.16 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.79-6.82 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H))および12.7mgの1,5−異性体(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 1.82-2.03 (m, 2 H), 2.45-2.51 (m, 3 H), 3.36-3.52 (m, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H))を得た。
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキサノン(5.6g、33.9mmol)を乾燥ピリジン(20ml)に溶解した。固体のヒドロキシルアミンHCl(2.47g、35.6mmol)を加え、混合物をRTで4時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30ml)に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて2.3gの白色固体を得た。多くのオキシムを水層から沈殿させ(2.2g)、合わせた固体4.5gを得、そのまま次工程に使用した。LC−MS MS: m/z 181[M+H]。
実施例209(a)の化合物(4.5g、25mmol)を、実施例86(b)におけるように、乾燥THF(100ml)中、LiAlH4(1.42g、37.5mmol)で還元し、2.45gの表題の生成物を、シス:トランスジアステレオマーの2:1混合物として得、そのまま次工程に使用した。
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.57g、3.01mmol)、実施例209(b)の化合物(0.50g、3.01mmol)、DIPEA(1.57ml、9.02mmol)およびDMSO(10ml)の混合物を、80℃で2時間加熱した。水系ワークアップにより、0.67gの表題の化合物を、シス:トランスジアステレオマーの3:2混合物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
実施例209(c)の化合物(658mg、1.96mmol)を実施例130におけるようにエチル化した。粗生成物を、DCMアセトン(5〜10%)グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、108mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (t, 3 H), 1.60-1.66 (m, 2 H), 1.87 (qd, 1 H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 3.82-3.92 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H))および53.9mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.63-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.95 (m, 3 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.09-2.26 (m, 1 H), 2.49 (d, 1 H), 3.28-3.55 (m, 2 H), 4.43-4.58 (m, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H))を得た。シス−ジアステレオマーのエナンチオマー(80mg)をキラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak IA、20mm×250mmカラム、n−ヘキサン/エタノール/0.1%DEA、20ml/分)で精製し、エナンチオマー1(rt:1分)およびエナンチオマー2(rt:2分)を得た。
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−クロロシクロヘクス−2−エノン(1.5g、11.5mmol)および1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(1.26g、13.8mmol)を、乾燥DMF(15ml)に溶解した。混合物は、80℃で5時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルおよびDCMで抽出した。合わせた有機層は、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて1.6gの表題の化合物を得た。LC−MS MS:m/z 164[M+H]。この物質をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、MeOH(20ml)中で、実施例210(a)の化合物(1.6g、10mmol)、CeCl3七水和物(4.1g、11mmol)およびNaHB4(0.45g、12mml)から製造した。収量1.05g。LC−MS MS:m/z 166[M+H]。この物質をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例210(b)(0.82g、4.9mmol)、DPPA(2.0g、7.4mmol)およびDBU(1.3ml)を用いて、実施例74(d)に記載されたように、トルエン(12ml)中でRTで一晩撹拌することにより製造した。収量0.58g。LC−MS MS:m/z 191[M+H]。この物質をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、実施例74(e)におけるように、MeOH(20ml)中で、実施例210(c)の化合物(0.35g、1.8mmol)、ポリマー支持PPh3(2当量)を用いて製造した。65℃で3時間後、ポリマーをろ別し、反応を繰り返した。ポリマーをろ過し、MeOHで洗浄した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エナミンを、HClエーテル溶液の添加によりHCl塩に変換した。ろ過後、0.19gの表題の化合物を得た。LC−MS MS:m/z 165[M+H]。この物質をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、DMSO(5ml)中で、実施例210(d)の化合物(0.19g、0.96mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.18g、0.96mmol)およびDIPEA(0.5ml、2.9mmol)から80℃、3時間で製造した。収量0.11g。LC−MS MS:m/z=334、(M+1)+。
実施例210(e)の化合物(54mg、0.16mmol)を、DMF(3ml)中で、60%NaH分散液(51mg、0.32mmol)およびヨードエタン(16mg、0.41mmol)を用いて3時間N−アルキル化し、54mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 1.69-1.83 (m, 1 H), 1.87-2.02 (m, 1 H), 2.03-2.22 (m, 2 H), 2.66-2.74 (m, 2 H), 3.35-3.53 (m, 2 H), 4.66-4.74 (m, 1 H), 6.26 (br. s., 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00-7.04 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペンタノン(3.9g、25.8mmol)を乾燥ピリジン(15)に溶解した。ヒドロキシルアミンHCl(1.9g、27.1mmol)を加え、混合物をRTで4時間撹拌した。沈殿をろ別し、白色固体をエーテルで洗浄して3.8gの表題の化合物を得た。構造をLC−MSで確認した。この物質をそのまま次工程に使用した。m/z=167(M+1)+。
実施例211(a)の化合物(3.8g、22.8mmol)およびTHF(80ml)の混合物を、0℃に冷却した。固体のLiAlH4(1.3g、34.1mmol)を少量ずつ加え、混合物をRTに温め、その後4時間還流した。水を少量(1.5ml)加え、混合物を15分間撹拌した。もう4.5mlの水および3mlの2M NaOHを加え、混合物をRTで一晩撹拌し、セライト床を通してろ過し、THFで洗浄した。ろ液を蒸発させて1.5gの表題の化合物を油状物として得た。この物質をそのまま次工程に使用した。
この化合物は、DMSO(10ml)中で、実施例211(b)の化合物(1.48g、7.84mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.48g、7.84mmol)およびDIPEA(4.1ml、23.5mmol)から製造した。混合物を80℃で2時間撹拌し、0.49gのシス−ジアステレオマーおよび0.69gのトランス−ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより得た。両ジアステレオマーは、LC−MS m/z=322、(M+1)+であった。
実施例211(c)のトランス−ジアステレオマー(0.69g、2.15mmol)を、DMF(12ml)中、60%NaH分散液(0.22mg、5.37mmol)およびヨードエタン(0.67mg、4.30mmol)を用いて2時間アルキル化し、0.73gの表題の化合物のトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.04-2.18 (m, 2 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H))を得た。実施例212(c)のシス−ジアステレオマー(0.49g、1.53mmol)を、DMF(10ml)中、60%NaH分散液(0.15mg、3.81mmol)およびヨードエタン(0.47mg、3.05mmol)を用いて2時間アルキル化し、0.25gの表題の化合物のシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.29 (m, 3 H), 2.16-2.30 (m, 5 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 3.46-3.61 (m, 2 H), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.79-4.88 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H))を得た。シス−ジアステレオマーの2つのエナンチオマー(150mg)を、キラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak IA、20mm×250mmカラム、n−ヘキサン/エタノール/0.1%DEA、1ml/分)により精製し、エナンチオマー1(rt:4.28分)およびエナンチオマー2(rt:4.66分)を得た。トランス−ジアステレオマーの2つのエナンチオマー(150mg)を、同様に精製し、エナンチオマー1(rt:4.13分)およびエナンチオマー2(rt:4.38分)を得た。
4−((3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−((3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、0.706mmol)を、トルエン(10ml)に溶解した。N,N’−ビス(ジメチルアミノメチレン)ヒドラジン(120mg、0.847mmol)およびPPTS(18mg、0.072mmol)を加え、混合物を8時間加熱還流した。還流中、茶色の油状物が形成された。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノールグラジエント2.5〜10%を用いて精製し、172mgの表題の化合物をジアステレオマーの混合物(1:5比)として得た。
実施例212(a)の化合物(172mg、0.513mmol)を、実施例130におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノールグラジエント2.5〜10%を用いて精製し、92mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.56-1.77 (m, 4 H), 1.95-2.03 (m, 1 H), 2.11-2.19 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 2 H), 3.43 (q, 2 H), 3.90 (ddd, 1 H), 4.25-4.36 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.25 (s, 2 H))および16.8mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.66-1.80 (m, 2 H), 1.91-2.05 (m, 3 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 2.27-2.47 (m, 2 H), 3.42 (q, 2 H), 3.66-3.81 (m, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.49-7.60 (m, 1 H), 8.37 (br. s., 2 H))を得た。LC-MS m/z = 364 (M+1)+。
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
4−フルオロ−(2−クロロ)ベンゾニトリル(0.47g、3.01mmol)、3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキサンアミン(0.50g、3.01mmol)、DIPEA(1.57ml、9.02mmol)およびDMSO(10ml)の混合物を80℃で2時間加熱した。水系のワークアップにより0.67gの表題の化合物を、シス:トランスジアステレオマーの3:2混合物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。
実施例213(a)の化合物(193mg、0.62mmol)を実施例130におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノールグラジエント2.5〜10%を用いて精製し、92mgのシス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.57-1.64 (m, 2 H), 1.78-1.98 (m, 2 H), 2.00-2.15 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.27-2.35 (m, 1 H), 3.38 (q, 2 H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H))および16.8mgのトランス−ジアステレオマー(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.62-1.82 (m, 2 H), 1.82-2.02 (m, 4 H), 2.21 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 3.25-3.45 (m, 2 H), 4.35 (tt, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H))を得た。LC-MS m/z = 330, (M+1)+。
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、3−クロロシクロペント−2−エノンから、実施例210(a〜d)に記載された方法を用いて製造した。[M+H]+=151。
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.19g、1.0mmol)、実施例214(a)の化合物(0.15g、1.0mmol)、DIPEA(0.52ml、3.0mmol)およびDMSO(5ml)の混合物を、80℃で2時間加熱した。水系のワークアップにより、0.32gの表題の化合物を油状物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。LC−MS m/z=320、(M+1)+。
実施例214(b)の化合物(231mg、0.72mmol)を実施例130におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノールグラジエント2.5〜10%を用いて精製した。収量91mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.88-2.02 (m, 1 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.04-3.17 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 5.19 (m, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H). LC-MS m/z = 348, (M+1)+
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.12g、0.65mmol)、3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−3−エナミン(0.11g、0.64mmol)、DIPEA(0.34ml、3.0mmol)およびDMSO(5ml)の混合物を80℃で2時間加熱した。水系のワークアップにより0.16gの表題の化合物を油状物として得た。混合物をそのまま次工程に使用した。LC−MS m/z=333、(M+1)+。
実施例215(a)の化合物(141mg、0.42mmol)を、実施例130におけるようにエチル化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノールグラジエント2〜10%を用いて精製した。収量80mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.07 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 3.38-3.54 (m, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 5.86-5.94 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.07-7.13 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H). LC-MS m/z = 361, (M+1)+.
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−ブロモピリジン(509mg、3.20mmol)の乾燥ジエチルエーテル(30ml)の−78℃の攪拌溶液に、n-BuLi(1.6M溶液、2.2ml)を加えた。−78℃で30分間撹拌した後、THF(5ml)中の4−(エチル(3−オキソシクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(500mg、1.61mmol)を加えた。混合物を−78℃で4時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗ジアステレオマーの混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン:EtOAc(50〜70%)を用いて精製し、110mg(18%)のジアステレオマー1(1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 1.60-2.10 (m, 8H), 1.10 (t, 3H))および50mg(8%)のジアステレオマー2(1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.37-3.49 (m, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H), 1.41-1.98 (m, 6H), 1.15 (t, 3H)); MS: m/z 390 [M+H]を得た。ジアステレオマー1のエナンチオマー(69mg)を、分取キラルHPLC(カラム、Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、A:MTBE+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB5%、流速20ml/分、λ300nm)を用いて分離し、10.9mgのエナンチオマー1(rt:5.9分)および11.7mgのエナンチオマー2(rt:7.0分)を得た。エナンチオマーの1H NMRスペクトルは同じであった:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t), 1.63 (1H, m), 1.77-2.08 (7H, m), 2.65 (1H, ブロード s), 3.40 (2H, m), 4.41 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.85 (1H, m), 8.46 (1H, dd), 8.70 (1H, d)。
4−(エチル(3−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ジアステレオマー1)
NaH(9.2mg、0.231mmol)の乾燥DMF(3ml)の攪拌溶液に、N2下、0℃で実施例216のジアステレオマー1(30mg、0.077mmol)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌した。ヨードメタン(16.4mg、0.116mmol)を加えた、RTで一晩撹拌した後、飽和NaHCO3溶液(10ml)を加えた。生成物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCMメタノール95:5を用いて精製し、13.75mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.19 (t, 3 H), 1.53-1.68 (m, 2 H), 1.71-1.99 (m, 4 H), 2.11 (dd, 1 H), 2.24 (d, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 (quin, 2 H), 4.30-4.42 (m, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.64 (d, 1 H).
4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例216のジアステレオマー1(90mg、0.23mmol)に、濃H2SO4(2ml)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間、RTで30分間撹拌した。混合物を5N NaOHで塩基性とし、EtOAcで抽出し、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてCH3OH:DCM(3%)を用いて精製し、表題の化合物を得た。収量:25mg(30%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.27 (mc, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.50-2.64 ( m, 4H), 1.86 (m, 2H).エナンチオマーをキラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak IA、20mm×250mmカラム、MTBE:EtOH 98:2、8.9ml/分)により精製し、エナンチオマー1(rt:13.4分)およびエナンチオマー2(rt:26.6分)を得た。LC−MS MS:m/z 372[M+H]。
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例150の化合物(1.05g、3.0mmol)、10%Pd/C(0.76g)、AcOH(1ml)およびMeOH(25ml)の混合物を、パー水素化装置(50psi)で2時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液およびDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー後、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として回収した。収量0.7g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3 H, t) 1.77-2.02 (3 H, m) 2.08-2.22 (2 H, m) 2.33-2.42 (1 H, m) 3.15-3.25 (1 H, m) 3.43 (2 H, q) 4.23-4.33 (1 H, m) 6.80-6.85 (2 H, m) 6.99 (1 H, d) 7.56 (1 H, d) 7.61 (1 H, m). [M+H]+ = 349.
4−((3−(1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例74(d)に記載したように、粗3−(1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エノール(2.39g、7.3mmol)、DPPA(2.23ml、2.84g、10.3mmol)、DBU(1.64ml、1.67g、11.0mmol)およびトルエン(12ml)から製造した。粗収量3.34g。[M+H]+=352。
この化合物は、実施例220(a)の粗化合物(3.34g)、PPh3(3.07g、11.7mmol)およびMeOH(20ml)から、実施例74(e)に記載したように製造した。すべてのアジドが反応したら、中間体イミノホスホランを2M NaOHおよび水で還流下で加水分解した。形成されたトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、残っているMeOHを蒸発させた。水層を2M HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。最終的に、水層を2M NaOHで塩基性とし、DCMで抽出した。合わせたDCM層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗収量1.17g。[M+H]+=326。
この化合物は、実施例220(b)の粗化合物(1.17g、3.6mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.726g、3.8mmol)、DIPEA(1.6ml、1.19g、9.2mmol)およびDMSO(6ml)から、実施例74(f)に記載したように製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.01g。[M+H]+=495。
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例220(c)の化合物(0.5g、1.0mmol)、NaH(0.081g、2.0mmol)およびヨードメタン(0.10ml、0.23g、1.6mmol)およびDMF(4ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.22g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3 H, s) 1.03 (3 H, s) 1.62 (2 H, m) 2.25-2.36 (1 H, m) 2.36-2.47 (1 H, m) 2.87 (3 H, s) 3.68 (2 H, t) 4.17 (2 H, t) 4.38-4.42 (1 H, m) 4.45 (2 H, s) 5.49-5.54 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd) 7.01 (1 H, s) 7.04 (1 H, d) 7.13-7.19 (2 H, m) 7.23-7.28 (3 H, m) 7.56-7.60 (2 H, m). [M+H]+ = 509.
4−((3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
N2で洗浄したフラスコに、実施例220の化合物(0.107g、0.21mmol)およびDCM(3ml)を入れた。フラスコを−78℃に冷却し、THF中1M BCl3(0.53ml、0.53mmol)を加えた。反応が完了したら、MeOH(3ml)でクエンチし、飽和NaHCO3溶液を加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.013g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.69 (2 H, m), 2.31-2.41 (1 H, m), 2.43-2.53 (1 H, m), 2.90-3.05 (1 H, br. s.), 2.97 (3 H, s), 3.91 (2 H, t), 4.16 (2 H, t), 4.48 (1 H, m), 5.61-5.65 (1 H, m), 6.92 (1 H, dd), 7.02 (1 H, s), 7.08 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). [M+H]+ = 419.
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例197(c)の化合物(0.60g)のDCM(10ml)およびMeOH(10ml)溶液に、トシルメチルイソシアニド(0.50g)およびDBU(0.645ml)をRTで加えた。混合物を一晩撹拌した。さらにDCMを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜2%MeOH/DCM)により精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.205g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.45-2.62 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.17-6.20 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.82 (s, 1H).
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例222(a)の化合物、(0.050g)、ヨードエタン(0.019ml)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.013g)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液1:1ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.015g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.45 (q, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H).
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(シス−ジアステレオマー)
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.87g、9.87mmol)、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキサンアミン塩酸塩のシス−ジアステレオマー(2.0g、9.87mmol)、DIPEA(5.2ml)およびDMSO(10ml)の混合物を、実施例73(a)に記載されたように、120℃で3時間加熱した。水系のワークアップにより2.5gの粗生成物を得た。溶離液としてDCMを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、1.42gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87-1.56 (m, 1 H), 1.28-1.44 (m, 2 H), 1.80-1.93 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.60-2.66 (m, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 4.58-4.66 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H).
実施例223(a)の化合物(300mg、0.90mmol)を、実施例73(c)に記載されているようにエチル化した。粗生成物(308mg)をn−ヘプタンによる粉砕で精製した。白色の沈殿(258mg)をろ別し、真空で乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (t, 3 H), 1.59-1.69 (m, 3 H), 1.83-2.04 (m, 2 H), 2.10-2.18 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 1 H), 2.36-2.44 (m, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.57-7.61 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H).
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例206のラセミ化合物のシスおよびトランスジアステレオマーは、分取HPLCにより分離した。シス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.53-1.74 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 6.76-6.83 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2 H). トランス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.58-1.87 (m, 6 H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 2.34 (d, 1 H), 3.25-3.50 (m, 3 H), 3.99-4.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H).
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、2H−チオピラン−3,5(4H,6H)−ジオン(6.3g、48.4mmol)、塩化オキサリル(4.9ml、7.3g、58.1mmol)およびDCM(60ml)から実施例74(a)に記載されたように製造した。化合物はそのまま次工程に使用した。収量4.0g。[M+H]+=149。
表題の化合物は、実施例225(a)の化合物(25.0g、168.2mmol)、イミダゾール(4.6g、336.5mmol)、DIPEA(55.5ml、336.5mmol)およびEtOH(250ml)から実施例74(b)に記載されたように製造した。混合物を、マイクロ波反応器の代わりに60℃で4時間加熱した。粗収量20g。[M+H]+=181。化合物は精製することなく次工程に使用した。
MeOH(20ml)中の実施例225(b)の化合物(1.0g、5.54mmol)に、NH4OAc(3.4g、44.4mmol)およびNaCNBH4(0.7g、11.1mmol)をRTで加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、DCM中10%MeOHで抽出した。収量0.15mg。[M+H]+=182。
4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(150mg、0,79mmol)、実施例225(c)の化合物(144mg、0,79mmol)、DIPEA(0.22ml)およびDMSO(5ml)の混合物を、80℃で8時間、実施例73(a)に記載したように加熱した。水系のワークアップにより129mgの表題の化合物を得、そのまま次工程に使用した。LC−MS m/z=351(M+1)+。
実施例225(d)の化合物(111mg、0.32mmol)を、実施例73(c)におけるようにメチル化した。エナンチオマーをキラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak IA、20mm×250mmカラム、n−ヘキサン/エタノール/0.1%DEA、1ml/分)により精製し、エナンチオマー1(rt:25.3分)およびエナンチオマー2(rt:27.1分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.69-2.93 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 3.18 (dd, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 6.27-6.33 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.03-7.15 (m, 3 H), 7.60-7.71 (m, 2 H).
4−((シクロプロピルメチル)(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例200(c)(0.20g、0.577mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(84μl、0.866mmol)から開始して製造した。117mgの表題の化合物を分取HPLCの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.27 (2H, m), 0.63 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.48 (3H, t), 2.76 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.66 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, dd).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:20%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、31.7mgのエナンチオマー1(rt:12.1分)および32.4mgのエナンチオマー2(rt:15.0分)を得た。
2−クロロ−4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例197(a)におけるように、2−クロロ−4−ヨードベンゾニトリル(2.63g、10mmol)から開始して製造した。2.206gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.35 (1H, dt), 2.48 (1H, dt), 3.56 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, d).
この化合物は、実施例197(b)におけるように、実施例227(a)の化合物(0.91g、3.72mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.421g、11.13mmol)から開始して製造した。反応は40℃で行った。0.593gの表題の化合物をカラムクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (1H, m), 1.51 (1H, dt), 2.56 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dt), 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.91 (2H, m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.36 (1H, d).
この化合物は、実施例183(a)におけるように、実施例227(b)の化合物(0.753g、3.03mmol)から開始して製造した。0.177gの表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 6.87 (1H, m), 7.38 (1H, d), 9.78 (1H, s).
この化合物は、実施例183(b)におけるように、実施例227(c)の化合物(0.177g、0.717mmol)およびエチルアミン(0.717ml、1.435mmol;THF中2M)から開始して製造した。0.226gの表題の粗生成物を得、そのまま次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.23 (1H, m), 4.51 (1H, d), 5.80 (1H, m), 6.47 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.49 (1H, d).
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例227(d)の化合物(0.226g、0.723mmol)から開始して製造した。102mgの表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.62 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, d). エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:20%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、33.3mgのエナンチオマー1(rt:16.1分)および35.7mgのエナンチオマー2(rt:19.0分)を得た。
4−(メチル(3−(4−メチルピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(メチル)アミノ)シクロヘクス−1−エニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(0.192g、0.45mmol)、(4−メチル−3−ピリジニル)ボロン酸(0.123g、0.90mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(6.28mg、0.022mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.022mmol)およびリン酸カリウム(0.162mg、0.76mmol)を1,4−ジオキサン(7ml)および水(3ml)の混合物にN2雰囲気下で溶解した。混合物をマイクロ波で加熱し(100℃、1時間)、酢酸エチル(5ml)で希釈し、シリカの短い栓を通してろ過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/DCM)により精製し、76mgの表題の生成物を得た。エナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー(カラム:Chiralpak IA No:P33、溶離液:ヘキサン中0.1%DEA/EtOH+0.2%DEA(B20%)、Q=20ml/分)により分離し、30mgのエナンチオマー1(rt=11.96分)および30mgのエナンチオマー2(rt=15.72分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.64-1.79 (m, 1 H), 1.90 (d, 1 H), 1.97-2.10 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35-2.46 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 4.69 (m, 1 H), 5.49-5.57 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.53-7.65 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H).
4−(エチル(3−(4−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−((4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)シクロヘクス−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(0.105g、0.24mmol)、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.044g、0.29mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.33mg、0.012mmol)、Pd2(dba)3(10.87mg、0.012mmol)およびリン酸カリウム(0.086mg、0.40mmol)を、1,4−ジオキサン(1.6ml)および水(0.8ml)の混合物にN2下で溶解した。混合物をマイクロ波で加熱し(100℃、1時間)、DCM(2ml)で希釈し、層分離カートリッジを通してろ過した。粗生成物を強カチオン交換(SCX)チューブ(DCM/DCM−TEA)および分取クロマトグラフィーにより精製し、34mgの表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18-1.32 (m, 3 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 1.95-2.08 (m, 2 H), 2.34-2.54 (m, 2 H), 3.38-3.59 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.58 (dd, 1 H), 5.71 (dt, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H).
4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert−ブチル((3−ヨード−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン(45.0g)のTHF(500ml)溶液を−78℃に冷却し、160gのt−BuLi(ペンタン中1.5M)を1時間かけて滴下した。2時間後、DMF(13.5ml)を−78℃で加え、その温度をもう1時間維持した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30ml)で−78℃でクエンチし、RTに温め、EtOAc(3×500ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗化合物を得た。化合物を、溶離液として石油エーテル中10%酢酸エチルを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量17g。LCMS:イオン化せず。
TosMIC(5.79g)およびK2CO3(5.14g)の乾燥MeOH(100ml)懸濁液を、RTで30分間撹拌し、その後、RTで実施例230(a)の化合物(10.0g)を加え、次いで20時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、溶媒をほとんど蒸発させた。水層をEtOAc(3×200ml)で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。化合物を、溶離液としてCH2Cl2中3%MeOHを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量:1.4g。LCMS:m/z=308.3(m+1)+。
実施例230(b)の化合物(2.0g)のTHF(10ml)溶液に、TBAF(THF中1.0M)をRTで加え、その後4時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAc(3×200ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗化合物を得た。化合物を、溶離液としてCH2Cl2中5%メタノールを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量:1.0g。LCMS:イオン化せず。
表題の化合物は、実施例6(d)に記載されたように、トルエン(40ml)中で実施例230(c)の化合物(4.0g)、DBU(6.3g)およびDPPA(8.54g)から製造した。粗化合物をそのまま次工程に使用した。収量:1.6g。
実施例230(d)の化合物(2.0g)のTHF(10ml)溶液およびH2O(5ml)に、PPh3(1.20g)を60℃で加え、その後16時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてCH2Cl2中5%メタノールを用いてフラッシュカラムにより精製した。収量:0.5g。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.65-1.99 (br, 2H) 2.18-2.25 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 6.05-6-10 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
実施例230(e)の化合物(360mg、1.56mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(300mg、1.59mmol)、DIPEA(0.54ml、3.12mmol)およびDMSO(3ml)を混合し、100℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物(0.25g)をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。[M+1]=362。
60%水素化ナトリウム(0.083g、2.07mmol)をヘプタンで洗浄した。乾燥DMF(5ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。乾燥DMF(5ml)中の実施例230(f)の化合物(250mg、0.69mmol)を加え、混合物を0℃で25分間撹拌した。ヨードメタン(0.086ml、1.384mmol)を加え、次いで0℃で30分間撹拌した。混合物を2.5時間かけてRTにした。ヨードメタン(0.2当量)を加え、次いでさらに2時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM−MeOH)により精製し、220mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.65-1.77 (m, 2 H), 2.30-2.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.52 (d, 1 H), 6.06-6.12 (m, 1H), 6.96 (dd, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.55-7.64 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H).エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak IA No:P33、溶離液:MTBE中0.2%DEA/EtOH+0.2%DEA(Bの3%)、Q=20ml/分)により分離し、69mgのエナンチオマー1(rt=5.97分)および72mgのエナンチオマー2(rt=7.33分)を得た。
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
実施例230(e)の化合物(370mg、1.93mmol)、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(305mg、1.96mmol)、DIPEA(0.67ml、3.85mmol)およびDMSO(4ml)を混合し、100℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.103gの表題の化合物を得た。[M+1]=328。
60%水素化ナトリウム(0.015g、0.61mmol)をペンタンで洗浄した。乾燥DMF(2ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。乾燥DMF(3ml)中の実施例231(a)の化合物(100mg、0.305mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.019ml、0.305mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、一晩でRTとした。ヨードエタン(1.5当量)およびNaH(2当量)を加え、混合物を24時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物を分取HPLCで精製した。収量18mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.61-1.75 (m, 2 H), 2.32-2.54 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 4.38-4.47 (m, 1 H), 6.06 (dt, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
4−(メチル(3−(チアゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
炭酸カリウム(2.073g、15.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.067g、0.300mmol)およびトルエン(20ml)をマイクロバイアルに入れた。2−エチレンヘキサン酸(0.160ml、1.00mmol)、チアゾール(1.419ml、20.0mmol)および3−クロロシクロヘクス−2−エノン(1.109ml、10mmol)を加え、N2で空気を除去した。トリシクロヘキシルホスフィン(0.252g、0.90mmol)を加え、チューブを密封し、一晩110℃で加熱した。水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。混合物をセライト床を通してろ過し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製し、611mgの表題の化合物を得た。[M+1]=180。
IPA中2Mアンモニア(5.8ml)を氷冷した実施例232(a)の化合物(0.60g、3.35mmol)にN2雰囲気下滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌した。オルトチタン酸テトライソプロピル(1.98ml、6.69mmol)を加え、混合物を一晩でRTとした。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(127mg、3.35mmol)を加えた。混合物をRTで24時間撹拌した。1M NH3(aq.)を加え、生成物をEtOAcに抽出し、乾燥し、そして蒸発させ、420mgの表題の化合物を得た。[M+1]=181。
実施例232(b)の化合物(500mg、2.77mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(535mg、2.83mmol)、DIPEA(0.97ml、5.55mmol)およびDMSO(7ml)を混合し、100℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.38gの表題の化合物を得た。[M+1]=350。
60%水素化ナトリウム(0.065g、1.63mmol)をヘプタンで洗浄した。乾燥DMF(4ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。乾燥DMF(4ml)中の実施例232(c)の化合物(380mg、1.09mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.135ml、2.18mmol)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌し、その後RTで4.5時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製し、242mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62-1.75 (m, 1 H), 1.86 (d, 1 H), 1.96-2.11 (m, 3 H), 2.51-2.59 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 4.67 (dt, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.56-7.64 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.64-8.70 (m, 1 H).エナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak IA No:P39、溶離液:MTBE中0.2%DEA/IPA+0.2%DEA(B5%)、Q=20ml/分)により分離し、60mgのエナンチオマー1(rt=8.132分)および70mgのエナンチオマー2(rt=12.403分)を得た。
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー1および2)
実施例222のラセミ化合物のエナンチオマーをキラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak 1A、20mm×250mmカラム、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB15%、20ml/分)によりラセミ混合物から分離し、エナンチオマー1(rt:14.5分)およびエナンチオマー2(rt:16.0分)を得た。
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
この化合物は、実施例44(a)におけるように、DCM(90ml)中で実施例2(b)の化合物(6.16g、22.1mmol)、塩化メタンスルホニル(3.29g、28.7mmol)、およびTEA(6.16ml、44.2mmol)から製造し、6.27gの表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。(1H NMR トランス:シス 84:16)。LCMS:m/z=357.3(M+1)+。
この化合物は、DMF(25ml)中で、実施例234(a)の化合物(3.15g)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、1.06g)およびヨードメタン(1.65ml)から製造し、3.64g(原料)の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR トランス:シス 89:11)。粗生成物をそのまま次工程に使用した。LCMS:m/z=371.3(M+1)+。
この化合物は、実施例44(c)におけるように、DMF中で実施例234(b)の化合物(1.50g)およびイミダゾール−1−イド・ナトリウム(0.728g)から製造した。粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液:DCM+0.5%MeOH、第2カラム:Chiralpak IA、20×250mm、5um、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB5%、20ml/分)により分離し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(収量0.080g、rt:19.6分)およびエナンチオマー2(収量0.077g、rt:24分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.87 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.42-1.57 (m, 1 H), 1.65 (td, 1 H), 2.02-2.18 (m, 2 H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.79 (dd, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H))と、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:48分、収量0.0045g)およびエナンチオマー2(rt:63分、収量0.0059g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2 H), 2.26 (q, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.78 (dd, 1 H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H))とを得た。LCMS:m/z=343.4(M+1)+。
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル
この化合物は、DMF(25ml)中で、実施例234(a)の化合物(3.12g)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、1.05g)およびヨードエタン(1.76ml)から製造し、3.40g(原料)の表題の生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR トランス:シス 89:11)。粗生成物をそのまま次工程に使用した。LCMS:m/z=385.4(M+1)+。
この化合物は、実施例44(c)におけるように、DMF(15ml)中で実施例235(a)の化合物(1.50g)およびイミダゾール−1−イド・ナトリウム(0.702g)から製造した。粗生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液:DCM+2%MeOH、第2カラム:Chiralpak IA、20×250mm、溶離液A:MTBE+0.4%DEA、溶離液B:EtOH+0.4%DEA、アイソクラチックB5%、20ml/分)により分離し、トランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:16.4分、収量0.080g)およびエナンチオマー2(rt:23.5分、収量0.077g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.18 (t, 3 H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 1.59-1.68 (m, 1 H), 2.01-2.13 (m, 1 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 4.52-4.55 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H))と、シス−ジアステレオマーのエナンチオマー1(rt:33.5分、収量0.0045g)およびエナンチオマー2(rt:38.5分、収量0.0059g)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.09-1.16 (m, 6 H), 1.51-1.61 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 1.99-2.14 (m, 2 H), 2.23 (q, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 3.81 (dd, 1 H), 4.08-4.18 (m, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H))とを得た。LCMS:m/z=357.3(M+1)+。
シス−4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例262の化合物(0.105g)、トリフェニルホスフィン(0.560g)および4−ニトロ安息香酸(0.321g)のトルエン(12ml)懸濁液をRTで30分間N2下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン5ml中の溶液0.336ml)を滴下して加え、撹拌を一晩続けた。EtOAcを加え、混合物を1M Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。不純物および過剰な試薬をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜3%MeOH/DCM)により部分的に除去した。収量0.464g(粗)。LCMS:m/z=540.3(M+1)+。
実施例236(a)の化合物(0.464g、粗)を、MeOH(4ml)および水(1ml)の混合物に懸濁した。氷浴で、K2CO3(0.186g)を加え、撹拌を1時間続けた。EtOAcを加え、混合物を1M Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜2.5%MeOH/DCM)により精製した。収量0.062g。LCMS:m/z=391.3(M+1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.5 (br, s., 1H), 1.93-2.09 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 4.48-4.52 (m, 1 H), 4.61-4.66 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H).
4−((6,6−ジメチル−3−(チアゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、3−クロロ−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(1.60g)、チアゾール(1.12g)、2−エチルヘキサン酸(0.145g)、Pd(Ac)2(0.113g)、K2CO3(2.09g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.424g)から、トルエン(24ml)およびDMF(4ml)の混合物を溶媒として用いた以外は実施例232(a)におけるように製造した。マイクロ波反応器での反応時間を110℃で10時間とした。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製し、表題の化合物を得た。収量0.70g。LCMS:m/z=208.1(M+1)+。
この化合物は、実施例237(a)の化合物(0.65g)、オルトチタン酸テトライソプロピル(1.79g)、IPA中2Mアンモニア(5.5ml)およびNaBH4(0.119g)から、実施例232(b)におけるように製造した。収量0.56g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.30 (br, s, 2H), 1.51-1.59 (m, 1 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 3.13-3.16 (m, 1 H), 5.97-6.02 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
この化合物は、DMSO(10ml)中で、実施例237(b)(0.56g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.51g)およびDIPEA(0.70g)から製造した。反応時間は100℃で5時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜60%EtOAc/ヘプタン)により精製し、表題の化合物をエナンチオマーの混合物として得た。収量0.44g。LCMS:m/z=378.7(M+1)+。
この化合物は、DMF(8ml)中で、実施例237(c)の化合物(0.44g)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.070g)およびヨードメタン(0.145ml)から製造した。反応時間は氷浴中で1時間であった。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液:10〜50%EtOAc/ヘプタン、第2カラム:Chiralpak IA、20×250mm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:IPA+0.2%DEA、アイソクラチックB5%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(rt:5.8分、収量0.130g)およびエナンチオマー2(rt:8.7分、収量0.138g)を得た。LCMS: m/z = 392.8 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.67-1.80 (m, 2 H), 2.46-2.71 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 4.43-4.47-4.53 (m, 1 H), 5.86-5.95 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(イソオキサゾール−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、DCM(25ml)中で、実施例117(f)の化合物(0.80g)、3M EtMgBrのEt2O溶液(1.37ml)および4−ヨードイソオキサゾール(0.503g)から製造した。反応時間はRTで2時間であった。粗生成物を精製し、異性体をクロマトグラフィー(第1シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM、第2シリカカラム、溶離液A:50〜80%EtOAc/ヘプタン)により分離し、表題の化合物のシス−およびトランス−ジアステレオマーを得た。収量:0.108g(トランス−ジアステレオマー)、0.025g(シス−ジアステレオマー)。LCMS:m/z=380(M+1)+。トランス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (t, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.84-1.92 (m, 1 H), 1.93-2.05 (m, 2 H), 2.07-2.14 (m, 2 H), 2.28 (br. s., 1 H), 3.32-3.45 (m, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。シス−ジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.55-1.63 (m, 1 H), 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.09 (br. s., 1 H), 2.28-2.36 (m, 2 H), 3.42 (q, 2 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
4−(エチル(3−(イソオキサゾール−4−イル)シクロヘクス−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
氷冷した濃H2SO4(0.70ml)に、実施例238の化合物(0.050g)を加えた。10分間撹拌した後、氷冷した水を加え、混合物を6M NaOHで中和し、生成物をEtOAcで抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をEt2Oに溶解し、ヘプタンの液滴を加え、沈殿した表題の化合物をろ過した。収量:0.023g。LCMS: m/z = 362 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, 3 H), 1.83-2.04 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.37-3.52 (m, 2 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 6.08-6.13 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
トランス−2−(ジフルオロメチル)−4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、DMSO(30ml)中で、2−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンゾニトリル(5.18g)、実施例21(a)の化合物(純粋なエナンチオマー)(5.79g)およびDIPEA(13.2ml)から製造した。反応時間は、100℃で12時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、3.76gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=343.6(M+1)+。
この化合物は、DMF(23ml)中、−10℃で、実施例240(a)の化合物(1.46g)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.26g)およびヨードメタン(0.48ml)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、0.71gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=358.1(M+1)+。
この化合物は、実施例253(a)におけるように、1,3−ジオキサン(12ml)中で実施例240(b)(1.20g)、SeO2(0.374g)およびピリジン1−オキシド(1.50g)から製造した。マイクロ波反応器での反応時間は、140℃で2時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、0.225gの表題の化合物を得た。LCMS : m/z = 373.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.7 (br, s., 1H), 1.88 (dd, 1 H), 2.13-2.21 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 4.71-4.78 (m, 2 H), 5.70-5.72 (m, 1 H), 6.87 (t, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.08 (d,1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.17 (t,1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.66-7.76 (m, 1 H).
シス−2−(ジフルオロメチル)−4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例236(a)におけるように、トルエン(46ml)中、実施例240(c)の化合物(0.28g)、トリフェニルホスフィン(1.56g)、4−ニトロ安息香酸(0.89g)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.933ml)から製造した。不純物および過剰な試薬をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜10%MeOH/DCM)により部分的に除去した。収量2.30g(粗)。LCMS:m/z=522.4(M+1)+。
この化合物は、実施例236(b)に記載したように、MeOH(12ml)および水(3ml)の混合物中、実施例241(a)の化合物(2.3g、粗)およびK2CO3(0.515g)から製造した。収量:0.21g。LCMS: m/z = 373.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.5 (br, s., 1H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 2.02-2.10 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.63-4.68 (m, 1 H), 5.70-5-74 (m, 1 H), 6.87 (t, 1H), 6.89 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.72 (t, 1 H).
4−((6−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
トルエン(80ml)中の4−ブロモ−2−オキソシクロヘクス−3−エン−1−イル酢酸エステル(8.0g)に、Et3N(7.2ml)、KHCO3(4.12g)およびイミダゾール(6.9g)を加え、得られた混合物を100℃で6時間加熱した。混合物を濃縮し、水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物を100〜200メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、CH2Cl2中4%MeOHで溶出し、4.5gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=221(M+1)+。
IPA(40ml)中、実施例242(a)の化合物(4.0g)の冷却した撹拌溶液に、IPA(40ml)中5M NH3を加え、その後、10.3mlのTi(iOPr)4を滴下により加えた。混合物をRTに温め、4時間撹拌した。混合物を再び0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.06g)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を氷冷水(100ml)に注ぎ、CH2Cl2中15%MeOH(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得、それを直接次工程に使用した。収量2.5g(粗)。LCMS:m/z=180(M+1)+。
CH2Cl2(25ml)中、実施例242(b)の化合物(2.5g、粗)の冷却した撹拌溶液に、Et3N(2.8ml)を加え、次いでBoc2O(3.6ml)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌し、水(75ml)に注ぎ、CH2Cl2(2×75ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、CH2Cl2中3%MeOHで溶出し、1.5gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=280(M+1)+。
NaH60%(0.372g)のTHFの氷冷した撹拌懸濁液に、THF(10ml)中の実施例242(c)の化合物(2.0g)を0℃で加えた。15分後、臭化ベンジル(1.0ml)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を氷冷水(40ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、CH2Cl2中3%MeOHで溶出し、0.7gの表題の化合物を得た。異性体を、キラルクロマトグラフィー(Chiralcel OJ−H 250×30mm、CO285%、共溶媒:15%(MeOH中0.5%DEA)、流速70g/分)により分離した。収量:(1)0.02g、(2)0.1g、(3)0.02gおよび(4)0.15g。キラルカラム(Chiracel OJ−H(4.6×250mm)、5umおよび溶離液CO280%、共溶媒20%(MeOH中0.5%DEA)、流速3g/分)を用いた場合、異性体の保持時間は:(1)2.26分、(2)2.53分、(3)2.87分および(4)6.22分であった。1H NMRによれば、(1)および(3)はエナンチオマー対であり、(2)および(4)は第2のエナンチオマーの対である。LCMS:m/z=370(M+1)+。
実施例242(d)の化合物(異性体2)(0.30g)を、ジオキサン(20ml)中5M HClの溶液に0℃で加えた。得られた混合物をRTで6時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。化合物を無水Et2Oで粉砕し、0.23gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=270(M+1)+。
この化合物は、DMSO(5ml)中で、実施例242(e)の化合物(異性体2)(0.213g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.132g)およびDIPEA(0.606ml)から製造した。反応時間は、100℃で3時間であった。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜10%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物を得た。収量0.105g。LCMS:m/z439.6(M+1)+。
この化合物は、DMF(2ml)中、氷浴で、実施例242(f)の化合物(0.105g)、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、0.019g)およびヨードメタン(0.030ml)から製造した。反応時間は1時間であった。収量0.059g。粗化合物を精製することなく次工程に使用した。LCMS:m/z=453.7(M+1)+。
実施例242(g)の化合物(0.058g)、BCl3(ヘプタン中1M溶液、0.39ml)およびDCM(1ml)を氷浴で1時間撹拌した。混合物をNH3(H2O中25%)で中和し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、0.021gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=363.6(M+1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.22-2.32 (m, 1 H), 2.63-2.81 (m, 2 H), 2.8 (br, 1H), 2.97 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.64-4.70 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.05-7.07 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.60-7.68 (m, 1 H).同様に、実施例241(d)の化合物の異性体4から開始して、実施例241(h)の化合物の他のエナンチオマーを製造した。
2−クロロ−4−{[5−ヒドロキシ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例112(h)におけるように、2−クロロ−4−{[5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)シクロヘキシル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル(実施例2(g)、ジアステレオマーの77:23混合物)を出発物質として用いて製造した。NaHCO3水溶液でpHを8〜9に調整した後、沈殿(ジアステレオマー1)をろ過し、水で洗浄し、真空で(40℃)一晩乾燥した。この粗生成物を沸騰したDCMに粉砕し、混合物を冷却し、固体の物質をろ過し、真空で(40℃)乾燥し、主要ジアステレオマー1を得た。塩基性の水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜90:10)を用いて精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た(1H NMR 10:90)。ジアステレオマー2を分取キラルHPLC(カラム、Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB10%、流速20ml/分、λ300nm)により精製し、純粋なジアステレオマー2を得た。主要ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ0.93 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.36 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.51 (1H, t), 2.90 (3H, s), 4.37 (1H, dd), 6.91 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.60 (1H, d).非主要ジアステレオマー2:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.79 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.37-1.44 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.28 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.71 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.55 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、3.42g、85mmol)を、実施例1(c)の化合物(ジアステレオマーの混合物、18.22g、42.7mmol)の乾燥DMF140mlの溶液に、N2下、0℃で分けて加えた。混合物を0℃で40分間撹拌した。ヨードメタン(12.12g、85mmol)を0℃でゆっくりと加え、混合物を0℃で20分間、そしてRTで3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(250ml)および水(150ml)でクエンチした(氷浴で冷却しながら)。生成物をトルエン(3×200ml)に抽出した。合わせた有機層をブライン(375ml)および水(2×200ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物(20.15g、ジアステレオマーの混合物)のヘプタン(70ml)中での結晶化により、11.78gの純粋な主要ジアステレオマー1を得た。さらなる生成物(1.49g)(ジアステレオマーの36:64混合物)を母液から結晶化した。主要ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (12H, s), 1.07 (3H, s), 1.32-1.55 (3H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.57 (1H, d)
塩化チオニル(14.33g、120mmol)をゆっくりと実施例244(a)の化合物(ジアステレオマーの混合物、13.27g、30.1mmol)の250mlの乾燥メタノール溶液に、N2下、0℃で加えた。その後、溶液をRTで2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(350ml)および水(175ml)を加えた。混合物を1M NaOH水溶液で塩基性(pH8)とし、層を分離した。水層を酢酸エチル(150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(250ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物はジアステレオマーの混合物であった(1H NMR 93:7)。
表題の化合物は、実施例112(f)におけるように、実施例244(b)の化合物(ジアステレオマーの混合物、9.83g、30.1mmol)から製造した。収量6.31g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.81 (1H, td), 2.16 (2H, m), 2.44 (1H, td), 2.90 (3H, s), 3.07 (1H, t), 4.42 (1H, dd), 7.22-7.26 (2H, m), 7.76 (1H, d).
表題の化合物は、実施例112(g)におけるように、実施例244(c)の化合物から製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
実施例244(d)の化合物の脱保護を、実施例112(h)におけるように行った。沈殿した粗主要ジアステレオマー1を塩基性のDCM−水混合物からろ過した。メタノールをこのろ過した生成物に加え、不溶物をろ過し、DCMから再結晶し、純粋な主要ジアステレオマー1を得た。非主要ジアステレオマー2を、塩基性の水層からDCMに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM−MeOHをグラジエント溶離液(97:3−90:10)として用いて精製し、非主要ジアステレオマー2を得た。非主要ジアステレオマー2の最終的な精製は、分取キラルHPLC(カラム、Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB15%、流速20ml/分、λ300nm)により行い、純粋なジアステレオマー2(rt:10.5分)を得た。主要ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):0.94 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.35-1.40 (1H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.54 (1H, t), 2.96 (3H, s), 4.45 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, d)。非主要ジアステレオマー2:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.79 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.39-1.46 (2H, m), 1.93 (1H, m), 2.23-2.36 (3H, m), 2.93 (1H, s), 3.85 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d)。
表題の化合物は、実施例112(i)におけるように、実施例244(e)の化合物(ジアステレオマー1、1.78g)から製造した。収量0.64g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.16 (1H, t), 6.33 (1H, ブロード s), 6.93 (1H, dd), 6.97 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.63 (1H, d).
4−{[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例244の化合物(210mg、0.561mmol)、ピリジン1−オキシド(251mg、2.64mmol)および二酸化セレン(62.2mg、0.561mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(2.1ml)中で、マイクロ波オーブンにおいて80℃で25分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、pHをNaHCO3水溶液で9に調整した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、真空で乾燥した。粗生成物を中性シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM−MeOHをグラジエント溶離液として用いて精製し、4.6mgの表題の化合物を得た。この化合物の立体化学は不明である。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.06 (1H, m), 2.44 (1H, m), 3.10 (3H, s), 4.13 (1H, d), 5.00 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, s).
4−({6,6−ジメチル−3−[4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]シクロヘクス−2−エニル}(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例96(a)の化合物(1.50g、9.46mmol)、4−ブロモ−1H−イミダゾール(1.95g、13.24mmol)、トリエチルアミン(3.3ml、2.39g、23.64mmol)およびトルエン(30ml)の混合物を、9時間加熱還流した。混合物をRTに冷却した。水(15ml)を加え、撹拌を30分間続けた。水層をDCM(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得、真空下で一晩乾燥した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOHを用いて精製し、760mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (6H, s), 2.03 (2H, t), 2.83 (2H, td), 6.04 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.79 (1H, d).
アンモニア(IPA中2M溶液、4.94ml、9.88mmol)を、IPA中の実施例246(a)の化合物(760mg、2.82mmol)に、N2下、0℃でゆっくりと加えた。10分後、オルトチタン酸テトライソプロピル(1.67ml、1.61g、5.65mmol)を0℃で加えた。撹拌をRTで一晩続けた。その後、水素化ホウ素ナトリウム(107mg、2.82mmol)を0℃で加え、撹拌を0℃で10分間、そしてRTで一晩続けた。アンモニア(1M水溶液、10ml)を加えた。生成物をDCMに抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離液:DCM−MeOH 100:0〜90:10)により精製し、350mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.90 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.54-1.61 (1H, m), 1.68-1.74 (1H, m), 2.32 (2H, m), 3.18 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.56 (1H, d).
この化合物は、実施例131(a)におけるように、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび実施例246(b)の化合物から開始して製造した。混合物を100℃で10時間加熱した。粗生成物をIPA中で結晶化した。収量44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.79 (2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.42 (1H, d), 5.63 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.58 (1H, d).
乾燥DMF1.5ml中の実施例246(c)の化合物(252mg、0.574mmol)を、N2下、0℃で乾燥DMF1ml中の水素化ナトリウム(ペンタンで洗浄した鉱物油中60%分散液、45.9mg、1.15mmol)に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.061ml、138mg、0.975mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間0℃で維持し、3mlの飽和NH4Cl水溶液および9mlの水でクエンチした。生成物をEtOAc(3×5ml)に抽出した。合わせた有機層を、水(3×5ml)およびブライン(1×5ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて表題の生成物を得た。収量181mg、70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.96 (3H, s), 4.54 (1H, m), 5.64 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.62 (1H, d).
テトラブチルアンモニウムヨージド(6.1mg、0.017mmol)、実施例246(d)の化合物(150mg、0.331mmol)、0.7mlのDMFおよび酢酸パラジウム(II)(2.2mg、9.7μmol)を、RTで反応フラスコに加えた。その後、K3PO4の水溶液(2M、0.33ml、0.662mmol)を加えた。混合物を脱気し、その後アルゴンを満たした(3回)。トリシクロヘキシルホスフィン(5.6mg、0.020mmol)およびジエチル(3−ピリジル)ボラン(51.1mg、0.347mmol)をRTで反応フラスコに加えた。混合物を再び脱気し、アルゴンで満たした。混合物を撹拌し、100℃で3時間加熱し、RTに冷却した。水(3ml)および塩化メチレン(20ml)を加えた。層を分離し、水層を塩化メチレン(20ml)で抽出した。合わせた有機層をセライトを通してろ過し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離液:DCM−MeOH)により精製し、39mgの表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.76-1.88 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.01 (3H, s), 4.58 (1H, m), 5.73 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.11 (1H, m), 8.51 (1H, dd), 8.98 (1H, m).
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、6−フルオロ−2−メチルニコチノニトリルおよび実施例96(e)の化合物から開始して製造した。混合物を100℃で3.5時間加熱した。収率61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.58 (1H, ブロード s), 4.84 (1H, m), 5.66 (1H, m), 6.28 (1H, d), 7.12 (2H, ブロード s), 7.53 (1H, d), 7.73 (1H, ブロード s).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例247(a)の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜99:1)を用いて精製した。収量230mg、36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.74 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 2.95 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.80 (1H, ブロード s), 6.36 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.76 (1H, s).
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−メチルニコチノニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、6−フルオロ−2−メチルニコチノニトリルおよび実施例6(e)の化合物から開始して製造した。混合物を90℃で2.5時間加熱した。収量36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.72 (1H, m), 1.89-2.09 (3H, m), 2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 4.74 (1H, ブロード s), 4.98 (1H, d), 5.85 (1H, m), 6.25 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.71 (1H,s).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例248(a)の化合物から開始して製造した。収量25%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (1H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 2.91 (3H, s), 5.67 (1H, m), 5.78 (1H, ブロード s), 6.35 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.73 (1H, s).
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−クロロニコチノニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、2,6−ジクロロニコチノニトリルおよび実施例96(e)の化合物から開始して製造した。混合物を100℃で1.5時間加熱した。粗生成物をDCM中で結晶化した。収率38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.47-2.61 (2H, m), 4.60-4.65 (1H, ブロード s), 5.17 (1H, d), 5.64 (1H, m), 6.38 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, s).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例249(a)の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜99:1)を用いて精製した。収率21%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.75 (2H, t), 2.50-2.58 (1H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 2.98 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.66 (1H, ブロード s), 6.44 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.77 (1H, s).
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
ピリジン中70%HF(2.7ml)中の、6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル215mg(1.15mmol)(国際公開第2010/072352号により製造した)を、氷浴中で急冷し、NaNO2(198mg、2.87mmol)を少量ずつ加えた。混合物を氷浴中で3時間、RTで3時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、2M NaOH水溶液でpHを10に調整した。生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量110mg、50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32 (1H, dd), 8.30 (1H, dd).
この化合物は、実施例131(a)におけるように、実施例250(a)の化合物および実施例96(e)の化合物から開始して製造した。混合物を90℃で2時間加熱した。粗生成物をDCM中で結晶化した。収量17%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.48-2.59 (2H, m), 4.6-4.9 (1H, ブロード s), 5.28 (1H, ブロード s), 5.66 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.71 (1H, d).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例250(b)の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜99:1)を用いて精製した。収量14%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.76 (2H, t), 2.52-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 3.02 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.7-5.9 (1H, ブロード s), 6.68 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d).
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−クロロベンゾニトリル
アンモニア(IPA中2M溶液、432ml、863mmol)を、IPA中の実施例6(b)の化合物(40.00g、247mmol)にN2雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。20分後、オルトチタン酸テトライソプロピル(146ml、140g、493mmol)を0℃で加え、RTで一晩撹拌を続けた。混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(9.33g、247mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後RTで一晩撹拌した。反応を氷浴で1Mアンモニア水溶液(480ml)の添加によりクエンチした。混合物をDCM(4×400ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(×3)で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して表題の化合物を得た。収量:32.19g(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.39-1.46 (1H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m)), 3.58 (1H, m), 5.79 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H, s) 7.69 (1H, s).
この化合物は、実施例131(a)におけるように、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルおよび実施例251(a)の化合物から開始して製造した。混合物を100℃で6.5時間加熱した。生成物は、一部はEtOAcに抽出し、一部はワークアップの間に結晶化され、その沈殿をろ過により回収した。粗生成物をIPA中で粉砕した。収量58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70-1.76 (1H, m), 1.84-2.04 (3H, m), 2.54 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.44 (1H, d), 5.82 (1H, m), 6.50 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, sd), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, s).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例251(b)の化合物から開始して製造した。ワークアップの間、生成物の非主要部分がろ過され、生成物の主要部分はEtOAc中に抽出された。ろ過された生成物は、ヘプタンで洗浄され、抽出された生成物は、ヘプタン中で粉砕された。収量76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.63-1.72 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.90 (3H, s), 4.67 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.66 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.74 (1H, s).
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−メトキシベンゾニトリル
この化合物は、実施例131(a)におけるように、4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリルおよび3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(実施例251(a)におけるように製造)から開始して製造した。混合物を100〜115℃で16時間加熱した。粗生成物をIPA中で一晩撹拌した。沈殿をろ別し、母液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜99:1)を用いて精製した。収量16%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72-1.83 (2H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.97 (1H, m), 4.13 (1H, d), 5.65 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.23 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.70 (1H, s).
この化合物は、実施例246(d)におけるように、実施例252(a)の化合物から開始して製造した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜99:1)を用いて精製した。さらに、分取HPLC(X−Bridge Shield RP18、19mm×250mm、5μm OBD、A:H2O+0.2%NH4OH、B:ACN+0.2%NH4OH、B% 40−53−95 1−13−14分、流速30ml/分、λ300nmおよび213nm)により精製を行い、表題の化合物(rt:8〜10分)を得た。収率4%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.49-2.58 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.50 (1H, m), 5.65 (1H, m), 6.24 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.76 (1H, s).
シス−2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル(エナンチオマー1)
乾燥1,4−ジオキサン(22ml)中の、実施例22の化合物のエナンチオマー1(2.00g、5.87mmol)、ピリジン1−オキシド(2.62g、27.6mmol)および二酸化セリン(0.65g、5.87mmol)(4つのバッチに分けた、4×500mg)を、マイクロ波オーブン中、140℃で2時間加熱した。反応バッチを合わせ、EtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を中性のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOHを用いて精製した。収量516mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.86 (1H, dd), 2.15 (1H, dd), 2.89 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.69 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.72 (1H, s).
55mlの乾燥トルエン中の、実施例253(a)の化合物(ジアステレオマー1のエナンチオマー1、430mg、1.21mmol)、4−ニトロ安息香酸(1.44g、8.60mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.51g、9.57mmol)をRTで30分間、N2下で撹拌した。15mlの乾燥トルエン中のアゾジカルボン酸ジエチルをRTで加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。その後、EtOAc(100ml)を加えた。有機溶液を1M Na2CO3水溶液(3×100ml)、水(1×100ml)、ブライン(1×100ml)で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を中性のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜97:3)を用いて精製した。純粋でない残渣をメタノール(20ml)および水(5ml)の混合物に溶解し、溶液を0℃に冷却した。炭酸カリウム(833mg)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、EtOAc(100ml)を加えた。有機溶液を1M Na2CO3溶液およびブラインで2回洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(99:1〜90:10)を用いて精製した。精製した生成物をジエチルエーテル中で粉砕した。収量:21.3mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.91 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.43 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.66 (1H, s).
4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例6の化合物(17.00g、49.1mmol)を実施例253(a)におけるように140℃で1.5時間酸化した。粗生成物(ジアステレオマー1)をDCM−MeOH(10:1)中で粉砕した。収量:2.22g、12%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.73 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.89 (3H, s), 4.65 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.36 (1H, d), 5.89 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.93 (1H, s).ジアステレオマー1のエナンチオマーは、分取キラルHPLC(カラム、Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB20%、流速20ml/分、λ300nm)により精製し、エナンチオマー1(rt:12.0分)およびエナンチオマー2(rt:14.5分)を得た。エナンチオマー1:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.70-1.86 (2H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.87 (3H, s), 4.62 (1H, m), 水のシグナル下(1H), 5.88 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.32(1H, s), 7.60 (1H, d), 7.86 (1H, s). エナンチオマー2の1H NMRスペクトルは、前者と同じであった。
実施例254(a)の化合物のジアステレオマー1(2.02g、5.59mmol)のOH結合の反転、および続く加水分解は、実施例253(b)におけるように行った。粗生成物(ジアステレオマー2)をDCMで粉砕した。収量:640mg。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.66-1.73 (1H, m), 1.84-2.02 (3H, m), 2.92 (3H, s), 4.50 (1H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 5.51 (1H, d), 5.95 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.01 (1H, s).
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル
実施例251の化合物(2.00g、6.39mmol)を、実施例254(a)におけるように、140℃で1.5時間酸化した。粗生成物(ジアステレオマー1)をDCM−MeOH(10:1)に粉砕した。収量:340mg、16%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62-1.70 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.83 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.84 (1H, m), 5.35 (1H, d), 5.88 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.92 (1H, s).ジアステレオマー1のエナンチオマーを分取キラルHPLC(カラム、Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、A:n−ヘキサン+0.2%DEA、B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB20%、流速20ml/分、λ300nm)により分離し、エナンチオマー1(rt:16.3分)およびエナンチオマー2(rt:19.7分)を得た。エナンチオマーの1H NMRスペクトルは、ジアステレオマー1のスペクトルと同じであった。
実施例255(a)の化合物、ジアステレオ―マー1(1.51g、4.59mmol)のOH結合の反転、および続く加水分解は、実施例253(b)におけるように行った。粗生成物(ジアステレオマー2)をDCMで粉砕した。収量323mg。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.71 (1H, m), 1.82-2.00 (3H, m), 2.86 (3H, s), 4.50 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.50 (1H, d), 5.93 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.97 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.01 (1H, s).
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(エナンチオマー2およびエナンチオマー4、エナンチオマー1およびエナンチオマー3)
ベンゼン(500ml)中の、シクロヘキサン−1,3−ジオン(25g、223mmol)、イソブタノール(125ml)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.12g、11.15mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水(250ml)に注ぎ、EtOAc(2×250ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中20%EtOAcで溶出し、表題の化合物を得た。収量:20g。LC−MS:m/z=169.2(M+1)+。
実施例256(a)の化合物(12g、71.33mmol)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(12.41ml、71.33mmol)の乾燥THF(250ml)溶液に、THF中2M リチウムジイソプロピルアミド(39.23ml、78.46mmol)を−78℃で滴下し、その後この温度で1時間撹拌した。次いで、MeI(4.89ml、78.46mmol)を−78℃で滴下し、混合物をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を氷冷水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×150ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムにより精製し、石油エーテル中15%EtOAcで溶出して表題の化合物を得た。収量:7.1g。LC−MS:イオン化せず。
HCl水溶液(1N、70ml)を、アセトン(70ml)中の実施例256(b)の化合物(7.1g、38.95mmol)の冷却した撹拌溶液に加えた。溶液をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(70ml)に注ぎ、EtOAc(2×200ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中80%EtOAcで溶出し、表題の化合物を得た。収量3.5g。
トリフェニルホスフィン(8.00g、30.52mmol)を、RTでヨウ素(7.75g、30.52mmol)のACN(35ml)撹拌溶液に加え、撹拌を30分間続けた。その後、Et3N(4.23ml、30.52)を加え、次いでACN(35ml)中の実施例256(c)の化合物(3.5g、27.74mmol)を加えた。撹拌をRTで1時間続け、16時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水(100ml)に注ぎ、Et2O(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中8%EtOAcで溶出し、表題の化合物を得た。収量:2.2g。LC−MS:イオン化せず。
Et3N(0.70ml、5.08mmol)、KHCO3(0.34g、3.39mmol)およびイミダゾール(0.69g、10.17mmol)を、実施例256(d)の化合物(0.8g、3.39mmol)のトルエン(20ml)撹拌溶液に加え、得られた混合物を還流温度で16時間加熱した。混合物を濃縮し、水(50ml)に注ぎ、DCM中5%MeOH(2×75ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中4%MeOHで溶出し、表題の化合物を得た。収量:0.3g。LC−MS:m/z=177.1(M+1)+。
アンモニア(IPA中5M溶液、80ml)を、実施例256(e)の化合物(4g、22.70mmol)のIPA(80ml)の冷却した撹拌溶液に加え、次いでTi(iOPr)4(13.51ml、45.40mmol)を滴下した。混合物をRTに温め、4時間撹拌した。混合物を再び0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.58g、68.10mmol)を加え、混合物をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ、DCM中5%MeOH(2×75ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得、さらに精製することなく直接次工程に使用した。収量:4g(粗)。
Et3N(7.82ml、56.41mmol)を、実施例256(f)の化合物(4.00g(粗)、22.57mmol)のDCM(80ml)の冷却した撹拌溶液に加え、次いでBoc2O(7.78ml、33.85mmol)を加えた。混合物をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を水(100ml)に注ぎ、DCM(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得、230〜400メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中2%MeOHで溶出し、表題の化合物を得た。収量:1.9g。4つのエナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーを用いて単離した。分取SFC条件:カラム、Chiralcel OZ−H、30mm×250mm、5μm、CO285%、共溶媒:MeOH中0.5%DEA 15%、総流量70.0g/分、背圧100バール、T24℃、λ229nm、スタックタイム12分)。分析用SFC条件:カラム、Chiralcel OZ−H、4.6mm×250mm、5μm、CO280%、共溶媒:MeOH中0.5%DEA 20%、総流速3.0g/分、背圧100バール、T 25.6℃、λ229nm):エナンチオマー1(rt:3.19分)、エナンチオマー2(rt:3.74分)、エナンチオマー3(rt:4.33分)およびエナンチオマー4(rt:6.92分)。すべてのエナンチオマーは、同じLC−MS:m/z=278.2(M+1)+であった。
ジオキサン中5M HCl(20ml)を、実施例256(g)の化合物のエナンチオマー1(0.60g、2.16mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)の冷却した撹拌溶液に加えた。溶液をRTに温め、6時間撹拌した。混合物を濃縮して粗化合物を得、無水Et2Oで粉砕して表題の化合物のエナンチオマー1を二塩酸塩として得た。収量0.46g。同様に、エナンチオマー2、3および4の二塩酸塩を合成した。
反応フラスコに、実施例256(h)の化合物のエナンチオマー2(180.4mg、0.721mmol)、2.85mlの乾燥DMSO、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(160mg、0.844mmol)およびDIPEA(0.735ml、546mg、4.22mmol)を入れた。混合物を100℃で5.5時間加熱した。その後、冷却した混合物をEtOAc(10ml)に注ぎ、水(12ml)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10ml)およびブライン(1×10ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣(206mg)をシリカゲルのCombiflashにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜90:10)を用いて精製し、表題の生成物のエナンチオマー2を得た。収量98.4mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (3H, d), 1.71-1.82 (1H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 4.32(1H, m), 5.07 (1H, d), 5.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.67 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー4を、実施例256(h)の化合物のエナンチオマー4から開始して合成した。収率41%。1H NMRスペクトルは、エナンチオマー2のものと同じであった。同様に、表題の化合物のエナンチオマー1は、実施例256(h)の化合物のエナンチオマー1から開始して合成した。収率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (3H, d), 1.66-1.76 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.69 (1H, d), 5.71 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.67 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー3は、実施例256(h)の化合物のエナンチオマー3から開始して合成した。収率52%。1H NMRスペクトルは、エナンチオマー1と同じであった。
乾燥DMF中の実施例256(i)の化合物のエナンチオマー2(68mg、0.196mmol)を、1mlの乾燥DMF中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、15.7mg、0.393mmol)に、N2下、0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(0.018ml、41.8mg、0.295mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃に1時間維持し、飽和NH4Cl水溶液および水でクエンチした。生成物をEtOAc(×4)に抽出した。合わせた有機層を水(×3)およびブライン(×1)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。残渣をシリカゲルのCombiflashにより、グラジエント溶離液としてDCM−MeOH(100:0〜90:10)を用いて精製し、表題の化合物のエナンチオマー2を得た。収量:29.4mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 (3H, d), 1.80-1.89 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.00 (3H, s), 4.83 (1H, m), 5.72 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー4は、実施例256(i)の化合物のエナンチオマー4から開始して合成した。収率26%。1H NMRスペクトルは、エナンチオマー2のものと同じであった。同様に、表題の化合物のエナンチオマー1は、実施例256(i)の化合物のエナンチオマー1から開始して合成した。収率41%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3H, d), 1.69-1.80 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.03-2.1 (1H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.92 (3H, s), 4.37 (1H, m), 5.61 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.72 (1H, s).同様に、表題の化合物のエナンチオマー3は、実施例256(i)の化合物のエナンチオマー3から開始して合成した。収率24%。1H NMRスペクトルは、エナンチオマー1と同じであった。
4−((シクロプロピルメチル)(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例136(d)におけるように、4−((3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.20g、0.577mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(84μl、0.866mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLC後の収量117mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.27 (2H, m), 0.63 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.48 (3H, t), 2.76 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.66 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, dd).エナンチオマーは、キラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子サイズ、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:20%B、流速20ml/分、検出300nm)により精製して31.7mgのエナンチオマー1(rt:12.1分)および32.4mgのエナンチオマー2(rt:15.0分)を得た。
2−クロロ−4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例197(a)におけるように、2−クロロ−4−ヨードベンゾニトリル(2.63g、10mmol)から製造した。収量2.206g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.35 (1H, dt), 2.48 (1H, dt), 3.56 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, d).
この化合物は、実施例197(b)におけるように、実施例258(a)の化合物(0.91g、3.72mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.421g、11.13mmol)から製造した。反応は40℃で行った。カラムクロマトグラフィー後の収量0.593g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (1H, m), 1.51 (1H, dt), 2.56 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dt), 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.91 (2H, m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.36 (1H, d).
この化合物は、実施例183(a)におけるように、実施例258(b)の化合物(0.753g、3.03mmol)から製造した。収量0.177g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 6.87 (1H, m), 7.38 (1H, d), 9.78 (1H, s).
この化合物は、実施例183(b)におけるように、実施例258(c)の化合物(0.177g、0.717mmol)およびエチルアミン(0.717ml、1.435mmol;THF中2M)から製造した。収量0.226g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (3H, t), 2.51 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.10 (2H, q), 4.23 (1H, m), 4.51 (1H, d), 5.80 (1H, m), 6.47 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.49 (1H, d).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例258(d)の化合物(0.226g、0.723mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量102mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.48 (3H, t), 2.68 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.41 (2H, q), 4.13 (2H, q), 4.62 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子サイズ、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:20%B、流速20ml/分、検出300nm)により精製し、33.3mgのエナンチオマー1(rt:16.1分)および35.7mgのエナンチオマー2(rt:19.0分)を得た。
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロペント−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−クロロシクロペント−2−エノン(0.583g、5.0mmol)および2H−1,2,3−トリアゾール(1.4ml、24.16mmol)の混合物をRTで2日間撹拌した。水、DCMおよびブラインを加えた。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.57gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.72 (2H, m), 3.38 (2H, m), 6.41 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.97 (1H, d).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例259(a)の化合物(0.69g、4.63mmol)から製造した。収量0.632g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75 (1H, d), 2.01 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.20 (1H, m), 5.09 (1H, m), 6.14 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.81 (1H, d).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例259(b)の化合物(0.632g、4.18mmol)から製造した。反応は、トルエン−THF(2.1)中で行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.475gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.18 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.22 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.11 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.83 (1H, d).
この化合物は、実施例156(d)におけるように、実施例259(c)の化合物から製造した。収量0.391g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (2H, br s), 1.76 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 4.23 (1H, m), 6.05 (1H, q), 7.74 (1H, d), 7.77 (1H, d).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例259(d)の化合物(0.391g、2.60mmol)から製造した。収量0.562g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.00 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 4.65 (1H, br d), 4.86 (1H, m), 6.15 (1H, q), 6.75 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.80 (1H, d).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例259(e)の化合物(0.562g、1.76mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。収量0.595g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.97 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.44 (2H, m), 5.22 (1H, m), 6.14 (1H, q), 6.88 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 7.82 (1H, d).エナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:IPA+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:3%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、49.2mgのエナンチオマー1(rt:18.4分)および47.5mgのエナンチオマー2(rt:25分)を得た。
4−(エチル(3−(1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、4−((3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.28g、1.00mmol)および2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.178g、2.00mmol)から製造した。収量0.129g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (6H, s), 2.45 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.90 (1H, br d), 5.87 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H, d).
tert−ブチルジメチルクロロシラン(52mg、0.347mmol)を、実施例260(a)の化合物(0.129g、0.33mol)およびイミダゾール(45mg、0.661mmol)のDCM(1ml)溶液に加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水を加え、そして層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。収量0.149g。
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例260(b)の化合物(0.149mg、0.295mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量62mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.0 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.25 (3H, t), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.73 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, d).
メタノール(1.5ml)中の、実施例260(c)の化合物(68mg、0.128mmol)およびフッ化アンモニウム(47mg、1.276mmol)の混合物を、50℃で7時間撹拌した。次いで、さらにフッ化アンモニウム(47mg、1.276mmol)を加え、撹拌を5時間50℃で、そして8時間60℃で行った。混合物を真空下で濃縮した。水およびDCMを加え、層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製により、28mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t), 1.605 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 6.81 (1H, dd), 7.55 (1H, br s), 7.58 (1H , d). LC-MS: m/z= 419.2 (M+1)+.
4−(エチル(3−(1−(2−(フェニルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、4−((3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.168g、0.60mmol)および2−アミノエチル(フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(欧州特許出願公開第301751号明細書におけるように製造した)(0.173g、0.732mmol)から製造した。収量0.109g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (9H, s), 2.47 (1H, d), 2.56 (1H, d), 2.95 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.22 (4H, m), 5.55 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 6.68 ( 1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.96 (1H, br s), 6.98 (1H, d), 7.23 ( 1H, m), 7.32 (3H, m), 7.55 (1H, d).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例261(a)の化合物から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィー後の収量82mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.55 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.37 (2H, q), 3.95 (2H, t), 4.32 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.69 (1H, br s), 6.76 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 6.96 (3H, br s), 7.21 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, dd).
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(91μl、0.502mmol)を、DCM(1.5ml)中の実施例261(b)の化合物(71mg、0.126mmol)および2,6−ジメチルピリジン(73μl、0.628mmol)に0〜5℃で加えた。混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、RTで完了まで撹拌した。混合物をDCMで希釈し、反応を冷却した飽和NH4Cl溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製により、22mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 2.65 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.56 (2H, q), 3.73 (1H, t), 4.29 (2H, m), 4.61 (1H, m), 5.85 (1H, m), 6.60 (2H, m), 6.78 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.03 (1H, br s), 7.21 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.57 (1H, dd).
4−(((1R,4S)−4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)−アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1,4−ジオキサン(4.5ml)中の(R)−4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.40g、1.068mmol)、二酸化セリン(83mg、0.748mmol)およびピリジンN−オキシド(0.508g、5.34mmol)の混合物を、マイクロ波合成機(Biotage Initiator)において、160℃で2時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをEtOAcで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残渣をEtOAcに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、57mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.90 (1H, dd), 2.16 (1H, dd), 2.94 (3H, s), 4.71 (1H, m), 4.74 (1H, m), 5.69 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.07 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.66 (1H, m).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリルおよびそのエナンチオマー
この化合物は、実施例137(c)におけるように、DMSO(20ml)中で、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(1.58g、8.26mmol)、2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾニトリル(1.735g、8.67mmol)およびDIPEA(3.6ml、20.65mmol)から100℃で製造した。抽出をEtOAcで行った。収量1.34g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.76 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.33 (1H, br d), 5.62 (1H, m), 6.58 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, t).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例263(a)の化合物(93mg、0.25mmol)およびヨードメタン(28μl、0.45mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLCによる精製により53mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.76 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.92 (3H, s), 4.47 (1H, m), 5.63 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.75 (1H, t).表題の化合物のエナンチオマー(172mg)をキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子サイズ、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:10%B、流速20ml/分、検出300nm)により分離し、63mgのエナンチオマー1(rt:12.5分)および60mgのエナンチオマー2(rt:37分)を得た。
4−((3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例136(d)におけるように、4−(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(57mg、0.165mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(34μl、0.362mmol)から、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(15mg、0.041mmol)で製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLCによる精製により、15mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (3H, t), 2.73 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.57 (4H, m), 4.12 (2H, q), 4.68 (1H, m), 5.87 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.00 (1H, br s), 7.06 (1H, d), 7.51 (1H, br s), 7.58 (1H, dd).
4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−ヨード−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エノン(3.0g、12.0mmol)のDMF(40ml)攪拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン(3.5g、36.0mmol)を加え、次いでジイソプロピルアミン(3.63g、36.0mmol)、Pd(pph3)2Cl2(0.42g、0.6mmol)およびCuI(0.228g、1.2mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.0gの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.22 (9H, s), 1.11 (6H, s), 1.84 (2H, t), 2.48 (2H, m), 6.14 (1H, s).
実施例265(a)の化合物(3.0g、13.63mmol)のEtOH(20ml)の氷冷した撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.77g、27.27mmol)を加えた。混合物を0℃で4時間撹拌した。水(20ml)を、CuSO4・H2O(1.51g、6.08mmol)、ベンジルアジド(2.7g、20.27mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(1.60g、8.10mmol)と一緒に混合物に加えた。混合物をRTに温め、16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.2gの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.14 (6H, s), 1.94 (2H, t), 2.87 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.3 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.63 (1H, s).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例265(b)の化合物(4.0g、16.0mmol)から、CeCl3・7H2O(7.45g、20.0mmol)およびNaBH4(0.76g、20.0mmol)を用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、2.0gの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.81 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.41 (1H, m), 1.56 (1H, m), 2.27 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.65 (1H, d), 6.22 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m), 8.20 (1H, s).
この化合物は、実施例184(c)におけるように、トルエン中で、実施例265(c)の化合物(2.0g、7.93mmol)、DPPA(3.27g、11.9mmol)およびDBU(2.4g、15.87mmol)から製造した。収量:0.8g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.93 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.53 (2H, m), 2.38 (2H, m), 3.89 (1H, m), 5.58 (2H, d), 6.38 (1H, m), 7.26-7.49 (5H, m), 8.32 (1H, s).
実施例265(d)の化合物(2.0g、6.48mmol)のTHF−H2O(15ml、2:1)の撹拌溶液に、RTでPPh3(0.85g、3.24mmol)を加え、得られた混合物を4時間還流した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.5gの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.82 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.24 (2H, s), 1.45 (1H, m), 1.57 (1H, m), 2.29 (2H, m), 3.21 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.21 (1H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例265(e)の化合物(0.26g、0.921mmol)から100℃で製造した。収量0.20g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.68 (2H, t), 2.45 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.37 (1H, br d), 5.51 (2H, s), 6.21 (1H, m), 6.74 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.24-7.40 (6H, m), 7.54 81H, d)
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例265(f)の化合物(0.20g、0.443mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。分取HPLCによる精製で、83mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.67 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.94 (3H, s), 4.47 (1H, m), 5.53 (2H, m), 6.24 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.29 (2H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.58 (1H, dd).
tert−ブトキシカリウム(0.127g、1.128mmol)を、DMSO−THF(0.2ml−2ml)中の実施例265(g)の化合物(75mg、0.161mmol)に加えた。酸素を1時間混合物に吹き込み、次いで混合物を開封フラスコで一晩撹拌した。反応を飽和NH4Clおよび水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製で、8mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.72 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.51 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.7 ( 1H, s). LC-MS: m/z= 376.3 (M+1).
2−クロロ−4−(エチル(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例260(b)におけるように、3−ヨードシクロヘクス−2−エノール(Synth. Commun. 2003, 33, 2487)(3.51g、15.67mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、3.64gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.47 (2H, m), 4.18 (1H, m), 6.30 (1H, m).
実施例266(a)の化合物(3.63g、10.73mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(13ml、22.1mmol;ペンタン中1.7M)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml、64.6mmol)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでRTにした。反応を冷却した飽和NH4Clおよび水でクエンチし、TBMEで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、1.251gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.12 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 4.46 (1H, m), 6.56 (1H, m), 9.47 (1H, s).
実施例266(b)の化合物(1.442g、6.0mmol)、酢酸(3ml)、THF(1ml)および水(1ml)の混合物をRTで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、蒸発を繰り返した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.674gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.58 (1H, br S), 1.63 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.20 (2H, m), 4.50 (1H, m), 6.69 (1H, m), 9.50 (1H, s).
この化合物は、実施例183(b)におけるように、DCM(10ml)中の実施例266(c)の化合物(0.445g、3.53mmol)およびメチルアミン(3.53ml、7.05mmol;MeOH中2M)から製造した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(13ml)に溶解した。TosMIC(0.882g、4.52mmol)およびDBU(1.055ml、7.05mmol)を加えた。手順を実施例183(b)におけるように完了した。収量0.130g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.63 (1H, br s), 3.67 (3H, d), 4.39 (1H,m), 5.91 (1H, m),6.96 (1H, d), 7.37 (1H, m).
この化合物は、実施例156(c)におけるように、実施例266(d)の化合物(0.26g、1.459mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.192の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78 (2H, m), 1.87-2.02 (2H, m), 2.36 (2H, m), 3.69 (3H, d), 4.08 (1H, m), 5.83 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.41 (1H, br s).
この化合物は、実施例156(d)におけるように、実施例266(e)の化合物(0.192g、0.945mmol)から製造した。収量0.161g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.27 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.66 (3H, d), 5.80 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.37 (1H, d). LC-MS: m/z= 178.2 (M+1).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例266(f)の化合物(0.161g、0.908mmol)および2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.141g、0.908mmol)から製造した。収量0.10g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (1H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.37 (2H, m),3.66 (3H, d), 4.21 (1H, m), 4.43 (1H, br d), 5.81 (1H, m), 6.49 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.40 (2H, m).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例266(g)の化合物(0.10g、0.32mmol)から製造した。分取LCによる精製で、78mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, t), 1.68-1.89 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.41 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.54 (1H, m), 5.71 (1H,m), 6.64 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.40 (1H br s), 7.41 (1H, d).
4−(エチル(3−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例183(b)におけるように、(3−ホルミルシクロペント−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.423g、2.0mmol)および1−アミノ−2−プロパノール(0.232ml、3.0mmol)から製造した。収量0.293g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.40 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.07 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.81 (1H, br d), 5.71 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.47 (1H, br s).
この化合物は、実施例183(c)におけるように、実施例267(a)の化合物(0.289g、0.94mmol)から製造した。エーテルでの粉砕による精製で、0.3gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.17 (3H, d), 2.65 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.96 (2H, m),4.08 (1H, dd), 4.33 (1H, m), 6.23 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.37 (3H, br s), 9.11 (1H, d), 14.9 (1H,br s).
この化合物は、実施例137(c)におけるように、実施例267(b)の化合物(0.30g、0.94mmol)から、4.5モル当量のDIPEAを用いて製造した。収量96mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, dd), 2.52 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.91 (1H,m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.22 (1H, dd), 5.79 (1H, m), 6.70 (1H, dt), 6.87 (2H, m), 7.42 (1H, br s), 7.55 (1H, d).
トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(67mg、0.255mmol)を、実施例267(c)の化合物(96mg、0.255mol)およびDIPEA(89μl、0.51mmol)のDCM(2.5ml)溶液に加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。さらにトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(0.101g、0.383mmol)を加え、撹拌を続けた。反応を水の添加によりクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、58mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): -0.26 (3H, d), -0.09 (3H, d), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d), 2.52 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.09 (1H,m), 3.21 (1H, m), 3.87-4.06 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.90 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.98 (1H, br s), 7.46 (1H, m), 7.57 (1H, d).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例267(d)の化合物(58mg、0.118mmol)から製造した。抽出をDCMで行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、35mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): -0.25 (3H, d), -0.08 (3H, d), 0.83 (9H, d), 1.23 (3H, dd), 1.24 (3H, t), 2.69 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.06 (1H, mm), 4.66 (1H, m), 5.82 (1H, m), 6.81 (1H dd), 6.99 (1H, d), 7.00 (1H, br s), 7.48 (1H br s), 7.58 (1H, d).
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.10ml、0.10mmol;THF中1M)を実施例267(e)の化合物(35mg、0.067mmol)のTHF(1.0ml)溶液に加えた。混合物をRTで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMおよび水を加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製で11mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 1.21 (3H, dd), 1.22 (3H, t), 2.71 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.15 (1H,m), 3.32 (1H, m, obscured by MeOH), 3.53 (2H, q), 4.04 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.66 (1H, d), 7.67 (1H, br s). LC-MS: m/z= 405.8 (M+1).
4−((4−フルオロ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(シスおよびトランス異性体)
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(38μl、0.289mmol)のDCM(0.5ml)溶液を、実施例262の化合物(94mg、0.241mmol)のDCM(2ml)冷却溶液(−78℃)に加えた。混合物を撹拌し、一晩でRTとした。混合物を−10℃に冷却し、さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(50μl、0.38mmol)を加え、撹拌をRTで続けた。反応を飽和NaHCO3でクエンチした。DCMを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。分取HPLCによる精製で、22mgのシス−異性体および17.6mgのトランス−異性体を得た。シス−異性体の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, d), 1.18 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.51 (1H, s), 3.10 (3H, s), 4.33 )1H, dd), 5.49 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.13 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.72 (1H, m). トランス−異性体の1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.11 (3H, s), 1.17 (3H, d), 2.04-2.27 (2H, m), 3.05 (3H, s), 4.66 (1H, dd), 5.31 (1H, m), 5.91 (1H, t), 6.95 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.81 (1H, m).
4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例132(f)におけるように、実施例262の化合物(0.168g、0.43mmol)から製造した。収量0.154g。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4-MeOH): 1.13 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.09 (3H, s), 5.03 (1H, d), 6.66 (1H, d), 7.02 (1H,dd), 7.15 (2H, d), 7.16 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.84 (1H, t).
この化合物は、実施例156(b)におけるように、実施例269(a)の化合物(0.209g、0.42mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、90mgの表題の化合物を異性体の混合物として得た。表題の化合物の立体異性体(175mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子サイズ、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:1%B、流速20ml/分、検出300nm)により分離した。分離により28mgのシス−異性体のエナンチオマー1(rt:43.1分)および25mgのシス−異性体のエナンチオマー2(rt:64.6分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.01 (2H, m), 3.06 (3H, s), 4.50 (1Hm m), 4.64 (1H, m), 5.69 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.61 (1H, dd), 7.72 (1H, t). LC-MS: m/z= 391.33 (M+1))と、25mgのトランス−異性体のエナンチオマー1(rt:54.1分)および24.5mgのトランス異性体のエナンチオマー2(rt:73.9分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.87 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.96 (3H, s), 4.70 (1H, m), 4.75 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.06 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.83 (1H, m). LC-MS: m/z= 391.29 (M+1))とを得た。
4−(エチル(4−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
DMF(8ml)中の、実施例194(g)の化合物(0.691g、1.864mmol)、イミダゾール(0.381g、5.59mmol)および炭酸カリウム(0.966g、6.69mmol)の混合物を60℃で反応が完了するまで撹拌した。水およびDCMを加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.515gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.37 (3H, s), 2.98 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.37-3.56 (2H, m), 4.62 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.10 (1H, t), 7.28 (1H, m), 7.61 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 9.63 (1H, s).
水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.626mmol)を、実施例270(a)の化合物(0.126g、0.313mmol)のメタノール(3ml)の冷却(0〜5℃)溶液に加えた。混合物を反応が完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させた。飽和NH4Cl、水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて表題の化合物を得た。収量0.121g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.30 (3H, t), 2.95 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.46-3.64 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.57 (1H, dd), 6.89 (1H, br s), 6.92 (1H, dd), 7.10 (2H, m), 7.34 (1H, br s), 7.60 (1H, d). LC-MS: m/z= 405.71 (M+1).表題の化合物のエナンチオマー(105mg)をキラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.5%DEA、アイソクラチック溶出:8%B、流速20ml/分、検出300nm)により分離し、38mgのエナンチオマー1(rt:26.3分)および41mgのエナンチオマー2(rt:31分)を得た。
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.0ml、45.8mmol)を、4−フルオロ−2−ホルミルベンゾニトリル(3.1g、20.79mmol)のDCM(60ml)の冷却した(0〜5℃)溶液に加えた。混合物を反応が完了するまで撹拌した。飽和NaHCO3を注意深く加えることにより反応をクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。生成物(3.31g)を精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.92 (1H, dt), 7.32 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.79 (1H, m).
この化合物は、実施例263(a)におけるように、120℃で実施例271(a)の化合物(0.539g、3.15mmol)および3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エナミン(0.574g、3.0mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.334gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (1H, t), 7.51 (1H, dt), 7.12 (1H, t), 7.09 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.73 (1H, dd), 5.64 (1H, m), 4.36 (1H, d), 4.03 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.03 (3H, s).
水素化ナトリウム(54mg、1.341mmol;鉱物油中60%分散液)を、N2下、フラスコに秤量した。乾燥DMF(3ml)を加え、懸濁液を−10℃に冷却した。乾燥DMF(2ml)中の実施例271(b)の化合物(0.306g、0.894mmol)を加え、混合物を−10℃で30分間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.10ml、1.609mmol)を加え、撹拌を反応が完了するまで0℃未満で続けた。混合物を水および飽和NaHCO3の混合液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、0.208gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.78 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.56 81H, m), 5.64 (1H, m), 6.87 (1H, t), 6.90 (dd), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.17 (1H, t), 7.55 (1H, dt), 7.76 (1H, t).表題の化合物(208mg)のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Daicel Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm粒子径、溶離液A: MTBE+0.2%DEA、溶離液B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチック溶出:5%B、流速20ml/分、検出300nm)を用いて分離し、74mgのエナンチオマー1(rt:33分)および75mgのエナンチオマー2(rt:38.5分)を得た。
(R)−2−クロロ−4−(メチル(1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、120℃で(R)−1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−アミン二塩酸塩(0.15g、0.6mmol)および2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.103g、0.66mmol)から製造した。収量0.132g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.09-3.26 (3H, m), 3.41 (1H, dd), 3.74 (1H, m), 4.69 (1H, br d), 6.50 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.33 (1H, dd).
この化合物は、実施例136(d)におけるように、実施例272(a)の化合物(66mg、0.211mmol)およびヨードメタン(26μl、0.422mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、24mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.7-1.9 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.73 (1H, dt), 2.84 (1H, dt), 2.94 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.94 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.45 (1H, d), 8.13 (1H, br s), 8.32 (1H, br s).
(R)−2−クロロ−4−(エチル(1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例136(d)におけるように、(R)−2−クロロ−4−((1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル(66mg、0.211mmol)およびヨードエタン(34μl、0.422mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、19mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, t), 1.75 (1H, dt), 1.87 (1H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.92 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.44 (1H, d), 8.14 (1H, br s), 8.31 (1H, br s).
シス−4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−メトキシ−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例136(d)におけるように、4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロエチル)ベンゾニトリル(シス−エナンチオマー1)(28mg、0.072mmol)およびヨードメタン(10μl、0.161mmol)から製造した。分取HPLCによる精製で、4.3mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.91 (1H, dd), 2.03 (1H, dd), 3.02 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.73 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.76 (1H, m).
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
マイクロバイアルにパラジウム(0.160g、0.15mmol、活性炭上10%)を入れ、乾燥メタノールで洗浄した。ベンゾニトリル(1ml)に溶解した実施例270(a)の化合物(60mg、0.15mmol)を加え、混合物を160℃で撹拌した。混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。分取HPLCによる精製で、17.9mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (3H, s), 1.27 (3H, t), 1.33 (3H, s), 2.72 (1H, ddd), 2.94 (1H, ddd), 3.52 (2H, m), 4.59 (1H, dd), 5.81 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 7.01 (1H, m), 7.09 (1H, 1H, d), 7.13 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.60 (1H, dd).
4−(メチル(2−(ピリジン−3−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.425g、2.0mmol)から2.5当量のDIPEAを用いて製造した。収量0.436g。LC−MS:m/z=382.2(M+1)。
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例276(a)の化合物(0.436g、1.143mmol)から製造した。収量0.469g。LC−MS:m/z=396.6(M+1)。
この化合物は、実施例187(b)におけるように、実施例276(b)の化合物(0.469g、1.204mmol)から製造した。収量0.361g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.16 (1H, dt), 3.85 (1H, m), 4.00 (1H, br s), 7.10 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.64 (1H, d).
この化合物は、実施例137(a)におけるように、実施例276(c)の化合物(0.13g、0.44mmol)から製造した。収量77mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.75-1.82 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.86 (1H, m), 3.10 (1H, d), 3.53 (1H, dt), 4.40 (1H, m), 4.42 (1H, m), 6.53 (1H, ddd), 6.82 (1H, dd), 6.95 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, dd).
2−クロロ−4−((4,4−ジメチル−1−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)(エチル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例137(c)におけるように、1−ベンジル−4,4−ジメチルピペリジン−3−アミン(1.528g、7.0mmol)から2.5当量のDIPEAを用いて製造した。収量1.667g。LC−MS:m/z=354.58(M+1)。
この化合物は、実施例137(d)におけるように、実施例277(a)の化合物(0.774g、2.187mmol)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー後の収量0.478g。LC−MS:m/z=382.6(M+1)。
クロロギ酸1−クロロエチル(35μl、0.327mmol)を、1,2−ジクロロエタン(2ml)中の実施例277(b)の化合物(0.10g、0.262mmol)に加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで2時間還流した。溶媒を蒸発させた。メタノール(2ml)を残渣に加え、混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、74mgの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 (3H, s), 1.10 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.80 (1H, dt), 2.91 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.5 (2H, m), 4.31 (1H, dd), 6.94 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.84 (1H, br s), 9.09 (1H, br s).いくつかのシグナルが溶媒により見えなかった。LC−MS:m/z=292.29(M+1−HCl)。
この化合物は、実施例8(d)におけるように実施例277(c)の化合物(74mg、0.225mmol)から製造した。収量57mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.18 (3H, t), 1.64 (1H, dt), 1.82 (1H, m), 3.03 (1H, dt), 3.28 (1H, dd), 3.5 (4H, m), 4.01 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.16-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.32 (1H, dd).
4−(エチル(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例220(c)の化合物(0.5g、1.0mmol)、NaH(0.081g、2.0mmol)およびヨードエタン(0.122ml、0.237g、1.5mmol)およびDMF(4ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.22g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 1.12 (3 H, t), 1.53-1.70 (2 H, m), 2.24-2.46 (2 H, m), 3.36-3.47 (2 H, m), 3.65-3.71 (2 H, m), 4.14-4.20 (2 H, m), 4.32-4.38 (1 H, m), 4.46 (2 H, s), 5.58-5.62 (1 H, m), 6.88 (1 H, dd), 6.97-7.03 (1 H, m), 7.06 (1 H, d), 7.15-7.22 (2 H, m), 7.27 (3 H, m), 7.54-7.60 (2 H, m). [M+H]+ = 523.
この化合物は、実施例278(a)の化合物(0.17g、0.33mmol)、BCl3(ヘプタン中1M溶液、0.81ml、0.81mmol)およびDCM(3ml)から実施例221におけるように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.007g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 1.19 (3 H, t), 1.59-1.74 (2 H, m), 2.22 (1 H, br. s.), 2.32-2.50 (2 H, m), 3.40-3.56 (2 H, m), 3.87-3.92 (2 H, m), 4.10-4.16 (2 H, m), 4.41-4.45 (1 H, m), 5.66-5.72 (1 H, m), 6.91 (1 H, dd), 6.97 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.58 (1 H, d). [M+H]+ = 433.
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例74(f)に記載したように、実施例15(d)の化合物(1.0g、5.2mmol)、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.809g、5.2mmol)、DIPEA(2ml、1.48g、11.5mmol)およびDMSO(10ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.7g。[M+H]+=328。
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例279(a)の化合物(0.35g、1.07mmol)、NaH(0.085g、2.1mmol)、ヨードメタン(0.13ml、0.3g、2.1mmol)およびDMF(3ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.26g。エナンチオマーは、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB8%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量:0.107g、rt:13分)およびエナンチオマー2(収量:0.12g、rt:19分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.98 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.71-1.88 (2 H, m), 2.57-2.68 (1 H, m), 2.74-2.84 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 4.46-4.56 (1 H, m), 6.10-6.16 (1 H, m), 6.73 (1 H, dd), 6.83 (1 H, d), 7.40-7.49 (1 H, m), 7.97-8.05 (1 H, m), 8.27-8.36 (1 H, m). [M+H]+ = 342.
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例2(a)の化合物(0.35g、1.07mmol)、NaH(0.125g、3.1mmol)、ヨードエタン(0.13ml、0.24g、1.6mmol)およびDMF(3ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.20g。エナンチオマーは、キラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB10%、20ml/分)により分離し、エナンチオマー1(収量:0.145g、rt:7分)およびエナンチオマー2(収量:0.084g、rt:14分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.19 (3 H, t), 1.72-1.77 (1 H, m), 1.78-1.88 (1 H, m), 2.54-2.69 (1 H, m), 2.71-2.82 (1 H, m), 3.43 (2 H, m), 4.41-4.51 (1 H, m), 6.17-6.27 (1 H, m), 6.71 (1 H, dd), 6.83 (1 H, d), 7.39-7.47 (1 H, m), 7.95-8.05 (1 H, m), 8.31 (1 H, s). [M+H] + = 356.
トランス−4−((6−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−イソブトキシ−6−メチルシクロヘクス−2−エノン(13.10g、71.87mmol)の乾燥THF(250ml)撹拌溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中2M溶液、39.5ml、79mmol)を加え、この温度で1時間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル(15ml、107.8mmol)を−78℃で滴下した。混合物をRTとし、次いで16時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより6.5gの表題の化合物を得た。[M+H]+=303。
アセトン(60ml)中の実施例281(a)の化合物(6g、20mmol)の氷冷した撹拌溶液に、1N HCl水溶液(60ml、60mmol)を加えた。溶液をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量3g。[M−H]+=245。
CHCl3(60ml)中の実施例281(b)の化合物(3.0g、12.2mmol)の氷冷した撹拌溶液に、塩化オキサリル(1.57ml、2.32g、18.3mmol)を加え、次いで乾燥DMFを1滴加えた。氷浴を取り除き、溶液をRTに温め、6時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をそのまま次工程に使用した。収量:3.0g(粗)。[M+H]+=245。
実施例281(c)の化合物(3g、11.3mmol)のトルエン(60ml)撹拌溶液に、Et3N(2.36ml、1.71g、17mmol)、KHCO3(1.13g、11.3mmol)およびイミダゾール(2.31g、34mmol)を加えた。混合物を還流温度で16時間加熱した。混合物を濃縮し、水に注ぎ、DCM中5%MeOHで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で1.8gの表題の化合物を得た。[M+H]+=297。
IPA(36ml)中の実施例281(d)の化合物(1.8g、6.1mmol)の氷冷した撹拌溶液に、IPA中5M NH3(36ml)を加え、次いでTi(iOPr)4(3.6ml、3.46g、12.1mmol)を加えた。氷浴を取り除き、溶液をRTに温め、その後4時間撹拌した。混合物を再び0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.69g、18.22mmol)を加えた。混合物をRTで16時間反応させた。混合物を氷冷水に注ぎ、DCM中5%MeOHで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、粗化合物を得た。この粗アミンをDCM(35ml)に溶解し、氷浴で冷却した。Et3N(2.1ml、1.52g、15.1mmol)を加え、次いでBoc2O(2.09ml、1.99g、9.1mmol)を加えた。混合物をRTで16時間反応させた。次いで、それを水に注ぎ、DCM(2×75ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィーにより0.8gの表題の化合物を得た。[M+H]+=398。
1,4−ジオキサン(30ml)の実施例281(e)の化合物(0.8g、2.01mmol)の冷却した撹拌溶液に、ジオキサン中5M HCl(30ml、150mmol)を加えた。溶液をRTに温め、次いで6時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗化合物を得、エーテルで粉砕した。収量:0.55g(粗、塩酸塩)。[M+H]+=298。
この化合物は、実施例74(f)に記載したように、実施例281(f)の化合物(0.5g、1.35mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.281g、1.49mmol)、DIPEA(0.94ml、0.7g、5.4mmol)およびDMSO(3ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.33g。[M+H]+=467。
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例281(g)の化合物(0.33g、0.7mmol)、NaH(0.057g、1.4mmol)、ヨードメタン(0.066ml、0.150g、1.06mmol)およびDMF(2ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.3g(ジアステレオマー比〜2.6:1)。[M+H]+=481。
実施例281(h)の化合物(0.15g、0.31mmol))をDCM(4ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。三塩化ホウ素(1M溶液、0.94ml、0.94mmol)を加え、溶液を0℃で反応させた。反応が完了したら、EtOHおよびNaHCO3でクエンチした。固形物をろ別し、溶液を濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーにより精製した。収量:0.039g(トランス−異性体、ギ酸塩)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 0.93 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 2.53-2.65 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.32-3.38 (m, 1 H), 3.41-3.48 (m, 1 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.43-7.48 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.07-8.14 (m, 1 H). [M+H]+ = 391.シス−異性体を30mgの試料から塩基性分取逆相HPLCにより単離し、シス−異性体を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.14 (3 H, s), 1.75 (1 H, m), 1.92-2.02 (1 H, m), 2.56-2.69 (1 H, m), 2.73-2.82 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 3.33-3.38 (1 H, d), 3.40-3.46 (1 H, d), 4.70-4.75 (1 H, m), 5.81-5.86 (1 H, m), 7.04-7.06 (1 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.26 (1 H, d), 7.47 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 8.01 (1 H, m). [M+H]+ = 391.
4−((6−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
乾燥THF(100ml)中の3−イソブトキシシクロヘクス−2−エノン(5.0g、29.72mmol)に、HMPA(5.3ml、5.46g、29.7mmol)およびリチウムジイソプロピルアミド(THF中2M溶液、16.3ml、32.6mmol)を−78℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌し、ベンジルクロロメチルエーテル(7.0ml、44.6mmol)を加えた。混合物をRTに温め、次いで16時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。収量3.0g。[M+H]+=289。
表題の化合物は、実施例281(b)におけるように、実施例282(a)の化合物(5g、17.4mmol)、1N HCl(30ml、30mmol)およびアセトン(30ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量2.3g。[M+H]+=233。
この化合物は、実施例281(c)におけるように、実施例282(b)の化合物(1.0g、4.3mmol)、塩化オキサリル(0.55ml、0.81g、6.4mmol)、DMF(0.05ml)およびDCM(15ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.25g。[M+H]+=251。カラムのさらなる溶出により副生成物として4−((ベンジルオキシ)メチル)−3−クロロシクロヘクス−2−エノンを得た。収量:0.1g。[M+H]+=251。
この化合物は、実施例281(d)に記載されたように、実施例282(c)(3.0g、12.0mmol)、Et3N(2.5ml、1.81g、18mmol)、KHCO3(1.2g、12mmol)、イミダゾール(2.44g、35.9mmol)およびトルエン(30ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.5g。[M+H]+=283。
表題の化合物は、実施例282(d)の化合物(1.5g、5.3mmol)、IPA中5M NH3(30ml、150mmol)、Ti(iOPr)4(3.15ml、3.02g、10.6mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.6g、15.9mmol)およびIPA(30ml)から、実施例281(e)に記載されたように製造した。粗アミンを、実施例281(e)におけるようにEt3N(1.6ml、1.16g、11.4mmol)、Boc2O(1.5ml、1.42g、9.08mmol)およびDCM(25ml)を用いてBoc保護した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量1.1g。[M+H]+=384。
この化合物は、実施例282(e)の化合物(1.0g、2.6mmol)、1,4−ジオキサン中5M HCl(30ml、150mmol)および1,4−ジオキサン(30ml)から、実施例281(f)に記載されたように製造した。粗生成物はそのまま次工程に使用した。収量0.75g(粗、塩酸塩)。[M+H]+=284。
この化合物は、実施例282(f)の化合物(0.575g、1.61mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.458g、2.42mmol)、DIPEA(1.1ml、0.83g、6.4mmol)およびDMSO(10ml)から、実施例74(f)に記載したように製造した。粗生成物はシリカ床を通したろ過により精製した。収量0.397g(ジアステレオマーの70:30混合物)。[M+H]+=453。
この化合物は、実施例282(g)の化合物(0.4g、0.88mmol)、NaH(0.053g、1.32mmol)、ヨードメタン(0.11ml、0.25g、1.77mmol)およびDMF(10ml)から、実施例74(g)に記載したように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.21g。[M+H]+=467。
この化合物は、実施例282(h)の化合物(0.16g、0.34mmol)、BCl3(1M溶液、1.03ml、1.03mmol)およびDCM(4ml)から、実施例281(i)に記載されたように製造した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィーにより精製し、4つすべてのエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IA、20mm×250mm、5μm、溶離液A:n−ヘキサン+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、アイソクラチックB16%、20ml/分)により分離し、ジアステレオマー1のエナンチオマー1(収量:0.011g、rt:20分)およびエナンチオマー2(収量:0.013g、rt:24分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3):1.93-2.16 (3 H, m), 2.36 (br. s, 1 H), 2.55-2.65 (1 H, m), 2.65-2.77 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 3.57 (1 H, dd), 3.68 (1 H, dd), 4.84-4.91 (1 H, m), 5.65 (1 H, m), 7.00 (1 H, dd), 7.08 (1 H, s), 7.14 (1 H, m), 7.19 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.70 (1 H, s). [M+H]+ = 377)と、ジアステレオマー2のエナンチオマー1(収量:0.003g、rt:28分)およびエナンチオマー2(収量:0.002g、rt:35分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3):1.73 (br. s., 1 H), 1.90-2.04 (2 H, m), 2.26-2.38 (1 H, m), 2.55-2.67 (1 H, m), 2.73-2.84 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.54-3.66 (2 H, m), 4.98 (1 H, m), 5.73-5.80 (1 H, m), 7.01 (1 H, dd), 7.10-7.15 (1 H, m), 7.15-7.20 (2 H, m), 7.63 (1 H, d), 7.77 (1 H, s). ). [M+H]+ = 377)とを得た。
トランス−4−((3−(シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル)−6−メトキシシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例242(b)の化合物(1.5g、8.4mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.77g、9.4mmol)、DIPEA(5.0ml、3.7g、29mmol)およびDMSO(10ml)を、25mlのマイクロ波反応器内で混合した。混合物をマイクロ波反応器内で12時間100℃に保った。EtOAcおよび水を加えた。表題の化合物(トランス−異性体)をこの混合物から結晶化し、それをろ取した。収量0.606g。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77-1.97 (2 H, m), 2.60 (2 H, m), 3.64-3.72 (1 H, m), 4.07 (1 H, m), 5.15-5.22 (1 H, m), 5.84 (1 H, m), 6.94-7.01 (2 H, m), 7.12 (1 H, d), 7.36 (1 H, d), 7.56 (1 H, m), 7.74 (1 H, d), 8.01 (1 H, m). [M+H]+ = 349.ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.92g(シスおよびトランス異性体の混合物)。[M+H]+=349。
表題の化合物は、実施例283(a)の化合物(0.1g、0.29mmol)、NaH(0.046g、1.15mmol)、ヨードメタン(0.054ml、0.12g、0.86mmol)およびDMF(1ml)から、実施例74(g)に記載されたように製造した。粗生成物はシリカ床を通したろ過により精製した。収量:0.073g。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.98 (1 H, m), 2.22-2.31 (1 H, m), 2.65-2.75 (2 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.35 (3 H, s), 3.53 (1 H, m), 4.62-4.69 (1 H, m), 5.56-5.62 (1 H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.09-7.17 (3 H, m), 7.58-7.64 (1 H, m), 7.70-7.77 (1 H, m). [M+H]+ = 376.
4−((4−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例282(c)の副生成物(1.2g、4.8mmol)、Et3N(1.0ml、0.73g、7.2mmol)、KHCO3(0.48g、4.8mmol)、イミダゾール(0.97g、14.4mmol)およびトルエン(20ml)から実施例281(d)におけるように製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.6g。[M+H]+=283。
この化合物は、実施例284(a)の化合物(0.7g、2.5mmol)、IPA中5M NH3(15ml、75mmol)、Ti(iOPr)4(1.45ml、5.0mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、7.4mmol)およびIPA(15ml)から、実施例281(e)に記載されたように製造した。粗アミンを実施例281(e)におけるように、Et3N(0.73ml、0.53g、5.3mmol)、Boc2O(0.7ml、0.67g、3.2mmol)およびDCM(15ml)を用いてBoc保護した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.5g。[M+H]+=384。
表題の化合物は、実施例284(b)の化合物(0.7g、1.8mmol)、1,4−ジオキサン中5M HCl(20ml、100mmol)および1,4−ジオキサン(20ml)から、実施例281(f)に記載されたように製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。収量0.4g(粗、塩酸塩)。[M+H]+=284。
この化合物は、実施例74(f)に記載したように、実施例284(c)の化合物(0.37g、1.04mmol)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.196g、1.04mmol)、DIPEA(0.72ml、0.54g、4.2mmol)およびDMSO(5ml)から製造した。粗生成物をシリカ床を通してろ過により精製した。収量0.31g(ジアステレオマーの80:20混合物)。[M+H]+=453。
この化合物は、実施例74(g)に記載したように、実施例284(d)の化合物(0.31g、0.69mmol)、NaH(0.041g、1.03mmol)、ヨードメタン(0.085ml、0.194g、1.37mmol)およびDMF(8ml)から製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量0.213g。[M+H]+=467。
この化合物は、実施例284(e)の化合物(0.16g、0.34mmol)、BCl3(1M溶液、1.03ml、1.03mmol)およびDCM(5ml)から、実施例281(i)に記載されたように製造した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィーにより精製し、4つすべてのエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Daicel Chiralpak IC、20mm×250mm、5μm、溶離液A:MTBE+0.2%DEA、溶媒B:EtOH+0.2%DEA、Bアイソクラチック3%(0〜54分);6%(55〜70分);3%(71〜80分)、20ml/分)により分離し、ジアステレオマー1のエナンチオマー1(収量:0.017g、rt:45分)およびエナンチオマー2(収量:0.015g、rt:64分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87-2.03 (3 H, m), 2.07 (1 H, br. s.), 2.21-2.29 (1 H, m), 2.74-2.83 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.55-3.64 (2 H, m), 4.62-4.71 (1 H, m), 5.77 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.04-7.07 (1 H, m), 7.07-7.11 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 7.66 (1 H, s). [M+H]+ = 377)と、ジアステレオマー2のエナンチオマー1(収量:0.002g、rt:52分)およびエナンチオマー2(収量:0.004g、rt:60分)(1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (1 H, br. s.), 1.77-1.84 (1 H, m), 2.02-2.12 (3 H, m), 2.80-2.88 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 3.42-3.54 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 5.81-5.86 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd), 7.02 (1 H, d), 7.06 (1 H, br. s.), 7.09 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, d), 7.65 (1 H, br. s.). [M+H]+ = 377)とを得た。
4−((6−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例256(b)の化合物(20g)のTHF(200ml)溶液に、THF中2Mリチウムジヨードプロピルアミド(82ml)を−78℃で滴下し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次いで、オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)(MoOPH)(71.1g)を−78℃で加えた。混合物をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200ml)に注ぎ、EtOAc(2×200ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物をフラッシュカラムにより230−400メッシュシリカゲルを用いて精製し、石油エーテル中のEtOAcで溶出し、10.5gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.82 (d, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.75-2.02 (m, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.22 (s, 1H).
アセトン(100ml)中の実施例285(a)の化合物(10.0g)の冷却した撹拌溶液に、1N HCl水溶液(100ml)を加え、混合物をRTに温め、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(60ml)に注ぎ、EtOAc(2×150ml)で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗化合物を得た。化合物をフラッシュカラムにより230〜400メッシュのシリカゲルを用いて精製し、石油エーテル中65%EtOAcで溶出し、5gの表題の化合物を得た。
CH2Cl2(200ml)中の実施例285(b)の化合物(20.0g)の冷却した撹拌溶液に、塩化オキサリル(18.2ml)を加え、次いで1mlの乾燥DMFを加えた。混合物を−5℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(100ml)に注いだ。混合物をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して表題の粗化合物を得た。化合物はさらに精製することなく直接次工程に使用した。収量26g(粗)。
実施例285(c)の化合物(25.0g、粗)のトルエン(200ml)撹拌溶液に、Et3N(29.1ml)、KHCO3(15.61g)およびイミダゾール(31.8g)を加えた。混合物を還流温度で12時間加熱した。混合物を濃縮し、水(100ml)に注ぎ、CH2Cl2中5%MeOH(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物をフラッシュカラムにより230〜400メッシュのシリカゲルを用いて精製し、CH2Cl2中4%MeOHで溶出し、3.0gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=193.1(M+1)+。
この化合物は、実施例242(b)におけるように、IPA(10ml)中の実施例285(d)の化合物(4.50g)、IPA中5M NH3(50ml)、Ti(iOPr)4(13.5ml)およびNaBH4(2.60g)から製造した。混合物を氷冷水(40ml)に注ぎ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の粗化合物を得た。化合物は、さらに精製することなく直接次工程に使用した。収量5.0g(粗)。LCMS:m/z=194.2(M+1)+。
この化合物は、実施例242(c)におけるように、CH2Cl2(50ml)中の実施例285(e)(5.0g、粗)、Et3N(8.5ml)および(Boc)2O(8.5ml)から製造した。化合物をフラッシュカラムにより230〜400メッシュのシリカゲルを用いて精製し、CH2Cl2中4%MeOHで溶出し、2.8gの表題の化合物を得た。LCMS:m/z=294.2(M+1)+。
この化合物は、実施例242(e)に記載されたように、実施例285(f)の化合物(2.80g)および1,4−ジオキサン中5M HCl(30ml)から製造した。収量:1.8g。LCMS:m/z=194.2(M+1)+。
この化合物は、DMSO(25ml)中で、実施例285(g)の化合物(0.90g)、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.741g)およびDIPEA(3.41ml)から製造した。反応時間は90℃で3.5時間であった。収量:1.58g(粗)。粗生成物の一部(1.1g)を精製し、ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(カラム、Silica RediSepRf gold 12g、溶離液0〜5%MeOH/DCM)により分離した。収量:0.102g(最初に溶出した、ジアステレオマー1)、0.079g(ジアステレオマー2)。LCMS:m/z=363.3(M+1)+。
実施例285(h)の化合物(ジアステレオマー1)(0.113g)をN2下、乾燥DMF(0.60ml)およびTHF(0.25ml)の混合液に溶解した。tert−ブトキシナトリウム(0.027g)を加え、0℃でヨードメタン(0.019ml)を加えた。0℃で3時間撹拌した後、tert−ブトキシナトリウム(0.010g)およびヨードメタン(0.010ml)の別のバッチを加え、撹拌を0.5時間続けた。MTBE(6ml)を加え、混合物をRTに温めた。水を加え、混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、水層をMTBEで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜10%MeOH/DCM)により精製し、表題の化合物を得た。LCMS: m/z = 377.6 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.28 (s, 3 H), 1.96-2.04 (m, 1 H), 2.07-2.17 (m, 1 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 4.89 (br. s., 1 H), 6.13 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.59 (br, s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.91 (br, s, 1 H), 9.09 (s, 1 H).
4−((6−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−6−メチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
表題の化合物は、実施例285(h)の化合物(ジアステレオマー2)(0.079g)から開始して、tert−ブトキシナトリウム(0.019g)およびヨードメタン(0.014ml)が1バッチ使用された以外は、実施例285(i)に記載されたように製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液0〜10%MeOH/DCM)により精製し、ヒドロキシ(1)およびメトキシ(2)の表題の化合物を得た。収量:(1)0.0083g、(2)0.0072g。LCMS: m/z = (1) 377.7, (2) 391.7 (M+1)+. (1): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22 (s, 3 H), 1.89-2.00 (m, 1 H), 2.00-2.11 (m, 1 H), 2.71-2.76 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 4.80-4.87 (m, 1 H), 5.83-5.86 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H). (2): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.19 (s, 3 H), 1.97-2.16 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 4.81-4.95 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
ACN− アセトニトリル
DCM− ジクロロメタン
DEA− ジエタノールアミン
DIPEA− N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF− N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO− ジメチルスルホキシド
DPPA− ジフェニルホスホリルアジド
DBU− 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
EtOAc− 酢酸エチル
EtOH− エタノール
IPA− イソプロピルアルコール
MeOH− メタノール
MIBE− メチルターシャリーブチルエーテル
PPh3− トリフェニルホスフィン
Pd2(dba)3− トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4− テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS− p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
rac−BINAP− rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
RT− 室温
rt− 保持時間
TBABr− 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAF− フッ化テトラブチルアンモニウム
TBME− メチルtert−ブチルエーテル
TBSCl− 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TEA− トリエチルアミン
TFA− トリフルオロ酢酸
THF− テトラヒドロフラン
TMEDA− テトラメチルエチレンジアミン
TsOH− p−トルエンスルホン酸一水和物
Claims (27)
- 式(I)
環原子Z1およびZ2が、独立してCまたはNであるが、環原子Z1およびZ2の少なくとも1つがCであり;
Aは、非芳香族3〜7員の炭素環、または非芳香族5〜6員複素環であり;
Bは、5〜6員複素環であり、または、Aが非芳香族3〜7員炭素環である場合には、Bは7〜12員複素環であってもよい;
R1は、ハロゲン、CHF2、CF3、C1-7アルキルまたはC1-7アルコキシであり;
R2は、シアノまたはニトロであり;
R3は、H、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R4は、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたはフェニルC1-7アルキルであり、またはAが非芳香族3〜7員炭素環でありかつBが芳香族5〜6員複素環である場合には、R4は水素であってもよい;
R5は、H、OH、C1-7アルキル、C1-7アルコキシまたはヒドロキシC1-7アルキルであり;
R5'、R6'およびR6は、独立して、H、OH、C1-7アルキルまたはハロゲンであり;または、R6'およびR6が環の同じ炭素原子に結合している場合には、R6'およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-7シクロアルキル環を形成してもよい;
R7は、H、OH、シアノ、ハロゲン、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルC1-7アルキルまたは−C1-7アルキル−X−(CH2)n−R9またはR9であり;
R8は、HまたはC1-7アルキルであり;
R9は、任意に置換された3〜7員炭素環、任意に置換された4〜6員複素環または−NR10R11であり;
Xは、結合、酸素または−NH−であり;
n=0〜3;
R10およびR11は、独立して、H、C1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルである
の化合物または薬学的に許容され得るその塩。 - 環原子Z2がCである請求項1記載の化合物。
- 環原子Z1がCである請求項1または2記載の化合物。
- Aが非芳香族3〜7員炭素環である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが非芳香族5〜6員複素環である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロチオピラニルまたはアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル環である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である請求項1〜4、6および7のいずれか1項に記載の化合物。
- Bがイミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラジニル、1,3,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル環である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Bがイミダゾリル、ピリジニル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル環である請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がCF3またはクロロであり、R2がシアノであり、かつR3がH、メチルまたはフルオロである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキルC1-7アルキルである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がC1-7アルキルである請求項13記載の化合物。
- R4がメチルまたはエチルである請求項14記載の化合物。
- R5およびR5'が、独立して、HまたはC1-7アルキルであり、R6およびR6'が、独立して、HまたはOHである請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR5'が、独立して、Hまたはメチルであり、R6およびR6'が、独立して、HまたはOHである請求項16記載の化合物。
- R5およびR5'がメチルであり、R6およびR6'が、独立して、HまたはOHである請求項17記載の化合物。
- R5およびR5'が環Aの同じ炭素原子に結合される請求項18記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキルまたはC1-7アルコキシC1-7アルキルである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、1つのC1-7アルキルまたは1つのC1-7アルコキシ基で置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、オキセタニル、チアゾリル、ピリジニル、フェニルまたはモルホリニル環である請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 4−(エチル(3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー1;
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(エチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー1;
4−((−3−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマーのエナンチオマー2;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(ピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(3−メトキシピリジン−4−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマー;
4−((−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのトランス−ジアステレオマーのエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;のシス−ジアステレオマー;
4−(エチル(3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)スピロ[2.5]オクト−4−エン−6−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
2−クロロ−4−(エチル(3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−6−フルオロベンゾニトリル;
(R)−4−(エチル(1−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのジアステレオマー2;
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((シクロプロピルメチル)(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(エチル(3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−(−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル;
4−(−3−(1H−イミダゾール−1−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2,6−ジフルオロベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−エナンチオマー1;
4−((2,2−ジメチル−3−(ピリジン−3−イル)シクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,2−ジメチルシクロヘクス−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロペンチル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−5−イル)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのシス−ジアステレオマー;
4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(オキサゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−(エチル(3−(オキサゾール−5−イル)シクロペント−3−エニル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
4−((5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ)−2−クロロベンゾニトリルのシス−エナンチオマー2;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリルのジアステレオマー1のエナンチオマー1;
2−クロロ−4−{[4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}ベンゾニトリルのジアステレオマー2のエナンチオマー1;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−((3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)シクロペント−3−エン−1−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(ジフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
2−クロロ−4−((6,6−ジメチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)(エチル)アミノ)ベンゾニトリルのエナンチオマー2;
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル]−N,6−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミンのエナンチオマー1;
4−(メチル(3−(チアゾール−5−イル)シクロヘクス−2−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
シス−4−((4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
6−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エニル](メチル)アミノ}−2−メトキシベンゾニトリル;
4−(((1R,4S)−4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−2−エン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)(エチル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−(エチル(4−(ヒドロキシメチル)−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−ジメチルシクロペント−3−エン−1−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのエナンチオマー1;
4−{[3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのジアステレオマー1;
4−{[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−6,6−ジメチルシクロヘクス−3−エニル](メチル)アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
またはそれらの互変異性体またはそれらの薬学的に許容され得る塩である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
- アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防のための方法であって、治療を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- アンドロゲン受容体依存性症状ががんである請求項24記載の方法。
- アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項25記載の方法。
- アンドロゲン受容体依存性症状が、去勢抵抗性前立腺ガン(CRPC)である請求項26記載の方法。
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