KR20160019928A - 신규한 ｃｙｐ17 억제제/항안드로겐 - Google Patents

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KR20160019928A
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미코 패시니에미
펫카 피에티케이넨
안시 하이카라이넨
에밀리아 베이사넨
에이야 티아이넨
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 기재된다. 화학식 I의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제(억제제) 및/또는 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 17α-하이드록실라제/17,20-리아제(CYP17) 억제제로서 유용하다. 상기 화합물은 암, 특히 전립선암, 및 안드로겐 길항작용이 요구되는 기타 안드로겐 의존성 병태 및 질환의 치료시에 약제로서 유용하다.
화학식 I
Figure pct00642

위의 화학식 I에서,
R1 내지 R8, A, B, Z1 및 Z2는 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 ＣＹＰ17 억제제/항안드로겐{NOVEL CYP17 INHIBITORS/ANTIANDROGENS}
본 발명은 핵 수용체, 특히 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체(AR) 의존성 병태 및 질환의 치료에 유용한 치료적 활성인 비스테로이드성 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
최근, 치료 용도를 위한 스테로이드 수용체를 위한 비스테로이드성 조절체의 개발에 대한 관심이 높아지고 있다. 비스테로이드성 리간드는 더 우수한 수용체 선택성 및 더 우수한 물리화학적, 약동학적 및 약리학적 특성들을 달성할 수 있는 것으로 보였다. 안드로겐 수용체(AR)에 대해, 비칼루타미드(bicalutamide)와 같은 비스테로이드성 AR 길항제(항안드로겐)가, 특히 전립선암의 치료에 있어서, 과량의 안드로겐의 원치않는 작용에 대응하기 위해, 현재 임상학적으로 사용된다.
상기 AR에 걸쳐 작용하는, 테스토스테론 및 이의 전환 생성물 디하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로겐은, 전립선암의 개시 및 진행에 있어서 필수적이다. 따라서, 진행성 전립선암의 치료는, 안드로겐-절제(ablation) 치료법, 예를 들면, 성선자극호르몬-분비 호르몬(GnRH: gonadotropin-releasing hormone) 작용제, 항안드로겐 또는 둘 다를 사용한 외과적 거세 또는 호르몬 조작을 포함한다. 이러한 치료법들은 처음에는 질환 퇴행을 초래하기는 하지만, 결국 모든 환자들은 현재의 치료법들로는 난치성인 거세 내성 잠복기(late stage)로 넘어간다. 거세 내성 전립선암(CRPC: castration-resistant prostate cancer)은 증가된 수준의 AR과 종종 회합된다. 비칼루타미드와 같은 1세대 항안드로겐은, 더 높은 AR 수준을 발현하도록 조작된 세포 내에서 작용 특성들을 나타낸다. 생체외 및 생체내에서, 증가된 AR 발현은 항안드로겐 치료법에 대한 전립선암 세포주의 내성을 부여하는 것으로 보였다. 내성 문제를 극복하기 위해, 과량의 AR을 발현하는 세포내에 길항제를 보유하는 2세대 항안드로겐이, CRPC의 치료에 활용될 수 있다.
전립선암은 안드로겐의 생합성을 억제함으로써 치료될 수도 있다. 고환 및 부신에서, 테스토스테론의 생합성에 있어서의 최종 단계는 2개의 주요 반응들을 포함하며, 이들은 둘 다 단일 효소, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 17α-하이드록실라제/17,20-리아제(CYP17)에 의해 촉매된다. 케토코나졸, 항진균제(이는 또한 보통의 CYP17 억제제이다)는 전립선암의 치료에 임상적으로 사용되고 있다. 주의깊은 치료 일정관리가 그외의 호르몬-난치성 전립선암 환자에서의 장기간 반응을 초래할 수 있는 것으로 보고되었다. 케토코나졸이 간 독성 및 기타 부작용들 때문에 사용으로부터 철수되었기는 하지만, 이는, 진행기(advanced stage)에서도 그리고 호르몬 난치성인 것으로 보일 수 있는 몇몇 환자에서도, CYP17의 더욱 효력있고 선택적인 억제제가 전립선암 치료를 위한 유용한 제제를 제공할 수 있음을 제안한다.
최근, 효력있는 CYP17 억제제 아비라테론(abiraterone)이, CRPC의 치료를 위한 프레드니손(prednisone)과 병용하여 허가되었다. 아비라테론은, 생존을 증가시키며, 사전에 화학요법을 받지 않은 CRPC 환자에 있어서의 임상적 저하 및 화학요법의 개시를 지체시키는 것으로 보고되었다.
화학식 I의 화합물이 효력있는 안드로겐 수용체 길항제(억제제) 및/또는 효력있는 CYP17 억제제인 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 화합물은 암, 특히 전립선암, 및 안드로겐 길항작용이 요구되는 기타 안드로겐 의존성 병태 및 질환의 치료시에 약제로서 유용하다. AR 길항작용 및 CYP17 억제 둘 다를 갖는 화학식 I의 화합물은, 억제 메카니즘들 둘 다의 이득들을 조합하는 2중 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
환 원자들 Z1 및 Z2는, 독립적으로, C 또는 N이고, 단, 환 원자들 Z1 및 Z2 중의 적어도 하나는 C이고;
A는 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고;
B는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이거나, A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환인 경우, B는 7 내지 12원 헤테로사이클릭 환일 수도 있고;
R1은 할로겐, CHF2, CF3, C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
R2는 시아노 또는 니트로이고;
R3은 H, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이고;
R4는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬카보닐 또는 페닐 C1 -7 알킬이거나, A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환이고 B가 방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환인 경우, R4는 수소일 수도 있고;
R5는 H, OH, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
R5', R6' 및 R6은, 독립적으로, H, OH, C1 -7 알킬 또는 할로겐이고;
또는, R6' 및 R6이 상기 환의 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R6' 및 R6은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R7은 H, OH, 시아노, 할로겐, C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알콕시, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬 카보닐 C1 -7 알킬 또는 -C1 -7 알킬-X-(CH2)n-R9 또는 R9이고;
R8은 H 또는 C1 -7 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 -NR10R11이고;
X는 결합, 산소 또는 -NH-이고;
n은 0 내지 3이고;
R10 및 R11은, 독립적으로, H, C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬 카보닐이다.
하나의 양태에서 화학식 I의 화합물은 환 원자 Z2가 C인 화합물이다. 또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 환 원자 Z1이 C인 화합물이다. 또 다른 양태에서 환 원자 Z1 및 Z2 둘 다는 C이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환인 화합물이다. 또 다른 양태에서, A는 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 A가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로티오피라닐 또는 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐 환인 화합물이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 A가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환인 화합물이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 A가 다음의 그룹들 중의 임의의 하나인 화합물이며, 여기서, 별표는 화학식 I의 비환식 질소 원자의 부착 지점을 나타내고, R5, R5', R6 및 R6'은, 위에 정의된 바와 같이, 상기 A-환들에 부착된다.
Figure pct00002
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 B가 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피리디닐, 테트라졸릴, 피리미디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸릴 환인 화합물이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 B가 이미다졸릴, 피리디닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴 환인 화합물이다.
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 B가 다음의 그룹들 또는 이들의 호변이성체들 중의 임의의 하나인 화합물이며, 여기서, 별표는 화학식 I의 상기 A 환의 부착 지점을 나타내고, 각각의 상기 환들은 위에 정의된 바와 같이 R7 및 R8에 의해 치환된다.
Figure pct00003
또 다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 R9가, 하나의 C1 -7 알킬 또는 하나의 C1-7 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐 또는 모르폴리닐 환인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 하위부류에서, R1은 CF3 또는 클로로이고, R2는 시아노이고, R3은 H, 메틸 또는 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 하위부류에서, R4는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 특히 C1 -7 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 하위부류에서, R5 및 R5'는, 독립적으로, H 또는 C1 -7 알킬이고, R6 및 R6'는, 독립적으로, H 또는 OH이다. 화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 또 다른 하위부류에서, R5 및 R5'는, 독립적으로, H 또는 메틸이고, R6 및 R6'는, 독립적으로, H 또는 OH이다. 화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 또 다른 하위부류에서, R5 및 R5'는 메틸이고, R6 및 R6'는, 독립적으로, H 또는 OH이다. 상기 부류들의 하나의 특별한 하위부류에서, R5 및 R5'는 상기 환 A의 동일한 탄소 원자에 부착된다.
화학식 I의 화합물의 상기 양태들의 하위부류에서, R7은 H, 할로겐, C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시 C1-7 알킬이다.
하나의 특별한 양태에 따르면, Z1 및 Z2는 C이고, R1은 CF3 또는 클로로이고, R2는 시아노이고, R3은 H, 메틸 또는 플루오로이고, R4는 메틸 또는 에틸이고, A는 화학식 (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9) 또는 (14)의 환이고, R5 및 R5'는, 독립적으로, H 또는 메틸이고, R6 및 R6'는 H이고, B는 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (8'), (11'), (13'), (18') 또는 (22')의 환 또는 이들의 호변이성체이다.
추가로 본 발명은, 안드로겐 수용체(AR) 의존성 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 안드로겐 수용체(AR) 의존성 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예를 들면, 치료 또는 예방되어야 하는 상기 AR 의존성 병태는 전립선암과 같은 암, 전립선 비대증, 안드로겐 탈모증 또는 여드름이다. 하나의 양태에 따르면, 치료 또는 예방되어야 하는 상기 AR 의존성 병태는 거세 내성 전립선암(CRPC)이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은, 적합한 출발 물질들을 사용하여, 문헌에 공지된 방법들과 유사하게 각종 합성 경로들에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I에 따르는 화합물들은, 예를 들면, 다음의 반응식과 유사하게 또는 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 광학 활성 에난티오머들 또는 부분입체이성체들은, 예를 들면, 공지된 방법들에 의해 또는 적합한 광학 활성 출발 물질들을 사용함으로써 상기 라세믹 최종 생성물의 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 I의 라세믹 화합물은 라세믹 출발 물질들을 사용함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 라세믹 화합물 또는 이의 라세믹 출발 물질의 분해는, 예를 들면, 상기 라세믹 화합물을, 광학 활성인 산과 반응시키고 상기 부분입체이성체들을 결정화에 의해 후속적으로 분리함으로써, 이의 부분입체이성체 염 혼합물로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 광학 활성인 산들의 대표적인 예는 D-타르타르산 및 디벤조일-D-타르타르산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또는, 제조용 키랄 크로마토그래피는 상기 라세믹 혼합물의 분해를 위해 사용될 수 있다.
화학식 I에 포함된 몇몇 화합물은, 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아민화, 설폰화 등과 같은 익히 공지되어 있는 반응 단계들에 의해 하기 반응식에 따라 수득된 화학식 I의 다른 화합물들의 관능 그룹들을 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 임의의 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, N-보호 그룹, 예를 들면, t-부톡시카보닐(t-BOC) 그룹 또는 페닐설포닐 그룹은 반응 단계들의 선택성을 개선시키기 위해 합성 동안 익히 공지된 방식으로 사용될 수 있음을 주지해야 한다. 임의의 보호된 관능성(functionality)은 당해 분야에 공지된 방식으로 후속적으로 탈보호될 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1(여기서, R1 내지 R8, A, B, Z1 및 Z2는 위에 정의된 바와 같고, X1은 할로겐, 적합하게는 플루오로 또는 요오도이고, X2는 할로겐, 적합하게는 요오도이다)에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1의 방법에서, 아민 화합물 [1]은 DIPEA 또는 Cs2CO3의 존재하에 DMSO 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 승온에서 할라이드 [2]와 커플링하여 아민 [3]을 수득한다. 당해 화합물은 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 t-BuONa와 같은 강염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 할라이드 [4]와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00004
또는, 상기 반응식 1의 제1 단계에서 화합물 [1']을 화합물 [1] 대신 사용하여 화학식 I의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
Figure pct00005
또한 반응식 1의 화합물 [3]은 반응식 2(여기서, R1 내지 R8, A, B, Z1 및 Z2는 위에 정의된 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00006
반응식 1의 화합물 [1]은 반응식 3(여기서, R5 내지 R8, A 및 B는 위에 정의된 바와 같다)에 따라, 화합물 [5]를 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 이어서 상기 옥심 그룹을 수소화에 의해 또는 아연 또는 LiAlH4와 같은 환원제의 사용에 의해 아민 그룹으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00007
또는, 반응식 1의 화합물 [1]은 반응식 4(여기서, R5 내지 R8, A 및 B는 위에 정의된 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다. 염화세륨(III)을, 수소화붕소나트륨과 함께, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 사용하여, 화합물 [5]를 상응하는 알코올 [8]로 환원시키고, 이는 이어서 DBU의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와 반응하여 아지드 유도체 [9]를 수득한다. 상기 아지드 그룹을, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 트리페닐포스핀을 사용하여 아민 그룹으로 환원시킬 수 있다.
Figure pct00008
또는, 반응식 1의 화합물 [1]을 반응식 4b(여기서, R5 내지 R8, A 및 B는 위에 정의된 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다. 당해 방법에 따라 화합물 [5]는 우선 암모니아 용액 및 티타늄(IV)이소프로폭시드로 처리하고 이어서 수소화붕소나트륨으로 처리한다.
Figure pct00009
A가 상기 환 원자 N을 경유하여 상기 B 환의 탄소 원자에 부착된 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환인 화학식 I의 화합물은 적합하게는 반응식 5(여기서, R1 내지 R8, A, B, Z1 및 Z2는 위에 정의된 바와 같고 X3은 할로겐, 적합하게는 브로모이다)에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00010
또한 화학식 I의 화합물은 반응식 6(여기서, R1 내지 R8, A, B, Z1 및 Z2는 위에 정의된 바와 같다)에 따라, 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 사용하여 팔라듐 촉매의 존재하에 제조할 수 있다.
A가 3 내지 7원 불포화 카보사이클릭 환인 화학식 I의 화합물은 적합하게는 반응식 7(여기서, R1 내지 R8, B, Z1 및 Z2는 위에 정의된 바와 같고 X4는 할로겐, 적합하게는 브로모 또는 요오도이다)의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00012
상기 반응식들의 출발 물질들은 구입가능하거나 또는 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제 분야에 널리 공지되어 있다. 적합한 염의 비제한적인 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기를 갖는 염, 무기 산을 갖는 염, 유기 산을 갖는 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 금속 염들의 비제한적인 예는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염을 포함한다. 무기 또는 유기 산을 갖는 염들의 비제한적인 예는 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레에트, 아스코르베이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트, 및 석시네이트를 포함한다. 적용가능한 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 약제 분야에서 통상의 방법이며 유리 형태(free form)의 약리학적 성질을 보유하는, 약제학적으로 허용되는 산을 사용하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적 예는 지방족 또는 방향족 알코올의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르도 본 발명의 범위 내이다.
본원에 사용된 용어는 하기 의미들을 갖는다:
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C1-7 알킬"은, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. C1 -7 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "C1 -7 알킬"의 하나의 바람직한 양태는 C1 -3 알킬이다. 용어 "C1 -3 알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -7 알킬"의 바람직한 양태를 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C2 -7 알케닐"은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖고 하나의 또는 여러 개의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 이의 대표적인 예는 에테닐, 프로페닐 및 사이클로헥세닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C3 -7 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티(moiety)에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C3-7 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "카복시"는 -COOH 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자(C=O)를 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 또 다른 원자에 연결된 산소 원자(=O)를 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C1 -7 알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬을 나타낸다. C1 -7 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸 및 1-메틸-1-하이드록시프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 할로 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸 및 3-브로모-프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시아노 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 시아노 그룹을 나타낸다. 시아노 C1 -7 알킬의 대표적인 예는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 1-시아노프로필 및 2-시아노프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로 C1 -7 알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알콕시 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "페닐 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 적어도 하나의 페닐 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C1 -7 알킬 카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "C1 -7 알콕시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 C1-7 알콕시 그룹을 나타낸다.
그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1-7 알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알콕시 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시 C1 -7 알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "4 내지 6원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 4개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인, 4, 5 또는 6개의 환 원자들을 갖는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 환을 나타낸다. 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 옥세타닐, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 피리미디닐, 피리디닐, 테트라졸릴, 피페라지닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 테트라하이드로피라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 및 4,5-디하이드로이미다졸릴 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "5 내지 6원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 4개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인, 5 또는 6개의 환 원자들을 갖는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 환을 나타낸다. 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 피리미디닐, 피리디닐, 테트라졸릴, 피페라지닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 테트라하이드로피라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 및 4,5-디하이드로이미다졸릴 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "7 내지 12원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 5개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인, 7 내지 12개의 환 원자들을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 환을 나타낸다. 7 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]-피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴 및 벤조푸라닐 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "3 내지 7원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 이루어진 3 내지 7개의 환 원자들을 갖는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 환을 나타낸다. 3 내지 7원 카보사이클릭 환의 대표적인 예는 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로부틸 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 이루어진 3 내지 7개의 환 원자들을 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 나타낸다. 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환의 대표적인 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로부틸 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환"은 1 내지 3개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자인, 5 또는 6개의 환 원자들을 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 나타내며, 여기서, 휘켈 법칙(Hueckel rule)은 상기 환 시스템에 의해 충족되지 않는다. 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티오피라닐 및 테트라하이드로피리다지닐 환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 4개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자인, 5 또는 6개의 환 원자들을 갖는 방향족 환을 나타내며, 여기서, 휘켈 법칙은 상기 환 시스템에 의해 충족되지 않는다. 방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환의 예는 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피리디닐, 테트라졸릴, 피리미디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸릴 환을 포함한다. 바람직한 방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환은 이미다졸릴, 피리디닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴 환이다.
각종 잔기와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치환된"은 할로겐 치환체, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 메틸설포닐, C1 -7 알콕시, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬 또는 아미노 C1 -7 알킬 치환체를 나타낸다. 할로겐, C1 -7 알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 및 메틸설포닐 치환체가 바람직하다. 바람직한 치환체들의 하나의 그룹은 1 또는 2개의 C1 -7 알킬 치환체, 특히 1 또는 2개의 C1-3 알킬 치환체, 특히 메틸 및 에틸 치환체이다.
"치환된" 그룹은 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 상기 언급된 치환체를 함유할 수 있다.
상기 화학식 I의 정의는, 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스 및 트랜스 이성체), 및 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함하는, 상기 화합물의 가능한 모든 동위체(isotope) 및 이성체, 예를 들면, 입체이성체, 및 프로드럭 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유할 수 있음이, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 임의의 라세미 또는 광학 활성 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함함이 이해되어야 한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성체와 (S) 이성체의 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 등량의 (R) 이성체와 (S) 이성체를 포함한 라세미 혼합물이다. 본 발명의 화합물은 2개의 키랄 중심들을 함유할 수 있다. 이러한 경우, 하나의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 부분입체이성체들의 혼합물이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 에난티오머들의 혼합물이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 순수한 에난티오머이다. 개별 이성체들은 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득될 수 있거나, 이들은 최종 화합물의 제조 후 통상의 분리 방법에 따라 분리될 수 있다. 광학 이성체들, 예를 들면, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의, 이들의 혼합물로부터의 분리에 관해, 통상의 분해 방법, 예를 들면, 분별 결정화(fractional crystallisation)를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 호변이성체 또는 이들의 등량의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 여기서, 화합물의 양성자는 하나의 원자로부터 또 다른 원자로 이동한다. 호변이성체의 예는 아미도-이미도, 케토-엔올, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-엔아민, 헤테로사이클릭 환의 환형 호변이성체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 호변이성체 형태는, 단지 하나의 호변이성체 형태가 묘사될 수 있더라도 화학식 I의 화합물에 의해 포함되는 것이 의도된다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 시스-에난티오머 1;
4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-에난티오머 1;
4-((-3-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((-3-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
4-((3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-에난티오머 2;
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴;
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴;
2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트랜스-부분입체이성체;
4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트랜스-에난티오머 1;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-(에틸(3-(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-6-플루오로벤조니트릴;
(R)-4-(에틸(1-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 부분입체이성체 2;
4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((사이클로프로필메틸)(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 에난티오머 1;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-에난티오머 1;
4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴;
4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 시스-에난티오머 2;
2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴;
2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 부분입체이성체 1의 에난티오머 1;
2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 부분입체이성체 2의 에난티오머 1;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴 에난티오머 1;
4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-메톡시에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)벤조니트릴 에난티오머 2;
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민 에난티오머 1;
4-(메틸(3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
시스-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메톡시벤조니트릴;
4-(((1R,4S)-4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-(에틸(4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 부분입체이성체 1;
4-{[2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
및 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 환자의 연령, 체중, 인종, 병태, 치료되어야 하는 병태, 투여 경로 및 사용되는 활성 성분에 따라 일반적으로 약 0.1 내지 1000mg/day 범위인 치료적 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 원칙들을 사용하여 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 환자에게 그대로 제공되거나 적합한 약제학적 부형제와 병용하여, 정제, 립제, 캡슐제, 좌제, 에멀젼제, 현탁제 또는 액제의 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물에 적합한 성분을 선택하는 것은 당해 분야의 숙련가에게는 일반적이다. 적합한 담체, 용매, 겔 형성제, 분산 형성제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 습윤 화합물, 및 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 기타 성분들이 또한 사용될 수 있다. 상기 활성 화합물을 함유하는 상기 조성물은 장내 또는 비경구 제공될 수 있으며, 경구 경로가 바람직한 방식이다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 함량은 상기 전체 조성물의 중량당 약 0.5 내지 100%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20%이다.
본 발명의 화합물은 특정 질환, 예를 들면 암의 치료를 위해, 단독의 활성 성분으로서 또는 하나 이상의 기타 활성 성분과 병용하여 개체에게 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 실험 및 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 실험 및 실시예는 설명 목적만을 위한 것이며, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실험
AR 길항작용
AR을 위한 시험 화합물의 길항작용은, 발현 백터 인코딩 전체 길이(expression vector encoding full-length) 사람 AR 및 안드로겐 반응성 루시페라제 리포터 유전자(reporter gene) 구성(hAR/HEK293 세포)으로 안정적으로 형질감염된 사람 배아 신장(human embryonic kidney)(HEK293) 세포에서, 리포터 유전자 검정에 의해 측정되었다. hAR에 대한 길항작용을 측정하기 위해, 상기 시험 화합물의 농도 및 테스토스테론의 준최대 농도(일반적으로 0.45nM)를 증가시키면서, 상기 세포들을 동시에 처리하였다. 상기 최종 DMSO 농도는 1%였다. 모든 시험 화합물들은 3중으로 연구되었다. 상기 세포들을 24시간 동안 항온배양하고 이어서 루시페라제 검정 시스템(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 사용하여 루시페라제 활성을 측정하였다.
상기 AR 길항제 검정 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
17,20 리아제 ( CYP17 ) 억제
상기 시험 화합물이, 17α-하이드록시프레그네놀론이 데하이드로에피안드로스테론 및 아세트산으로 17,20 리아제 촉매된 전환을 하는 것을 억제하는 능력은, 사람 H295R 부신피질 암종 세포주 상에서의 아세트산 분비 검정(AARA: acetic acid release assay)에 의해 측정되었다(Grigoryev, D. N. et al., Analytical Biochemistry 1999; 267:319-330). 상기 세포주는 모든 주요 스테로이드성 효소들을 발현하는 것으로 보였다. 17,20 리아제 억제에 있어서의 상기 시험 화합물의 최대 절반 억제 농도(IC50)를 측정하기 위해, 상기 세포들은, 17α-[21-3H]하이드록실프레그네놀론(어메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabelled Chemicals))의 존재하에, 상기 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 밤새(16 내지 19시간) 처리하였다. 상기 최종 DMSO 농도는 1%였다. 세포 배양 배지는 덱스트란 코팅된 챠콜 현탁액으로 추출되었다(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843). 3H-아세트산은, 200㎕의 섬광 유체(scintillation fluid) 중에서 100㎕의 상청액 분획을 혼합함으로써 측정되었다(OptiPhase SuperMix, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)). 방사능은 마이크로베타 신틸레이션 카운터(Microbeta scintillation counter)(1450 MicroBeta Trilux, 왈락(Wallac))를 사용하여 측정되었다. 모든 시험 화합물들은 4중으로 연구되었다.
Figure pct00015
Figure pct00016
중간 실시예 1.
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)보론산
a) (2-클로로-1-에틸-1H-이미다졸-5-일)보론산
N2(-78℃로 냉각됨) 하에 무수 THF(60ml) 중의 2-클로로-1-에틸-1H-이미다졸(1.19g, 9.11mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(2.04ml, 13.66mmol) 및 2.5M n-BuLi(5.46ml, 13.66mmol)를 45분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 해당 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트(3.15ml, 13.66mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 30분의 기간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. pH가 5에 도달할 때까지 수성 HCl을 첨가하였다. 상기 유기 상을 분리하고, 건조 및 증발시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄(trituration)하여 1.29g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+1] = 175.
Figure pct00017
b) (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)보론산
중간 실시예 1(a)의 화합물(500mg, 2.87mmol)을 메탄올(55ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을, 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 H-큐브(H-Cube) 중에서 수소화시켰다(20bar, 20℃, 1ml/min). 메탄올을 증발시켜 0.41g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+1] = 140.
Figure pct00018
실시예 1.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(2,2-디메틸-5-옥소사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.12g, 11.4mmol), 3,4-디하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(59mg, 0.51mmol), 및 4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔온(1.5ml, 1.42g, 11.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1:1 디에틸 에테르-헵탄 중에서 분쇄하여 2.74g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00019
b) 4-(5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 메탄올(100ml) 및 NaBH4(0.67g, 17.7mmol) 중의 실시예 1(a)의 화합물의 혼합물(5.48g, 17.7mmol)을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 5.50g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 313.3 (M+1)+.
c) 4-(5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 무수 DCM(105ml) 중에서 실시예 1(b)의 화합물(5.50g, 17.6mmol), 1H-이미다졸(3.60g, 52.8mmol) 및 TBSCl(3.98g, 26.4mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 6.90g. m/z = 427.4 (M+1)+.
d) 4-((5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DMF(45ml) 중의 실시예 1(c)의 화합물(4.05g, 9.5mmol), 광유 중의 NaH의 60% 분산액(1.14g, 28.5mmol) 및 요오도에탄(2.29ml, 4.44g, 28.5mmol)의 혼합물을, 상기 반응이 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 조악한 생성물을 헵탄으로부터 결정화시켜 3.13g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 455.5 (M+1)+.
e) 4-(에틸(5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 무수 MeOH(50ml) 중에서 실시예 1(d)의 화합물(3.11g, 6.8mmol) 및 SOCl2(2.0ml, 3.26g, 27.4mmol)로부터 제조하였다. 수율 2.32g. m/z = 341.4 (M+1)+.
f) 4-((2,2-디메틸-5-옥소사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 무수 DCM(75ml) 중에서 실시예 1(e)의 화합물(2.38g, 7.0mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(4.45g, 10.5mmol)으로부터 제조하였다. 수율 2.14g. m/z = 339.4 (M+1)+.
g) 4-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-1-하이드록시-4,4-디메틸사이클로헥실)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
상기 화합물을, 무수 DCM(18ml) 중에서 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(0.58g, 1.92mmol), Et2O 중의 3M EtMgBr 용액(0.74ml, 2.22mmol) 및 실시예 1(f)의 화합물(0.50g, 1.48mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.32g. m/z = 514.5 (M+1)+.
h) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 1(g)의 화합물(1.09g, 2.12mmol)을 빙욕(ice-bath) 중에서 냉각시켰다. 빙냉된 농축된 H2SO4(5.66ml, 106mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 빙욕 중에서 교반하고, 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 1시간 동안 교반한 후에 50g의 쇄빙(crushed ice)을 첨가하였다. 25% NaOH 용액으로 pH를 9로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산(6ml)에 용해시키고, 농축된 HCl(6.11ml, 74.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 90℃에서 교반하고, 냉각시키고 물로 희석시켰다. 2M NaOH로 pH를 9로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 세척하고 상기한 바와 같이 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 219mg의 상기 라세미체를 수득하였다. 상기 에난티오머들은 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 97% TBME+0.2% DEA - 3% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 35분)를 사용하여 분리하여, 57mg의 에난티오머 1(rt 15분) 및 41mg의 에난티오머 2(rt 25분)를 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 2.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(2,2-디메틸-5-옥소사이클로헥실아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(1.74g, 11.4mmol), 3,4-디하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(59mg, 0.51mmol) 및 4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔온(1.5ml, 1.42g, 11.4mmol)으로부터 제조하였다. 수율 2.71g.
Figure pct00021
b) 2-클로로-4-(5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, MeOH(50ml) 중에서 실시예 2(a)의 화합물(2.20g, 8.0mmol) 및 NaBH4(0.30g, 8.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 2.20g. m/z = 279.3 (M+1)+.
c) 4-(5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸사이클로헥실아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 2(b)의 화합물(2.20g, 7.9mmol), 1H-이미다졸(1.61g, 23.7mmol) 및 TBSCl(1.78g, 11.8mmol)로부터 제조하였다. 수율 2.65g. m/z = 393.4, 395.4 (M+1)+.
d) 4-((5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(20ml) 중에서 실시예 2(c)의 화합물(2.38g, 6.1mmol), 광유 중의 60% NaH 분산액(0.48g, 12.1mmol) 및 요오도메탄(0.75ml, 1.72g, 12.1mmol)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물(2.61g)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 407.5, 409.4 (M+1)+.
e) 2-클로로-4-((5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 메탄올(50ml) 중에서 실시예 2(d)의 화합물(2.38g, 6.1mmol) 및 SOCl2(1.76ml, 2.88g, 24.2mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.63g. m/z = 293.4, (M+1)+.
f) 2-클로로-4-((2,2-디메틸-5-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, DCM(50ml) 중에서 실시예 2(e)의 화합물(1.62g, 5.5mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(3.52g, 8.3mmol)으로부터 제조하였다. 수율 1.43g.
Figure pct00022
g) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 무수 DCM(55ml) 중에서 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(2.56g, 5.9mmol), Et2O 중의 3M EtMgBr(2.12ml, 6.4ml) 및 실시예 2(f)의 화합물(1.42g, 4.9mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 상기 잔류물(1.15g)을 H2SO4(8ml, 151mmol)로 처리하고, 290mg의 상기 라세미체를 수득하였다. 상기 에난티오머들은 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 95% TBME+0.2% DEA - 5% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 30분)에서 분리하여, 99mg의 에난티오머 1(rt 15분) 및 97mg의 에난티오머 2(rt 20분)를 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 3.
4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2,2,4,4-테트라메틸사이클로부탄-1,3-디온 디옥심
피리딘(15ml) 중의 하이드록실아민 HCl(5.95g, 86mmol) 및 2,2,4,4-테트라메틸-1,3-사이클로부탄디온(3.00g, 21.4mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전을 여과 제거하고 물로 세척하여 3.57g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00024
b) 2,2,4,4-테트라메틸사이클로부탄-1,3-디아민 디하이드로클로라이드
THF(20ml) 중의 실시예 3(a)의 화합물(1.00g, 5.9mmol) 및 Ni/Al 합금(4.02g, 46.9mmol)의 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 물(20ml) 중의 NaOH(2.18g, 9.3mmol)를 천천히 첨가하고 2시간 동안 계속 환류시켰다. 상기 냉각된 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 상기 여액을 거의 건조해질 정도로 증발시키고, 염수를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc(20ml)에 용해시키고 여과하였다. Et2O 중의 1M HCl(12ml)를 교반하에 상기 여액에 첨가하였다. 침전을 여과 제거하고 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 0.84g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
c) 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.29g, 1.53mmol), 실시예 3(b)의 화합물(0.83g, 3.83mmol), DIPEA(1.60 ml. 1.19g, 9.20mmol), 및 DMSO(7ml)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc(5ml)에 용해시키고 Et2O 중의 1M HCl(2ml)을 첨가하였다. 상기 용매들을 경사여과하여 제거하고 상기 잔류물을 1:5 EtOAc-Et2O 중에서 분쇄시켜 0.21g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
d) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 3(c)의 화합물(0.20g, 0.58mmol)을 물에 용해시키고 2M NaOH로 pH를 10으로 조정하였다. 상기 유리 염기를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔류물을 MeOH(2ml)에 용해시키고, 글리옥살의 30중량% 수용액(0.22g, 1.15mmol), NH4OAc(89mg, 1.15mmol), 및 37% 수성 포름알데히드(0.051ml, 1.15mmol)를 첨가하였다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.14g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 363.4, (M+1)+.
e) 4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 무수 DMF(3ml) 중에서 실시예 3(d)의 화합물(0.14g, 0.39mmol), 60% NaH(50mg, 1.27mmol) 및 요오도에탄(0.092ml, 0.18g, 1.15mmol)으로부터 제조하였다. 상기 조악한 잔류물을 실리카의 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 상기 트랜스- 및 시스-이성체들을 역상 제조용 HPLC 상에서 분리하여
22mg의 트랜스-이성체
Figure pct00027
및 23mg의 시스-이성체,
Figure pct00028
를 수득하였다.
실시예 4.
4-(에틸-3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(4ml) 중에서, 100℃에서, 3시간 동안 3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥산아민(139mg, 0.62mmol)(시스-에난티오머 1), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(117mg, 0.62mmol) 및 DIPEA(0.27ml, 200mg, 1.55mmol)로부터 제조하였다. 수율 110mg.
Figure pct00029
b) 4-(에틸(3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 4(a)의 화합물(110mg, 0.28mmol), 60% NaH 분산액(22mg, 0.56mmol), 및 요오도에탄(0.045ml, 87mg, 0.56mmol)으로부터 제조하였다. 수율 100mg (시스-에난티오머 1).
Figure pct00030
실시예 5.
4-(에틸(3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(3ml) 중에서, 120℃에서, 3시간 동안 3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥산아민(109mg, 0.49mmol)(시스-에난티오머 2), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(92mg, 0.49mmol) 및 DIPEA(0.21ml, 157mg, 1.22mmol)로부터 제조하였다. 수율 70mg.
Figure pct00031
b) 4-(에틸(3-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 5(a)의 화합물(70mg, 0.18mmol), 60% NaH 분산액(14mg, 0.36mmol), 및 요오도에탄(0.029ml, 56mg, 0.36mmol)으로부터 제조하였다. 수율 55mg (시스-에난티오머 2).
Figure pct00032
실시예 6.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-클로로사이클로헥스-2-엔온
DCM(50ml) 중의 사이클로헥산-1,3-디온(5.0g, 0.045mol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.8ml, 0.067mol) 및 DMF(1액적)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을, 용리액으로서의 헥산 중에서 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.52g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00033
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온
DMF(15ml) 중의 실시예 6(a)의 화합물(2.5g, 0.019mol)의 용액에 K2CO3(7.96g, 0.058mol) 및 이미다졸(1.96g, 0.029mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을, 용리액으로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하여 염기성 알루미나에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 800mg.
Figure pct00034
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔올
MeOH(100ml) 중의 실시예 6(b)의 화합물(8.5g, 0.052mol)의 용액에 CeCl3(25.8g, 0.105mol) 및 NaBH4(1.9g, 0.052mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 10% HCl 수용액으로 급냉(quenching)시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하였다. 수율 6.9g.
Figure pct00035
d) 1-(3-아지도사이클로헥스-1-에닐)-1H-이미다졸
0℃에서 톨루엔(40ml) 중의 실시예 6(c)의 화합물(1.6g, 9.75mmol) 및 DPPA(4.02g, 14.62mmol)의 혼합물에 DBU(2.52g, 16.57mmol)를 첨가하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을, 용리액으로서 DCM 중의 3% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.31g.
Figure pct00036
e) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
실온에서 THF(15ml) 및 H2O(5ml) 중의 실시예 6(d)의 화합물(0.35g, 1.852mmol)의 용액에 PPh3(0.53g, 2.036mmol) 및 KOH(0.1g, 1.852mmol)를 첨가하고 이어서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을, 용리액으로서 DCM 중의 0.1% NH3 및 4.9% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 180mg.
Figure pct00037
f) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(8ml) 중에서, 90℃에서, 3시간 동안 실시예 6(e)의 화합물(0.55g, 3.4mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.64g, 3.4mmol) 및 DIPEA(1.47ml, 1.09g, 8.4mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.70g.
Figure pct00038
g) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(7ml) 중에서 1시간 동안 실시예 6(f)의 화합물(0.70g, 2.1mmol), 60% NaH 분산액(0.17g, 4.2mmol) 및 요오도메탄(0.20ml, 0.45g, 3.2mmol)으로부터 제조하여, 0.32g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 96% TBME+0.2% DEA - 4% EtOH+0.2% DEA, 25ml/min, 실행 시간 52분)로 0.27g의 라세믹 혼합물로부터 분리하여, 79mg의 에난티오머 1(rt 22분) 및 65mg의 에난티오머 2(rt 43분)를 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 7.
4-(에틸(2-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(1-(피리딘-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 디-3급-부틸 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)피페라진-1,2-디카복실레이트
60% NaH 분산액(1.12g, 28.0mmol)을 무수 헵탄으로 세척하였다. 무수 DMF(11ml)를 첨가하였다. 무수 DMF(22ml) 중의 디-3급-부틸 하이드라조디포르메이트(2.95g, 12.7mmol)를 적가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 무수 DMF(5ml) 중의, 문헌(Kumar, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 4740)에서와 같이 제조된 3급-부틸(1,4-디-브로모부탄-2-일옥시)디메틸실란(4.40g, 12.7mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 4.97g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 417.4, (M+1)+.
b) 디-3급-부틸 4-하이드록시피페라진-1,2-디카복실레이트
실시예 7(a)의 화합물(4.40g, 10.6mmol)을 무수 THF(50ml)에 용해시켰다. THF 중의 1M TBAF(13.2ml, 13.2mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3.12g. m/z = 325.2, (M+Na)+.
c) 디-3급-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페라진-1,2-디카복실레이트
실시예 7(b)의 화합물(0.75g, 2.5mmol)을 무수 DCM(15ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.69ml, 0.50g, 5.0mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.29ml, 0.43g, 3.7mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH4Cl 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 수율 0.83g. m/z = 381.2, (M+1)+.
d) 디-3급-부틸 4-아지도피페라진-1,2-디카복실레이트
실시예 7(c)의 화합물(0.81g, 2.1mmol)을 DMF(8ml)에 용해시키고 NaN3(0.28g, 4.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하고, 1시간 동안 80℃에서 교반하고, 8시간 동안 90℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 0.67g. m/z = 328.3, (M+1)+.
e) 디-3급-부틸 4-아미노피페라진-1,2-디카복실레이트
실시예 7(d)의 화합물(0.66g, 2.0mmol)을 MeOH(15ml)에 용해시키고 10% Pd/C(0.22g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 대기압하에 2.5시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시켜 0.55g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 302.3, (M+1)+.
f) 디-3급-부틸 4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피페라진-1,2-디카복실레이트
상기 표제 화합물을, DMSO(8ml) 중에서, 90℃에서, 3시간 동안 실시예 7(e)의 화합물(0.54g, 1.8mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.34g, 1.8mmol) 및 DIPEA(0.78ml, 0.58g, 4.5mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.33g. m/z = 471.4, (M+1)+.
g) 디-3급-부틸 4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-피페라진-1,2-디카복실레이트
상기 화합물을, DMF(5ml) 중에서 실시예 7(f)의 화합물(0.32g, 0.68mmol), 60% NaH 분산액(0.054g, 1.4mmol) 및 요오도에탄(0.11ml, 0.21g, 1.4mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.33g.
Figure pct00040
h) 4-(에틸(피페라진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디하이드로클로라이드
실시예 7(g)의 화합물(0.33g, 0.68mmol)을 EtOAc(2ml)에 용해시키고 Et2O 중의 1M HCl(2.73ml, 2.7mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, Et2O 중의 또 다른 1M HCl(2.73ml)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, MeOH(8ml)를 첨가하고 13일 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 상기 잔류물을 EtOAc(5ml)와 Et2O(2ml)의 혼합물로 분쇄시켜 0.19g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 299.3, (M+1)+.
i) 4-(에틸(2-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(1-(피리딘-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 7(h)의 화합물(177mg, 0.48mmol), 무수 톨루엔(4ml) 및 DIPEA(0.17ml, 128mg, 0.99mmol)를 N2 버블링 하에 15분 동안 교반하였다. 3-브로모피리딘(0.051ml, 83mg, 0.52mmol), Pd2(dba)3(22mg, 0.024mmol), rac-BINAP(30mg, 0.048mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(64mg, 0.67mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반하고, TBME로 희석시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 상기 레지오이성체(regioisomer)들을 역상 HPLC을 사용하여 분리하여
20mg의 4-(에틸(2-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
Figure pct00041
및 41mg의 4-(에틸(1-(피리딘-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
Figure pct00042
을 수득하였다.
실시예 8.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-엔온
상기 화합물을, 톨루엔(10ml) 중에서, 160℃에서, 1.5시간 동안, 문헌(E. Mewshaw, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3753)에서와 같이 제조된 3-클로로-2-메틸사이클로펜트-2-엔온(2.00g, 15.3mmol), 1H-이미다졸(2.09g, 30.6mmol), TEA(10.7ml, 7.75g, 77mmol) 및 KHCO3(0.31g, 3.1mmol)으로부터 제조하였다. 수율 1.89g.
Figure pct00043
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-엔온 옥심
피리딘(3ml) 중의 실시예 8(a)의 화합물(2.00g, 12.3mmol)에 하이드록실아민 HCl(1.71g, 24.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 물로 희석하였다. 침전을 여과 제거하고 물로 세척하였다. 수율 1.79g.
Figure pct00044
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-엔아민
실시예 8(b)의 화합물(0.75g, 4.2mmol)을 EtOH(25ml) 및 AcOH(25ml)의 혼합물에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Zn 더스트(dust)(1.66g, 25.4mmol)를 분획으로 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 물을 첨가하고, NH4OH로 pH를 10으로 조정하고 상기 혼합물을 NaCl로 포화시키고, THF로 추출하고, 건조 및 증발시켜 0.10g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 163.9, (M+1)+.
d) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(4ml) 중에서, 120℃, 2시간 동안, 실시예 8(c)의 화합물(0.10g, 0.61mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.12g, 0.61mmol) 및 DIPEA(0.32ml, 0.24g, 1.8mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.17g. m/z = 333.4, (M+1)+.
e) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸사이클로펜트-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 8(d)의 화합물(0.17g, 0.51mmol), 60% NaH 분산액(41mg, 1.0mmol) 및 요오도에탄(0.061ml, 0.12g, 0.77mmol)으로부터 제조하였다. 역상 제조용 HPLC 후에 20mg을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 9.
4-(에틸(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트
4-(에틸(3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)(1.75g, 5.6mmol) 및 TEA(1.17ml, 0.85g, 8.4mmol)를 무수 DCM(60ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.65ml, 0.96g, 8.4mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 2.11g. m/z = 391.3, (M+1)+.
b) 4-((3-아지도사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 9(a)의 화합물(2.10g, 5.4mmol) 및 15-크라운-5(0.11ml, 0.12g, 0.54mmol)를 DMF(30ml)에 용해시켰다. NaN3(0.70g, 10.8mmol)를 첨가하고 상기 혼합물 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 12시간 동안 70℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 1.67g. m/z = 338.5, (M+1)+.
c) 4-(에틸(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 9(b)의 화합물(1.65g, 4.9mmol)을 무수 톨루엔(20ml)에 용해시켰다. 1-(트리페닐포스포라닐리덴)프로판-2-온(1.56g, 4.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 증발 후에, 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 역상 제조용 HPLC로 부분입체이성체들을 분리하여
190mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00046
및 50mg의 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00047
를 수득하였다.
실시예 10.
4-((3-(1H-테트라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-((3-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 HCl(1.00g, 2.9mmol), NaN3(0.22g, 3.5mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(0.62ml, 0.55g, 3.7mmol)를 AcOH(5ml) 중에서 혼합하고 7시간 동안 100℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고 역상 제조용 HPLC을 사용하여 부분입체이성체들을 분리하여
4mg의 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00048
및 36mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00049
를 수득하였다.
실시예 11.
4-(에틸(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-시아노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 9(a)의 화합물(2.39g, 6.1mmol)을 DMF(40ml)에 용해시켰다. NaN3(0.90g, 18.4mmol) 및 15-크라운-5(0.12ml, 0.14g, 0.61mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 100℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 1.96g. m/z = 322.3, (M+1)+.
b) 4-((3-(1H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 11(a)의 화합물(1.96g, 6.1mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해시켰다. NaN3(1.19g, 18.3mmol) 및 트리에틸아민 HCl(2.52g, 18.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 29시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 추출하고, 2M HCl로 상기 합한 수성 상들의 pH를 1.5로 조정하였다. 상기 산성 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 NaHCO3 희석 용액에 용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 산성화시킨 후에 상기 수성 상을 DCM으로 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 NH4Cl 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 0.47g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z = 365.3, (M+1)+.
c) 4-(에틸(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 11(b)의 화합물(0.45g, 1.2mmol)을 ACN(10ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.34g, 2.5mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.12ml, 0.26g, 1.9mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 역상 제조용 HPLC을 사용하여 정제하여
제1 표제 화합물의 시스-부분입체이성체 9mg,
Figure pct00050
및 트랜스-부분입체이성체 38mg,
Figure pct00051
및 제2 표제 화합물의 시스-부분입체이성체 10mg,
Figure pct00052
및 트랜스-부분입체이성체 41mg,
Figure pct00053
를 수득하였다.
실시예 12.
4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴
a) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(13ml) 중에서, 100℃, 2시간 동안, 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산아민(0.53g, 3.2mmol), 2,4,6-트리플루오로벤조니트릴(0.50g, 3.2mmol) 및 DIPEA(1.66ml, 1.23g, 9.5mmol)로부터 제조하였다. 수율 88mg. m/z = 303.5, (M+1)+.
b) 4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 12(a)의 화합물(0.16g, 0.53mmol), 60% NaH 분산액(57mg, 1.4mmol) 및 요오도에탄(0.078ml, 0.15g, 0.98mmol)으로부터 제조하여, 부분입체이성체들 역상 제조용 HPLC를 사용하여 부분입체이성체들을 분리한 후에
11mg의 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00054
및 28mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00055
를 수득하였다.
실시예 13.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드(0.67ml, 0.74g, 9.4mmol)를 MeOH(5ml)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. MeOH(5ml)에 용해된 3급-부틸-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실-카바메이트(시스-에난티오머 1)(0.25g, 0.94mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하고 증발시켰다. 수율 0.22g (시스-에난티오머 1). m/z = 166.2, (M+1)+.
b) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
DMSO(4ml) 중의 실시예 13(a)의 화합물, 시스-에난티오머 1(0.22g, 0.92mmol), 2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조니트릴(0.16g, 0.92mmol) 및 Cs2CO3(0.90g, 2.8mmol)의 혼합물을 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 60mg (시스-에난티오머 1). m/z = 315.6, (M+1)+.
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸-벤조니트릴
상기 표제 화합물을, DMF(3ml) 중에서 실시예 13(b)의 화합물, 시스-에난티오머 1(60mg, 0.19mmol), 60% NaH 분산액(23mg, 0.58mmol) 및 요오도에탄(0.033ml, 64mg, 0.41mmol)으로부터 제조하여, 15mg의 상기 표제 화합물(시스-에난티오머 1)을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 14.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드
상기 표제 화합물을 실시예 13(a)에서와 같이 3급-부틸 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실카바메이트(시스-에난티오머 2)(0.16g, 0.60mmol)를 사용하여 제조하여 0.14g의 상기 표제 화합물(시스-에난티오머 2)을 수득하였다. m/z = 166.1, (M+1)+.
b) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴
DMF(8ml) 중의 2-클로로-4-요오도-3-메틸 벤조니트릴(0.16g, 0.59mmol), 실시예 14(a)의 화합물, 시스-에난티오머 2(0.14g, 0.59mmol) 및 Cs2CO3(0.77g, 2.4mmol)의 혼합물을 N2로 버블링하였다. X-Phos(71mg, 0.15mmol) 및 Pd2(dba)3(53mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 21시간 동안 90℃에서 가열하였다. NH4Cl 용액과 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 20mg의 상기 표제 화합물(시스-에난티오머 2)을 수득하였다. m/z = 315.3, (M+1)+.
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸-벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(2ml) 중에서 실시예 14(b)의 화합물, 시스-에난티오머 2(20mg, 0.06mmol), 60% NaH 분산액(10mg, 0.25mmol) 및 요오도에탄(0.020ml, 40mg, 0.25mmol)으로부터 제조하여 5mg의 상기 표제 화합물(시스-에난티오머 2)을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 15.
4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온
1,2,4-트리아졸 나트륨 염(0.80g, 8.8mmol)을 DMF(10ml)에 용해시켰다. 3-클로로-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온(1.00g, 6.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 1.20g. m/z = 192.5, (M+1)+.
b) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, MeOH(15ml) 중에서 실시예 15(a)의 화합물(1.08g, 5.7mmol), CeCl3ㆍ7H2O(2.32g, 6.2mmol) 및 NaBH4(0.26g, 6.8mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.96g. m/z = 194.5, (M+1)+.
c) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 화합물을, 톨루엔(20ml)과 THF(20ml)의 혼합물 중에서 실시예 15(b)의 화합물(0.95g, 4.9mmol), DPPA(1.59ml, 2.03g, 7.4mmol) 및 DBU(1.18ml, 1.20g, 7.9mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.90g. m/z = 219.6, (M+1)+.
d) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, MeOH(25ml) 중에서 실시예 15(c)의 화합물(0.89g, 4.1mmol) 및 PPh3(2.14g, 8.2mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.55g. m/z = 193.2, (M+1)+.
e) 4-(6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 15(d)의 화합물(0.54g, 2.8mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.53g, 2.8mmol) 및 DIPEA(1.22ml, 0.91g, 7.0mmol)로부터, DMSO(9ml) 중에서, 4,5시간 동안, 120℃에서 제조하였다. 수율 0.63g. m/z = 362.7, (M+1)+.
f) 4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(10ml) 중에서 실시예 15(e)의 화합물(0.62g, 1.7mmol), 60% NaH 분산액(0.14g, 3.4mmol) 및 요오도에탄(0.27ml, 0.54g, 3.4mmol)으로부터 제조하여, 0.51g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 제조하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack AD, 4.8cm×27cm, 80% 헵탄 - 20% EtOH, 220ml/min, 실행 시간 15분)를 사용하여 300mg의 라세믹 혼합물로부터 분리하여, 133mg의 에난티오머 1(rt 5.6분) 및 122mg의 에난티오머 2(rt 8.8분)를 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 16.
4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(8ml) 중에서 실시예 15(e)의 화합물(0.52g, 1.4mmol), 60% NaH 분산액(0.12g, 2.9mmol) 및 요오도메탄(0.18ml, 0.41g, 2.9mmol)으로부터 제조하여, 0.35g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 95% TBME+0.2% DEA - 5% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 30분)를 사용하여 분리하여, 115mg의 에난티오머 1(rt 15분) 및 78mg의 에난티오머 2(rt 20분)를 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 17.
(S)-4-(에틸(1-(피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (S)-4-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(S)-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드(0.40g, 1.3mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(0.24g, 1.6mmol)를 MeOH(6ml)에 용해시켰다. DIPEA(0.76ml, 0.57g, 4.4mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고 상기 용액을 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.22g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 396.7, (M+1)+.
b) (S)-4-(에틸(1-(피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 17(a)의 화합물(0.22g, 0.56mmol) 및 무수 NaOAc(91mg, 1.1mmol)를 EtOH(15ml)에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.12g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압에서 6시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과 제거하고 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 0.15g.
Figure pct00060
실시예 18.
4-((2,2-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 15(f)의 화합물, 라세믹(0.15g, 0.39mmol)을 MeOH(10ml)에 용해시키고 H-큐브에서 수소화시켜(10% Pd/C, 실온, 10bar) 26mg의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 19.
4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 메틸 3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트
상기 화합물을, DMSO(15ml) 중에서, 3시간 동안, 100℃에서 메틸 3-아미노사이클로헥산-카복실레이트(1.00g, 6.4mmol)(WO 2011/110612)의 시스-부분입체이성체, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.20g, 6.4mmol) 및 DIPEA(2.77ml, 2.06g, 15.9mmol)로부터 제조하여, 1.01g의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다. m/z = 327.4, (M+1)+.
b) 3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로헥산카보하이드라진
실시예 19(a)의 화합물, 시스-부분입체이성체(1.00g, 3.1mmol)를 1-BuOH (10ml)에 용해시키고 하이드라진 일수화물(0.75ml, 0.77g, 15.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 0.88g의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다. m/z = 327.4, (M+1)+.
c) 4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 19(b)의 화합물, 시스-부분입체이성체(0.88g, 2.7mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(3.59ml, 3.20g, 21.6mmol)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 가열하였다. 증발 후에, 상기 잔류물을 1:1 헵탄/Et2O 및 Et2O으로 분쇄하여 0.50g의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다. m/z = 337.3, (M+1)+.
d) 4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(10ml) 중에서, 4시간 동안 실시예 19(c)의 화합물, 시스-부분입체이성체(0.50g, 1.5mmol), 60% NaH 분산액(0.12g, 3.0mmol) 및 요오도에탄(0.24ml, 0.46g, 3.0mmol)으로부터 제조하여 0.22g의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 97% TBME+0.2% DEA - 3% THF+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 35분)을 사용하여 분리하여 87mg의 시스-에난티오머 1(rt 14분) 및 86mg의 시스-에난티오머 2(rt 19분)를 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 20.
4-(에틸(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 19의 화합물, 시스-부분입체이성체(0.15g, 0.41mmol), 이소프로필아민(0.11ml, 73mg, 1.2mmol) 및 피리디늄 아세테이트(0.46g, 3.3mmol)를 12시간 동안 110℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 17mg의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 21.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 (에난티오머 1)
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(에난티오머 1)
950ml의 메탄올에 용해된 실시예 96(e)의 화합물(150.71g, 788mmol)을 60℃로 가열하였다. 320ml의 메탄올 중의 D-(-)-타르타르산(118g, 788mmol)을 60 내지 65℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 45℃로 천천히 냉각시키고 45℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 침전을 실온에서 여과 제거하고, 빙냉된 메탄올(2×100ml)로 세척하고 밤새 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 127.66g, HPLC 광학 순도 80.4%. 상기 침전을 65℃에서 메탄올(2067ml)과 물(10ml)의 혼합물에 용해시켰다. 뜨거운 용액이 실온으로 밤새 천천히 냉각되도록 허용하였다. 이어서 상기 침전을 실온에서 여과 제거하고, 빙냉된 메탄올로 세척하고 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 상기 표제 화합물(에난티오머 1)을 D-(-)-타르타르산의 염으로서 제공하였다. 수율 73.90g, HPLC 광학 순도 94.8%. 상기 염을 물에 용해시켰다. 상기 용액을 수성 NaOH로 염기성(pH >9)으로 만들고 DCM(4×)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 에난티오머 1을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00064
b) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-클로로벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, DMSO(4ml) 중에서, 5시간 동안, 100℃에서 실시예 21(a)의 화합물, 에난티오머 1(0.30g, 1.6mmol), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.25g, 1.6mmol) 및 DIPEA(0.69ml, 0.51g, 4.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.19g. m/z = 327.3, (M+1)+.
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, DMSO(4ml) 중에서 실시예 21(b)의 화합물, 에난티오머 1(0.13g, 0.40mmol), 60% NaH 분산액(47mg, 1.2mmol) 및 요오도에탄(0.084ml, 0.16g, 1.1mmol)으로부터 제조하여, 81mg의 상기 표제 화합물(에난티오머 1)을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 22.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, DMF(2ml) 중에서 실시예 21(b)의 화합물, 에난티오머 1(60mg, 0.18mmol), 60% NaH 분산액(30mg, 0.75mmol) 및 요오도메탄(0.024ml, 55mg, 0.39mmol)으로부터 제조하였다. 수율 47mg.
Figure pct00066
실시예 23.
4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온 및 6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로헥스-2-엔온
톨루엔(30ml) 중의 3-클로로-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온(5.00g, 31.5mmol), 1H-1,2,3-트리아졸(4.35g, 63.0mmol) 및 TEA(16g, 22ml, 158mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 상기 레지오이성체들을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 분리하여, 0.75g의 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온, m/z = 192.2, (M+1)+, 및 1.04g의 6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로헥스-2-엔온, m/z = 192.2, (M+1)+을 수득하였다.
b) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, MeOH(30ml) 중에서 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온(0.74g, 3.9mmol), CeCl3ㆍ7H2O(1.59g, 4.3mmol) 및 NaBH4(0.18g, 4.6mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.73g. m/z = 194.2, (M+1)+.
c) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물을, 톨루엔(15ml) 및 THF(5ml) 중에서 실시예 23(b)의 화합물(0.72g, 3.7mmol), DPPA(1.33g, 1.04ml, 4.8mmol) 및 DBU(0.85g, 0.84ml, 5.6mmol)로부터 제조하여 1.13g의 불순한 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. m/z = 219.6, (M+1)+.
d) 6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, MeOH(20ml) 중에서 실시예 23(c)의 화합물(1.10g) 및 PPh3(1.95g, 7.4mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.46g. m/z = 193.2, (M+1)+.
e) 4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(4ml) 중에서 실시예 23(d)의 화합물(0.46g, 2.4mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.45g, 2.4mmol) 및 DIPEA(0.77g, 1.04ml, 6.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.47g. m/z = 362.7, (M+1)+.
f) 4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 23(e)의 화합물(0.24g, 0.65mmol), 60% NaH 분산액(0.052g, 1.3mmol) 및 요오도에탄(0.20g, 0.11ml, 1.3mmol)으로부터 제조하여 0.18g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 95% TBME+0.2% DEA - 5% THF+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 30분)를 사용하여 분리하여 에난티오머 1(rt 9분) 및 에난티오머 2(rt 15분)를 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 24.
4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 23(e)의 화합물(0.24g, 0.65mmol), 60% NaH 분산액(0.052g, 1.3mmol) 및 요오도메탄(0.19g, 0.081ml, 1.3mmol)으로부터 제조하여 0.22g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 97% TBME+0.2% DEA - 3% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 15분)를 사용하여 분리하여 78mg의 에난티오머 1(rt 10분) 및 77mg의 에난티오머 2(rt 13분)를 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 25.
4-((6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, MeOH(80ml) 중에서 실시예 23(a)의 6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온(1.85g, 9.7mmol), CeCl3ㆍ7H2O(3.96g, 10.6mmol) 및 NaBH4(0.44g, 11.6mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.87g. m/z = 194.2, (M+1)+.
b) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-2H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물을, 톨루엔(30ml) 중에서 실시예 25(a)의 화합물(1.87g, 9.7mmol), DPPA(3.46g, 2.71ml, 12.6mmol) 및 DBU(2.21g, 2.17ml, 14.5mmol)로부터 제조하여 2.91g의 조악한 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. m/z = 219.2, (M+1)+.
c) 6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, MeOH(50ml) 중에서 실시예 25(b)의 화합물(2.90g) 및 PPh3(5.05g, 19.2mmol)으로부터 제조하였다. 수율 1.18g. m/z = 193.2, (M+1)+.
d) 4-((6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(10ml) 중에서 실시예 25(c)의 화합물(1.17g, 6.1mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.15g, 6.1mmol) 및 DIPEA(1.97g, 2.65ml, 15.2mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.90g. m/z = 362.3, (M+1)+.
e) 4-((6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(8ml) 중에서 실시예 25(d)의 화합물(0.45g, 1.2mmol), 60% NaH 분산액(0.10g, 2.5mmol) 및 요오도에탄(0.39g, 0.20ml, 2.5mmol)으로부터 제조하여 0.37g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 90% 헥산+0.2% DEA - 10% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 30분)를 사용하여 분리하여 에난티오머 1(0.15g, rt 8분) 및 에난티오머 2(0.16g, rt 13분)를 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 26.
4-((6,6-디메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(8ml) 중에서 실시예 25(d)의 화합물(0.45g, 1.2mmol), 60% NaH 분산액(0.10g, 2.5mmol) 및 요오도메탄(0.35g, 0.16ml, 2.5mmol)으로부터 제조하여 0.34g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 80% 헥산+0.2% DEA - 20% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 25분)를 사용하여 분리하여 0.14g의 에난티오머 1(rt 13분) 및 0.14g의 에난티오머 2(rt 16분)를 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 27.
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-N,3-디메틸-4-니트로아닐린
a) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-3-메틸-4-니트로아닐린
상기 화합물을, DMSO(5ml) 중에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-아민(0.30g, 1.6mmol), 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠(0.24g, 1.6mmol) 및 DIPEA(0.51g, 0.68ml, 3.9mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.065g. m/z = 327.3, (M+1)+.
b) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-N,3-디메틸-4-니트로아닐린
상기 화합물을, DMF(2ml) 중에서 실시예 27(a)의 화합물(0.065g, 0.20mmol), 60% NaH 분산액(16mg, 0.4mmol) 및 요오도메탄(0.057g, 0.025ml, 0.4mmol)으로부터 제조하였다. 수율 24mg.
Figure pct00071
실시예 28.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-플루오로벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-플루오로벤조니트릴
상기 화합물을, 톨루엔(10ml) 중에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(0.30g, 1.6mmol), 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(0.31g, 1.6mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.21g, 2.2mmol), Pd2(dba)3(0.072g, 0.08mmol) 및 rac-BINAP(0.098g, 0.16mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.15g. m/z = 311.3, (M+1)+.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-플루오로벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(3ml) 및 60% NaH 분산액(39mg, 0.97mmol) 중에서 실시예 28(a)의 화합물(0.15g, 0.48mmol), 요오도메탄(0.14g, 0.06ml, 0.97mmol)으로부터 제조하였다. 수율 14mg.
Figure pct00072
실시예 29.
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
상기 화합물을, DMF(2ml) 중에서 실시예 96(f)의 화합물, 에난티오머 1(0.16g, 0.44mmol), 60% NaH 분산액(36mg, 0.89mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.070g, 0.063ml, 0.89mmol)로부터 제조하여, 역상 제조용 HPLC를 사용하여 정제한 후에, 5mg의 상기 표제 화합물, 에난티오머 1을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 30.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(8ml) 중에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(0.44g, 2.3mmol), 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조니트릴(0.36g, 2.3mmol) 및 DIPEA(0.82g, 1.10ml, 6.3mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.24g. m/z = 343.3, (M+1)+.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 30(a)의 화합물(0.24g, 0.70mmol), 60% NaH 분산액(42mg, 1.1mmol) 및 요오도메탄(0.12g, 0.052ml, 0.84mmol)으로부터 제조하여, 역상 제조용 HPLC를 사용하여 정제한 후에, 12mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 31.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(5ml) 중에서 실시예 30(a)의 화합물(0.36g, 1.0mmol), 60% NaH 분산액(62mg, 1.6mmol) 및 요오도에탄(0.19g, 0.10ml, 1.2mmol)으로부터 제조하여, 역상 HPLC로 정제한 후에 60mg의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 95% TMBE+0.2% DEA - 5% THF+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 50분) 사용하여 분리하여 26mg의 에난티오머 1(rt 22분) 및 25mg의 에난티오머 2(rt 39분)를 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 32.
4-(에틸(3-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 19(d)의 화합물(0.22g, 0.60mmol), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(0.16g, 1.8mmol) 및 피리디늄 아세테이트(0.67g, 4.8mmol)를 12시간 동안 110℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 역상 제조용 HPLC을 사용하여 정제하여 18mg의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 33.
4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(15ml) 중에서 실시예 19(c)의 화합물(0.75g, 2.2mmol), 60% NaH 분산액(0.18g, 4.5mmol) 및 요오도메탄(0.48g, 0.21ml, 3.4mmol)으로부터 제조하여 0.21g의 상기 표제 화합물(시스-부분입체이성체)을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 34.
4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 5-클로로-2,2-디메틸-2H-피란-3(6H)-온
상기 화합물을, DCM(30ml) 중에서 2,2-디메틸-2H-피란-3,5(4H,6H)-디온(2.00g, 14.1mmol) 및 옥살릴 클로라이드(2.32g, 1.55ml, 18.3mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.82g.
Figure pct00078
b) 5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-2H-피란-3(6H)-온
상기 화합물을, 톨루엔(12ml) 중에서 실시예 34(a)의 화합물(1.80g, 11.2mmol), 1H-이미다졸(1.53g, 22.4mmol), TEA(3.40g, 4.69ml, 33.6mmol) 및 KHCO3(0.22g, 2.2mmol)으로부터 제조하였다. 수율 1.35g. m/z = 193.1, (M+1)+.
c) 5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-올
상기 화합물을, MeOH(35ml) 중에서 실시예 34(b)의 화합물(1.34g, 7.0mmol), CeCl3ㆍ7H2O(2.86g, 7.7mmol) 및 NaBH4(0.32g, 8.4mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.06g.
Figure pct00079
d) 1-(5-아지도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다졸
상기 화합물을, 톨루엔(15ml)/THF(13ml) 중에서 실시예 34(c)의 화합물(1.04g, 5.4mmol), DPPA(1.92g, 1.50ml, 7.0mml) 및 DBU(1.22g, 1.20ml, 8.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.82g. m/z = 220.2, (M+1)+.
e) 5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-아민
실시예 34(d)의 화합물(0.81g, 3.7mmol)을 MeOH(10ml)에 용해시키고 10% Pd/C(0.10g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 및 대기압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과 제거하고 상기 용매 증발시켰다. 수율 0.66g. m/z = 194.2, (M+1)+.
f) 4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(10ml) 중에서 6시간 동안 100℃에서 실시예 34(e)의 화합물(0.64g, 3.3mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.63g, 3.3mmol) 및 DIPEA(1.07g, 1.44ml, 8.3mmol)로부터 제조하여, 헵탄/Et2O로 분쇄시킨 후에 0.24g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 363.7, (M+1)+.
g) 4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-3-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(4ml) 중에서 실시예 34(f)의 화합물(0.28g, 0.77mmol), 60% NaH 분산액(62mg, 1.5mmol) 및 요오도메탄(0.17g, 0.072ml, 1.2mmol)으로부터 제조하여 0.20g의 상기 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 80% 헥산+0.2% DEA - 20% EtOH+0.2% DEA, 20ml/min, 실행 시간 35분)를 사용하여 분리하여 66mg의 에난티오머 1(rt 13분) 및 64mg의 에난티오머 2(rt 17분)를 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 35.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 DMF(10ml) 중에서 4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.06g, 3.3mmol), 60% NaH 분산액(0.26g, 6.6mmol) 및 요오도메탄(0.70g, 0.31ml, 5.0mmol)으로부터 제조하여 0.75g의 상기 표제 화합물을 라세미체로서 수득하였다. 에난티오머들을 제조용 HPLC(Daicel Chiralpack IA, 2cm×25cm, 97% TBME+0.2% DEA - 3% EtOH+0.2% DEA, 10ml/min, 실행 시간 50분)를 사용하여 분리하여 58mg의 트랜스-에난티오머 1(rt 26분), 92mg의 시스-에난티오머 1(rt 27.3분), 100mg의 시스-에난티오머 2(rt 34.4분) 및 71mg의 트랜스-에난티오머 2(rt 37.7분)를 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 36.
4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (2,2-디메틸-3-옥소사이클로펜틸)카바메이트
MeCN(50ml) 중의 3-아미노-2,2-디메틸사이클로펜탄온(1.3g, 0.010mol)의 용액에 디이소프로필아민(3.1g, 0. 031mol) 및 Boc2O(4.5g, 0.021mol)를 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 상기 혼합물로부터 제거하고 상기 조악한 잔류물을 헥산 중의 15% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 1.3g. m/z 228.1 [M+H]+.
b) 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)-5,5-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
-78℃에서 THF(30ml) 중의 실시예 36(a)의 화합물(0.5g, 0.002mol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(1.57g, 0.004mol)의 혼합물에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 0.5M 용액, 13.2ml, 0.007mol)를 첨가하고 이어서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1M NaOH 용액에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.0g (조악함).
Figure pct00082
c) 3급-부틸 (2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
톨루엔(40ml) 및 EtOH(20ml) 중의 실시예 36(b)의 화합물(1.0g, 2.78mmol) 및 피리딘-3-일보론산(0.450g, 3.62mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.3g, 0.278mmol), Na2CO3(1.5g, 13.9mmol) 및 물(1ml)을 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.380g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: m/z = 289.16 [M+H]+.
d) 2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-3-엔아민 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(2ml) 중의 실시예 36(c)의 화합물(0.6g, 2.08mmol)의 용액에 1,4-디옥산(10ml) 중의 4N HCl을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 상기 형성된 고체를 Et2O로 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 0.402g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: m/z = 189.13 [M+H]+.
e) 4-(2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을 실시예 36(d)의 화합물(0.200g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.168g) 및 DIPEA(0.465ml)로부터 출발하여 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 40-90%)로 정제하여 0.135g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00083
f) 4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 36(e)의 화합물(0.135g), 요오도에탄(0.038ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.044g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 35-90%)로 정제하여 0.066g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 37.
4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(에틸(3-(1-에틸-4-요오도-1H-이미다졸-5-일)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 1-에틸-4,5-디요오도-1H-이미다졸(0.80g), 및 4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.71g), 및 에틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M, 0.84ml)로서 제조하였다. 수율 1.29g. LCMS: M+1　533. 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
b) 4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 37(a)의 화합물(조악한 생성물, 0.75g) 및 EtMgBr(디에틸 에테르 중의 3M, 1.88ml)로부터 2시간 동안, -30℃에서 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 50-90%)로 정제하여 42mg의 상기 표제 화합물을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 38.
4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4,5-디요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸
상기 화합물을, 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.32ml), 4,5-디요오도-1H-이미다졸(3.00g), 수산화나트륨 50%(20ml) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(3.46g)로부터, 톨루엔(120ml) 중에서, 9시간 동안, 40℃에서 제조하였다. 수율 3.03g.
Figure pct00086
b) 4-(에틸(3-하이드록시-3-(4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 38(a)의 화합물(3.0g), 4-(에틸-(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.46g) 및 EtMgBr(디에틸 에테르 중의 3M, 2.91ml)로부터 제조하였다. 반응 시간은 실온에서 밤새였다. 수율 4.47g. LCMS: M+1　564. 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
c) 4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, MeOH(120ml) 중에서 실시예 38(b)의 화합물(2.0g), 탄산칼륨(1.23g) 및 활성화된 C 상의 Pd 10%(0.035g)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 가압하에(2.3bar) 2시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 건조될때까지 증발시켰다. 0.50g의 상기 조악한 표제 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 50-90%)로 정제하였다. 수율 0.120g.
Figure pct00087
실시예 39.
4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 38의 상기 표제 화합물(0.75g) 및 황산(4.58ml)으로부터, 30분 동안, 0℃에서 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash 실리카 컬럼, 용리액: 헵탄-EtOAc)로 정제하여 0.046g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 40.
4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4,5-디요오도-1-이소부틸-1H-이미다졸
상기 화합물을, 1-요오도-2-메틸프로판(2.59g), 4,5-디-요오도-1H-이미다졸(3.0g), NaOH 50%(20ml) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(3.46g)로부터, 톨루엔(120ml) 중에서, 4시간 동안, 40℃에서 제조하였다. 수율 2.51g.
Figure pct00089
b) 4-(에틸(3-하이드록시-3-(4-요오도-1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 40(a)의 화합물(2.5g), 4-(에틸-(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.063g) 및 EtMgBr(디에틸 에테르 중의 3M, 2.44ml)로부터 제조하였다. 반응 시간은 실온에서 밤새였다. 수율 3.73g. LCM: M+1　562. 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 40(b)(3.80g)의 화합물, 탄산칼륨(2.34g) 및 활성화된 C 상의 Pd 10%(0.035g)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 가압하에(2.3bar) 1시간 동안 수소화시켰다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 50-90%)로 정제하였다. 이성체들의 혼합물로서 0.473g을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 41.
4-(에틸(3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 40의 표제 화합물(0.10g) 및 황산(0.613ml)으로부터, 30분 동안, 0℃에서 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(CombiFlash C18-RP, 용리액 A: 0.5% HCOOH/H2O, B: MeOH, B: 50-90%)로 정제하여 0.008g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 42.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔아민
0℃에서 DCM(400ml) 중의 이미다졸(57.8g)의 용액에 SOCl2(18.8ml)를 적가하고 이어서 30분 동안 교반하였다. 당해 현탁액에 0℃에서 DCM(200ml) 중의 벤질 (3-옥소사이클로헥실)카바메이트(35g)의 용액을 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 상기 혼합물을 pH 11로 조정하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 생성된 점성 오일을 역상 HPLC로 정제하여 벤질 (3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 및 (3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트(레지오이성체들)의 혼합물(13g)을 제공하였다. 상기 순수 이성체 혼합물을, 헥산/에탄올(0.1% DEA를 갖는 75%)을 용리액들로서 사용하여 정상 상 키랄 HPLC(OJ-H (20×250)mm; 5μ)에 의해 추가로 분리하였다. 수율: 4g, 벤질 (3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트(이성체 1); 3g, 벤질 (3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트(이성체 2). MS: m/z = 298 [M+1]+. 이성체 1의 벤질옥시카보닐 그룹(0.20g)을, 1,4-디옥산 중에서 KOH(5당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열함으로써, 제거하였다. 상기 표제 화합물의 수율: 0.050g (순도 약 85%). MS: m/z 164 [M+1]+.
b) 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 0.50g의 실시예 42(a)의 화합물, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.579g), 및 DIPEA(1.60ml)로부터 제조하였다. 수율 0.88g.
Figure pct00092
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 42(b)의 화합물(0.88g), 요오도에탄(0.42ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.265g)으로부터 제조하였다. 조악한 표제 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/DCM, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, A: n-헥산 + 0.2% DEA, B: EtOH + 0.2% DEA, B:10%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.17g, rt 32분) 및 에난티오머 2(수율 0.16g, rt 38분)를 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 43.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 4-(3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.83g), 요오도메탄(0.709g) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.25g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 정제하고 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 0-0.5% MeOH/-DCM, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, B: EtOH + 0.2% DEA, B: 10%, 20ml/min)로 이성체들을 분리하여 에난티오머 1(수율 0.077g, rt 12.5분) 및 에난티오머 2(수율 0.088g, rt 16분)를 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 44.
4-((2,2-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
0℃에서, 4-(5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(3.60g), TEA(3.21ml) 및 DCM(40ml)의 현탁액에, DCM(15ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.16ml)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 유기 상을 물과 0.5M HCl로 세척하고, 건조 및 증발시켜 상기 표제 생성물(4.11g)을 부분입체이성체들의 혼합물로서(1H NMR 트랜스:시스 85:15) 수득하였다. LCMS: M+1　391.
b) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
상기 화합물을, DMF(10ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.615g), 실시예 44(a)의 화합물(2.0g) 및 요오도에탄(0.824ml)으로부터 제조하여 1.786g의 상기 표제 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 트랜스:시스 85:15)로서 수득하였다. LCMS: M+1　419.
c) 4-((2,2-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2 하에 실시예 44(b)의 화합물(0.50g), 1,2,4-트리아졸 나트륨 유도체(0.218g) 및 DMF(5ml)를 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 0,5% MeOH, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 용리액 MTBE + 0.2% DEA, 20ml/min)로 분리하여 상기 표제 화합물의 순수 부분입체이성체들을 수득하였다. 체류 시간 및 수율: (1) 8분, 0.075g, (2) 9분, 0.095g, (3) 16분, 0.006g 및 (4) 20분, 0.005g.
트랜스-이성체 (1) 및 (2):
Figure pct00095
시스-이성체 (3) 및 (4):
Figure pct00096
실시예 45.
4-((2,2-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
상기 화합물을, 실시예 44(a)의 화합물(2.0g), 요오도메탄(0.638ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.615g)으로부터 제조하였다. 수율 1.844g. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 트랜스:시스 87:13)이다. LCMS: M+1　405.
b) 4-((2,2-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 45(a)의 화합물(0.75g), 및 1,2,4-트리아졸 나트륨 유도체(0.338g)로부터 제조하였다. 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 0.5% MeOH 이성체들의 혼합물을 제공함, 제2 및 제3 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 제1 용리액: A: MTBE + 0.2% DEA, B: EtOH + 0.2% DEA, B: 15%, 20ml/min, 트랜스-이성체 (1) 및 (2)의 혼합물을 제공함, rt 6.5분, 및 순수 시스-이성체 (3), rt 14분, 및 (4), rt 16분, 제2 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, B: EtOH + 0.2% DEA, B: 3%, 20ml/min, 분리된 트랜스-이성체 (1), rt 43분, 및 (2), rt 59분)로 분리하였다. 수율: (1) 0.086g, (2) 0.105g, (3) 0.010g, (4) 0.010g.
트랜스-이성체 (1) 및 (2):
Figure pct00097
시스-이성체 (3) 및 (4):
Figure pct00098
실시예 46.
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 44(b)의 화합물(1.20g) 및 나트륨 이미다졸-1-이드(0.65g)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 0-1.5% MeOH, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, B: IPA + 0.2% DEA, B: 8%, 20ml/min)로 분리하여 순수 부분입체이성체들을 수득하였다. 체류 시간 및 수율: (1) 10분, 0.183g, (2) 14분, 0.008g, (3) 19분, 0.010g 및 (4) 22분, 0.187g.
트랜스-이성체 (1) 및 (4):
Figure pct00099
시스-이성체 (2) 및 (3):
Figure pct00100
실시예 47.
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 45(a)의 화합물(0.90g) 및 나트륨 이미다졸-1-이드(0.50g)로부터 제조하였다. 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 0-2% MeOH, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, B: IPA + 0.2% DEA, B: 2%, 20ml/min)로 분리하여 순수 부분입체이성체들을 수득하였다. 체류 시간 및 수율: (1) 25분, 0.027g, (2) 31분, 0.027g, (3) 49분, 0.005g 및 (4) 62분, 0.005g.
트랜스-이성체 (1) 및 (2):
Figure pct00101
시스-이성체 (3) 및 (4):
Figure pct00102
실시예 48.
4-((-3-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(10ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.143g), 피라졸(0.122g), 및 DMF(5ml) 중의 실시예 9(a)의 화합물(0.70g)로부터 제조하였다. 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여, 상기 표제 화합물의, 0.055g의 트랜스-이성체들의 혼합물 및 0.013g의 시스-이성체들의 혼합물을 수득하였다.
트랜스-이성체들:
Figure pct00103
시스-이성체들:
Figure pct00104
실시예 49.
4-(에틸(1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(디벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(200ml) 중의 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(25g, 125mmol)의 용액에 K2CO3(51.81g, 375mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(40.94g, 239mmol)의 용액을 적가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(250ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(2×500ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을, 100 내지 200 메쉬 실리카 겔 및 석유 에테르 중의 용리된 EtOAc를 사용하여 섬광 컬럼으로 정제하였다. 수율 20g. m/z = 381.2 (M+1)+.
b) N,N-디벤질피페리딘-3-아민
트리플루오로아세트산(100ml) 중의 실시예 49(a)(20.00g)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하고, 물(250ml)에 붓고 EtOAc(2×500ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 2N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. m/z = 281.2 (M+1)+.
c) 5-브로모-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸
DMF(100ml) 중의 3-브로모-4H-1,2,4-트리아졸(5.0g, 34.2mmol)의 용액에 K2CO3(9.45g, 68.5mmol)을 실온에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(11.70g, 75mmol)의 용액을 적가하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(250ml)에 붓고 EtOAc(2×200ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 화합물을 제공하였다. 이를, 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 섬광 컬럼으로 정제하고 석유 에테르 중에서 EtOAc로 용리시켰다. 수율 3.5g. m/z = 176.0, 178.0 (M+1)+.
d) N,N-디벤질-1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-아민
DMSO(25ml) 중의 실시예 49(b)의 화합물(1.5g, 5.33mmol) 및 실시예 49(c)의 화합물(1.39g, 7.99mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(2.2g, 16.0mmol), L-프롤린(0.06g, 0.53mmol) 및 CuI(0.101g, 0.53mmol)를 연속으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하고, 빙수(250ml)에 붓고 EtOAc(2×200ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 이는, 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 섬광 컬럼에서 정제하고, 석유 에테르 중에서 70% EtOAc로 용리시켰다. 수율 0.66g. m/z = 376.2 (M+1)+.
e) 1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-아민
메탄올(10ml) 중의 실시예 49(d)의 화합물(0.15g, 0.401mmol)의 용액에 Pd(OH)2(0.01g)를 첨가하고 상기 혼합물을 80psi에서 16시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 여액을 건조되도록 증발시켜 상기 표제 화합물을 제공하였다. 상기 조악한 화합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 수율: 0.050g.
f) 3급-부틸 (1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-일)카바메이트
CH2Cl2(10ml) 중의 실시예 49(e)의 화합물(0.2g, 1.02mmol)에 Et3N(0.155g, 1.54mmol) 및 (Boc)2O(0.34g, 1.54mmol)를 첨가하고 이어서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(50ml)에 붓고 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였다. 이는 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 섬광 컬럼으로 정제되고 석유 에테르 중에서 50% EtOAc로 용리되었다. 수율 0.20g.
Figure pct00105
g) 1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드
디옥산 중의 HCl(2ml) 중의 실시예 49(f)의 화합물(0.2g)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수율 0.13g. m/z = 196.1 (M+1)+.
h) 4-(1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 49(g)의 화합물(0.310g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.253g) 및 DIPEA(1.16ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/DCM)로 정제하여 0.070g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00106
i) 4-(에틸(1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 49(h)의 화합물(0.035g), 요오도에탄(0.012ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.008g)으로부터 제조하였다. 화합물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/-DCM)로 정제하여 0.010g의 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 50.
4-((1-(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 49(a)의 화합물(0.035g), 요오도메탄(0.009ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.008g)으로부터 제조하였다. 수율 0.036g.
Figure pct00108
실시예 51.
4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐카바메이트
상기 화합물을, 3급-부틸 3-포밀사이클로펜트-3-에닐카바메이트(0.47g), 이소프로필아민(0.263g), 토실메틸 이소시아네이트(0.521g) 및 DBU(0.677g)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/DCM)로 정제하였다. 0.346g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00109
b) 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 51(a)의 화합물(0.42g) 및 HCl(디옥산 중의 4M)(0.90ml)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수율 0.43g. LCMS: M+1　192. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 51(b)의 화합물(0.30g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.215g) 및 DIPEA(0.99ml)로부터 제조하였다. 상기 수득된 생성물은, 에테르로 분쇄함으로써 정제하였다. 수율 0.15g.
Figure pct00110
d) 4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 51(c)의 화합물(0.60g), 요오도에탄(0.133ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 55% 분산액, 0.200g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/D-CM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.480g. 상기 에난티오머들을 키랄 크로마토그래피(컬럼 Chiralpak IA 20×250mm, 5㎛, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, B: EtOH + 0.2% DEA, B: 10%, 20ml/min)로 분리하였다. 체류 시간 및 수율: (1) 29분, 0.167g 및 (2) 37분, 0.155g.
Figure pct00111
실시예 52.
4-((3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 51(c)의 화합물(0.090g), 요오도메탄(0.071g) 및 수소화나트륨(광유 중의 55% 분산액, 0.020g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/-DCM)으로 정제하였다. 0.045g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 53.
4-((3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐카바메이트
상기 화합물을, 3급-부틸 3-포밀사이클로펜트-3-에닐카바메이트(0.42g), 사이클로프로필아민(0.227g), 토실메틸 이소시아네이트(0.466g) 및 DBU(0.600ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.14g.
Figure pct00113
b) 3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 53(a)의 화합물(0.14g) 및 HCl(디옥산 중의 4M)(0.30ml)로부터 제조하였다. 수율 0.127g. 상기 수득된 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-(3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 53(b)의 화합물(0.127g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.092g) 및 DIPEA(0.313g)로부터 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/DCM)로 정제하였다. 0.040g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00114
d) 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 53(c)의 화합물(0.040g), 요오도에탄(0.026g) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.009mg)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 1% MeOH/-DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.010g.
Figure pct00115
실시예 54.
4-((3-(1-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(1-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐카바메이트
상기 화합물을, 3급-부틸 3-포밀사이클로펜트-3-에닐카바메이트(0.42g), 3급-부틸아민(0.418ml), 토실메틸 이소시아네이트(0.466g) 및 DBU(0.600ml)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2.5% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 생성물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.23g.
Figure pct00116
b) 3-(1-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 54(a)의 화합물(0.23g), 및 HCl(디옥산 중의 4M)(0.47ml)로부터 제조하였다. 수율 0.21g. 상기 수득된 상기 표제 화합물의 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-(3-(1-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 54(b)의 화합물(0.210g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.142g) 및 DIPEA(0.657ml)로부터 제조하였다. 0.21g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00117
d) 4-((3-(1-3급-부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 54(c)의 화합물(0.210g), 요오도에탄(0.064ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.043g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(컬럼: Waters XBridge C18 30-100mm, 용리액 A: 0.1% NH4OH, B: 0.1% NH4OH/ACN, B: 30-90% 1-20분, 30ml/min)으로 정제하였다. 0.003g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 55.
4-((3-(1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐카바메이트
상기 화합물을, 3급-부틸 3-포밀사이클로펜트-3-에닐카바메이트(0.60g), 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민(0.711g), 토실메틸 이소시아네이트(0.665g) 및 DBU(0.856ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-8% MeOH/DCM)로 정제하였다. 0.29g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00119
b) 3-(1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 55(a)의 화합물(0.23g), 및 HCl(디옥산 중의 4M)(0.563ml)으로부터 제조하였다. 수율 0.21g. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-(3-(1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 55(b)의 화합물(0.21g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.212g) 및 DIPEA(0.976ml)로부터 제조하였다. 수율 0.24g.
Figure pct00120
d) 4-((3-(1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 55(c)의 화합물(0.21g), 요오도에탄(0.040ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.039g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 0-4% MeOH/DCM, 제2 C18-RP, H2O-ACN 구배 중의 용리액 0.1% HCOOH)로 정제하였다. 0.031g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 56.
4-((3-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 3-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐카바메이트
상기 화합물을, 3급-부틸 3-포밀사이클로펜트-3-에닐카바메이트(0.60g), 2-(1H-피라졸-1-일)에틸아민(0.631g), 토실메틸 이소시아네이트(0.665g) 및 DBU(0.856ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하였다. 0.15g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00122
b) 3-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 56(a)의 화합물(0.19g), 및 HCl(디옥산 중의 4M)(0.484ml)로부터 제조하였다. 수율 0.19g. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-(3-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 56(b)의 화합물(0.19g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.114g) 및 DIPEA(0.523ml)로부터 제조하였다. 조악한 표제 생성물을 에테르로 분쇄하였다. 수율 0.080g.
Figure pct00123
d) 4-((3-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 56(c)의 화합물(0.080g), 요오도에탄(0.019ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.016g)으로부터 제조하였다. 조악한 표제 화합물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하였다. 수율 0.038g.
Figure pct00124
실시예 57.
4-(에틸(3-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 4-(3-포밀사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.35g), 3-옥세탄메탄아민, 3-메틸-(0.133g), 토실-메틸 이소시아네이트(0.293g) 및 DBU(0.380ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-3% MeOH/DCM)로 정제하였다. 0.25g을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00125
b) 4-(에틸(3-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 57(a)의 화합물(0.100g), 요오도에탄(0.030ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.020g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.045g.
Figure pct00126
실시예 58.
4-(에틸(3-(1-(2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-(1-(2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 4-(3-포밀사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.355g), 2-(2-메틸티아졸-4-일)에탄아민(0.189g), 토실메틸 이소시아네이트(0.300g) 및 DBU(0.380ml)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.21g.
Figure pct00127
b) 4-(에틸(3-(1-(2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 58(a)의 화합물(0.210g), 요오도에탄(0.057ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.038g)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-1% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.078g.
Figure pct00128
실시예 59.
4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
N2-분위기하에 4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2g, 6.45mmol)을 무수 THF(50ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(9.67ml, 9.67mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(2.76g, 7.73mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 도달하도록 두었다. 포화 NH4Cl, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 물 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 합한 유기 상들을 건조 및 증발시켰다. 생성물을, 에틸 아세테이트/헵탄(3:7)을 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.205g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00129
b) 4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2-분위기하에 실시예 59(a)의 화합물(0.253g, 0.57mmol), 중간 실시예 1의 화합물(0.08g, 0.57mmol), 트리사이클로헥실포스핀(3.85mg, 0.014mmol), Pd2(dba)3(5.23mg, 5.72μmol) 및 인산칼륨(0.206mg, 0.97mmol)을 1,4-디옥산(3.5ml) 및 물(1.25ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브(100℃, 2시간) 가열하였다. 소량의 Pd2(dba)3 및 트리사이클로헥실포스핀을 첨가하고 상기 혼합물을 또 다른 2시간 동안 가열하였다(100℃). 이어서 상기 혼합물을을 에틸 아세테이트(5ml)로 희석하고 여과하였다. 상기 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 10mg의 상기 표제 생성물을 에난티오머들의 혼합물로서 제공하였다. 상기 에난티오머들은 Daicel Chiralpak IA -colon(입자 크기 5㎛)(용리액: 라인 A: n-헥산 + 0.2% 디에틸 에테르 및 라인 B: 에탄올 + 0.2% 디에틸 에테르. B = 10%, 20ml/min, 35분, 300nm)을 사용하여 키랄 제조용 HPLC로 분리하였다. 22.24mg의 에난티오머 1(rt 20.61분) 및 19.21mg의 에난티오머 2(rt 24.48분)를 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 60.
4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2-분위기하에 실시예 59(a)의 화합물(0.05g, 0.11mmol), 피리딘-4-일 보론산(0.021g, 0.17mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.761mg, 2.71μmol), Pd2(dba)3 (1.04mg, 1.13μmol) 및 인산칼륨(0.041mg, 0,192mmol)을 1,4-디옥산(0.6ml) 및 물(0.3ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 가열하였다(100℃, 1시간). 에틸 아세테이트(30ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실리카의 숏 플러그(short plug)를 통해 여과하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 0.027g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00131
실시예 61.
시스-4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 60의 화합물(0.14g, 0.377mmol)을 메탄올에 용해시키고 H-큐브(Pd/C, 20bar, 20℃, 1ml/min)에서 수소화시켰다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액 100% EtOAc)로 정제하였다. 수율 10mg.
Figure pct00132
실시예 62.
4-(에틸(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2-분위기하에 실시예 59(a)의 화합물(0.1g, 0.23mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.047g, 0.23mmol), 트리사이클로헥실포스핀(1.52mg, 5.43μmol), Pd2(dba)3(4.14mg, 4.52μmol) 및 인산칼륨(0.144g, 0.6 mmol)을 1,4-디옥산(1ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 가열하였다(100℃, 1시간). 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 혼합물을 여과하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하였다. 수율 0.020g.
Figure pct00133
실시예 63.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.189g, 1.0mmol), 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민의 HCl-염(0.20g, 1.00mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.52ml, 3.0mmol) 및 DMSO(4ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 로딩하고 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 상기 혼합물을 다량의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, DCM-MeOH를 용매로서 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 81mg.
Figure pct00134
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(2.5ml) 중의 실시예 63(a)의 화합물(160mg, 0.481mmol), 오일 중의 60% 수소화나트륨(30.8mg, 0.77mmol) 및 요오도에탄(77㎕, 0.96mmol)으로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 2.5% MeOH-DCM을 용매로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로부터 정제하였다. 수율 169mg.
Figure pct00135
실시예 64.
4-(에틸(3-(1-(2-옥소부틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(4-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸 피발레이트(0.05g, 0.109mmol)를 1-브로모부탄-2-온 0.55ml(5.43mmol)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올(1ml) 중의 암모니아(7M)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매들을 증발시키고 헵탄을 첨가하였다. 생성물을, 실리카의 숏 플러그를 통해 우선 헵탄으로, 이어서 EtOAc와 메탄올로 여과하여 수집하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 2.1mg.
Figure pct00136
실시예 65.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화나트륨(55mg, 1.387mmol)을 0℃에서 무수 DMF(4ml)에 용해시켰다. 무수 DMF(1ml) 중의 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(186mg, 0.555mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.069ml, 1.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수(20ml)를 첨가하고 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, DCM-아세톤을 용매로서 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
트랜스-부분입체이성체(42mg):
Figure pct00137
시스-부분입체이성체(51mg):
Figure pct00138
상기 트랜스-에난티오머는 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak AD, 4.6×250mm, 20㎛. 용리액: n-헵탄/에탄올 = 70:30 (v:v), Q = 2ml/min)를 사용하여 분리하여, 16.7mg의 에난티오머 1(rt 4.9분) 및 16.21mg의 에난티오머 2(rt 8.49분)를 수득하였다. 상기 시스-에난티오머는 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak AD, 4.6×250mm, 20㎛. 용리액: n-헵탄/-이소프로판올 = 90:10 (v:v), Q = 2ml/min) 를 사용하여 분리하여, 13mg의 에난티오머 1(rt 12.88분) 및 16.5mg의 에난티오머 2(rt 18.99분)를 수득하였다.
실시예 66.
4-(에틸(3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥산온
요오드화구리(3.3g, 17.33mmol)를 N2-분위기하에 0℃에서 디에틸 에테르(40ml)에 용해시켰다. 메틸 리튬(3molar, 9.81ml, 29.4mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이후에 -78℃로 냉각시켰다. 20ml의 무수 에테르 중의 3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔온(0.51g, 2.94mmol)의 혼합물을 적가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 상기 혼합물을 밤새 실온에 도달하게 두었다. NH4Cl을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 상기 유기 상을 1M HCl로 추출하고 상기 수성 상을 5M NaOH(수성)로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 증발시켜 0.47g의 상기 표제 생성물을 제공하였다. [M+1] = 189.
b) 3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥산온 옥심
실시예 66(a)의 화합물(0.5g, 2.64mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.193g, 2.77mmol) 및 피리딘(5ml)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시켰으며 상기 조악한 물질(0.6g)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. [M+1] = 204.
c) 3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥산아민
실시예 66(b)의 화합물(0.5g, 2.448mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고 H-큐브(RaNi, 60bar, 80℃, 1ml/min)에서 수소화시켰다. 용매들을 증발시켜 0.475mg의 상기 표제 생성물을 제공하였으며 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. [M+1] = 190.
d) 4-((3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(348mg, 1.839mmol), 실시예 66(c)의 화합물(350mg, 1.839mmol), DIPEA(0.96ml, 5.52mmol) 및 DMSO(7ml)를 혼합하고 100℃로 가열하였다. 상기 반응이 완결되면 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.22g. [M+1] = 360.
e) 4-(에틸(3-메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
60% 수소화나트륨(0.061g, 1.53mmol)을 펜탄으로 세척하였다. 무수 DMF(20ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(7ml) 중의 실시예 66(d)의 화합물(220mg, 0.612mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도에탄(0.098ml, 1.224mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 도달하도록 두었다. 요오도에탄(1당량) 및 NaH(1당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 52mg.
Figure pct00139
실시예 67.
4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
상기 화합물을, 4-((2,2-디메틸-5-옥소-사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(317mg, 0.94mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 59(a)에서와 같이 제조하였다. 수율 212mg. [M+1] = 471. 5-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐)(에틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트를 20mg 미만으로 부산물로서 수득하였다.
b) 4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 67(a)의 화합물(0.091g, 0.193mmol), 3-피리딘보론산(0.036g, 0.29mmol), 트리사이클로헥실포스핀(2.7mg, 0.00967mmol), Pd2(dba)3(8.86mg, 9.67μmol) 및 인산칼륨(0.070mg, 0.329mmol)을 N2-분위기하에 1,4-디옥산(1.2ml) 및 물(0.6ℓ)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브(100℃, 1시간)에서 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 혼합물을 여과하였다. 상기 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여
15.9mg의 4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00140
및 5mg의 4-((6,6-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00141
을 제공하였다.
실시예 68.
4-(에틸(3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로펜트-2-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
상기 화합물을, 4-(에틸(3-옥소사이클로-펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1g, 3.38mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 59(a)에서와 같이 제조하였다. 수율 0.90g. [M+1] = 429.
b) 4-(에틸(3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로펜트-2-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 68(a)의 화합물(0.15g, 0.35mmol) 및 (4-메틸-3-피리디닐)보론산(0.048g, 0.35mmol)으로부터 출발하여 실시예 67(b)에 기재된 스즈키-반응 조건을 사용하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 50mg을 수득하였다. 상기 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak AD, 20×250mm. 용리액: MTBE + 0.2% DEA/이소프로판올 + 0.2% DEA = 95:5 (v:v), Q = 2ml/min)을 사용하여 분리하여 12mg의 에난티오머 1(rt 6.93분) 및 12.6mg의 에난티오머 2(8.61분)를 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 69.
4-((3-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)보론산
상기 화합물을, 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸(1g, 8.58mmol)을 출발 물질로서 사용하여 중간 실시예 1에 기재된 다음의 방법으로 제조하였다. 수율 0.394g. [M+1] = 161.
b) 4-((3-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 59(a)의 화합물(0.30g, 0.68mmol) 및 실시예 69(a)(0.163g, 1.02mmol)의 화합물로부터 출발하여 실시예 67(b)의 스즈키-반응 조건을 사용하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 50mg을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 70.
4-((3-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)사이클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄설포네이트
상기 화합물을, 4-(메틸(3-옥소-사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(3g, 10.13mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 59(a)에서와 같이 제조하였다. 수율 1.74g. [M+1] = 429.
b) 4-((3-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 70(a)의 화합물(0.28g, 0.66mmol) 및 실시예 69(a)의 화합물(0.158g, 0.985mmol)로부터 출발하여 실시예 67(b)의 스즈키-반응 조건을 사용하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 58mg을 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 71.
4-(메틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 70의 화합물(0.58g, 0.15mmol)을 2.5ml의 무수 메탄올에 용해시켰다. 상기 혼합물을 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 H-큐브 중에서 수소화시켰다. 유속 0.5ml/min. 수율 42mg. 상기 에난티오머들은 키랄 HPLC(컬럼: Phenomex C6-페닐 30*100mm P36. 용리액: 0.2% NH4OH/MeOH + 0.2% NH4OH(50-95%의 B) Q = 30ml/min)를 사용하여 분리하여 5.7mg의 에난티오머 1(rt 6.58분) 및 4.8mg의 에난티오머 2(rt 10.68분)를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 72.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산온 옥심
3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산온(0.695g, 4.23mmol)을 피리딘(4ml)에 용해시켰다. 하이드록실아민 HCl(0.294g, 4.23mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침 생성물을 여과 제거하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 180.
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산아민
실시예 72(a)의 화합물을 MeOH(20ml)에 용해시키고, 대부분의 옥심이 상응하는 아민으로 환원될 때까지 H-큐브 반응기(라니 Ni, 제어된 모드, 60bar, 80℃, 1ml/min)에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 상기 조악한 아민(부분입체이성체들의 혼합물)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 166.
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 72(b)의 화합물(0.301g, 1.82mmol), DMSO(7ml), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.265, 1.4mmol) 및 DIPEA(0.61ml, 0.45g, 3.5mmol)의 혼합물을 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.117g. [M+H]+ = 335.
d) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 72(c)의 화합물(0.105g, 0.31mmol)을 DMF에 용해시켰다. NaH(0.019mg, 0.47mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 요오도에탄(0.038㎕, 0.073g, 0.47mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온에서 밤새 반응하도록 허용하였다. 다음날 아침 추가의 NaH(0.015mg, 0.37mmol) 및 요오도에탄(0.038㎕, 0.073g, 0.47mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 부분입체이성체들을 제조용 HPLC로 분리시켰다. 시스-부분입체이성체 0.032g을 수득하였다.
Figure pct00146
라세믹 시스-부분입체이성체의 60mg 샘플의 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용매 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 15%, 20ml/min)에 의해 분리하여, 제1 용리 에난티오머(에난티오머 1)(수율 0.025g, rt 14분) 및 제2 용리 에난티오머(에난티오머 2)(수율 0.024g, rt 17분)를 수득하였다. 트랜스-부분입체이성체 0.012g을 수득하였다.
Figure pct00147
라세믹 트랜스-부분입체이성체의 0.103g 샘플의 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용매 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 20%, 20ml/min)로 분리하여, 제1 용리 에난티오머(에난티오머 1)(rt 13분) 및 제2 용리 에난티오머(에난티오머 2)(rt 14분)을 수득하였다.
실시예 73.
4-(에틸(-3-(5-에틸-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-아미노사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1,3-사이클로헥산디아민(시스:트랜스-이성체들의 4:1 혼합물)(0.36ml, 0.34g, 3.0mmol), DMSO(20ml), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.189g, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.52ml, 0.39g, 3.0mmol)를 혼합하였다. 상기 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하고 이후에 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 284.
b) 4-((3-(5-에틸-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 73(a)의 화합물을 DMF(2ml)에 용해시키고 프로피온알데히드(0.082g, 1.41mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 토실메틸 이소시아네이트(0.184g, 0.94mmol) 및 K2CO3(0.13g, 0.94mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(134mg, 불순함). [M+H]+ = 363.
c) 4-(에틸(-3-(5-에틸-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을 실시예 73(b)의 화합물(134mg), DMF(2ml), NaH(17.6mg, 0.44mmol) 및 요오도에탄(0.041ml, 0.081g, 0.52mmol)으로부터 제조하였다. 상기 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율: 0.0081mg (시스-이성체).
Figure pct00148
실시예 74.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-클로로-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔온
N2로 플러슁된(flushed) 플라스크를 5,5-디메틸사이클로헥산-1,3-디온(2.8g, 20mmol), DMF(2ml) 및 DCM(40mol)으로 충전하고 0℃로 냉각시켰다. DCM(10ml) 중의 옥살릴 클로라이드(2ml, 2.96g, 23.3mmol)를 첨가하였다. 빙욕(ice bath)을 제거하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 반응하도록 허용하였다. 상기 반응을 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 2.69g. [M]+ = 158.
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔온
실시예 74(a)의 화합물(2.69g, 17mmol), 톨루엔(10ml), 이미다졸(2.31g, 34mmol), KHCO3(0.34g, 3.4mmol) 및 트리에틸아민(12ml, 8.7g, 86mmol)의 혼합물을 160℃로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 1시간 이내에 상기 반응을 완결하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 2.77g. [M+H]+ = 191.
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔올
플라스크를 실시예 74(b)의 화합물(0.76g, 4mmol) 및 MeOH(15ml)로 충전하고 0℃로 냉각시켰다. CeCl3ㆍ7H2O(1.64g, 4.4mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4(0.182g, 4.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 이어서 물 및 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 0.68g. [M+H]+ = 193.
d) 1-(3-아지도-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-이미다졸
N2로 플러슁된 플라스크를 실시예 74(c)의 화합물(0.62g, 3.2mmol), 톨루엔(15ml), THF(15ml) 및 DPPA(1.04ml, 1.33g, 4.85mmol)로 충전하였다. 이를 0℃로 냉각시키고 DBU(0.83ml, 0.84g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 두었다. 상기 반응을 물로 급냉시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 1M HCl로 처리하고 상들을 분리하였다. 상기 산성 수성 층을 2M NaOH 용액으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.313g.
Figure pct00149
e) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔아민
플라스크를 중합체-지지된 PPh3(3mmol/g, 0.951g, 2.85mmol), MeOH(15ml) 및 실시예 74(d)의 화합물(0.31g, 1.42mmol)로 충전하였다. 상기 혼합물 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 수지를 여과 제거하고 상기 잔류물을 건조되도록 증발시켰다. 조악한 표제 화합물(0.194g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 192.
f) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 74(e)의 화합물, DMSO(2ml), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.189g, 1mmol) 및 DIPEA(0.45ml, 0.33g, 2.6mmol)의 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.229g. [M+H]+ = 361.
g) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2로 플러슁된 플라스크를 실시예 74(f)의 화합물(229g, 0.63mmol) 및 DMF(4ml)로 충전하고 0℃로 냉각시켰다. NaH(0.041g, 1.02mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 10분 동안 반응되도록 허용하고, 요오도에탄(0.066ml, 0.129g, 0.82mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 상기 반응을 1시간 이내에 완결하였다. 물을 첨가하고 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 0.146g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용매 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 3%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.057g, rt 48분) 및 에난티오머 2(수율 0.0527g, rt 54분)를 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 75.
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
3-브로모피리딘(237mg, 1.5mmol)을 무수 THF(6ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 1.0ml, 1.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 반응하도록 허용하고, 이어서 THF(4ml)에 용해된 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)벤조니트릴(277mg, 1.0mml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 두었다. 다음날 상기 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 물과 EtOAc로 희석하였다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고 최종적으로 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 164mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. [M+H]+ = 356.
b) 2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
0℃에서 실시예 75(a)의 화합물(164mg, 0.46mmol)을 농축된 H2SO4(2.5ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 반응하도록 두고 상기 용액이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 1.5시간 내에 반응을 완결하였다. 상기 혼합물을 빙냉수에 부었다. 수성 상을 염기성화시키고(pH > 10) EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 99mg.
Figure pct00151
실시예 76.
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
실시예 75의 화합물(100mg, 0.296mmol)을 1M HCl/EtOH(1:3, 4ml)에 용해시키고 H-큐브 반응기(10% Pd/C, full H2, 50℃, 1ml/min)에서 수소화시켰다. EtOH를 증발시키고 상기 잔류물을 NaHCO3 포화용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여
상기 표제 화합물의 시스-부분입체이성체(7.3mg),
Figure pct00152
및 상기 표제 화합물의 트랜스-부분입체이성체(9.3mg),
Figure pct00153
를 수득하였다.
실시예 77.
4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산아민
DCM(350ml) 중의 3-아미노사이클로헥산올(40.0g, 0.348mol)의 교반된 용액에 이미다졸(71.0g, 1.042mol) 및 TBDMS-Cl(78.0g, 0.520mol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반을 허용하였다. 상기 반응을 H2O로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율 78.1g (조악함); [M+H]+ = 230.
b) 3급-부틸 (3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)카바메이트
DCM(350ml) 중의 실시예 77(a)의 화합물(78.1g, 0.341mol)의 교반된 용액에 Et3N(94.0ml, 0.681mol) 및 Boc2O(74.1ml, 0.341mol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 26.0g. [M+H]+ = 330.
c) 3급-부틸 (3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(에틸)카바메이트
DMF(350ml) 중의 NaH(18.9g, 0.474mol)의 교반된 용액에 DMF(20ml) 중의 실시예 77(b)의 화합물(26.0g, 0.079mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 EtBr(14.7ml, 21.5g, 0.198mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가온시키고 빙수로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 19.5g. [M+H]+ = 358.
d) 3급-부틸 에틸(3-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
실시예 77(c)의 화합물(7.15g, 20mmol)을 THF(20ml)에 용해시켰다. TBAF(THF 중의 1M, 24ml, 24mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 120시간 동안 실온에서 반응을 허용하였다. 용매들을 증발시키고 상기 잔류물을 실리카 패드를 통해 여과시켜 정제하였다. 수율 4.66g. [M+H]+ = 244.
e) 3급-부틸 에틸(3-옥소사이클로헥실)카바메이트
실시예 77(d)의 화합물(4.5g, 18.5mmol)을 무수 DMSO(35ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고 트리에틸아민(15.46ml, 11.23g, 111mmol)을 첨가하고 이어서 이산화황-피리딘 착물(7.36g, 46.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 추가의 10분 동안 교반하고 이어서 이것이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 1시간 이내에 반응을 완결하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 상들을 분리하고 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 케톤(4.31g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 242.
f) 3급-부틸 에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)카바메이트
표제 화합물을, 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(1.011g, 5.2mmol), n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 7.0ml, 11.2mmol) 및 실시예 77(e)의 화합물(0.965g, 4mmol)로부터, 실시예 75(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 0.269g. [M+H]+ = 321.
g) N-에틸-3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔아민
표제 화합물을, 실시예 77(f)의 화합물(0.250g, 0.78mmol) 및 농축 황산(4ml)으로부터, 실시예 75(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 0.101g.
Figure pct00154
h) 4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 77(g)의 화합물(100mg, 0.50mmol)을 DMSO(2ml)에 용해시켰다. 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(85mg, 0.45mmol)을 첨가하고 이어서 탄산세슘(220mg, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 9시간 동안 유지시켰다. 상기 용액을 물과 DCM 사이에 분배시키고 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 2.5mg.
Figure pct00155
실시예 78.
2-클로로-4-(에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴 및 2-클로로-4-(에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 5-((3급-부톡시카보닐)(에틸)아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 3-((3급-부톡시카보닐)(에틸)아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
3급-부틸 에틸(3-옥소사이클로헥실)카바메이트(241mg, 1mmol)을 무수 THF(6ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M, 1.5ml, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 용액이 30분 동안 반응되도록 허용하고 THF(3ml)에 용해된 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(429mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 유지시키고 이것이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 상기 완결된 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물들을 이중 결합 레지오이성체들의 혼합물로서 수득하였다(368mg). [M+H]+ = 374.
b) 3급-부틸 에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 및 3급-부틸 에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
실시예 78(a)의 생성물(360mg, 0.964mmol)을 1,4-디옥산(5ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 2-메톡시-5-피리딘보론산(192mg, 1.253mmol), Pd(PPh3)4(28mg, 0.02mmol), 및 물(2ml)에 용해된 인산칼륨(307mg, 1.45mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하고 이어서 이것이 실온으로 냉각되는 것을 허용하였다. 수성 층을 2M NaOH 용액으로 염기성화시키고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물들을 이중 결합 레지오이성체들의 3:2 혼합물로서 수득하였다(166mg). [M+H]+ = 333.
c) N-에틸-3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔아민 및 N-에틸-3-(4-메톡시-피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔아민
실시예 78(b)의 생성물(165mg, 0.50mmol)을 DCM(2ml)에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(0.6ml, 921mg, 8.1mmol)을 첨가하고 상기 용액을 0℃에서 또 다른 10분 동안 반응되도록 허용하고 이어서 이것이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 상기 반응을 NaHCO3 포화 용액으로 급냉시켰다. 상들을 분리하고 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물들을 이중 결합 레지오이성체들의 3:2 혼합물로서 수득하였다(119mg). [M+H]+ = 233.
d) 2-클로로-4-(에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
실시예 78(c)의 생성물(136mg, 0.59mmol)을 DMSO(2ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(91mg, 0.59mmol) 및 DIPEA(0.3ml, 223mg, 1.72mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 120℃로 가열하고, 밤새 반응을 허용하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여
2-클로로-4-(에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴(5.6mg),
Figure pct00156
및 2-클로로-4-(에틸(3-(4-메톡시-피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴(7.6mg):
Figure pct00157
를 수득하였다.
2-클로로-4-(에틸-(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴의 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용매 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.032g, rt 28분) 및 에난티오머 2(수율 0.033g, rt 31)를 수득하였다.
실시예 79.
2-클로로-4-(에틸(3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
표제 화합물을 3-브로모-4-메틸피리딘(1.342g, 7.8mmol), n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 5.5ml, 8.8mmol) 및 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)벤조니트릴(1.661g, 6mmol)로부터 실시예 75(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 0.722g. [M+H]+ = 370.
b) 2-클로로-4-(에틸(3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 79(a)의 화합물(0.840g, 2.27mmol) 및 농축된 H2SO4(9.0ml)로부터 실시예 75(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.799g.
Figure pct00158
실시예 80.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을, 실시예 77(b)에 기재된 바와 같이, 4-((3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.569g, 2mmol), 삼산화황-피리딘 착물(0.637mg, 4mmol), 트리에틸아민(2ml, 1.452g, 14.4mmol) 및 DMSO(5ml)로부터 제조하였다. 수율 0.560g. [M+H]+ = 283.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(0.916g, 2.100mmol) 및 THF(12ml)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 2.0ml, 3.2mmol)을 첨가하고 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. THF(2ml)에 용해된 실시예 80(a)의 화합물(0.282g, 1.0mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온시켰다. 70시간 후에 상기 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 농축시켰다. [M+H]+ = 593. 상기 반응으로부터의 불순한 알코올 중간물을 농축된 H2SO4(3.0ml)에 0℃에서 용해시켰다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 상기 반응을 4시간 이내에 완결시키고 그후에 이를 급냉시키고 상기와 같이 작업하였다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(0.126g)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 81.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 80의 화합물(60mg, 0.18mmol)로부터 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 22.1mg (5:2 부분입체이성체들의 혼합물). 주요 부분입체이성체:
Figure pct00160
실시예 82.
2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴 및 2-클로로-4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 3-브로모-5-메톡시피리딘(0.530g, 2.8mmol), n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 1.9ml, 3.0mmol) 및 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)벤조니트릴(0.600g, 2.17mmol)로부터 실시예 75(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.501g(5-메톡시피리딘-3-일 및 3-메톡시피리딘-4-일 이성체들의 혼합물). [M+H]+ = 386.
b) 2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴 및 2-클로로-4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
표제 화합물들을 실시예 82(a)의 화합물(0.500g, 1.3mmol) 및 농축 황산(4ml)으로부터 실시예 75(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이성체들을 제조용 HPLC로 분리하여
2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴(0.093g),
Figure pct00161
및 2-클로로-4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴(0.026g),
Figure pct00162
을 수득하였다.
실시예 83.
2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 82의 2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴(49mg, 0.13mmol) 및 EtOH(5ml)로부터 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질을 제조용 HPLC로 정제하여
시스-부분입체이성체(9.7mg),
Figure pct00163
및 트랜스-부분입체이성체(5.1mg),
Figure pct00164
를 수득하였다.
실시예 84.
4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일) 아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 에틸(3-하이드록시-3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)카바메이트 및 3급-부틸 에틸(3-하이드록시-3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥실) 카바메이트
표제 화합물들을 3-브로모-5-메톡시피리딘(0.978g, 5.2mmol), n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 3.5ml, 5.6mmol) 및 3급-부틸 에틸-(3-옥소사이클로헥실)카바메이트(0.965g, 4mmol)로부터 실시예 75(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.720g. [M+H]+ = 351.
b) N-에틸-3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔아민 및 N-에틸-3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔아민
표제 화합물들을 실시예 84(a)의 생성물(0.600g, 1.71mmol) 및 농축된 H2SO4(10ml)로부터 실시예 75(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.373g. [M+H]+ = 333.
c) 4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물들을 실시예 84(b)의 생성물(0.209g, 0.90mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.142g, 0.75mmol) 및 탄산세슘(0.489g, 1.50mmol)으로부터 실시예 77(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이성체들을 제조용 HPLC로 분리하여
4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(31.7mg),
Figure pct00165
및 4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(10.8mg),
Figure pct00166
을 수득하였다.
실시예 85.
4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물들을 4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(245mg, 0.66mmol), EtOH(6ml) 및 아세트산(0.15ml)으로부터 실시예 76에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여
시스-부분입체이성체(11.3mg),
Figure pct00167
및 트랜스-부분입체이성체(8.7mg),
Figure pct00168
를 수득하였다.
실시예 86.
4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜탄온 옥심
표제 화합물을 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜탄온(1.79g, 9.8mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.7g, 10.1mmol) 및 피리딘(10ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 옥심을 실리카 패드를 통해 여과시켜 정제하였다. 수율 1.40g. [M+H]+ = 166.
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜탄아민
플라스크를 실시예 86(a)의 화합물(1.40g, 8.5mmol) 및 THF(30ml)로 충전하였다. 상기 플라스크를 빙욕에 놓고 LiAlH4(0.516g, 13.6mmol)를 분획으로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 상기 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물/2M NaOH/물로 급냉시키고 여과하였다. 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층들을 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH로 처리하였다. 상기 알코올 층을 농축시켜 상기 표제 화합물(0.33g, 부분입체이성체들의 혼합물)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 152.
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 86(b)의 화합물(0.33g, 2.18mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.66g, 3.49mmol), DIPEA(1.5ml, 1.11g, 8.6mmol) 및 DMSO(5m)로부터 실시예 72(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.171g. [M+H]+ = 321.
d) 4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물들을 실시예 86(c)의 화합물(0.17g, 0.53mmol), NaH(0.03g, 0.74mmol) 및 요오도에탄(0.055ml, 0.108g, 0.69mmol)으로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4개의 모든 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여
시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 8.4mg, rt 28분) 및 에난티오머 2(수율 4.9mg, rt 51분),
Figure pct00169
및 트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 6.6mg, rt 31분) 및 에난티오머 2(수율 8.0mg, rt 33분),
Figure pct00170
를 수득하였다.
실시예 87.
4-(에틸(2-(피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2-(피리딘-3-일)디하이드로-2H-피란-4(3H)-온 옥심
표제 화합물을, WO 2009/124882에 따라 제조된 2-(피리딘-3-일)디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(0.642g, 3.6mmol), 하이드록실아민 HCl(0.257g, 3.6mmol) 및 피리딘(4ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 옥심을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 193.
b) 2-(피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-아민
표제 화합물을 실시예 87(a)의 화합물, LiAlH4(0.113g, 3.0mmol) 및 THF(10ml)로부터 실시예 86(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민(0.161g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+2H]+ = 180.
c) 4-((2-(피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 87(b)의 화합물(0.157g, 0.88mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.151g, 0.8mmol), DIPEA(0.45ml, 0.334g, 2.58mmol) 및 DMSO(4ml)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.058g. [M+H]+ = 348.
d) 4-(에틸(2-(피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 87(c)의 화합물(0.056g, 0.16mmol), NaH(0.009g, 0.23mmol) 및 요오도에탄(0.020ml, 0.039g, 0.25mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부분입체이성체들을 제조용 HPLC로 분리하여
시스-부분입체이성체(5.7mg),
Figure pct00171
및 트랜스-부분입체이성체(2.8mg),
Figure pct00172
를 수득하였다.
실시예 88.
4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜탄온
상기 화합물을, 문헌(Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114)의 공정을 사용하여 사이클로펜텐온(0.834ml, 0.821g, 10mmol), 벤즈이미다졸(3.54g, 30mmol), Bi(NO3)3ㆍ5H2O(0.97g, 2mmol) 및 DCM(2ml)으로부터 제조하였다. 수율 1.87g. [M+H]+ = 201.
b) 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜탄온 옥심
표제 화합물을 실시예 88(a)의 화합물(1.87g, 7.94mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.557g, 8.02mmol) 및 피리딘(6ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 옥심을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 216.
c) 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜탄아민
표제 화합물을 실시예 88(b)의 화합물(0.30g, 1.39mmol), LiAlH4(0.154g, 4.0mmol) 및 THF(10ml)로부터 실시예 86(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민(0.257g, 부분입체이성체들의 혼합물)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 202.
d) 4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 88(c)의 화합물(0.359g, 1.78mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.281g, 1.48mmol), DIPEA(0.77ml, 0.57g, 4.42mmol) 및 DMSO(3ml)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.141g. [M+H]+ = 371.
e) 4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로-펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.14g, 0.38mmol), NaH(0.021g, 0.53mmol) 및 요오도에탄(0.045ml, 0.088g, 0.57mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부분입체이성체들을 제조용 HPLC로 분리하여
부분입체이성체 1(17.4mg),
Figure pct00173
및 부분입체이성체 2(15.3mg),
Figure pct00174
를 수득하였다.
실시예 89.
4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산온 옥심
표제 화합물을 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산온(2.81g, 11.1mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.782g, 11.2mmol) 및 피리딘(7ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 옥심을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 230.
b) 3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산아민
표제 화합물을 실시예 89(a)의 화합물(2.88g, 10.7mmol), LiAlH4(0.97g, 25.6mmol) 및 THF(40ml)로부터 실시예 86(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민을 실리카 패드를 통해 여과함으로써 정제하였다. 수율 0.477g (부분입체이성체들의 혼합물). [M+H]+ = 216.
c) 4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 89(b)의 화합물(0.477g, 2.22mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.349g, 1.85mmol), DIPEA(0.97ml, 0.72g, 5.55mmol) 및 DMSO(4ml)로부터 실시예 72(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 워크업(work up) 동안 생성물을 결정화시키고 이를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 수율 0.307g. [M+H]+ = 385.
d) 4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 89(c)의 화합물(0.375g, 0.98mmol), NaH(0.059g, 1.46mmol) 및 요오도에탄(0.101ml, 0.198g, 1.26mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부분입체이성체들을 역상 크로마토그래피로 분리하여
시스-부분입체이성체(0.102g),
Figure pct00175
및 트랜스-부분입체이성체(0.079g),
Figure pct00176
를 수득하였다.
실시예 90.
4-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 89(c)의 화합물(0.116g, 0.30mmol), NaH(0.018g, 1.46mmol) 및 요오도메탄(0.024ml, 0.056g, 0.39mmol) 및 DMF(2ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.095g (부분입체이성체들의 ~1:1 혼합물). 시스-부분입체이성체:
Figure pct00177
실시예 91.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물을 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산아민(0.40g, 2.42mmol), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.377g, 2.42mmol), DIPEA(1.27ml, 0.94g, 7.26mmol) 및 DMSO(5ml)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.424g. [M+H]+ = 301.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 91(a)의 화합물(0.420g, 1.40mmol), NaH(0.073g, 1.82mmol) 및 요오도에탄(0.156ml, 0.305g, 1.96mmol) 및 DMF(6ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 부분입체이성체들을 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리하여
시스-부분입체이성체(0.045g),
Figure pct00178
및 트랜스-부분입체이성체(0.033g),
Figure pct00179
를 수득하였다.
실시예 92.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥산온
상기 화합물을, 문헌(Srivastava, et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2109-2114)의 공정을 사용하여 4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔온(0.789ml, 0.745g, 6mmol), 이미다졸(1.23g, 18mmol), Bi(NO3)3ㆍ5H2O(0.29g, 0.6mmol) 및 DCM(0.8ml)로부터 제조하였다. 조악한 물질 1.058g을 수득하였다. [M+H]+ = 193.
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥산온 옥심
표제 화합물을 실시예 92(a)의 조악한 화합물, 하이드록실아민 HCl(0.421g, 6.05mmol) 및 피리딘(6ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 옥심을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 208.
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥산아민
표제 화합물을 실시예 92(b)의 조악한 화합물, LiAlH4(0.47g, 12.4mmol) 및 THF(20ml)로부터 실시예 86(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. [M+H]+ = 194.
d) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 92(c)의 조악한 화합물, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.783g, 4.14mmol), DIPEA(2.2ml, 1.63g, 12.6mmol) 및 DMSO(10ml)로부터 실시예 72(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 어덕트(adduct)를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.235g. [M+H]+ = 363.
e) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 92(d)의 화합물(0.225g, 0.62mmol), NaH(0.036g, 0.90mmol) 및 요오도에탄(0.066ml, 0.129g, 0.83mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4개의 모든 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여
시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 0.017g, rt 29분) 및 에난티오머 2(수율 0.019g, rt 35분),
Figure pct00180
및 트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 0.007g, rt 43분) 및 에난티오머 2(수율 0.008g, rt 52분),
Figure pct00181
를 수득하였다.
실시예 93.
4-(에틸(3-(5-프로필-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
반응 플라스크를 4-((3-아미노사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.9g, 10.2mmol), 벤즈알데히드(1.04ml, 1.09g, 10.2mmol) 및 톨루엔(50ml)으로 충전하였다. 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 첨부하고 상기 혼합물을 비등하도록 가열하였다. 상기 반응을 3시간 이내에 완결시켰다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 0℃에서 DMF(10ml)에 용해시켰다. NaH(0.6g, 15mmol)를 첨가하고 이어서 요오도에탄(0.98ml, 1.92g, 12.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온에서 반응되도록 허용하였다. 상기 반응을 1M NaHSO4로 급냉시키고 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 2M NaOH로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. Et2O 중의 수성 6M HCl로 상기 잔류물을 처리하고 Et2O로 상기 HCl 염을 분쇄함으로써, 상기 중간 이민을 가수분해시켰다. 2M NaOH 용액 및 EtOAc 추출에 의해, 표제 화합물을 이의 HCl 염으로부터 방출하였다. 조악한 물질 수율 3.3g.
Figure pct00182
b) 4-(에틸(3-(5-프로필-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 93(a)의 화합물(0.311g, 1mmol), 부티르알데히드(0.135ml, 0.108g, 1.5mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.293g, 1.5mmol), K2CO3(0.207, 1.5mmol) 및 DMF(2ml)로부터, 실시예 73(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.040g (시스-부분입체이성체).
Figure pct00183
실시예 94.
4-(에틸(3-(5-(2-(피리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 4-((3-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.409g, 1.31mmol), 3-피리딘-3-일프로판알(0.266g, 1.97mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.385g, 1.97mmol), K2CO3(0.272, 1.97mmol) 및 DMF(4ml)로부터, 실시예 73(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.065g (시스-부분입체이성체).
Figure pct00184
실시예 95.
4-((3-(5-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을, 4-((3-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.409g, 2.06mmol), 3-(벤질옥시)프로판알(0.338g, 2.06mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.602g, 3.08mmol), K2CO3(0.426, 3.08mmol) 및 DMF(4ml)로부터, 실시예 73(b)에서와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율: 0.013g (시스-부분입체이성체).
Figure pct00185
실시예 96.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-클로로-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온
상기 표제 화합물을 4,4-디메틸-1,3-사이클로헥산디온(5g, 35.7mmol), 옥살릴 클로라이드(3.52ml, 5.21g, 41mmol) 및 DCM(80m)으로부터 실시예 74(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 5.31g. [M+H]+ = 159.
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온
상기 표제 화합물을, 실시예 96(a)의 화합물(5.3g, 33.4mmol), 이미다졸(4.55g, 66.8mmol), 트리에틸아민(23ml, 16.7g, 165mmol), KHCO3(0.669g, 6.7mmol) 및 톨루엔(100m)으로부터, 마이크로웨이브 반응기를 사용하는 대신 상기 혼합물을 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 74(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 6.67g. [M+H]+ = 191.
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔올
상기 표제 화합물을 실시예 96(b)의 조악한 화합물(6.17g), CeCl3ㆍ7H2O(13.29g, 35.7mmol), NaBH4(1.47g, 38.9mmol) 및 MeOH(60ml)로부터 실시예 74(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 4.87g. [M+H]+ = 193.
d) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-이미다졸
상기 표제 화합물을 실시예 96(c)의 조악한 화합물(3.5g, 18.2mmol), DPPA(5.9ml, 7.53g, 27.4mmol), DBU(4.6ml, 4.69g, 30.8mmol) 및 톨루엔(60ml)으로부터 실시예 74(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 1.98g.
Figure pct00186
e) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민
상기 표제 화합물을 실시예 96(d)의 조악한 화합물(1.75g, 8.05mmol), PPh3(4.23g, 16.1mmol) 및 MeOH(50ml)로부터 실시예 74(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 아지드가 전부 반응되는 경우, 상기 중간 이미노포스포란은 1M NaOH에 의해 실온에서 가수분해되었다. MeOH를 증발시키고 상기 수성 층을 1M HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 2M NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 물질 수율 1.078g. [M+H]+ = 192.
f) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 96(e)의 조악한 화합물(1.22g, 6.4mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.23g, 6.5mmol), DIPEA(2.8ml, 2.09g, 16.1mmol) 및 DMSO(15m)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.078g. [M+H]+ = 361.
g) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 96(f)의 화합물(1.15g, 3.2mmol), NaH(0.191g, 4.8mmol) 및 요오도에탄(0.306ml, 0.597g, 0.83mmol) 및 DMF(15ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.824g. 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용매 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여 0.068g의 에난티오머 1(rt 22분) 및 0.070g의 에난티오머 2(rt 27분)를 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 97.
4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3,3,7,7-테트라메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-8-온 옥심
표제 화합물을, 문헌(Toermakangas, O. et al, Tetrahedron 2002, 58, 2175-81)의 방법을 사용하여 제조된 3,3,7,7-테트라메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]-운데칸-8-온(4.89g, 21.6mmol), 하이드록실아민 HCl(1.5g, 21.6mmol) 및 피리딘(50ml)으로부터 실시예 72(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 3.489g. [M+H]+ = 242.
b) 3,3,7,7-테트라메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-8-아민
표제 화합물을 실시예 97(a)의 조악한 화합물(3.498g), LiAlH4(0.825g, 21.7mmol) 및 THF(50ml)로부터 실시예 86(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민(3.6g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00188
c) 4-((3,3,7,7-테트라메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-8-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 97(b)의 조악한 화합물(3.3g, 14.5mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.75g, 14.5mmol), DIPEA(6.3ml, 4.67g, 36.2mmol) 및 DMSO(20m)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3.496g. [M+H]+ = 397.
d) 4-(에틸(3,3,7,7-테트라메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-8-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 97(c)의 화합물(3.496g, 8.8mmol), NaH(0.529g, 13.2mmol) 및 요오도에탄(0.92ml, 1.79g, 11.5mmol)으로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3.38g. [M+H]+ = 425.
e) 4-((2,2-디메틸-3-옥소사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 97(d)의 화합물(3.38g, 8.0mmol), THF(20ml) 및 4M HCl(10ml)을 실온에서 함께 혼합하였다. 모든 케탈이 케톤으로 가수분해되는 경우, 용액을 물과 EtOAc로 희석하고 상들을 분리하였다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. EtOAc로 조악한 생성물을 분쇄하여 생성물을 정제하였다. 수율 0.833g.
Figure pct00189
f) 5-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-6,6-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물을 실시예 97(e)의 화합물(0.200g, 0.59mmol), N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(0.253g, 0.71mmol) 및 THF(5ml)로부터 실시예 78(a)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.158g.
Figure pct00190
g) 4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 97(e)의 화합물(0.158g, 0.34mmol), THF(8ml), 피리딘보론산(0.103g, 0.84mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.024g, 0.03mmol) 및 2M Na2CO3(0.67ml, 1.34mmol)의 용액을 N2로 탈기시키고 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시키고. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.034g.
Figure pct00191
실시예 98.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-클로로-4-포밀-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
플라스크를 인 옥시클로라이드(0.4ml, 0.66g, 4.3mmol)로 충전하고 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.4ml)를 첨가하고 상기 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고 이어서 CHCl3(2ml) 중의 4-((2,2-디메틸-3-옥소사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.100g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 상기 혼합물을 60℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.047g (불순물 함유). [M+H]+ = 385.
b) 4-(에틸(4-포밀-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 98(a)의 화합물(0.069g, 불순함), DMF(2ml), 이미다졸(0.0366g, 0.54mmol) 및 K2CO3(0.099g, 0.72mmol)의 혼합물을 80℃로 6.5시간 동안 가열하였다. 상기 플라스크를 빙욕에서 냉각시키면서 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.036g.
Figure pct00192
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
마이크로웨이브 반응기 바이알을 실시예 98(b)의 화합물(0.036g, 0.09mmol), 10% Pd/C(0.037g) 및 벤조니트릴(1ml)로 충전하였다. 상기 플라스크를 닫고 200℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고 상기 여액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.0076g.
Figure pct00193
실시예 99.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2,2-디메틸사이클로헥산-1,3-디온
아세톤(250ml) 중의 2-메틸사이클로헥산-1,3-디온(30.0g, 0.238mol)의 용액에 MeI(37.1ml, 84.6g, 0.595mol) 및 K2CO3(65.7g, 0.476mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 이어서 농축시키고, 물로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 23.0g.
Figure pct00194
b) 3-(하이드록시이미노)-2,2-디메틸사이클로헥산온
MeOH(200ml) 중의 실시예 99(a)의 화합물(23.0g, 0.164mol) 및 피리딘(26.5ml, 0.329mol)의 혼합물에 NH2OHㆍHCl(8.01g, 0.114mol)을 0℃에서 첨가하고 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류 제거하고 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 13.8g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): 1.21 (6H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.67 (2H, t).
c) 3-아미노-2,2-디메틸사이클로헥산올
THF(250ml) 중의 LiAlH4(14.7g, 0.387mol)의 현탁액에 THF(100ml) 중의 실시예 99(b)의 화합물(6.0g, 0.039mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각시키고, Na2SO4 포화 수용액을 조심스럽게 첨가함으로써 급냉시켰다. 백색 고체가 형성되기 시작하면, 격렬한 교반하에 K2CO3을 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 백색 현탁액을 여과하고 상기 여액을 감압하에 농축하였다. 수율 5.5g (조악함). [M+H]+ = 144
d) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥산올
MeOH(100ml) 중의 실시예 99(c)의 화합물(5.0g, 0.035mol)의 용액에 글리옥살(40% 수용액, 15.1ml, 0.104mol), NH4OAc(8.02g, 0.104mol) 및 HCHO(35% 수용액, 8.9ml, 0.104mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 2M KOH 수용액으로 염기성화시키고(pH 10) DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 4.1g. [M+H]+ = 195.
e) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥산온
DCM(50ml) 중의 실시예 99(d)의 화합물(1.5g, 0.007mol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(9.8g, 0.023mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3ㆍ5H2O 용액을 첨가하고 이어서 30분 동안 교반하고 DCM으로 추출함으로써 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 유기 층을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.5g을 수득한다. [M+1]+ = 193.
f) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥산온 옥심
MeOH(40ml) 중의 실시예 99(e)의 화합물(1.5g, 0.007mol) 및 피리딘(1.6ml, 0.02mol)의 혼합물에 NH2OHㆍHCl(0.653g, 0.009mol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증류 제거하고 조악한 물질을 MeCN으로 희석하고 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축하였다. 수율 1.5g (조악함). [M+H]+ = 208.
g) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥산아민
상기 화합물을, 실시예 99(f)의 화합물(2.0g, 0.009mmol), LiAlH4(1.83g, 0.048mol) 및 THF(150ml)로부터 실시예 99(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 1.6g. [M+H]+ = 194.
h) 3급-부틸 (3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)카바메이트
THF(20ml) 중의 실시예 99(g)의 화합물(1.6g, 0.008mol)의 용액에 NaHCO3의 포화 수용액(10ml) 및 Boc2O(2.5ml, 0.011mol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 잔류물을 MeCN으로 분쇄하고 이어서 여과하였다. 상기 필터 케이크를 MeCN으로 세척하고 건조시키고 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물의 트랜스-이성체를 제공하였다. 수율 400mg (트랜스-이성체). [M+H]+ = 294. 상기 여액을 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물의 시스-이성체를 제공하였다. 수율 510mg (시스-이성체). [M+H]+ = 294.
i) 시스-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥산아민
상기 표제 화합물을 디옥산(1ml) 및 디옥산 중의 4N HCl(5ml) 중에서 실시예 99(h)의 화합물(시스-이성체, 450mg, 1.5mmol)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 상기 형성된 고체를 DCM으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수율 0.340g (조악함);
Figure pct00195
j) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 99(i)의 화합물(0.17g, 0.64mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.123g, 0.65mmol), DIPEA(0.40ml, 0.297g, 2.3mmol) 및 DMSO(2ml)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.09g.
Figure pct00196
k) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 99(j)의 화합물(0.90g, 0.25mmol), NaH(0.020g, 0.05mmol) 및 요오도에탄(0.026ml, 0.05g, 0.32mmol) 및 DMF(1ml)로부터 실시예 72(d)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.02g.
Figure pct00197
실시예 100.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(에틸(3-하이드록시-2,2-디메틸-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
플라스크를 4-요오도-1-트리틸이미다졸(0.567g, 1.3mmol) 및 DCM(4ml)으로 충전하였다. 이소프로필마그네슘 브로마이드(1.0M, 1.8ml, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온에서 3시간 동안 반응되도록 허용하였다. DCM(4ml) 중의 4-((2,2-디메틸-3-옥소-사이클로헥실)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.321g, 0.95mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 상기 용액을 물 및 DCM으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.317g (불순함). [M+H]+ = 649.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
플라스크를 실시예 100(a)의 화합물(0.317g), DCM(1ml) 및 농축된 H2SO4(1ml)로 0℃에서 충전하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이어서 물로 희석시키고 48% NaOH-용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.0317g.
Figure pct00198
실시예 101.
N-((1-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-이미다졸-5-일)메틸)아세트아미드
a) 3급-부틸 ((1-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-이미다졸-5-일)메틸)카바메이트
상기 화합물을, 4-((3-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.600g, 1.73mmol), 3급-부틸 N-(2-옥소에틸)카바메이트(0.275g, 1.73mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.505g, 2.59mmol), K2CO3(0.358, 2.59mmol) 및 DMF(6ml)로부터 실시예 73(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(0.357g, 불순함)을 수득하였다. [M+H]+ = 492.
b) 4-((3-(5-(아미노메틸)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
플라스크를 실시예 101(a)의 불순한 화합물(0.357g), TFA(0.35ml, 0.52g, 4.57mmol) 및 DCM(4ml)으로 충전하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 반응되도록 허용하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.067g, 불순함. [M+H]+ = 392.
c) N-((1-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-이미다졸-5-일)메틸)아세트아미드
실시예 101(b)의 화합물(0.067g, 불순함), DCM(2ml), DIPEA(0.058ml, 0.043g, 0.33mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.014ml, 0.016g, 0.2mmol)를 0℃에서 함께 혼합하였다. 반응을 반시간 내에 완결시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.007g (시스-부분입체이성체).
Figure pct00199
실시예 102.
4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)카바메이트
THF(100ml) 중의 LiAlH4(4.0g, 103mmol)의 빙냉 교반된 현탁액에 THF(200ml) 중의 3급-부틸 (3-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로-펜틸)카바메이트(28.0g, 103mmol, WO 2007/099385)를 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 이어서 Na2SO4 포화 수용액으로 급냉시켰다. 상기 침강된 고체들을 셀라이트 상에서 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 상기 여액을 건조시키고 농축시켜 조악한 알데히드 생성물(20g)을 수득하였다. THF(100ml) 중의 알데히드 생성물(7.0g, 32.8mmol) 및 2-메톡시에탄아민(2.5g, 32.8mmol)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. TosMIC(5.12g, 26.25mmol) 및 피페리진(2.54g, 29.5mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 표제 화합물(1.7g, 조악함)을 수득하였다. 부분입체이성체들을 정상 상 키랄 제조용 HPLC(Chiralpak ADH (4.6×250mm) 5㎛, 용매 A: n-헥산 + 0.1% DEA: 용매 B: 2-프로판올, 등용매 20% B, 1ml/min)로 분리하여 700mg의 시스-이성체(피크-1로서) 및 550mg의 트랜스-이성체(피크-2로서)를 수득하였다. [M+H]+ = 194.
b) 시스-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜탄아민
실시예 102(a)의 화합물(시스-이성체, 700mg, 2.26mmol)의 교반된 용액에 메탄올(7ml) 중의 5N HCl을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고 상기 조악한 화합물을 무수 Et2O로 분쇄하였다. 수율 0.50g. [M+H]+ = 210.
c) 4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 102(b)의 화합물(시스-부분입체이성체, 0.50g, 0.64mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.342g, 1.81mmol), DIPEA(1.0ml, 0.742g, 5.7mmol) 및 DMSO(3ml)로부터 실시예 72(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.248g.
Figure pct00200
d) 4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 102(c)의 화합물(0.248g, 0.66mmol), NaH(0.042g, 1.05mmol) 및 요오도에탄(0.068ml, 0.133g, 0.85mmol) 및 DMF(2ml)로부터 실시예 72(d)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.202g (시스-이성체).
Figure pct00201
실시예 103.
4-(에틸(3-(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (4-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸 피발레이트
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.52g, 1.5mmol)을 DMF(6ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.249g, 1.80mmol)을 첨가하고 이어서 클로로메틸 피발레이트(0.26ml, 0.27g, 1.80mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온에서 2.5시간 동안 반응되도록 허용하였다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.51g.
Figure pct00202
b) 4-(에틸(3-(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
바이알을 실시예 103(a)의 화합물(0.10g, 0.22mmol), MeCN(1ml) 및 요오도프로판(0.042ml, 0.074g, 0.43mmol)으로 충전하였다. 상기 바이알을 닫고 80℃로 8시간 동안 가열하고 60℃로 밤새 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 암모니아(MeOH 중의 7M, 0.31ml, 2.2mmol)로 2시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.012g.
Figure pct00203
실시예 104.
4-(에틸(3-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 에틸 3-(5-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트
상기 화합물을, 실시예 103(a)의 화합물(0.2g, 0.43mmol), 에틸 3-브로모프로피오네이트(0.111ml, 0.157g, 0.87mmol) 및 MeCN(1ml)으로부터 실시예 103(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.05g (불순함). [M+H]+ = 447.
b) 4-(에틸(3-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 104(a)의 화합물(0.05g), EtOH(2ml) 및 NaBH4(0.026g, 0.69mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.008g.
Figure pct00204
실시예 105.
4-((6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6-클로로스피로[2.5]옥트-5-엔-4-온
상기 화합물을, 스피로[2.5]옥탄-4,6-디온(2.2g, 15.9mmol), 옥살릴 클로라이드(1.5ml, 2.2g, 17.5mmol) 및 DCM(30ml)으로부터 실시예 74(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 2.25g. [M+H]+ = 157.
b) 6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-온
상기 화합물을, 실시예 105(a)의 화합물(2.25g, 14.4mmol), 이미다졸(1.96g, 28.7mmol), 트리에틸아민(6ml, 4.36g, 43mmol) 및 톨루엔(40ml)으로부터, 마이크로웨이브 반응기를 사용하는 대신 상기 혼합물을 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 74(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 2.11g. [M+H]+ = 189.
c) 6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-올
상기 화합물을, 실시예 105(b)의 조악한 화합물(2.15g, 11.5mmol), CeCl3ㆍ7H2O(4.69g, 12.6mmol), NaBH4(0.52g, 13.7mmol) 및 MeOH(20ml)로부터 실시예 74(c)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 1.64g. [M+H]+ = 191.
d) 1-(4-아지도스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-1H-이미다졸
상기 화합물을, 실시예 105(c)의 조악한 화합물(1.64g, 8.6mmol), DPPA(2.4ml, 3.06g, 11.1mmol), DBU(1.9ml, 1.94g, 12.7mmol) 및 톨루엔(25ml)으로부터 실시예 74(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.798g.
Figure pct00205
e) 6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-아민
상기 화합물을, 실시예 105(d)의 조악한 화합물(0.798g, 3.7mmol), PPh3(1.95g, 7.4mmol) 및 MeOH(20ml)로부터 실시예 74(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 아지드가 전부 반응되는 경우, 상기 중간 이미노포스포란을 2M NaOH로 실온에서 가수분해시켰다. MeOH를 증발시키고 상기 수성 층을 4M HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 2M NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 물질 수율 0.527g. [M+H]+ = 190.
f) 4-((6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 105(e)의 조악한 화합물(0.54g, 2.9mmol), DIPEA(1.22ml, 0.9g, 7mmol) 및 DMSO(5ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.737g.
Figure pct00206
g) 4-((6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 105(f)의 화합물(0.54g, 1.5mmol), NaH(0.121g, 3.0mmol) 및 요오도에탄(0.182ml, 0.353g, 2.26mmol) 및 DMF(15ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.416g.
Figure pct00207
실시예 106.
4-((6-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-5-엔-4-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 105(f)의 화합물(0.2g, 0.56mmol), NaH(0.067g, 1.67mmol) 및 요오도메탄(0.069ml, 0.158g, 1.12mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.149g.
Figure pct00208
실시예 107.
4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((4-옥소스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 스피로[2.5]옥탄-4,6-디온(1.38g, 10mmol), 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.86g, 10mmol), p-톨루엔설폰산(0.038, 0.2mmol) 및 톨루엔으로부터 실시예 112(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 2.92g. [M+H]+ = 307.
b) 4-((4-하이드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 107(a)의 화합물(2.91g, 9.5mmol), NaBH4(1.80g + 2×0.8g, 이는 24시간 및 48시간 후에 첨가되었다) 및 MeOH(40ml)로부터 실시예 112(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 미반응된 출발 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거하였다. 수율 1.72g. [M+H]+ = 311.
c) 4-((4-옥소스피로[2.5]옥탄-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 107(b)의 화합물(1.54g, 5.0mmol), 데스-마틴 페리오디난(3.8g, 9.0mmol), 피리딘(1.2ml, 1.18g, 14.9mmol) 및 DCM(30ml)으로부터 실시예 112(f)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.04g.
Figure pct00209
d) 4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
이미다졸(0.464g, 6.8mmol)을 DCM(4ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 SOCl2(0.142ml, 0.232g, 1.95mmol)을 첨가하였다. 30분 교반한 후에 DCM(10ml) 중의 실시예 107(c)의 화합물(0.3g, 0.97mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 NaHCO3로 급냉시키고 2M NaOH로 pH를 12로 조정하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.049g (불순함). [M+H]+ = 359.
e) 4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 107(d)의 화합물(0.049g), NaH(0.27g, 0.68mmol) 및 요오도에탄(0.033ml, 0.064g, 0.41mmol) 및 DMF(1ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.012g.
Figure pct00210
실시예 108.
4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 107(d)의 화합물(0.120g, 0.34mmol), NaH(0.027g, 0.68mmol) 및 요오도메탄(0.031ml, 0.071g, 0.50mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.017g, rt 37분) 및 에난티오머 2(수율 0.021g, rt 47분)를 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 109.
4-(에틸(3-(5-에틸-1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
오븐 건조된 플라스크를 4-(에틸(3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.597g, 2.0mmol), THF(15ml), 프탈리미드(0.383g, 2.60mmol) 및 트리페닐포스핀(0.682g, 2.60mmol)으로 충전하였다. 상기 플라스크를 빙욕에 놓고 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.512ml, 0.526g, 2.60mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 유지시키고 이어서 빙욕을 제거하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.26g(표제 화합물 및 디이소프로필 하이드라진-1,2-디카복실레이트의 혼합물). [M+H]+ = 428.
b) 4-((3-아미노사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 플라스크를 실시예 109(a)의 화합물(1.26g), 에탄올(20ml) 및 하이드라진 일수화물(0.409ml, 0.422g, 8.4mmol)로 충전하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. Et2O(30ml)을 첨가하였다. 상기 형성된 침전을 여과 제거하고 상기 모액을 농축시켜 건조시켰다. Et2O(20ml)을 첨가하였다. 상기 형성된 침전을 여과 제거하고 상기 모액을 농축시켰다. 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.5ml)을 첨가하였다. 상기 HCl 염을 여과하고 Et2O로 세척하였다. 상기 HCl 염을 2M NaOH 용액에 의해 방출시키고 상기 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 및 농축시켰다. 수율 0.415g (부분입체이성체들의 3:2 혼합물). [M+H]+ = 298.
c) 4-(에틸(3-(5-에틸-1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DCM(4ml) 중에서 실시예 109(b)의 화합물(0.415g, 1.40mmol), 프로피온알데히드(0.10ml, 0.081g, 1.40mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.550g, 2.82mmol) 및 DBU(0.50ml, 0.509g, 2.4mmol)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 모든 4개의 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용매 A: MTBE + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 3%, 20ml/min)로 분리하여
시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 0.0255g, rt 45분) 및 에난티오머 2(수율 0.0218g, rt 67분),
Figure pct00212
및 트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 0.0367g, rt 36분) 및 에난티오머 2(수율 0.0322g, rt 52분),
Figure pct00213
를 수득하였다.
실시예 110.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((4,4-디메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 톨루엔(45ml) 중에서 4,4-디메틸-1,3-사이클로헥산디온(4.21g, 30mmol), 4-아미노-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(5.64g, 30.3mmol) 및 P-톨루엔설폰산 일수화물(0.031g, 0.2mmol)로부터 실시예 112(a)에서와 같이 제조하였다. 수율 9.25g.
Figure pct00214
b) 4-((3-하이드록시-4,4-디메틸사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 에탄올(60ml) 중에서 실시예 110(a)의 화합물(9.09g, 29.5mmol) 및 NaBH4(5.58g, 148mmol)로부터 실시예 112(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 8.7g. [M+H]+ = 313.
c) 4-((4,4-디메틸-3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(40ml) 중에서 실시예 110(b)의 화합물(8.7g, 27.9mmol), 삼산화황-피리딘 착물(5.76g, 36.2mmol) 및 트리에틸아민(19.4ml, 14.1g, 139mmol)으로부터 실시예 80(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+H]+ = 311.
d) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DCM(20ml) 중에서 실시예 110(c)의 화합물(1.24g, 4.0mmol), 이미다졸(1.63g, 24.0mmol), SOCl2(0.53ml, 0.86g, 7.2mmol)로부터 실시예 107(d)에서와 같이 제조하였다. 수율 1.19g (불순함). [M+H]+ = 361.
e) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 110(d)의 불순한 화합물(0.5g), NaH(0.111g, 2.8mmol), 요오도에탄(0.168ml, 0.325g, 2.08mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.018g.
Figure pct00215
실시예 111.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 110(d)의 불순한 화합물(0.55g), NaH(0.20g, 5mmol), 요오도에탄(0.2ml, 0.456g, 3.21mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 72(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.104g.
Figure pct00216
실시예 112.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](에틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(3-옥소사이클로헥스-1-에닐아미노)벤조니트릴
4-아미노-2-클로로벤조니트릴(7.50g, 49.2mmol), 사이클로헥산-1,3-디온(5.79g, 51.6mmol) 및 P-톨루엔설폰산 일수화물(1.74g, 9.14mmol)을 톨루엔(300ml) 중에서 1시간 동안 딘-스타크 장치를 사용하여 비등시켰다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하였다. 상기 침전을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 상기 조악한 생성물(13.16g)을 물(90ml)/에탄올(70ml)로부터 재결정화시켜 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 10.45g.
Figure pct00217
b) 2-클로로-4-(3-하이드록시사이클로헥실아미노)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(9.60g, 254mmol)을, 실온에서 N2 하에, 200ml의 무수 EtOH 중의 실시예 112(a)의 화합물(10.44g, 42.3mmol)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(40ml)를 첨가하고 에탄올을 증발시켰다. 물(150ml)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 상기 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 상기 생성물(10.23g)은 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR x:y 67:33)이었고 이는 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실아미노]-2-클로로벤조니트릴
0℃에서 이미다졸(8.33g, 122mmol)을 210ml의 DCM 중의 실시예 112(b)의 화합물(10.23g, 40.8mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 3급-부틸디메틸클로로실란(9.22g, 61.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물(80ml)을 첨가하고 상기 층들을 분리하였다. DCM에 의한 또 다른 추출 후에, 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 감압하 증발시켰다. 상기 조악한 생성물(16.29g)은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 68:32).
d) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
0℃에서 N2하에, 수소화나트륨(광유 중의 55% 분산액, 1.67g, 38.4mmol)을 75ml의 무수 DMF 중의 실시예 112(c)의 화합물(7.00g, 19.2mmol)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 테트라부틸 암모늄 요오다이드(0.71g, 1.9mmol)를 첨가하였다. 요오도에탄(7.48g, 47.9mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(75ml) 및 물(50ml)로 급냉시켰다. 생성물을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물(7.80g)은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 70:30).
e) 2-클로로-4-[에틸(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]벤조니트릴
0℃에서 N2하에, 티오닐 클로라이드(9.79g, 82mmol)를 100ml의 무수 메탄올 중의 실시예 112(d)의 화합물(7.79g, 19.8mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매들을 증발시켰다. 에틸 아세테이트(80ml) 및 1M NaOH 용액(140ml)을 첨가하였다. 상기 물 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 감압하에 증발시켰다. 상기 조악한 생성물(5.69g)은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 68:32). 상기 부분입체이성체들을 정제하고 헵탄-EtOAc를 구배 용리액으로서 사용하여(7:3 - 6:4) 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 분리하였다.
상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00218
상기 적은 부분입체이성체:
Figure pct00219
f) 2-클로로-4-[에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노]벤조니트릴
0℃에서 N2에서 데스-마틴 페리오디난(12.17g, 28.7mmol)을 220ml의 무수 DCM 중의 실시예 112(e)의 화합물(4.00g, 14.4mmol)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액(50ml) 및 Na2S2O3의 포화 수용액(50ml)을 첨가하고 15분 동안 계속 교반하였다. 생성물을 DCM에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 이소프로판올로 분쇄하여 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00220
g) 2-클로로-4-{에틸[3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]-아미노}벤조니트릴
실온에서 N2에서 EtMgBr(디에틸 에테르 중의 3M 용액, 1.78ml, 5.3mmol)을 45ml의 무수 DCM 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(2.06g, 4.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM(10ml) 중의 실시예 112(f)의 화합물(870mg, 3.1mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 생성물을 DCM에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
h) 2-클로로-4-{에틸[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}벤조니트릴
0℃에서 N2하에 트리플루오로아세트산(7ml, 94mmol)을 15ml의 무수 DCM 중의 실시예 112(g)의 화합물(1.84g, 3.1mmol)에 천천히 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 빙수에 부었다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 의해 알칼리성으로 만들었다. 생성물을 DCM에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여(98:2-90:10) 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다(1H NMR 90:10). 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00221
i) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](에틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
실시예 112(h)의 화합물(1.37g, 4.0mmol)을 농축된 황산(30ml)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 상기 온도를 실온으로 상승시키고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 5M NaOH(빙욕 중에서 냉각시킴)를 첨가하여 pH를 10 내지 11로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 CH2Cl2-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여(100:0 내지 96:4) 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00222
실시예 113.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
0℃에서 N2하에서, 75ml의 무수 DMF 중의 실시예 112(c)의 화합물(6.00g, 16.4mmol)을 25ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(광유 중의 55% 분산액, 펜탄으로 세척됨, 1.44g, 32.9mmol)에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(5.83g, 41.1mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 급냉시켰다. 생성물을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 감압하에 증발시켰다. 상기 조악한 생성물(5.51g)은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 73:27).
b) 2-클로로-4-[(3-하이드록시사이클로헥실)(메틸)아미노]벤조니트릴
25℃에서 N2하에 티오닐 클로라이드(7.50g, 63.0mmol)를 75ml의 무수 메탄올 중의 실시예 113(a)의 화합물(5.51g, 14.5mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매들을 증발시키고 상기 잔류물에 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)을 첨가하였다. 1M NaOH 용액으로 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 상기 물 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물(3.83g)은 부분입체이성체들의 혼합물이었으며(1H NMR 70:30) 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 2-클로로-4-[메틸(3-옥소사이클로헥실)아미노]벤조니트릴
4 내지 5℃에서 N2하에 데스-마틴 페리오디난(DCM 중의 15중량% 용액, 43.6ml, 59.4g, 21.0mmol)을 150ml의 무수 DCM 중의 실시예 113(b)의 화합물(3.71g, 14.0mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서 NaHCO3 포화 용액(50ml) 및 Na2S2O3 포화 용액(50ml)을 첨가하고 20분 동안 계속 교반하였다. 생성물을 DCM에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, CH2Cl2-아세톤(96:4)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 2.58g.
Figure pct00223
d) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](메틸)아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 113(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었으며(LC-MS 76:24) 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](메틸)아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 113(d)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2-MeOH 구배를 용리액으로서 사용하여(100:0-90:10) 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 주요 부분입체이성체 1:
상기 주요 부분입체이성체 1 및 상기 적은 부분입체이성체 2의 에난티오머들(780mg, 80:20)을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, A MTBE + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 5%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 분리하여 50.5mg의 부분입체이성체 2(rt 11.0분), 198.8mg의 부분입체이성체 1의 에난티오머 1(rt 13.3분) 및 181.2mg의 부분입체이성체 1의 에난티오머 2(rt 25.0분)를 수득하였다. 상기 적은 부분입체이성체:
Figure pct00225
f) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 113(e)의 화합물, 부분입체이성체들의 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여(100:0-90:10) 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 114.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](벤질)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](벤질)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(d)에서와 같이 4-[3-(3급-부틸-디메틸실릴옥시)사이클로헥실아미노]-2-클로로벤조니트릴 및 벤질 브로마이드를 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 70:30))을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 4-[벤질(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(e)에서와 같이 실시예 114(a)의 화합물 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 67:33).
c) 4-[벤질(3-옥소사이클로헥실)아미노]-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 113(c)에서와 같이 실시예 114(b)의 화합물 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 헵탄-에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00227
d) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](벤질)아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 114(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
e) 4-{벤질[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 114(d)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 H2Cl2-MeOH(100:0-90:10)를 구배 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 87:13).
f) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](벤질)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 114(e)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2-MeOH(95:5)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00228
실시예 115.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](사이클로프로필메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](사이클로프로필메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
0℃에서 N2하에 3ml의 무수 DMF 중의 실시예 112(c)의 화합물(180mg, 0.49mmol)을 1ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(펜탄으로 세척된, 광유 중의 55% 분산액, 43mg, 0.99mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 (브로모-메틸)사이클로프로판(166mg, 1.23mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 유지시키고 이어서 50℃에서 4시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 급냉시켰다. 생성물을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 감압하에 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 헵탄-EtOAc(100:0-90:10)를 구배 용리액으로서 사용하여 CombiFlash로 정제하였다. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 74:26).
b) 2-클로로-4-[(사이클로프로필메틸)(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(e)에서와 같이 실시예 115(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었으며(1H NMR 74:26) 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 2-클로로-4-[(사이클로프로필메틸)(3-옥소사이클로헥실)아미노]벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 113(c)에서와 같이 실시예 115(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-아세톤 구배(100:0-98:2)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00229
d) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](사이클로프로필메틸)아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 115(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
e) 2-클로로-4-{(사이클로프로필메틸)[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 115(d)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH 구배를 용리액으로서 사용하여(100:0-98:2) 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 85:15).
f) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](사이클로프로필메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 115(e)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH 구배를 용리액으로서 사용하여(100:0-95:5) 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00230
실시예 116.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](프로필)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](프로필)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(d)에서와 같이 실시예 112(c)의 화합물 및 1-요오도프로판을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 5-10% EtOAc/헵탄) 상기 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1H NMR 71:29).
b) 2-클로로-4-[(3-하이드록시사이클로헥실)(프로필)아미노]벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(e)에서와 같이 실시예 116(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 10-30% EtOAc/헵탄) 상기 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00231
상기 적은 부분입체이성체:
Figure pct00232
c) 2-클로로-4-[(3-옥소사이클로헥실)(프로필)아미노]벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 113(c)에서와 같이 실시예 116(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 2-프로판올 중에서 재결정화시켰다.
Figure pct00233
d) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](프로필)-아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 116(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 2-클로로-4-{[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실](프로필)-아미노}벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 116(d)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 0-5% MeOH/DCM) 순수 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다(1H NMR 89:11). 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00234
f) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](프로필)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 116(e)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 0-5% MeOH/DCM).
Figure pct00235
실시예 117.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](에틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-옥소사이클로헥스-1-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(20.00g, 107mmol), 사이클로헥산-1,3-디온(13.25g, 118mmol) 및 P-톨루엔설폰산 피리딘 염(1.35g, 5.37mmol)을 톨루엔(400ml) 중에서 2시간 동안 딘-스타크 장치를 사용하여 비등시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 침전을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 수율 30g.
Figure pct00236
b) 4-(3-하이드록시사이클로헥실아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 PR-517A II
상기 화합물을, 실시예 112(b)에서와 같이 실시예 117(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 61:39). 수율 98%.
c) 4-[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(c)에서와 같이 실시예 117(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체들의 혼합물 1H NMR 67:33)은 헵탄으로 분쇄하였다. 상기 침전은 상기 주요 이성체였다. 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00237
d) 4-{[3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(d)에서와 같이 실시예 117(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었으며(1H NMR 68:32) 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 4-[에틸(3-하이드록시사이클로헥실)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(e)에서와 같이 실시예 117(d)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 66:34). 상기 부분입체이성체들을 정제하고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 분리하였다(용리액: 30-40% EtOAc/헵탄). 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00238
f) 4-[에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(f)에서와 같이 실시예 117(e)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 이소프로판올로 분쇄하여 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00239
g) 4-{에틸[3-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DCM(50ml) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(2.1g, 4.81mmol)의 용액에 EtMgBr(디에틸에테르 중의 3M 용액, 1.82ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 DCM(10ml) 중의 실시예 117(f)의 화합물(1.0g, 3.22mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 CH3OH:DCM(2%)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 수율: 1.1g. MS: m/z 621 [M+H]. 상기 혼합물을 THF(20ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 20ml의 포름산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 감압하 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 CH3OH:DCM(4%)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체 1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 150mg.
Figure pct00240
h) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](에틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
0℃에서 실시예 117(g)의 화합물(900mg, 2.38mmol)에 농축된 H2SO4(10ml)를 첨가하고 15분 동안 교반하고 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5N NaOH 용액으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔에 걸쳐 CH3OH:DCM(3%)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 560mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00241
실시예 118.
4-{에틸[3-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{에틸[3-하이드록시-3-(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]-아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-{에틸[3-하이드록시-3-(4-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물들을 실시예 112(g)에서와 같이 4-요오도-5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸 및 5-요오도-4-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸(WO 2008/86131에 따라 제조됨) 및 실시예 117(f)의 화합물의 혼합물을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. 상기 생성물들의 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 4-{에틸[3-하이드록시-3-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 118(a)의 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00242
c) 4-{에틸[3-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 118(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 119.
4-{에틸[3-(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 1-에틸-4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸 및 1-에틸-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸
55℃에서 요오도에탄(4.72g, 30.3mmol)을 4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸(4.50g, 21.63mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(237mg, 0.74mmol), 70ml의 톨루엔 및 25ml의 50% NaOH의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55 내지 74℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고 상기 생성물들을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 수율 5.07g. 상기 조악한 생성물은 1-에틸-4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸 및 1-에틸-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸의 혼합물(비 56:44)이었다. 상기 이성체들을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 헵탄-EtOAc 6:4)로 분리시켰다. 상기 주요 이성체 1-에틸-4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸을 NMR 기술(1H NMR, 13CPD, HSQC 및 HMBC)로 확인하였다.
1-에틸-4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸:
Figure pct00244
1-에틸-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸:
Figure pct00245
b) 4-{에틸[3-(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-하이드록시사이클로헥실]-아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 1-에틸-4-요오도-5-메틸-1H-이미다졸(실시예 119(a)) 및 실시예 117(f)의 화합물을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-1% MeOH/-DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1H NMR x:y 84:16). 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00246
c) 4-{에틸[3-(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 119(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM을 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 상기 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 120.
4-{에틸[3-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{에틸[3-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-하이드록시사이클로헥실]-아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 119(b)에서와 같이 1-에틸-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸(실시예 119(a)) 및 실시예 117(f)의 화합물을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체들의 혼합물)을 실리카 겔 상에서 DCM을 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 4-{에틸[3-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 120(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH(95:5)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00248
실시예 121.
4-{에틸[3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{에틸[3-하이드록시-3-(2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 4-요오도-2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸(문헌(Sebhat I. K. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters 2(1), 43, 2011))에서와 같이 제조됨) 및 실시예 117(f)의 화합물을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-{에틸[3-하이드록시-3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 121(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실온에서 27시간 동안 교반함으로써 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM/MeOH 중에서 교반하고 여과하였다. 상기 여액을 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였으며 이를 CombiFlash(용리액: 5-20% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1H NMR 87:13). 상기 주요 부분입체이성체:
Figure pct00249
c) 4-{에틸[3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 121(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 CombiFlash(컬럼 실리카, 용리액: 제1 5-10% MeOH/DCM 및 제2 40% 아세톤/-DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 122.
4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일]사이클로헥스-3-에닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 1-[2-(벤질옥시)에틸]-4-요오도-1H-이미다졸 및 1-[2-(벤질옥시)에틸]-5-요오도-1H-이미다졸
90℃에서 벤질 2-브로모에틸 에테르(11.53g, 53.6mmol)를 4-요오도-1H-이미다졸(10.00g, 51.6mmol), TBABr(565mg, 1.75mmol), 150ml의 톨루엔 및 50ml의 50% NaOH의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물(500ml)를 첨가하고 상기 생성물들을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물(수율 16.19g)은 이성체들의 혼합물이었으며(1H NMR: 비 71:29) 이를 역상 크로마토그래피로 정제하고 분리하여
1-[2-(벤질옥시)에틸]-4-요오도-1H-이미다졸(수율 9.00g),
Figure pct00251
및 1-[2-(벤질옥시)-에틸]-5-요오도-1H-이미다졸(수율 3.20g),
Figure pct00252
을 수득하였다.
b) 4-[(3-{1-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-3-하이드록시사이클로헥실)-(에틸)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 1-[2-(벤질옥시)에틸]-4-요오도-1H-이미다졸(실시예 122(a)) 및 실시예 117(f)의 화합물을 출발 물질들로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 0-1% MeOH/DCM).
c) 2-[4-(5-{[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐](에틸)아미노}사이클로헥스-1-에닐)-1H-이미다졸-1-일]에틸 수소 설페이트
상기 표제 화합물을 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 122(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 우선 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-10% MeOH/DCM)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 여과하고 상기 여액을 1M NaOH를 첨가하여 알칼리화시켰다. 상기 표제 화합물(LC-MS FW 484)을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
Figure pct00253
d) 4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일]사이클로헥스-3-에닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1.5ml의 에탄올과 6ml의 10% HCl의 혼합물 중의 실시예 122(c)의 화합물(140mg, 0.289mmol)을 1.5시간 동안 비등시켰다. 이어서, 상기 냉각된 용액을 5M NaOH로 알칼리화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 우선 실리카 겔 상에서 CH2Cl2-MeOH(98:2)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 28.4mg.
Figure pct00254
실시예 123.
4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥스-3-에닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-[(3-{1-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-3-하이드록시사이클로헥실)(에틸)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 1-[2-(벤질옥시)에틸]-5-요오도-1H-이미다졸(실시예 122(a)) 및 실시예 117(f)의 화합물을 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(LC-MS 80:20). 상기 조악한 생성물을 우선 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-2% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 실온에서 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다.
b) 2-[5-(5-{[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐](에틸)아미노}사이클로헥스-1-에닐)-1H-이미다졸-1-일]에틸 수소 설페이트
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 123(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물(LC-MS FW 484)을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-20% MeOH/DCM)로 정제하였다.
c) 4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥스-3-에닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 122(d)에서와 같이 실시예 123(b)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 표제 화합물을 우선 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-5% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00255
실시예 124.
4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일]사이클로펜트-3-에닐}아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-[(3-{1-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-이미다졸-5-일}-3-하이드록시사이클로펜틸)-(에틸)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 122(a)의 1-[2-(벤질옥시)에틸]-5-요오도-1H-이미다졸 및 실시예 150(d)의 화합물을 사용하고 상기 혼합물을 밤새 교반하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM-MeOH(98:2)를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 표제 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(2:1).
b) 4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일]사이클로펜트-3-에닐}-아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 124(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 우선 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-10% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00256
실시예 125.
2-클로로-4-(에틸{3-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일]사이클로헥스-3-에닐}아미노)벤조니트릴
마이크로웨이브 오븐 반응 튜브를 실시예 112의 화합물(50mg, 0.153mmol), 질산이트륨(III) 육수화물(1.6mg, 0.00428mmol), THF(1.7ml) 및 2,2-디메틸옥시란(0.137ml, 110mg, 1.53mmol)으로 충전하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, EtOAc를 상기 잔류물에 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매의 증발 후에 상기 잔류물을 우선 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-20% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 상기 표제 생성물(수율 11mg)을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 126.
4-{에틸[3-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
60℃에서 요오도에탄(0.125ml, 243mg, 1.56mmol)을 물 중의 실시예 121의 화합물(417mg, 1.11mmol), TBABr(12.2mg, 0.038mmol), 6.5ml의 톨루엔 및 2.5ml의 50% NaOH의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고 생성물을 톨루엔에서 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이를 우선 실리카 겔 상에서 EtOAc를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00258
실시예 127.
4-{에틸[3-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-{에틸[3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐]-아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
0℃에서 N2하에 2ml의 무수 DMF 중의 실시예 150의 화합물(328mg, 0.947mmol)을 1ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(펜탄으로 세척된, 광유 중의 55% 분산액, 83mg, 1.89mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오도에탄(0.098ml, 192mg, 1.23mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙냉 NH4Cl 포화 수용액(4ml)에 부었다. 물(3ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 1,4- 및 1,5-이성체들(70:30)을 수득하였으며 이를 우선 섬광 크로마토그래피로 그리고 이어서 제조용 HPLC로 정제하고 분리하였다.
1,4-이성체:
Figure pct00259
1,5-이성체:
Figure pct00260
실시예 128.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](2-하이드록시에틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2-(트리플루오로메틸)-4-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐아미노]벤조니트릴
무수 DMF(15ml) 중의 실시예 80의 화합물(1.34g, 4.03mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.843ml, 612mg, 6.05mmol)을 첨가하고, 이어서 트리페닐메틸 클로라이드(1.24g, 4.44mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 60ml의 물에 붓고 2시간 동안 교반하였다. 상기 침전을 여과하고 진공에서 건조시켰다. EtOAc-헵탄에서 재결정화시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 2.29g.
Figure pct00261
b) 4-{[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸][3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
0℃에서 N2하에 수소화나트륨(광유 중의 55% 분산액, 346mg, 7.94mmol)을 20ml의 무수 DMF 중의 실시예 128(a)의 화합물(2.28g, 3.97mmol)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라부틸 암모늄 요오다이드(220mg, 0.60mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(0.90ml, 1.24g, 5.95mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-{(2-하이드록시에틸)[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
에탄올(12ml) 중의 20% HCl을 에탄올 중의 실시예 128(b)의 화합물의 용액(60ml)에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 상기 잔류물에 물을 첨가하였다. NaOH 수용액으로 상기 용액을 알칼리화시켰다(pH 9). 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 생성물을 우선 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-4% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 0.16g.
Figure pct00262
d) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](2-하이드록시에틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 128(c)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 1-5% MeOH/DCM)로 우선 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 3.0mg.
Figure pct00263
실시예 129.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](알릴)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{알릴[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 128(b)에서와 같이 실시예 128(a)의 화합물 및 알릴브로마이드를 출발 물질들로서 사용하여 상기 반응 혼합물 실온에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐](알릴)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(h)에서와 같이 실시예 129(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 1-5% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 2.7mg.
Figure pct00264
실시예 130.
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 15ml의 무수 DMF 중의 실시예 96(f)의 화합물(2.50g, 6.94mmol), 11ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 555mg, 13.87mmol), 및 요오도메탄(0.71ml, 1.62g, 10.41mmol)으로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물(2.48g)을 EtOAc-헵탄(4ml:1ml)에서 재결정화시켜 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 1.60g, 62%.
Figure pct00265
상기 라세믹 혼합물의 에난티오머들(1.50g)을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IA 20mm×250mm 5um, A MTBE + 0.1% DEA, B IPA + 0.1% DEA, 등용매 B 10%, 유속 15ml/min, 300nm)로 분리하여 523.7mg의 에난티오머 1(rt 11.4분) 및 497.2mg의 에난티오머 2(rt 15.9분)를 수득하였다.
실시예 131.
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N-메틸-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린
a) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린
반응 플라스크를 실시예 96(e)의 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(650mg, 3.40mmol), 7ml의 무수 DMSO, 4-플루오로-1-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(725mg, 3.47mmol) 및 DIPEA(1.50ml, 1.11g, 8.60mmol)로 충전하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 45분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물(1.2g)을 비등하는 DCM(5ml) 중에서 분쇄시켰다. 상기 침전을 여과하고 진공하에 건조시켜 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 514mg, 40%.
Figure pct00266
b) N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N-메틸-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린
상기 화합물을, 실시예 130에서와 같이 실시예 131(a)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-1% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 132.
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
a) 2-클로로-6-플루오로-4-((3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
톨루엔(90ml) 중의 1,3-사이클로펜탄디온(3.53g, 31.5mmol), 4-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(5.12g, 30mmol) 및 TsOH(0.285g, 1.5mmol)의 혼합물을, 더 이상의 물이 분리되지 않을 때까지 딘-스타크 장치에서 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 고형 생성물을 수집하였다. 상기 고체를 0.5M NaOH, 빙냉 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7.36g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00268
b) 2-클로로-6-플루오로-4-((3-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(5.15g, 136mmol)을 실시예 132(a)의 화합물(6.0g, 22.67mmol) 및 에탄올(125ml)의 차가운 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후에 실온에서 상기 반응을 물로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 천천히 교반하고 이후에 이를 여과하였다. 상기 고형 생성물을 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 6.0g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(NMR에 의한 비 65:35). LC-MS: m/z = 269.08 (M+1)+.
c) 4-((3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
3급-부틸디메틸클로로실란(3.70g, 24.56mmol)을 DMF(25ml) 중의 실시예 132(b)의 화합물(6.0g, 22.33mmol) 및 이미다졸(2.28g, 33.5mmol)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 상기 반응을 포화 NH4Cl 및 물의 첨가로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 2M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 8.4g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: m/z = 383.21 (M+1)+.
d) 4-((3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
N2하에 수소화나트륨(0.80g, 20.0mmol; 광유 중의 60% 분산액)을 펜탄으로 세척하였다. 무수 DMF(15ml)를 첨가하고 상기 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서 무수 DMF(40ml) 중의 실시예 132(c)의 화합물(4.5g, 11.75mmol)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(2.0ml, 25.01mmol)을 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 4.9g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: m/z = 411.24 (M+1)+.
e) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
티오닐 클로라이드(5.15g, 136mmol)를 실시예 132(d)의 화합물(4.4g, 9.63mmol) 및 메탄올(50ml)의 차가운 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후에 상기 반응을 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 2M NaOH로 pH를 10으로 조정하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2.77g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: m/z = 297.32 (M+1)+.
f) 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
무수 DCM(40ml) 중의 실시예 132(e)의 화합물(2.77g, 9.34mmol)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(25.0ml, 12.04mmol; DCM 중의 15중량% 용액)으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3의 1:1 혼합물(80ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 상기 상들을 분리하였다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.12g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00269
g) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
무수 THF(12ml) 중의 3-브로모피리딘(0.29ml, 3.01mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.0ml, 3.20mmol; 헥산 중의 1.6M 용액)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(8ml) 중의 실시예 132(f)의 화합물(0.59g, 2.00mmol)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물이 밤새 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 상기 반응을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 이어서 상기 용매의 대부분을 증발시켰다. 상기 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.19g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. m/z = 374.37 (M+1)+.
h) 2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
실시예 132(g)의 화합물(0.19g, 0.508)을 농축된 황산(2.5ml, 46.6mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 25% NaOH로 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.10g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00270
실시예 133.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 2-클로로-4-((3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
톨루엔(75ml) 중의 1,3-사이클로펜탄디온(2.452g, 25mmol), 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(3.81g, 25mmol) 및 TsOH(0.476g, 2.5mmol)의 혼합물을, 더 이상의 물이 분리되지 않을 때까지 딘-스타크 장치에서 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 고형 생성물을 흡입에 의해 수집하고 수성 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 4.36g.
Figure pct00271
b) 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 133(a)의 화합물, 수소화나트륨(0.851g, 21.28mmol; 광유 중의 60% 분산액) 및 요오도에탄(2.3ml, 28.8mmol)으로부터 제조하였다. EtOAc로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3.70g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00272
c) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(0.60g, 15.86mmol)을 실시예 133(b)의 화합물(1.30g, 4.99mmol) 및 에탄올(25ml)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 수소화붕소나트륨(0.60g, 15.86mmol)에 제2 배치(batch)를 첨가하고 48시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.85g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 265.15 (M+1)+.
d) 2-클로로-4-(에틸(3-옥소사이클로펜틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 132(f)에서와 같이 실시예 133(c)의 화합물(1.20g, 4.53mmol), 피리딘(1.0ml, 12.36mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(13.0ml, 6.26mmol; DCM 중의 15중량% 용액)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.842g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00273
e) 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로펜틸)아미노)벤조니트릴
무수 DCM(8ml) 중의 4-요오도-1-트리틸이미다졸(0.863g, 1.979mmol)의 혼합물을 EtMgBr(0.8ml, 2.40mmol; 에테르 중의 3M)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 무수 DCM(4ml) 중의 실시예 133(d)의 화합물(0.40g, 1.522mmol)을 첨가하고 실온에서 계속 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 물의 혼합물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 75%의 2-클로로-4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로펜틸)아미노)벤조니트릴 및 25%의 1-트리틸-1H-이미다졸을 함유하는 혼합물(LC-MS에 의해 분석된 바와 같음) 0.742g을 제공하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
f) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
무수 DCM(1ml) 중의 실시예 133(e)의 화합물(0.20g, 0.329mmol, LC-MS에 의한 순도 75%)의 용액을 트리플루오로아세트산(1.0ml, 13.46mmol)으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 상기 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고 농축된 황산(1ml, 18.66mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 이어서 빙수에 부었다. 25% NaOH로 상기 혼합물을 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 14mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00274
실시예 134.
2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-6-플루오로벤조니트릴
실시예 132의 화합물(73mg, 0.205mmol)을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C 촉매 카트리지를 사용하여 H-큐브 연속 유동 수소화 장치(ThalesNano Inc.) 중에서 수소화시켰다. 상기 환원을 30℃에서 1bar 수소압을 사용하여 1ml/min의 유속에서 수행하였다. 3개의 환원 사이클들 후에 상기 용매들을 증발시켜 37mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물(NMR에 의한 비 69:31)로서 수득하였다. 상기 주요 이성체들의 1H NMR (400MHz, CDCl3):
Figure pct00275
실시예 135.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
a) 4-(3-((3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)(에틸)아미노)-1-하이드록시사이클로헥실)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
무수 DCM-THF(7ml:0.5ml) 중의 4-요오도-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(0.783g, 2.60mmol; 문헌(Heterocycles, 2000, 53, 729)에서와 같이 제조됨)의 혼합물을 EtMgBr(1.0ml, 3.00mmol; 에테르 중의 3M)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 무수 DCM(7ml) 중의 2-클로로-4-(에틸(3-옥소-사이클로헥실)아미노)-6-플루오로벤조니트릴(0.59g, 2.00mmol)의 용액을 첨가하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 계속 교반하였다(LC-MS 및 TLC로 모니터링하였다). 포화 NH4Cl 및 물의 혼합물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.482g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 470.43 (M+1)+.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
디옥산(0.5ml) 중의 실시예 135(a)의 화합물(0.161g, 0.343mmol)의 용액을 농축된 HCl(1.0ml, 12.18mmol)로 세척하였다. 3.5시간 동안 90℃에서 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 10% NaOH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 3mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00276
실시예 136.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) N,N-디메틸-4-(3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰아미드
상기 화합물을, 실시예 135(a)에서와 같이 3-에톡시-사이클로펜텐-2-온(0.14g, 1.11mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 52mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00277
b) N,N-디메틸-4-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-이미다졸-1-설폰아미드
실시예 136(a)의 화합물(62mg, 0.243mmol)을 에틸 아세테이트-아세트산(8ml:2ml)에 용해시키고 H-큐브 연속 유동 수소화 장치(ThalesNano Inc.)에서 20% Pd(OH)2/C 촉매 카트리지를 사용하여 수소화시켰다. 상기 환원을 60℃에서 60bar 수소압을 사용하여 1ml/min의 유속에서 수행하였다. 출발 물질이 소비된 후에 용매들을 증발시켰다. 수율 65mg.
Figure pct00278
c) 4-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)사이클로펜틸)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
1,2-디클로로에탄 중의 실시예 136(b)의 화합물(0.114g, 0.443mmol), 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.091g, 0.487mmol), 및 아세트산(0.051ml, 0.886mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.188g, 0.886mmol)를 첨가하고 72시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응을 냉수로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 53mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 428.48 (M+1)+.
d) 4-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜틸)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
수소화나트륨(8.0mg, 0.20mmol; 광유 중의 60% 분산액)을, 무수 DMF(1ml) 중의 실시예 136(c)의 화합물(53mg, 0.124mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(22㎕, 0.275mmol)을 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고, 상기 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 상기 반응을 물과 포화 수성 NaHCO3의 혼합물로 급냉시키고 TBME로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 54mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 456.55 (M+1)+. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 135(b)에서와 같이 실시예 136(d)의 화합물(52mg, 0.114mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 14.5mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물(NMR에 의한 비 82:18)로서 제공하였다. 주요 부분입체이성체의 1H NMR (400MHz, CDCl3):
Figure pct00279
실시예 137.
(R)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸-벤조니트릴
a) (R)-3급-부틸 (1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카바메이트
무수 톨루엔(5ml) 중의 (R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.20g, 1.00mmol), 3-브로모피리딘(0.12ml, 1.246mmol), Pd2(dba)3(46mg, 0.05mmol), rac-BINAP(62mg, 0.10mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.135g, 1.40mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 TBME로 희석시키고 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.134g.
Figure pct00280
b) (R)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드
티오닐 클로라이드(0.30ml, 4.11mmol)를 실시예 137(a)의 화합물(0.134g, 0.483mmol) 및 메탄올(2.5ml)의 냉각된 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 상기 출발 물질 전부가 반응될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 0.128g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00281
c) (R)-4-((1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DMSO(5ml) 중의 실시예 137(b)의 화합물(0.128g, 0.599mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.10g, 0.529mmol) 및 DIPEA(0.40ml, 2.296mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 55mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00282
d) (R)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화나트륨(10mg, 0.250mmol; 광유 중의 60% 분산액)을 N2 하에 건조 플라스크 중에서 칭량하였다. 무수 DMF(1.5ml)를 첨가하고 상기 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(2.0ml) 중의 실시예 137(c)의 화합물(50mg, 0.144mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(25㎕, 0.318mmol)을 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고 상기 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물과 포화 수성 NaHCO3의 혼합물로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 22mg.
Figure pct00283
실시예 138.
(S)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (S)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 무수 DMSO(10ml) 중에서 (S)-3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(0.745g, 4.00mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.756g, 4.00mmol) 및 DIPEA(2.0ml, 11.48mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.872g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00284
b) (S)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-피롤리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 138(a)의 화합물(0.872g, 2.452mmol)로부터 제조하였다. EtOAc로 추출하였다. 수율 0.89g.
Figure pct00285
c) (S)-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 메탄올(10ml) 중에서 실시예 138(b)의 화합물(0.89g, 2.327mmol) 및 티오닐 클로라이드(4당량)로부터 제조하였다. 수율 0.349g.
Figure pct00286
d) (S)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(a)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물(0.156g, 0.489mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.123g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 139.
(S)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (S)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 138(a)에서와 같이 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(0.801g, 4.00mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.08g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00288
b) (S)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 139(a)의 화합물(1.08g, 2.92mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.958g. 상기 화합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00289
c) (S)-4-(에틸(피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 139(b)의 화합물(0.958g)로부터 출발하여 4몰당량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조악한 생성물을 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 수율 0.805g.
Figure pct00290
d) (S)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 139(c)의 화합물(83mg, 0.25mmol), 3-브로모피리딘(26㎕, 0.275mmol), DIPEA(45㎕, 0.258mmol) 및 무수 톨루엔(2.5ml)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 Pd2(dba)3(11mg, 0.013mmol), rac-BINAP(16mg, 0.025mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(34mg, 0.35mmol)를 첨가하고 80℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 TBME로 희석시키고 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 59mg.
Figure pct00291
실시예 140.
(S)-4-(에틸(1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 3-브로모-5-메톡시피리딘으로부터 제조하였다. 수율 59mg.
Figure pct00292
실시예 141.
(S)-4-(에틸(1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 5-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 제조하였다. 수율 21mg.
Figure pct00293
실시예 142.
(S)-5-(3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)피페리딘-1-일)니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 5-브로모피리딘-3-카보니트릴로부터 제조하였다. 수율 19mg.
Figure pct00294
실시예 143.
(R)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (R)-3급-부틸 (1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 137(a)에서와 같이 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.466g, 2.50mmol) 및 3-브로모피리딘(0.241ml, 2.50mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.263g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00295
b) (R)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 143(a)의 화합물(0.263g, 0.999mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 에테르로 분쇄함으로써 정제하였다. 수율 0.217.
Figure pct00296
c) (R)-4-((1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 143(b)의 화합물(0.217g, 1.087mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.166g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00297
d) (R)-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 143(c)의 화합물(0.166g, 0.50mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.123g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00298
실시예 144.
(S)-4-(에틸(1-(5-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 3-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 수율 17.8mg.
Figure pct00299
실시예 145.
(S)-4-(에틸(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-피리딘으로부터 제조하였다. 수율 48.6mg.
Figure pct00300
실시예 146.
(R)-4-(에틸(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (R)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 138(a)에서와 같이 (R)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.602g, 8.00mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.853g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00301
b) (R)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 146(a)의 화합물(1.853g, 5.02mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물(1.97g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00302
c) (R)-4-(에틸(피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 146(b)의 화합물(1.97g)로부터 출발하여 4.3몰당량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조악한 생성물을 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 수율 1.23g.
Figure pct00303
d) (R)-4-(에틸(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘(WO 2012/152983)으로부터 제조하였다. 수율 24mg.
Figure pct00304
실시예 147.
(R)-4-(에틸(1-(5-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 수율 48mg.
Figure pct00305
실시예 148.
(R)-4-(에틸(1-(4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 수율 57mg.
Figure pct00306
실시예 149.
(R)-4-(에틸(1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DMSO(1.5ml) 중의 실시예 146(c)의 화합물(83mg, 0.25mmol), 2-클로로-피라진(25㎕, 0.275mmol) 및 DIPEA(0.10ml, 0.575mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 우선 1시간 동안 130℃에서 가열하고 이어서 2시간 동안 190℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 26mg.
Figure pct00307
실시예 150.
4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 133(a)에서와 같이 1,3-사이클로펜탄디온(7.36g, 75mmol) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(13.96g, 75mmol)로부터 제조하였다. 수율 19.32g.
Figure pct00308
b) 4-(에틸(3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 133(b)에서와 같이 실시예 150(a)의 화합물(3.33g, 12.5mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.51g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00309
c) 4-(에틸(3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(0.777g, 20.53mmol)을 실시예 150(b)의 화합물(3.02g, 10.26mmol) 및 에탄올(55ml)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 40℃에서 교반(2시간)한 후에 수소화붕소나트륨(0.777g, 20.53mmol)의 제2 배치를 첨가하고 계속 교반하였다(2시간). 이어서 수소화붕소나트륨(0.777g, 20.53mmol)의 제3 배치를 첨가하고 밤새 실온에서 그리고 40℃에서 8시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.61g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 299.23 (M+1)+.
d) 4-(에틸(3-옥소사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 133(d)에서와 같이 실시예 150(c)의 화합물(1.79g, 6.00ml)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.826g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00310
e) 4-(에틸(3-하이드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 133(e)에서와 같이 실시예 150(d)의 화합물(0.826g, 2.79 mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.742g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 607.42 (M+1)+.
f) 4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 133(f)에서와 같이 실시예 150(d)의 화합물(0.742g, 1.223mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 87mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00311
실시예 151.
(R)-4-(에틸(1-(4-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-4-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 수율 33mg.
Figure pct00312
실시예 152.
(R)-4-(에틸(1-(피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 5-브로모피리미딘으로부터 제조하였다. 수율 42mg.
Figure pct00313
실시예 153.
(S)-4-(에틸(1-(5-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 138(d)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물 및 3-브로모-5-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 수율 47mg.
Figure pct00314
실시예 154.
(S)-4-(에틸(1-(4-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 138(d)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 수율 39mg.
Figure pct00315
실시예 155.
(R)-4-(메틸(1-(5-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (R)-3급-부틸 3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)-피페리딘-1-카복실레이트
상기 화합물을 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 146(a)의 화합물(0.223g, 0.604mmol) 및 요오도메탄(80㎕, 1.285mmol)으로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물(0.223g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00316
b) (R)-4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 155(a)의 화합물(0.223g)로부터 3.93몰당량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조악한 생성물을 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 수율 0.109g.
Figure pct00317
c) (R)-4-(메틸(1-(5-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 155(b)의 화합물(54mg, 0.17mmol) 및 3-브로모-5-메틸피리딘(22㎕, 0.187mmol)으로부터 제조하였다. 수율 43mg.
Figure pct00318
실시예 156.
4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔온
이소프로필마그네슘 브로마이드(13.3ml, 13.3mmol, THF 중의 1M)를 N2하에 무수 DCM(30ml) 중의 3-요오도피리딘(2.73g, 13.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 THF(4.5ml) 중의 3-메톡시사이클로펜트-2-엔온(1.121g, 10.0mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하고 상기 혼합물을 48시간 동안 실온에서 N2하에 교반하였다. 물과 포화 NH4Cl을 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.369g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00319
b) 3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔올
염화세륨 칠수화물(1.143g, 3.07mmol)을 메탄올(12ml) 중의 실시예 156(a)의 화합물(0.444g, 2.79mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.127g, 3.35mmol)을 순차적으로 첨가하고 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 메탄올을 증발시키고 상기 잔류물을 물과 포화 NH4Cl로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.523g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00320
c) 3-(3-아지도사이클로펜트-1-엔-1-일)피리딘
톨루엔-THF(1:1, 14ml) 중의 실시예 156(b)의 화합물(0.523g, 2.79mmol)의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 디페닐포스포릴 아지드(1.05ml, 4.87mmol) 및 DBU(0.80ml, 5.31mmol)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 용융 빙욕(melting ice bath)에서 밤새 교반하고, 물과 톨루엔으로 희석시키고 여과하였다. 상기 여액을 2M HCl로 산성화시켰다. 상기 수성 상을 2M NaOH로 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.353g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00321
d) 3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔아민
중합체 지지된 트리페닐포스핀(0.358g, 1.074mmol; 3mmol/g)을 플라스크 중에서 칭량하였다. 메탄올(5ml), 및 메탄올(1ml)에 용해된 실시예 156(c)의 화합물(0.10g, 0.537mol)을 첨가하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 65℃에서 상기 혼합물을 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물을 여과하고 상기 고체 물질을 메탄올로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 78mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00322
e) 4-((3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 156(d)의 화합물(0.25g, 1.482g) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.28g, 1.482mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.288g.
Figure pct00323
f) 4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 156(d)의 화합물(0.278g, 0.844g) 및 요오도에탄(0.15ml, 1.874mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.183g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00324
실시예 157.
시스-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 134에서와 같이 실시예 156의 화합물(61mg, 0.171mmol)로부터 제조하였다. 상기 환원을 50℃에서 1bar 수소압을 사용하여 1ml/min의 유속에서 1개 환원 사이클에서 수행하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 29mg의 상기 표제 화합물(95% 시스-부분입체이성체)을 제공하였다.
Figure pct00325
실시예 158.
(S)-2-클로로-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
a) (S)-3급-부틸 (1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 137(a)에서와 같이 (S)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.373g, 2.00mmol) 및 3-브로모피리딘(0.212ml, 2.20mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.255g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00326
b) (S)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 137(b)에서와 같이 실시예 158(a)의 화합물(0.255g, 0.968mmol)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 수율 0.181g.
Figure pct00327
c) (S)-2-클로로-4-((1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 158(b)의 화합물(0.181g, 0.906mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.155g, 0.997mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 54mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00328
d) (S)-2-클로로-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 158(c)의 화합물(54mg, 0.181mmol) 및 요오도에탄(32㎕, 0.401mmol)으로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 33mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00329
실시예 159.
(R)-4-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (R)-4-((1-(4-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
메탄올(2.5ml) 중의 실시예 146(c)의 화합물(0.167g, 0.50mmol), 2,4-디클로로피리미딘(0.10g, 0.673mmol) 및 DIPEA(0.30ml, 1.725mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 상기 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여
158mg의 (R)-4-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
Figure pct00330
및 70mg의 (R)-4-((1-(4-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
Figure pct00331
을 수득하였다.
실시예 160.
(R)-4-(에틸(1-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 4-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 수율 51mg.
Figure pct00332
실시예 161.
(S)-4-(에틸(1-(5-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 138(d)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물 및 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 35mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00333
실시예 162.
(R)-4-(에틸(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(R)-4-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 159)(77mg, 0.188mmol)을 MeOH-에틸 아세테이트(2:1, 4ml)에 용해시키고 H-큐브 연속 유동 수소화 장치(ThalesNano Inc.)에서 10% Pd/C 촉매 카트리지를 사용하여 수소화시켰다. 상기 환원을 60℃에서 1bar 수소압을 사용하여 1ml/min의 유속으로 수행하였다. 상기 용매들을 증발시키고 상기 조악한 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 42mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 163.
(S)-4-(에틸(1-(3-플루오로피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 138(d)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물 및 4-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 29mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 164.
(S)-4-(에틸(1-(4-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 138(d)에서와 같이 실시예 138(c)의 화합물 및 4-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 수율 35mg.
Figure pct00336
실시예 165.
(R)-4-(에틸(1-(4-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-4-메톡시피리딘으로부터 제조하였다. 수율 32mg.
Figure pct00337
실시예 166.
(R)-4-(에틸(1-(5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-5-메톡시-4-메틸피리딘(US 2006/135447에서와 같이 제조함)으로부터 제조하였다. 수율 71mg.
Figure pct00338
실시예 167.
(R)-4-((1-(4-에톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-브로모-4-에톡시피리딘 1-옥사이드
EtOH(15ml) 중의 3-브로모-4-니트로피리딘 1-옥사이드(0.50g, 2.283mmol)의 혼합물을 나트륨 에톡사이드(1.28ml, 3.43mmol, EtOH 중의 21중량% 용액)로 처리하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 염수로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.408g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00339
b) 3-브로모-4-에톡시피리딘
삼염화인(0.30ml, 3.44mmol)을 무수 클로로포름(5ml) 중의 실시예 167(a)의 화합물(0.408g, 1.871mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 상기 반응이 완결된 후에 얼음을 첨가하고 상기 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.317g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00340
c) (R)-4-((1-(4-에톡시피리딘-3-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 167(b)의 화합물 및 (R)-4-(에틸(피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 42mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 168.
(R)-4-((1-(3-클로로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 4-브로모-3-클로로피리딘으로부터 제조하였다. 수율 62mg.
Figure pct00342
실시예 169.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔온
벤젠(25ml) 중의 3-클로로사이클로펜트-2-엔온(4.98g, 42.7mmol), 이미다졸(5.82g, 85.0mmol), TEA(30ml, 215mmol) 및 탄산수소칼륨(86mg, 0.855mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 3.2g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 169(a)의 화합물(0.50g, 3.37mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.324g.
Figure pct00344
c) 1-(3-아지도사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 169(b)의 화합물(0.324g, 2.157mmol)로부터 제조하였다. 상기 반응을 DCM 중에서 수행하였다. 상기 반응이 완결된 후에 상기 용매 대부분을 증발시키고 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.265g.
Figure pct00345
d) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 169(c)의 화합물(0.265g, 1.513mmol)로부터 제조하였다. 조악한 아민을 2-프로판올(3ml)에 용해시키고 염화수소(0.47ml, 1.88mmol, 디옥산 중의 4M)로 처리하였다. 상기 침강된 고체를 여과하고, 빙냉된 2-프로판올로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수율 0.162g.
Figure pct00346
e) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 169(d)의 화합물(0.16g, 0.862mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.134g.
Figure pct00347
f) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 169(e)의 화합물(0.13g, 0.408mmol)로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 26mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 170.
(S)-4-(에틸(1-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 139(c)의 화합물 및 4-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 37mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 171.
(R)-4-(에틸(1-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 139(d)에서와 같이 실시예 146(c)의 화합물 및 3-브로모-4-(메톡시메틸)-피리딘(WO 2012/015723)으로부터 제조하였다. 수율 39mg.
Figure pct00350
실시예 172.
(R)-3-클로로-5-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)피콜리노니트릴
a) (R)-3-클로로-5-((1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 (R)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민(0.155g, 0.831mmol) 및 5-브로모-3-클로로피콜리노니트릴(0.181g, 0.831mmol)로부터 제조하였다. 수율 28mg. LC-MS: m/z = 313.33 (M+1)+.
b) (R)-3-클로로-5-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 172(a)의 화합물(28mg, 0.089mmol)로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 2.3mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00351
실시예 173.
4-(에틸(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-아지도사이클로펜트-2-엔온
DMF(5ml) 중의 3-클로로사이클로펜트-2-엔온(1.0g, 8.58mmol)의 용액을 나트륨 아지드(1.12g, 17.23mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 TBME 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조악한 생성물을 여과하여 0.514g의 불안정한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00352
b) 3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔온
DCM(5ml) 중의 실시예 173(a)의 화합물(0.23g, 1.663mmol) 및 1-(트리-페닐포스포라닐리덴)프로판-2-온(0.529g, 1.663mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매들을 증발시키고 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 46%의 상기 표제 화합물 및 54%의 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 혼합물(NMR로 분석한 바와 같음) 0.527g을 수득하였다.
Figure pct00353
c) 3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 173(b)의 화합물(0.519g, 1.463mmol; NMR에 의한 순도 46%)로부터 제조하여, 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 상기 표제 화합물 0.509g을 수득하였다.
Figure pct00354
d) 1-(3-아지도사이클로펜트-1-엔-1-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이, DCM을 용매로서 사용하여 실시예 173(c)의 화합물(0.493g, 1.313mmol; NMR에 의한 순도 44%)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.118g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00355
e) 3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 156(d)에서와 같이 실시예 173(d)의 화합물(0.118g, 0.552mmol; NMR에 의한 순도 89%)로부터 제조하였다. 수율 98mg.
Figure pct00356
f) 4-((3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 173(e)의 화합물(98mg, 0.531mmol; NMR에 의한 순도 89%)로부터 제조하였다. 수율 98mg.
Figure pct00357
g) 4-(에틸(3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 173(f)의 화합물(98mg, 0.294mg)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 174.
4-(에틸(3-(3-플루오로피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(에틸(3-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 156(a)에서와 같이 3-플루오로-4-요오도-피리딘(0.78g, 3.50mmol), 이소프로필마그네슘 브로마이드(4.0ml, 4.00mmol; THF 중의 1M) 및 4-(에틸(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.808g, 2.50mmol)로부터 제조하였다. 반응 시간은 24시간이었다. 0.357g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 407.75 (M+1)+.
b) 4-(에틸(3-(3-플루오로피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 132(h)에서와 같이 실시예 174(a)의 화합물(0.286g, 0.702mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.149g.
Figure pct00359
실시예 175.
시스-4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)카바메이트
THF(40ml) 중의 수소화리튬알루미늄(0.69g, 20.94mmol)의 빙냉된 교반된 현탁액에 THF(20ml) 중의 3급-부틸 (3-(메톡시-(메틸)-카바모일)사이클로헥실)카바메이트(WO 2002/024679)(4.0g, 13.96mmol)를 적가하고 이어서 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 Na2SO4 포화용액으로 급냉시켰다. 상기 침강된 고체들을 셀라이트 상에서 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 상기 합한 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 3.0g의 알데히드 생성물을 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 취하였다. THF(50ml) 중의, 위에서 수득된 상기 알데히드 생성물(5.0g, 21.2mmol) 및 2-메톡시에탄아민(1.6g, 21.2mmol)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. 토실메틸 이소시아네이트(3.3g, 16.96mmol) 및 피페라진(1.64g, 19.08mmol)을 첨가하고 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(키랄 LC에 의한 상기 주요 시스-이성체 83%). LC-MS: m/z = 324.12 (M+1). 시스-이성체의 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 4.6×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.3% DEA, 용리액 B: EtOH, 등용매 용리: 10% B, 유속 1.0ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 0.16g의 에난티오머 1(rt 7.99분) 및 0.15g의 에난티오머 2(rt 9.0분)를 수득하였다.
b) 시스-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드 (에난티오머 1)
메탄올(5ml) 중의 5M HCl 중의 실시예 175(a)의 화합물, 에난티오머 1(0.20g, 0.69mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매들을 증발시켰다. 수율 0.15g.
Figure pct00360
c) 시스-4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 175(b)의 화합물, 에난티오머 1(0.135g, 0.605mmol)로부터 제조하였다. 수율 40mg.
Figure pct00361
d) 시스-4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
표제 화합물을 실시예 137(d)에 기재된 바와 같이 실시예 175(c)의 화합물(40mg, 0.102mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 25mg.
Figure pct00362
실시예 176.
시스-4-(에틸((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 2)
a) 시스-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드 (에난티오머 2)
상기 화합물을, 실시예 175(b)에서와 같이 시스-3급-부틸 (3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)카바메이트의 에난티오머 2(0.2g, 0.69mmol)로부터 제조하여 0.15g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 에난티오머 1의 것과 동일하였다.
b) 시스-4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 2)
상기 화합물을, 실시예 175에서와 같이 실시예 176(a)의 화합물, 에난티오머 2(0.115g, 0.515mmol)로부터 제조하였다. 수율 26mg.
Figure pct00363
실시예 177.
시스-4-((3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
a) 시스-3급-부틸-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트
CH2Cl2(40ml) 중의 3급-부틸 (3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)카바메이트(WO 2001/046199)(4.0g, 17.45mmol)의 빙냉된 교반된 용액에 Et3N(3.0ml, 20.94mmol), 및 MsCl(1.35ml, 17.45mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 빙수로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.8g의 (3-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트를 수득하였다. 이어서, THF(10ml) 중의 NaH(0.328g, 8.2mmol, 오일 중의 60%)의 빙냉된 교반된 현탁액에 THF(10ml) 중의 이미다졸(0.744g, 10.94mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후에, THF(20ml) 중의, 위에서 수득된 메탄설포네이트 생성물(2.8g, 9.12mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.715g의 상기 라세믹 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z = 280.1 (M+1). 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 4.6×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH, 등용매 용리: 15% B, 유속 1.0ml/min, 검출 300nm)을 사용하여 분리하여 0.16g의 에난티오머 1(rt 6.36분) 및 0.15g의 에난티오머 2(rt 7.55분)를 수득하였다.
b) 시스-3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로헥산아민 디하이드로클로라이드 (에난티오머 1)
표제 화합물을 실시예 175(b)에서와 같이 실시예 177(a)의 화합물, 에난티오머 1(0.8g, 28.69mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.40g.
Figure pct00364
c) 시스-4-((3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, 실시예 175에서와 같이 실시예 177(b)의 화합물, 에난티오머 1(0.180g, 0.714mmol)로부터 제조하였다. 수율 25mg.
Figure pct00365
실시예 178.
트랜스-4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 트랜스-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜탄아민 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 175(b)에서와 같이 실시예 102(a)의 화합물(트랜스 부분입체이성체)로부터 제조하였다. 수율 0.4g.
Figure pct00366
b) 트랜스-4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 175에서와 같이 실시예 178(a)의 화합물(0.38g, 1.347mmol)로부터 제조하였다. 수율 78mg.
Figure pct00367
실시예 179.
4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(에틸(3-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DCM(5ml) 중의 실시예 150의 화합물(0.30g, 0.866mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.17g, 0.892mmol) 및 TEA(0.125ml, 0.896mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.34g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: m/z = 501.77 (M+1)+.
b) 4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DCM(7ml) 중의 실시예 179(a)의 화합물(0.34g, 0.679mmol)의 용액을 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.136g, 0.713mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 메탄올(3ml)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 건조되도록 증발시켰다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 플루오로보레이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.157g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00368
상기 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 용리: 10% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 43.2mg의 에난티오머 1(rt 35분) 및 43mg의 에난티오머 2(rt 43분)를 수득하였다.
실시예 180.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4,4-디메틸사이클로펜탄-1,3-디온
THF(12ml) 중의 3-이소부톡시-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔온(2.13g, 11.69mmol)(US 4546194에서와 같이 제조됨)의 용액을 10% 수성 HCl(36.5ml, 105mmol)로 처리하고 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 상기 잔류물을 염수로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.958g의 상기 표제 화합물을 케토 형태와 에놀 형태의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00369
b) 3-클로로-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔온
무수 DCM(25ml) 중의 실시예 180(a)의 화합물(0.958g, 7.59mmol)을 0 내지 5℃에서 무수 DCM(6ml) 중의 옥살릴 클로라이드(1.325ml, 15.19mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완결된 후에 이를 빙수 및 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 1.16g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00370
c) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔온
상기 화합물을, 실시예 169(a)에서와 같이 실시예 180(b)의 화합물 및 이미다졸(1.092g, 16.04mmol)로부터 제조하였다. 상기 반응을 톨루엔(13ml) 중에서 110℃에서 3.5시간 동안 수행하였다. 상기 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율 1.06g.
Figure pct00371
d) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 180(c)의 화합물(1.06g, 6.02mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 1.03g.
Figure pct00372
e) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 180(d)의 화합물(0.376g, 2.11mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.248g의 상기 표제 화합물(NMR에 의한 순도 77%)을 수득하였다.
Figure pct00373
f) 3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔아민
메탄올(10ml) 중의 실시예 180(e)의 화합물(0.58g, 1.798mmol; 순도 63%) 및 트리페닐포스핀(0.943g, 3.60mmol)의 혼합물을, 상기 출발 물질들 전부가 반응될 때까지(TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨) 65℃에서 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 1M NaOH(5ml)로 처리하고, 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 상기 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고 상기 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 2M NaOH로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.231g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00374
g) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 180(f)의 화합물(0.23g, 1.298mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.284g.
Figure pct00375
h) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 180(g)의 화합물(0.275g, 0.794mmol)로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 0.145g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00376
상기 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.1% DEA, 등용매 용리: 10% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 54mg의 에난티오머 1(rt 18분) 및 41mg의 에난티오머 2(rt 22.1분)를 수득하였다.
실시예 181.
(R)-4-((1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 (R)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드(0.167g, 0.50mmol) 및 2-브로모-1,3,4-티아디아졸(83mg, 0.50mmol)로부터 제조하였다. 수율 88mg.
Figure pct00377
실시예 182.
4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜트-2-엔온
상기 화합물을, 실시예 169(a)에서와 같이 3-클로로사이클로펜트-2-온(1.0g, 8.58mmol) 및 2H-1,2,3-트리아졸(1.0ml, 17.26mmol)로부터 80℃에서 제조하였다. 수율 1.10g.
Figure pct00378
b) 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 182(a)의 화합물(1.08g, 7.24mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.037g.
Figure pct00379
c) 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜탄올
실시예 182(b)의 화합물(0.151g, 1.00mmol)을 MeOH(20ml)에 용해시키고 H-큐브 연속 유동 수소화 장치(ThalesNano Inc.)에서 10% Pd/C 촉매 카트리지를 사용하여 수소화시켰다. 상기 환원을 60℃에서 10bar 수소압을 사용하여 1ml/min의 유속으로 수행하였다. 상기 용매들을 증발시켜 0.152g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물(NMR에 의한 비 70:30)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
d) 2-(3-아지도사이클로펜틸)-2H-1,2,3-트리아졸
무수 DCM(25ml) 중의 실시예 182(c)의 화합물(0.426g, 2.78ml) 및 TEA(0.58ml, 4.16mmol)의 냉각된 혼합물을 무수 DCM(3ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.32ml, 4.13mmol)의 용액으로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.594g의 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜틸 메탄설포네이트를 수득하였다. 당해 물질을 DMSO(8ml)에 용해시키고 나트륨 아지드(0.334g, 5.14mmol)로 처리하고 60℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.377g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 156(d)에서와 같이 실시예 182(d)의 화합물(0.377g, 2.12mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 2-프로판올(3ml)에 용해시키고 염화수소(0.822ml, 3.29mmol; 디옥산 중의 4M)로 처리하여 고무형(gummy) 물질을 수득하고 이를 에테르로 분쇄하여 0.173g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00380
f) 4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 182(e)의 화합물(0.173g, 0.917mmol)로부터 3.95몰당량의 DIPEA를 사용하여 제조하였다. 0.168g을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 322.36 (M+1)+.
g) 4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 182(f)의 화합물(0.182g, 0.566mmol)로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물 0.191g을 수득하였다. 상기 이성체들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산, 용리액 B: EtOH, 등용매 용리: 10% B, 유속 20ml/min, 검출 295nm)로 분리하였다. 4개의 입체이성체들을 수득하였다. 시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 11.3분, 수율 12mg) 및 시스-부분입체이성체의 에난티오머 2(rt 12.3분, 수율 10mg),
Figure pct00381
및 트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 13.0분, 수율 39.5mg) 및 트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 2(rt 14.5분, 수율 47.8mg),
Figure pct00382
실시예 183.
4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
시스-3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)카바메이트(WO 2005/075426)(5.33g, 25.0mmol), TEA(12.50ml, 90.0mmol), DMSO(25ml) 및 DCM(45ml)의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 DMSO(25ml) 중의 삼산화황-피리딘 착물(7.96g, 50.0mmol)의 용액으로 소량씩 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.65g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00383
b) 3급-부틸 (3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
DCM(10ml) 중의 실시예 183(a)의 화합물(0.423g, 2.00mmol) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.274ml, 2.50mmol)의 혼합물을, 모든 알데히드가 반응할 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서 토실메틸 이소시아네이트(0.469g, 2.40mmol) 및 DBU(0.603ml, 2.00mmol)를 첨가하고 실온에서 계속 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.416g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00384
c) 3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
실시예 183(b)의 화합물(0.416g, 1.298mmol) 및 메탄올(6ml)의 혼합물을 염화수소(1.30ml, 5.20mmol; 디옥산 중의 4M 용액)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 에테르로 분쇄하여 0.408g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00385
d) 4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 183(c)의 화합물(0.408g, 1.294mmol)로부터 출발하여 4.44당량의 DIPEA를 사용하여 제조하였다. 수율 0.139g.
Figure pct00386
e) 4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 183(d)의 화합물(0.139g, 0.357mmol)로부터 출발하여 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 57mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 184.
4-((5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔온
DMF(20ml) 중의 실시예 180(b)의 화합물(1.71g, 11.83mmol) 및 나트륨 1,2,4-트리아졸-1-이드(1.507g, 16.56mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2.14g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00388
b) 5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 184(a)의 화합물(2.10g, 11.85mmol)로부터 제조하였다. 수율 1.85g.
Figure pct00389
c) 1-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 184(b)의 화합물로부터 제조하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 2M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.797g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00390
d) 5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 180(f)에서와 같이 실시예 184(c)의 화합물(0.797g, 3.90mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 조악한 생성물을 2-프로판올(2.5ml)에 용해시키고 HCl(1.20ml, 4.80mmol; 디옥산 중의 4M) 및 에테르로 처리하였다. 상기 침강된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수율 0.604g.
Figure pct00391
e) 4-((5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 184(d)의 화합물(0.604g, 2.81mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.36g.
Figure pct00392
f) 4-((5,5-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 184(e)의 화합물(0.36g, 1.036mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.30g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00393
상기 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: IPA + 0.2% DEA, 등용매 용리: 5% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 71mg의 에난티오머 1(rt 25.5분) 및 67mg의 에난티오머 2(rt 28분)를 수득하였다.
실시예 185.
4-(에틸(3-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.00mmol) 및 2-모르폴리노에탄아민(0.394ml, 3.00mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.370g.
Figure pct00394
b) 3-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 185(a)의 화합물(0.37g, 1.021mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.394g.
Figure pct00395
c) 4-((3-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 185(b)의 화합물(0.394g, 1.022mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.158g.
Figure pct00396
d) 4-(에틸(3-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 185(c)의 화합물(0.158g, 0.366mmol)로부터 출발하여 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 99mg.
Figure pct00397
실시예 186.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜탄올
MeOH(120ml) 중의 3-아미노-2,2-디메틸사이클로펜탄올(WO 2012/125886)(10.0g, 0.078mol)의 용액에 글리옥살(40% 수용액, 15.1ml, 0.104mol), NH4OAc(17.91g, 0.233mol) 및 HCHO(35% 수용액, 17.46ml, 0.233mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 2M KOH 용액으로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.8g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00398
b) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜탄온
DCM(65ml) 중의 실시예 186(a)의 화합물(1.7g, 0.011mol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(12.7g, 0.023mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 수성 Na2S2O3ㆍ5H2O 용액으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.4g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00399
c) 3급-부틸 (3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜틸)카바메이트
EtOH(50ml) 중의 실시예 186(b)의 화합물(3.0g, 0.017mol)의 용액에 분자채(molecular sieve)들(4Å, 12.9g) 및 NH4OAc(12.9g, 0.167mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. NaCNBH3(3.14g, 0.050mol)을 첨가하고 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매스(reaction mass)를 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 3.0g의 점성 오일을 수득하였다. LC-MS: m/z = 180.15 (M+1)+. 오일을 DCM(15ml)에 용해시켰다. TEA(5.6ml, 0.040mol) 및 Boc2O(6.0ml, 0.020mol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 300mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다.
Figure pct00400
d) 3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜탄아민 디하이드로클로라이드
디옥산(2ml) 중의 실시예 186(c)의 화합물(0.250g, 0.892mmol)의 용액에 디옥산(5ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 상기 형성된 고체를 DCM으로 세척하고 진공하에 건조시켜 150mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 180.15 (M+1)+
e) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 186(d)의 화합물(97mg, 0.385mmol)로부터 제조하였다. 70mg을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00401
f) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 186(e)의 화합물(70mg, 0.201mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC는 32mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 187.
4-(에틸(3-(1-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.00mmol) 및 2-(4-메톡시-페녹시)에탄아민(0.401g, 2.40mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.434g.
Figure pct00403
b) 3-(1-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 187(a)의 화합물(0.434g, 1.086mmol)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 물에 용해시키고, 2M NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율 0.31g.
Figure pct00404
c) 4-((3-(1-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 187(b)의 화합물(0.456g, 1.523mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.369g.
Figure pct00405
d) 4-(에틸(3-(1-(2-(4-메톡시페녹시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 187(c)의 화합물(0.369g, 0.788mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 0.285g.
Figure pct00406
실시예 188.
4-(에틸(3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.00mmol) 및 이소부틸아민(0.28ml, 2.82mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.447g.
Figure pct00407
b) 3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민
상기 화합물을, 실시예 187(b)에서와 같이 실시예 188(a)의 화합물(0.433g, 1.418mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.166g.
Figure pct00408
c) 4-((3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 188(b)의 화합물(0.166g, 0.809mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.120g.
Figure pct00409
d) 4-(에틸(3-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 188(c)의 화합물로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 86mg.
Figure pct00410
실시예 189.
4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.00mmol) 및 2-메톡시에틸아민(0.25ml, 2.88mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.361g.
Figure pct00411
b) 3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 189(a)의 화합물(0.361g, 1.174mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.244g.
Figure pct00412
c) 4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 189(b)의 화합물(0.344g, 1.166mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.219g.
Figure pct00413
d) 4-(에틸(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 189(c)의 화합물(0.109g, 0.29mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 79mg.
Figure pct00414
실시예 190.
4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 189(c)의 화합물(0.11g, 0.292mmol) 및 요오도메탄(45㎕, 0.731mmol)으로부터 제조하였다. 수율 59mg.
Figure pct00415
실시예 191.
4-(에틸(3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
THF(50ml) 중의 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(5.0g, 23.66mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민(2.44g, 23.66mmol)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. TosMIC(3.7g, 18.96mmol) 및 K2CO3(2.94g, 21.29mmol)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다(TLC로 모니터링하였다). 상기 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z = 336.2 (M+1). 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 4.6×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.1% DEA, 용리액 B: EtOH, 등용매 용리: 30% B, 유속 1.0ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 0.35g의 에난티오머 1(rt 4.04분) 및 0.35g의 에난티오머 2(rt 4.83분)를 수득하였다.
b) 3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드 (에난티오머 1)
상기 화합물을, 실시예 175(b)에서와 같이 실시예 191(a)의 화합물, 에난티오머 1(0.35g)로부터 제조하였다. 수율 0.2g.
Figure pct00416
c) (4-((3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 191(b)의 화합물, 에난티오머 1(0.188g, 0.61mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.124g.
Figure pct00417
d) 4-(에틸(3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1)
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 191(c)의 화합물, 에난티오머 1(0.124mg, 0.307mmol)로부터 출발하여 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 76mg.
Figure pct00418
실시예 192.
4-(에틸(3-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 2)
상기 화합물을, 실시예 191에서와 같이 실시예 191(b)의 화합물, 에난티오머 2(0.162g, 0.526mmol)로부터 제조하였다. 수율 49mg.
Figure pct00419
실시예 193.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로펜트-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 180(g)의 화합물(0.435g, 1.256mmol) 및 요오도메탄(0.172ml, 2.76mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.322g.
Figure pct00420
상기 에난티오머들은 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: THF + 0.2% DEA, 등용매 용리: 2% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 83mg의 에난티오머 1(rt 17분) 및 81mg의 에난티오머 2(rt 22.5분)를 수득하였다.
실시예 194.
4-((3-클로로-4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-온
톨루엔(250ml) 중의 2,2-디메틸사이클로펜탄-1,3-디온(20.0g, 0.159mol)의 용액에 에틸렌 글리콜(9ml, 0.159mol) 및 P-TSOH(cat)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘-스타크 트랩하에 4시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 제거하고 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12.1g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00421
b) 6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-온 옥심
MeOH(150ml) 중의 실시예 194(a)의 화합물(8.0g, 0.047mol)의 용액에 피리딘(5.7ml, 0.071mol) 및 NH2OHㆍHCl(4.91g, 0.071mol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고 상기 혼합물을 물로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수율 8.1g.
Figure pct00422
c) 6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-아민
EtOH(35ml) 중의 실시예 194(b)의 화합물(2.0g, 0.014mol)의 용액에 라니 니켈(3.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소(1atm)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고 상기 여액을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 염기성 알루미나에 걸쳐 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.9g.
Figure pct00423
d) 4-((6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 194(c)의 화합물(1.62g, 9.46mmol)로부터 2.2당량의 DIPEA를 사용하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.33g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00424
e) 4-((6,6-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 132(d)에서와 같이 실시예 194(d)의 화합물(1.16g, 3.41mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 1.06g.
Figure pct00425
f) 4-((2,2-디메틸-3-옥소사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
아세톤-물(12.5ml-5ml) 중의 실시예 194(e)의 화합물(1.06g, 2.68mmol) 및 TsOH(0.127g, 0.669mmol)의 용액을, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 아세톤을 증발시키고 상기 잔류물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율 0.886g.
Figure pct00426
g) 4-((3-클로로-4-포밀-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 톨루엔(7.5ml) 중의 실시예 194(f)의 화합물(0.488g, 1.505mmol) 및 1-3급-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(1.5ml, 7.26mmol)의 용액을, 반응이 완결될 때까지 70℃에서 교반하였다. 물과 포화 NH4Cl을 상기 냉각된 혼합물에 첨가하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.649g의 4-((4-((디메틸아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-3-옥소사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 수득하였다. 당해 물질 무수 DMF(7.5ml)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(0.40ml, 4.59mmol)로 처리하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물을 물과 포화 NH4Cl로 희석시키고 TBME로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 0.440g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00427
h) 4-((3-클로로-4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 실시예 194(g)의 화합물(0.225g, 0.607 mml) 및 에틸아민(0.50ml, 1.00mmol; THF 중의 2M)으로부터 제조하였다. 수율 0.162g.
Figure pct00428
실시예 195.
4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
DCM(7.5ml) 중의 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.00mmol) 및 메틸아민(2.5ml, 5.0mmol; MeOH 중의 2M)의 혼합물을, 모든 알데히드가 반응할 때까지 실온에서 교반하였다. 용매들을 증발시켰다. 상기 잔류물을 1,2 디클로로에탄(10ml)에 용해시키고 토실메틸 이소시아네이트(0.488g, 2.50mmol) 및 DBU(0.603ml, 2.00mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.249g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00429
b) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 195(a)의 화합물(0.249g, 0.946mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.206g.
Figure pct00430
c) 4-((3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 195(b)의 화합물(0.206g, 0.872mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.132g.
Figure pct00431
d) 4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(e)에서와 같이 실시예 195(c)의 화합물(0.127g, 0.382mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.116g.
Figure pct00432
상기 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 15% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 29mg의 에난티오머 1(rt 21.3분) 및 28mg의 에난티오머 2(rt 25분)를 수득하였다.
실시예 196.
4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.528g, 2.5mmol), 2-(벤질옥시)에탄아민 하이드로클로라이드(0.563g, 3.00mmol), DIPEA(0.55ml, 3.16mmol), 토실메틸 이소시아네이트(0.635g, 3.25mmol) 및 DBU(0.75ml, 5.02mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.669g. LC-MS: m/z = 384.38 (M+1)+.
b) 3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민
상기 화합물을, 실시예 187(b)에서와 같이 실시예 196(a)의 화합물(0.669g, 1.745mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.325g.
Figure pct00433
c) 4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 187(c)에서와 같이 실시예 196(b)의 화합물(0.325g, 1.147mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.233g.
Figure pct00434
d) 4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(e)에서와 같이 실시예 196(c)의 화합물(0.233g, 0.515mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.146g.
Figure pct00435
실시예 197.
4-((3-(1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 톨루엔(12.5ml) 중의 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.97g, 10.0mmol), 2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(1.20g, 11.0mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.16ml, 1.50mmol), 요오드화구리(0.143g, 0.750mmol) 및 인산칼륨(4.25g, 20.0mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 상기 반응을 완결시킨 후에 상기 냉각된 혼합물을 여과하였다. 상기 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고 상기 여액을 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.872g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00436
b) 4-((4-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(0.509g, 13.45mmol)을, MeOH(30ml) 중의 실시예 197(a)의 화합물(1.871g, 6.72mmol)의 냉각된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 모든 출발 물질들이 소비될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.517g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00437
c) 4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(a)에서와 같이 실시예 197(b)의 화합물(1.503g, 5.32mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.658g.
Figure pct00438
d) 4-((3-(1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 실시예 197(c)의 화합물(0.366g, 1.306mmol) 및 2-페닐-1,3-디옥산-5-아민(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2850)(0.293g, 1.632mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 수율 0.228g.
Figure pct00439
e) 4-(에틸(3-(1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 197(d)의 화합물(0.228g, 0.475mmol)로부터 출발하여 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.163g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00440
f) 4-((3-(1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)-(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
메탄올(2ml) 중의 실시예 197(e)의 화합물(0.163g, 0.321mmol)의 용액을 37% 수성 HCl(0.133ml, 1.603mmol)로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 70mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00441
실시예 198.
4-(에틸(3-(1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)에탄아민
무수 THF(27ml) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올(2.5ml, 24.92mkol)의 용액을 NaH(1.0g, 25.0mmol; 광유 중의 60중량%)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 환류시키고 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드(3.0ml, 22.13mmol)를 첨가하였다. 5시간 동안 계속 환류시켰다. 상기 냉각된 혼합물을 물로 처리하고 THF를 증발시켰다. 상기 잔류물을 1M HCl로 처리하고 DCM으로 세척하였다. 상기 수성 상을 2M NaOH으로 알칼리화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2.51g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00442
b) 4-((3-(1-(2-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.358g, 1.277mmol) 및 실시예 198(a)의 화합물(0.36g, 1.597mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.546g.
Figure pct00443
c) 4-(에틸(3-(1-(2-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 198(b)의 화합물(0.546g, 1.037mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 0.37g을 수득하였다.
Figure pct00444
d) 4-(에틸(3-(1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
아세토니트릴(1.5ml) 중의 실시예 198(c)의 화합물(0.139g, 0.25mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(0.094g, 0.275mmol)로 처리하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 합성기(Biotage Initiator)에서 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 21mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00445
실시예 199.
4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.634g, 3.0mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(0.40g, 4.49mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.446g.
Figure pct00446
b) 1-(5-(4-아미노사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 199(a)의 화합물(0.446g, 1.388mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.447g.
Figure pct00447
c) 4-((3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 199(b)의 화합물(0.447g, 1.383mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.243g.
Figure pct00448
d) 4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 199(c)의 화합물(0.193g, 0.494mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC 이후에 40.8mg을 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 200.
4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-하이드록시에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.634g, 3.0mmol) 및 에틸아민(3.0ml, 6.0mmol; THF 중의 2M)으로부터 제조하였다. 수율 0.674g.
Figure pct00450
b) 3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 200(a)의 화합물(0.674g, 2.43mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.59g.
Figure pct00451
c) 4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 200(b)의 화합물(0.59g, 2.358mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.354g.
Figure pct00452
d) 4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 200(c)의 화합물(0.15g, 0.433mmol) 및 2-(2-브로모-에톡시)테트라하이드로-2H-피란(94㎕, 0.622mmol)으로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 39mg을 수득하였다.
Figure pct00453
e) 4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-하이드록시에틸-)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
MeOH(2ml) 중의 실시예 200(d)의 화합물(39mg, 0.082mmol)의 용액을 TsOH(19mg, 0.099mmol)로 처리하고, 상기 반응이 완결될 때까지 50℃에서 교반하였다. MeOH를 증발시키고 상기 잔류물을 DCM으로 희석시켰다. 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 16mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 201.
4-(에틸(3-(1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1-(2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 실시예 197(c)의 화합물(0.28g, 1.00mmol) 및 2-(2-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)에톡시)-에탄아민(0.263g, 1.2mmol)(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5905)으로부터 제조하였다. 수율 0.348g.
Figure pct00455
b) 4-((3-(1-(2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 201(a)의 화합물(0.174g, 0.334mmol)로부터 출발하여 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 0.135g을 수득하였다.
Figure pct00456
c) 4-(에틸(3-(1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
MeOH(2ml) 중의 실시예 201(b)의 화합물(0.135g, 0.23mmol)의 용액을 불화암모늄(0.085g, 2.295mmol)으로 처리하고 상기 반응이 완결될 때까지 50℃에서 교반하였다. MeOH를 증발시키고 상기 잔류물을 DCM으로 희석시켰다. 물을 첨가하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 74mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 실시예 198의 화합물과 동일하였다. 상기 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 20% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 21.8mg의 에난티오머 1(rt 19분) 및 21.2mg의 에난티오머 2(rt 25.5분)를 수득하였다.
실시예 202.
4-(에틸(3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.528g, 2.5mmol) 및 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄아민(0.357g, 3.0mmol)으로부터 제조하였다. 수율 0.257g.
Figure pct00457
b) 3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔아민 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 202(a)의 화합물(0.257g, 0.731mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.259g.
Figure pct00458
c) 4-((3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(d)에서와 같이 실시예 202(b)의 화합물(0.259g, 0.731mmol)로부터 제조하였다. 수율 94mg.
Figure pct00459
d) 4-(에틸(3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 202(c)의 화합물(94mg, 0.224mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC 이후에 21mg을 수득하였다.
Figure pct00460
실시예 203.
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민
a) N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-6-메틸-5-니트로피리딘-2-아민
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 6-플루오로-2-메틸-3-니트로피리딘 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 수율 36%.
Figure pct00461
b) N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민
상기 화합물을, 실시예 130에서와 같이 실시예 203(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 요오도메탄을 첨가한 후에 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 15분 동안 유지시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-1% MeOH/DCM)로 정제하고 이어서 DCM으로 분쇄하여 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 45%.
Figure pct00462
상기 에난티오머들(45mg)을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, A MTBE + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 10%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 분리하여 5.3mg의 에난티오머 1(rt 23.4분) 및 5.6mg의 에난티오머 2(rt 27.1분)를 수득하였다. 에난티오머들의 1H NMR 스펙트럼은 상기 라세미체의 스펙트럼과 동일하였다.
실시예 204.
5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-3-클로로피콜리노니트릴
a) 5-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-3-클로로-피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 3-클로로-5-플루오로피콜리노니트릴 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM 중에서 결정화시켜 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 58%.
Figure pct00463
b) 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-3-클로로피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 203(b)에서와 같이 실시예 204(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-1% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 46%.
Figure pct00464
실시예 205.
5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-3-플루오로피콜리노니트릴
a) 5-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-3-플루오로-피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 3,5-디플루오로-피콜리노니트릴 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 0-3% MeOH/DCM) 상기 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00465
b) 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-3-플루오로피콜리노니트릴
상기 화합물을, 실시예 203(b)에서와 같이 실시예 205(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액: 0-3% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00466
실시예 206.
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
EtOH(10ml) 중의 4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(250mg, 0.694mmol)의 용액에 Pd-C(25mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 압력(1bar) 하에 실온에서 4시간 동안 두고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 107mg. 상기 표제 화합물의 라세믹 혼합물(30mg)을 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak IA 20mm×250mm 컬럼, n-헥산/에탄올/0.1% DEA, 1ml/min)로 정제하여
트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 5.9분) 5.7mg 및 에난티오머 2(rt 6.5분) 2.4mg,
Figure pct00467
시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 9.5분) 4.4mg 및 에난티오머 2(rt 10.8분) 5.6mg,
Figure pct00468
를 수득하였다. 모든 화합물들은 LC-MS MS: m/z 362[M+H] 이었다.
실시예 207.
4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
톨루엔(5ml) 중의 4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(200mg, 0.555mmol)의 교반된 용액에 TBABr(0.055mmol) 및 50% NaOH 용액(1.17ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고 요오도메탄(95mg, 0.666mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 40℃에서 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 상기 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH 98:2)
12.5mg의 1,4-이성체,
Figure pct00469
및 18mg의 1,5-이성체,
Figure pct00470
를 제공하였다.
실시예 208.
4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
톨루엔(5ml) 중의 실시예 117의 화합물(200mg, 0.555mmol)의 교반된 용액에 TBABr(0.055mmol) 및 50% NaOH 용액(1.17ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고 요오도에탄(91mg, 0.583mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 40℃에서 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(DCM:MeOH 98:2)
85.5mg의 1,4 이성체,
Figure pct00471
및 12,7mg의 1,5-이성체,
Figure pct00472
를 제공하였다.
실시예 209.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (Z)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥산온 옥심
3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥산온(5.6g, 33.9mmol)을 무수 피리딘(20ml)에 용해시켰다. 고형 하이드록실아민 HCl(2.47g, 35.6mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시켰다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 2.3g의 백색 고체를 제공하였다. 더 많은 옥심을 물 상 2.2g으로부터 침강시켜 4.5g의 조합된 고체들을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS MS: m/z 181[M+H].
b) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥산아민
실시예 209(a)의 화합물(4.5g, 25mmol)을, 실시예 86(b)에서와 같이 무수 THF(100ml) 중의 LiAlH4(1.42g, 37.5mmol)로 환원시켜 2.45g의 상기 표제 화합물을 시스:트랜스 부분입체이성체들의 2:1 혼합물로서 수득하였으며 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.57g, 3.01mmol), 실시예 209(b)의 화합물(0.50g, 3.01mmol), DIPEA(1.57ml, 9.02mmol) 및 DMSO(10ml)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 0.67g의 표제 화합물을 시스:트랜스 부분입체이성체들의 3:2 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
d) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 209(c)의 화합물(658mg, 1.96mmol)을 실시예 130에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물을, DCM 아세톤(5 내지 10%) 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여
108mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00473
및 53.9mg의 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00474
를 제공하였다. 시스-부분입체이성체(80mg)의 에난티오머들을 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak IA 20mm×250mm 컬럼, n-헥산/에탄올/0.1% DEA, 20ml/min)로 정제하여 에난티오머 1(rt 1분) 및 에난티오머 2(rt 2분)를 수득하였다.
실시예 210.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온
3-클로로사이클로헥스-2-엔온(1.5g, 11.5mmol) 및 1,2,4-트리아졸 나트륨 염(1.26g, 13.8mmol)을 무수 DMF(15ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 1.6g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS MS: m/z 164[M+H]. 당해 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 210(a)의 화합물(1.6g, 10mmol), CeCl3 칠수화물(4.1g, 11mmol) 및 NaHB4(0.45g, 12 mml)를 MeOH(20ml) 중에서 사용하여 제조하였다. 수율 1.05g. LC-MS MS: m/z 166[M+H]. 당해 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 1-(3-아지도사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸
상기 화합물을, 실시예 210(b)의 화합물(0.82g, 4.9mmol), DPPA(2.0g, 7.4mmol) 및 DBU(1.3ml)를 사용하여, 톨루엔(12ml) 중에서 밤새 실온에서 교반함으로써, 실시예 74(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 0.58g. LC-MS MS: m/z 191[M+H]. 당해 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
d) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 74(e)에서와 같이 실시예 210(c)의 화합물(0.35g, 1.8mmol), 중합체 지지된 PPh3(2당량)을 MeOH(20ml) 중에서 사용하여 제조하였다. 65℃에서 3시간 후에, 상기 중합체를 여과 제거하고 상기 반응을 반복하였다. 상기 중합체를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 상기 용매를 건조되도록 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, HCl 에테르 용액을 첨가하여 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민을 HCl 염으로 전환시켰다. 여과 후에 0.19g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS MS: m/z 165[M+H]. 당해 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 210(d)의 화합물(0.19g, 0.96mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.18g, 0.96mmol) 및 DIPEA(0.5ml, 2.9mmol)로부터 DMSO(5ml) 중에서, 3시간 동안, 80℃에서 제조하였다. 수율 0.11g. LC-MS MS: m/z = 334, (M+1)+.
f) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
60% NaH 분산액(51mg, 0.32mmol) 및 요오도에탄(16mg, 0.41mmol)을 DMF(3ml) 중에서, 3시간 동안 사용하여, 실시예 210(e)의 화합물(54mg, 0.16mmol)을 N-알킬화시켜, 54mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 211.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) (E,Z)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜탄온 옥심
3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜탄온(3,9g, 25.8mmol)을 무수 피리딘(15)에 용해시켰다. 하이드록실아민 HCl(1.9g, 27.1mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전을 여과 제거하고 상기 백색 고체를 에테르로 세척하여 3.8g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 구조는 LC-MS로 확인하였다. 당해 물질은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z = 167 (M+1)+
b) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜탄아민
실시예 211(a)의 화합물(3.8g, 22.8mmol) 및 THF(80ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고형 LiAlH4(1.3g, 34.1mmol)를 조금씩 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 이어서 4시간 동안 환류시켰다. 소량의 물(1.5ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 또 다른 4.5ml의 물 및 3ml의 2M NaOH를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 상기 여액을 증발시켜 1.5g의 상기 표제 화합물을 오일로서 제공하였다. 당해 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(10ml) 중에서 실시예 211(b)의 화합물(1.48g, 7.84mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.48g, 7.84mmol) 및 DIPEA(4.1ml, 23.5mmol)로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하여, 컬럼 크로마토그래피 이후에 0.49g의 시스-부분입체이성체 및 0.69g의 트랜스-부분입체이성체를 수득하였다. 상기 2개 부분입체이성체들은 LC-MS m/z = 322, (M+1)+.
d) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 211(c)(0.69g, 2.15mmol)의 트랜스-부분입체이성체를, DMF(12ml) 중의 60% NaH 분산액(0.22mg, 5.37mmol) 및 요오도에탄(0.67mg, 4.30mmol)을 사용하여 2시간 동안 알킬화시켜, 0.73g의 상기 표제 화합물의 트랜스-부분입체이성체를 수득하였다.
Figure pct00476
실시예 212(c)(0.49g, 1.53mmol)의 시스-부분입체이성체를, DMF(10ml) 중의 60% NaH 분산액(0.15mg, 3.81mmol) 및 요오도에탄(0.47mg, 3.05mmol)을 사용하여 2시간 동안 알킬화시켜, 0.25g의 상기 표제 화합물의 시스-부분입체이성체를 수득하였다.
Figure pct00477
시스-부분입체이성체의 2개의 에난티오머들(150mg)을 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak IA 20mm×250mm 컬럼, n-헥산/에탄올/0.1% DEA, 1ml/min)로 정제하여 에난티오머 1(rt 4.28분) 및 에난티오머 2(rt 4.66분)를 수득하였다. 트랜스-부분입체이성체의 2개의 에난티오머들(150mg)을 유사하게 정제하여 에난티오머 1(rt 4.13분) 및 에난티오머 2(rt 4.38분)를 수득하였다.
실시예 212.
4-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-((3-아미노사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(200mg, 0.706mmol)을 톨루엔(10ml)에 용해시켰다. N,N'-비스(디메틸아미노-메틸렌)하이드라진(120mg, 0.847mmol) 및 PPTS(18mg, 0.072mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 상기 환류 동안 갈색 오일이 형성되었다. 상기 조악한 생성물을 DCM 메탄올 구배 2,5 내지 10%를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 172mg의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물(1:5 비)로서 제공하였다.
b) 4-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴
실시예 212(a)의 화합물(172mg, 0.513mmol)을 실시예 130에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM 메탄올 구배 2.5 내지 10%를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여
92mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00478
및 16.8mg의 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00479
를 수득하였다.
실시예 213.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-클로로벤조니트릴
4-플루오로-(2-클로로)벤조니트릴(0.47g, 3.01mmol), 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥산아민(0.50g, 3.01mmol), DIPEA(1.57ml, 9.02mmol) 및 DMSO(10ml)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 0.67g의 상기 표제 화합물을 시스:트랜스 부분입체이성체들의 3:2 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
실시예 213(a)의 화합물(193mg, 0.62mmol)을 실시예 130에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM 메탄올 구배 2.5 - 10%를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여
92mg의 시스-부분입체이성체,
Figure pct00480
및 16.8mg 트랜스-부분입체이성체,
Figure pct00481
를 제공하였다. LC-MS m/z = 330, (M+1)+
실시예 214.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔아민
상기 표제 화합물을, 실시예 210(a) 내지 210(d)에 기재된 방법을 사용하여 3-클로로사이클로펜트-2-엔온으로부터 제조하였다. [M+H]+ = 151.
b) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.19g, 1.0mmol), 실시예 214(a)의 화합물(0.15g, 1.0mmol), DIPEA(0.52ml, 3.0mmol) 및 DMSO(5ml)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 0.32g의 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS m/z = 320, (M+1)+
c) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 214(b)의 화합물(231mg, 0.72mmol)을 실시예 130에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM 메탄올 구배 2.5 내지 10%를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 91mg.
Figure pct00482
실시예 215.
4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.12g, 0.65mmol), 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔아민(0.11g, 0.64mmol), DIPEA(0.34ml, 3.0mmol) 및 DMSO(5ml)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 0.16g의 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS m/z = 333, (M+1)+
b) 4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 215(a)의 화합물(141mg, 0.42mmol)을 실시예 130에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM 메탄올 구배 2 내지 10%를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 80mg.
Figure pct00483
실시예 216.
4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 디에틸에테르(30ml) 중의 3-브로모피리딘(509mg, 3.20mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-BuLi(1.6M 용액, 2.2ml)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 THF(5ml) 중의 4-(에틸-(3-옥소사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(500mg, 1.61mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 감압하 농축시켰다. 상기 조악한 부분입체이성체 혼합물들을 실리카 겔에 걸쳐 헥산:EtOAc(50-70%)를 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여
110mg(18%)의 부분입체이성체 1,
Figure pct00484
및 50mg(8%)의 부분입체이성체 2,
Figure pct00485
를 제공하였다. 부분입체이성체 1의 에난티오머들(69mg)을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, A MTBE + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 5%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 분리하여 10.9mg의 에난티오머 1(rt 5.9분) 및 11.7mg의 에난티오머 2(rt 7.0분)를 수득하였다. 에난티오머들의 1H NMR 스펙트럼은 동일하였다:
Figure pct00486
실시예 217.
4-(에틸(3-메톡시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (부분입체이성체 1)
무수 DMF(3ml) 중의 NaH(9.2mg, 0.231mmol)의 교반된 용액에 N2 하에 0℃에서 실시예 216의 부분입체이성체 1(30mg, 0.077mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(16.4mg, 0.116mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에 포화 NaHCO3 용액(10ml)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 유기 상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 DCM:메탄올 95:5를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 13.75mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00487
실시예 218.
4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 216의 부분입체이성체 1(90mg, 0.23mmol)에, 농축된 H2SO4(2ml)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 0℃에서 교반하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 5N NaOH로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하고 이어서 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔에 걸쳐 CH3OH:DCM(3%)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 25mg (30%).
Figure pct00488
상기 에난티오머들은 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak IA 20mm×250mm 컬럼, MTBE:EtOH 98:2, 8.9ml/min)로 정제하여 에난티오머 1(rt 13.4분) 및 에난티오머 2(rt 26.6분)를 수득하였다. LC-MS MS: m/z 372[M+H].
실시예 219.
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 150의 화합물(1.05g, 3.0mmol), 10% Pd/C(0.76g), AcOH(1ml) 및 MeOH(25ml)의 혼합물을 파르(Parr)-수소화 장치(50 psi)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 후에 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수집하였다. 수율 0.7g.
Figure pct00489
실시예 220.
4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 5-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸
상기 표제 화합물을 조악한 3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔올(2.39g, 7.3mmol), DPPA(2.23ml, 2.84g, 10.3mmol), DBU(1.64ml, 1.67g, 11.0mmol) 및 톨루엔(12ml)으로부터 실시예 74(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 물질 수율 3.34g. [M+H]+ = 352.
b) 3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 220(a)의 조악한 화합물(3.34g), PPh3 (3.07g, 11.7mmol) 및 MeOH(20ml)로부터 실시예 74(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 아지드가 전부 반응되는 경우, 상기 중간 이미노포스포란을 환류하에 2M NaOH 및 물로 가수분해시켰다. 형성된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과 제거하고 남아있는 MeOH를 증발시켰다. 수성 층을 2M HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 마지막으로, 수성 층을 2M NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층들을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조악한 물질 수율 1.17g. [M+H]+ = 326.
c) 4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 220(b)의 조악한 화합물(1.17g, 3.6mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.726g, 3.8mmol), DIPEA(1.6ml, 1.19g, 9.2mmol) 및 DMSO(6ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.01g. [M+H]+ = 495.
d) 4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 220(c)의 화합물(0.5g, 1.0mmol), NaH(0.081g, 2.0mmol) 및 요오도메탄(0.10ml, 0.23g, 1.6mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.22g.
Figure pct00490
실시예 221.
4-((3-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2 로 플러슁된(flushed) 플라스크를 실시예 220의 화합물(0.107g, 0.21mmol) 및 DCM(3ml)으로 충전하였다. 상기 플라스크를 -78℃로 냉각시키고 THF 중의 1M BCl3(0.53ml, 0.53mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 완결되면, 상기 반응을 MeOH(3ml)로 급냉시키고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.013g.
Figure pct00491
실시예 222.
4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DCM(10ml) 및 MeOH(10ml) 중의 실시예 197(c)의 화합물(0.60g)의 용액에 토실메틸 이소시아네이트(0.50g) 및 DBU(0.645ml)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM를 더 첨가하고 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 생성물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.205g.
Figure pct00492
b) 4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 222(a)의 화합물(0.050g), 요오도에탄(0.019ml) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.013g)으로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 1:1 헵탄/EtOAc)로 정제하여 상기 생성물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.015g.
Figure pct00493
실시예 223.
4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(시스-부분입체이성체)
a) 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(시스-부분입체이성체)
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸) 벤조니트릴(1.87g, 9.87mmol), 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드의 시스-부분입체이성체(2.0g, 9.87mmol), DIPEA(5.2ml) 및 DMSO(10ml)의 혼합물을, 실시예 73(a)에 기재된 바와 같이, 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 2.5g의 조악한 생성물을 수득하였다. 실리카 겔에 걸쳐 DCM을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피는 1.42g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00494
b) 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(시스-부분입체이성체)
실시예 223(a)의 화합물(300mg, 0.90mmol)을 실시예 73(c)에서와 같이 에틸화시켰다. 상기 조악한 생성물(308mg)을, n-헵탄을 분쇄시킴으로써 정제하였다. 백색 침전(258mg)을 여과 제거하고 진공하에 건조시켰다.
Figure pct00495
실시예 224.
4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 206의 라세믹 화합물의 시스 및 트랜스 부분입체이성체들을 제조용 HPLC로 분리하였다. 시스-부분입체이성체:
Figure pct00496
트랜스-부분입체이성체:
Figure pct00497
실시예 225.
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-3,6-디하이드로-2H-티오피란-3-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴
a) 5-클로로-2H-티오피란-3(6H)-온
상기 표제 화합물을 2H-티오피란-3,5(4H,6H)-디온(6.3g, 48.4mmol), 옥살릴 클로라이드(4.9ml, 7.3g, 58.1mmol) 및 DCM(60ml)으로부터 실시예 74(a)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 4.0g. [M+H]+ = 149.
b) 5-(1H-이미다졸-1-일)-2H-티오피란-3(6H)-온
상기 표제 화합물을 실시예 225(a)의 화합물(25.0g, 168.2mmol), 이미다졸(4.6g, 336.5mmol), DIPEA(55.5ml, 336.5mmol), 및 EtOH(250ml)로부터 실시예 74(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용하는 대신, 상기 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 조악한 물질 수율 20g. [M+H]+ = 181. 상기 화합물을 정제 없이 그대로 사용하였다.
c) 5-(1H-이미다졸-1-일)-3,6-디하이드로-2H-티오피란-3-아민
MeOH(20ml) 중의 실시예 225(b)의 화합물(1.0g, 5.54mmol)에 NH4OAc(3.4g, 44.4mmol) 및 NaCNBH4(0.7g, 11.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다. 수율 0.15mg [M+H]+ = 182.
d) 4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-3,6-디하이드로-2H-티오피란-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-플루오로-(2-트리플루오로메틸) 벤조니트릴(150mg, 0,79mmol), 실시예 225(c)의 화합물(144mg, 0,79mmol), DIPEA(0.22ml) 및 DMSO(5ml)의 혼합물을 실시예 73(a)에 기재된 바와 같이 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 상기 수성 워크업은 129mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS m/z = 351 (M+1)+
e) 4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-3,6-디하이드로-2H-티오피란-3-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴
실시예 225(d)의 화합물(111mg, 0.32mmol)을 실시예 73(c)에서와 같이 메틸화시켰다. 상기 에난티오머들은 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak IA 20mm×250mm 컬럼, n-헥산/에탄올/0.1% DEA, 1ml/min)로 정제하여 에난티오머 1(rt 25.3분) 및 에난티오머 2(rt 27.1분)를 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 226.
4-((사이클로프로필메틸)(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 200(c)의 화합물(0.20g, 0.577mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(84㎕, 0.866mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 제조용 HPLC 후에 117mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00499
상기 에난티오머들은 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 20% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 31.7mg의 에난티오머 1(rt 12.1분) 및 32.4mg의 에난티오머 2(rt 15.0분)를 수득하였다.
실시예 227.
2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 197(a)에서와 같이 2-클로로-4-요오도벤조니트릴(2.63g, 10mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 2.206g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00500
b) 2-클로로-4-((4-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 197(b)에서와 같이 실시예 227(a)의 화합물(0.91g, 3.72mmol) 및 수소화붕소나트륨(0.421g, 11.13mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 반응을 40℃에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 후에 0.593g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00501
c) 2-클로로-4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(a)에서와 같이 실시예 227(b)의 화합물(0.753g, 3.03mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 후에 0.177g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00502
d) 2-클로로-4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 실시예 227(c)의 화합물(0.177g, 0.717mmol) 및 에틸아민(0.717ml, 1.435mmol; THF 중의 2M)으로부터 출발하여 제조하였다. 0.226g의 조악한 표제 생성물을 수득하였고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00503
e) 2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 227(d)의 화합물(0.226g, 0.723mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 후에 102mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00504
상기 에난티오머들은 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 20% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 33.3mg의 에난티오머 1(rt 16.1분) 및 35.7mg의 에난티오머 2(rt 19.0분)를 수득하였다.
실시예 228.
4-(메틸(3-(4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)사이클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.192g, 0.45mmol), (4-메틸-3-피리디닐)보론산 (0.123g, 0.90mmol), 트리사이클로헥실포스핀(6.28mg, 0.022mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.022mmol) 및 인산칼륨(0.162mg, 0.76mmol)을 N2-분위기 하에 1,4-디옥산(7ml) 및 물(3ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브(100℃, 1시간)에서 가열하고, 에틸 아세테이트(5ml)로 희석시키고 실리카의 숏 플러그(short plug)를 통해 여과하였다. 상기 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(아세톤/DCM)로 정제하여 76mg의 상기 표제 생성물을 제공하였다. 상기 에난티오머들은 키랄 제조용 크로마토그래피(컬럼: Chiralpak IA No: P33, 용리액: 헥산/EtOH 중의 0.1% DEA + 0.2% DEA (B 20%), Q =20ml/min)로 분리하여 30mg의 에난티오머 1(rt = 11.96분) 및 30mg의 에난티오머 2(rt = 15.72분)를 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 229.
4-(에틸(3-(4-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.105g, 0.24mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(0.044g, 0.29mmol), 트리사이클로헥실포스핀(3.33mg, 0.012mmol), Pd2(dba)3 (10.87mg, 0.012mmol) 및 인산칼륨(0.086mg, 0.40mmol)을 N2하에 1,4-디옥산(1.6ml) 및 물(0.8ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브(100℃, 1시간)에서 가열하고, DCM(2ml)으로 희석시키고 상 분리 카트리지를 통해 여과하였다. 상기 조악한 생성물을 강한 양이온 교환(SCX: strong cation exchange) 튜브(DCM/DCM-TEA) 및 제조용 크로마토그래피로 정제하여 34mg의 상기 표제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00506
실시예 230.
4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드
THF(500ml) 중의 3급-부틸((3-요오도-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)옥시)-디메틸-실란(45.0g)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 이어서 160g의 t-BuLi(펜탄 중의 1.5M)를 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후에 DMF(13.5ml)를 -78℃에서 첨가하고 해당 온도를 또 다른 1시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 NH4Cl 포화용액(30ml)으로 급냉시키고, 실온으로 가온시키고 EtOAc(3×500ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 섬광 컬럼으로 정제하였다. 수율 17g. LCMS: 이온화되지 않음.
b) 5-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-옥사졸
무수 MeOH(100ml) 중의 TosMIC (5.79g) 및 K2CO3(5.14g)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 실시예 230(a)의 화합물(10.0g)을 실온에서 첨가하고 이어서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉수로 급냉시키고 대부분의 상기 용매를 증발시켰다. 상기 수성 층을 EtOAc(3×200ml)로 추출하고 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 화합물을 CH2Cl2 중의 3% MeOH를 용리액으로서 사용하여 섬광 컬럼으로 정제하였다. 수율: 1.4g. LCMS: m/z = 308.3 (m+1)+.
c) 6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔올
THF(10ml) 중의 실시예 230(b)의 화합물(2.0g)의 용액에 TBAF(THF 중의 1.0M)를 실온에서 첨가하고 이어서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉수로 급냉시키고 EtOAc(3×200ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 섬광 컬럼으로 정제하였다. 수율: 1.0g. LCMS: 이온화되지 않음.
d) 5-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)옥사졸
표제 화합물을 톨루엔(40ml) 중에서 실시예 230(c)의 화합물(4.0g), DBU(6.3g) 및 DPPA(8.54g)로부터 실시예 6(d)에서와 같이 제조하였다. 상기 조악한 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 1.6g.
e) 6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔아민
THF(10ml)와 H2O(5ml) 중의 실시예 230(d)의 화합물(2.0g)의 용액에 PPh3(1.20g)을 60℃에서 첨가하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉수로 급냉시키고 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 섬광 컬럼으로 정제하였다. 수율: 0.5g.
Figure pct00507
f) 4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 230(e)의 화합물(360mg, 1.56mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(300mg, 1.59mmol), DIPEA(0.54ml, 3.12mmol) 및 DMSO(3ml)를 혼합하고 100℃에서 가열하였다. 상기 반응이 완결되면, 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 생성물(0.25g)을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.[M+1] = 362.
g) 4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
60% 수소화나트륨(0.083g, 2.07mmol)을 헵탄으로 세척하였다. 무수 DMF(5ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(5ml) 중의 실시예 230(f)의 화합물(250mg, 0.69mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.086ml, 1.384mmol)을 첨가하고 이어서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 되도록 2.5시간 동안 두었다. 요오도메탄(0.2당량)을 첨가하고 이어서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 최종 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM-MeOH)로 정제하여 220mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00508
상기 에난티오머들은 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak IA No: P33, 용리액: MTBE/EtOH 중의 0.2% DEA + 0.2% DEA (B 3%), Q = 20ml/min)를 사용하여 분리하여 69mg의 에난티오머 1(rt = 5.97분) 및 72mg의 에난티오머 2(rt = 7.33분)를 수득하였다.
실시예 231.
2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
실시예 230(e)의 화합물(370mg, 1.93mmol), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(305mg, 1.96mmol), DIPEA(0.67ml, 3.85mmol) 및 DMSO(4ml)를 혼합하고 100℃에서 가열하였다. 상기 반응이 완결되면 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.103g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. [M+1] = 328.
b) 2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)벤조니트릴
60% 수소화나트륨(0.015g, 0.61mmol)을 펜탄으로 세척하였다. 무수 DMF(2ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(3ml) 중의 실시예 231(a)의 화합물(100mg, 0.305mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.019ml, 0.305mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 밤새 실온으로 되도록 밤새 두었다. 요오도에탄(1.5당량) 및 NaH(2당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 최종 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수율 18mg.
Figure pct00509
실시예 232.
4-(메틸(3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔온
탄산칼륨(2.073g, 15.0mmol), 팔라듐(II)아세테이트(0.067g, 0.300mmol) 및 톨루엔(20ml)을 마이크로바이알에 충전하였다. 2-에틸렌 헥산산(0.160ml, 1.00mmol), 티아졸(1.419ml, 20.0mmol) 및 3-클로로사이클로헥스-2-엔온(1.109ml, 10mmol)을 첨가하고 N2로 공기를 제거하였다. 트리사이클로헥실포스핀(0.252g, 0.90mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 이어서 110℃에서 밤새 가열하였다. 물(50ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)로 정제하여 611mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+1] = 180.
b) 3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔아민
IPA(5.8ml) 중의 2M 암모니아를, N2 분위기하에, 빙냉된 실시예 232(a)의 화합물(0.60g, 3.35mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 티타늄(IV)이소프로폭시드(1.98ml, 6.69mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에 도달하도록 밤새 두었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(127mg, 3.35mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 1M NH3(수성)를 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 증발시켜, 420mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. [M+1] = 181.
c) 4-((3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 232(b)의 화합물(500mg, 2.77mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(535mg, 2.83mmol), DIPEA(0.97ml, 5.55mmol) 및 DMSO(7ml)를 혼합하고 100℃에서 가열하였다. 상기 반응이 완결되면 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.38g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. [M+1] = 350.
d) 4-(메틸(3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
60% 수소화나트륨(0.065g, 1.63mmol)을 헵탄으로 세척하였다. 무수 DMF(4ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(4ml) 중의 실시예 232(c)의 화합물(380mg, 1.09mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.135ml, 2.18mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이후에 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 최종 생성물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc-헵탄)로 정제하여 242mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00510
상기 에난티오머들은 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak IA No: P39, 용리액: MTBE/IPA 중의 0.2% DEA + 0.2% DEA (B 5%), Q = 20ml/min)를 사용하여 분리하여 60mg의 에난티오머 1(rt = 8.132분) 및 70mg의 에난티오머 2(rt = 12.403분)를 제공하였다.
실시예 233.
4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 1 및 2)
실시예 222의 라세믹 화합물의 에난티오머들을 키랄 HPLC 크로마토그래피(Chiralpak 1A 20mm×250mm 컬럼, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 15%, 20ml/min)에 의해 상기 라세믹 혼합물로부터 분리하여 에난티오머 1(rt 14.5분) 및 에난티오머 2(rt 16.0분)를 제공하였다.
실시예 234.
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 3-(3-클로로-4-시아노페닐아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
상기 화합물을, DCM(90ml) 중에서 실시예 2(b)의 화합물(6.16g, 22.1mmol), 메탄설포닐 클로라이드(3.29g, 28.7mmol) 및 TEA(6.16ml, 44.2mmol)로부터 실시예 44(a)에서와 같이 제조하여 6.27g의 상기 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 트랜스:시스 84:16)로서 수득하였다. LCMS: m/z = 357.3 (M+1)+.
b) 3-((3-클로로-4-시아노페닐)(메틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
상기 화합물을, DMF(25ml) 중에서 실시예 234(a)의 화합물(3.15g), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.06g) 및 요오도메탄(1.65ml)으로부터 제조하여 3.64g(원료 물질)의 상기 표제 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 트랜스:시스 89:11)로서 수득하였다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: m/z = 371.3 (M+1)+
c) 4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, DMF 중에서 실시예 234(b)의 화합물(1.50g) 및 나트륨 이미다졸-1-이드(0.728g)로부터 실시예 44(c)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 0.5% MeOH, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 5um, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 5%, 20ml/min)로 분리하여
트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(수율 0.080g, rt 19.6분) 및 에난티오머 2(수율 0.077g, rt 24분),
Figure pct00511
및 시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 48분, 수율 0.0045g) 및 에난티오머 2(rt 63분, 수율 0.0059g),
Figure pct00512
를 수득하였다.
실시예 235.
4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
a) 3-((3-클로로-4-시아노페닐)(에틸)아미노)-4,4-디메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
상기 화합물을, DMF(25ml) 중에서 실시예 234(a)의 화합물(3.12g), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.05g) 및 요오도에탄(1.76ml)으로부터 제조하여 3.40g(원료 물질)의 상기 표제 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. (1H NMR 트랜스:시스 89:11). 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: m/z = 385.4 (M+1)+.
b) 4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(15ml) 중에서 실시예 235(a)의 화합물 1.50g 및 나트륨 이미다졸-1-이드(0.702g)로부터 실시예 44(c)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 DCM + 2% MeOH, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 용리액 A: MTBE + 0.4% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.4% DEA, 등용매 B 5%, 20ml/min)로 분리하여
트랜스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 16.4분, 수율 0.080g) 및 에난티오머 2(rt 23.5분, 수율 0.077g),
Figure pct00513
및 시스-부분입체이성체의 에난티오머 1(rt 33.5분, 수율 0.0045g) 및 에난티오머 2(rt 38.5분, 수율 0.0059g),
Figure pct00514
를 수득하였다.
실시예 236.
시스-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 시스-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-에닐 4-니트로벤조에이트
톨루엔(12ml) 중의 실시예 262의 화합물(0.105g), 트리페닐포스핀(0.560g) 및 4-니트로벤조산(0.321g)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(톨루엔 5ml 중의 0.336ml 용액)를 적가하고 밤새 계속 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 상기 혼합물을 1M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 불순물 및 과량의 시약들을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-3% MeOH/DCM)에 의해 부분적으로 제거하였다. 수율 0.464g (조악함). LCMS: m/z = 540.3 (M+1)+.
(b) 시스-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 236(a)의 화합물(0.464g, 조악함)을 MeOH(4ml)와 물(1ml)의 혼합물로 현탁시켰다. 빙욕에서 K2CO3(0.186g)를 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 1M Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 화합물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-2.5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 수율 0.062g. LCMS: m/z = 391.3 (M+1)+.
Figure pct00515
실시예 237.
4-((6,6-디메틸-3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔온
상기 화합물을, 3-클로로-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온(1.60g), 티아졸(1.12g), 2-에틸헥산산(0.145g), Pd(Ac)2(0.113g), K2CO3(2.09g) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.424g)으로부터, 톨루엔(24ml)과 DMF(4ml)의 혼합물을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 232(a)에서와 같이 제조하였다. 마이크로웨이브 반응기에서의 반응 시간은 110℃에서 10시간이었다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.70g. LCMS: m/z = 208.1 (M+1)+.
b) 6,6-디메틸-3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 237(a)의 화합물(0.65g), 티타늄(IV)이소프로폭시드(1.79g), 암모니아(IPA 중의 2M)(5.5ml) 및 NaBH4(0.119g)로부터 실시예 232(b)에서와 같이 제조하였다. 수율 0.56g.
Figure pct00516
c) 4-(6,6-디메틸-3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(10ml) 중에서 실시예 237(b)의 화합물(0.56g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.51g) 및 DIPEA(0.70g)로부터 제조하였다. 반응 시간은 100℃에서 5시간이었다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 상기 표제 화합물을 에난티오머들의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.44g. LCMS: m/z = 378.7 (M+1)+.
d) 4-((6,6-디메틸-3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMF(8ml) 중에서 실시예 237(c)의 화합물(0.44g), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.070g) 및 요오도메탄(0.145ml)으로부터 제조하였다. 반응 시간은 빙욕에서 1시간이었다. 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 10-50% EtOAc/헵탄, 제2 Chiralpak IA 20×250mm, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: IPA + 0.2% DEA, 등용매 B 5%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(rt 5.8분, 수율 0.130g) 및 에난티오머 2(rt 8.7분, 수율 0.138g)를 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 238.
4-(에틸(3-하이드록시-3-(이속사졸-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DCM(25ml) 중에서 실시예 117(f)의 화합물(0.80g), Et2O 중의 3M EtMgBr 용액(1.37ml) 및 4-요오도이속사졸(0.503g)로부터 제조하였다. 반응 시간은 실온에서 2시간이었다. 상기 조악한 생성물을 정제하고 이성체들을 크로마토그래피(제1 실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM, 제2 실리카 컬럼, 용리액 50-80% EtOAc/헵탄)로 분리하여 상기 표제 화합물의 시스- 및 트랜스-부분입체이성체들을 수득하였다. 수율: 0.108g (트랜스-부분입체이성체), 0.025g (시스-부분입체이성체). LCMS: m/z = 380 (M+1)+.
트랜스-부분입체이성체:
Figure pct00518
시스-부분입체이성체:
Figure pct00519
실시예 239.
4-(에틸(3-(이속사졸-4-일)사이클로헥스-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
빙냉된 농축된 H2SO4(0.70ml)에 실시예 238의 화합물(0.050g)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에 빙수를 첨가하고, 상기 혼합물을 6M NaOH로 중화시키고 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 헵탄 액적들을 첨가하고 상기 침강된 표제 화합물을 여과하였다. 수율: 0.023g.
Figure pct00520
실시예 240.
트랜스-2-(디플루오로메틸)-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)벤조니트릴
a) 2-(디플루오로메틸)-4-(4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)벤조니트릴 (순수 에난티오머)
상기 화합물을, DMSO(30ml) 중에서 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조니트릴(5.18g), 실시예 21(a)의 화합물(순수 에난티오머)(5.79g) 및 DIPEA(13.2ml)로부터 제조하였다. 반응 시간은 100℃에서 12시간이었다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 3.76g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 343.6 (M+1)+.
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴 (순수 에난티오머)
상기 화합물을, DMF(23ml) 중에서 -10℃에서 실시예 240(a)의 화합물(1.46g), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.26g) 및 요오도메탄(0.48ml)으로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 0.71g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 358.1 (M+1)+.
c) 트랜스-2-(디플루오로메틸)-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 253(a)에서와 같이 1,3-디옥산(12ml) 중에서 실시예 240(b)의 화합물(1.20g), SeO2(0.374g) 및 피리딘 1-옥사이드(1.50g)로부터 제조하였다. 마이크로웨이브 반응기에서의 반응 시간은 140℃에서 2시간이었다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 0.225g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00521
실시예 241.
시스-2-(디플루오로메틸)-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)벤조니트릴
a) 시스-4-((4-시아노-3-(디플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5,5-디메틸사이클로헥스-2-에닐 4-니트로벤조에이트
상기 화합물을, 톨루엔(46ml) 중에서 실시예 240(c)(0.28g), 트리페닐포스핀(1.56g), 4-니트로벤조산(0.89g) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.933ml)로부터 실시예 236(a)에서와 같이 제조하였다. 불순물들 및 과량의 시약들을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 부분적으로 제거하였다. 수율: 2.30g (조악함). LCMS: m/z = 522.4 (M+1)+.
b) 시스-2-(디플루오로메틸)-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, MeOH(12ml)와 물(3ml)의 혼합물 중에서 실시예 241(a)의 화합물(2.3g, 조악함) 및 K2CO3(0.515g)으로부터 실시예 236(b)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 0.21g.
Figure pct00522
실시예 242.
4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일 아세테이트
톨루엔(80ml) 중의 4-브로모-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일 아세테이트(8.0g)에 Et3N(7.2ml), KHCO3(4.12g) 및 이미다졸(6.9g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물(100ml)로 붓고 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을, 100 내지 200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2 중에서 4% MeOH로 용리되는 섬광 컬럼으로 정제하여 4.5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 221 (M+1)+.
b) 2-아미노-4-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-3-엔올
IPA(40ml) 중의 실시예 242(a)의 화합물(4.0g)의 차가운 교반된 용액에 IPA 중의 5M NH3(40ml)을 첨가하고 이어서 10.3ml의 Ti(iOPr)4를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(2.06g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(100ml)로 붓고 CH2Cl2 중의 15% MeOH(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 2.5g (조악함). LCMS: m/z = 180 (M+1)+.
c) 3급-부틸 (6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
CH2Cl2(25ml) 중의 실시예 242(b)의 화합물(2.5g 조악함)의 차가운 교반된 용액에 Et3N(2.8ml)를 첨가하고 이어서 Boc2O(3.6ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(75ml)로 붓고 CH2Cl2(2×75ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 100 내지 200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 용리시키는 섬광 컬럼으로 정제하여 1.5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 280 (M+1)+.
d) 3급-부틸 (6-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
THF 중의 NaH 60%(0.372g)의 빙냉된 교반된 현탁액에 THF(10ml) 중의 실시예 242(c)의 화합물(2.0g)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후에 벤질 브로마이드(1.0ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 허용하였다. 상기 혼합물을 빙수(40ml)로 붓고 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 100 내지 200 메쉬 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 용리시키는 섬광 컬럼으로 정제하여 0.7g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이성체들을 키랄 크로마토그래피(Chiralcel OJ-H 250×30mm, CO2 85%, 공용매 15%(MeOH 중의 0.5% DEA), 유속 70g/min)로 분리하였다. 수율: (1) 0.02g, (2) 0.1g, (3) 0.02g 및 (4) 0.15g. 키랄 컬럼 Chiracel OJ-H(4.6×250mm)를 사용하면, 5um 및 용리액 CO2 80%, 공용매 20%(MeOH 중의 0.5% DEA), 유속 3g/min, 상기 이성체들의 체류 시간은: (1) 2.26분, (2) 2.53분, (3) 2.87분 및 (4) 6.22분. 1H NMR에 근거하여 (1) 및 (3)은 에난티오머들이고, (2) 및 (4)는 에난티오머들의 제2 쌍이다. LCMS: m/z = 370 (M+1)+.
e) 6-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민 하이드로클로라이드 (이성체 2)
실시예 242(d)의 화합물(이성체 2)(0.30g)을 디옥산 중의 5M HCl의 용액(20ml)에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 무수 Et2O로 분쇄하여 0.23g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 270 (M+1)+.
f) 4-(6-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (이성체 2)
상기 화합물을, DMSO(5ml) 중에서 실시예 242(e)의 화합물(이성체 2)(0.213g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.132g) 및 DIPEA(0.606ml)로부터 제조하였다. 반응 시간은 100℃에서 3시간이었다. 상기 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.105g. LCMS: m/z 439.6 (M+1)+.
g) 4-((6-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (이성체 2)
상기 화합물을, DMF(2ml) 중에서 빙욕에서 실시예 242(f)의 화합물(0.105g), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.019g) 및 요오도메탄(0.030ml)으로부터 제조하였다. 반응 시간은 1시간이었다. 수율 0.059g. 상기 조악한 화합물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z = 453.7 (M+1)+.
h) 4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (이성체 2)
실시예 242(g)의 화합물(0.058g), BCl3(헵탄 중의 1M 용액, 0.39ml) 및 DCM(1ml)을 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH3(H2O 중의 25%)로 중화시키고 건조되도록 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 0.021g의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00523
유사하게, 실시예 241(d)의 화합물의 이성체 4로부터 출발하여 실시예 241(h)의 화합물의 나머지 에난티오머를 제조하였다.
실시예 243.
2-클로로-4-{[5-하이드록시-5-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥실] (메틸)아미노}벤조니트릴
상기 표제 화합물을, 실시예 112(h)에서와 같이 2-클로로-4-{[5-하이드록시-2,2-디메틸-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]-(메틸)아미노}벤조니트릴(실시예 2(g), 부분입체이성체들의 혼합물 77:23)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 수성 NaHCO3으로 pH를 8 내지 9로 조정한 후에 상기 침전(부분입체이성체 1)을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 밤새 건조시켰다(40℃). 당해 조악한 생성물을 비등하는 DCM으로 분쇄하고, 상기 혼합물을 냉각시키고, 상기 고체 물질을 여과하고 진공하에 건조시켜(40℃) 상기 주요 부분입체이성체 1을 제공하였다. 상기 염기성 물 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 당해 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 90:10)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 부분입체이성체들의 혼합물(1H NMR 10:90)로서 제공하였다. 부분입체이성체 2를 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, A n-헥산 + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 10%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 정제하여 순수 부분입체이성체 2를 수득하였다.
상기 주요 부분입체이성체 1:
Figure pct00524
상기 적은 부분입체이성체 2:
Figure pct00525
실시예 244.
4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{[5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸사이클로헥실]-(메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 3.42g, 85mmol)을, 140ml의 무수 DMF 중의 실시예 1(c)의 화합물(부분입체이성체들의 혼합물, 18.22g, 42.7mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반되도록 허용하였다. 요오도메탄(12.12g, 85mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(250ml) 및 물(150ml)(빙욕 냉각)로 급냉시켰다. 생성물을 톨루엔에서 추출하였다(3×200ml). 상기 합한 유기 층들을 염수(375ml)와 물(2×200ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 헵탄(70ml) 중에서 조악한 생성물(20.15g, 부분입체이성체들의 혼합물)을 결정화시켜 11.78g의 순수 주요 부분입체이성체 1을 제공하였다. 상기 생성물(부분입체이성체들의 혼합물 36:64) 추가분(1.49g)을 상기 모액으로부터 결정화시켰다. 상기 주요 부분입체이성체 1:
Figure pct00526
b) 4-[(5-하이드록시-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
티오닐 클로라이드(14.33g, 120mmol)를, 250ml의 무수 메탄올 중의 실시예 244(a)의 화합물(부분입체이성체들의 혼합물, 13.27g, 30.1mmol)의 용액으로 0℃에서 N2 하에 천천히 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 허용하였다. 상기 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(350ml) 및 물(175ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1M NaOH 수용액으로 염기성화시키고(pH 8) 상기 층들을 분리하였다. 상기 물 상을 에틸 아세테이트(150ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물(250ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물은 부분입체이성체들의 혼합물이었다(1H NMR 93:7).
c) 4-[(2,2-디메틸-5-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(f)에서와 같이 실시예 244(b)의 화합물(부분입체이성체들의 혼합물, 9.83g, 30.1mmol)로부터 제조하였다. 수율 6.31g.
Figure pct00527
d) 4-{[5-하이드록시-2,2-디메틸-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로헥실]-(메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(g)에서와 같이 실시예 244(c)의 화합물로부터 제조하였다. 상기 조악한 생성물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
e) 4-{[5-하이드록시-5-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥실](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 244(d)의 화합물의 탈보호를 실시예 112(h)에서와 같이 수행하였다. 상기 침강된 조악한 주요 부분입체이성체 1을 상기 염기성 DCM-물 혼합물로부터 여과하였다. 메탄올을 당해 여과된 생성물에 첨가하고 상기 불안정한 생성물을 여과하고 DCM으로부터 재결정화시켜 순수 주요 부분입체이성체 1을 수득하였다. 상기 적은 부분입체이성체 2를 DCM에서 상기 염기성 물 층으로부터 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(97:3-90:10) 으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 적은 부분입체이성체 2를 제공하였다. 상기 적은 부분입체이성체 2의 최종 정제를 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, A n-헥산 + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 15%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 수행하여 순수 부분입체이성체 2(rt 10.5분)를 수득하였다.
상기 주요 부분입체이성체 1:
Figure pct00528
상기 적은 부분입체이성체 2:
Figure pct00529
f) 4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 112(i)에서와 같이 실시예 244(e)의 화합물(부분입체이성체 1, 1.78g)로부터 제조하였다. 수율 0.64g.
Figure pct00530
실시예 245.
4-{[2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 244의 화합물(210mg, 0.561mmol), 피리딘 1-옥사이드(251mg, 2.64mmol) 및 이산화셀레늄(62.2mg, 0.561mmol)을 무수 1,4-디옥산(2.1ml) 중에서 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 25분 동안 가열하였다. 상기 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 수성 NaHCO3로 pH를 9로 조정하였다. 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고 진공에서 건조시켰다. 상기 조악한 생성물을, 중성 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4.6mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다. 상기 화합물의 입체화학은 알려져있지 않다.
Figure pct00531
실시예 246.
4-({6,6-디메틸-3-[4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]사이클로헥스-2-에닐}-(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온
실시예 96(a)의 화합물(1.50g, 9.46mmol), 4-브로모-1H-이미다졸(1.95g, 13.24mmol), 트리에틸아민(3.3ml, 2.39g, 23.64mmol) 및 톨루엔(30ml)의 혼합물을 환류하에 9시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 허용하였다. 물(15ml)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 상기 수성 상을 DCM(3×5ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조악한 생성물을 제공하였으며 이를 진공하에 밤새 건조시켰다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 760mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00532
b) 3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민
암모니아(IPA 중의 2M 용액, 4.94ml, 9.88mmol)를 IPA 중의 실시예 246(a)의 화합물(760mg, 2.82mmol)에 0℃에서 N2 하에 천천히 첨가하였다. 10분 후에 티타늄(IV)이소프로폭시드(1.67ml, 1.61g, 5.65mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨(107mg, 2.82mmol)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 0℃에서 계속 교반하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 암모니아(1M 수용액, 10ml)를 첨가하였다. 생성물을 DCM에서 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(구배 용리액 DCM-MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 350mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00533
c) 4-[3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 실시예 246(b)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 IPA에서 결정화시켰다. 수율 44%.
Figure pct00534
d) 4-{[3-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1.5ml의 무수 DMF 중의 실시예 246(c)의 화합물(252mg, 0.574mmol)을, 1ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(펜탄으로 세척된, 광유 중의 60% 분산액, 45.9mg, 1.15mmol)에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 허용하였다. 이어서 요오도메탄(0.061ml, 138mg, 0.975mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시키고 3ml의 NH4Cl 포화 수용액 및 9ml의 물로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고(3×5ml). 상기 합한 유기 층들을 물(3×5ml) 및 염수(1×5ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 상기 표제 생성물을 수득하였다. 수율 181mg, 70%.
Figure pct00535
e) 4-({6,6-디메틸-3-[4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]사이클로헥스-2-에닐}(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
테트라부틸 암모늄 요오다이드(6.1mg, 0.017mmol), 실시예 246(d)의 화합물(150mg, 0.331mmol), 0.7ml의 DMF 및 팔라듐(II) 아세테이트(2.2mg, 9.7μmol)를 반응 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 이어서 물 중의 K3PO4(2M, 0.33ml, 0.662mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 이어서 아르곤으로 충전시켰다(3회). 트리사이클로헥실포스핀(5.6mg, 0.020mmol) 및 디에틸(3-피리딜)보란(51.1mg, 0.347mmol)을 반응 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 탈기시키고 아르곤으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 교반하고 100℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(3ml) 및 메틸렌 클로라이드(20ml)를 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고, 상기 수성 층을 메틸렌 클로라이드(20ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(구배 용리액 DCM-MeOH)로 정제하여 39mg의 상기 표제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00536
실시예 247.
6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메틸니코티노니트릴
a) 6-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-메틸니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 6-플루오로-2-메틸니코티노니트릴 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 수율 61%.
Figure pct00537
b) 6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메틸니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 247(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 99:1)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 230mg, 36%.
Figure pct00538
실시예 248.
6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메틸니코티노니트릴
a) 6-[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-메틸니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 6-플루오로-2-메틸니코티노니트릴 및 실시예 6(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 수율 36%.
Figure pct00539
b) 6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메틸니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 248(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 수율 25%.
Figure pct00540
실시예 249.
6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-클로로니코티노니트릴
a) 6-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-클로로니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM에서 결정화시켰다. 수율 38%.
Figure pct00541
b) 6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-클로로니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 249(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 99:1)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 21%.
Figure pct00542
실시예 250.
6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
a) 6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
피리딘(2.7ml) 중의 70% HF 중의 215mg(1.15mmol)의 6-아미노-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(WO 2010/072352에 따라 제조됨)을 빙욕 중에서 냉각시키고 NaNO2(198mg, 2.87mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕 중에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고 2M 수성 NaOH로 pH를 10으로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율 110mg, 50%.
Figure pct00543
b) 6-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 실시예 250(a)의 화합물 및 실시예 96(e)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM으로 결정화시켰다. 수율 17%.
Figure pct00544
c) 6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 250(b)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 99:1)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 14%.
Figure pct00545
실시예 251.
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
a) 3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
암모니아(IPA 중의 2M 용액, 432ml, 863mmol)를 IPA 중의 실시예 6(b)의 화합물(40.00g, 247mmol)에 0℃에서 N2 하에 천천히 첨가하였다. 20분 후에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(146ml, 140g, 493mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(9.33g, 247mmol)을 조금씩 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 1M 수성 암모니아(480ml)를 빙욕 중에서 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 DCM(4×400ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물(3×)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 32.19g (80%).
Figure pct00546
b) 4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 및 실시예 251(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 생성물을 EtOAc로 부분적으로 추출하고, 부분적으로 이는 워크업 동안 결정화되며 상기 침전을 여과하여 수집하였다. 상기 조악한 생성물을 IPA로 분쇄하였다. 수율 58%.
Figure pct00547
c) 4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 251(b)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 워크업 동안, 생성물의 적은 부분을 여과하고 생성물의 주요 부분을 EtOAc로 추출하였다. 상기 여과된 생성물을 헵탄으로 세척하고 상기 추출된 생성물을 헵탄에서 분쇄하였다. 수율 76%.
Figure pct00548
실시예 252.
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메톡시벤조니트릴
a) 4-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-메톡시벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 131(a)에서와 같이 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(실시예 251(a)에서와 같이 제조됨)으로부터 출발하여 제조하였다. 상기 혼합물을 100 내지 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 조악한 생성물을 IPA 중에서 밤새 교반하였다. 상기 침전을 여과 제거하고 상기 모액을 증발시켰다. 상기 잔류물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 99:1)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 16%.
Figure pct00549
b) 4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메톡시벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 246(d)에서와 같이 실시예 252(a)의 화합물로부터 출발하여 제조하였다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 99:1)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 추가의 정제를 제조용 HPLC(X-Bridge Shield RP18 19mm×250mm 5㎛ OBD, A H2O + 0.2% NH4OH, B ACN + 0.2% NH4OH, B% 40-53-95 1-13-14분, 유속 30ml/min, λ 300nm 및 213nm)로 수행하여 상기 표제 화합물(rt 8 내지 10분)을 수득하였다. 수율 4%.
Figure pct00550
실시예 253.
시스-2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 (에난티오머 1)
a) 트랜스-2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 (에난티오머 1)
무수 1,4-디옥산(22ml) 중의 실시예 22의 화합물, 에난티오머 1(2.00g, 5.87mmol), 피리딘 1-옥사이드(2.62g, 27.6mmol) 및 이산화셀레늄(0.65g, 5.87mmol)(4개 배치에 나누어져 있음, 4×500mg)을 마이크로웨이브 오븐에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 배치들을 합하고, EtOAc로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 중성 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 516mg.
Figure pct00551
b) 시스-2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 (에난티오머 1)
55ml의 무수 톨루엔 중의 실시예 253(a)의 화합물, 부분입체이성체 1의 에난티오머 1(430mg, 1.21mmol), 4-니트로벤조산(1.44g, 8.60mmol) 및 트리페닐포스핀(2.51g, 9.57mmol)을 실온에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 15ml의 무수 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 EtOAc(100ml)을 첨가하였다. 상기 유기 용액을 1M Na2CO3 수용액(3×100ml), 물(1×100ml), 염수(1×100ml)로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, 중성 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 97:3)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 불순한 잔류물을 메탄올(20ml) 및 물(5ml)의 혼합물에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨(833mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 EtOAc(100ml)을 첨가하였다. 상기 유기 용액을 수성 1M Na2CO3 용액 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을, 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(99:1 - 90:10)으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 정제된 생성물을 디에틸 에테르에서 분쇄하였다. 수율: 21.3mg.
Figure pct00552
실시예 254.
4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (부분입체이성체 1)
실시예 6의 화합물(17.00g, 49.1mmol)을 실시예 253(a)에서와 같이 140℃에서 1.5시간 동안 산화시켰다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체 1)을 DCM-MeOH(10:1)에서 분쇄하였다. 수율: 2.22g, 12%.
Figure pct00553
부분입체이성체 1의 에난티오머들을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, A n-헥산 + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 20%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 분리하여 에난티오머 1(rt 12.0분) 및 에난티오머 2(rt 14.5분)를 수득하였다.
상기 에난티오머 1:
Figure pct00554
에난티오머 2의 1H NMR 스펙트럼은 선행하는 것과 동일하였다.
b) 4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (부분입체이성체 2)
실시예 254(a)의 화합물, 부분입체이성체 1(2.02g, 5.59mmol)의 OH 결합의 역전(inversion), 및 이어지는 가수분해를 실시예 253(b)에서와 같이 수행하였다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체 2)을 DCM에서 분쇄하였다. 수율: 640mg.
Figure pct00555
실시예 255.
2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴
a) 2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 (부분입체이성체 1)
실시예 251의 화합물(2.00g, 6.39mmol)을 실시예 254(a)에서와 같이 140℃에서 1.5시간 동안 산화시켰다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체 1)을 DCM-MeOH(10:1)에서 분쇄하였다. 수율: 340mg, 16%.
Figure pct00556
부분입체이성체 1의 에난티오머들을 제조용 키랄 HPLC(컬럼 Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, A n-헥산 + 0.2% DEA, B EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 20%, 유속 20ml/min, λ 300nm)로 분리하여 에난티오머 1(rt 16.3분) 및 에난티오머 2(rt 19.7분)를 수득하였다. 상기 에난티오머들의 1H NMR 스펙트럼은 부분입체이성체 1의 스펙트럼과 동일하였다.
b) 2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 (부분입체이성체 2)
실시예 255(a)의 화합물, 부분입체이성체 1(1.51g, 4.59mmol)의 OH 결합의 역전, 및 이어지는 가수분해를 실시예 253(b)에서와 같이 수행하였다. 상기 조악한 생성물(부분입체이성체 2)을 DCM으로 분쇄하였다. 수율 323mg.
Figure pct00557
실시예 256.
4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (에난티오머 2 및 에난티오머 4, 에난티오머 1 및 에난티오머 3)
a) 3-이소부톡시사이클로헥스-2-엔온
벤젠(500ml) 중의 사이클로헥산-1,3-디온(25g, 223mmol), 이소부탄올(125ml) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.12g, 11.15mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(250ml)에 붓고 EtOAc(2×250ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르 중에서 20% EtOAc로 용리시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 20g. LC-MS: m/z = 169.2 (M+1)+
b) 3-이소부톡시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
무수 THF(250ml) 중의 실시예 256(a)의 화합물(12g, 71.33mmol) 및 헥사메틸포스포아미드(12.41ml, 71.33mmol)의 용액에 THF(39.23ml, 78.46mmol) 중의 2M 리튬 디이소프로필아미드를 -78℃에서 적가하고 이어서 해당 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 MeI(4.89ml, 78.46mmol)를 -78℃에서 적가하고, 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(100ml)로 붓고 EtOAc(2×150ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중의 15% EtOAc로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 7.1g. LC-MS: 이온화되지 않음.
c) 3-하이드록시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
수성 HCl(1N, 70ml)을, 아세톤(70ml) 중의 실시예 256(b)의 화합물(7.1g, 38.95mmol)의 차가운 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 물(70ml)로 붓고 EtOAc(2×200ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중의 80% EtOAc로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 3.5g.
d) 3-요오도-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
트리페닐 포스핀(8.00g, 30.52mmol)을 ACN(35ml) 중의 요오드(7.75g, 30.52mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 Et3N(4.23ml, 30.52)을 첨가하고 이어서 ACN(35ml) 중의 실시예 256(c)의 화합물(3.5g, 27.74mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물(100ml)로 붓고 Et2O(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중의 8% EtOAc로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.2g. LC-MS: 이온화되지 않음.
e) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
Et3N(0.70ml, 5.08mmol), KHCO3(0.34g, 3.39mmol) 및 이미다졸(0.69g, 10.17mmol)을 톨루엔(20ml) 중의 실시예 256(d)의 화합물(0.8g, 3.39mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고, 물(50ml)로 붓고 DCM 중의 5% MeOH(2×75ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 DCM 중의 4% MeOH로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.3g. LC-MS: m/z = 177.1 (M+1)+.
f) 3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔아민
암모니아(IPA 중의 5M 용액, 80ml)를 IPA(80ml) 중의 실시예 256(e)의 화합물(4g, 22.70mmol)의 차가운 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 Ti(iOPr)4(13.51ml, 45.40mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(2.58g, 68.10mmol)을 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(50ml)로 붓고 DCM 중의 5% MeOH(2×75ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 추가의 정제 없이 다름 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 4g (조악함).
g) 3급-부틸 [3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일]카바메이트
Et3N(7.82ml, 56.41mmol)을, DCM(80ml) 중의 실시예 256(f)의 화합물(4.00g (조악함), 22.57mmol)의 차가운 교반된 용액에 첨가하고 이어서 Boc2O(7.78ml, 33.85mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100ml)로 붓고 DCM(2×100ml)으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 DCM 중의 2% MeOH로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.9g. 4개의 에난티오머들을 제조용 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리시켰다. 제조용 SFC 조건: 컬럼 Chiralcel OZ-H 30mm×250mm 5㎛, CO2 85%, 공용매 0.5% DEA in MeOH 15%, 총 유속 70.0g/min, 배압 100bar, T 24℃, λ 229nm, 스택 시간(stack time) 12분). 분석용 SFC 조건: 컬럼 Chiralcel OZ-H 4.6mm×250mm 5㎛, CO2 80%, 공용매 0.5% DEA in MeOH 20%, 총 유속 3.0g/min, 배압 100bar, T 25.6℃, λ 229nm): 에난티오머 1(rt 3.19분), 에난티오머 2(rt 3.74분), 에난티오머 3(rt 4.33분) 및 에난티오머 4(rt 6.92분). 모든 에난티오머들은 동일한 LC-MS를 갖는다: m/z = 278.2 (M+1)+.
h) [3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔아민, 디하이드로클로라이드 염
디옥산(20ml) 중의 5M HCl을, 1,4-디옥산(10ml) 중의 실시예 256(g)의 화합물의 에난티오머 1(0.60g, 2.16mmol)의 차가운 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였으며 이를 무수 Et2O로 분쇄하여 상기 표제 화합물의 에난티오머 1을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수율 0.46g. 유사하게, 에난티오머 2, 3 및 4의 디하이드로클로라이드 염들을 합성하였다.
i) 4-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
반응 플라스크를 실시예 256(h)의 화합물, 에난티오머 2(180.4mg, 0.721mmol), 2.85ml의 무수 DMSO, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(160mg, 0.844mmol) 및 DIPEA(0.735ml, 546mg, 4.22mmol)로 충전하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 냉각된 혼합물을 EtOAc(10ml)로 붓고 물(12ml)을 첨가하였다. 상기 상들을 분리하고 상기 물 상을 EtOAc(2×15ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물(2×10ml) 및 염수(1×10ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 잔류물(206mg)을 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 90:10)으로서 사용하여 Combiflash로 정제하여 표제 생성물, 에난티오머 2를 수득하였다. 수율 98.4mg.
Figure pct00558
유사하게, 상기 표제 화합물의 에난티오머 4를, 실시예 256(h)의 화합물의 에난티오머 4로부터 출발하여 합성하였다. 수율 41%. 1H NMR 스펙트럼은 상기 에난티오머 2의 것과 동일하였다. 유사하게, 상기 표제 화합물의 에난티오머 1을, 실시예 256(h)의 화합물의 에난티오머 1로부터 출발하여 합성하였다. 수율 65%.
Figure pct00559
유사하게, 상기 표제 화합물의 에난티오머 3을, 실시예 256(h)의 화합물의 에난티오머 3으로부터 출발하여 합성하였다. 수율 52%. 1H NMR 스펙트럼은 상기 에난티오머 1과 동일하였다.
j) 4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DMF 1 중의 실시예 256(i)의 화합물, 에난티오머 2(68mg, 0.196mmol)를, 1ml의 무수 DMF 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 15.7mg, 0.393mmol)에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 허용하였다. 이어서 요오도메탄(0.018ml, 41.8mg, 0.295mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고 NH4Cl 포화 수용액 및 물로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc(4×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물(3×) 및 염수(1×)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM-MeOH를 구배 용리액(100:0 내지 90:10)으로서 사용하여 Combiflash로 정제하여 상기 표제 화합물의 에난티오머 2를 수득하였다. 수율: 29.4mg.
Figure pct00560
유사하게, 상기 표제 화합물의 에난티오머 4를, 실시예 256(i)의 화합물의 에난티오머 4로부터 출발하여 합성하였다. 수율 26%. 1H NMR 스펙트럼은 상기 에난티오머 2의 것과 동일하였다. 유사하게, 상기 표제 화합물의 에난티오머 1을, 실시예 256(i)의 화합물의 에난티오머 1로부터 출발하여 합성하였다. 수율 41%.
Figure pct00561
유사하게, 상기 상기 표제 화합물의 에난티오머 3을, 실시예 256(i)의 화합물의 에난티오머 3으로부터 출발하여 합성하였다. 수율 24%. 1H NMR 스펙트럼은 상기 에난티오머 1과 동일하였다.
실시예 257.
4-((사이클로프로필메틸)(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((사이클로프로필메틸)(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.20g, 0.577mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(84㎕, 0.866mmol)으로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC 이후에 117mg을 수득하였다.
Figure pct00562
에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 20% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 31.7mg의 에난티오머 1(rt 12.1분) 및 32.4mg의 에난티오머 2(rt 15.0분)를 수득하였다.
실시예 258.
2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 197(a)에서와 같이 2-클로로-4-요오도-벤조니트릴(2.63g, 10mmol)로부터 제조하였다. 수율 2.206g.
Figure pct00563
b) 2-클로로-4-((4-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 197(b)에서와 같이 실시예 258(a)의 화합물(0.91g, 3.72mmol) 및 수소화붕소나트륨(0.421g, 11.13mmol)으로부터 제조하였다. 반응을 40℃에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 이후에 0.593g을 수득하였다.
Figure pct00564
c) 2-클로로-4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(a)에서와 같이 실시예 258(b)의 화합물(0.753g, 3.03mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.177g.
Figure pct00565
d) 2-클로로-4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 실시예 258(c)의 화합물(0.177g, 0.717mmol) 및 에틸아민(0.717ml, 1.435mmol; THF 중의 2M)으로부터 제조하였다. 수율 0.226g.
Figure pct00566
e) 2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 258(d)의 화합물(0.226g, 0.723mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 102mg을 수득하였다.
Figure pct00567
상기 에난티오머들은 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 20% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 33.3mg의 에난티오머 1(rt 16.1분) 및 35.7mg의 에난티오머 2(rt 19.0분)를 수득하였다.
실시예 259.
4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔온
3-클로로사이클로펜트-2-엔온(0.583g, 5.0mmol) 및 2H-1,2,3-트리아졸(1.4ml, 24.16mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물, DCM 및 염수를 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.57g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00568
b) 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 259(a)의 화합물(0.69g, 4.63mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.632g.
Figure pct00569
c) 1-(3-아지도사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 259(b)의 화합물(0.632g, 4.18mmol)로부터 제조하였다. 반응을 톨루엔-THF(2.1) 중에서 수행하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.475g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00570
d) 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 156(d)에서와 같이 실시예 259(c)의 화합물로부터 제조하였다. 수율 0.391g.
Figure pct00571
e) 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 259(d)의 화합물(0.391g, 2.60mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.562g.
Figure pct00572
f) 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 259(e)의 화합물(0.562g, 1.76mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 수율 0.595g.
Figure pct00573
상기 에난티오머들은 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: IPA + 0.2% DEA, 등용매 용리: 3% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 49.2mg의 에난티오머 1(rt 18.4분) 및 47.5mg의 에난티오머 2(rt 25분)를 수득하였다.
실시예 260.
4-(에틸(3-(1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.28g, 1.00mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.178g, 2.00mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.129g.
Figure pct00574
b) 4-(3-(1-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸디메틸클로로실란(52mg, 0.347mmol)을 DCM(1ml) 중의 실시예 260(a)의 화합물(0.129g, 0.33mol) 및 이미다졸(45mg, 0.661mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하고, 상기 상들을 분리하였다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율 0.149g.
c) 4-((3-(1-(1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 260(b)의 화합물(0.149mg, 0.295mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 62mg을 수득하였다.
Figure pct00575
d) 4-(에틸(3-(1-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
메탄올(1.5ml) 중의 실시예 260(c)의 화합물(68mg, 0.128mmol) 및 불화암모늄(47mg, 1.276mmol)의 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서 더 많은 불화암모늄(47mg, 1.276mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 50℃에서 그리고 8시간 동안 60℃에서 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물 및 DCM을 첨가하고 상기 상들을 분리하였다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 28mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00576
실시예 261.
4-(에틸(3-(1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (2-(5-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)(페닐)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 4-((3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.168g, 0.60mmol) 및 3급-부틸 2-아미노에틸(페닐)카바메이트(EP 301751에서와 같이 제조됨)(0.173g, 0.732mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.109g.
Figure pct00577
b) 3급-부틸 (2-(5-(4-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(에틸)아미노)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)(페닐)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 261(a)의 화합물로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 82mg을 수득하였다.
Figure pct00578
c) 4-(에틸(3-(1-(2-(페닐아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(91㎕, 0.502mmol)를, DCM(1.5ml) 중의 실시예 261(b)의 화합물(71mg, 0.126mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(73㎕, 0.628mmol)에 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고 상기 반응을 차가운 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 22mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00579
실시예 262.
4-(((1R,4S)-4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1,4-디옥산(4.5ml) 중의 (R)-4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.40g, 1.068mmol), 이산화셀레늄(83mg, 0.748mmol) 및 피리딘 N-옥사이드(0.508g, 5.34mmol)의 혼합물을 2시간 동안 160℃에서 마이크로웨이브 합성기(Biotage Initiator)에서 가열하였다. 상기 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고 상기 여액을 증발시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 57mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 263.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴 및 이의 에난티오머들
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-브로모벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이, DMSO(20ml) 중에서 100℃에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(1.58g, 8.26mmol), 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴(1.735g, 8.67mmol) 및 DIPEA(3.6ml, 20.65mmol)로부터 제조하였다. EtOAc로 추출하였다. 수율 1.34g.
Figure pct00581
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 263(a)의 화합물(93mg, 0.25mmol) 및 요오도메탄(28㎕, 0.45mmol)으로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 53mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00582
상기 표제 화합물(172mg)의 에난티오머들을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 10% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 63mg의 에난티오머 1(rt 12.5분) 및 60mg의 에난티오머 2(rt 37분)를 수득하였다.
실시예 264.
4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-메톡시에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이, 4-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(57mg, 0.165mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(34㎕, 0.362mmol)로부터 촉매량의 테트라-부틸암모늄 요오다이드(15mg, 0.041mmol)와 함께 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 15mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00583
실시예 265.
4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6,6-디메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로헥스-2-엔온
0℃에서, DMF(40ml) 중의 3-요오도-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온(3.0g, 12.0mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(3.5g, 36.0mmol)을 첨가하고 이어서 디이소프로필아민(3.63g, 36.0mmol), Pd(pph3)2Cl2(0.42g, 0.6mmol) 및 CuI(0.228g, 1.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00584
b) 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔온
EtOH(20ml) 중의 실시예 265(a)의 화합물(3.0g, 13.63mmol)의 빙냉된 교반된 용액에 탄산칼륨(3.77g, 27.27mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물(20ml)을, CuSO4ㆍH2O(1.51g, 6.08mmol), 벤질아지드(2.7g, 20.27mmol) 및 나트륨 아스코르베이트(1.60g, 8.10mmol)와 함께 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.2g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00585
c) 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 CeCl3ㆍ7H2O(7.45g, 20.0mmol) 및 NaBH4(0.76g, 20.0mmol)를 사용하여 실시예 265(b)의 화합물(4.0g, 16.0mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
d) 4-(3-아지도-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물을, 실시예 184(c)에서와 같이 톨루엔 중에서 실시예 265(c)의 화합물(2.0g, 7.93mmol), DPPA(3.27g, 11.9mmol) 및 DBU(2.4g, 15.87mmol)로부터 제조하였다. 수율: 0.8g.
Figure pct00587
e) 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민
THF-H2O(15ml, 2:1) 중의 실시예 265(d)의 화합물(2.0g, 6.48mmol)의 교반된 용액에 PPh3(0.85g, 3.24mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙냉된 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00588
f) 4-((3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 265(e)의 화합물(0.26g, 0.921mmol)로부터 100℃에서 제조하였다. 수율 0.20g.
Figure pct00589
g) 4-((3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 265(f)의 화합물(0.20g, 0.443mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 83mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00590
h) 4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
칼륨 3급-부톡사이드(0.127g, 1.128mmol)에 DMSO-THF(0.2 ml-2ml) 중의 실시예 265(g)의 화합물(75mg, 0.161mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 걸쳐 1시간 동안 산소를 버블링시키고 이어서 상기 혼합물을 개방 플라스크 내에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 물로 상기 반응을 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 8mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00591
실시예 266.
2-클로로-4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
a) 3급-부틸((3-요오도사이클로헥스-2-엔-1-일)옥시)디메틸실란
상기 화합물을, 실시예 260(b)에서와 같이 3-요오도사이클로헥스-2-엔올(Synth. Commun. 2003, 33, 2487)(3.51g, 15.67mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3.64g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00592
b) 3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥스-1-엔카브알데히드
실시예 266(a)의 화합물(3.63g, 10.73mmol)을 무수 THF(50ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 3급-부틸리튬(13ml, 22.1mmol; 펜탄 중의 1.7M)를 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(5.0ml, 64.6mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 이어서 실온에 도달하도록 허용하였다. 차가운 포화 NH4Cl 및 물로 상기 반응을 급냉시키고 TBME로 추출하였다. 상기 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.251g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00593
c) 3-하이드록시사이클로헥스-1-엔카브알데히드
실시예 266(b)의 화합물(1.442g, 6.0mmol), 아세트산(3ml), THF(1ml) 및 물(1ml)의 혼합물을, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매들을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 증발을 반복하였다. 상기 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.674g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00594
d) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔올
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 DCM(10ml) 중에서 실시예 266(c)의 화합물(0.445g, 3.53mmol) 및 메틸아민(3.53ml, 7.05mmol; MeOH 중의 2M)으로부터 제조하였다. 용매들을 증발시키고 상기 잔류물을 DCM(13ml)에 용해시켰다. TosMIC(0.882g, 4.52mmol) 및 DBU(1.055ml, 7.05mmol)를 첨가하였다. 상기 과정을 실시예 183(b)에서와 같이 완결하였다. 수율 0.130g.
Figure pct00595
e) 5-(3-아지도사이클로헥스-1-에닐)-1-메틸-1H-이미다졸
상기 화합물을, 실시예 156(c)에서와 같이 실시예 266(d)의 화합물(0.26g, 1.459mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.192의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00596
f) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 156(d)에서와 같이 실시예 266(e)의 화합물(0.192g, 0.945mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.161g.
Figure pct00597
g) 2-클로로-4-((3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 실시예 266(f)의 화합물(0.161g, 0.908mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.141g, 0.908mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.10g.
Figure pct00598
h) 2-클로로-4-(에틸(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 266(g)의 화합물(0.10g, 0.32mmol)로부터 제조하였다. 제조용 LC로 정제하여 78mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00599
실시예 267.
4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 (3-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 183(b)에서와 같이 3급-부틸 (3-포밀사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(0.423g, 2.0mmol) 및 1-아미노-2-프로판올(0.232ml, 3.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.293g.
Figure pct00600
b) 1-(5-(4-아미노사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 183(c)에서와 같이 실시예 267(a)의 화합물(0.289g, 0.94mmol)로부터 제조하였다. 에테르로의 분쇄에 의해 정제하여 0.3g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00601
c) 4-((3-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 4.5몰당량의 DIPEA를 사용하여 실시예 267(b)의 화합물(0.30g, 0.94mmol)로부터 제조하였다. 수율 96mg.
Figure pct00602
d) 4-((3-(1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(67mg, 0.255mmol)를, DCM(2.5ml) 중의 실시예 267(c)의 화합물(96mg, 0.255mol) 및 DIPEA(89㎕, 0.51mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 또 다른 분획의 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.101g, 0.383mmol)를 첨가하고 계속 교반하였다. 물을 첨가함으로써 상기 반응을 급냉시키고 DCM으로 희석시켰다. 상기 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 58mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00603
e) 4-((3-(1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 267(d)의 화합물(58mg, 0.118mmol)로부터 제조하였다. DCM으로 추출하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 35mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00604
f) 4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
테트라-부틸암모늄 플루오라이드(0.10ml, 0.10mmol; THF 중의 1M)를 THF(1.0ml) 중의 실시예 267(e)의 화합물(35mg, 0.067mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 및 DCM 및 물을 첨가하였다. 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 11mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00605
실시예 268.
4-((4-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(시스 및 트랜스 이성체들)
DCM(0.5ml) 중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(38㎕, 0.289mmol)의 용액을 DCM(2ml) 중의 실시예 262의 화합물(94mg, 0.241mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 밤새 실온에 도달하도록 허용하였다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 디에틸아미노설퍼 트리클로라이드(50㎕, 0.38mmol)를 더 첨가하고 실온에서 계속 교반하였다. 포화 NaHCO3으로 상기 반응을 급냉시켰다. DCM를 첨가하고 상들을 분리하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 22mg의 시스-이성체 및 17.6mg의 트랜스-이성체를 수득하였다.
Figure pct00606
실시예 269.
4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸-4-옥소사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 132(f)에서와 같이 실시예 262의 화합물(0.168g, 0.43mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.154g.
Figure pct00607
b) 4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 156(b)에서와 같이 실시예 269(a)의 화합물(0.209g, 0.42mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 90mg의 상기 표제 화합물을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. 상기 표제 화합물의 입체이성체들(175mg)을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 1% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하였다. 상기 분리는
시스-이성체의 에난티오머 1(rt 43.1분) 28mg, 시스-이성체의 에난티오머 2(rt 64.6분) 25mg,
Figure pct00608
트랜스-이성체의 에난티오머 1(rt 54.1분) 25mg 및 트랜스-이성체의 에난티오머 2(rt 73.9분) 24.5mg,
Figure pct00609
를 수득하였다.
실시예 270.
4-(에틸(4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-(에틸(4-포밀-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF(8ml) 중의 실시예 194(g)의 화합물(0.691g, 1.864mmol), 이미다졸(0.381g, 5.59mmol) 및 탄산칼륨(0.966g, 6.69mmol)의 혼합물을, 반응이 완결될 때까지 60℃에서 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 상기 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.515g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00610
b) 4-(에틸(4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수소화붕소나트륨(24mg, 0.626mmol)을 메탄올(3ml) 중의 실시예 270(a)의 화합물(0.126g, 0.313mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 포화 NH4Cl, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 상기 상들을 분리하고 상기 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.121g.
Figure pct00611
상기 표제 화합물의 에난티오머들(105mg)을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.5% DEA, 등용매 용리: 8% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 38mg의 에난티오머 1(rt 26.3분) 및 41mg의 에난티오머 2(rt 31분)를 수득하였다.
실시예 271.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
a) 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조니트릴
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(6.0ml, 45.8mmol)를 DCM(60ml) 중의 4-플루오로-2-포밀벤조니트릴(3.1g, 20.79mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 포화 NaHCO3를 천천히 첨가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 상들을 분리하고 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 생성물(3.31g)을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00612
b) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 263(a)에서와 같이 실시예 271(a)의 화합물(0.539g, 3.15mmol) 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔아민(0.574g, 3.0mmol)으로부터 120℃에서 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.334g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00613
c) 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴
수소화나트륨(54mg, 1.341mmol; 광유 중의 60% 분산액)을 N2 하에 플라스크 내에 칭량하였다. 무수 DMF(3ml)를 첨가하고 상기 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(2ml) 중의 실시예 271(b)의 화합물(0.306g, 0.894mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.10ml, 1.609mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 0℃보다 낮은 온도에서 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 포화 NaHCO3의 혼합물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.208g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00614
상기 표제 화합물의 에난티오머들(208mg)을 키랄 제조용 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IC, 20mm×250mm, 5㎛ 입자 크기, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용리액 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 용리: 5% B, 유속 20ml/min, 검출 300nm)를 사용하여 분리하여 74mg의 에난티오머 1(rt 33분) 및 75mg의 에난티오머 2(rt 38.5분)를 수득하였다.
실시예 272.
(R)-2-클로로-4-(메틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
a) (R)-2-클로로-4-((1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 (R)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(0.15g, 0.6mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.103g, 0.66mmol)로부터 120℃에서 제조하였다. 수율 0.132g.
Figure pct00615
b) (R)-2-클로로-4-(메틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 실시예 272(a)의 화합물(66mg, 0.211mmol) 및 요오도메탄(26㎕, 0.422mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 24mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00616
실시예 273.
(R)-2-클로로-4-(에틸(1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 (R)-2-클로로-4-((1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(66mg, 0.211mmol) 및 요오도에탄(34㎕, 0.422mmol)으로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 19mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00617
실시예 274.
시스-4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 136(d)에서와 같이 4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로-에틸)벤조니트릴(시스-에난티오머 1)(28mg, 0.072mmol) 및 요오도메탄(10㎕, 0.161mmol)으로부터 제조하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 4.3mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00618
실시예 275.
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
마이크로바이알을 팔라듐(0.160g, 0.15mmol, 활성탄 상의 10%)으로 충전시키고 무수 메탄올로 세척하였다. 벤조니트릴(1ml)에 용해된 실시예 270(a)의 화합물(60mg, 0.15mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 160℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 17.9mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00619
실시예 276.
4-(메틸(2-(피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 3급-부틸 6-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-아자비-사이클로-[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 2.5당량의 DIPEA를 사용하여 3급-부틸 6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(0.425g, 2.0mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.436g. LC-MS: m/z = 382.2 (M+1).
b) 3급-부틸 6-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 276(a)의 화합물(0.436g, 1.143mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.469g. LC-MS: m/z = 396.6 (M+1).
c) 4-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 187(b)에서와 같이 실시예 276(b)(0.469g, 1.204mmol)로부터 제조하였다. 수율 0.361g.
Figure pct00620
d) 4-(메틸(2-(피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(a)에서와 같이 실시예 276(c)(0.13g, 0.44mmol)로부터 제조하였다. 수율 77mg.
Figure pct00621
실시예 277.
2-클로로-4-((4,4-디메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일)(에틸)아미노)벤조니트릴
a) 4-((1-벤질-4,4-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(c)에서와 같이 2.5당량의 DIPEA를 사용하여 1-벤질-4,4-디메틸피페리딘-3-아민(1.528g, 7.0mmol)으로부터 제조하였다. 수율 1.667g. LC-MS: m/z = 354.58 (M+1).
b) 4-((1-벤질-4,4-디메틸피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 137(d)에서와 같이 실시예 277(a)의 화합물(0.774g, 2.187mmol)로부터 제조하였다. 섬광 크로마토그래피 이후에 0.478g을 수득하였다. LC-MS: m/z = 382.6 (M+1).
c) 2-클로로-4-((4,4-디메틸피페리딘-3-일)(에틸)아미노)벤조니트릴 하이드로클로라이드
1-클로로에틸 클로로포르메이트(35㎕, 0.327mmol)를 1,2-디클로로에탄(2ml) 중의 실시예 277(b)의 화합물(0.10g, 0.262mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물에 메탄올(2ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 에테르로 분쇄하여 74mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00622
몇몇 신호들은 용매에 의해 모호하였다. LC-MS: m/z = 292.29 (M+1-HCl).
d) 4-((1-벤질-4,4-디메틸피페리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 8(d)에서와 같이 실시예 277(c)의 화합물(74mg, 0.225mmol)로부터 제조하였다. 수율 57mg.
Figure pct00623
실시예 278.
4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 220(c)의 화합물(0.5g, 1.0mmol), NaH(0.081g, 2.0mmol) 및 요오도에탄(0.122ml, 0.237g, 1.5mmol) 및 DMF(4ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.22g.
Figure pct00624
b) 4-(에틸(3-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 278(a)의 화합물(0.17g, 0.33mmol), BCl3(헵탄 중의 1M 용액, 0.81ml, 0.81mmol) 및 DCM(3ml)으로부터 실시예 221에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.007g.
Figure pct00625
실시예 279.
2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)벤조니트릴
a) 2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 15(d)의 화합물(1.0g, 5.2mmol), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.809g, 5.2mmol), DIPEA(2ml, 1.48g, 11.5mmol) 및 DMSO(10ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.7g. [M+H]+ = 328.
b) 2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 279(a)의 화합물(0.35g, 1.07mmol), NaH(0.085g, 2.1mmol), 요오도메탄(0.13ml, 0.3g, 2.1mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.26g. 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 8%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.107g, rt 13분) 및 에난티오머 2(수율 0.12g, rt 19분)를 수득하였다.
Figure pct00626
실시예 280.
2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 2(a)의 화합물(0.35g, 1.07mmol), NaH(0.125g, 3.1mmol), 요오도에탄(0.13ml, 0.24g, 1.6mmol) 및 DMF(3ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.20g. 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 10%, 20ml/min)로 분리하여 에난티오머 1(수율 0.145g, rt 7분) 및 에난티오머 2(수율 0.084g, rt 14분)를 수득하였다.
Figure pct00627
실시예 281.
트랜스-4-((6-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6-((벤질옥시)메틸)-3-이소부톡시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
무수 THF(250ml) 중의 3-이소부톡시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온(13.10g, 71.87mmol)의 교반된 용액에 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2M 용액, 39.5ml, 79mmol)를 -78℃에서 첨가하고 이어서 해당 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 클로로메틸 에테르(15ml, 107.8mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙냉된 물로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피는 6.5g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+H]+ = 303.
b) 6-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
아세톤(60ml) 중의 실시예 281(a)의 화합물(6g, 20mmol)의 빙냉된 교반된 용액에 1N 수성 HCl(60ml, 60mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 물로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3g. [M-H]+ = 245.
c) 6-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
CHCl3(60ml) 중의 실시예 281(b)의 화합물(3.0g, 12.2mmol)의 빙냉된 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(1.57ml, 2.32g, 18.3mmol)를 첨가하고 이어서 무수 DMF 1액적을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 붓고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 3.0g (조악함). [M+H]+ = 245.
d) 6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
톨루엔(60ml) 중의 실시예 281(c)의 화합물(3g, 11.3mmol)의 교반된 용액에 Et3N(2.36ml, 1.71g, 17mmol), KHCO3(1.13g, 11.3mmol) 및 이미다졸(2.31g, 34mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물로 붓고 DCM 중의 5% MeOH로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제는 1.8g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+H]+ = 297.
e) 3급-부틸 (6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
IPA(36ml) 중의 실시예 281(d)의 화합물(1.8g, 6.1mmol)의 빙냉된 교반된 용액에 IPA 중의 5M NH3(36ml)을 첨가하고 이어서 Ti(iOPr)4(3.6ml, 3.46g, 12.1mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 이어서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(0.69g, 18.22mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응되도록 허용하였다. 상기 혼합물을 빙냉된 물로 붓고 DCM 중의 5% MeOH로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하여 조악한 화합물을 수득하였다. 당해 조악한 아민을 DCM(35ml)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. Et3N(2.1ml, 1.52g, 15.1mmol)을 첨가하고 이어서 Boc2O(2.09ml, 1.99g, 9.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응되도록 허용하였다. 이어서 이를 물로 붓고 DCM으로 추출하였다(2×75ml). 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피는 0.8g의 상기 표제 화합물을 제공하였다. [M+H]+ = 398.
f) 6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔아민
1,4-디옥산(30ml) 중의 실시예 281(e)의 화합물(0.8g, 2.01mmol)의 차가운 교반된 용액에 디옥산 중의 5M HCl(30ml, 150mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되도록 허용하고 이어서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 조악한 화합물일 수득하였으며, 이를 에테르로 분쇄하였다. 수율: 0.55g (조악함, 하이드로클로라이드 염). [M+H]+ = 298.
g) 4-((6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 281(f)의 화합물(0.5g, 1.35mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.281g, 1.49mmol), DIPEA(0.94ml, 0.7g, 5.4mmol) 및 DMSO(3ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.33g. [M+H]+ = 467.
h) 4-((6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 281(g)의 화합물(0.33g, 0.7mmol), NaH(0.057g, 1.4mmol), 요오도메탄(0.066ml, 0.150g, 1.06mmol) 및 DMF(2ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.3g (부분입체이성체 비 ~2.6:1). [M+H]+ = 481.
i) 4-((6-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 281(h)의 화합물(0.15g, 0.31mmol)을 DCM(4ml)에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소(1M 용액, 0.94ml, 0.94mmol)를 첨가하고 상기 용액을 0℃에서 반응되도록 허용하였다. 상기 반응이 완결되면 이를 EtOH 및 NaHCO3로 급냉시켰다. 고형 물질을 여과 제거하고 상기 용액을 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.039g (트랜스-이성체, 포르메이트 염).
Figure pct00628
시스-이성체를 기본적인 제조용 역상 HPLC에 의해 30mg 샘플로부터 단리시켜 시스-이성체를 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00629
실시예 282.
4-((6-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6-((벤질옥시)메틸)-3-이소부톡시사이클로헥스-2-엔온
무수 THF(100ml) 중의 3-이소부톡시사이클로헥스-2-엔온(5.0g, 29.72mmol)에, HMPA(5.3ml, 5.46g, 29.7mmol) 및 리튬 디이소프로필아미드(용액 THF 중의 2M, 16.3ml, 32.6mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 해당 온도에서 1시간 동안 교반하고 벤질 클로로메틸 에테르(7.0ml, 44.6mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙냉된 물로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율 3.0g. [M+H]+ = 289.
b) 6-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시사이클로헥스-2-엔온
상기 표제 화합물을 실시예 282(a)의 화합물(5g, 17.4mmol), 1N HCl(30ml, 30mmol) 및 아세톤(30ml)으로부터 실시예 281(b)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 2.3g. [M+H]+ = 233.
c) 6-((벤질옥시)메틸)-3-클로로사이클로헥스-2-엔온
상기 화합물을, 실시예 282(b)의 화합물(1.0g, 4.3mmol), 옥살릴 클로라이드(0.55ml, 0.81g, 6.4mmol), DMF(0.05ml) 및 DCM(15ml)로부터 실시예 281(c)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.25g. [M+H]+ = 251. 상기 컬럼을 추가로 용리시켜 4-((벤질옥시)메틸)-3-클로로사이클로헥스-2-엔온을 부산물로서 제공하였다. 수율: 0.1g. [M+H]+ = 251.
d) 6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온
상기 화합물을, 실시예 282(c)의 화합물(3.0g, 12.0mmol), Et3N(2.5ml, 1.81g, 18mmol), KHCO3(1.2g, 12mmol), 이미다졸(2.44g, 35.9mmol) 및 톨루엔(30ml)으로부터 실시예 281(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.5g을 수득한다. [M+H]+ = 283.
e) 3급-부틸 (6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
상기 표제 화합물을 실시예 282(d)의 화합물(1.5g, 5.3mmol), IPA 중의 5M NH3(30ml, 150mmol), Ti(iOPr)4(3.15ml, 3.02g, 10.6mmol), 수소화붕소나트륨(0.6g, 15.9mmol) 및 IPA(30ml)로부터 실시예 281(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민은, Et3N(1.6ml, 1.16g, 11.4mmol), Boc2O(1.5ml, 1.42g, 9.08mmol) 및 DCM(25ml)을 사용하여 실시예 281(e)에서와 같이 Boc 보호되었다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.1g을 수득한다. [M+H]+ = 384.
f) 6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 화합물을, 실시예 282(e)의 화합물(1.0g, 2.6mmol), 1,4-디옥산 중의 5M HCl(30ml, 150mmol) 및 1,4-디옥산(30ml)으로부터 실시예 281(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 0.75g (조악함, 하이드로클로라이드 염). [M+H]+ = 284.
g) 4-((6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 282(f)의 화합물(0.575g, 1.61mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.458g, 2.42mmol), DIPEA(1.1ml, 0.83g, 6.4mmol) 및 DMSO(10ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 실리카 패드를 통해 여과에 의해 정제하였다. 수율 0.397g (70:30 부분입체이성체들의 혼합물). [M+H]+ = 453.
h) 4-((6-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 282(g)의 화합물(0.4g, 0.88mmol), NaH(0.053g, 1.32mmol), 요오도메탄(0.11ml, 0.25g, 1.77mmol) 및 DMF(10ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.21g. [M+H]+ = 467.
i) 4-((6-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 282(h)의 화합물(0.16g, 0.34mmol), BCl3(1M 용액, 1.03ml, 1.03mmol) 및 DCM(4ml)으로부터 실시예 281(i)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 우선 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 4개의 모든 에난티오머들을 키랄 HPLC로 분리하여(컬럼: Daicel Chiralpak IA 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: n-헥산 + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, 등용매 B 16%, 20ml/min)
부분입체이성체 1의 에난티오머 1(수율 0.011g, rt 20분) 및 에난티오머 2(수율 0.013g, rt 24분),
Figure pct00630
및 부분입체이성체 2의 에난티오머 1(수율 0.003g, rt 28분) 및 에난티오머 2(수율 0.002g, rt 35분),
Figure pct00631
를 수득하였다.
실시예 283.
트랜스-4-((3-(사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)-6-메톡시사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 트랜스-4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 242(b)의 화합물(1.5g, 8.4mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.77g, 9.4mmol), DIPEA(5.0ml, 3.7g, 29mmol) 및 DMSO(10ml)를 25ml 마이크로웨이브 반응기 내에서 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 12시간 동안 100℃로 유지시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 당해 혼합물로부터 표제 화합물(트랜스-이성체)을 결정화시키고 이를 여과 제거하였다. 수율 0.606g.
Figure pct00632
여액을 진공하에 농축시키고 상기 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.92g (시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물). [M+H]+ = 349.
b) 트랜스-4-((3-(사이클로펜타-2,4-디엔-1-일)-6-메톡시사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물을 실시예 283(a)의 화합물(0.1g, 0.29mmol), NaH(0.046g, 1.15mmol), 요오도메탄(0.054ml, 0.12g, 0.86mmol) 및 DMF(1ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 실리카 패드를 통해 여과하여 정제하였다. 수율: 0.073g.
Figure pct00633
실시예 284.
4-((4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 4-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔온
상기 화합물을, 실시예 282(c)의 화합물 부산물(1.2g, 4.8mmol), Et3N(1.0ml, 0.73g, 7.2mmol), KHCO3(0.48g, 4.8mmol), 이미다졸(0.97g, 14.4mmol) 및 톨루엔(20ml)으로부터 실시예 281(d)에서와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.6g. [M+H]+ = 283.
b) 3급-부틸 (4-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, 실시예 284(a)의 화합물(0.7g, 2.5mmol), IPA 중의 5M NH3(15ml, 75mmol), Ti(iOPr)4(1.45ml, 5.0mmol), 수소화붕소나트륨(0.28g, 7.4mmol) 및 IPA(15ml)로부터 실시예 281(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 아민은 Et3N(0.73ml, 0.53g, 5.3mmol), Boc2O(0.7ml, 0.67g, 3.2mmol) 및 DCM(15ml)를 사용하여 실시예 281(e)에서와 같이 Boc 보호되었다. 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.5g. [M+H]+ = 384.
c) 4-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔아민
상기 표제 화합물을 실시예 284(b)의 화합물(0.7g, 1.8mmol), 1,4-디옥산 중의 5M HCl(20ml, 100mmol) 및 1,4-디옥산(20ml)으로부터 실시예 281(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 0.4g (조악함, 하이드로클로라이드 염). [M+H]+ = 284.
d) 4-((4-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (EV-015-09)
상기 화합물을, 실시예 284(c)의 화합물(0.37g, 1.04mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.196g, 1.04mmol), DIPEA(0.72ml, 0.54g, 4.2mmol) 및 DMSO(5ml)로부터 실시예 74(f)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 실리카 패드를 통해 여과하여 정제하였다. 수율 0.31g (80:20 부분입체이성체들의 혼합물). [M+H]+ = 453.
e) 4-((4-((벤질옥시)메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 284(d)의 화합물(0.31g, 0.69mmol), NaH(0.041g, 1.03mmol), 요오도메탄(0.085ml, 0.194g, 1.37mmol) 및 DMF(8ml)로부터 실시예 74(g)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.213g. [M+H]+ = 467.
f) 4-((4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, 실시예 284(e)의 화합물(0.16g, 0.34mmol), BCl3(1M 용액, 1.03ml, 1.03mmol) 및 DCM(5ml)으로부터 실시예 281(i)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물을 우선 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 4개의 모든 에난티오머들을 키랄 HPLC(컬럼: Daicel Chiralpak IC 20mm×250mm 5㎛, 용리액 A: MTBE + 0.2% DEA, 용매 B: EtOH + 0.2% DEA, B 등용매 3%(0-54분); 6%(55-70분); 3% 71-80분, 20ml/min)로 분리하여
부분입체이성체 1의 에난티오머 1(수율 0.017g, rt 45분) 및 에난티오머 2(수율 0.015g, rt 64분),
Figure pct00634
및 부분입체이성체 2의 에난티오머 1(수율 0.002g, rt 52분) 및 에난티오머 2(수율 0.004g, rt 60분),
Figure pct00635
를 수득하였다.
실시예 285.
4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
a) 6-하이드록시-3-이소부톡시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
THF(200ml) 중의 실시예 256(b)의 화합물(20g)의 용액에 THF(82ml) 중의 2M 리튬 디요오도프로필아미드를 -78℃에서 적가하고 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 옥소디퍼옥시몰리브데늄-(피리딘)(헥사메틸포스포릭트리아미드)(MoOPH)(71.1g)을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨(200ml)으로 붓고 EtOAc(2×200ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을, 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중의 EtOAc로 추출하는 섬광 컬럼으로 정제하여 10.5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00636
b) 3,6-디하이드록시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
아세톤(100ml) 중의 실시예 285(a)의 화합물(10.0g)의 차가운 교반된 용액에 1N 수성 HCl(100ml)을 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물(60ml)로 붓고 EtOAc(2×150ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을, 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중의 65% EtOAc로 추출하는 섬광 컬럼으로 정제하여 5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
c) 3-클로로-6-하이드록시-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
CH2Cl2(200ml) 중의 실시예 285(b)의 화합물(20.0g)의 차가운 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(18.2ml)를 첨가하고 이어서 1ml의 무수 DMF를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하고 이어서 포화 수성 NaHCO3(100ml)로 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(2×100ml)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 26g (조악함).
d) 6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔온
톨루엔(200ml) 중의 실시예 285(c)의 화합물(25.0g, 조악함)의 교반된 용액에 Et3N(29.1ml), KHCO3(15.61g) 및 이미다졸(31.8g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물(100ml)로 붓고 CH2Cl2(2×100ml) 중의 5% MeOH로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 상기 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2 중의 4% MeOH로 추출하는 섬광 컬럼으로 정제하여 3.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 193.1 (M+1)+.
e) 2-아미노-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥스-3-엔올
상기 화합물을, IPA(10ml) 중의 실시예 285(d)의 화합물(4.50g), IPA 중의 5M NH3(50ml), Ti(iOPr)4(13.5ml) 및 NaBH4(2.60g)로부터 실시예 242(b)에서와 같이 제조하였다. 상기 혼합물을 빙수(40ml)로 붓고 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 5.0g (조악함). LCMS: m/z = 194.2 (M+1)+.
f) 3급-부틸 (6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)카바메이트
상기 화합물을, CH2Cl2(50ml) 중에서 실시예 285(e)의 화합물(5.0g, 조악함), Et3N(8.5ml) 및 (Boc)2O(8.5ml)로부터 실시예 242(c)에서와 같이 제조하였다. 상기 화합물을 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2 중의 4% MeOH로 추출하는 섬광 컬럼으로 정제하여 2.8g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 294.2 (M+1)+.
g) 2-아미노-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥스-3-엔올 하이드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 285(f)의 화합물(2.80g) 및 1,4-디옥산 중의 5M HCl(30ml)로부터 실시예 242(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율: 1.8g. LCMS: m/z = 194.2 (M+1)+.
h) 4-(6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 화합물을, DMSO(25ml) 중에서 실시예 285(g)의 화합물(0.90g), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.741g) 및 DIPEA(3.41ml)로부터 제조하였다. 반응 시간은 90℃에서 3.5시간이었다. 수율: 1.58g (조악함). 조악한 생성물(1.1g)의 일부를 정제하고 부분입체이성체들을 섬광 크로마토그래피(컬럼 실리카 RediSepRf 골드(gold) 12g, 용리액 0-5% MeOH/DCM)로 분리하였다. 수율: 0.102g (첫 번째로 용리됨, 부분입체이성체 1), 0.079g (부분입체이성체 2). LCMS: m/z = 363.3 (M+1)+.
i) 4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N2 하에 실시예 285(h)의 화합물(부분입체이성체 1)(0.113g)을 무수 DMF(0.60ml)와 THF(0.25ml)의 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(0.027g)를 첨가하고 0℃에서 요오도메탄(0.019ml)을 첨가하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반한 후에 또 다른 배치의 나트륨 3급-부톡사이드(0.010g) 및 요오도메탄(0.010ml)을 첨가하고 0.5시간 동안 계속 교반하였다. MTBE(6ml)를 첨가하고 상기 혼합물이 실온으로 가온되는 것을 허용하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 및 물 상을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 및 증발시켰다. 상기 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z = 377.6 (M+1)+.
Figure pct00637
실시예 286.
4-((6-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-6-메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
상기 표제 화합물들을, 1개 배치의 나트륨 3급-부톡사이드(0.019g) 및 요오도메탄(0.014ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 285(i)에 기재된 바와 같이, 실시예 285(h)의 화합물(부분입체이성체 2)(0.079g)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용리액 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 하이드록시 (1) 및 메톡시 (2) 표제 화합물들을 수득하였다. 수율: (1) 0.0083g, (2) 0.0072g. LCMS: m/z = (1) 377.7, (2) 391.7 (M+1)+.
Figure pct00638
약어
ACN - 아세토니트릴
DCM - 디클로로메탄
DEA - 디에탄올아민
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸설폭사이드
DPPA - 디페닐포스포릴 아지드
DBU - 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
IPA - 이소프로필 알코올
MeOH - 메탄올
MTBE - 메틸 테트라닐 부틸 에테르
PPh3 - 트리페닐포스핀
Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 - 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PPTS - 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
rac-BINAP - rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
RT - 실온
rt - 체류 시간
TBABr - 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME - 메틸 3급-부틸 에테르
TBSCl - 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
TMEDA - 테트라메틸에틸렌디아민
TsOH - p-톨루엔설폰산 일수화물

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00639

    위의 화학식 I에서,
    환 원자들 Z1 및 Z2는, 독립적으로, C 또는 N이고, 단, 환 원자들 Z1 및 Z2 중의 적어도 하나는 C이고;
    A는 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고;
    B는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이거나, A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환인 경우, B는 7 내지 12원 헤테로사이클릭 환일 수도 있고;
    R1은 할로겐, CHF2, CF3, C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
    R2는 시아노 또는 니트로이고;
    R3은 H, 할로겐 또는 C1 -7 알킬이고;
    R4는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬카보닐 또는 페닐 C1 -7 알킬이거나, A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환이고 B가 방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환인 경우, R4는 수소일 수도 있고;
    R5는 H, OH, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
    R5', R6' 및 R6은, 독립적으로, H, OH, C1 -7 알킬 또는 할로겐이고;
    또는, R6' 및 R6이 상기 환의 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R6' 및 R6은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
    R7은 H, OH, 시아노, 할로겐, C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알콕시, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬 카보닐 C1 -7 알킬 또는 -C1 -7 알킬-X-(CH2)n-R9 또는 R9이고;
    R8은 H 또는 C1 -7 알킬이고;
    R9는 임의로 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 -NR10R11이고;
    X는 결합, 산소 또는 -NH-이고;
    n은 0 내지 3이고;
    R10 및 R11은, 독립적으로, H, C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬 카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 원자 Z2가 C인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 원자 Z1이 C인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 비방향족 3 내지 7원 카보사이클릭 환인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 비방향족 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로티오피라닐 또는 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐 환인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 다음의 그룹들 중의 임의의 하나인, 화합물.
    Figure pct00640

    여기서, 별표는 화학식 I의 비환식 질소 원자의 부착 지점을 나타내고, R5, R5', R6 및 R6'은, 위에 정의된 바와 같이, 상기 A-환들에 부착된다.
  8. 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 환인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피리디닐, 테트라졸릴, 피리미디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸릴 환인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 다음의 그룹들 또는 이들의 호변이성체들 중의 임의의 하나인, 화합물.
    Figure pct00641

    여기서, 별표는 화학식 I의 상기 A 환의 부착 지점을 나타내고, 각각의 상기 환들은 위에 정의된 바와 같이 R7 및 R8에 의해 치환된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 이미다졸릴, 피리디닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴 환인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 CF3 또는 클로로이고, R2가 시아노이고, R3이 H, 메틸 또는 플루오로인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 C1 -7 알킬인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R5'가, 독립적으로, H 또는 C1-7 알킬이고, R6 및 R6'가, 독립적으로, H 또는 OH인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5 및 R5'가, 독립적으로, H 또는 메틸이고, R6 및 R6'가, 독립적으로, H 또는 OH인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5 및 R5'가 메틸이고, R6 및 R6'가, 독립적으로, H 또는 OH인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R5 및 R5'가 상기 환 A의 동일한 탄소 원자에 부착되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시 C1-7 알킬인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가, 하나의 C1 -7 알킬 또는 하나의 C1 -7 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐 또는 모르폴리닐 환인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 시스-부분입체이성체 에난티오머 1;
    4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(에틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체 에난티오머 1;
    4-((-3-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((-3-(1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
    4-((3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체 에난티오머 2;
    2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴;
    2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-(에틸(3-(피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴;
    2-클로로-4-(에틸(3-(5-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-(에틸(3-(3-메톡시피리딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트랜스-부분입체이성체;
    4-((-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트랜스-부분입체이성체 에난티오머 1;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-(에틸(3-(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((4-(1H-이미다졸-1-일)스피로[2.5]옥트-4-엔-6-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
    2-클로로-4-(에틸(3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-6-플루오로벤조니트릴;
    (R)-4-(에틸(1-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-하이드록시-3-(피리딘-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 부분입체이성체 2;
    4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((사이클로프로필메틸)(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-클로로-4-(에틸(3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴;
    4-(-3-(1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2,6-디플루오로벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체 에난티오머 1;
    4-((2,2-디메틸-3-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-4-일)-2,2-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-4-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로펜틸)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-5-일)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 시스-부분입체이성체;
    4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(옥사졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)벤조니트릴;
    4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-(에틸(3-(옥사졸-5-일)사이클로펜트-3-에닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 2;
    4-((5-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-클로로벤조니트릴 시스-에난티오머 2;
    2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴;
    2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 부분입체이성체 1의 에난티오머 1;
    2-클로로-4-{[4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}벤조니트릴 부분입체이성체 2의 에난티오머 1;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-브로모벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-((3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)(2-메톡시에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    2-클로로-4-((6,6-디메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)(에틸)아미노)벤조니트릴 에난티오머 2;
    N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐]-N,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민 에난티오머 1;
    4-(메틸(3-(티아졸-5-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    시스-4-((4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    6-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-에닐](메틸)아미노}-2-메톡시벤조니트릴;
    4-(((1R,4S)-4-하이드록시-3-(1H-이미다졸-1-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)(에틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-(에틸(4-(하이드록시메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸사이클로펜트-3-엔-1-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 에난티오머 1;
    4-{[3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 부분입체이성체 1;
    4-{[2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-6,6-디메틸사이클로헥스-3-에닐](메틸)아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    또는 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  23. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 안드로겐 수용체 의존성 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제1항의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함하는, 안드로겐 수용체 의존성 병태의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 병태가 암인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 병태가 전립선암인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 병태가 거세 내성 전립선암 (CRPC: castration-resistant prostate cancer)인, 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11352351B2 (en) 2015-01-20 2022-06-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AR110412A1 (es) * 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI692679B (zh) * 2017-12-22 2020-05-01 美商慧盛材料美國責任有限公司 光阻剝除劑
CN108586443B (zh) * 2018-01-31 2019-11-26 佳木斯大学附属第一医院 一种防治支气管肺癌的药物及其制备方法
CN114235972B (zh) * 2021-10-28 2023-08-22 乳源东阳光药业有限公司 一种测定利格列汀杂质rbp-1含量的方法
WO2023091726A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
CN114369030A (zh) * 2022-01-14 2022-04-19 浙江大学衢州研究院 一种2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二胺的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546194A (en) 1984-05-29 1985-10-08 G. D. Searle & Co. Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
EP0301751B1 (en) 1987-07-31 1993-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinium derivatives, their production and use
WO2001046199A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting mrp1
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AU2003220935A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Benzamide derivatives
JP2007500245A (ja) 2003-06-10 2007-01-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2565544A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty
JP2008515998A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
AP2007004026A0 (en) 2004-12-21 2007-06-30 Pfizer Prod Inc Macrolides
AP2358A (en) 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20100216813A1 (en) * 2005-11-30 2010-08-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidineanilines
DE602007007734D1 (de) * 2006-02-10 2010-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Neue imidazolopyrazolderivate als selektive androgen-rezeptor-modulatoren
WO2007099385A1 (en) 2006-03-01 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor compounds and compositions
KR20090035695A (ko) * 2006-08-09 2009-04-10 스미스클라인 비참 코포레이션 프로게스테론 수용체 조정인자로서의 피롤리디논 아닐린
WO2008077089A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidinanilines
WO2008086131A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2009124882A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 H. Lundbeck A/S Novel piperidinyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones as m1 agonists
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
JO2892B1 (en) * 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
CA2789189A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
EP2598481B1 (en) 2010-07-26 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide compounds useful as cyp17 inhibitors
CA2808543C (en) * 2010-08-20 2016-01-26 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
CN102372717B (zh) * 2010-08-20 2014-06-18 和记黄埔医药（上海）有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其用途
EP2685981B1 (en) 2011-03-17 2016-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EP2520566A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
AR088082A1 (es) * 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
EP2882733B1 (en) * 2012-08-08 2017-04-26 Novartis Tiergesundheit AG Substituted azines as pesticides

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