CN101189226A - 哌啶-4-基-酰胺衍生物及它们作为sst受体亚型5拮抗剂的应用 - Google Patents

哌啶-4-基-酰胺衍生物及它们作为sst受体亚型5拮抗剂的应用 Download PDF

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安德烈亚什·克利斯特
卢克·吉迪恩·格兰维尔·格林
沃尔夫冈·古帕
汉斯-皮特·梅尔基
雷纳·欧恩·马丁
彼得·墨尔
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1至R5、R5'和A如说明书和权利要求书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的应用。

Description

哌啶-4-基-酰胺衍生物及它们作为SST受体亚型5拮抗剂的应用
本发明涉及新型的哌啶-4-基-酰胺衍生物，它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
其中
R1选自：乙基，2-氟乙基，异丙基和异丁基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，
C3-7-环烷基，-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基，
苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；
R3选自：氢，C1-7-烷氧基，氨基，
-NH-C(O)-R8，其中R8为C1-7-烷基，
-O-苄基和-O-四氢吡喃基；
或R2和R3彼此结合与它们连接的碳原子一起形成环，并且R2和R3一起为-CH＝CH-NH-；
R4选自：氢，卤素，吡啶基和嘧啶基；
R5和R5’彼此独立地选自：氢或者甲基；
A选自：
苯基；
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷基磺酰基，-O-C1-7-烷基磺酰基，
C1-7-烷基磺酰基-C2-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，
-C(O)NR10R11，-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-O-C1-7-亚烷基
-C(O)NR10R11，
-C(O)OR10，-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，
卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基；
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
嘧啶基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，
吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，和
吲哚基；
R10和R11彼此独立地为氢或者C1-7-烷基；
及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的排泄。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir，J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea&Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，1994，Oralantidiabetic agents.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea&Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，R.C.Turner New Engl.J.Med.，1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/Avandia)(G.L.Plosker，D.Faulds Drugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(Plosker和Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参予数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽l(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.C.Chen，X.Hou，C.W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers，D.L.Eizirik Biochem.Pharmacol.，1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy，F.C.Brunicardi Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo，F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang，F.C.Brunicardi Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.Khler，H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang，H.A.Wilkinson Mol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy，S.Efendic Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake，J.M.Schaeffer Endocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理：直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(Strowski，Kohler等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.Nslund，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Hoist，S.Rssner，P.M.Hellstrm Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.Gke，J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.Gke，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。因而，SSTR5拮抗剂也可以用于预防和治疗肥胖症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也被SST通过SSTR5调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.Jrgensen，J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll，X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun，P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.Hgglund，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff，K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto，L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe，S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗剂可能还对表征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病的治疗有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级亚烷基”或者“C1-7-亚烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子、更优选1到3个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。C1-7-亚烷基包括基团(CH2)n，其中n为1至7，但也包括支链基团如-C(CH2)2-。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语 “烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选本文具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和氯甲基，特别优选三氟甲基和2-氟乙基。
术语 “低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’为烷基。术语“低级烷基磺酰基”或者“C1-7-烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’为低级烷基。低级烷基磺酰基的实例为例如甲基磺酰基或者乙基磺酰基。
术语 “低级烷基磺酰基-烷氧基”或者“C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的低级烷基磺酰基代替。优选的低级烷基磺酰基-烷氧基为甲基磺酰基甲氧基。
术语“C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的环烷基代替。
术语“烷基氨基”或者“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR’，其中R’为低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的烷基氨基为甲基氨基。
术语“二烷基氨基”或者“二-C1-7-烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”为低级烷基和术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基为二甲基氨基。
术语“环烷基氨基”或者“C3-7-环烷基氨基”是指基团-NHR”，其中R”为如上定义的环烷基。优选的环烷基氨基为环丙基氨基。
术语“低级羟基烷基”或者“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被羟基代替。优选的羟基烷基为羟基甲基和2-羟基乙基。
术语“低级羟基烷氧基”或者“羟基-C2-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基(但是，具有至少2个碳原子)，其中低级烷氧基的一个氢原子被羟基代替。
术语“二羟基-C3-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基(但是，具有至少3个碳原子)，其中低级烷氧基的不同碳原子上的两个氢原子被羟基代替。优选的二羟基烷氧基为2，3-二羟基丙氧基。
术语“C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基(但是，具有至少2个碳原子)，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的低级烷氧基代替。
术语“C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基(但是，具有至少3个碳原子)，其中低级烷氧基的一个氢原子被如上定义的低级烷氧基代替，并且结合到烷氧基另一个碳原子的氢原子被羟基代替。
术语“氰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被氰基代替。优选的氰基烷氧基为氰基甲氧基。
术语“四唑基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被四唑基代替。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I，
Figure S2006800194138D00091
其中
R1选自：乙基，2-氟乙基，异丙基和异丁基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，
C3-7-环烷基，-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基，
苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；
R3选自：氢，C1-7-烷氧基，氨基，
-NH-C(O)-R8，其中R8为C1-7-烷基，
-O-苄基和-O-四氢吡喃基；
or R2和R3彼此结合与它们连接的碳原子一起形成环，并且R2和R3一起为-CH＝CH-NH-；
R4选自：氢，卤素，吡啶基和嘧啶基；
R5和R5’彼此独立地选自：氢或者甲基；
A选自：
苯基；
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷基磺酰基，-O-C1-7-烷基磺酰基，
C1-7-烷基磺酰基-C2-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，
-C(O)NR10R11，-C1-7-烷基-C(O)NR10R11，-O-C1-7-烷基-C(O)NR10R11，
-C(O)OR10，-C1-7-烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-烷基-C(O)OR10，
卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基；
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
嘧啶基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，
吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，和
吲哚基；
R10和R11彼此独立地为氢或者C1-7-烷基；
及其药用盐。
根据本发明的一组优选的式I化合物为那些化合物，其中A为苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷基磺酰基，-O-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基-C2-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，-O-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，-C(O)NR10R11，-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-O-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-C(O)OR10，-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基。
本发明更优选的式I化合物为那些化合物，其中A为苯基或者被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，-C(O)NH2和卤素。
特别优选的还有那些式I化合物，其中A为被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，-O-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-C(O)OR10，卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基-C1-7-烷氧基。
还优选的有根据本发明的式I化合物，其中A为被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，-C(O)NH2和卤素，特别优选其中A为被C1-7-烷基磺酰基或者C1-7-烷基取代的苯基的那些式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中A选自：
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
嘧啶基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，
吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，和吲哚基。
特别优选的有根据本发明的那些式I化合物，其中A为吡啶基或者被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，吗啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，更优选其中A为被1或2个取代基取代的吡啶基的那些化合物，所述的取代基选自：C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷基氨基，氰基和卤素。
还优选式I化合物，其中A为吡啶基或者被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，吗啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，特别优选其中A为被C1-7-烷基取代的吡啶基的那些式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R2选自：氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基，-O-C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，氨基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基。
特别优选的有那些式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基和吡咯基。
更优选式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素。
还更优选式I化合物，其中R2为咪唑基或者吡咯基。
此外，还优选式I化合物，其中R2为苯基或者被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，最优选其中R2为被1至3个取代基取代的苯基的那些式I化合物，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基。
还优选根据本发明的式I化合物，其中R3和R4为氢。
此外，优选式I化合物，其中R3为C1-7-烷氧基或者-O-四氢吡喃基。
另一组优选的式I化合物为那些化合物，其中R4为吡啶基或者嘧啶基。在此组中，优选那些式I化合物，其中R3为氢。
根据本发明优选的式I化合物还有其中R5和R5’为氢的那些化合物。
此外，优选其中R1为乙基的根据本发明的式I化合物。
此外，优选式I化合物，其中
R1选自：乙基，异丙基和异丁基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基和吡咯基；
R3选自：氢，C1-7-烷氧基，氨基，
-NH-C(O)-R8，其中R8为C1-7-烷基，和
-O-四氢吡喃基；
R4选自：氢，卤素，吡啶基和嘧啶基；
R5和R5’彼此独立地选自：氢或者甲基；
A选自：
苯基；
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，-C(O)NH2和卤素；
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基；和
吲哚基；
及其药用盐。
在此组内，优选本发明的式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基和吡咯基。
此组中更优选那些式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素，最优选其中R2为卤素、特别是氯的那些化合物。
还特别优选根据本发明的式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，-O-C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，-NH-C(O)-R7，氨基和吡咯基，和其中R3和R4为氢。
优选的式I化合物的实例为下列化合物：
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-咪唑-1-基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，
1H-吲哚-4-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯间二甲酰亚胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺，
1H-吲哚-7-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-异丙基-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-乙基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲氧基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-氯-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，5-二甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，4-二甲基-苯甲酰胺，
萘-1-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺，
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺，
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺，
5-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基-氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-(环丙烷羰基-氨基)-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-(环丙烷羰基-氨基)-烟酰胺，
5-乙酰氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-苄基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
rac-N-{1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-间苯二甲氨酸，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
嘧啶-5-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
嘧啶-5-羧酸[1-[(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
嘧啶-5-羧酸[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
嘧啶-5-羧酸[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，
2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-苯酯，
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基}-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2-苄氧基-6-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
甲磺酸3-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
N-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
甲磺酸3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
甲磺酸3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺，
6-二甲基氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-二甲基氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯，
4-{3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，
4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸，
4-{3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸，
rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
甲磺酸3-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
6-环丙基氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，
6-环丙基氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
6-氯-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
3-环丙基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-环丙基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-环丙基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-环丙基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
6-氯-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
3-氰基甲氧基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
6-氰基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-氰基-5-甲基-烟酰胺，
6-氰基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
甲磺酸3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯酯，
甲磺酸3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯酯，
甲磺酸3-[1-(2，6-二乙氧基4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯酯，
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，
{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，
{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，
及其药用盐。
本发明特别优选的式I化合物为下列化合物：
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基-氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-苄基]-5-甲基-烟酰胺
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
及其药用盐。
本发明更优选的式I化合物为下列化合物：
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
3-氰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
6-氰基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，
及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一个方面为制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)通过采用还原剂，使通式II的化合物
Figure S2006800194138D00281
其中A如以上所定义，
与式III的醛反应，
Figure S2006800194138D00291
其中R1，R2，R3和R4如以上所定义，
得到式I-A的化合物
Figure S2006800194138D00292
其中R5和R5’为氢，并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
b)在加入适宜碱的情况下，使通式II的化合物，
其中A如以上所定义，
与式IV的烷基卤反应，
Figure S2006800194138D00294
其中R1至R5和R5’如以上所定义，并且Hal为卤素，得到式I化合物，
Figure S2006800194138D00301
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
c)通过采用适宜的偶合剂，将通式V的胺，
Figure S2006800194138D00302
其中R1至R5和R5’如以上所定义，与式VI的羧酸偶合，
Figure S2006800194138D00303
其中A如以上所定义，得到式I化合物，
Figure S2006800194138D00304
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
d)在加入适宜碱的情况下，将通式V的胺，
Figure S2006800194138D00311
其中R1至R5和R5’如以上，与式VII的酰氯偶合，
其中A如以上所定义，得到式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。进行反应的方式可以包括：在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇或乙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下进行，或者在碱性条件下(无添加剂)进行。
优选适宜的碱选自：叔胺碱如三乙基胺(Et3N)，二乙基异丙胺(iPrNEt2)和二异丙基乙胺(DIPEA)，和无机碱如碳酸钾(K2CO3)。
用于羧酸与胺反应的适宜偶合剂有：N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻-六氟磷酸盐(BOP)等。优选的偶合剂选自：1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，N，N’-羰基二咪唑(CDI)和(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻-六氟磷酸盐(BOP)。
如上所述，本发明的式(I)化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5的调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、1型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、胃肠蠕动疾病、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣及其它皮肤病、以及免疫缺陷。微脉管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病、糖尿病神经病变和糖尿病性视网膜病，而大脉管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。胃肠蠕动疾病包括与蠕动降低有关的胃肠蠕动疾病(例如，胃轻瘫，肠梗阻，便秘)。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将式I化合物向人或动物给药。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
可以分别根据方案1，方案2或者方案3完成通式I的化合物的合成。方案4和方案5中描述了合成中间体醛的方法。
适宜保护形式的4-氨基-哌啶1(P是指保护基团)，例如由苄基保护或者作为氨基甲酸叔丁基酯、或乙酯保护，(参见Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)，可以由下面的方法首先与式2(X＝OH)的羧酸偶合：采用合适的偶合剂如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，N，N’-羰基二咪唑(CDI)或者(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-鏻-六氟磷酸盐(BOP)和适宜的碱例如N，N-二异丙基-乙基胺(DIPEA)，典型地在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷(DCE)，或四氢呋喃(THF)中，在室温或者高温。备选地，可以通过下面的方法使保护的4-氨基-哌啶1与式2(X＝Cl)的酰氯偶合：采用适宜的叔胺碱如Et3N，iPrNEt2或者DIPEA，在DCM，DCE或者DMF中，在室温或冰浴温度，以提供酰胺3(方案1，步骤a)。然后，根据所使用的保护基团，通过例如氢化或酸处理(参见，上面的ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，可以除去保护基团(步骤b)。然后，可以将释放的胺II烷基化(步骤c)：
1.在还原胺化条件(采用适宜的还原剂如py-BH3配合物，NaBH(OAc)3，NaCNBH3下)，在酸性(例如，乙酸或者Ti(iPrO)4或者ZnCl2作为添加剂)或者在碱性条件(无添加剂)下，在溶剂如二氯甲烷(DCM)，DCE，乙醇，异丙醇或者它们的混合物中，在环境温度或高温，与醛III反应，或
2.在溶剂如DMF或者DCE中，在环境温度或高温，在适宜的叔胺碱(例如Et3N，iPrNEt2)或者无机碱(例如K2CO3)存在下，用烷基卤IV直接烷基化。
在芳族部分A被酯官能团取代的情况下，后者可以随后由本领域中周知的方法皂化，以释放游离的羧酸，所述的羧酸可以与在哌啶部分中存在的叔氨基-官能团一起形成两性离子。
方案1
Figure S2006800194138D00341
备选地，可以根据方案2以相反的顺序进行反应次序，即，首先用适宜保护的4-氨基-哌啶的仲氨基进行烷基化(如上所述)(步骤a)，例如使用氨基甲酸叔丁酯保护基团(参见，上面的Protective Groups in OrganicSynthesis)。随后，如上所述，除去保护基团(步骤b)，和释放的胺V与羧酸VI或者酰氯VII偶合，提供所需要的化合物I(步骤c)。
方案2
在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者丙酮和适宜的碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或高温，羟基取代的酰胺8(方案3)与适宜的卤化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或醇反应，所述的卤化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或醇，通过与由三苯膦和二乙基-或者二-叔丁基-偶氮二甲酸酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或者通过类似的烷基化反应，转变成任何其它适宜的离去基团，得到改性的酰胺化合物9(步骤a)。可以与化合物3(方案1)转变成为化合物I完全类似的方式进行化合物9(方案3)至化合物I-B的转变。在醚取代基R13O中含有酯官能团的化合物I-B(方案3)，可以同样地使用或可以任选地将其皂化，例如使用氢氧化锂，在溶剂如四氢呋喃/水中，得到化合物I-C，其在醚取代基R14O中带有酸官能团。
方案3
Figure S2006800194138D00351
需要的醛伙伴III是可商购的，或者可以通过如下方法得到：在极性溶剂如DMF和适宜的碱如Cs2CO3，K2CO3，在室温或高温，用烷基卤、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯烷基化酚式醛11(方案4，步骤a)，或者通过与由三苯膦和二乙基-或者二-叔丁基-偶氮二甲酸酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或者通过类似的酚式羧酸酯(或酸)12的烷基化(步骤b)。在后一种情况下，在-78℃和环境温度之间的温度，在溶剂如THF中，由适宜的还原剂例如氢化二异丁基铝或者LiAlH4还原酯 3，将提供醇14(步骤c)。然后，可以将这些氧化为醛III，优选在DCM中用MnO2作为氧化剂进行氧化。
方案4
Figure S2006800194138D00371
4-卤素取代的酸15是已知的，或者可以由本领域中周知的方法制备。如方案4中所述的二次烷基化、还原和随后的氧化提供4-卤素取代的醛18(方案5，步骤a，b和c)。
方案5
Figure S2006800194138D00381
在溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或者二甲基甲酰胺(DMF)中，在碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在高温，4-氟醛18(Hal＝F)与咪唑或者与三唑反应，提供醛III，其中R2表示连接咪唑或者三唑部分的氮。在催化剂如(Ph3P)4Pd或者Pd(OAc)2/三环己基膦和碱如K3PO4存在下，在包括甲苯，水，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或者DMF内的溶剂或者溶剂混合物中，4-碘醛18(Hal＝I)与环烷基硼酸或者与芳基硼酸反应，得到醛III，其中R2表示芳基或者环烷基(步骤d)。
另外的合成程序更详细地描述于实验部分。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank保藏登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH 7.4的50mM TRIS-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA(牛血清清蛋白))中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将0.1ml膜悬浮液，对应于约6×10-15mol受体，与0.05nM 125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物在室温温育1小时，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14(Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland)温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter，Perkin-Elmer)过滤并且用冰-冷却的洗涤缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40，Perkin-Elmer)后测量的，并且用每分钟的分解(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的任意量的膜与浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-dpm曲线图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基-黄质)和0.1％BSA的Krebs Ringer HEPES缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mM HEPES，调节到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP(环腺苷酸)浓度。
导致半最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-荧光(任意单位)曲线图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光曲线图推导出促生长素抑制素-14的作用的半最大逆转的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值，本发明的化合物是在功能实验中评价的拮抗剂。
    SSTR5Ki(nM)
  实施例6     126
  实施例30     38
  实施例35     19
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
下面参考如下说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例
简写
Ar＝氩，Boc＝叔丁氧羰基，CDI＝1，2-羰基二咪唑，CI＝化学电离，DCE＝二氯乙烷，DEAD＝二氮烯二羧酸二乙酯，DCM＝二氯甲烷，DME＝二甲醚，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDCI＝N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EI＝电子撞击(电离)，Hyfio＝硅质土，硅藻土(助滤剂)，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，MS＝电喷雾质谱，NMR＝核磁共振，P＝保护基团，py＝吡啶，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸。
实施例1
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-咪唑-1-基-烟酰胺
a)4-氯-3-乙氧基-苯甲醛
标题化合物是由可商购的4-氯-3-羟基-苯甲酸如下制备的：将4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17mmol)溶解于DMF(15ml)中，并且加入K2CO3(4.7g，34.0mmol)和EtI(6.0g，38mmol)，将反应物搅拌6h。然后将反应物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩，提供3.6g(91％收率)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后，在Ar下，将粗制酯溶解于THF(20mL)中并且冷却至-78℃。然后慢慢地加氢化二-异丁基铝(95mL，1M，THF中，95mmol)(15min)，在加入完成后移走冷却浴，并且使反应达到0℃(1h)。然后将反应冷却至-78℃，通过谨慎地加入1N HCl，猝灭过量的氢化物。使混合物至室温，将有机相分离，并且用EtOAc萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩，提供2.9g(100％收率)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将2.94g(16mmol)的粗制醇溶解于DCM(15mL)中，并且加入MnO2(5.5g，63mmol)。将反应物搅拌16h，此时间之后，将反应物过滤通过Hyflo，并且浓缩。剩余物由快速柱色谱(EtOAc∶庚烷 1∶4)纯化，得到1.5g(52％收率)的标题醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
b)1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺
在DCM(15mL)中，将4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(1.4g，7mmol)与boc-4-氨基-哌啶(1.3g，7mml)和乙酸(0.4ml，7mmol)混合，并且加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.8g，8mmol)。将反应物搅拌16h，此时间之后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩，提供[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，96％)，将其直接用于下一步骤。将粗产物溶解于TFA(25ml)中，并且搅拌0.5h，此时间之后，真空下除去TFA，将剩余物再溶解于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。这提供标题产物(1.8g，quant.)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37-.49(m，5H)，1.77-1.81(m，2H)，2.02(td，J＝11.4，2.2Hz，2H)，2.62-2.77(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，3.44(s，2H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，6.78-6.82(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)。
c)N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-咪唑-1-基-烟酰胺
将6-(1-咪唑基(Imidazoyl))烟酸(21mg，0.11mmol)和CDI(19mg，0.12mmol)溶解于DMF(0.5ml)中，并且摇动1h。然后，将1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)作为在DMF(0.5ml)中的溶液加入，并且将反应物搅拌16h，此时间之后，蒸发溶剂，并且剩余物由反相HPLC(MeCN∶H2O)纯化，提供标题化合物(18mg，41％)。MS：440.4(MH+)
实施例2
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
标题化合物(16mg，34％)是类似于实施例1，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与2-(4-吗啉基)-4-吡啶羧酸偶合而制备的。MS：459.4(MH+)
实施例3
1H-吲哚-4-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物(13mg，32％)是类似于实施例1，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与吲哚-4-羧酸偶合而制备的。MS：412.4(MH+)
实施例4
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基苯甲酰胺
标题化合物(22mg，49％)是类似于实施例1，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-甲基磺酰基苯甲酸偶合而制备的。MS：451.4(MH+)
实施例5
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-烟酰胺
标题化合物(11mg，26％)是类似于实施例1，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与6-二甲基氨基-烟酸(J.Org.Chem.1999，9，2293)偶合而制备的。MS：417.4(MH+)
实施例6
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯间二甲酰亚胺
标题化合物(20mg，48％)是类似于实施例1，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与间苯二甲氨酸(Chem.Ber.1910，43，3474)偶合而制备的。MS：416.4(MH+)
实施例7
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺
将苯甲酰氯(17mg，0.11mmol)，Et3N(20μL，0.15mmol)和1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中摇动16h，此时间之后，蒸发溶剂，并且剩余物由反相HPLC(MeCN:H2O)纯化，提供标题化合物(22mg，60％)。MS：373.4(MH+)
实施例8
1H-吲哚-7-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺
将吲哚-7-羧酸(carboxlic acid)(19mg，0.12mmol)，Et3N(20μL，0.15mmol)，EDCI(25 mg，0.13mmol)和1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)在DMF(1.0ml)中摇动16h，此时间之后，蒸发溶剂，并且剩余物由反相HPLC(MeCN:H2O)纯化，提供标题化合物(12mg，29％)。
MS：412.4(MH+)
实施例9
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-异丙基-苯甲酰胺
标题化合物(7mg，17％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-异丙基苯甲酸偶合而制备的。
MS：415.5(MH+)
实施例10
4-叔丁基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺
标题化合物(13mg，30％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-叔丁基苯甲酸偶合而制备的。MS：429.5(MH+)
实施例11
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-乙基-苯甲酰胺
标题化合物(25mg，63％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-乙基苯甲酸偶合而制备的。MS：401.4(MH+)
实施例12
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺
标题化合物(22mg，56％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-甲基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：387.4(MH+)
实施例13
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲氧基-烟酰胺
标题化合物(9mg，23％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-甲氧基烟酸(J.Med.Chem.2000，43(16)，3168)偶合而制备的。MS：404.4(MH+)。
实施例14
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物(22mg，56％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-甲基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：387.4(MH+)。
实施例15
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-氯-苯甲酰胺
标题化合物(27mg，66％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-氯苯甲酰氯偶合而制备的。MS：407.4(MH+)。
实施例16
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物(26mg，65％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-甲氧基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：403.4(MH+)。
实施例17
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2-甲基-苯甲酰胺
标题化合物(24mg，63％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与2-甲基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：387.4(MH+)。
实施例18
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，5-二甲基-苯甲酰胺
标题化合物(4mg，10％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与2，5-二甲基苯甲酸偶合而制备的。
MS：401.4(MH+)。
实施例19
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物(24mg，60％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与4-甲氧基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：403.4(MH+)。
实施例20
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，4-二甲基-苯甲酰胺
标题化合物(3mg，8％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与2，4-二甲基苯甲酸偶合而制备的。MS：401.4(MH+)。
实施例21
萘-1-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物(26mg，62％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与1-萘甲酰氯偶合而制备的。MS：423.4(MH+)。
实施例22
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
标题化合物(14mg，33％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-二甲基氨基-苯甲酸偶合而制备的。MS：416.4(MH+)。
实施例23
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-烟酰胺
标题化合物(3mg，8％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与6-甲基烟酸偶合而制备的。MS：388.4(MH+)。
实施例24
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物(24mg，56％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3，5-二甲氧基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：433.5(MH+)。
实施例25
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物(29mg，69％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与3-甲氧基-4-甲基苯甲酸偶合而制备的。MS：417.4(MH+)。
实施例26
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物(24mg，56％)是类似于实施例7，通过1-(4-氯-3-乙基-苄基)哌啶-4-基胺与3，4-二氧基亚甲基苯甲酰氯偶合而制备的。MS：417.4(MH+)。
实施例27
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物(6mg，14％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与2，3-二甲氧基-苯甲酸偶合而制备的。MS：433.5(MH+)。
实施例28
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺
将1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺(0.33g，1.0mmol)，6-氨基-烟酸(0.17g，1.0mmol)和EDCI(0.28g，1.2mmol)与DMF(5ml)混合，并且加热至60℃ 24h，此时间之后，将反应冷却，倾倒入稀NaHCO3中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并且浓缩。剩余物由快速柱色谱(DCM∶MeOH 9∶1-4∶1)纯化，提供标题产物(0.12g，24％)。
1H NMR(300 MHz，MeOD)：δ 1.43(t，J＝6.9 Hz，3H)，1.58-1.65(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.51(s，2H)，3.81-4.89(m，1H)，4.13(q，J＝6.9 Hz，2H)，6.55(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.06(s，1H)，7.28(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，8.35(s，1H)，8.41(s，1H)。
实施例29
5-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物(0.18g，37％)是类似于实施例28，由1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺和5-氨基-烟酸制备的。
1H NMR(300 MHz，DMSO)：δ 1.29(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.42-1.49(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，3.25(m，2H)，3.60-3.77(m，1H)，4.04(q，J＝7.0 Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.07(s，1H)，8.1 5(d，J＝7.8 Hz，1H)。
实施例30
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)N-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-烟酰胺
将4-氨基-1-苄基(benyl)哌啶(2.0g，11mmol)，5-甲基-烟酸(1.7g，13mmol)和EDCI(2.6g，14mmol)溶解于DMF(30mL)中，并且搅拌16h。蒸发DMF，并且将剩余物溶解于DCM中，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。标题产物(1.3g，40％)是通过从EtOAc中结晶剩余物而分离出的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.47-1.63(m，2H)，2.0-2.04(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.39(s，3H)，2.84-2.88(m，2H)，3.53(s，2H)，4.0-4.05(m，1H)，6.01(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.23-7.33(m，5H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.72(s，1H)。
b)5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺
将N-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-烟酰胺(1.3g，4mmol)，Pd(OH)2/C(0.1g)和环己烯(2ml)在EtOH(15mL)中加热回流2h，此时间之后，将反应物热过滤通过Hyflo垫。将滤液浓缩，提供标题化合物，为白色粉末(0.9g，98％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO)：δ1.33-1.46(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，2.35(s，3H)，2.49-2.53(m，2H)2.93-2.96(m，2H)，3.75-3.87(m，1H)，7.99(s，1H)，8.37(d，J＝9.0 Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.78(s，1H)。
c)N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
向5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺(22mg，0.10mmol)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(22mg，0.12mmol)在DCE∶EtOH(1∶1 1mL)中的溶液中，加入乙酸(25μL)和吡啶-硼烷配合物(25μL，8M，吡啶中，0.2mmol)。将反应物摇动16h，此时间之后，将其浓缩，并且由反相HPLC(MeCN:H2O)纯化，提供标题化合物(22mg，57％)。
MS：388.4(MH+)
实施例31
N-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)3，5-二乙氧基-苯甲醛[CA 120355-79-5]
标题化合物是类似于实施例1，通过在DMF中，使用K2CO3作为碱，
3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘的反应而制备的。
b) N-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(13mg，33％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3，5-二乙氧基苯甲醛制备的。
MS：398.5(MH+)。
实施例32
N-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，如Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的时间内慢慢地加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，1M在二氯甲烷中的溶液)，加入完成后，移走冷却浴。18h之后，通过谨慎地加入酒石酸钾钠的饱和溶液(10mL)，将过量的氢化物猝灭。将固化的混合物用二氯甲烷(5×200mL)和THF(2×150mL)萃取，将合并的有机相用水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料用采用梯度庚烷/乙酸乙酯(4∶1→1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.10g(47％)的标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.0 Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。
b)4-氨基-3，5-二乙氧基苯甲醛
向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入MnO2(1.63g，18.70mmol)。将反应混合物于rt搅拌24h，过滤通过Hyflo，将滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，提供0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。
c)N-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(14mg，34％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和4-氨基-3，5-二乙氧基苯甲醛制备的。
MS：413.5(MH+)
实施例33
N-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4基-氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺 a)3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛
于0℃，在Ar下，向三苯膦(1.18g，4.49mmol)和DEAD(0.76mL，0.85g，4.89mmol)在无水THF(10mL)中的混合物中，加入溶解于THF(10mL)中的3-乙氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯(0.80g，4.08mmol，如WO 9905123A1中所述制备)和四氢-吡喃-4-醇(0.42g，4.08mmol)。在搅拌6h之后，通过在减压下蒸发而部分地除去溶剂，加入水(50mL)，并且将反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而除去溶剂，并且粗制材料得到0.64g(56％)的3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤。向3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.64g，2.28mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中，加入氢化铝锂(0.217g，5.71mmol)，并且将反应混合物于rt搅拌4h。将粗制反应混合物用Hyflo过滤，将滤液用二乙醚(3×50mL)萃萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，提供0.56g(100％)的苄醇。将粗制反应产物(0.56g，2.22mmol)溶解于THF(20mL)中，并且加入MnO2(1.93g，22.2mmol)。于rt搅拌3h之后，将反应混合物用Hyflo过滤，并且通过在减压下蒸发而除去溶剂。加入氯化钠浓溶液(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，提供0.46g(83％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.66-1.76(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，4.41-4.47(m，1H)，6.62-6.63(m，1H)，6.89-6.91(m，2H)，9.79(s，1H)。
b)N-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4基-氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰 胺
标题化合物(16mg，34％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4基-氧基)-苯甲醛而制备的。MS：454.6(MH+)
实施例34
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CA 157143-20-9]
标题化合物是类似于实施例31，通过在DMF中，使用K2CO3作为碱，由可商购的3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘反应而制备的。
b)N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(13mg，35％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛制备的。
MS：368.5(MH+)。
实施例35
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苯甲醛
标题化合物是如DE 2435934中所述制备的。
b)N-[1-3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(15mg，32％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苯甲醛制备的。MS：470.5(MH+)
实施例36
N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
标题化合物是如实施例1中，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始制备的，在通过采用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱的快速二氧化硅柱色谱最终纯化后，总收率为73％。
1H NMR(300 MHz，DMSO)：δ1.32(t J＝7.0 Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0 Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。
b)N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(11mg，30％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛制备的。
MS：372.5(MH+)
实施例37
N-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺
a)3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
标题化合物是类似于实施例31，在DMF中，使用K2CO3作为碱，由3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与3-溴-戊烷反应而制备的。MS：237.1(MH+)。
b)N-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]哌啶-4-基}-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(14mg，36％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛制备的。MS：440.6(MH+)
实施例38
N-[1-(5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸
向0℃的3-氨基-5-羟基-苯甲酸(0.33g，2.16mmol，[CA 76045-71-1])在甲醇(18mL)中的溶液，在10min内，加入溶解在甲醇(3mL)中的N-碘琥珀酰亚胺(0.58g，2.59mmol)。在搅拌15min之后，将反应混合物倾倒在冰上，并且通过加入5％的硫代硫酸钠溶液而部分地脱色。将溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.21g(35％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ5.25(br s，2H)，6.61(d，J＝1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝1.9 Hz，1H)，10.16(br s，1H)，12.58(br s，1H)。
b)3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯
向3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸(0.20g，0.72mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入浓硫酸(0.20mL，0.035g，0.36mmol)，并且反应混合物加热回流。在2h之后，将反应混合物倾倒在冰上，通过加入饱和碳酸氢钠溶液而将pH调节至9，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.07g(33％)的标题化合物。
1H NMR(250 MHz，DMSO)：δ3.78(s，3H)，5.45(br s，2H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，10.32(br s，1H)。
c)3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯
向0℃的3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.25g，0.85mmol)在DMF(3mL)和乙基碘(0.10mL，0.146g，0.94mmol)中的溶液中，在10min的时间内，小部分地加入叔丁醇钠(0.11g，0.94mmol)。在搅拌1h之后，移走冷却浴，并且将反应混合物于rt搅拌另外18h。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.19g(69％)的标题化合物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)：δ1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.11(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.33(br s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.7 Hz，1H)。
d)(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇
于0℃，在Ar下，向3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.18g，0.56mmol)在THF(5mL)中的溶液中，在30min的时间内，慢慢地加入氢化二异丁基铝(2.8mL，2.80mmol，在THF中的1M溶液)，在加入完成后移走冷却浴，并且使反应达到rt。在2h后，通过谨慎地加入饱和酒石酸钾钠溶液(50mL)而猝灭过量的氢化物。将固化的混合物用热THF萃取，合并的有机相通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.056g(34％)的标题化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(br s，2H)，4.58(d，J＝6.0 Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.42(s，1H)。
e)5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苯甲醛
向(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇(4.9g，16.72mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入MnO2(7.27g，83.59mmol)，并且反应混合物加热回流3h。过滤通过Hyflo，通过在减压下蒸发而浓缩，并且由采用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.14g(60％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝5.6 Hz，2H)，5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，11.64(br s，1H)。
f) N-[1-(5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(4mg，8％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苯甲醛制备的。MS：495.4(MH+)。
实施例39
N-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(37mg，100％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛制备的。
MS：370.5(MH+)。
实施例40
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
a)3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯
向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，如Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备的)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol)。在加热回流5h之后，连接迪安-斯达克装置，并且反应混合物加热另外的5h。粗制反应混合物过滤，并且于0℃从庚烷中结晶，提供2.94g(82％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。
b)3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，在15min的时间内，在稍微冷却至20℃下，慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(8.9mL，12.45mmol，20％在甲苯中的溶液)。1h之后，通过谨慎地加入水(10mL)和28％的氢氧化钠溶液(2mL)而猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，并且有机相用Hyflo过滤。将水层用甲苯(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。将反应混合物加热回流7h，此时间之后，将反应物过滤通过Hyflo，并且浓缩得到1.15g(89％收率)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。
c)[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(10mg，22％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛制备的。MS：463.5(MH+)
实施例41
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(10mg，26％)是类似于实施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺和3-乙氧基-4-乙氧基-苯甲醛制备的。
MS：384.5(MH+)。
实施例42
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-(环丙烷羰基-氨基)-烟酰胺
标题化合物(12mg，26％)是类似于实施例7，通过6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺与环丙烷羰基氯偶合而制备的。MS：457.4(MH+)。
实施例43
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-(环丙烷羰基-氨基)-烟酰胺
标题化合物(12mg，26％)是类似于实施例7，通过5-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺与环丙烷羰基氯偶合而制备的。MS：457.4(MH+)。
实施例44
5-乙酰基氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物(12mg，26％)是类似于实施例7，通过5-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺与乙酰氯偶合而制备的。MS：431.4(MH+)。
实施例45
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-苄基]-5-甲基-烟酰胺
a)2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸
向在Ar下冷却至-78℃的2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，3-二氧戊环](3.15g，10mmol)(由2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(CA56517-30-7，J.Med.Chem.1975，18(7)，708)和乙二醇在迪安-斯达克条件下制备)在无水THF(30mL)中的溶液中，加入n-BuLi(9.1mL，1.6M，己烷中，15mmol)，并且将反应物搅拌0.5h。然后迅速加入硼酸三甲酯(3.48mL，31mmol)，并且使反应慢慢地达到室温(4h)。然后，将1M HCl(aq)加入到反应物中，使pH到1。将反应物搅拌另外1h。然后将反应物用DCM萃取，并且将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。剩余物从EtOAc∶庚烷 1∶1中结晶，提供标题化合物(0.56g，24％收率)，为灰白色粉末。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J＝7.0 Hz，3H)，4.03(s，3H)，4.22(q，J＝7.0 Hz，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7.79(s，1H)，9.75(s，1H)。
b)N-[1-(3-乙氧基-2-二羟基硼基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
向5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺(0.33g，2mmol)和2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸(0.35g，2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入乙酸(0.09mL，2mmol)和三乙酰氧基氢硼化钠(0.7g，3mmol)。将反应物搅拌3h，此时间之后，将其用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，提供标题化合物(0.57g，89％)，其不需要进一步纯化。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，1.52-1.60(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.59(s，2H)，4.08-4.17(m，3H)，6.13(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.75(s，1H)。
c)N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-苄基]-5-甲基-烟酰胺
在Ar下，向N-[1-(3-乙氧基-2-二羟基硼基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺(43mg，0.1mmol，)在二甲氧基乙烷∶水(2∶1 1ml)的混合物中的脱气溶液中，加入4-溴吡啶盐酸盐(23mg，0.12mmol)，叔丁醇钾(89mg，0.8mmol)和四(三苯膦)钯(0)(7mg，0.06mmol)，并且反应混合物于85℃搅拌16h。在减压下除去溶剂，并且由反相HPLC(MeCN∶H2O)纯化，提供标题化合物(2mg，4％)。MS：461.5(MH+)。
实施例46
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物(6mg，13％)是类似于实施例45，通过N-[1-(3-乙氧基-2-二羟基硼基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺与5-溴嘧啶偶合而制备的。MS：462.5(MH+)。
实施例47
rac-N-{1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-5-甲基-烟酰胺
a)1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-乙酮
在Ar下，将4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(0.3g，2mmol)溶解于THF(5ml)中，并且在冰浴中冷却。滴加入MeMgBr溶液(0.8ml，3 M，Et2O中，3mmol)，并且将反应物搅拌1h。此时间之后，通过加入饱和NH4Cl将反应猝灭，并且将反应物用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩，提供0.3g的粗制产物。然后将其再溶解于DCM中，加入MnO2(0.6mg，7mmol)，并且将反应物搅拌16h。然后将反应物过滤通过Hyflo垫，并且浓缩，提供标题化合物(0.3g，96％)，为黄色固体。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.47(t，J＝7.1 Hz，3H)，2.59(s，3H)，4.17(q，J＝7.1 Hz，2H)，7.45(4，2H)，7.53(s，1H)。
b)rac-N-{1-(4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-5-甲基-烟酰胺
向1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-乙酮(20mg，0.1mmol)和5-甲基-N-(哌啶-4-基)-烟酰胺(21mg，0.1mmol)在EtOH∶DCE 1∶1(1ml)混合物中的溶液中，加入Ti(i-PrO)4(65μL，0.2mmol)，并且将反应物于70℃加热，从而使溶剂蒸发至干燥。将反应物进一步在高真空下干燥，之后再溶解于DCE(1ml)中，并且加入三乙酰氧基氢硼化钠(25mg，0.1mmol)。在搅拌2天之后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。剩余物由快速柱色谱(DCM∶MeOH 95∶5)纯化，提供标题产物(21mg，54％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.49(t，J＝6.9 Hz，3H)1.69-1.73(m，2H)，2.00-2.04(m，5H)，2.19-2.22(m，2H)，2.38(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.13(q，J＝6.9 Hz，2H)，6.47(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.98(s，1H)，7.30(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.76(s，1H)。
实施例48
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-间苯二甲氨酸甲酯
标题化合物(80mg，92％)是类似于实施例8，通过1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基胺与间苯二甲酸单甲酯偶合而制备的。MS：431.6(MH+)。
实施例49
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-间苯二甲氨酸
标题化合物(40mg，68％)是通过如下方法制备的：将实施例48(60mg，0.1mmol)与NaOH水溶液(0.05mL，0.2mmol，6 N)在MeOH(2mL)中，于60℃加热24h。将反应物用Amberlite IR120加树脂酸化，过滤并且浓缩，提供标题化合物。MS：417.4(MH+)。
实施例50
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基- 丙酸乙酯
a)叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0eq.)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1eq.)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且合并的有机相用碳酸钠饱和溶液(2×100mL)和氯化钠(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，得到褐色油，其由高真空蒸馏(bp 32-35℃，在0.1mbar)纯化，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS：183.1[M-tert-Bu]+。
b)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚
于-78℃，在Ar下，向叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0eq.)在无水THF(20mL)中的溶液中，在30min内加入仲-BuLi溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1eq.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0eq.)在无水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5eq.)，接着加入35％过氧化氢(2.22mL，0.78g，22.9mmol，1.1eq.)，并且反应混合物在0℃保持30min。于rt搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％氢氧化钠溶液(2×100mL)和饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。
MS：256.2(M+)。
c)2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯
于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0eq.)在无水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1eq.)。在加入完成之后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(2×100mL)和氯化钠(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1HNMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS：370.2(M+)。
d)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯 酚
于-78℃，在Ar下，向2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0eq.)在无水THF(130mL)中的溶液中，在30min内加入仲-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1eq.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0eq.)在无水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5eq.)，接着加入35％过氧化氢(6.28mL，2.39g，70.3mmol，1.1eq.)，并且将反应混合物于0℃保持30min。于rt搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％氢氧化钠溶液(2×100mL)和饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(brs，1H)，6.37(d，J＝5.6 Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6 Hz，1H)。MS：329.2[M-tert-Bu]+。
e)叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0eq.)在DMF(60mL)中的溶液中，加入碳酸钾(4.56g，33.0mmol，2.2eq.)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2eq.)，并且将反应混合物在Ar下于60℃搅拌5h。通过过滤除去碳酸钾，将粗制反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，将剩余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机相用水(2×100mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥。通过在减压下蒸发而除去溶剂，并且将粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.10g(63％)的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0 Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8 Hz，2H)。MS：329.3(MH+)。
f)(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇
向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0eq.)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex 50W-X8(0.33g)，并且将反应混合物在Ar下于rt搅拌22h。通过过滤除去树脂，并且将反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，得到定量产量的标题化合物(0.78g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0 Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS：214.2(M+)。
g)3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0eq.)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1eq.)。将反应混合物于50℃搅拌21h，并且过滤通过Hyflo，提供1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.0 Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0 Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2 Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS：212.1(M+)。
h)4-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将1.30g(5.0mmol)的3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸[美国专利申请公布(2005)，89 pp.US 2005096337 A1]和0.969g(5.25mmol)的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪溶解于5mL的MeCN中，并且冷却至0℃；然后，加入1.10mL(1.064g＝2.0eq.)的N-甲基吗啉，并且将混合物于0℃搅拌2h。向此混合物中，以小份加入1.277g(6.0mmol)4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯；之后，然后将反应物温热至rt。在搅拌16h之后，将其倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发i.V.，得到2.18g的粗制标题化合物，为灰白色固体。
MS：435.2(MH+)。
i)2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丙酸乙酯
在氩气下，将2.08g(5.0mmol)的4-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于80mL的MeCl2中；向搅拌溶液中，一滴一滴地加入3.66mL(5.46g＝10eq.)的TFA，并且于rt继续搅拌5h。然后，将反应混合物蒸发i.V.，将剩余物溶解于MeCl2和水中，用碳酸钠溶液将pH调节至～10，并且将混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发i.V。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度MeCl2/MeOH)纯化，得到1.20g的标题化合物，为无色油。
MS：335.2(MH+)。
k)2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲 基-丙酸乙酯
在氩气下，将0.33g(1.0mmol)的2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丙酸乙酯和0.23g(1.10eq.)的3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)溶解于6ml的MeOH中；加入0.39mL(0.29g＝2.25eq.)的N-乙基-二异丙基胺和0.11mL(0.12g＝2.0eq.)的冰醋酸，然后将混合物于50℃加热2h。在冷却至rt后，加入0.16g(2.5eq.)的氰基氢硼化钠，并且将反应混合物于50℃再加热1.5h。然后将其倾倒入碎冰中，用碳酸钠溶液将pH调节至～10，并且将混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发i.V。粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度MeCl2/MeOH)，得到0.50g的标题化合物，为无色油。MS：531.2(MH+)。
实施例51
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)哌啶-4-基氨甲酰基]-苯氧 基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丙酸乙酯(实施例50i)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：578.3(MH+)。
实施例52
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基- 丙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丙酸乙酯(实施例50i)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：499.2(MH+)。
实施例53
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基- 丙酸
在15mL的THF/MeOH(2∶1)中，于0℃，使0.54g(1.0mmol)的2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例50k)与1.0mL的LiOH/水(1.0molar)反应，随后将温度升高至rt。在5h之后，将反应混合物倾倒入碎冰中，用HCl水溶液(1N)将pH调节至～7.0，并且将反应混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩i.V。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度MeCl2/MeOH)纯化，得到0.135g的标题化合物，为无色固体。MS：503.1(MH+)。
实施例54
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧 基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例51)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：550.3(MH+)。
实施例55
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基- 丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例52)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：471.1(MH+)。
实施例56
嘧啶-5-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50℃，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺[类似于实施例50h)和50i)中所述的程序，由嘧啶-5-羧酸与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，得到4-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，然后用三氟乙酸裂开Boc，而制备的]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：403.3(MH+)。
实施例57
嘧啶-5-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50℃，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(实施例56)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：450.2(MH+)。
实施例58
嘧啶-5-羧酸[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50℃，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(实施例56)与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：371.1(MH+)。
实施例59
嘧啶-5-羧酸[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50℃，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(实施例56)与3-乙氧基-4-氟-苯甲醛[是由3-羟基-4-氟-苯甲酸，类似于对于实施例1a)中合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛所述的程序制备的]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：359.1(MH+)。
实施例60
2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙 酸甲酯
a)2-甲基-2-苯基-丙酸甲酯
将9.00g(55mmol)2-甲基-2-苯基-丙酸溶解于90ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入11.51g(2.5eq.)的碳酸氢钠，接着加入6.89mL(15.72g＝2eq.)的甲基碘。将混合物于rt搅拌40小时，然后倾倒入冰水中，用HCl水溶液(1N)将pH调节至～3.0，并且将混合物用乙醚萃取3次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到7.34g的粗制标题化合物，为黄色油。MS：178.1(M+)。
b)2-(4-甲酰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
于rt，将6.80g(38mmol)的2-甲基-2-苯基-丙酸甲酯溶解于200mLMeCl2中，并且加入7.01ml(90.4g＝76mmol)的二氯甲基甲基醚，将混合物冷却至0℃；在15min内加入21.47mL(36.93g＝191mmol)TiCl4，并且使反应物温热至环境温度；继续搅拌16小时。然后，于0℃，将反应混合物用20ml的HCl(37％，水中)处理，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度正庚烷/EtOAc)纯化，得到5.00g的标题化合物，为黄色油。
MS：206.1(M+)。
c)4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯甲酸
将5.60g(27mmol)的2-(4-甲酰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于112mL的叔丁醇中；加入16.97mL(11.20g＝136mmol)的2-甲基-2-丁烯，接着加入7.98g(71mmol)的亚氯酸钠和6.35g(41mmol)的磷酸二氢钠在56mL的水中的溶液。在20小时之后，将反应混合物倾倒入碎冰/EtOAc中，用HCl水溶液(1N)将pH调节至～3.0，并且将其用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将粗制产物通过从EtOAc/庚烷中重结晶而纯化，得到3.00g的标题化合物，为无色固体。MS：221.2[(M-H)-]。
d)4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于rt，在氩气下，将0.780g(3.78mMol)的4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯悬浮于10mL的MeCl2中；然后，加入0.80g(3.60mmol)的4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯甲酸，0.845g(1.20eq.)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和0.583g(1.30eq.)的N，N-二甲基-4-氨基-吡啶。于rt搅拌1h之后，反应混合物变为清澈溶液。在5小时之后，将溶液蒸发i.V.，并且剩余物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2)纯化，得到1.28g的标题化合物，为无色泡沫。MS：405.3(MH+)。
e)2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基- 丙酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-丙酸甲酯[是类似于实施例50i)中所述制备，由4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过在二氯甲烷中用TFA处理而制备的]与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：469.3(MH+)。
实施例61
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙 酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-丙酸甲酯(实施例60e)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：501.2(MH+)。
实施例62
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2- 甲基-丙酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-丙酸甲酯(实施例60e)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。MS：548.4(MH+)。
实施例63
2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙 酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(实施例60e)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：453.4[(M-H)-]。
实施例64
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙 酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(实施例61)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：485.4[(M-H)-]。
实施例65
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2- 甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(实施例62)皂化，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：532.4[(M-H)-]。
实施例66
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸乙酯
a)2-(3-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将9.40g(61.8mmol)的3-羟基-5-甲氧基-苯甲醛[Journal of OrganicChemistry(1985)，50(13)，2236-40]和23.92mL＝31.33g(160.6mmol)的乙基-溴异丁酸酯溶解于130mL乙腈中；然后，加入25.62g(185.4mmol)的碳酸钾，并且将反应混合物于80℃ (回流)搅拌16小时。然后将其冷却至环境温度，并且蒸发溶剂。将剩余物在水和乙醚之间分配，并且用乙醚萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将粗制产物由快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt)纯化，最后得到16.4g的标题化合物，为黄色油。MS：266(M+)。
b)2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[是通过如下制备的：i)类似于实施例60c)，用亚氯酸钠氧化2-(3-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，得到3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸；ii)随后，类似于中实施例50h)所述的程序，采用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的酸活化，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，接着类似于中实施例50i)所述的程序，用TFA裂开Boc]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：561.6(MH+)。
实施例67
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基- 苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[实施例66b)]与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，黄色油。MS：608.4(MH+)。
实施例68
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰]-5-甲氧基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例66b)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。MS：529.3(MH+)。
实施例69
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例66b)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：533.4(MH+)。
实施例70
2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-苄基)-哌啶-4-甲酰基]-5-甲氧基- 苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例67)皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：578.2[(M-H)-]。
实施例71
2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例68)皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：499.2[(M-H)-]。
实施例72
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
a)3-甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯
于0℃，向3-羟基苯甲酸甲酯(2.50g，16mmol)在33ml的CH2Cl2中的溶液中，加入1.2eq.的甲磺酰氯(1.53ml)和2eq.的三乙胺(4.58ml)，并且将混合物于环境温度保持另外3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，最后余下3.81g的标题化合物，为无色油。
MS(ISP)：231.1[M+H]+，248.1[M+NH4]+。
b)3-甲磺酰基氧基-苯甲酸
将上述制备的3-甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯(3.81g，16mmol)溶解于100ml的THF/乙醇＝1/1中，并且用50ml的NaOH水溶液(1M，3eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌2h，然后倾倒到碎冰/AcOEt/HCl稀溶液上；将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，余下3.38g的标题化合物，为白色固体。
MS(ISN)：215.3[M-H]-。
c)4-(3-甲磺酰基氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯于环境温度，在9ml的无水THF中，在1.1eq.的(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.899g)和1.2eq.的N-乙基-二异丙基胺(0.38ml)存在下，使将上述制备的3-甲磺酰基氧基-苯甲酸(0.400g，1.85mmol)与4-氨基-1-BOC-哌啶(0.370g，1eq.)缩合1晚上。倾倒到碎冰/AcOEt上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，得到0.920g的标题化合物，为白色泡沫，污染有一些试剂衍生的杂质，但是对于下面的步骤足够纯。
d)甲磺酸3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯酯
将上述制备的4-(3-甲磺酰基氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.920g，1.85mmol)溶解于9.5ml的CH2Cl2中，并且用2.4ml的三氟乙酸处理。于环境温度搅拌4h之后，TLC表明原料不存在。蒸发所有挥发物，余下1.47g的标题化合物，为三氟乙酸盐，灰白色粘性油。
MS(ISP)：299.3[M+H]+。
e)甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
将上述制备的甲磺酸3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯酯(0.120g，0.150mmol)溶解于1.9ml的iPrOH中，并且相继用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(实施例34，0.025g，1eq.)，四异丙醇钛(0.13ml，3eq.)和NaCNBH3(0.019g，2eq.)处理。使反应混合物反应过夜，然后直接倾倒到快速柱(SiO2)上。用AcOEt/5％NEt3洗脱，得到0.030g的标题化合物，为白色固体。
MS(ISP)：447.0[M+H]+。
实施例73
甲磺酸3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(实施例1)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：467.1(M+H)+。
实施例74
甲磺酸3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为淡黄色固体。
MS(ISP)：542.2(M+H)+。
实施例75
甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰]- 苯酯
此化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：577.2(M+H)+。
必要的中间体2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛是如下制备的：
a)2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸乙酯
在Ar下，将3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(0.500g，1.56mmol，CAS No.741699-04-7)溶解于12ml的无水DMF中，并且相继用4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.356g，1.2eq.)，K3PO4(0.564g，1.7eq.)和Pd(PPh3)4(0.054g，0.03eq.)处理。使混合物于80℃反应16h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝95/5)，最后提供0.515g的标题化合物，为白色固体。
MS(EI)：338.2[M]+。
b)(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇
向溶解于6ml的无水THF中的上述合成的2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸乙酯(0.515g，1.52mmol)中，于-10℃，滴加入DIBAL-H在甲苯中的溶液(3.81ml 1M，2.5eq.)。在环境温度加入60Min之后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰/稀HCl-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥洗涤，并且蒸发至干燥。从而，分离出0.359g的标题醇，为白色固体，对于下一步骤足够纯。
MS(EI)：296.1[M]+。
c)2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛
将上述制备的(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇(0.359g，1.21mmol)溶解于12ml的二氯甲烷中，并且用MnO2(2.11g，20eq.)处理。于环境温度强力搅拌8h之后，将反应混合物用硅藻土垫过滤，用二氯甲烷充分漂洗，并且蒸发至干燥，在快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)之后，余下0.372g的标题醛，为黄色固体。
MS(EI)：294.2[M]+。
实施例76
甲磺酸3-{ 1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-苯酯
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：469.1(M+H)+。
必要的中间体4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛
是如在实施例75b)-c)中所述制备的，但是用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯代替2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸乙酯开始整个反应次序。
前一种酯4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯
是如下制备的：
将可商购的4-氟-3-羟基-苯甲酸(1.19g，7.62mmol)溶解于15ml的DMF中，用1-碘-2-氟乙烷(4.641g，3.5eq.)和碳酸钾(2.634g，2.5eq.)处理，并且于50℃搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒到碎冰/AcOEt上，将水相再用AcOEt萃取；将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。剩余物经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，得到1.88g的标题化合物，为白色固体。
MS(EI)：248.1[M]+。
实施例77
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-氨基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例36)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：451.1(M+H)+。
实施例78
甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：527.3(M+H)+。
必要的中间体2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
如在实施例75a)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用4-氟苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，为白色固体。
MS(ISP)：245.3(M+H)+。
实施例79
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是用6-氨基-烟酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，并且在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：449.2(M+H)+。
实施例80
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例36)代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：373.3(M+H)+。
实施例81
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例72制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，为白色晶体。
MS(ISP)：431.4(M+H)+。
实施例82
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例81制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：511.3(M+H)+。
实施例83
N-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例81制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：435.1(M+H)+。
实施例84
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例80制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)代替3-乙氧基-4-氟-苯甲醛，为灰白色固体。
MS(ISP)：417.1(M+H)+。
实施例85
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例80制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：369.2(M+H)+。
实施例86
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例84制备的，但是用5-甲基烟酸代替6-氨基-烟酸开始整个反应次序，为白色晶体。
MS(ISP)：416.1(M+H)+。
实施例87
6-氨基-N-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例85制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(实施例76)代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色粉末。
MS(ISP)：391.1(M+H)+。
实施例88
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例86制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：448.2(M+H)+。
实施例89
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：499.2(M+H)+。
实施例90
N-[1-(2-乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例88制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：430.4(M+H)+。
必要的中间体2-乙氧基-联苯-4-甲醛
是如实施例75a)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，为黄色粘性油。
MS(EI)：226.2(M)+。
实施例91
N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例90制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：498.1(M+H)+。
实施例92
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：431.2(M+H)+。
实施例93
6-氨基-N-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基}-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例87制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苯甲醛代替4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：387.2(M+H)+。
必要的中间体3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苯甲醛
是如实施例76和75b)-c)中所述制备的，但是用可商购的3-羟基-4-甲基苯甲酸开始整个反应次序，为白色晶体。
MS(EI)：182.0(M)+。
实施例94
6-氨基-N-[1-(2-苄氧基-6-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
此化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-苄氧基-6-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为淡黄色晶体。
MS(ISP)：555.3(M+H)+。
必要的中间体2-苄氧基-6-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛是如下制备的：
在Ar下，将3-苄氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(0.100g，0.262mmol，CAS NO.338455-15-5)溶解于1.5ml的无水DMF中，并且相继用4-氟苯基硼酸(0.046g，1.25eq.)，K3PO4(0.100g，1.8eq.)和Pd(PPh3)4(0.060g，0.2eq.)处理。使混合物于90-95℃反应16h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝8/2)，提供0.089g的标题化合物，为白色固体。
MS(EI)：350.1[M]+。
实施例95
6-氨基-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛(CAS NO.94169-64-9)代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：427.3(M+H)+。
实施例96
甲磺酸3-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯此化合物是类似于实施例72制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：472.0(M+H)+。
必要的中间体4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛
是如下合成的：按照在J.Org.Chem.2004，69，6945中所述的程序，随后DIBAL-H-还原和MnO2-氧化得到的4-乙氧基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，为黄色固体。
MS(ISP)：190.3(M+H)+。
实施例97
N-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例96制备的，但是用5-甲基烟酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，为黄色泡沫。
MS(ISP)：393.0(M+H)+。
实施例98
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例95制备的，但是用5-甲基烟酸代替6-氨基-烟酸开始整个反应次序，为无色油。
MS(ISP)：4262(M+H)+。
实施例99
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例95制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替6-氨基-烟酸开始整个反应次序，为白色泡沫。
MS(ISP)：489.4(M+H)+。
实施例100
N-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例96制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，为淡红色固体。
MS(ISP)：456.3(M+H)+。
实施例101
甲磺酸3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例99制备的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替3-甲基磺酰基苯甲酸开始整个反应次序，为无色油。
MS(ISP)：505.2(M+H)+。
实施例102
甲磺酸3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯 酯
标题化合物是类似于实施例101制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：571.3(M+H)+。
必要的中间体2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
是如实施例94中所述制备的，但是在Suzuki偶合中，使3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(CAS NO.338454-05-0)代替3-苄氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛与4-氟苯基硼酸反应，为淡黄色固体。
MS(EI)：288.2[M]+。
实施例103
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
此化合物是如实施例84中所述制备的，但是对于还原胺化步骤，使用6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺作为胺组分代替6-氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺，为白色固体。
MS(ISP)：431.1(M+H)+。
前者是如下制备的：
a)4-[(6-叔丁基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据标准程序((苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐/N-乙基-二异丙胺，在无水THF中)，将6-氨基-烟酸与可商购的4-氨基-1-BOC-哌啶合缩。将其1.40g(4.37mmo])溶解于无水THF(22ml)中，并且用2.2eq.的六甲基二硅氮化钠溶液(1M，THF中)和2.3eq.的BOC2O(2.193g)处理。将混合物于40℃保持过夜。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1)，得到1.37g的三-BOC-中间体，将其如下选择性水解：
将其溶解于MeOH(25ml)中，并且用K2CO3(1.091g，3eq.)处理。在回流4h之后，TLC表明原料不存在。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着直接从己烷/AcOEt中结晶，得到0.723g的标题化合物，为白色晶体。
MS(ISP)：421.3[M+H]+。
b)4-{[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基-}-哌啶-1-羧酸叔丁 酯
将上述制备的4-[(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.720g，1.71mmol)溶解于30ml的无水THF中，并且于0℃，用六甲基二硅氮化钠溶液(1M，THF中，1.05eq.)处理，15Min.之后，用50eq.的甲基碘(5.33ml)处理。使混合物反应6天。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝55/45)，最后得到0.497g的标题化合物，为白色泡沫。
MS(ISP)：435.1[M+H]+。
c)6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺
将上述制备的4-{[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基-}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.495g，1.14mmol)溶解于14ml的CH2Cl2中，并且用2.8ml的三氟乙酸处理。于环境温度搅拌3h之后，TLC表明原料不存在。蒸发所有的挥发物，余下0.704g的标题化合物，为三氟乙酸盐，淡褐色无定形固体。
MS(ISP)：235.3[M+H]+。
实施例104
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例82制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：494.2(M+H)+。
必要的中间体3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛
是如实施例75a)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用3-吡啶基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，为白色晶体。
MS(EI)：227.2(M)+。
实施例105
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例104制备的，但是用5-甲基烟酸代替3-甲基磺酰基苯甲酸开始整个反应次序，为淡黄色胶。
MS(ISP)：431.3(M+H)+。
实施例106
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例104制备的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替3-甲基-磺酰基苯甲酸开始整个反应次序，为无色胶。
MS(ISP)：410.3(M+H)+。
实施例107
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例103制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：463.5(M+H)+。
实施例108
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是用6-氨基-5-甲基-烟酸(CAS No.167626-78-0)代替6-氨基-烟酸开始整个反应次序，为灰白色固体。
MS(ISP)：463.2(M+H)+。
实施例109
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例108制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为灰白色固体。
MS(ISP)：383.2(M+H)+。
实施例110
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛(实施例104)代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：432.2(M+H)+。
实施例111
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例105制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，为灰白色晶体。
MS(ISP)：431.3(M+H)+。
必要的中间体3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛
是如实施例75a)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用4-吡啶基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，为无色晶体。
MS(EI)：227.1(M)+。
实施例112
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例111制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为白色晶体。
MS(ISP)：494.2(M+H)+。
实施例113
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例111制备的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：510.4(M+H)+。
实施例114
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例108制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：403.4(M+H)+。
实施例115
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例108制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为淡黄色固体。
MS(ISP)：431.3(M+H)+。
实施例116
6-氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟 酰胺
标题化合物是类似于实施例108制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为灰白色固体。
MS(ISP)：513.4(M+H)+。
实施例117
6-氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例79制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为灰白色晶体。
MS(ISP)：432.2(M+H)+。
实施例118
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例103制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：403.3(M+H)+。
实施例119
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例103制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：383.4(M+H)+。
实施例120
N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
 标题化合物是类似于实施例103制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为灰白色晶体。
MS(ISP)：446.1(M+H)+。
实施例121
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例84制备的，但是用5-甲基-6-甲基氨基-烟酸代替6-氨基-烟酸开始整个反应次序，为淡褐色胶。
MS(ISP)：445.2(M+H)+。
必要的原料是如下制备的：
a)5-甲基-6-甲基氨基-烟腈
将6-氨基-5-甲基-烟腈(0.250g，1.88mmol)溶解于2.5ml的无水THF中，并且于0℃用六甲基二硅氮化钠溶液(1M，THF中，2.07ml，1.1eq.)处理，5Min.之后，用3eq.的甲基碘(0.35ml)处理。使混合物于环境温度反应3h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝6/4)，产生0.225g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(ISP)：148.3[M+H]+。
b)5-甲基-6-甲基氨基-烟酸
将上述制备的5-甲基-6-甲基氨基-烟腈(0.311g，2.11mmol)溶解于10.6ml的THF/乙醇＝1/1中，并且用0.676g的NaOH颗粒(8eq.)处理。将混合物回流过夜，冷却至室温，并且用NH4Cl中和。用AcOEt萃取10次，用硫酸钠干燥合并的有机层，并且蒸发，余下0.159g的标题酸，为微红色固体。
实施例122
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例121制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛(CAS No.94169-64-9)代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为无色胶。
MS(ISP)：455.5(M+H)+。
实施例123
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰 胺
标题化合物是类似于实施例121制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：477.2(M+H)+。
实施例124
N-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
此化合物是类似于实施例105制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：420.2(M+H)+。
必要的醛是如下制备的：
3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛
将3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(0.081g，0.482mmol)溶解于1ml的DMSO中，并且用碳酸钾(0.166g，2.5eq.)和咪唑(0.066g，2eq.)处理，使混合物在氩气球下于105℃反应2h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，AcOEt)，产生0.087g的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：217.4[M+H]+。
实施例125
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例124制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：464.5(M+H)+。
必要的醛3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛
是如实施例124中所述，用咪唑对3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛进行亲核芳族取代而制备的，为白色晶体。
MS(ISP)：261.0(M+H)+。
实施例126
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸
a)4-(4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于rt，在Ar下，将1.48g(7.1mMol)的4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯悬浮在45ml的MeCl2中；然后，加入1.50g(6.75mmol)的2，6-二甲基-对苯二甲酸单叔丁酯[PCT国际申请(2000)WO 2000/066558 A1]，1.58g(1.20eq.)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1.09g(1.30eq.)的N，N-二甲基-4-氨基-吡啶。于rt搅拌1h之后，反应混合物变为清澈溶液。3小时之后，将溶液蒸发i.V.，并且剩余物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度MeCl2/MeOH)纯化，得到1.68g的标题化合物，为无色固体。MS：433.3(MH+)。
b)N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)哌啶-4-基]-26-二甲基-对苯二甲氨酸
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2，6-二甲基-N-哌啶-4-基-对苯二甲氨酸[是由4-(4-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和三氟乙酸，在二氯甲烷中，类似于实施例50i)中所述的程序制备的]与3，5-二异丙氧基-苯甲醛[由3，5-二羟基-苯甲醛和2-溴丙烷，碳酸钾，在DMF中，于60℃，类似于实施例50e)中所述的程序制备的]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：483.3(MH+)。
实施例127
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨 酸
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2，6-二甲基-N-哌啶-4-基-对苯二甲氨酸(实施例126b)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：520.3(MH+)。
实施例128
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2，6-二甲基-N-哌啶-4-基-对苯二甲氨酸(实施例126b)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：472.9(MH+)。
实施例129
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯 基}-2-甲基-丙酸甲酯
a)3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛
在氩气下，将5.00g(23.6mMol)的3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，3.25g(＝2.0eq.)的1，2，4-三唑和6.51g(＝2.0eq.)的碳酸钾溶解于50ml的DMSO中；将反应混合物于110℃搅拌1小时。然后，将其冷却至环境温度，倾倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发i.V。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到5.28g的标题化合物，为无色固体。MS：261.9(MH+)。
b)2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]- 苯基}-2-甲基-丙酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-丙酸甲酯(实施例60e)与3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色油。MS：550.2(MH+)。
实施例130
2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯 基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例53中所述的程序，将2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(实施例129b)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：534.4[(M-H)-]。
实施例131
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
所述化合物是类似于实施例103制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛(CAS NO.94169-64-9)代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：441.3(M+H)+。
实施例132
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例121制备的，但是用6-二甲基氨基-5-甲基-烟酸代替5-甲基-6-甲基氨基-烟酸开始反应次序。前者是如下制备的：
a)6-二甲基氨基-5-甲基-烟腈
将5-甲基-6-甲基氨基-烟腈(实施例121，0.345g，2.34mmol)溶解于3.2ml的无水THF中，并且于0℃用六甲基二硅氮化钠溶液(1M，THF中，7.03ml，3.0eq.)处理，5Min.之后，用4eq.的甲基碘(0.58ml)处理。使混合物于室温反应1h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝7/3)，得到0.330g的标题化合物，为灰白色固体。
MS(ISP)：162.3[M+H]+。
b)6-二甲基氨基-5-甲基-烟酸
将上述制备的6-二甲基氨基-5-甲基-烟腈(0.435g，2.70mmol)溶解于13.6ml的THF/乙醇＝1/1中，并且用6.75ml的2N NaOH(5eq.)处理。将混合物回流30h；不时地取出等分试样，并且由MS分析，跟踪酰胺中间体的消失。在冷却至室温后，用HCl将pH调节至3。小心地蒸发溶剂，并且在HV下干燥，余下1.45g的标题酸，为白色固体，污染有NaCl，将其同样地用于下一步骤。
MS(ISP)：181.1[M+H]+。
实施例133
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例132制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为无色油。
MS(ISP)：431.3(M+H)+。
实施例134
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例132制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛(CAS NO.94169-64-9)代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为无色油。
MS(ISP)：469.3(M+H)+。
实施例135
6-二甲基氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例132制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为无色油。
MS(ISP)：411.2(M+H)+。
实施例136
6-二甲基氨基-N-[1-(2-乙氧基-4 ′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟 酰胺
标题化合物是类似于实施例132制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：491.3(M+H)+。
实施例137
N-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例124制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为淡黄色胶。
MS(ISP)：483.3(M+H)+。
实施例138
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
所述化合物是类似于实施例125制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为黄色固体。
MS(ISP)：527.3(M+H)+。
实施例139
N-[1-(2，6-二乙氧基-4 ′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟 酰胺
标题化合物是类似于实施例131制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：557.3(M+H)+。
必要的中间体2，6-二乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛是如在实施例94中所述制备的，但是在Suzuki反应中，3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛代替3-苄氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛与代替4-氟苯基硼酸的4-三氟甲基-苯基硼酸偶合，为白色晶体。
MS(EI)：338.1[M]+。
实施例140
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例139制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)代替2，6-二乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：507.4(M+H)+。
实施例141
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
所述化合物是类似于实施例125制备的，但是在还原胺化步骤中使用6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺作为胺组分代替5-甲基-N-哌啶-4-基-烟酰胺，为淡黄色胶。
MS(ISP)：479.3(M+H)+。
实施例142
甲磺酸3-[1-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例137制备的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替3-甲基磺酰基-苯甲酸开始整个反应次序，为无色胶。
MS(ISP)：499.1(M+H)+。
实施例143
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使5-甲氧基-N-哌啶-4-基-间苯二甲氨酸甲酯[是由5-甲氧基-间苯二甲酸单甲酯(Synthetic Communications，31(12)，1921-1926；2001)，通过类似于实施例50h)中所述的程序，采用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的酸活化，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，接着类似于实施例50i)中所述的程序，用TFA裂开Boc]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：489.3(MH+)。
实施例144
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸 甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使5-甲氧基-N-哌啶-4-基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例143)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：536.5(MH+)。
实施例145
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使5-甲氧基-N-哌啶-4-基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例143)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色油。MS：499.3(MH+)。
实施例146
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸
类似于实施例53中所述的程序，将N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例143)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：475.1(MH+)。
实施例147
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸
类似于实施例53中所述的程序，将N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例144)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：522.3(MH+)。
实施例148
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸
类似于实施例53中所述的程序，将N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例145)皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：485.3(MH+)。
实施例149
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-烟 酰胺
标题化合物是类似于实施例132制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为黄色油。
MS(ISP)：507.4(M+H)+。
实施例150
6-氯-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例131制备的，但是用6-氯-烟酸代替6-甲基氨基-烟酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：446.3(M+H)+。
实施例151
6-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例150制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：388.3(M+H)+。
实施例152
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例102制备的，但是用5-甲基烟酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，并且在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛代替2-苄氧基-6-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：474.3(M+H)+。
必要的中间体2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛
是如实施例94中所述制备的，但是在Suzuki偶合中用3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(CAS No.338454-05-0)代替3-苄氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛与代替4-氟苯基硼酸的苯基硼酸反应，为白色固体。
MS(EI)：270.2[M]+。
实施例153
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例152制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为淡黄色固体。
MS(ISP)：492.5(M+H)+。
实施例154
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例151制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：512.3(M+H)+。
实施例155
6-氯-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例151制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：468.3(M+H)+。
实施例156
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例140制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：489.3(M+H)+。
实施例157
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
所述化合物是类似于实施例108制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛(实施例125)代替2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：479.3(M+H)+。
实施例158
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例152制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：438.2 (M+H)+。
必要的中间体4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
是如下制备的：
在Ar下，将3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(CAS No.338454-05-0，0.500g，1.56mmol)溶解于6.25ml的无水甲苯和0.69ml的水中，并且相继用环丙基硼酸(0.268g，2 eq.)，K3PO4(1.78g，5.4eq.)，三环己基膦(0.096g，0.22eq.)，并且最后是Pd(OAc)2(0.039g，0.11eq.)处理。将反应烧瓶用隔膜密封，并且使混合物于100℃反应16h。倾倒到碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)，提供0.306g的标题化合物，为黄色固体。
MS(EI)：234.2[M]+。
实施例159
6-氯-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例151制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：436.2(M+H)+。
实施例160
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例159制备的，但是用6-异丙基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺代替6-氯-N-哌啶-4-基-烟酰胺进行还原胺化步骤，为白色晶体。
MS(ISP)：459.3(M+H)+。
必要的中间体6-异丙基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺
是如下制备的：
将4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例150的中间体，1.000g，2.94mmol)溶解于5ml的无水EtOH和5ml的异丙基胺中，并且在微波炉中于125℃加热5h。冷却并且蒸发所有挥发物，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1至AcOEt)，得到0.453g的4-[(6-异丙基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡褐色泡沫。
MS(ISP)：363.4[M+H]+。
通过将上述制备的产物溶解于5ml的CH2Cl2中，并且将其用1.0ml的三氟乙酸处理，裂开BOC基团。于环境温度搅拌16h之后，TLC表明原料不存在。蒸发所有挥发物，余下0.702g的标题化合物，为三氟乙酸盐，为淡褐色无定形固体，将其在没有进一步纯化下使用。
MS(ISP)：263.3[M+H]+。
实施例161
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
所述化合物是类似于实施例160制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：411.1(M+H)+。
实施例162
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例160制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：469.2(M+H)+。
实施例163
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例160制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：491.2(M+H)+。
实施例164
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例152制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：394.2(M+H)+。
必要的中间体4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛
是如实施例158中所述制备的，但是使用3-乙氧基-4-碘-苯甲醛(是由3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(CAS NO.741699-04-7)，通过DIBAL-H还原，接着MnO2氧化而合成的)作为原料，为淡褐色油。
MS(EI)：190.2[M]+。
实施例165
6-氨基-N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例164制备的，但是用6-氨基-烟酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：395.2(M+H)+。
实施例166
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
所述化合物是类似于实施例164制备的，但是用6-甲基氨基烟酸代替5-甲基烟酸开始整个反应次序，为灰白色固体。
MS(ISP)：409.2(M+H)+。
实施例167
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例140制备的，但是用6-氨基-烟酸代替6-甲基氨基-烟酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：493.4(M+H)+。
实施例168
4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-丁酸甲酯
a)4-[3-甲氧基-5-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁 酯
于rt，将1.60g(4.6mmol)的4-(3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[是由3-羟基-5-甲氧基-苯甲酸，类似于实施例60d)，通过在二氯甲烷/四氢呋喃中，在0℃和rt之间，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶反应而制备的]溶解于65ml的MeCN中；于5℃，加入1.29g(9.4mmol)的无水碳酸钾；然后，一滴一滴地加入0.61mL(0.87g＝4.8mmol)的4-溴-丁酸甲酯。将反应混合物于95℃搅拌22小时。然后将其冷却至环境温度，倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发i.V.，得到1.91g的标题化合物，为无色固体。
MS：451.1(MH+)。
b)4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-丁酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使4-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸甲酯[是由4-[3-甲氧基-5-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，类似于实施例50i)，通过裂开Boc而制备的]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：547.3(MH+)。
实施例169
4-{3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}- 丁酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使4-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸甲酯(实施例168b)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色油。MS：557.3(MH+)。
实施例170
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧 基)-苯甲酰胺
a)(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇和/或(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇
在Ar下，于rt，将2.55g(25.5mMol)的(2H-四唑-5-基)-甲醇(PCT国际申请(1998)，101 PP.，WO 98/14450 A1)悬浮于30ml的THF中；在搅拌的同时，加入2.71g(1.05eq.)的三乙胺。然后，在5min内，于40℃加入溶解于30ml的THF中的7.45g(1.05eq.)的三苯基-氯甲烷。随后，将反应混合物于40℃搅拌2h。然后，将其冷却，倾倒入50ml的冰冷却的水中，并且用100ml的乙酸乙酯萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩i.v。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到7.3g的标题化合物，为无色晶体。MS：342.1(M+)。
b)4-[3-甲氧基-5-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶 -1-羧酸叔丁酯和/或4-[3-甲氧基-5-(-三苯甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲 酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.60g(4.6mMol)的4-(3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例168a)，1.72g(1.10eq.)的(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇和/或(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇和1.57g(1.30eq.)的三苯膦溶解于20ml的THF中，将反应混合物冷却至15℃；一滴一滴地加入1.34g(1.25eq.)的偶氮二甲酸二叔丁酯在10ml的THF中的溶液。然后，将反应混合物温热至环境温度。5小时之后，将溶剂蒸发i.V.，并且剩余物(6.54g)由色谱(硅胶，洗脱剂：梯度正庚烷/EtOAc)纯化，得到2.21g的标题化合物，为无色固体。MS：692.3(M+NH4)+。
c)N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲 氧基)-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-甲氧基-N-哌啶-4-基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺[是由4-[3-甲氧基-5-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯和/或4-[3-甲氧基-5-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过类似于实施例50i)中所述的程序，在二氯甲烷中，与三氟乙酸反应而制备的]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：529.2(MH+)。
实施例171
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5- 基甲氧基)-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-甲氧基-N-哌啶-4-基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(实施例170c)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：576.2(MH+)。
实施例172
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)- 苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-甲氧基-N-哌啶-4-基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(实施例170c)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：539.4(MH+)。
实施例173
4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧 基}-丁酸
类似于实施例53中所述的程序，将4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯(实施例168)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：533.3(MH+)。
实施例174
4-{3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}- 丁酸
类似于实施例53中所述的程序，将4-{3-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯(实施例169)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：565.4(MNa+)。
实施例175
rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧 基-苯甲酰胺
a)rac-4-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲酰基氨 基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于rt，将1.60g(4.6mmol)的4-(3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例168a)溶解于50ml的MeCN中；加入1.29g(9.4mmol)的无水碳酸钾，接着加入1.495g(4.8mmol)的对-甲苯磺酸rac-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲酯。将反应混合物在回流下搅拌22小时。然后将其冷却至环境温度，并且倾倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发i.V.，并且剩余物(2.11g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，得到1.52g的标题化合物，为无色无定形固体。MS：465.2(MH+)。
b]rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
将1.45g(3.1mmol)的rac-4-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于14ml的MeCl2中；在搅拌的同时，一滴一滴地加入2.39mL(3.559g＝31.2mmol)的三氟乙酸。16小时之后，将反应混合物温热至回流，并且搅拌另外21小时；然后将其蒸发，并且在高真空干燥，得到1.86g的粗制标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下使用。MS：325.4(MH+)。
c)rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲 氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使粗制的rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：531.3(MH+)。
实施例176
rac-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧 基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使粗制的rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(实施例175b)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为黄色油。MS：568.5(MH+)。
实施例177
rac-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲 氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使粗制的rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(实施例175b)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：521.4(MH+)。
实施例178
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使N-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺[是由3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酸，类似于实施例60d)，通过在二氯甲烷中，于rt，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基-吡啶反应，得到4-[3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，接着类似于实施例50i)，裂开Boc而制备的]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：469.4(MH+)。
实施例179
6-氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例157制备的，但是用6-氨基-烟酸代替6-氨基-5-甲基-烟酸开始整个反应次序，为灰白色固体。
MS(ISP)：465.2(M+H)+。
实施例180
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例158制备的，但是用6-甲基氨基-烟酸代替5-甲基-烟酸开始整个反应次序，为无色无定形固体。
MS(ISP)：453.3(M+H)+。
实施例181
6-氨基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例180制备的，但是用6-氨基-5-甲基-烟酸代替6-甲基氨基-烟酸开始整个反应次序，为灰白色固体。
MS(ISP)：453.3(M+H)+。
实施例182
甲磺酸3-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯
标题化合物是类似于实施例180制备的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替6-甲基氨基-烟酸开始整个反应次序，为无色泡沫。
MS(ISP)：517.2(M+H)+。
实施例183
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例164制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基-烟酸开始整个反应次序，为白色晶体。
MS(ISP)：457.2(M+H)+。
实施例184
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例160制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：535.4(M+H)+。
实施例185
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例156制备的，但是用6-氨基-烟酸代替6-甲基氨基-烟酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：475.2(M+H)+。
实施例186
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例184制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛(实施例164)代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：437.4(M+H)+。
实施例187
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例182制备的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸开始整个反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：501.1(M+H)+。
实施例188
6-环丙基氨基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例160制备的，但是用6-环丙基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺代替6-异丙基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺进行还原胺化步骤，为白色晶体。
MS(ISP)：457.3(M+H)+。
必要的中间体6-异丙基氨基-N-哌啶-4-基-烟酰胺
是如实施例160中所述制备的，对于亲核取代，使用环丙基胺代替异丙基胺，为淡褐色胶。
MS(ISP)：261.3(M+H)+。
实施例189
6-环丙基氨基-N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例188制备的，但是对于还原胺化，使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：467.2(M+H)+。
实施例190
6-环丙基氨基-N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例188制备的，但是对于还原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：409.3(M+H)+。
实施例191
6-环丙基氨基-N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例188制备的，但是对于还原胺化，使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：489.3(M+H)+。
实施例192
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺
此化合物是类似于实施例121制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为黄色泡沫。
MS(ISP)：467.4(M+H)+。
实施例193
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例121制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为黄色泡沫。
MS(ISP)：503.3(M+H)+。
实施例194
6-环丙基氨基-N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例188制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：435.1(M+H)+。
实施例195
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟 酰胺
所述化合物是类似于实施例121制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为淡黄色固体。
MS(ISP)：521.3(M+H)+。
实施例196
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例121制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为黄色泡沫。
MS(ISP)：523.1(M+H)+。
实施例197
6-环丙基氨基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例188制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：479.3(M+H)+。
实施例198
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)- 苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使N-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺(实施例178)与3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛(实施例129a)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：518.2(MH+)。
实施例199
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使N-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺(实施例178)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：479.3(MH+)。
实施例200
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2H四唑-5-基)-苯甲 酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使N-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺(实施例178)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：516.2(MH+)。
实施例201
6-环丙基氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例197制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：533.4(M+H)+。
实施例202
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例197制备的，但是用3，5-二甲氧基苯甲酸代替6-环丙基氨基-烟酸开始反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：483.3(M+H)+。
实施例203
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰 胺
标题化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为灰白色固体。
MS(ISP)：537.3(M+H)+。
实施例204
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为无色泡沫。
MS(ISP)：413.2(M+H)+。
实施例205
N-[1-(4-环丙基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：439.2(M+H)+。
实施例206
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
此化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：439.2(M+H)+。
实施例207
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
所述化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：471.0(M+H)+。
实施例208
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例202制备的，但是对于还原胺化，使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：461.1(M+H)+。
实施例209
N-[1-(2，6-二乙氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲 酰胺
标题化合物是类似于实施例202制备的，但是用3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸代替3，5-二甲氧基苯甲酸开始反应次序，并且对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：583.3(M+H)+。
必要的中间体是如下制备的：
a)3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向3，5-二羟基苯甲酸甲酯(1.00g，5.95mmol)在5.9ml的DMF中的溶液中，加入3.0eq.的1-碘-2-氟乙烷(3.10g)和3.0eq.的K2CO3(2.47g)，并且将混合物于50℃保持12h。倾倒到碎冰/NH4Cl中，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，余下1.45g的标题化合物，为白色固体。
MS(EI)：260.1[M]+。
b)3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸
将上述制备的3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(1.45g，5.57mmol)溶解于19ml的THF/乙醇＝1/1中，并且用9.3ml的NaOH水溶液(3M，5 eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌1.5h，然后倾倒到碎冰/AcOEt/稀HCl上；将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，余下1.36g的标题化合物，为白色固体。
MS(ISN)：245.2[M-H]-。
实施例210
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为无色半固体。
MS(ISP)：477.1(M+H)+。
实施例211
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺
所述化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：525.2(M+H)+。
实施例212
N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲 酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：547.3(M+H)+。
实施例213
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为无色泡沫。
MS(ISP)：497.0(M+H)+。
实施例214
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：535.4(M+H)+。
实施例215
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)- 苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：601.3(M+H)+。
实施例216
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-双-(2-氟-乙氧基)-苯甲 酰胺
标题化合物是类似于实施例209制备的，但是对于还原胺化，使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-联苯-4-甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：557.2(M+H)+。
实施例217
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺[是如下制备的：i)类似在实施例53中所述的程序，在THF/MeOH(2∶1)中，用LiOH皂化3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯[Synthetic Communications，31(12)，1921-1926；2001]，得到3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酸；ii)随后，类似于实施例60d)中所述的程序，在MeCl2中，使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，得到4-(3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iii)类似于实施例50i)中所述的程序，用TFA裂开Boc]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：461.1(MH+)。
实施例218
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰 胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(实施例217)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(实施例126b)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：471.1(MH+)。
实施例219
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺
a) 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯
于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0eq.；如在I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％盐酸(40mL)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.67g，24.16mmol，1.2 eq.)。10min之后，加入氯化亚铜(I)(12.0g，120.81mmol，6.0eq.)，于0℃将反应混合物搅拌另外5h，然后移走冰浴。在搅拌18h小时之后，通过加入1M NaOH溶液，将粗制的反应混合物调节至pH＝8，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，用梯度庚烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供5.0g(91％)的标题化合物，为灰白色固体。MS：273.3(MH+)。
b)N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰 胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(实施例217)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛[是由4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(实施例219a)，类似于在实施例1a)中所述程序，通过用氢化二异丁基铝还原，接着用MnO2氧化而制备的]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色油。MS：477.0(MH+)。
实施例220
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基- 苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(实施例217)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：537.3(MH+)。
实施例221
6-氯-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例150制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：452.1(M+H)+。
实施例222
6-氯-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例150制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：458.2(M+H)+。
实施例223
3-环丙基-N-[1-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰 胺
标题化合物是类似于实施例111制备的，但是用3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸代替5-甲基-烟酸开始反应次序，为白色泡沫。
MS(ISP)：486.5(M+H)+。
必要的中间体是如下制备的：
a)3-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯
向3-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯[CAS No.19520-74-2](0.930g，5.10mmol)在10ml的CH2Cl2中的溶液中，于0℃，加入2.5eq.的吡啶(1.01g)，接着加入1.2eq.的三氟甲烷磺酸酐(1.728g)，并且将混合物于0℃保持0.25h。温热至环境温度，倾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，余下1.72g的标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
b)3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在Ar下，将上述制备的3-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯(0.350g，1.11mmol)溶解于4.5ml的无水甲苯和0.49ml的水中，并且相继用环丙基硼酸(0.191g，2eq.)，K3PO4(1.272g，5.4eq.)，三环己基膦(0.069g，0.22eq.)，并且最后是Pd(OAc)2(0.028g，0.11eq.)处理。将反应烧瓶用隔膜密封，并且使混合物于100℃反应16h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)，提供0.221g的标题化合物，为黄色油，根据GC-分析纯度为97％。
MS(EI)：206.2[M]+。
c)3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸
将上述制备的3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.221g，1.07mmol)溶解于3.6ml的THF/乙醇＝1/1中，并且用1.79ml的NaOH水溶液(3M，5eq.)处理。将混合物于环境温度搅拌1.5h，然后倾倒到碎冰/AcOEt/稀HCl上；将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，余下0.202g的标题化合物，为白色固体。
MS(EI)：192.2[M]+。
实施例224
3-环丙基-N-[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰 胺
标题化合物是类似于实施例223制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，为灰白色半固体。
MS(ISP)：493.4(M+H)+。
实施例225
3-环丙基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例223制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：471.0(M+H)+。
实施例226
3-环丙基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯 甲酰胺
标题化合物是类似于实施例223制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：547.3(M+H)+。
实施例227
6-氯-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例150制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例40b)代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为淡黄色晶体。
MS(ISP)：483.2(M+H)+。
实施例228
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-4-基 -苯甲酰胺
此化合物是类似于实施例226制备的，但是用3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酸代替3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸开始反应次序，为淡黄色油。
MS(ISP)：584.3(M+H)+。
必要的原料3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酸
是如实施例223b)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用4-吡啶基硼酸代替环丙基硼酸，为白色固体。
MS(ISP)：230.3(M+H)+。
实施例229
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4- 基]-酰胺
标题化合物是类似于实施例226制备的，但是用4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸代替3-环丙基-5-甲氧基-苯甲酸开始反应次序，为白色固体。
MS(ISP)：601.3(M+H)+。
必要的原料4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸
是实施例223b)-c)中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用4-氟苯基硼酸代替环丙基硼酸，为灰白色固体。
MS(ISP)：245.1(M-H)-.
实施例230
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物是类似于实施例229制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：525.2(M+H)+。
实施例231
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]- 酰胺
标题化合物是类似于实施例229制备的，但是在还原胺化步骤中使用2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色泡沫。
MS(ISP)：557.2(M+H)+。
实施例232
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]酰胺
标题化合物是类似于实施例229制备的，但是在还原胺化步骤中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为淡黄色固体。
MS(ISP)：477.0(M+H)+
实施例233
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(4-环丙基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰 胺
标题化合物是类似于实施例229制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：547.3(M+H)+。
实施例234
4′-氟-5-甲氧基-联苯-3-羧酸[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物是类似于实施例229制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二异丙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为灰白色泡沫。
MS(ISP)：535.4(M+H)+。
实施例235
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使5-甲氧基-N-哌啶-4-基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例143)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：505.2(MH+)。
实施例236
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨 酸甲酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使5-甲氧基-N-哌啶-4-基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例143)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：565.3(MH+)。
实施例237
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸
类似于实施例53中所述的程序，将N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例235)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：489.3[(M-H)-]。
实施例238
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨 酸
类似于实施例53中所述的程序，将N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸甲酯(实施例236)皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：549.3[(M-H)-]。
实施例239
N-[1-(氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例180制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替4-环丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：447.1(M+H)+。
必要的中间体6-甲基氨基-哌啶-4-基-烟酰胺
不仅可以如实施例103中所述制备，但是更方便地由实施例160中使用的程序制备，这取决于用甲基胺(30％，乙醇中)亲核取代氯-吡啶。在此特定的条件下，微波条件不是必要的。
实施例240
N-[1-(2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例98制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为灰白色固体。
MS(ISP)：510.3(M+H)+。
必要的中间体2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-甲醛是如实施例158中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛3，5-二氟苯基硼酸代替环丙基硼酸，为淡黄色固体。
MS(EI)：306.2[M]+。
实施例241
N-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例207制备的，但是用3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酸代替3，5-二甲氧基-苯甲酸开始反应次序，为白色泡沫。
MS(ISP)：518.3(M+H)+。
必要的原料3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酸
是如实施例228中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸，为白色固体。
MS(ISP)：230.4(M+H)+。
实施例242
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例241制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：508.4(M+H)+。
实施例243
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基 -苯甲酰胺
标题化合物是类似于实施例241制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为黄色固体。
MS(ISP)：584.3(M+H)+。
实施例244
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰 胺
标题化合物是类似于实施例240制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-甲醛代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色固体。
MS(ISP)：558.3(M+H)+。
必要的中间体2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-甲醛
是如实施例158中所述制备的，但是对于Suzuki-偶合，使用3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛4-三氟甲氧基苯基硼酸代替环丙基硼酸，为淡黄色固体。
MS(EI)：354.1[M]+。
实施例245
3-氰基甲氧基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰 胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺[是通过如下制备的：i)在MeCN中，于rt，在无水碳酸钾存在下，4-(3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例168a)与溴-乙腈反应；ii)类似于实施例50i)中所述的程序，在MeCl2中，于rt，使用三氟乙酸(90％)裂开Boc]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：486.3(MH+)。
实施例246
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰 胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(实施例245)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：502.2(MH+)。
实施例247
3-氰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧 基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(实施例245)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：562.3(MH+)。
实施例248
rac-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲 氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(是由rac-4-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例175a)，类似于实施例250b)中制备的程序，通过在EtOH中，与HCl/二噁烷反应而制备的]与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡褐色固体。MS：537.4(MH+)。
实施例249
rac-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙 氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使rac-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例248)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：597.3(MH+)。
实施例250
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基- 苯甲酰胺
a)4-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，于rt，将2.10g(5.4mmol)的4-(3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例245)和0.15g(1.1mmol)的碳酸钾悬浮于10ml的DMSO中；在搅拌的同时，低于25℃，加入0.93mL(1.05g＝2.0eq.)的过氧化氢溶液(35％，水中)，并且于环境温度继续搅拌24小时。然后，将反应混合物倾倒入碎冰中，并且用MeCl2/2-丙醇(4∶1)萃取三次；将有机相蒸发i.V.，得到2.26g的粗制标题化合物，为无色固体。MS：408.1(MH+)。
b)3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐和[3-甲氧 基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐
在氩气下，于rt，将2.20g(5.4mmol)的4-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯悬浮于40ml的EtOH中；在搅拌的同时，加入6.75ml的HCl/二噁烷(4molar)；将非均相反应混合物加热至回流，得到清澈溶液。在冷却至rt后，通过蒸发i.V.除去溶剂，并且将剩余物在高真空中于rt干燥5小时。将此粗制产物从MeCN中重结晶，得到1.53g的3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐，为无色固体[MS：308.3(MH+)]；母液含有0.80g的[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐，为淡黄色无定形固体。MS：337.3(MH+)。
c)3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧 基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：504.3(MH+)。
实施例251
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基- 苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例250b)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：520.4(MH+)。
实施例252
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)哌啶-4- 基]-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例250b)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：580.2(MH+)。
实施例253
6-氰基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例153制备的，但是在还原胺化步骤中使用6-氰基-5-甲基-N-哌啶-4-基-烟酰胺代替5-甲基-N-哌啶-4-基-烟酰胺，为白色晶体。
MS(ISP)：517.2(M+H)+。
必要的中间体是如下制备的：
a)4-[(5-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.620g，5.07mmol，实施例98的中间体)溶解于42ml的无水CH2Cl2中，用MCPBA(1.313g(70％)，1.05eq.)处理，并且于环境温度保持1h。加入焦亚硫酸钠(0.20g)和碳酸钾(2g)，混合物用CH2Cl2稀释，用硫酸镁干燥，并且蒸发i.V。进行快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝93/7)，最后提供1.264g的标题化合物，为白色泡沫.
MS(ISP)：336.5[M+H]+，280.3[M-tBu+H]+。
b)4-[(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向溶解于8ml的1，2-二甲氧基乙烷中的上述制备的4-[(5-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.263g，3.77mmol)中，加入三甲代甲硅烷基氰(0.71ml，1.5eq.)和二甲基氨基甲酰氯(0.52ml，1.5eq.)，并且使混合物于90℃反应60Min.。倾倒到碎冰/NaHCO3-溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，和蒸发i.V.，接着进行快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝96/4)和从己烷/AcOEt中结晶，提供0.668g的标题化合物，为白色晶体。母液含有一些2-氰基-区域异构体(regioisomer)。
MS(ISP)：345.1[M+H]+，362.1[M+NH4]+。
c)6-氰基-5-甲基-N-哌啶-4-基-烟酰胺
向溶解于3ml的二噁烷中的上述制备的4-[(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.363g，1.05mmol)，加入5.27ml的4N HCl(二噁烷)，并且将得到的悬浮液于环境温度搅拌另一小时。小心蒸发，余下0.375g的盐酸盐形式的标题化合物，为灰白色晶体。
MS(ISP)：245.3(M+H)+。
实施例254
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-氰基-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例253制备的，但是在还原胺化步骤中使用4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：457.3(M+H)+。
实施例255
6-氰基-N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例253制备的，但是在还原胺化步骤中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：441.4(M+H)+。
实施例256
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺
标题化合物是类似于实施例150制备的，但是在还原胺化步骤中使用2，6-二乙氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-甲醛(实施例244)代替3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为白色晶体。
MS(ISP)：578.3(M+H)+。
实施例257
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐[是由4-(3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例168a)，类似于实施例250b)中所述的程序，通过在EtOH中，于rt，使用HCl/二噁烷裂开Boc而制备的]与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例50g)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：447.2(MH+)。
实施例258
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例257)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：463.3(MH+)。
实施例259
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲 酰胺
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使3-羟基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例257)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：523.3(MH+)。
实施例260
甲磺酸3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯 酯
类似于实施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺(实施例257)与甲磺酰氯，N-乙基-二异丙胺反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：525.2(MH+)。
实施例261
甲磺酸3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯 酯
类似于实施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺(实施例258)与甲磺酰氯，N-乙基-二异丙胺反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：541.2(MH+)。
实施例262
甲磺酸3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5- 甲氧基-苯酯
类似于实施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺(实施例259)与甲磺酰氯，N-乙基-二异丙基胺反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：601.3(MH+)。
实施例263
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基 -苯氧基}-乙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(实施例250b)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例102)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：609.3(MH+)。
实施例264
{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}- 乙酸乙酯
类似于在实施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50℃，使[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(实施例250b)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例219)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙基胺和乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油。MS：549.3(MH+)。
实施例265
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基 -苯氧基}-乙酸
类似于实施例53中所述的程序，将{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例263)皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：579.2[(M-H)-]。
实施例266
{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}- 乙酸
类似于实施例53中所述的程序，将{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例264)皂化，得到标题化合物，为无色固体。MS：519.3[(M-H)-]。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分            每片
核：
式(I)化合物          10.0mg    200.0mg
微晶纤维素           23.5mg    43.5mg
无水乳糖             60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30    12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠         12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁             1.5mg     4.5mg
(核重)               120.0mg   350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素    3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000        0.8mg    1.6mg
滑石                1.3mg    2.6mg
氧化铁(黄色)        0.8mg    1.6mg
二氧化钛            0.8mg    1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分           每胶囊
式(I)化合物    25.0mg
乳糖           150.0mg
玉米淀粉       20.0mg
滑石           5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物    3.0mg
明胶           150.0mg
苯酚           4.7mg
碳酸钠         获得最终的pH7
注射液用水     加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物          5.0mg
黄蜡                 8.0mg
氢化大豆油           8.0mg
部分氢化植物油       34.0mg
大豆油               110.0mg
胶囊内容物重量       165.0mg
明胶胶囊
明胶                 75.0mg
甘油85％             32.0mg
Karion 83            8.0mg(干物质)
二氧化钛             0.4mg
氧化铁黄             1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                     1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)      1400.0mg
羧甲基纤维素钠                 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30              10.0mg
硬脂酸镁                       10.0mg
调味添加剂                     1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (33)

1.式I化合物：
Figure S2006800194138C00011
其中
R1选自：乙基，2-氟乙基，异丙基和异丁基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，
C3-7-环烷基，-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基，
苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；
R3选自：氢，C1-7-烷氧基，氨基，
-NH-C(O)-R8，其中R8为C1-7-烷基，
-O-苄基和-O-四氢吡喃基；
或者，R2和R3彼此结合与它们连接的碳原子一起形成环，并且R2和R3一起为-CH＝CH-NH-；
R4选自：氢，卤素，吡啶基和嘧啶基；
R5和R5’彼此独立地选自：氢或者甲基；
A选自：
苯基；
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷基磺酰基，-O-C1-7烷基磺酰基，
C1-7-烷基磺酰基-C2-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，
氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，
-C(O)NR10R11，-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-O-C1-7-亚烷基
-C(O)NR10R11，
-C(O)OR10，-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，
卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基；
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
嘧啶基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，和
吲哚基；
R10和R11彼此独立地为氢或者C1-7-烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A为苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷基磺酰基，-O-C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基-C2-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，-O-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，-C(O)NR10R11，-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-O C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-C(O)OR10，-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-亚烷基-C(O)OR10，卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中A为被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，-O-C1-7-亚烷基-C(O)NR10R11，-C(O)OR10，卤素，氰基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基-C1-7-烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中A为被C1-7-烷基磺酰基或者C1-7-烷基取代的苯基。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中A选自：
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
嘧啶基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，
吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基，和吲哚基。
6.根据权利要求1或者5的式I化合物，其中A为吡啶基或者被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C3-7-环烷基氨基，卤素，氰基，吗啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基。
7.根据权利要求1、5或6任何一项的式I化合物，其中A为被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷基氨基，氰基和卤素。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R2选自：氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基，-O-C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，氨基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基和吡咯基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R2选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素。
11.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R2为咪唑基或者吡咯基。
12.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R2为苯基或者被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基。
13.根据权利要求1至7中任何一项或者权利要求12的式I化合物，其中R2为被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基。
14.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中R3和R4为氢。
15.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中R3为C1-7-烷氧基或者-O-四氢吡喃基。
16.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中R4为吡啶基或者嘧啶基。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中R3为氢。
18.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物，其中R5和R5’为氢。
19.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物，其中R1为乙基。
20.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1选自：乙基，异丙基和异丁基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6为C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7为C1-7-烷基，
氨基和吡咯基；
R3选自：氢，C1-7-烷氧基，氨基，
-NH-C(O)-R8，其中R8为C1-7-烷基，和
-O-四氢吡喃基；
R4选自：氢，卤素，吡啶基和嘧啶基；
R5和R5’彼此独立地选自：氢或者甲基；
A选自：
苯基；
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷基，C1-7-烷基氨基，
二-C1-7-烷基氨基，-C(O)NH2和卤素；
1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
萘基；
吡啶基；
被1或2个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，吗啉基，咪唑基，和
-NH-C(O)-R9，其中R9为C1-7-烷基或者C3-7-环烷基；和吲哚基；
及其药用盐。
21.根据权利要求1或者20的式I化合物，选自：
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-6-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基-氧基)-苄基]哌啶4-基}-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-苄基]-5-甲基-烟酰胺
N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-苄基)哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
及其药用盐。
22.根据权利要求1的式I化合物，选自：
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-对苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
6-氯-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
6-氨基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-异丙基氨基-烟酰胺，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羟基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-间苯二甲氨酸，
N-[1-(2，6-二乙氧基-3′，5′-二氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，3-氰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
rac-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，
3-氨基甲酰基甲氧基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，
6-氰基-N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-烟酰胺，
{3-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，
及其药用盐。
23.一种用于制备根据权利要求1至22中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
a)通过采用还原剂，使通式II的化合物
Figure S2006800194138C00071
其中A如权利要求1中所定义，与式III的醛反应，
Figure S2006800194138C00081
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，得到式I-A的化合物
Figure S2006800194138C00082
其中R5和R5’为氢，并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
b)在加入适宜碱的情况下，使通式II的化合物，
Figure S2006800194138C00083
其中A如权利要求1中所定义，与式IV的烷基卤反应，
Figure S2006800194138C00084
其中R1至R5和R5’如权利要求1中所定义，并且Hal为卤素，得到式I化合物，
Figure S2006800194138C00091
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
c)通过采用适宜的偶合剂，将通式V的胺，
Figure S2006800194138C00092
其中R1至R5和R5’如权利要求1中所定义，与式VI的羧酸偶合，
Figure S2006800194138C00093
其中A如权利要求1中所定义，得到式I化合物，
Figure S2006800194138C00094
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐，或者，备选地，
d)在加入适宜碱的情况下，将通式V的胺，
Figure S2006800194138C00101
其中R1至R5和R5’如权利要求1中所定义，与式VII的酰氯偶合，
Figure S2006800194138C00102
其中A如权利要求1中所定义，得到式I化合物，
Figure S2006800194138C00103
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐。
24.用根据权利要求23的方法制备的根据权利要求1至22中任何一项的化合物。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
27.用作治疗活性物质的根据权利要求1至22中任何一项的化合物。
28.用作治疗活性物质的根据权利要求1至22中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
29.一种用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至22中任何一项的化合物给药到人或动物。
30.根据权利要求1至22中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
31.根据权利要求30的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、移植后1型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、胃肠蠕动疾病、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤疾病，以及免疫缺陷。
32.根据权利要求30的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
33.基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这些化合物的应用。
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