CN101646665A - 用于治疗糖尿病的1-(1-苄基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中A、R1至R3如说明书中所定义，并且G是如说明书中定义的苯并咪唑，喹喔啉，苯并三唑，二氢－咪唑并[4，5－c]吡啶酮和二氢－异吲哚酮基团。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及它们用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。

Description

用于治疗糖尿病的1-(1-苄基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物
本发明涉及新型的苯并咪唑，四氢-喹喔啉，苯并三唑，二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶酮和二氢-异吲哚酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
特别是，本发明涉及通式I化合物，
Figure A20088001008900161
其中
A是-O-或-NH-；
R1选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
C3-7-环烷基，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R2  选自由以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R5是C1-7-烷基；
R3是氢或C1-7-烷氧基；
或R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环且R2和R3一
起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
G  选自下组：
Figure A20088001008900171
其中
R5 是氢或C1-7-烷基；
R6，R7，R8和R9是-COOH；
R10是氢或C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，以及血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些血管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM的痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与由严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L.Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus，in Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有口服疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要较长期给药，即，它们不适合急性给药(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加和心血管功能的恶化(G.L.Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参与数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。此外，GLP-1直接提高外周的葡萄糖处置(例如，D.A.D’Alessio，S.E.Kahn，C.R.Leusner和J.W.Ensinck，J.Clin.Invest.1994，93，2263-2266)。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang，F.C.BrunicardiPancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.
Figure A20088001008900191
H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致提高的外周葡萄糖处置和更高的血浆胰岛素浓度。SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(M.Z.Strowski，M.
Figure A20088001008900192
等，见上)。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，这些组合效果将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.C ejvan，D.H.Coy和S.EfendicDiabetes2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌(直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放GLP-1的间接作用)和提高葡萄糖处置的双重作用机理，由此SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃肠蠕动和摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.
Figure A20088001008900201
B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.
Figure A20088001008900202
P.M.
Figure A20088001008900203
Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.
Figure A20088001008900205
H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1还与肽YY(PYY)共局部化。因此，PYY也可以潜在地由SSTR5拮抗剂增加(K.Mortensen，L.L.Lundby和C.Orsov Annals N.Y.Acad.Sci.2000，921，469-472)。存在PYY增加饱腹感、减轻体重和改善糖血(glycemic)控制的证据(N.Vrang，A.N.Madsen，C.M.Tang，G.Hansen和P.J.LarsenAm.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2006，291，R367-R375；A.P.Sileno，G.C.Brandt，B.M.Spann和S.C.Quay Int.J.Obes.Lond.2006，30，68-72；C.J.Small和S.R.Bloom Expert Opin.Investig.Drugs 2005，14，647-653)。总之，SSTR5拮抗剂具有也通过PYY作用于肥胖的潜力。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也通过SSTR5被SST调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.
Figure A20088001008900211
和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.
Figure A20088001008900212
R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗剂可能还对表征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病的治疗有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基，乙基和异丙基，并且最优选本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”是指包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例为2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“C3-7-炔基”是指包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。炔基的实例为2-丙炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。优选实例为是2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示3到7个，优选3至5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步由诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团示例，其中特别优选环丁基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选本文具体示例的基团。
术语“低级烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
术语“低级烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基和二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷基的实例是羟基甲基或羟基乙基，但也有具有两个羟基的基团，如2-羟基-1-羟基甲基-乙基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例是羟基甲氧基或羟基乙氧基。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语“药用盐”也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I化合物，
Figure A20088001008900231
其中
A是-O-或-NH-；
R1选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
C3-7-环烷基，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R2选自由以下组成的组：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R5是C1-7-烷基；
R3是氢或C1-7-烷氧基；
或R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R2和R3
一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
G选自下组：
其中
R5是氢或C1-7-烷基；
R6，R7，R8和R9是-COOH；
R10是氢或C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物还是其中A是O的那些化合物。
另一组式I化合物是其中A是NH的那些化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，C3-7-环烷基和卤素-C1-7-烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R2选自：乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，异丁基，环戊基和2-丙炔基，其中最优选其中R2是乙基或异丙基的那些化合物。
根据本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R2选自：氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤素-C1-7-烷氧基，氨基，吡咯基，咪唑基，和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
更优选的是那些式I化合物，其中R2选自由以下组成的组：氢，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷氧基，吡咯基，被卤素取代的苯基和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基，特别优选其中R2是卤素的那些化合物。最优选地，R2是氯。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R3是氢或C1-7-烷氧基。
根据本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R2和R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。这些是式Ix的化合物：
Figure A20088001008900261
优选的是根据本发明的另外的式I化合物，其中G是
Figure A20088001008900262
并且其中R5是氢或C1-7-烷基，并且R6是-COOH。
更优选地，R5是甲基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A20088001008900263
并且其中R7是-COOH。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
并且其中R8是-COOH。
进一步优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A20088001008900271
并且其中R9是-COOH。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A20088001008900272
此外，优选化合物根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A20088001008900273
并且其中R10是氢或C1-7-烷氧基。
特别优选的是那些式I化合物，其中R10是甲氧基。
优选的式I化合物的实例是下列化合物：
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
及其药用盐。
特别优选的是本发明的下列式I化合物：
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)通过采用还原剂，将式II的哌啶
Figure A20088001008900351
其中G如上所定义，
与式III的醛反应，
Figure A20088001008900361
其中A和R1至R3如上所定义，
得到式I化合物，
Figure A20088001008900362
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
b)在碱性条件下，将式II的哌啶
Figure A20088001008900363
其中G如上所定义，
用式IV的化合物烷基化，
Figure A20088001008900364
其中A和R1至R3如上所定义，并且X是离去基团，得到式I化合物，
Figure A20088001008900365
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
c)在三烷基膦和重氮化合物存在下，将通式II的化合物
Figure A20088001008900371
其中G如上所定义，
与式V的化合物反应，
其中A和R1至R3如上所定义，
得到式I化合物，
Figure A20088001008900373
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。可以如下进行反应：在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下，或者在缓冲条件下(例如在乙酸和叔胺如N-乙基二异丙胺或三乙胺存在下)。
适宜的离去基团X是卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或含有另一种离去基团的醇。优选的离去基团选自碘化物、溴化物、甲磺酸酯和氯化物。
适宜的三烷基膦是三丁膦和三苯膦。优选的重氮化合物是偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣等皮肤病、以及免疫缺陷。微脉管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病，而大脉管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用式I化合物。最优选用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低的方法。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。这样的疾病的优选实例是糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是标准反应并且是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备的。
具有通用结构式I的化合物的合成，特别是根据式Ia至If的化合物的合成描述于方案1至6中。
可以根据方案1完成根据式Ia的化合物的合成。开始于适宜取代的对-氟-苯甲酸如1，在浓硫酸中，优选于rt，用硝酸钾硝化，提供硝基衍生物2(方案1，步骤a)。然后，引入适宜的羧酸保护基团(参见，Protective Groupsin Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)如烯丙酯得到衍生物3(方案1，步骤b)。在碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在适宜的溶剂如如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)或二噁烷(或它们的混合物)中，在环境或使用常规加热或通过微波辐照的加热的高温，可以使用烯丙基卤(例如，烯丙基溴)进行酯化。在溶剂如DMF中并且在适宜的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)存在下，在优选的高温，适宜保护的硝基-氟-苯甲酸3用4-氨基-哌啶4进行亲核芳族取代(SNAr)，提供中间体5(方案1，步骤c)。以本领域任何技术人员熟知的方式，如在弱酸存在下，在室温或在加热至回流下，用Zn的还原，可以进行化合物5中的硝基的还原，得到相应的苯胺衍生物6(方案1，步骤d)。在乙酸铜(II)存在下，在极性质子溶剂如乙醇中并且通过加热至回流，通过用乙醛对苯胺6的闭环，可以实现苯并咪唑衍生物7的形成。使用例如48％氢溴酸水溶液或37％盐酸水溶液作为试剂，优选在高温以裂开氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或盐酸，在溶剂如二氯甲烷(DCM)，二噁烷或THF中，优选在室温以除叔丁氧羰基(BOC)-保护基团，可以除去化合物7中存在的烷氧羰基保护基团(参见，Protective Groups inOrganic  Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式8的哌啶(方案1，步骤f)。
方案1
Figure A20088001008900401
游离哌啶8与醛9在下列条件下还原性N-烷基化：在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如，乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在缓冲条件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，提供目标结构Ia(方案1，步骤g)。在偶合步骤中，式8的哌啶可以由此作为盐如盐酸盐或氢溴酸盐或作为相应的游离胺使用。
式Ia的目标化合物还可以通过如下方法制备：在溶剂如DMF，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，在加入适宜的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)或有机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)的情况下，用转变成通用结构10的任何其它适宜的离去基团X的适宜卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或醇直接烷基化哌啶8；或类似的烷基化反应(方案1，步骤h)。备选地，式Ia的目标结构可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，The Mitsunobu Reaction，OrganicReactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656页)通过下面的方法得到：在通常用于这种转变的溶剂如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11(方案1，步骤h)。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。反应可以在范围为从环境温度至所采用的溶剂的回流温度的宽温度范围内进行。
目标结构Ib可以经由苯并咪唑12得到，所述的苯并咪唑12可以在下面条件下由苯胺6的闭环反应合成：采用适宜活化的羰基源如三光气，在叔胺碱(例如三乙胺，N-乙基二异丙胺)存在下，在惰性溶剂如甲苯，DCM等中(方案2，步骤a)。该反应可以在室温或高温进行，由此可能优选更高的温度。12中的烷氧羰基保护基团在强酸催化下的去除(方案2，步骤b)和用醛9还原性烷基化或用中间体10在上面所述的条件下直接烷基化，得到目标化合物Ib(方案2，步骤c)。备选地，通过用转变成通用结构10的任何其它适宜的离去基团X的适宜卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或醇直接烷基化哌啶13；或通过类似的烷基化反应，也可以制备式Ib的目标化合物。式Ib的目标结构可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656页)通过下面的方法得到：在通常用于这种转变的溶剂如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11。
方案2
通用结构Ic的目标化合物可以通过苯胺6与溴乙酰卤，优先溴乙酰氯在下面的条件下的酰胺键形成来完成：在叔胺碱(例如三乙胺，N-乙基二异丙胺)存在下，在惰性溶剂如DCM或甲苯等中，在室温或高温(方案3，步骤a)。然后通过常规加热或由微波辐照的加热，在叔胺碱如N-乙基二异丙胺存在下，实现酰胺中间体14至四氢-喹喔啉15的闭环反应(方案3，步骤b)。15中的烷氧羰基保护基团在强酸催化下的去除(方案3，步骤c)和用醛9还原性烷基化或用中间体10在上面所述的条件下直接烷基化，得到目标化合物Ic(方案3，步骤d)。式Ic的目标结构还可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，The Mitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656页)通过下面的方法得到：在通常用于这种转变的溶剂如THF，甲苯，DCM等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯等的混合物活化的醇11。
方案3
Figure A20088001008900431
通用结构Id的目标化合物可以在强酸性反应(例如，盐酸)条件下，用亚硝酸钠重氮化苯胺6来制备(方案4，步骤a)。原位形成的重氮阳离子同时闭环成苯并三唑中间体17。17中的烷氧羰基保护基团在强酸催化下的去除(方案4，步骤b)和用醛9还原性烷基化或用中间体10在上面所述的条件下直接烷基化，得到目标化合物Id(方案4，步骤c)。备选地，式Id的目标化合物也可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，The MitsunobuReaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，NewYork；第335-656页)用醇11制备。
方案4
Figure A20088001008900441
目标结构Ie的合成开始于：在溶剂如DMF中并且在适宜的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)存在下，在环境温度或高温，适宜取代的4-氯-3-硝基-吡啶19用4-氨基-哌啶4的亲核芳族取代(SNAr)(方案5，步骤a)。通过在披钯碳下，在环境压力或稍微升高的压力，使用低沸点醇如甲醇或乙醇，用氢进行还原，可以将中间体20的硝基还原为相应的苯胺衍生物21(方案5，步骤b)。在酸催化(例如，甲苯-4-磺酸)下，在惰性溶剂如甲苯，在环境温度或高温，通过用原甲酸三乙酯处理苯胺21，可以实现咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物22的形成(方案5，步骤c)。优先地，在甲苯的回流温度进行该反应。
方案5
Figure A20088001008900451
化合物22至吡啶氧化物23的氧化是在室温或高温，在溶剂如DCM中，通过用3-氯-过苯甲酸处理实现的(方案5，步骤d)。N-氧化物23至咪唑并[4，5-c]吡啶酮24的氧化迁移是在乙酸酐存在下，通过加热至回流而诱导的(方案5，步骤e)。在相同的反应条件下，在23中的叔丁氧羰基(BOC)-保护基团交换成相应的乙酰胺，其可以在强酸催化，优选在高温拿掉(方案5，步骤f)。哌啶25用醛9还原性烷基化或在上面所述的条件下用中间体10直接烷基化，直接得到目标化合物Ie(方案5，步骤g)。备选地，式Ie的目标化合物也可以由Mitsunobu反应(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley&Sons，New York；第335-656页)用醇11如上所示制备。
通用结构If的目标化合物可以从以下开始制备：通过例如，在CCl4中，在作为引发剂的N-溴琥珀酰亚胺和过氧化二苯甲酰存在下，通过加热而自由基溴化26中的甲基(方案6，步骤a)。然后，确保中间体27与适宜保护的4-氨基哌啶4得到2，3-二氢-异吲哚-1-酮28的闭环反应是通过在叔胺碱如三乙胺或N-乙基二异丙胺存在下，将它们在环境温度或微加热的情况下反应而实现的(方案6，步骤b)。28中的烷氧羰基保护基团在强酸催化下的去除得到哌啶29(方案6，步骤c)，并且用醛9还原性烷基化或在上面所述的条件下用中间体10直接烷基化，得到目标化合物If(方案6，步骤d)。
方案6
醛中间体的合成
必不可少的醛伙伴是可商购的，或可以通过用烷基卤化物，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其它适宜离去基团的醇在下面的条件下烷基化而衍生：在极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或丙酮和适宜的碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或高温，通过与三苯膦和氮杂二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或通过式30的酚式羧酸酯或酸的类似烷基化(方案7，步骤a)。在溶剂如THF中，由适宜的还原剂(例如，氢化二异丁基铝，在低温，或用LiAlH4，在低温、高温或环境温度)还原式31的酯提供式32的相应苄基醇(方案7，步骤b)，然后可以将其氧化为式9的醛，优选用活化的MnO2作为氧化剂，在DCM中进行氧化(方案7，步骤c)。
备选地，侧链的引入可以通过直接烷基化式33的酚式苯甲醛(对于不对称化合物是连续的)实现，直接提供所需要的式9化合物(方案7，步骤d)。
对于合成式9的苄基醛进一步沿用已久的路线在于：由适宜的还原剂如氢化二异丁基铝在下面的条件下还原式34的相应苯甲腈，在低温，在非质子极性溶剂中(例如，THF；方案7，步骤e)。
方案7
Figure A20088001008900481
式II的醛的另外的合成描述于实施例中。
如上所述，已经发现式I化合物具有药物活性，特别是，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体而言，已经发现本发明的化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
进行如下测试是为了确定式I化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank保藏登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将0.1mL膜悬浮液，对应于约6×10-15mol受体，与0.05nM 125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物在室温温育1h，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器过滤并且用冰-冷却的洗涤缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗涤，停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40)后测量的，并且用每分钟的分解(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的任意量的膜与浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
得到放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-dpm曲线图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer Hepes缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHEPES，调节到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP浓度。
导致半最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-荧光(任意单位)曲线图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光曲线图推导出半最大逆转促生长素抑制素-14作用的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体在放射性配体代替测试中表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为0.1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值。
  SSTR5Ki(nmol/l)
  实施例13   0.108
  实施例51   0.653
  实施例84   0.005
可以将式I化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和它们的药用盐和酯和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
下面参考如下说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例
缩略语
Ar＝氩气，硅藻土＝过滤助剂，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子碰撞(电离)，HPLC＝高效液相色谱，
Figure A20088001008900511
Figure A20088001008900512
ISP＝离子喷雾正(模式)，NMR＝核磁共振，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，P＝保护基，R＝任意基团，rt＝室温，THF＝四氢呋喃，X＝卤素。
实施例1
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸步骤1：4-氟-3-硝基-苯甲酸
向4-氟苯甲酸(50.0g，0.36mol，1.0equiv)在浓H2SO4(180ml)中的冷溶液中，分份地加入硝酸钾(39.7g，0.39mol，1.1equiv)。将反应混合物于rt搅拌过夜，然后在恒定搅拌的情况下倾倒在碎冰(800g)上。将得到的混合物保持于rt过夜，过滤，并且用水彻底地洗涤，最后通过与甲苯共沸而干燥，得到59.5g(90％)的标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.69-7.74(m，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，13.75(br s，1H)。
步骤2：4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯
向4-氟-3-硝基-苯甲酸(113.0g，0.61mol，1.0equiv)在DMF(770ml)中的机械搅拌溶液中，分份地加入碳酸钾(168.7g，1.22mol，2.0equiv)。将烯丙基溴(110.8g，0.92mol，1.5equiv)加入到反应混合物中，并且于rt继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液倾倒入水(4L)中，保持2h，然后用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并且通过在减压蒸发而浓缩。剩余物由用己烷/乙酸乙酯(100∶0→98∶2)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到114.1g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.86(d，J＝5.4Hz，2H)，5.30(d，J＝10.6Hz，1H)，5.43(d，J＝17.2，1H)，6.01-6.10(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)。
步骤3：4-(4-烯丙氧羰基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氟-3-硝基-苯甲酸烯丙酯(84.3g，0.37mol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(75.0g，0.37mol，1.0equiv；商购)在DMF(500mL)中的溶液中，加入N-乙基二异丙胺(111.3g，0.86mol，2.3equiv)，并且将反应混合物于70℃加热6h。将反应混合物冷却，倾倒入水(2L)中，并且将得到的混合物于rt搅拌1h。将沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且最后用MgSO4干燥，得到129.1g(85％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.46(s，9H)，1.46-1.56(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.88-3.95(m，3H)，4.78(d，J＝5.2Hz，2H)，5.27(d，J＝10.4Hz，1H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，6.00-6.06(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.64(s，1H)。
步骤4：4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-烯丙氧羰基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，49.33mmol，1.0equiv)和Zn(23.22g，0.36mol，7.2equiv)的搅拌悬浮液中，加入NH4Cl饱和溶液(7.91g，0.15mol，3.0equiv)，并且将反应混合物加热至回流。45min后，将反应物冷却，通过硅藻土过滤，并且通过在减压蒸发而浓缩。将滤液用水稀释，并且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且通过在减压蒸发而浓缩。将呈褐色的固体材料进一步用己烷/乙酸乙酯(98∶2)的混合物洗涤，得到15.7g(85％)的标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.24-1.33(m，2H)，1.46(s，9H)，1.90-1.94(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，4.68(d，J＝5.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.01(d，J＝7.5，2H)，5.23(d，J＝10.4Hz，1H)，5.34(d，J＝17.3Hz，1H)，6.00-6.06(m，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(m，2H)。
步骤5：1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯
向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.0g，39.95mmol，1.0equiv)在乙醇(250mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸铜(II)(14.51g，79.90mmol，2.0equiv)和乙醛(44.1mL，0.20mol，5.0equiv；20％水溶液)，并且将反应混合物加热至回流36h。蒸发溶剂，将剩余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且由用己烷/乙酸乙酯(3∶7→1∶9)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到7.2g(45％)的标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.46(s，9H)，1.88-1.91(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.63(s，3H)，2.97(br s，2H)，4.13-4.15(m，2H)，4.58(t，J＝11.5Hz，1H)，4.81(d，J＝4.6Hz，2H)，5.28(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，6.03-6.10(m，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)。MS(ISP)：400.3[M+H]+。步骤6：2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)
Figure A20088001008900531
将1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯(1.60g，4.01mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：300.4[M+H]+。
步骤7：1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(55.8mg，0.15mmol，1.0equiv；中间体A1)在甲醇(0.8mL)和水(0.4mL)中的溶液中，加入溶解于乙醇(0.5mL)中的10M NaOH(60μL)，乙酸(86μL，90.3mg，1.50mmol，10equiv)，3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(30.3mg，0.18mmol，1.2equiv；中间体B1，见下)和氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0equiv)的溶液。将反应混合物于70℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供13.4mg(22％)的标题化合物。MS(ISP)：412.3[M+H]+。
如下所述制备苯并咪唑，四氢-喹喔啉，苯并三唑和二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶酮中间体A2至A5。
将在表1中使用的苯并咪唑，四氢-喹喔啉，苯并三唑和二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶酮中间体A2至A5的合成
中间体A2
2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐
Figure A20088001008900541
步骤1：1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯
向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，53.27mmol，1.0equiv；实施例1/步骤4)在甲苯(200mL)和N-乙基二异丙胺(17.21g，133.17mol，2.5equiv)中的搅拌溶液中，加入三光气(18.97g，63.92mmol，1.2equiv)在甲苯(200mL)中的溶液，并且将反应混合物于70℃搅拌1.5h。蒸发溶剂，剩余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且通过在减压蒸发而浓缩。将粗制材料进一步用己烷/乙酸乙酯(95∶5)的混合物洗涤，得到15.5g(73％)的标题产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43(s，9H)，1.72(d，J＝10.8，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.88(br s，2H)，4.09(d，J＝8.6Hz，2H)，4.38(t，J＝12.2Hz，1H)，4.77(d，J＝5.3Hz，2H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(dd，J＝17.2Hz，J＝1.4Hz，1H)，5.99-6.09(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，11.17(s，1H)。13C-NMR(100MHz，DMSO)：δ28.04，28.43，50.32，64.78，78.79，108.13，109.18，117.70，121.69，121.71，122.67，128.20，132.81，133.39，153.78，153.82，165.36.MS(ISP)：402.2[M+H]+。
步骤2：2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐
将1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯(1.40g，3.49mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且生成了二盐酸盐。MS(ISP)：302.1[M+H]+。
中间体A3
3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐
Figure A20088001008900551
步骤1：4-[4-烯丙氧羰基-2-(2-溴-乙酰基氨基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，66.58mmol，1.0equiv；实施例1/步骤4)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中，于0℃，慢慢地加入三乙胺(16.84g，166.46mol，2.5equiv)和溴乙酰氯(20.96g，133.17mol，2.0equiv)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌2h。将反应混合物再冷却至0℃，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用水洗涤，用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且由用己烷/乙酸乙酯(65∶35)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到23.1g(70％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.40(s，9H)，2.92(br s，2H)，3.62(br s，1H)，4.03(d，J＝7.1，2H)，4.30(s，2H)，4.72(d，J＝5.1，2H)，5.24(dd，J＝10.5Hz，J＝1.0，1H)，5.35(dd，J＝16.6Hz，J＝0.7，1H)，5.50(d，J＝7.7Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝1.3Hz，1H)，9.43(s，1H)。
步骤2：1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯
将4-[4-烯丙氧羰基-2-(2-溴-乙酰基氨基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.0g，46.33mmol，1.0equiv)和N-乙基二异丙胺(11.98g，92.67mmol，2.0equiv)在甲苯(250mL)中的混合物加热至回流。8h后，将反应混合物冷却，用水洗涤，并且通过在减压下蒸发而浓缩，且由用二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到10.0g(52％)的标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(s，9H)，1.65(brs，4H)，2.89(s，2H)，3.74(s，2H)，3.90(br s，1H)，4.05(br s，2H)，4.73(d，J＝5.1，2H)，5.25(d，J＝10.4，1H)，5.36(dd，J＝17.2Hz，J＝1.1Hz，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝17.2Hz，J＝1.1Hz，1H)，10.58(s，1H)。13C-NMR(100MHz，DMSO)：δ26.87，28.02，45.15，53.36，64.35，78.67，110.81，115.77，117.36，118.04，125.21，126.61，132.95，132.99，138.63，153.70，164.94，165.00.MS(ISP)：416.2[M+H]+。
步骤3：3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐
将1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯(1.40g，3.37mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：316.1[M+H]+。
中间体A4
1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐
Figure A20088001008900561
步骤1：1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯
向4-(4-烯丙氧羰基-2-氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.0g，133.17mmol，1.0equiv；实施例1/步骤4)在甲醇(400mL)中的溶液中，加入浓HCl(27.7mL，266.33mmol，2.0equiv)，并且将反应混合物于0℃搅拌2h。加入另一部分的浓HCl (27.7mL，266.33mmol，2.0equiv)，并且将搅拌继续另外3h的时间。将反应混合物冷却至0℃，用水(25mL)稀释，用NaNO2饱和溶液(10.11g，146.48mmol，1.1equiv)处理，并且于rt搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，通过加入NaHCO3饱和溶液而碱化，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将有机溶剂在减压下蒸发至大的程度，并且将水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。剩余物是需要产物和脱-boc(de-boc)类似物的混合物，将其用二碳酸二叔-丁酯(29.06g，133.17mmol，1.0equiv)和N-乙基-二异丙胺(20.65g，159.80mmol，1.2equiv)在二氯甲烷(200mL)中处理。在减压下蒸发溶剂，加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9∶1→4∶1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到37.1g(72％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ1.44(s，9H)，2.02-2.16(m，4H)，3.05(br s，2H)，4.12-4.15(m，2H)，4.87(d，J＝5.2Hz，2H)，5.16-5.22(m，1H)，5.30(d，J＝10.7，1H)，5.45(dd，J＝17.2Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.06-6.13(m，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.68(s，1H)。13C-NMR (100MHz，DMSO)：δ28.91，32.21，56.66，66.25，79.82，112.04，118.86，122.44，126.56，128.09，133.42，135.42，145.66，154.72，165.86.MS(ISP)：387.3[M+H]+。
步骤2：1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐
将1-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯(1.40g，3.62mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：287.3[M+H]+。
中间体A5
1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐
Figure A20088001008900581
步骤1：4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氯-3-硝基-吡啶(25.0g，157.69mmol，1.0equiv；商购)和三乙胺(19.15g，189.23mol，1.2equiv)在无水DMF(100mL)中的溶液中，加入溶解于无水DMF(30mL)中的4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(31.58g，157.69mmol，1.0equiv；商购)，并且将反应混合物于rt搅拌15h。将反应混合物倾倒入冰-冷的水(1L)中，并且搅拌2h，允许沉淀另外2h，然后过滤。将橙色固体用水洗涤并且空气干燥。将粗制材料从乙酸乙酯中结晶，得到43.7g(86％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(s，9H)，1.48-1.56(m，2H)，1.88-1.90(m，2H)，2.93(br s，2H)，3.90-3.93(m，3H)，7.14(d，J＝6.3HZ，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝6.2Hz，1H)，9.03(s，1H)。
步骤2：4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，77.55mmol，1.0equiv)在乙醇(375mL)中的溶液中，加入披在活性碳上的钯10％(2.5g，2.35mmol，0.03equiv)，并且将反应物置于帕尔振荡器中的氢(50Psi)下16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下蒸发。剩余物与二乙醚一直起研磨，滗析有机层，并且将固体材料在在减压下干燥，得到18.4g(81％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.25-1.27(m，2H)，1.40(s，9H)，1.88-1.91(m，2H)，2.90(br s，2H)，3.49(br s，1H)，3.89(br s，2H)，4.57(s，2H)，5.05(br s，1H)，6.42(d，J＝4.3Hz，1H)，7.56(d，J＝4.3Hz，1H)，7.63(s，1H)。MS(ISP)：293.4[M+H]+。
步骤3：4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，34.20mmol，1.0equiv)和原甲酸三乙酯(10.14g，68.40mmol，2.0equiv)在无水甲苯(70mL)中的溶液中，加入甲苯-4-磺酸(0.59g，3.42mmol，0.1equiv)，并且将反应混合物加热至回流16。通过在减压下蒸发除去溶剂，并且剩余物与二乙醚一起研磨。将沉淀物过滤出来，用二乙醚洗涤并且在减压下干燥，得到7.6g(73％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43(s，9H)，1.92-2.04(m，4H)，2.95(br s，2H)，4.13(br s，2H)，4.64(t，J＝3.8Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.95(s，1H)。MS(ISP)：303.2[M+H]+。
步骤4：4-(5-氧基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，33.07mmol，1.0equiv)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，于10℃加入3-氯-过苯甲酸(7.41g，33.07mmol，1.0equiv；77％纯度)，并且将反应混合物于rt搅拌18h。在减压下除去溶剂，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇(95∶5→70∶30)梯度洗脱的中性氧化铝柱色谱纯化，得到8.2g(78％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.43(s，9H)，1.86-1.95(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，2.92(br s，2H)，4.12(br s，2H)，4.63(t，J＝11.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.69(s，1H)。MS(ISP)：319.2[M+H]+。
步骤5：1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮
将4-(5-氧基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g，31.41mmol，1.0equiv)在无水乙酸酐(100mL)中的溶液加热至回流18h。在减压下除去溶剂，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱的中性氧化铝柱色谱纯化，得到4.7g(57％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.79-1.82(m，1H)，1.91-1.99(m，3H)，2.05(s，3H)，2.67(t，J＝11.8，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.95-3.98(m，1H)，4.51-4.57(m，2H)，6.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，8.12(s，1H)，11.17(s，1H)。MS(ISP)：261.2[M+H]+。
步骤6：1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐
向1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(6.00g，23.05mmol)在乙醇(48mL)中的溶液中，加入浓HCl(24mL)，并且将反应混合物加热至回流16h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：219.2[M+H]+。
按照文献先例或类似于文献先例或如下所述，制备醛中间体B1至B20。
将在表1和2中使用的醛中间体B1至B20的合成
中间体B1
3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
Figure A20088001008900601
根据用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2，见下)的程序，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始，在由用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化后，以73％的总收率制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)：186.1[M+NH4]+。
中间体B2
4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
Figure A20088001008900602
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0equiv)在DMF (15mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0equiv)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2equiv)。将反应混合物于rt搅拌6h，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并且浓缩，提供3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后将粗制酯溶解于THF(20mL)中，并且在Ar下冷却至-78℃。在15min的时间内慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(95mL，95.0mmol，6.0equiv；1.0M在THF中的溶液)，在加入完成后移走冷却浴，并且使反应物达到0℃。在搅拌1h后，将反应物冷却至-78℃，并且通过小心地加入1M HCl溶液(10mL)，将过量的氢化物猝灭。将混合物温热到rt，分离有机相，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将粗制醇(2.94g，15.75mmol，1.0equiv)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并且加入活化MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0equiv)。将反应混合物搅拌16h，此时间之后，将反应物通过Hyflo Super Cel过滤，并且浓缩。将剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化，得到1.51g(52％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中间体B3
3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
Figure A20088001008900611
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与3-溴-戊烷在DMF中反应，制备标题化合物。MS(ISP)：237.1[M+H]+。
中间体B4
3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20088001008900612
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0equiv；可商购)在无水DMF(40mL)中的溶液中，加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5equiv)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1equiv)，并且将混合物于rt搅拌48h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相在减压下浓缩。向剩余物中，加入NaCl饱和溶液(100mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且产物从异丙醇/二乙醚的混合物中结晶，得到12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)：198.6[M+H]+。
中间体B5
3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
Figure A20088001008900621
如WO 04/000806A1(Elbion AG)所述，通过异香兰素与1-溴-2-甲基丙烷反应，制备标题化合物。
中间体B6
8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
Figure A20088001008900622
根据WO 01/083476A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B7
3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
Figure A20088001008900631
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中反应，制备标题化合物。
中间体B8
3，5-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
Figure A20088001008900632
向3，5-二羟基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0equiv)在无水DMF(30mL)中的溶液中，加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0equiv)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0equiv)，并且将混合物于100℃搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相在减压下浓缩。向剩余物中，加入NaCl饱和溶液(100mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且产物由使用用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供6.64g(83％)的标题化合物和0.59g(9％)的3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)：223.1[M+H]+。
中间体B9
2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
Figure A20088001008900633
如在DE 2435934(Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体B10
3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步骤1：叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0equiv)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(2×100mL)和NaCl饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，得到褐色油，其通过高真空蒸馏(bp 32-35℃，于0.1毫巴)而纯化，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)：183.1[M-叔-Bu]+。
步骤2：5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚
向叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0equiv)在无水THF(20mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min内加入sec-BuLi(17.6mL，22.8mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内，慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0equiv)在无水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5equiv)，接着加入35％过氧化氢水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1equiv)，并且允许反应于0℃进行另外30min。于rt搅拌另外4h后，将混合物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2×100mL)和NaCl饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)：256.2[M]+。
步骤3：2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0equiv)在无水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(2×100mL)和NaCl饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)：370.2[M]+。
步骤4：3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚
向2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0equiv)在无水THF(130mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min内加入sec-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0equiv)在无水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5equiv)，接着加入35％过氧化氢水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1equiv)，并且允许反应于0℃进行另外30min。于rt搅拌另外4h后，将混合物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2×100mL)和NaCl饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)：329.2[M-叔-Bu]+。
步骤5：叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0equiv)在DMF(60mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2equiv)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2equiv)，并且将反应混合物在Ar下，于60℃搅拌5h。通过过滤除去K2CO3，将粗制反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，将剩余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机相用水(2×100ml)洗涤，并且用Na2SO4干燥。通过在减压下蒸发除去溶剂，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.10g(63％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)：329.3[M+H]+。
步骤6：(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇
向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0equiv)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex 50W-X8(0.33g，阳离子交换树脂)，并且将反应混合物在Ar下，于rt搅拌22h。通过过滤除去树脂，并且将反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，以定量的收率得到标题化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)：214.2[M]+。
步骤7：3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入活化MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1equiv)。将反应混合物于50℃搅拌21h，然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压下蒸发溶剂后，提供1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)：212.1[M]+。
中间体B 11
4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A20088001008900671
步骤1：4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯
于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.67g，24.16mmol，1.2equiv)。10min后，加入氯化亚铜(I)(12.0g，120.81mmol，6.0equiv)，将反应混合物于0℃搅拌另外5h，然后移走冰浴。在搅拌18h后，通过加入1M NaOH溶液，将粗制反应混合物调节至pH＝8，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供5.0g(91％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01.MS(ISP)：273.3[M+H]+。
步骤2：(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，在15min的时间内，在稍微冷却至-30℃下，慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0equiv；1.0M在THF中的溶液)。30min后，通过小心地加入甲醇(10mL)和水(2mL)，猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，加入1M HCl溶液，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供4.0g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66.MS(ISP)：231.4[M+H]+。步骤3：
向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0equiv)在THF(40mL)中的溶液中，加入活化MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0equiv)，并且将反应混合物于rt搅拌18h。通过Hyflo Super Cel过滤并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.7g(92％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01.MS(EI)：229.4[M]+。
中间体B12
4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
Figure A20088001008900681
由4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸，如在S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述制备标题化合物。
中间体B 13
4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A20088001008900682
步骤1：(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0equiv；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的时间内，慢慢地加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，2.5equiv；1.0M在二氯甲烷中的溶液)，并且在加入完成后，移走冷却浴。在搅拌18h后，通过小心地加入酒石酸钾钠饱和溶液(10mL)，猝灭过量的氢化物。将固化混合物用二氯甲烷(5×200mL)和THF(2×150mL)萃取，合并的有机相用水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1→1∶1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71.MS(ISP)：211.9[M+H]+。
步骤2：4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0equiv)在DMF(20mL)中的溶液，加入活化MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0equiv)。将反应混合物于rt搅拌24h，通过Hyflo Super Cel过滤，将滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，由此提供0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)：210.0[M+H]+。
中间体B14
3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
Figure A20088001008900691
步骤1：3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯
向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0equiv；如在I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2equiv)。在加热至回流5h后，装上迪安-斯达克装置，并且将反应混合物加热另外5h的时间。将粗制反应混合物过滤并且于0℃从庚烷中结晶，提供2.94g(82％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06.MS(ISP)：303.4[M+H]+。
步骤2：3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0equiv)在甲苯(5mL)中的溶液中，在15min的时间内，在稍微冷却至20℃下，慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5equiv；20％在甲苯中的溶液)。1h后，通过小心地加入水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)，猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，并且将有机相通过HyfloSuper Cel过滤。将水层用甲苯(2×50mL)萃取，将合并的有机相用NaCl饱和溶液(2×50mL)洗涤，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入活化MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。将反应混合物加热至回流7h，此时间之后，将反应混合物通过Hyflo Super Cel过滤，并且浓缩，得到1.15g(89％收率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)：260.1[M+H]+。
中间体B15
2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
Figure A20088001008900701
在Ar下，将3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0equiv；如WO 01/32633A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制备；[CAS RN338454-05-0])溶解于甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且相继用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0equiv)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38equiv)，三环己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22equiv)和乙酸钯(II)(1.08g，4.83mmol，0.11equiv)处理。在GC指示没有原料碘化合物时，在小心地排除氧下，将反应混合物加热至100℃，时间18h。将反应混合物倾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并且将合并的有机相用NaCl饱和溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物洗脱的二氧化硅柱色谱纯化。从己烷/乙酸乙酯中重结晶提供10.44g(83％)的标题化合物，为白色晶体。MS(EI)：288.2[M]+。
中间体B16
4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
Figure A20088001008900711
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将异香兰素与丙基碘在DMF中反应，制备标题化合物。
中间体B17
3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20088001008900712
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与4-溴-丁烷在DMF中反应，制备标题化合物。MS(ISP)：209.1[M+H]+。
中间体B18
3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
Figure A20088001008900721
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与烯丙基溴在DMF中反应，制备标题化合物(还参见，A.W.White，R.Almassy，A.H.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中间体B19
3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
Figure A20088001008900722
类似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raeburn，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的方法，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中，使商购的3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘反应，制备标题化合物。
中间体B20
2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
步骤1：2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-羧酸乙酯
在Ar下，向3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(0.76g，2.37mmol，1.0equiv；[CAS RN 741699-04-7])在无水DMF(12mL)中的溶液中，加入4-氟苯基硼酸(0.40g，2.86mmol，1.20equiv)，K3PO4(0.86g，4.04mmol，1.70equiv)和四(三苯膦)钯(O)(0.082g，0.071mmol，0.03equiv)，并且将反应混合物加热至80℃。16h后，将反应混合物倾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，并且通过在减压蒸发而浓缩。将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.51g(75％)的标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)：289.3[M+H]+。
步骤2：(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基)-甲醇
向2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-羧酸乙酯(0.50g，1.73mmol，1.0equiv)在无水THF(10mL)中的溶液中，于-10℃，滴加氢化二异丁基铝(5.2mL，5.20mmol，3.0equiv；1M己烷溶液)，并且移走冷却浴。于rt搅拌另外60min的时间后，将反应混合物小心地倾倒在碎冰/稀HCl上，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，并且通过在减压蒸发而浓缩。标题化合物以定量收率(0.43g)分离，为无色粘性油状物，其对于下一步骤足够纯。MS(ISP)：229.3[M+H-H2O]+。
步骤3：2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
向(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基)-甲醇(0.43g，1.75mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入活化MnO2(3.04g，34.92mmol，20.0equiv)，并且将反应混合物于环境温度强力搅拌3h。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用二氯甲烷大量漂洗，并且在减压下蒸发至干燥。将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.33g(77％)的标题化合物，为白色晶体。MS(EI)：244.1[M]+。
实施例2至102
根据用于合成实施例1/步骤7所述的程序，由如表1中所示的2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)，2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)，3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)，1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和相应的苯甲醛中间体，合成出另外的苯并咪唑，四氢-喹喔啉，苯并三唑和二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶酮衍生物。结果编辑于表1中并且包括实施例2至实施例102。
表1
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
2 427.93   1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2) [M+H]+428.3
3 449.55   1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+450.4
4 451.57   1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+452.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
5 465.59   1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+466.4
6 479.62   1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3) [M+H]+480.4
7 477.60   1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+478.4
8 499.61   1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-苄基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+500.4
9 459.49   1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+460.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
10 437.54   1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+438.4
11 441.50   1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B4) [M+H]+442.3
12 451.57   1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5) [M+H]+452.3
13 463.58   1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+464.4
14 475.59   1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B6) [M+H]+476.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
15 437.54   1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B7) [M+H]+438.4
16 465.59   1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B8) [M+H]+466.4
17 509.60   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B9) [M+H]+510.4
18 455.53   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+456.4
19 471.98   1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B11) [M+H]+472.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
20 516.44   1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B12) [M+H]+518.3
21 452.55   1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B 13) [M+H]+453.4
22 502.61   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B 14) [M+H]+503.4
23 531.63   1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A1)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B 15) [M+H]+532.4
24 413.45   1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1) [M+H]+414.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
25 429.90   1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2) [M+H]+430.3
26 411.46   1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) [M+H]+412.2
27 425.48   1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+426.3
28 439.51 1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+440.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
29 451.52   1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+452.3
30 453.54   1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+454.3
31 467.57   1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+468.4
32 481.59   1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3) [M+H]+482.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
33 479.58   1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+480.4
34 501.58   1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-苄基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+502.4
35 461.46   1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+462.3
36 439.51   1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B16) [M+H]+440.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
37 443.47   1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B4) [M+H]+444.3
38 453.54   1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B 17) [M+H]+454.4
39 453.54   1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5) [M+H]+454.3
40 465.55   1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+466.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
41 477.56   1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B6) [M+H]+478.4
42 439.51 1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B7) [M+H]+440.3
43 467.57   1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B8) [M+H]+468.4
44 511.57   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯_(中间体B9) [M+H]+512.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
45 457.50   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+458.2
46 473.96   1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B11) [M+H]+474.2
47 518.41   1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B12) [M+H]+518.3
48 454.53   1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13) [M+H]+455.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
49 504.59   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸   2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B 14) [M+H]+505.4
50 443.93   1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2) [M+H]+444.3
51 475.49   1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+476.3
52 479.58   1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+480.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
53 481.59   1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B8) [M+H]+482.4
54 525.60   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯_(中间体B9) [M+H]+526.4
55 471.53   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+472.2
56 487.98   1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B11) [M+H]+488.2
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
57 532.44   1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B 12) [M+H]+534.3
58 518.61   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B 14) [M+H]+519.4
59 547.63   1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸   3-氧代-1-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A3)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B 15) [M+H]+548.4
60 398.44   1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B 1) [M+H]+399.3
61 414.89   1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2) [M+H]+415.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
62 396.45   1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) [M+H]+397.2
63 410.47   1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+411.3
64 424.50   1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+425.3
65 436.51   1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+437.4
66 438.53   1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+439.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
67 452.55   1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+453.4
68 466.58   1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3) [M+H]+467.4
69 464.57   1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+465.4
70 486.57   1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-苄基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+487.4
71 446.45   1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+447.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
72 424.50   1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B16) [M+H]+425.3
73 424.50   1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+425.3
74 422.48   1-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B18) [M+H]+423.3
75 420.47   1-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+421.3
76 438.53   1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B17) [M+H]+439.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
77 438.53   1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5) [M+H]+439.3
78 450.54   1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+451.4
79 462.55   1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B6) [M+H]+463.3
80 424.50   1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B7) [M+H]+425.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
81 442.49   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+443.3
82 458.95   1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B11) [M+H]+459.3
83 503.40   1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B12) [M+H]+505.3
84 489.58   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸   1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑-5-羧酸烯丙酯二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B14) [M+H]+490.4
85 366.46   1-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B19) [M+H]+367.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
86 386.88   1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2) [M+H]+387.3
87 382.46   1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+383.3
88 410.52   1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+411.4
89 424.54   1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+425.3
90 438.57   1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3) [M+H]+439.4
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
91 436.56   1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+437.4
92 458.56   1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-苄基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+459.4
93 418.44   1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+419.2
94 410.52   1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5) [M+H]+411.4
95 422.53   1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M+H]+423.2
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
96 434.54   1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B6) [M+H]+435.4
97 414.48   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+415.4
98 430.94   1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B11) [M+H]+431.4
99 475.39   1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B12) [M+H]+477.3
100 411.51   1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13) [M+H]+412.3
  序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
101 461.57   1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B14) [M+H]+462.4
102 490.58   1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮   1-哌啶-4-基-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(中间体A5)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B15) [M+H]+491.4
实施例103
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
步骤1：4-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.50g，6.55mmol，1.0equiv；[CAS RN2417-73-4])在甲醇(12.5mL)和三乙胺(1.10mL)中的溶液中，加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.38g，6.88mmol，1.05equiv；商购)，并且将反应物于rt搅拌过夜。将反应混合物倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，并且通过在减压蒸发而浓缩。将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，接着从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到1.12g(54％)的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)：261.0[M-叔-Bu+H]+。
步骤2：2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A6)
Figure A20088001008900961
向4-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.58mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入三氟-乙酸(3.0mL)，并且将反应混合物于环境温度搅拌4h的时间。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物(0.710g)在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了三氟乙酸盐。MS(ISP)：217.4[M+H]+。
步骤3：2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
向2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(164.0mg，0.27mmol，1.0equiv；根据前一步骤的质量平衡为36％纯度)在异丙醇(3.4mL)中的溶液，加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(44.8mg，0.27mmol，1.0equiv；中间体B19)，四-异丙醇钛(232.8mg，0.82mmol，3.0equiv)和氰基硼氢化钠(34.3mg，0.55mmol，2.0equiv)。允许反应混合物反应过夜，然后直接倾倒到二氧化硅柱上。用乙酸乙酯/三乙胺(98∶2)洗脱得到29.0mg(29％)的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)：365.1[M+H]+。
如下面所述制备二氢-异吲哚酮中间体A7。
将在表2中使用的二氢-异吲哚酮中间体A7的合成
中间体A7
5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐
Figure A20088001008900971
步骤1：2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
向4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.47g，8.16mmol，1.0equiv；商购)在CCl4(15mL)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.60g，8.97mmol，1.1equiv)和过氧化二苯甲酰(0.198g，0.45mmol，0.05equiv)。当TLC指示仍然有一些原料保留时，将混合物加热至回流1.5h。因此，加入另外的N-溴琥珀酰亚胺(0.16g，0.90mmol，0.11equiv)和过氧化二苯甲酰(0.080g，0.41mmol，0.18equiv)，并且将加热继续1h。将反应混合物冷却，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥和通过在减压蒸发而浓缩。将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.43g(68％)的标题化合物，为黄色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.97(s，2H)，6.86(dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)。
步骤2：4-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.28g，4.94mmol，1.0equiv)在甲醇(9mL)和三乙胺(0.83mL)中的溶液中，加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.04g，5.19mmol，1.05equiv；商购)，并且将反应物于rt搅拌过夜。将反应混合物倾倒在碎冰/稀HCl上，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用NaHCO3饱和溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥和通过在减压蒸发而浓缩。粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(3∶7)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.84g(49％)的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)：347.3[M+H]+。步骤3：5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐
向4-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.84g，2.44mmol)在二氯甲烷(8.5mL)中的溶液中，加入三氟-乙酸(1.7mL)，并且将反应混合物于rt搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了三氟乙酸盐。MS(ISP)：247.3[M+H]+。
实施例104至110
根据用于合成实施例103/步骤3所述的程序，由如表2中所示的2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A6)和5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A7)和相应的苯甲醛中间体，合成出另外的二氢-异吲哚酮衍生物。结果编辑于表2中并且包括实施例104至实施例110。
表2
序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
104 422.57   2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A6)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B8) [M+H]+423.2
105 412.50   2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A6)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B10) [M+H]+413.4
106 444.55   2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A6)和2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体B20) [M+H]+445.2
107 452.59   2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A7)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B8) [M+H]+453.4
序号 MW 化合物名称 原料   ISP[M+H]+
108 442.53   2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A7)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B 10) [M+H]+443.1
109 489.61   2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A7)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B 14) [M+H]+490.3
110 474.57   2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮   5-甲氧基-2-哌啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮三氟乙酸盐(中间体A7)和2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体B20) [M+H]+475.1
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                 每片
核：
式I化合物            10.0mg    200.0mg
微晶纤维素           23.5mg    43.5mg
含水乳糖             60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30    12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠         12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁             1.5mg     4.5mg
(核重)               120.0mg   350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素     3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000         0.8mg     1.6mg
滑石                 1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄色)         0.8mg     1.6mg
二氧化钛             0.8mg     1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120mg或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分            每胶囊
式I化合物       25.0mg
乳糖            150.0mg
玉米淀粉        20.0mg
滑石            5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式I化合物         3.0mg
明胶              150.0mg
苯酚              4.7mg
碳酸钠            获得最终的pH 7
注射液用水        加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式I化合物         5.0mg
黄蜡              8.0mg
氢化大豆油        8.0mg
部分氢化植物油    34.0mg
大豆油            110.0mg
胶囊内容物重量    165.0mg
明胶胶囊
明胶              75.0mg
甘油85％          32.0mg
Karion 83         8.0mg(干物质)
二氧化钛          0.4mg
氧化铁黄          1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式I化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                   1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)    1400.0mg
羧甲基纤维素钠               14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30            10.0mg
硬脂酸镁                     10.0mg
调味添加剂                   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (30)

1.式I化合物
Figure A2008800100890002C1
其中
A是-O-或-NH-；
R1选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
C3-7-环烷基，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R2选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基；
R3是氢或C1-7-烷氧基；
或R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R2和
R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
G选自下组：
Figure A2008800100890002C2
Figure A2008800100890003C1
其中
R5是氢或C1-7-烷基；
R6，R7，R8和R9是-COOH；
R10是氢或C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，C3-7-环烷基和卤素-C1-7-烷基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R2选自：乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，异丁基，环戊基和2-丙炔基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自：氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤素-C1-7-烷氧基，氨基，吡咯基，咪唑基，和
-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R2选自：氢，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷氧基，吡咯基，被卤素取代的苯基和-C(O)OR4，其中R4是C1-7-烷基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R2是卤素。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R4是氢或C1-7-烷氧基。
9.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R2和R3一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890004C1
并且其中R5是氢或C1-7-烷基，且R6是-COOH。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中R5是甲基。
12.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890004C2
并且其中R7是-COOH。
13.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890004C3
并且其中R8是-COOH。
14.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890005C1
并且其中R9是-COOH。
15.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890005C2
16.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2008800100890005C3
并且其中R10是氢或C1-7-烷氧基。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中R10是甲氧基。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-烯丙基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-苄基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
及其药用盐。
19.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-羧酸，
1-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1H-苯并三唑-5-羧酸，
1-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
1-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-1，5-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
及其药用盐。
20.一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
a)通过采用还原剂，将式II的哌啶
Figure A2008800100890013C1
其中G如权利要求1中定义，
与式III的醛反应，
其中A和R1至R3如权利要求1中定义，
得到式I化合物，
Figure A2008800100890013C3
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
b)在碱性条件下，将式II的哌啶
Figure A2008800100890014C1
其中G如权利要求1中定义，
用式IV的化合物烷基化，
Figure A2008800100890014C2
其中A和R1至R3如权利要求1中定义，并且X是离去基团，
得到式I化合物，
Figure A2008800100890014C3
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
c)在三烷基膦和重氮化合物存在下，将通式II的化合物
Figure A2008800100890014C4
其中G如权利要求1中定义，
与式V的化合物反应，
Figure A2008800100890014C5
其中A和R1至R3如权利要求1中定义，
得到式I化合物，
Figure A2008800100890015C1
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
21.通过权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
23.根据权利要求22的药物组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
24.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
25.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质。
26.一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
27.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
28.根据权利要求27的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，微-和大脉管糖尿病并发症，I型糖尿病患者移植后糖尿病，妊娠性糖尿病，肥胖，炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎，吸收不良，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和其它皮肤疾病，以及免疫缺陷。
29.根据权利要求27的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损和糖耐量减低。
30.基本上如上所述的新化合物，工艺和方法以及这些化合物的应用。
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